BRPI0711370A2

BRPI0711370A2 - 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina

Info

Publication number: BRPI0711370A2
Application number: BRPI0711370-6A
Authority: BR
Inventors: Rolf Hohlweg
Original assignee: High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2006-05-29
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2011-11-01
Also published as: ES2375872T9; ATE538116T1; US8378097B2; US20090176793A1; EP2402324A1; NZ571972A; AU2007267197B2; IL194681A; CA2659570A1; EP2079732A1; RS52234B; HRP20120227T1; ES2375872T3; DK2079732T3; CN101460487A; CN102295606A; WO2007137968A1; JP5694661B2; SI2079732T1; CY1112455T1

Abstract

3-(1 ,3-BENZODIOXOL-5-IL)-6-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1 -IL)PIRIDAZINA E SEUS SAIS E SOLVATOS E SEU USO COMO ANTAGONISTA RECEPTOR H3 DE H 1 STAM 1 NA. 3-( 1 ,3-benzodioxol-5-iI)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-iI)piridazina e seus sais e solvatos, (1) possuindo atividade antagonística H3 de histamina podem ser usadas em composições farmacêuticas.

Description

"3-(1,3-BENZODIOXOL-5-IL)-6-(4-CICLOPROPILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZINA E SEUS SAIS E SOLVATOS E SEU USO COMO ANTAGONISTA RECEPTOR H3 DE HISTAMI NA"

CAMPO DESTA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos que são antagonistas de recep- tores H3 de histamina, ao uso destes compostos em composições farmacêuticas, a compo- sições farmacêuticas compreendendo os compostos, e a métodos de tratamento que em- pregam estes compostos ou composições. Os presentes compostos mostram uma alta e seletiva afinidade de ligação com o receptor H3 de histamina, indicando uma atividade anta- gonista, agonista inversa ou agonista de receptor H3 de histamina. Como resultado, os compostos são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios relacionados ao receptor H3 de histamina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A existência do receptor H3 de histamina é conhecida já há vários anos e o receptor é de atual interesse para o desenvolvimento de novos medicamentos (vide, por exemplo, Drugs Fut 1996; 21.: 507; Progress in Drug Research 1995; 45: 107-65). O receptor H3 de histamina humana foi clonado, cf. Molecular Pharmacology, 1999; 55: 1101-7. O receptor H3 de histamina é um auto-receptor pré-sináptico localizado principalmente no sistema nervoso central. Evidência recente sugere que o receptor H3 de histamina mostra atividade constitu- tiva intrínseca, tanto in vitro como in vivo (i.e., ele é ativo na ausência de um agonista; vide, por exemplo, Nature 2000; 408: 860-4). Compostos que agem como agonistas inversos po- dem inibir esta atividade. O receptor H3 de histamina tem demonstrado que regula a libera- ção de histamina e também de outros neurotransmissores tais como serotonina e acetilcoli- na. Seria esperado, portanto, que um antagonista ou agonista inverso de receptor H3 de histamina aumentasse a liberação desses transmissores no cérebro. Um agonista de recep- tor H3 de histamina, ao contrário, acarreta a inibição da biossíntese de histamina e a inibi- ção da liberação de histamina e também de outros neurotransmissores, tais como serotoni- na e acetilcolína. Esses achados sugerem que os agonistas, agonistas inversos e antagonis- tas de receptor H3 de histamina são um alvo importante para novos produtos terapêuticos.

Várias publicações descrevem a preparação do uso de agonistas e antagonistas H3 de histamina. Alguns desses são derivados de imidazóis (vide, por exemplo, Drugs Fut 1996; 21: 507-20; Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000; 10: 1045-55). Contudo, uma variedade de Iigantes isentos de imidazol do receptor H3 de histamina é também descrita (vide, por exemplo, Arch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98; J Med Chem 2000; 43: 2362-70; Arch Pharm Pharm Med Chem 1998; 331: 395-404; Il Farmaco 1999; 54: 684- 94; WO 99/42458, EP 0 978 512, WO 97/17345, Patente US 6.316.475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 e WO 02/12190. O estado da técnica foi também revisto em em Drug Discovery Today, 2005; 10: 1613-17; Nat Rev Drug Discov, 2005; 4: 107, e Drug Dev Res, 2006, 67: 651-665. Em vista do interesse pela técnica em agonistas, agonistas inversos e antagonistas de receptor H3 de histamina, novos compostos que interagissem com o receptor H3 de histamina seriam uma contribuição altamente desejável para a técnica.

No WO 03/066604, o cloridrato de 3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(3,4- dimetoxifenil)piridazina é mencionado no Exemplo 127.

OBJETOS DESTA INVENÇÃO

Um objeto desta invenção é proporcionar compostos, que têm um efeito redutor na ingestão de alimentos.

Um outro objeto desta invenção é proporcionar compostos, que podem ser usados para a redução de peso.

Um outro objeto desta invenção é proporcionar compostos, que podem ser usados para o tratamento de sobrepeso ou obesidade.

Um outro objeto desta invenção é proporcionar compostos, que podem ser usados para a supressão do apetite ou para indução da saciedade.

Um outro objeto desta invenção é proporcionar compostos, que podem ser usados para o tratamento do diabetes tipo 2.

Um outro objeto desta invenção é proporcionar compostos, que podem ser usados para curar ou prevenir outras das doenças ou condições farmacológicas mencionadas abai- xo.

Um outro objeto desta invenção é proporcionar compostos, que preencham as exi- gências gerais para um medicamento, tais como não-toxicidade, não-mutagenicidade e au- sência de eventos adversos depois da administração a humanos.

Um outro objeto desta invenção é superar ou diminuir pelo menos uma das desvan- tagens da técnica anterior, ou proporcionar alternativa útil.

DEFINIÇÕES

Nas fórmulas estruturais dadas aqui e em todo o presente relatório descritivo, os seguintes termos têm o significado indicado:

O termo "solvato", como usado aqui, é um complexo de estequiometria definida formado por um soluto (no caso, um composto de acordo com a presente invenção) e um solvente. Os solventes são aqueles comumente usados na técnica farmacêutica, por exem- plo, água, etanol, ácido acético e similar. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula solvente é água.

O termo "tratamento", como usado aqui, significa o monitoramento e cuidado de um paciente com a finalidade de combater doença, distúrbio ou condição. O termo abrange re- tardar a progressão da doença, distúrbio ou condição, o abrandamento ou alívio dos sinto- mas e complicações, e/ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio ou condição. O pacien- te a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.

Os termos "doença", "condição" e "distúrbio", como usados aqui, são empregados intercambiavelmente para especificar um estado do paciente que não é o estado normal fisiológico do homem.

O termo "medicamento", como usado aqui, significa uma composição farmacêutica adequada para a administração do composto farmaceuticamente ativo a um paciente.

O termo "pró-fármaco", como usado aqui, inclui amidas bioidrolisáveis e ésteres bi- oidrolisáveis e também engloba a) compostos, nos quais a funcionalidade bioidrolisável em tal pró-fármaco está englobada no composto de acordo com a presente invenção, e b) com- postos que podem ser oxidados ou reduzidos biologicamente, em um dado grupo funcional, para render substâncias de fármacos de acordo com a presente invenção. Exemplos desses grupos funcionais incluem 1,4-diidropiridina, N-alquil-carbonil-1,4-diidropiridina, 1,4- cicloexadieno, ter-butila, e similares.

O termo "éster bioidrolisável", como usado aqui, é um éster de uma substância de fármaco (nesta invenção, um composto de fórmula I) que ou a) não interfere na atividade biológica da substância parente, mas confere a esta substância propriedades vantajosas in vivo tal como duração da ação, início de ação, e similares, ou b) é biologicamente inativo, mas é convertido prontamente in vivo pelo paciente no princípio biologicamente ativo. A van- tagem é que, por exemplo, o éster bioidrolisável é oralmente absorvido a partir do intestino e é transformado em (I) no plasma. Muitos exemplos deste são conhecidos na técnica e inclu- em, por exemplo, éster de alquila inferior (por exemplo, ésteres de alquila inferior C1^), éste- res de aciloxialquila inferior, ésteres de alcoxiaciloxialquila inferior, ésteres de alcoxiacilóxi, ésteres de alquil acilamino alquila, e ésteres de colina.

O termo "amida bioidrolisável", como usado aqui, é uma amida de uma substância de fármaco (nesta invenção um composto de fórmula geral I) que ou a) não interfere na ati- vidade biológica da substância parente, mas confere à substância propriedades vantajosas in vivo tais como duração de ação, início da ação e similar, ou b) é biologicamente inativo, mas é convertido prontamente in vivo pelo paciente no princípio biologicamente ativo. A van- tagem é que, por exemplo, a amida bioidrolisável é absorvida oralmente a partir do intestino é oralmente transformada em (I) no plasma. Muitos exemplos desses são conhecidos da técnica e incluem, por exemplo, alquil amidas inferiores, amidas de α-aminoácido, alcoxiacil amida, e alquilaminoalquilcarbonil amidas.

O termo "farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, significa adequado para aplicações farmacêuticas normais, i.e., não produzindo efeitos adversos nos pacientes, etc.

O termo "quantidade eficaz", como usado aqui, significa uma dosagem que é sufici- ente para ser eficaz no tratamento do paciente em comparação com a falta de tratamento. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto usado aqui significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou deter parcialmente as manifestações clíni- cas de uma dada doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para obtenção disso é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Quantidades eficazes para ca- da propósito dependerão da gravidade da doença ou lesão, bem como do peso e estado geral do paciente. Será entendido que a determinação da dosagem apropriada pode ser obtida usando-se experimentação de rotina, por construção de uma matriz de valores e tes- tando-se pontos diferentes na matriz, onde está tudo inserido no conhecimento ordinário do médico ou veterinário treinado. O termo "metabólito", como usado aqui, é qualquer intermediário ou produto resul- tante do metabolismo.

O termo "metabolismo", como usado aqui, refere-se à biotransformação de uma substância de fármaco (nesta invenção um composto de fórmula geral I) administrada a um paciente.

Os exemplos representativos mencionados acima são modalidades específicas desta invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se aos compostos mencionados nas reivindicações abaixo. Os compostos desta invenção diferem estruturalmente dos compostos conhecidos.

Devido a sua interação com o receptor H3 de histamina, os compostos desta inven- ção são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbios onde a interação com o receptor H3 de histamina é benéfica. Assim, os compostos podem ser úteis, por e- xemplo, no tratamento de doenças do sistema nervoso central e do sistema nervoso perifé- rico.

A invenção refere-se também ao uso dos ditos compostos na terapia, e em particu- lar às composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos.

Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a métodos de tratamento, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em ainda uma outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compostos rei- vindicados aqui na fabricação de medicamentos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

Devido a sua interação com o receptor H3 de histamina, os compostos desta inven- ção, como definidos nas reivindicações abaixo e em qualquer outro ponto deste relatório descritivo, são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbios, nos quais uma interação com o receptor H3 de histamina é benéfica. Assim, os compostos podem ser de utilidade, por exemplo, no tratamento de doenças do sistema nervoso central e no siste- ma nervoso periférico.

Os compostos da presente invenção interagem com o receptor H3 de histamina e são, por conseguinte, particularmente úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições nas quais interações de H3 de histamina são benéficas.

Em um aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto, conforme reivindi- cado aqui, em uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode, em um outro aspecto da invenção, compreender, como ingrediente ativo, pelo menos um composto conforme reivindicado aqui juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuti- camente aceitáveis. Em um outro aspecto, a invenção proporciona tal composição farma- cêutica em forma de dosagem unitária, que compreende de cerca de 0,05 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, tal como de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças e distúrbios, nos quais a inibição do receptor H3 de histamina tem efeito benéfico.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui para a preparação de uma composição farmacêutica que tem atividade antagonista H3 de histamina ou atividade agonista inversa H3 de histamina.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para a redução de peso.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de sobrepeso ou obesidade.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado na preparação de uma composição farmacêutica para a supressão de apetite ou para a in- dução da saciedade.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios e doenças relacionadas ao sobrepeso ou obesidade, tais como dislipidemia, doença cardíaca coronariana, doença da vesícula biliar, osteoartrite e vários tipos de câncer como cânceres do endométrio, da mama, da próstata e do cólon.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios alimentares, tal como bulimia ou transtorno binge (comer compulsivamente).

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de IGT (tolerância à glicose comprometida). Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes tipo 2.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para retardar ou prevenir a progres- são de IGT para diabetes tipo 2.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para retardar ou prevenir a progres- são do diabetes tipo 2, que não requer insulina, para o diabetes tipo 2, que requer insulina.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças e dis- túrbios, nos quais a estimulação do receptor H3 de histamina tem efeito benéfico.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica que tem atividade agonista H3 de his- tamina.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica, úlcera ou anorexia.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento do mal de Alzhei- mer, narcolepsia, distúrbios de déficit de atenção ou vigília, ou para a regulação do sono.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto reivindicado aqui na preparação de uma composição, farmacêutica para o tratamento de distúrbios das vias aéreas, tal como asma, para a regulação da secreção de ácido gástrico, ou para o tra- tamento de diarréia.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de dis- túrbios ou doenças relacionadas ao receptor H3 de histamina, em que o método compreen- de administrar a um paciente que necessite deste uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui, ou de uma composição farmacêutica que compreende tal composto.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método conforme descrito acima, em que a quantidade eficaz do composto conforme reivindicado aqui está na faixa de cerca de 0,05 mg a cerca de 2.000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg, e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg por dia.

Em um aspecto, a invenção refere-se a compostos que exibem atividade antagonis- ta ou atividade agonista inversa de receptor H3 de histamina e que podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbios, nos quais o bloqueio de receptor H3 de histamina é benéfico.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para a redução de peso, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite deste uma quanti- dade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de so- brepeso ou obesidade, em que o método compreende administrar a um paciente que ne- cessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para a supressão de apetite ou para a indução da saciedade, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado a- qui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas a sobrepeso ou obesidade, tais como dis- lipidemia, doença cardíaca coronariana, doença da vesícula biliar, osteoartrite e vários de tipos de câncer, por exemplos, cânceres do endométrio, da mama, da próstata ou do cólon, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios alimentares, tais como bulimia e transtorno binge (comer compulsi- vamente), em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mes- mo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de IGT (Tolerância à glicose comprometida), em que o método compreende administrar a um paci- ente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de di- abetes tipo 2, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para retardar ou prevenir a progressão de IGT para diabetes tipo 2, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado a- qui. Em um outro aspecto, a invenção proporciona um método para retardar ou prevenir a progressão do diabetes tipo 2, que não requer insulina, para o diabetes tipo 2, que requer insulina, em que o método compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade eficaz de um composto reivindicado aqui.

Em um outro aspecto, a invenção refere-se a compostos que exibem atividade ago- nista de receptor H3 de histamina e que podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e distúrbios, nos quais a ativação do receptor H3 de histami- na é benéfica. Os compostos da presente invenção podem ser também usados no tratamento de distúrbios das vias aéreas (tal como asma), como anti-diarréicos, e para a modulação da secreção de ácido gástrico.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o trata- mento de doenças associadas à regulação do sono e vigília, e no tratamento de narcolepsia e distúrbios de déficit de atenção.

Além disso, os compostos da invenção podem ser usados como estimulantes do SNC ou como sedativos.

Os presentes compostos podem ser também usados no tratamento de condições associadas à epilepsia. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de cinetose e vertigem. Além disso, eles podem ser úteis como reguladores da secreção hipotálamo-hipofisário, como antidepressivos, como moduladores da circulação cerebral, e no tratamento da síndrome do intestino irritável.

Ainda, os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento da demência e mal de Alzheimer.

Os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de rinite alérgi- ca, úlcera e anorexia.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento da enxaqueca (vide, por exemplo, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998; 287: 43-50) e no tratamento do infarto do miocárdio (vide Expert Opinion on Investiga- tional Drugs 2000; 9: 2537-42).

Em um outro aspecto da invenção, o tratamento de um paciente com um composto da presente invenção é combinado com dieta e/ou exercício.

Em um outro aspecto da invenção, um ou mais de um composto reivindicado aqui é administrado em combinação com um ou mais de outras substâncias ativas em razões ade- quadas. Outros tais agentes podem ser, por exemplo, selecionados de agentes antiobesida- de, antidiabéticos, agentes antidislipidêmicos, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes de ou associadas ao diabetes, e agentes para o tratamento de complicações e distúrbios resultantes de ou associados à obesidade.

Assim, em um outro aspecto desta invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um ou rriais agentes antiobesidade ou agentes regu- ladores de apetite. Tais agentes podem ser selecionados, por exemplo, do grupo que con- siste em agonista de CART (transcrito regulado pela cocaína e anfetamina), antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melano- cortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (fator de necrose tumoral), agonistas de CRF (fator Iiberador de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de ligação de fator liberador de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas β3 adrenérgicos tais como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140, agonistas de MSH (hormônio melanócito-estimulante), antagonistas de MCH (hormônio concentrador de melanócito), agonistas de CCK (colecistocinina), inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, seroxat e citalopram, inibidores da recaptação da serotonina e noradrenali- na, compostos de serotonina e noradrenérgicos mistos, agonista de 5HT (serotonina), ago- nistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento, fatores do cres- cimento tal como prolactina ou lactogênio placentário, compostos Iiberadores do hormônio do crescimento, agonistas de TRH (hormônio Iiberador da tireotropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína 2 ou 3 de não acoplamento), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lípase/amilase, moduladores de PPAR (receptor ativado por peroxissoma proliferativo), moduladores de RXR (receptor X de retinóide), β- agonistas de TR, inibidores de AGRP (proteína relacionada a Agouti), antagonistas de opiói- des (tal como naltrexona), exendina-4, GLP-4 e fator neurotrófico ciliar.

Em uma modalidade da invenção, um agente antiobesidade administrado em com- binação com um ou mais compostos da invenção é a leptina.

Em uma outra modalidade, tal agente antiobesidade é a dexanfetamina ou a anfe- tamina.

Em uma outra modalidade, tal agente antiobesidade é fenfluramina ou dexfenflura- mina.

Em ainda uma outra modalidade, tal agente antiobesidade é a sibutramina.

Em uma outra modalidade, tal agente antiobesidade é o orlistat.

Em uma outra modalidade, tal agente antiobesidade é o manzindol ou a fentermina.

Em ainda uma outra modalidade, tal agente antiobesidade é a fendimetrazina, dietil- tropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato ou ecopipam.

Em ainda um outro aspecto da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes antidiabéticos. Agentes antidiabéti- cos relevantes incluem insulina, análogos e derivados de insulina, tais como aqueles descri- tos em EP O 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, NEB29-tetradecanoíla des(B30) insuli- na humana, EP O 214 826 e EP O 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, Asp628 insulina humana, Patente US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, Lys628 Pro829 insulina humana, EP O 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, todos são aqui incorporados a título de referência, derivados de GLP-1, tais como aqueles descritos em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), aqui incorporado a título de referência, bem como os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem preferivelmente imida- zolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidina-dionas, tiazolidina-dionas, sensibilizadores de insulina, inibidores de α-glicosidase, agentes que agem sobre o canal de potássio dependente de ATP das células-β, por exemplo, abridores de canais de potássio, tais como aqueles descritos em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), que são aqui incorporados a título de referência, ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal de potássio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonista de glucagon, tal como um daqueles descritos em WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Phar- maceuticals, Inc.), ambos são aqui incorporados a título de referência, agonistas de GLP-1, tais como aqueles descritos em WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuti- cals, Inc.), aqui incorporado a título de referência, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase- IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas en- volvidas na estimulação da gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glicose, inibidores de GSK-3 (glicogênio sintase cinase-3), compostos modificadores do metabolismo de lipídio, tais como agentes antilipidêmicos, compostos redutores da ingestão de alimentos, PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) e agonistas de RXR (receptor X de retinóide), tal como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.

Em uma modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser admi- nistrado em combinação com insulina ou um análogo ou derivado de insulina, tais como N£B29-tetradecanoil-des(B30) insulina humana, Asp628 insulina humana, Lys628 Pro629 insulina humana, Lantus®, ou uma preparação mistura compreendendo um ou mais destes

Em uma outra modalidade da invenção, um ou o composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo tolbutamina, clorpro- pamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazida ou gliburida.

Em uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um sensibilizador de insulina de tiazolidinadiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, en- glitazona, CS-011/01-1037 ou T 174, ou um composto descrito em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292, todos aqui incorporados a título de referência. Em ainda uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um sensibilizador de insulina, por exemplo, tais como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE- 16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, ou um composto descri- to em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 ou WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), todos estes aqui incorporados a título de referência. Em uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol, ou acarbose.

Em uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode se administrado em combinação com um agente que age como o canal de potássio dependen- te de ATP das células-β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS- 67582 ou repaglinida.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com nateglinida.

Em ainda uma outra modalidade, um composto reivindicado aqui pode ser adminis- trado em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico ou agente antilipidêmico, por e- xemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, genfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastati- na, probucol ou dextrotiroxina.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um agente antilipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, genfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, probucol ou dextroti- roxina.

Em um outro aspecto da invenção, um composto reivindicado aqui pode ser admi- nistrado em combinação com mais que um dos compostos mencionados acima, por exem- pio, em combinação com metformina e uma sulfoniluréia tal como gliburida; uma sulfonilu- réia e acarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfoniluréia, met- formina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Além disso, um composto reivindicado aqui pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β- bloqueadores tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibi- dores de ACE (enzima conversora de angiotensina) tais como benazepril, captopril, enala- pril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores de canal de cálcio, tais como nife- dipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e a- bloqueadores tais como doxazosina, urapidil, prazosina e terazosina. Pode ser ainda feita referência a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Deve ser entendido que qualquer combinação adequada dos compostos da inven- ção com dieta e/ou exercício, um ou mais dos compostos mencionados acima e, opcional- mente, um ou mais de outras substâncias, é considerada como dentro do escopo da presen- te invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser quirais, e se pretende que quais- quer enantiômeros, como enantiômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas destes estejam incluídas no escopo da invenção.

Além disso, quando uma dupla ligação ou um sistema de anel inteira ou parcial- mente saturado está presente na molécula, diastereômeros podem ser formados. É preten- dido que quaisquer diastereômeros, como diastereômeros separados, puros ou parcialmen- te purificados destes esteja dentro do escopo da invenção.

Ainda, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas tau- toméricas diferentes e é pretendido que quaisquer formas tautoméricas, em que os compos- tos são capazes de se formarem, estejam incluídas no escopo a presente invenção.

A presente invenção engloba também sais farmaceuticamente aceitáveis da pre- sente invenção. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e sais de amônio alquilado. Sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos bem como ácidos orgânicos. Exemplos representativos dos ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodidríco, fosfórico, sulfúrico e nítrico. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoracético, propiônico, benzóico, ci- nâmico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maléico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteári- co, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico e similares. Outros exemplos de sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J Pharm Sci 1977; 66: 2, que é aqui incorporado a título de referência. Exemplos de sais de metais inclu- em sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e similares. Exemplos de sais de amônio e de amônio alquilado incluem sais de amônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, etila- mônio, hidroxietilamônio, dietilamônio, butilamônio, tetrametilamônio e similares.

Também incluídos como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis es- tão os hidratos nos quais os presentes compostos são capazes de formar.

Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese do composto. Alternativamente, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente ou de outro modo separando o sal e o solvente.

Os compostos da presente invenção podem formar solvatos com solvente de baixo peso molecular padrão usando-se métodos bem conhecidos daquele versado na técnica. Tais solventes devem ser também entendidos como estando dentro do escopo da presente invenção.

A invenção engloba também pró-fármacos dos presentes compostos que seguinte à administração são quimicamente convertidos por processos metabólicos antes de se torna- rem substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos presentes compostos, que são prontamente convertíveis in vivo no composto requerido da fórmula I. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de deri- vados de pró-fármacos adequados estão descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed.: H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Esta invenção engloba também metabólitos ativos dos presentes compostos.

A combinação de uma ou mais modalidades individuais descritas aqui, opcional- mente com uma ou mais das reivindicações abaixo, resulta em outras modalidades e a pre- sente invenção refere-se a todas as combinações possíveis das ditas modalidades e reivin- dicações.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tanto em doses únicas como múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como com quaisquer outros adjuvantes conhecidos e excipientes de acordo com técnicas convencionais, tais como a- quelas descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Genna- ro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para admi- nistração por qualquer via adequada, tais como via oral, nasal, pulmonar, tópica (inclusive bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal ou parenteral (inclu- sive subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), sendo a via oral a preferida. Será apreciado que a via preferida dependerá da condição geral e da idade do paciente a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo escolhi- do.

As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas tais como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, pastilhas, pós ou grânulos. Onde apropriado, elas podem ser preparadas com revestimento tais como revestimentos entéri- cos, ou elas podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação controlada do in- grediente ativo, tal como liberação constante ou prolongada, de acordo com métodos bem conhecidos da técnica.

As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem soluções, emul- sões, suspensões, xaropes e elixires.

As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões injetáveis estéreis aquosas e não aquosas, bem como pós estéreis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveis Depot são também entendidas como estando dentro do es- copo da presente invenção.

Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, sprays, ungüen- tos, cremes, géis, inaladores, emplastros dérmicos, implantes, etc.

Uma dosagem oral típica está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corpó- reo por dia, e mais preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia, administrada em uma ou mais doses, tal como de 1 a 3 doses. A dosagem exata dependerá da freqüência e do modo de administração, do sexo, idade, peso e condição ge- ral do paciente tratado, da natureza e gravidade da condição tratada e quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, e de outros fatores evidentes para aqueles versados na técnica.

As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária por métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Uma forma de dosagem unitária típica para administração oral, uma ou mais vezes ao dia, tal como de 1 a 3 vezes ao dia, pode conter de cerca de 0,05 a cerca de 1.000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de um composto (ou um sal ou outro derivado deste conforme estabelecido acima) de acordo com a invenção.

Para vias parenterais, tais como administração intravenosa, intratecal, intramuscu- Iar e similar, as doses típicas são da ordem de cerca de metade da dose empregada para administração oral.

Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável deste. Um exemplo é um sal de adição de ácido de um composto que tem uma funcionalidade de base livre. Quando um composto da fórmu- la I contém uma funcionalidade de base livre, tais sais são preparados em um modo con- vencional por tratamento de uma solução ou suspensão da forma de base livre de um com- posto reivindicado aqui com um equivalente químico (equivalente de ácido-base) de um áci- do farmaceuticamente aceitável. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos e orgâni- cos relevantes estão mencionados acima. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto da invenção tendo um grupo hidróxi incluem o anion do dito composto em combinação com um cátion adequado, tal como íon sódio ou amônio.

Para administração parenteral, as soluções dos novos compostos da fórmula I, em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo de gergelim ou óleo de amendoim, podem ser empregadas. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido é inicialmente tornado isotônico com solução salina suficien- te ou glicose. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração in- travenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empre- gados estão todos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas daqueles ver- sados na técnica.

Veículos farmaceuticamente adequados incluem diluentes sólidos inertes ou car- gas, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos in- cluem Iactose1 terra alba, saicarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábi- ca, estearato de magnésio, ácido esteárico ou ésteres alquílicos inferiores de celulose. E- xemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietilenos ou água. Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação constante, tal como monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As composições farmacêuticas formadas por combinação dos novos compostos da fórmula I e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administrados em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as vias de administração descritas. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em uma forma de dosagem unitária por méto- dos conhecidos na arte de farmácia.

As formulações da presente invenção podem ser apresentadas como unidades se- paradas tais como cápsulas ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade prede- terminada do ingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente adequado. Essas formu- lações podem estar na forma de pó ou grânulos, como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou de água em óleo.

Se um veículo sólido é usado para administração oral, a preparação para ser for- mada em comprimido, colocada em uma cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pe- lota ou pode estar na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de veículo sólido pode variar amplamente, mas será usualmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido é usado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gela- tina mole ou líquido injetável estéril, tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas convencionais de pre- paração de comprimido, pode conter, no núcleo, de 5,0 mg de um composto da invenção, 67,8 mg de Iactosum Ph. Eur., 31,4 mg de celulose microcristalina (Avicel), 1,0 mg de Am- berlite® IRP88 (i.e., polacrilina potássica NF, desintegrador de comprimido, Rohm and Haas) e estearato de magnésio Ph Eur. q.s. com um revestimento de aproximadamente 9 mg de hidroxipropil metilcelulose e aproximadamente 0,9 mg de Mywacett 9-40 T (sendo monogli- cerídeo acilado usado como plastificante para revestimento de filme).

Se desejado, a composição farmacêutica desta invenção pode compreender o composto da fórmula I em combinação com uma ou mais de outras substâncias farmacolo- gicamente ativas, por exemplo, substâncias selecionadas daquelas descritas acima.

Em resumo, os compostos desta invenção podem ser preparados de um modo co- nhecido por si mesmo ou análogo a processos conhecidos.

Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes, cuja citação foi feita aqui, são incorporados a título de referência em sua totalidade e na mesma extensão como se cada referência fosse individual e especificamente indicada a título de referência e tivesse sido estabelecida em sua totalidade aqui (na extensão permitida por lei).

Todos os cabeçalhos ou subcabeçalhos são usados aqui tão-somente a título de conveniência e não devem ser interpretados, de modo nenhum, como Iimitativos da inven- ção.

O uso de qualquer um e de todos os exemplos ou linguagem exemplar (por exem- plo, "tal como") proporcionados aqui tem o objetivo de mais bem esclarecer a invenção e não se destina a limitar o escopo da invenção a menos que de outro modo indicado. Ne- nhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicativa de qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

A citação e incorporação, aqui, dos documentos de patente são feitas apenas a títu- lo de conveniência e não refletem qualquer visão da validade, patenteabilidade, e/ou exe- qüibilidade de tais documentos de patente. A menção aqui a referências não significa admitir que elas constituem a técnica anterior.

Aqui, a palavra "compreender" é para ser interpretada amplamente com o significa- do de "incluir", "conter" ou "entender" (vide as diretrizes EPO C4.13).

A invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria citada nas rei- vindicações apensas, conforme permitido legalmente.

Os seguintes exemplos são oferecidos a título de ilustração, não para limitação.

EXEMPLOS

No exemplo abaixo, os seguintes termos são destinados a terem os seguintes signi- ficados gerais: h é hora(s), kD é quilodalton(s), L é litro(s), M é molar, mg é miligrama(s), min é minuto(s), mL é mililitro(s), mM é milimolar, mmol é (miliomols), N é normal, RMN é espec- troscopia de ressonância magnética nuclear, DMSO é sulfóxido de dimetila, THF é tetraidro- furano, CDCI3 é clorofórmio de deuterado, e DMSO-Cf6 é sulfóxido de dimetila hexadeutera- do.

Em resumo, os compostos desta invenção podem ser preparados de um modo co- nhecido por si ou análogo a processos conhecidos.

Espectros de RMN foram gravados em um espectrômetro Bruker de 300 ou 400 MHz. Os deslocamentos (δ) são dados em partes por milhão (ppm) em campo baixo de te- trametilsilano como um padrão de referência interno. Exemplo 1

Cloridrato de 3-( 1.3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazina

<formula>formula see original document page 18</formula>

Etapa 1:

3-Cloro-6-piperazin-1-ilpiridazina

Piperazina (20,0 g, 232 mmols) e 3,6-dicloropirazina (34,6 g, 232 mmols) foram mis- turadas com 2-butanona e aquecidas a 62°C, por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o produto precipitado filtrado e lavado com 2-butanona. O sólido foi re-dissolvido em DCM (250 mL), filtrado e o filtrado evaporado. O sólido foi secado sob vácuo para render 37,3 g, 3-cloro-6-piperazin-1-ilpiridazina a 81%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,00 (m, 4H). Etapa 2:

3-Cloro-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-iDpiridazina 3-Cloro-6-piperazin-1-ilpiridazina (9,93 g, 50 mmols) foi suspensa em THF (80 mL), e água (18,9 mL), [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (17,423 g, 100 mmols), ácido acético (8,5 mL, 150 mmols) e cianoboroidreto de sódio (4,08 g, 65 mmols) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 62°C, por 16 horas, solventes removidos sob vácuo e o restante agi- tado com DCM (100 mL) e água (75 mL). O pH foi ajustado para 10, a fase orgânica foi se- parada, lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio. Evaporação sob vácuo pro- duziu 3-cloro-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazina como um sólido, que foi recristalizado de acetonitrila para dar 8,18 g, 69%.

RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 7,19 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 0,48 (m, 4H).

Etapa 3:

Dicloridrato de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazina 3-Cloro-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazina (8,0, 33,5 mmols), acetonitrila (100 mL), solução 1M de carbonato de sódio (100,5 mL, 100,5 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (1,17 g, 1,67 mmol) foram misturados e degaseificados sob vá- cuo, sob nitrogênio. Ácido 3,4-metilenodioxibenzeno-borônico (8,34 g, 50,3 mmols) foi adi- cionado e a mistura foi aquecida para 80°C, por 16 horas. O produto precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila e água, e secado sob vácuo. O sólido foi suspenso em metanol (500 mL) e 2,2 equivalentes de HCI 4M em solução de dioxano foram adicionados. A solução formada foi filtrada, concentrada sob vácuo e acetonitrila (100 mL) foi adicionada. A suspen- são foi agitada por 1 hora, filtrada e o sólido secado sob vácuo para render 3-(1,3- benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazina, como um pó amarelo, 11,4 g, 86%.

RMN 1H (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 8,37 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,58 (amplo d, 2H), 3,30-3,75 (m, 6H) 2,89 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).

Microanálise para C18H2ON4O2, 2 x HCI, 1 x H2O:

Cale: C, 52,06%; H, 5,82%; N, 13,49%;

Encont: C, 51,91%; H, 5,85%, N, 13,57%.

Nenhuma atividade mutagênica foi encontrada para dicloridrato de 3-(1,3- benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-piridazina. Além disso, em testes com ca- mundongos, esse composto tem um efeito redutor na ingestão de alimentos.

Claims

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4- ciclopropilpiperazin-1-il)piridazina e sais e solvatos deste, preferivelmente, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvato é um hidrato.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é o dicloridrato.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o hidrato é o monoidrato.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está na forma do monoidrato de dicloridra- to.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um medicamento.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas acima ou qualquer um dos estados farmacológicos mencionados acima.

8. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de uma composição far- macêutica para o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas acima.

9. Método para o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas cima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um paciente que necessite do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.

10. Qualquer característica ou combinação de características, CARACTERIZADA pelo fato de ser como descrita aqui.