BRPI0711461A2 - compostos terapeuticos - Google Patents

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David W Old
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Abstract

COMPOSTOS TERAPeUTICOS. A presente invenção refere-se um composto tendo uma estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele. Métodos terapeuticos, composições e medicamentos relacionados a ele são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS TERAPÊUTICOS". ANTECEDENTES
A presente invenção refere-se a agentes hipotensivos oculares que são úteis no tratamento de várias condições hipertensas oculares, tal como episódios hipertensivos oculares pós-cirúrgicos e pós-trabeculectomia a laser, glaucoma e como adjuntos pré-cirúrgicos. O glaucoma é uma doen- ça do olho caracterizada por aumento na pressão intraocular. Com base nesta etiologia, glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adultos (glaucoma congênito) pode ser ou do ângulo aberto ou de fechamento do ângulo agudo ou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexistentes tal como uveíte, tumor intraocular ou uma catarata aumentada.
As causas de base de glaucoma primário não são ainda conhe- cidas. A tensão intraocular aumentada é devido à obstrução de fluxo de saí- da do humor aquoso. Em glaucoma do ângulo aberto crônico, a câmara inte- rior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas drenagem do hu- mor aquoso é impedida. Em glaucoma do fechamento do ângulo agudo ou crônico, a câmara anterior é inchada, o ângulo de filtragem é estreitado e a íris pode obstruir a malha trabecular na entrada do canal de Schlemn. Dila- tação da pupila pode empurrar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar e então precipitar um ataque agudo. Olhos com ângulos da câmara anterior estreitos estão predispostos a ataques de glaucoma de fechamento do ângulo agudo de vários graus de severidade.
Glaucoma secundário é causado por qualquer interferência com o fluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e sub- seqüentemente para o canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmento anterior pode prevenir escape aquoso ao causar sinéquia posterior completa na bomba da íris, e pode tampar o canal de drenagem com exudatos. Outras causas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumentadas, oclusão da veia retinal central, trauma ao olho, procedimentos operatórios e hemor- ragia intraocular. Considerando todos os tipos juntos, glaucoma acontece em cer- ca de 2% de todas as pessoas acima dos 40 anos e pode ser assintomático por anos antes de progredir para perda de visão rápida. Em casos onde ci- rurgia não é indicada, antagonistas β-adrenoceptores tópicos têm sido tradi- cionalmente fármacos de escolha para tratamento de glaucoma.
Certos eicosanóides e seus derivados estão atualmente comer- cialmente disponíveis para uso em tratamento de glaucoma. Eicosanóides e derivados incluem vários compostos biologicamente importantes tal como prostaglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritas co- mo derivados de ácido prostanóico que têm a fórmula estrutural que segue:
Vários tipos de prostaglandinas são conhecidos, dependendo da estrutura e dos substituintes carregados no anel alicíclico do esqueleto de ácido prostanóico. Classificação adicional é baseada no número de ligações insaturadas na cadeia lateral indicado por subscritos numéricos após o tipo genérico da prostaglandina [por exemplo, prostaglandina E1 (PGEi), prosta- glandina E2 (PGE2) e na configuração dos substituintes no anel alicíclico in- dicado por α ou β [por exemplo, prostaglandina F2a (PGF2p)].
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
E aqui descrito um composto tendo uma estrutura
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele; onde uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma liga- çao;
Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster dele, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter dela compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, CZs-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, onde 1 ou 2 á- tomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J1 e J2 são independentemente H; O; OH; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl;
Br; I; CN ou CF3; e
B é arila substituída ou heteroarila substituída.
É também aqui descrito um ácido carboxílico ou um bioisóstere dele, o dito ácido carboxílico tendo uma estrutura
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou pró-fármaco dele; onde uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação;
A é -(CH2)6-, eis-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CeC-(CH2)3-, onde 1 ou 2 á- tomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J1 e J2 são independentemente Η; O; OH; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl;
Br; I; CN ou CF3; e
B é arila substituída ou heteroarila substituída.
Bioisósteres são substituintes ou grupos que têm similaridades químicas ou físicas, e que produzem propriedades biológicas de um modo geral similares". Silverman, Richard1 B. The Organic Chemistry of Drug De- sign and Drug Action, 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29.
Embora não pretendendo ser limitante, grupos funcionais de áci- do orgânico são bioisósteres de ácidos carboxílicos. Um grupo funcional de ácido orgânico é um grupo funcional ácido ou uma molécula orgânica. Em- bora não pretendendo ser limitante, grupos funcionais de ácido orgânico po- dem compreender um óxido de carbono, enxofre ou fósforo. Então, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, em certos compostos Y é um grupo funcional de ácido carboxílico, ácido sulfônico ou ácido fosfônico.
Adicionalmente, uma amida ou éster de um dos ácidos orgâni- cos mencionados acima compreendendo até 14 átomos de carbono é tam- bém compreendido. Em um éster, uma porção hidrocarbila substitui um áto- mo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, por exemplo, CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo amida substitui um OH do ácido. E- xemplos de amidas incluem COM(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2 e COnH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, Ci_6 alquila, fenila ou bifenila. Porções tal Com0CONHSO2R7 são também amidas do ácido carbo- xílico sem importar o fato de que elas podem também consideradas ser ami- das do ácido sulfônico R2-SO3H. As amidas que seguem são também espe- cificamente compreendidas, C0NS02-bifenila, C0NS02-fenila, CONSO2- heteroarila e C0NS02-naftila. A bifenila, fenila, heteroarila ou naftila pode ser substituída ou não-substituída.
Han e outros (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) recentemente mostraram que os grupos mostrados abaixo são bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. A atividade de compostos com esses grupos em inibição de HCV NS3 protease foi comparável a ou superior a compostos similares onde o grupo é substituído por CO2H. Então, Y poderia ser qualquer grupo mostrado abaixo. Bioisosteres de acido carboxilico de acordo com Han e outros
<formula>formula see original document page 6</formula>
Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, Y pode ser também hidroximetila ou um éter dela compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional onde um hidrogê- nio de uma hidroxila é substituído por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Esses grupos são também bioisósteres de um ácido car- boxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que toda a porção Y, inclu- indo o carbono carbonila de um éster ou amida de ácido carboxílico, e am- bos átomos de carbono na -CH2O-C de um éter tem 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, embora não pretendendo limitar o escopo da inven- ção de modo algum, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila. Embora não pretendendo ser limitante, exemplos de compostos tendo o Y identificado são mostrados abaixo. Nesses exemplos, R é H ou hidrocarbila, submetido às restrições definidas aqui. Cada estrutura abaixo representa uma modalidade específica que é individualmente compreendida, bem como sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos que são representados pelas estruturas. No entanto, outros exemplos são possíveis, os quais podem não se encaixar no escopo das estruturas mos- tradas abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Um grupo funcional tetrazolila é outro bioisóstere de um ácido carboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não-substituído tem duas formas tautoméricas, que podem rapidamente interconverter em meio aquoso ou biológico, e são então equivalentes uma à outra. Esses tautômeros são mos- trados abaixo
<formula>formula see original document page 7</formula>
Adicionalmente, se R2 for C1-C6 alquila, fenila ou bifenila, outras formas isoméricas do grupo funcional tetrazolila tal como a mostrada abaixo são também possíveis, tetrazolila não-substituída e substituída com hidro- carbila até C12 são consideradas estar dentro do escopo do termo "tetrazoli- <formula>formula see original document page 8</formula>
Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, em uma modalidade, Y é CO2R21 CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída ou bifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (p. 30), as porções mostradas abaixo são também bioisósteres de um ácido carboxílico.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Silverman
<formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula>
Orlek e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreve oxadiazóis como bioisósteres adequados para um ácido carboxílico. Essas substituições de éster foram mostradas ser agonistas muscarínicos potentes tendo estabilidade metabólica aperfeiçoada. Oxadiazóis foram também des- critos por Anderson e outros (Eur: J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituições de carboxamida tendo eficácia in vivo aperfeiçoada no receptor de benzodiazepina.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Orlek e outros
<formula>formula see original document page 9</formula>
Kohara e outros (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreve- ram heterociclos ácidos como bioisósteres adequados para um tetrazol. As substituições de ácido carboxílico foram mostradas ser antagonistas de re- ceptor de angiotensina II potentes tendo estabilidade metabólica aperfeiçoa- da.
Bioisósteres de tetrazol de acordo com Kohara e outros
<formula>formula see original document page 9</formula>
Drysdale e outros (J. Med. Chem., 1992, 35, 2573-2581) descre- veram imitadores de ácido carboxílico de antagonistas de receptor CCK-B não-peptídeo. As afinidades de ligação de muitos dos bioisósteres são simi- lares ao ácido carboxílico de origem.
Bioisósteres de ácido carboxílico de acordo com Drysdale e outros
<formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula>
Em relação à identidade de A revelada nas estruturas químicas apresentadas aqui, A é -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2C≡ (CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Embora não pretendendo ser limitante, A pode ser -(CH2)6-, cis- CH2CH=CH-(CH2)3-ou-CH2C≡C-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que é relacionado a uma dessas três porções em que qualquer carbono é substituído com S ou O. Por exemplo, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, A pode ser uma porção onde S substitui um ou dois átomos de car- bono tal como um dos que seguem ou similar.
<figure>figure see original document page10</figure> <formula>formula see original document page 11</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, A pode ser uma porção onde O substitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos que seguem ou similar.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, A pode ter um O substituindo um átomo de carbo- no e um S substituindo outro átomo de carbono, tal como um dos que se- guem ou similar.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Alternativamente, embora não pretendendo limiar o escopo da invenção de modo algum, em certas modalidades, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4 e onde CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outras palavras, embora não pretendendo limiar o escopo da invenção de modo algum, em outra modali- dade A compreende 1, 2, 3 ou 4 porções CH2 e Ar, por exemplo, -CH2-Ar-, - (CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-(CH2)2-Ar-(CH2)2- e similares em outra modalidade, A compreende: O; 0, 1, 2 ou 3 porções CH2; e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2- O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2 e similar; ou em outra modalidade A compreende: S; O, 1, 2 ou 3 porções CH2; e Ar, por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, - (CH2)2-S-Ar e similar.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2, 3 ou 4 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 3 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 2 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade, a soma de m e o é 4 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heteroarileno refere-se a um anel arila ou sistema de anel ou anel heteroarila ou sistema de anel que conecta duas outras par- tes de uma molécula, isto é, as duas partes são ligadas ao anel em duas posições de anel distintas. Interarileno ou heterointerarileno pode ser substi- tuído ou não-substituído. Interarileno ou heterointerarileno não-substituído não tem quaisquer outros substituintes que não as duas partes das molécu- las que ele conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituído tem substi- tuintes em adição às duas partes da molécula que ele conecta.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile- no, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno substituído ou não- substituído. Em outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em outra modali- dade A é -(CH2)2-Ph-. Embora não pretendendo limitar o escopo da inven- ção de modo algum, substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesados, onde os átomos pesados sã°C, N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em qualquer com- binação adequada. Qualquer número de átomos de hidrogênio requerido para um substituinte particular será também incluído. Um substituinte deve ser estável o suficiente para os compostos serem úteis conforme descrito aqui. Em adição aos átomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou qualquer outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for estável. Por e- xemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de C02-K+. Nenhum cátion do sal é contado nos "4 ou menos átomos pesados". Então, o substituinte pode ser hidrocarbila tendo até 4 átomos de carbono, incluindo alquila até C4 alquenila, alquinila e similar;
hidrocarbilóxi até C3;
ácido orgânico tal Com°CO2H, SO3H, P(O)(OH)2 e similar e seus sais; CF3;
halo, tal como F, Cl ou Br;
hidroxila;
grupos funcionais NH2 e alquilamida até C3;
outros substituintes contendo N ou S tal com°CN, NO2 e similar; e similar.
Em uma modalidade, A é -(CH2)m-Ph-(CH2)0- onde a soma de m eoé 1, 2ou3e onde CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-. Em outra modalidade, Ph é ligado nas posições 1 e 3, de outro modo conhecido como m-interfenileno, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em outra modalidade, A é-(CH2)6-,cis-CH2CH=CH-(CH2)3-ou- CH2C≡C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em outra modalidade A é -(CH2)6-, eis-CH2CH=CH-(CH2)3-ou- CH2C≡C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-. Em outras modalidades, A tem uma das estruturas que seguem, onde Y está ligado ao anel aromático ou heteroaromático
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra modalidade A é -CH2OCH2Ar. Em outra modalidade A é -CH2SCH2Ar. Em outra modalidade A é -(CH2)3Ar. Em outra modalidade A é -CH2O(CH2)4. Em outra modalidade A é -CH2S(CH2)4. Em outra modalidade A é -(CH2)6-. Em outra modalidade A é cis -CH2CH=CH-(CH2)3-. Em outra modalidade A é -CH2C=C-(CH2)3-. Em outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2-. Em outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-. Em outra modalidade A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-. Em outra modalidade A é- CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é interfenile- no. Em outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m- interfenileno. Em outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4-, Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- intertienileno. Em outra modalidade A é -CH2-O-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5- interfurileno.
Em outra modalidade A é (3-metilfenóxi)metila.
Em outra modalidade A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Em outra modalidade A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Em outra modalidade A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Em outra modalidade A é 3-metoximetil)fenila.
Em outra modalidade A é 3-(3-propilfenila).
Em outra modalidade A é 3-metilfenetila
Em outra modalidade A é 4-(2-etil)fenila.
Em outra modalidade A é 4-fenetila.
Em outra modalidade A é 4-metoxibutila.
Em outra modalidade A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Em outra modalidade A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Em outra modalidade A é 6-hexila.
Em outra modalidade A é (Z)-6-hex-4-enila.
Em outra modalidade, A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- onde Ar é interari- leno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O.
Em outra modalidade, A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, - CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar- ou -(CH2)2OAr, onde Ar é intereteroarileno monociclico.
Em outra modalidade, Ar é intertienileno.
Em outra modalidade, Ar é intertiazolileno.
Em outra modalidade, Ar é interoxazolileno.
Compostos de acordo com cada uma das estruturas mostradas abaixo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus pró-fármacos, são compreendidos como modalidades individuais. Em outras palavras, cada estrutura representa uma modalidade diferente. <formula>formula see original document page 16</formula>
J1 e J2 são independentemente Η; O; OH; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono; F; Cl; Br; I; CN; ou CF3. Então, cada estrutura mostrada abaixo repre- senta uma modalidade de composto que é individualmente compreendido. Sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos de acordo com as estruturas abaixo são também compreendidos.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Arila é um anel aromático ou sistema de anel tal como fenila, naftila, bifenila e similar.
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de Ν, O ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos no anel são substituídos por Ν, O e/ou S. Embora não pretendendo ser limitante, exemplos de heteroarila incluem tie- nila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila e similar. Um substituinte de arila ou heteroarila pode ter até 20 átomos de não-hidrogênio cada um em qualquer combinação estável e quantos átomos de hidrogênio forem necessários, onde os átomos de não-hidrogênio sã°C, N, O, S, P, F, Cl, Br e/ou I em qualquer combinação estável.
No entanto, o número total de átomos de não-hidrogênio em to- dos os substituintes combinados deve ser também 20 ou menos. Um substi- tuinte deve ser suficientemente estável para o composto ser útil conforme aqui descrito. Em adição aos átomos listados acima, um substituinte pode também ter um cátion de metal ou outro cátion estável tendo um átomo não listado acima se o substituinte for ácido e a forma de sal for estável. Por e- xemplo, -OH pode formar um sal de -O Na+ ou CO2H pode formar um sal de CO2K. Então, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, um substituinte pode ser:
hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo em apenas carbono e hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila e similar, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica e suas combinações;
hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tal como OCH3, OCH2CH3, O- cicloexila, etc, até 19 átomos de carbono;
outros substituintes éter tal com°CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2 e similar; substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituintes tioéter;
hidroxiidrocarbila, significando hidrocarbila-OH tal Com0CH2OH, C(CH3)2OH, etc, até 19 átomos de carbono;
substituintes nitrogênio tal como NO2, CN e similar, incluindo amino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH)1 NHCH3 e similar;
substituintes carbonila, tal Com0CO2H, éster, amida e similar;
haloqênio, tal como cloro, flúor, bromo e similar fluorcarbila, tal Com0CF3, CF2CF3, etc;
substituintes fosforosos, tal como PO32" e similar; substituintes enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H, S02-hidrocarbila, S03-hidrocarbila e similar.
Arila ou heteroarila substituída pode ter quantos substituintes o anel ou sistema de anel carregar, e s substituintes podem ser iguais ou dife- rentes. Então, por exemplo, um anel arila ou um anel heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH e F; CN, NO2 e etila; e similar in- cluindo qualquer substituinte concebível ou combinação de substituinte pos- sível à luz da presente descrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis- tema de anel bicíclico ou policíclico onde um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanolila, te- tralonila e similar são arila substituída. Para este tipo de sistema de anel po- licíclico, um anel aromático ou heteroaromático, não um anel não-aromático, deve ser ligado ao restante da molécula, isto é, a parte da molécula que não é B. Em outras palavras, em qualquer estrutura mostrando -B aqui, onde - for uma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático. Em uma modalidade, B é arila ou heteroarila substituída. Em outra modalidade B é fenila substituída. Em outra modalidade B não tem quaisquer átomos de halogênio Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxibutil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxieptil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxiexil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxipentil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxipropil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(3-hidróxi-2-metileptan-2-il)fenila. Em outra modalidade B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila. Em outra modalidade B é 1-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5-ila. Em outra modalidade B é 2,3-diidro-1H-inden-5-ila. Em outra modalidade B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilexil)fenila. Em outra modalidade B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)fenila. Em outra modalidade B é 4-terc-butilfenila. Em outra modalidade B é 4-hexilfenila. Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(2-cicloexil-1-hidroxietil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(3-cicloexil-1-hidroxipropil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(cicloexil(hidróxi)metil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(cicloexilmetil)fenila.
Em outra modalidade B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele,
onde R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele,
onde R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele,
onde R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
Outra modalidade é um composto de acordo com a estrutura <formula>formula see original document page 21</formula>
"C1-C10" hidrocarbila é hidrocarbila tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
Hidrocarbila é uma porção consistindo em apenas carbono e hidrogênio e inclui, mas não é limitado a, alquila, alquenila, alquinila e simi- lar, e em alguns casos arila, e suas combinações.
Alquila é hidrocarbila não tendo quaisquer ligações duplas ou triplas incluindo:
alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila e simi- lar;
alquila ramificada tal como isopropila, isômeros butila ramificados (isto é, sec-butila, terc-butila, etc), isômeros de pentila ramificados (isto é, isopentila, etc), isômeros de hexila ramificados e fragmentos de alquila ramificados su- periores;
cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- la, etc; e
fragmentos de alquila consistindo em ambos componentes cíclicos e não- cíclicos, sejam lineares ou ramificados, que podem ser ligados ao restante da molécula em qualquer posição disponível incluindo átomos de carbono terminal, interno ou de anel.
Alquenila é hidrocarbila tendo uma ou mais ligações duplas incluindo alque- nila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica e suas combinações em analogia à alquila.
Alquinila é hidrocarbila tendo uma ou mais ligações triplas incluindo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e suas combinações em analogia à alquila.
Arila é um anel aromático não-substituído ou substituído ou sistema de anel tal como fenila, naftila, bifenila e similar. Arila pode ou não ser hidrocarbila, dependendo de se ela tem substituintes com heteroátomos. Arilalquila é alquila que é substituída com arila. Em outras palavras, alquila liga arila à parte restante da molécula. Exemplos são -CH2-Fenila, -CH2- CH2-Fenila e similar. Arilalquila pode ou não ser hidrocarbila, dependendo de se a porção arila tem substituintes com heteroátomos.
Dienos ou polienos não-conjugados têm uma ou mais ligações duplas que não são conjugadas. Eles podem ser lineares, ramificados ou uma combinação deles.
Combinações dos acima são também possíveis.
Então, cada uma das estruturas abaixo é compreendida. Essas estruturas, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seus pró- fármacos, individualmente representam um composto que é uma modalidade compreendida aqui. Em outras palavras, cada estrutura representa uma mo- dalidade diferente. <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>
Nas modalidades acima, χ é 5, 6 ou 7 e y + z é 2x +1.
Em uma modalidade, x é 5 e y + z é 11.
Em outra modalidade, x é 6 e y + z é 13.
Em outra modalidade, x é 7 e y + z é 15. Exemplos hipotéticos de compostos úteis são mostrados abaixo.
<formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula> Exemplos de Composto:
O que segue são exemplos hipotéticos de compostos úteis. Exemplo de Composto 1. Um composto tendo uma estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele; onde uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma liga- ção; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou éster dele, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter dela compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 á- tomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar- (CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído por S ou O; J1 e J2 são independentemente H; O; OH; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; F; Cl;
Br; I; CN ou CF3; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.
Exemplo de Composto 2. O composto de acordo com o Exemplo 1 onde Y é selecionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH20H), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída ou bifenila não-substituída.
Exemplo de Composto 3. O composto de acordo com o compos- to do exemplo 1 ou 2 onde B é fenila substituída.
Exemplo de Composto 4. O composto de acordo com o compos- to do exemplo 1 ou 2 tendo uma estrutura
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele; onde R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
Exemplo de Composto 5. O composto de acordo com o exemplo de composto 4 onde R é alquila.
Exemplo de Composto 6. O composto de acordo com o exemplo de composto 4 onde R é arilalquila.
Exemplo de Composto 7. O composto de acordo com o exemplo de composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 6 tendo uma estrutura
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele; onde R é hidrogênio ou C1-C10 hidrocarbila.
Exemplo de Composto 8. O composto de acordo com o exemplo de composto 1 ou 2 onde A é (3-metilfenóxi)metila.
Exemplo de Composto 9. O composto de acordo com o exemplo de composto 1 ou 2 onde A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Exemplo de Composto 10. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Exemplo de Composto 11. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Exemplo de Composto 12. O composto de acordo com o exem- pio de composto 1 ou 2 onde A é 3-metoximetil)fenila.
Exemplo de Composto 13. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 3-(3-propilfenila).
Exemplo de Composto 14. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 3-metilfenetila.
Exemplo de Composto 15. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 4-(2-etil)fenila. Exemplo de Composto 16. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 4-fenetila.
Exemplo de Composto 17. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 4-metoxibutila.
Exemplo de Composto 18. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 19. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 20. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo de Composto 21. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo de Composto 22. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é 6-hexila.
Exemplo de Composto 23. O composto de acordo com o exem- plo de composto 1 ou 2 onde A é (Z)-6-hex-4-enila.
Exemplo de Composto 24. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-2,2- dimetilpropil)fenila.
Exemplo de Composto 25. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 26. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-2- metilpropil)fenila.
Exemplo de Composto 27. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidroxibutil)fenila.
Exemplo de Composto 28. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidroxieptil)fenila.
Exemplo de Composto 29. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidroxiexil)fenila.
Exemplo de Composto 30. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidroxipentil)fenila.
Exemplo de Composto 31. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidroxipropil)fenila.
Exemplo de Composto 32. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(3-hidróxi-2- metileptan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 33. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(3-hidróxi-2- metiloctan-2-il)fenila.
Exemplo de Composto 34. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 1-hidróxi-2,3-diidro-1H- inden-5-ila.
Exemplo de Composto 35. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 2,3-diidro-1H-inden-5- ila.
Exemplo de Composto 36. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 3-(hidróxi(1- propilciclobutil)metil)fenila.
Exemplo de Composto 37. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-5,5- dimetilexil)fenila.
Exemplo de Composto 38. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(hidróxi(1- propilciclobutil)metil)fenila.
Exemplo de Composto 39. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-terc-butilfenila.
Exemplo de Composto 40. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-hexilfenila.
Exemplo de Composto 41. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-2- feniletil)fenila.
Exemplo de Composto 42. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1-hidróxi-3- fenilpropil)fenila.
Exemplo de Composto 43. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(1- hidroxiciclobutil)fenila.
Exemplo de Composto 44. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(2-cicloexil-1- hidroxietil)fenila.
Exemplo de Composto 45. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(3-cicloexil-1- hidroxipropil)fenila.
Exemplo de Composto 46. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4- (cicloexil(hidróxi)metil)fenila.
Exemplo de Composto 47. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4-(cicloexilmetil)fenila.
Exemplo de Composto 48. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1, 2 e 8-23 onde B é 4- (hidróxi(fenil)metil)fenila.
Exemplo de Composto 49. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é H.
Exemplo de Composto 50. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é O.
Exemplo de Composto 51. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é OH.
Exemplo de Composto 52. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostol a 48 onde J1 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 53. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é alquila tendo 1,2,3,4,5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 54. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 s 48 J1 e F.
Exemplo de Composto 55. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 s 48 onde J1 é F.
Exemplo de Composto 56. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é Br.
Exemplo de Composto 57. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é I.
Exemplo de Composto 58. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é CN.
Exemplo de Composto 59. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J1 é CF3.
Exemplo de Composto 60. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J2 é H.
Exemplo de Composto 61. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J2 é O.
Exemplo de Composto 62. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 48 onde J2 é OH.
Exemplo de Composto 63. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 to 59 onde J2 é O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 64. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 to 59 onde J2 é alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Exemplo de Composto 65. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 59 onde J2 e Cl.
Exemplo de Composto 66. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 59 onde J2 e Br.
Exemplo de Composto 68. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 59 onde J2 e I.
Exemplo de Composto 69. Composto de acordo com qualquer um dos exemplos de compostol a 59 onde J2 é CN.
Exemplo de Composto 70. O composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 59 onde J2 é CF3
O que segue são exemplos hipotéticos de composições, kits, métodos, usos e medicamentos empregando os exemplos de composto hi- potéticos.
Exemplo de Composição:
Uma composição compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 70, onde a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceito. Exemplos de Medicamento:
Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 70 na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
Uso de um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 70 na fabricação de um medicamento para o tratamento de calvície em uma pessoa.
Um medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 70, onde a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceito. Exemplo de Método:
Um método compreendendo administrar um composto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 70 a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Exemplo de Kit:
Um kit compreendendo uma composição compreendendo com- posto de acordo com qualquer um dos exemplos de composto 1 a 70, um recipiente e instruções para administração da dita composição a um mamífe- ro para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que rete- nha a atividade do composto de origem e não cause quaisquer efeitos preju- diciais ou indesejados adicionais no indivíduo ao qual ele é administrado e no contexto onde ele é administrado comparado com o composto de origem. Um sal farmaceuticamente aceitável também refere-se a qualquer sal que possa formar in vivo como um resultado de administração de um ácido, outro sal ou um pró-fármaco que seja convertido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com- preender um íon mono ou polivalente. De interesse particular são os íons inorgânicos de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos po- dem ser feitos com aminas, particularmente sais de amônio tal como mono-, di-e trialquilaminas ou etanol aminas. Sais podem ser também formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceito pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com- posto terapeuticamente ativo após administração, e o termo deve ser inter- pretado de um modo geral aqui como é geralmente conhecido na técnica. Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção, conversão pode o- correr através de hidrólise de um grupo éster ou algum outro grupo biologi- camente lábil. Geralmente, mas não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamente ativo para o qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descritos aqui são especificamente compreendidos. Um éster pode ser derivado de um á- cido carboxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma prosta- glandina natural) ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional de ácido carboxílico ou outra parte da molécula, tal como em um anel fenila. Embora não pretendendo ser limitante, um éster pode ser um alquil éster, um aril éster ou um heteroaril éster. O termo alquila tem o significante geral- mente compreendido por aqueles versados na técnica e refere-se a porções alquila lineares, ramificadas ou cíclicas. C1-6 alquil ésteres são particularmen- te úteis, onde parte alquila do éster tem de a partir de 1 a 6 átomo de carbo- no e inclui, mas não está limitada a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e suas combinações tendo de a partir de 1-6 átomos de carbono, etc.
Aqueles versados na técnica vão compreender imediatamente que para administração ou fabricação de medicamentos os compostos des- critos aqui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente acei- táveis que per se são bem-conhecidos na técnica. Especificamente, um fár- maco a ser administrado sistemicamente pode ser confeccionado como um pó, pílula, comprimido ou similar ou como uma solução, emulsão, suspen- são, aerossol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parente- ral ou inalação.
Para formas ou medicamentos de dosagem sólida, carreadores sólidos não-tóxicos incluem, mas não estão limitados a, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, os polialquileno glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de mag- nésio. As formas de dosagem sólidas podem ser não-revestidas ou elas po- dem ser revestidas através de técnicas conhecidas retardar desintegração e absorção no trato gastrointestinal e então provê uma ação sustentada duran- te um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empre- gado. Eles podem também ser revestidos através da técnica descrita nas Patentes U.S. N- 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimi- dos terapêuticos osmóticos para controlar liberação. Formas de dosagem farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, compreen- der uma solução ou suspensão de um ou mais dos compostos presentemen- te úteis e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um carreador, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e simi- lar, para então formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composi- ção farmacêutica a ser administrada pode também conter quantidades me- nores de substâncias auxiliares não-tóxicas tal como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similar. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaurato sorbitano, trie- tanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão aparentes, àqueles versados na presente técnica; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 16a Ed., 1980. A composição da formulação a ser administrada, em qualquer caso, contém uma quantidade de um ou mais dos compostos aqui úteis em uma quantidade eficaz para prover o efeito terapêutico desejado.
Administração parenteral é geralmente caracterizada por inje- ção, ou subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. Injetá- veis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similar. Ainda, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem administra- das podem também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não-tóxicas tal como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similar.
A quantidade de composto ou compostos presentemente úteis administrados é dependente do efeito terapêutico ou dos efeitos desejados, do mamífero específico sendo tratado, da severidade e da natureza da con- dição do mamífero, do modo de administração, da potência e farmacodinâ- mica do composto ou compostos particulares empregados e do julgamento do médico que prescreve. A dosagem terapeuticamente eficaz do composto ou compostos presentemente úteis pode estar na faixa de cerca de 0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de modo que ele pode ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser ma- ximizado o máximo possível, embora algumas vezes considerações de for- mulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam necessitar de con- forto menos do que ótimo. No caso do conforto não poder ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável para o paci- ente para uso oftálmico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser ou embalado para uso único ou conter um conservante para preve- nir contaminação em usos múltiplos.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre- qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como um veículo principal. Soluções oftálmicas devem de preferência ser mantidas em pH confortável com um sistema de tampão apropriado. A formulação pode também conter conservantes, estabilizadores e tensoativos farmaceutica- mente aceitos, convencionais.
Conservantes que podem ser usados nas composições farma- cêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fe- nilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Da mesma ma- neira, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftámicas da presente invenção. Esses veículos incluem, mas não estão limitados a, álco- ol de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboxi- metil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne- cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, par- ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajuste do pH podem ser usados contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Deste modo, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajus- tar o pH dessas formulações conforme necessário.
Em uma tendência similar, antoxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxi- tolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes de quelação. Um agente de quelação útil é edetato dissódio, embora outros agentes de quelação possam ser tam- bém usados no lugar de ou em conjunto com ele. 38
Os ingredientes são geralmente usados nas quantidades que seguem:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Para uso tópico, cremes, unguentos, géis, soluções ou suspen- sões, etc, contendo o composto descrito aqui são empregados. Formulações tópicas podem geralmente ser compreendidas de um carreaaor, co-soivente, emulsificante, aumentador de penetração, sistema conservante e emoliente farmacêutico.
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico e da condição a ser tratada, a seleção da dose apropriada está dentro do conhecimento do versado na técnica.
Para tratamento de doenças que afetam o olho incluindo glau- coma, esses compostos podem ser administrados topicamente, periocular- mente, intraocularmente ou através de qualquer outro meio eficaz conhecido na técnica. Resultados Biológicos
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Esses compostos podem ser preparados através de vários mé- todos conhecidos na técnica. Por exemplo, o Pedido PCT N° PCT/US2006/007797, depositado em 6 de março de 2006, que reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos 60/660.748, depositado em 10 de março de 2005, ambos aqui expressamen- te incorporados a título de referência; e Patente dos Estados Unidos N° Pa- tente US 4.087.435, que é expressamente aqui incorporada a título de refe- rência, podem ser adaptados para preparar os compostos descritos aqui. Os Esquemas 1 e 2 mostram um exemplo típico de um método de preparação desses compostos usando métodos adaptados dessas referências. Outros métodos são aparentes àqueles de habilidade comum na técnica.
Esquema 1
<table>table see original document page 40</column></row><table> <formula>formula see original document page 41</formula>
(2) Tet. Lett. 2004, 3305-7
(3) Pedido Provisório US N° 60/660.748 Esquema 3
<formula>formula see original document page 42</formula>
Acetato de 1-(benzilóxi)but-3-en-2-ila (2)
Benziloxiacetaldeído 1 (220 g, 1,46 mol) em THF anidro (140 mL) foi adicionado em gotas a uma solução a 1M agitada de brometo de vinil magnésio em THF (1,89 L) previamente esfriada para -5°C. Quando a adi- ção estava completa, a mistura foi deixada agitar a -5°C por mais 30 minutos após o que análise de TLC mostrou uma reação completa. Anidrido acético (222 mL, 240 g, 2,35 mois, 1,6 eq.) foi então adicionado e a mistura deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente da noite para o dia. Água gelada (1 L) foi então adicionada à reação seguido por EtOAc (700 mL) e a mistura agitada por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (700 mL). Os orgânicos combinados foram la- vados com salmoura (700 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo para dar o produto bruto como um óleo laranja. Purificação através de almofada de sílica deu o acetato 2 como um óleo amarelo (309 g, 97%). Acetato de 4-(acetiltio)-1-(benzilóxi)butan-2-ila (3) O acetato 2 (44,5 g, 0,202 mol) foi absorvido em tolueno (450 ml) e aquecido para 90°C com agitação sob nitrogênio. AIBN (3,32 g, 20,2 mmols, 0,1 eq.) foi adicionado. Uma solução de ácido tioacético (16,91 g, 0,22 mol, 1,1 eq.) em tolueno (450 ml) foi então adicionada durante 3 horas.
Após cada quarto da solução ter sido adicionado mais AIBN (0,83 g, 5,06 mmols) foi adicionado à reação. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por mais 19 horas após o que uma pequena amostra foi removida e concentrada para análise NMR. Isto mostrou a razão de produto para material de partida como aproximadamente 7:1. Em uma tentativa de levar a reação para o tér- mino, ácido tioacético extra (3,0 g, 0,2 eq.) em tolueno (80 ml) e AIBN (0,83 g) foram adicionados. A reação foi aquecida para 90°C por uma segunda noite, então examinada através de NMR, que não mostrou nenhum progres- so adicional. A mistura de reação foi esfriada, lavada com solução de bicar- bonato de sódio aquosa saturada (2 χ 400 mL), água (300 ml), então con- centrada in vácuo.
A mistura de reação concentrada bruta (123 g) foi dissolvida em diclorometano (0,8 L), então misturada cuidadosamente com solução de bi- carbonato de sódio aquosa saturada (0,8 L) em um frasco de 3 L. Após 1 hora de agitação, as camadas foram separadas e a camada orgânica nova- mente agitada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (0,8 L). Após agitar por 30 minutos, as camadas foram separadas e a camada orgânica concentrada. Purificação através de cromatografia instantânea (síli- ca-gel, heptano/acetato de etila (9:1) deu 42 g (70%) de tioacetato 3 como um óleo amarelo pálido.
Acetato de 1-(benzilóxi)-4-(clorossulfonil)butan-2-ila (4)
Em um frasco com flange de 3 L foi dissolvido tioacetato 3 (170 g, 0,57 mol) em ácido acético a 80% (1530 mol) dando uma solução laranja. Isto foi esfriado usando um banho gelado para uma temperatura interna de 10°C antes de cloro ser lentamente borbulhado através da solução. A reação era exotérmica e o fluxo de cloro foi ajustado para manter uma temperatura interna abaixo de 25°C. Após 3 horas, a solução verde resultante foi checa- da (NMR) para assegurar que consumo completo de material de partida te- nha acontecido e que produto tenha se formado. A reação foi então vertida em água (10 vol, 1,7 L) e formou uma emulsão branca. A mistura foi extraída com MTBE (2 χ 1,7 L, 2 χ 10 vol.). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1,7 L), então secos (MgSO4)1 filtrados e evaporados para dar o cloreto de sulfonila 4 como um óleo laranja (155,1 g). 4-(Benzilóxi)-3-hidroxibutano-1 -sulfonamida (5)
Cloreto de sulfonila 4 (155,1 g) foi adicionado lentamente à a- mônia líquida (-78°C, 250 mL) durante 30 minutos. A solução laranja resul- tante foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante um final de semana. Após este tempo, o óleo marrom espesso foi diluído com DCM (2 vol., 310 mL) e filtrado para remover cloreto de amônia (13 g de 26 g esperados). O filtrado foi evaporado para dar um óleo laranja.
O óleo resultante foi absorvido em metanol (10 vol., 1,6 L) e foi agitado a 18°C. A isto foi adicionado LiOH (13,89 g, 0,58 mol) durante 5 mi- nutos com agitação. A reação aquecida durante a adição para 24°C e foi deixada da noite para o dia em temperatura ambiente. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida, foi diluída com água (500 mL) e foi extraída com iPrOAc (5 χ 1L). Os extratos combinados foram evaporados para dar 64 g de 5 impuro. O aquoso foi extraído com DCM (5 χ 1L) para dar um adicional de 50 g de 5 impuro. Os sólidos foram combinados e transformados em pasta fluida em MTBE (220 mL) para dar uma suspensão esbranquiçada que foi filtrada. A hidroxil-sulfonamida 5 desejada foi obtida (55 g) após secagem. A camada aquosa foi reduzida em volume para 50 mL ponto onde um sólido branco foi então visto precipitar. Este foi filtrado e seco sob vácuo para dar uma batelada adicional de 5 (27 g). Os dois sólidos foram combinados para dar 82 g (60%) de hidroxil-sulfonamida 5 pura.
1 -(Benzilóxi)-4-sulfamoilbutan-2-il 4-metilbenzenossulfonato (6)
Uma solução de hidroxil-sulfonamida 5 (77 g, 0,30 mol) em piri- dina (730 mL, 9,5 vol.) foi esfriada para <10°C em um frasco de fundo re- dondo de 2 L. Cloreto de tosila (56,6 g, 0,30 mol) é adicionado à solução durante 5 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. A rea- ção foi deixada aquecer para temperatura ambiente com agitação da noite para o dia. A reação terminada foi vertida em água (10 vol., 770 mL) para dar uma solução laranja que foi extraída com iPrOAc/MTBE (1:1, 2 x 1,5L). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 500 mL), HCl aquoso (2M, 2 x 500 mL) então salmoura (1 x 500 mL). A porção orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e evaporada para dar sulfonato 6 como um óleo la- ranja (78 g).
1,1-Dióxido de 3-(benziloximetil)-isotiazolidina (7)
Sulfonamida 6 (109 g, 0,26 mol) foi dissolvida em DMF (800 mL) e agitada em temperatura ambiente. A isto foi adicionado K2CO3 (63 g, 0,46 mol) em uma porção e a mistura resultante aquecida em refluxo (banho de óleo 160°C) por 3 horas. Após este tempo o aquecimento foi cessado e a reação deixada esfriar com agitação da noite para o dia. A reação terminada foi vertida em água (1L) e acidificada com HCI aquoso (1M, ~500 mL) para pH 2. A suspensão marrom resultante foi extraída com DCM (5 x 500 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (1L). Uma emulsão espes- sa se formou, a qual foi separada através da adição de iPrOAc até que duas camadas distintas fossem visíveis. Os orgânicos foram separados, secos (MgSO4) e evaporados para dar um óleo laranja (66 g). Este óleo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 5% de Me- OH/DCM) para dar dióxido 7 como um óleo amarelo-laranja (40 g, 64%). 1,1-Dióxido de 3-(hidroximetil)-isotiazolidina (8)
Dióxido 7 (40 g, 0,17 mol) foi posto no alinhador de copo dentro de um hidrogenador Parr de 2 L e dissolvido em uma mistura de IMS (150 ml) e iPrOAc (150 ml). Uma suspensão de paládio sobre carbono a 5% (Johnson Matthey tipo 392, 18 g) em iPrOAc (50 mL) foi adicionada e a sus- pensão agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 482,63 kPa (70 psi) por 3 dias. Após este tempo um IPC de NMR foi realizado que mostrou aproxi- madamente 15% de material benzilado ainda presente. Após mais 4 dias a reação estava 94% completa e foi decidido parar a hidrogenólise. O catali- sador de paládio foi filtrado sob nitrogênio em um leito de celite, que foi sub- seqüentemente lavado com IMS (250 mL) e iPrOAc (250 mL). O filtrado e lavagens foram concentrados para dar o produto bruto como um óleo (26,26 g). O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (síli- ca-gel, DCM/metanol (9:1)) dando 16,65 g (67%) do dióxido de hidroxila 8 como um sólido branco.
1,1-Dióxido de 3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-isotiazolidina (9)
Hidroxi-dióxido 8 (16,65 g, 0,110 mol) foi absorvido em DCM se- co (200 ml) e DMF (40 mL) e a solução resultante foi esfriada para 0°c com agitação sob nitrogênio. Imidazol (8,25 g, 0,121 mol, 1,1 eq.) foi adicionado à solução seguido por cloreto de TBS (18,26 g, 0,121 mol). Após 2,5 horas a reação foi completada e água (250 ml) foi adicionada à mistura de reação com agitação rápida. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados usando um evaporador giratório de vácuo alto em um esforço para remover DMF residual. O produto bruto (26 g) foi então purificado através de cromatografia instantânea (sílica-gel) eluindo a coluna com DCM para remover o DMF residual. Frações coletadas foram combina- das e concentradas para dar TDDMS-éter 9 puro como um óleo transparente muito viscoso (21,56 g, 74%). Esquema 4
<formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula>
1,1-Dióxido de 3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-(4-{1-[(4-metoxibenzil)ó- xi]hexil}fenil)isotiotiazolina (11)
Iodeto de cobre(l) (82 mg, 0,43 mmol), N,N'-dimetiletilenoamina (51 μL, 0,43 mmoL) e carbonato de potássio (1,32 g, 9,65 mmols) foram adi- cionados seqüencialmente a uma solução do dióxido 9 (1,27 g, 4,78 mmols) e brometo de arila 10 (1,8 g, 4,78 mmols) em acetonitrila (4 mL). A mistura resultante foi desgaseificada, purgada sob uma atmosfera de nitrogênio e então aquecida para 80°C por 16 horas. A mistura foi esfriada para tempera- tura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado in vácuo. Purificação do resí- duo através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 3:1 de hex/EtOAc) deu 995 mg (46%) do dióxido de N-arila 11.
1,1-Dióxido de 2-(4-{1-[(4-metoxibenzil)óxi]hexil}fenil)isotiazolidin-3-ol (12)
Fluoreto de tetrabutilamônio (2,6 mL de uma solução a 1,0M em THF, 2,66 mmols) foi adicionado a uma solução do silil éter 11 (995 mg, 1,77 mmol) em THF (20 mL) a 23°C. Após agitar por 16 horas a reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O seguido por salmoura. A porção orgânica foi seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada in vácuo. Purificação do resíduo atra- vés de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 3:1 de EtO- Ac/hexano) deu 573 mg (72%) do álcool 12. Metil 5-({[2-(4-{1-(4-metoxibenzil)óxi]hexil}fenil)-1,1 -dioxidoisotiazolidin-3- il]óxi}metil]tiofeno-2-carboxilato (13)
Hidreto de sódio (10 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a uma solu- ção do álcool 12 (117 mg, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) a -40°C. Após 15 mi- nutos metil 5-(clorometil)-2-tiofenocarboxilato (75 mg, 0,39 mmol) foi adicio- nado e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente espontane- amente. Após 16 horas a reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, NaHCO3 aquoso saturado e então salmoura. A porção orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. Purificação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 2:3 de EtOAc/hexano) deu 76 mg (34%) do metil éster 13.
Metil 5-[({2-[4-(1-hidroxiexil)fenil]-1,1-dioxidoisotiazolidin-3-il}óxi)metil]tiofeno- 2-carboxilato (14)
2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (33 mg, 0,145 mmol) foi adicionado a uma mistura do MPM-éter 13 (76 mg, 0,126 mmol) em CHCb (1,5 mL) e H2O (0,1 mL) a 0°c. Após 2 horas a reação foi extinta através da adição de NaHC03 aquoso saturado e então extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com NaHSO3 aquoso saturado e salmoura então seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vácuo. Purificação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 3:2 de EtOAc/hexano) deu 61 mg (99%) do álcool 14.
5-[({2-[4-(1-Hidroxiexil)fenil]-1,1-dioxidoisotiazolidin-3-il}óxi)metil}tiofeno-2- carboxilato (15)
Hidróxido de lítio (0,6 ml de uma solução a 0,5N em H2O, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 14 (61 mg, 0,127 mmol) em THF (1,2 mL) a 23°C. Após 16 horas a reação foi acidificada com ácido cítri- co a 10% e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com salmoura (2X), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vácuo. Purificação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 9:1 de CH2Cl2/MeOH) deu 51 mg (86%) do ácido livre 15. Metil 5-({[2-(4-hexanoilfenil)-1,1 -dioxidoisotiazolidin-3-il]óxi}metil)tiofeno-2- carboxilato (16) 1,1,1 -Tris(acetilóxi)-1,1 -diidro-1,2-benzodioxol-3-(1H)-ona (44 mg, 0,104 mmol) foi adicionada a uma solução do álcool 14 (42 mg, 0,087 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 23°C. Após agitar por 16 horas a mistura de rea- ção foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo e purificação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea (sili- ca-gel, 1:1 de hexano/EtOAc) deu 41 mg (98%) de cetona 16.
5-({[2-(4-Hexanoilfenil)-1,1-dioxidoisotiazolidin-3-il]óxi}metil)tiofeno-2- carboxilato (17)
Hidróxido de lítio (0,43 ml de uma solução a 0,5 N em H2O, 0,216 mmol) foi adicionado a uma solução do éster 16 (45 mg, 0,094 mmol) em THF (0,86 mL) a 23°C. Após 16 horas a reação foi acidificada com ácido cítrico a 10% e extraída com EtOAc. A porção orgânica foi lavada com sal- moura (2X), seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada in vácuo. Purificação do resíduo através de cromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 9:1 de CH2CI2/MeOH) deu 36 mg (82%) do ácido livre 17.
Uma pessoa versada na técnica compreende o significado da estereoquímica associada com características estruturais de borda hachura- da/borda sólida. Por exemplo, um livro de química orgânica introdutório (Francis, A. Carey, Organic Chemistry, Nova York: McGraw-Hill Book Com- pany, 1987, p. 63) declara "uma borda indica uma ligação vindo do plano do papel em direção ao observador" e a borda hachurada indicada como uma "linha pontilhada", "representa uma ligação recuando do observador".
A descrição acima detalha métodos e composições específicos que podem ser empregados para praticar a presente invenção e representa o melhor modo compreendido. No entanto, é aparente de um versado na técnica que compostos adicionais com as propriedades farmacológicas de- sejadas podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compos- tos descritos podem ser também obtidos a partir de compostos de partida diferentes através de reações químicas diferentes. Similarmente, composi- ções farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e usadas com subs- tancialmente o mesmo resultado. Então, de qualquer forma detalhada que o acima possa aparecer no texto, ele não deve ser considerado como limitante do escopo geral disto; pelo contrário, o âmbito da presente invenção deve ser governado apenas pela construção legal das reivindicações.

Claims (26)

1. Composto tendo uma estrutura <formula>formula see original document page 51</formula> um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele; em que uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação; Y é um grupo funcional de ácido orgânico, ou uma amida ou és- ter dele, compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter dela compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; J1 e J2 são independentemente H; O; OH; O-alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono; F; Cl; Br; I; CN ou CF3; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é sele- cionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CO- NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, <formula>formula see original document page 51</formula> em que R2 é independentemente H, C1-C6 alquila, fenila não-substituída ou bifenila não-substituída.
3. Composto tendo uma estrutura <formula>formula see original document page 52</formula> um sal farmaceuticamente aceitável dele ou pró-fármaco dele; em que uma linha pontilhada representa a presença ou ausência de uma ligação; A é -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- ou -CH2CsC-(CH2)3-, onde -1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos por S ou O; ou A é - (CH2)m-Ar-(CH2)o- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O; J1 e J2 são independentemente H; O; OH; O-alquila tendo 1, 2, 3, -4, 5 ou 6 átomos de carbono; alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de car- bono; F; Cl; Br; I; CN ou CF3; e B é arila substituída ou heteroarila substituída.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que B é fenila substituída.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 tendo uma estrutura <formula>formula see original document page 52</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um pró-fármaco dele; em que R é hidrogênio ou C1-C10 hidrocarbila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R é alqui- la.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o, em que Ar é interarileno ou heterointe- rarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3 ou 4, e em que um CH2 pode ser substitu- ído por S ou O.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que A é - (CH2)3Ar, -O(CH2)2Ar1 -CH2OCH2Ar, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar, -CH2OCH2Ar. ou (CH2)2OAr, onde Ar é inter-heteroarila monocíclico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é inter- tienileno.
10. Composto de acordo como a reivindicação 8, em que Ar é intertiazolileno.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é interoxazolileno.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A é 6-hexila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A é (Z)-6-hex-4-enila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J1 é H.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é O.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é OH.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é F.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é Cl.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é Br.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é CN.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que J2 é CF3.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
24. Método compreendendo administrar um composto como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 a um mamífero para o tra- tamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
25. Kit compreendendo uma composição compreendendo com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, um recipi- ente e instruções para administração da dita composição a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
26. Composição compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que a dita composição é um líquido que é oftalmicamente aceitável.
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