BRPI0711529A2

BRPI0711529A2 - composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento ou redução do risco das doenças ou condições, de tratamento ou redução do risco de distúrbios neuroinflamatórios e de tratamento ou redução do risco de distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares ou doença arterial periférica, insuficiência cardìaca e distúrbios respiratórios, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0711529A2
Application number: BRPI0711529-6A
Authority: BR
Inventors: Anna-Karin Tiden; Jenny Viklund
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2011-11-01
Also published as: AR060429A1; ECSP088821A; ES2389266T3; JP2009533427A; TW200806667A; UY30267A1; WO2007120098A1; KR20090109087A; CA2649150A1; EP2010535B1; CL2007001042A1; MX2008013033A; EP2010535A4; EP2010535A1; KR20080109087A; US20090149475A1; NO20084764L; CN101466712A; AU2007239147A1; ZA200808195B

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODOS DE TRATAMENTO OU REDUçãO DO RISCO DAS DOENçAS OU CONDIçõES, DE TRATAMENTO OU REDUçãO DO RISCO DE DISTURBIOS NEUROJNFLAMATóRIOS E DE TRATAMENTO OU REDUçãO DO RISCO DE DISTURBIOS ATEROSCLEóTICOS CARDIO E CEREBROVASCULARES OU DOENçA ARTERIAL PERIFéRICA, INSUFICIêNCIA CARDìACA E DISTURBIOS RESPIRATóRIOS, E, USO DE UM COMPOSTO Aqui, são divulgados novos compostos da Fórmula (1) em que L, R', X e Y são como definidos no relatório descritivo especificação e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; juntos com processos para sua preparação, composições que os contenham e seu uso em terapia. Os compostos são inibidores de uma enzima MIPO e são portanto particularmente úteis no tratamento ou profilaxia de distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares e doença arterial periférica e distúrbios respiratórios.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DE TRATAMENTO OU REDUÇÃO DO RISCO DAS DOENÇAS OU CONDIÇÕES, DE TRATAMENTO OU REDUÇÃO DO RISCO DE DISTÚRBIOS NEUROINFLAMATÓRIOS E DE TRATAMENTO OU REDUÇÃO DO RISCO DE DISTÚRBIOS ATEROSCLEÓTICOS CARDIO E CEREBROVASCULARES OU DOENÇA ARTERIAL PERIFÉRICA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, E, USO DE UM COMPOSTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito aos novos derivados de tioxantina, aos processos para sua preparação, composições que os contenham e seu uso em terapia.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Mieloperoxidase (MPO) é uma enzima contendo heme observada predominantemente em leucócitos polimorfosnucleares (PMNs). O MPO é um membro de uma diversa família de proteína de peroxidases de mamífero que também incluem peroxidase eosinófila, peroxidase de tireóide, peroxidase salivar, lactoperoxidase, síntese H de prostaglandina, e outros. A enzima madura é um dímero de metades idênticas. Cada metade da molécula contém uma ligação covalentemente heme que exibe propriedades espectrais não usuais responsáveis pela cor verde característica de MPO. A clivagem de ligação de ponte de bissulfeto a duas metades de MPO produz a hemi-enzima que exibe propriedades espectrais e catalíticas indistinguíveis a partir daquelas enzimas intactas. A enzima usa peróxido de hidrogênio para oxidar cloreto ao ácido hipocloroso. Outros haletos e pseudo-haletos (semelhante ao tiocinato) também são substratos fisiológicos por MPO.

Os PMNs são de importância particular para combate a infecções. Estas células contém MPO, com ação microbicida bem documentada. Os PMNs atuam não especificamente pela fagocitose para engolir microorganismos, incorporando-os em vacúolos, denominados fagossomas, que unem-se com mieloperoxidade contendo grânulos para formar fagolisossomas. Em fagolisossomas a atividade enzimática da Mieloperoxidase leva à formação do ácido hipocloroso, um composto bactericida potente. O ácido hipocloroso é oxidado por si mesmo e atua mais avidamente com tióis e tioéteres, mas também convertem-se aminas em cloraminas, e aminoácidos aromáticos clorinatos. Os macrófagos são grandes células fagocíticas que, semelhante aos PMNs, são capazes de submeter os microorganismos à fagocitose. Os macrófagos podem gerar peróxido de hidrogênio e na ativação também produzem Mieloperoxidase. O MPO e peróxido de hidrogênio também podem ser liberados para fora das células onde a reação com cloreto podem induzir dano ao tecido adjacente.

A ligação da atividade de Mieloperoxidase para doenças tem sido implicadas em doenças neurológicas com uma resposta neuroinflamatória incluindo esclerose múltipla, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e acidente vascular cerebral bem como outras doenças inflamatórias ou condições semelhantes a asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, doença inflamatória do intestino, dano glomerular renal e atrite reumatóide. O câncer de pulmão também foi sugerido a serem associados com altos níveis de MPO. Esclerose múltipla (MS)

As células positivas de MPO estão imensamente presentes na circulação e no tecido que sofreu inflamação. Mais especificamente MPO que contém macrófagos e microglia foi documentado no CNS durante a doença; esclerose múltipla (Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(l-2):97-107), Mal de Parkinson (Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600) e Mal de Alzheimer (Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33). E presumido que alguns aspectos de uma inflamação avançada crônica resulta em uma destruição esmagadora onde os agentes da reação de MPO tem um papel importante.

A enzima é liberada tanto extracelularmente quanto em fagolisossomas nos neutrófilos (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17). Um pré-requesito para a atividade MPO é a presença de peróxido de hidrogênio, gerado por Oxidade NADPH e uma desmutação de superóxido subseqüente. A enzima oxidada é capaz de usar uma pletora de substratos diferentes cujo cloreto é mais reconhecido. A partir desta reação o oxidante não radical forte - ácido hipocloroso (HOCl) - é formado. O HOCl oxida enxofre que contém aminoácidos semelhantes a cisteína e metionina muito eficazmente (Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9). Também formam cloraminas com grupos amino, tanto em proteínas quanto em biomoléculas (Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30). Estes fenóis de clorinatos (semelhante a tirosina) (Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16) e ligações não saturadas em lipídeos (Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26): 23733-41), oxidam o centros de ferro (Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22): 13731-354) e proteínas reticuladas (Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301).

As cascatas proteolíticas participam tanto em infiltração celular através do BBB quanto a destruição de BBB, mielina e células nervosas (Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):5 02-11,). A ativação de metaloproteinase de matriz (MMPs) pode ser realizado através da ação de protease a montante em uma cascata bem como através da oxidação de uma ponte de bissulfeto Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44): 41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584): 1186-90). Esta oxidação pode ser uma nitrosilação ou oxidação mediada por HOC1. Ambas reações podem ser uma conseqüência da atividade MPO. Diversos relatórios tem sugerido um papel para MMP's no geral e MMP-9 em particular influenciando a infiltração celular bem como dano no tecido (Quebra de BBB e desmielinação), tanto em MS quanto EAE (para revisão, ver Yong VW. et al, supra). A importância destes tipos específicos de mecanismo em MS acontecem a partir de estudos onde a atividade aumentada e presença de protease foi identificada no tecido do cérebro MS e CSF. O dado sustentador também foi gerado realizando-se estudos EAE com camundongos deficientes em algumas das protease implicadas por participar na patologia MS, ou pelo uso de métodos farmacológicos.

A desmielinação é presumida a ser dependente nas células T tóxicas e produtos tóxicos gerados por fagócitos ativados (Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6): 695-7). A perda axonal é deste modo influenciada pela protease e intermediários de nitrogênio e oxigênio reativo. Quando MPO está presente terá obviamente a capacidade tanto de protease de ativação (diretamente bem como através da desinibição influenciando os inibidores de protease) quanto de espécies reativas de geração.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)

A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é um estado de doença caracterizado pela limitação do fluxo de ar que não é inteiramente reversíveis. A limitação do fluxo de ar é usualmente tanto progressivo quanto associado com uma resposta inflamatória anormal dos pulmões por partículas nocivas ou gases. O COPD é um maior problema de saúde pública. E o quarto condutor que causa morbidez crônica e mortalidade nos Estados Unidos e é projetado para se posicionar em quinto em 2020 como uma carga mundial de doença. No UK a prevalência de COPD é 1,7 % em homens e 1,4 % em mulheres. O COPD estende-se por uma faixa de gravidade de brando a muito grave, com o custo do tratamento elevado rapidamente como o aumento da gravidade.

Os níveis de MPO in sputum e BAL são muito maiores em pacientes COPD do que o normal, controles de não fumantes (Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453; Pesei, A. et al.

Eur Respir J 1998; 12:380-386). Os níveis de MPO ainda são elevados durante as exacerbações da doença (Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000). O papel de MPO é provavelmente o papel mais importante em exacerbações de COPD (Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355).

Além disso à capacidade destrutiva de MPO existe uma ligação clínica forte com a doença vascular (Baldus S. et al. Circulation 2003; 108: 1440-5). Os polimorfismos MPO disfuncionais são associados com um risco reduzido da mortalidade a partir da doença da artéria coronária (Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142: 336), e pacientes com altos níveis de soro de MPO tem aumentado o risco de síndrome coronária aguda. Os efeitos de MPO na doença vascular pode estender-se ao COPD, visto que existe uma evidência forte que a vasculatura pulmonar é um dos primeiros locais de comprometimento no pulmão dos fumantes. Mudanças surpreendente na membrana interna do vaso sangüíneo das artérias pulmonares foram descritas cujo mostra uma conexão com ato de fumar (Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dé 1980; 122: 273-8). A função fisiológica de MPO é associada com defesa hospedeira inata. Este papel, entretanto, não é crítico como mais casos de MPO de pacientes deficientes tendo relativamente sintomas favoráveis (Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95: 293-301, Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 889-900). Em resumo, existe um evidência considerável que os níveis elevados de MPO em COPD pode contribuir à doença por intermédio de diversos mecanismos. Um inibidor seletivo de MPO seria portanto esperado para aliviar tanto os aspectos inflamatórios quanto os crônicos de COPD e pode reduzir o desenvolvimento da enfisema.

Aterosclerose

Um inibidor MPO deve reduzir a carga aterosclerótica e/ou a vulnerabilidade de lesões ateroscleróticas existentes e deste modo diminuindo o risco de enfarto do miocárdio agudo, angina instável ou acidente vascular cerebral, e reduz um dano por isquemia/reperfusão durante síndrome coronária aguda e eventos cerebrovasculares isquêmicos. Diversas linhas de suporte de dado, um papel para MPO em aterosclerose. O MPO é expressado nas regiões dos ombros e núcleo necrótico de lesões ateroscleróticas humanas e enzima ativa foi isolada a partir de espécimes de autópsia de lesões humanas (Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44). Em lesões corroídas e rompidas, como comparado com faixas gordurosas, em números aumentados de MPO que expressam macrófagos foram demonstrados, sugerindo um papel particular para MPO em síndromes coronária aguda (Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91). Os pacientes com doença arterial coronária estabelecida tendo maiores níveis de plasma e leucócitos de MPO do que controles saudáveis (Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42). Além disso, em dois grandes estudos aguardados os níveis de plasma de MPO predizem o risco de eventos coronários futuros ou revascularisação (Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604). A deficiência de MPO total em humanos tem uma prevalecência que prevalece de 1 em 2000 a 4000 indivíduos. Estes indivíduos parecem principalmente saudáveis mas um número de caso de diversa infecção de Candida foi relatada. De maneira interessante, Os humanos deficientes de MPO são menos afetados pela doença cardiovascular do que com controle com níveis normais de MPO (Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)). Um polimorfismo no promotor MPO afeta a expressão que conduzem por alto e baixo o MPO que expressa os indivíduos. Em três diferentes estudos o genotipo de expressão alto foi associado com um risco aumentado de doença cardiovascular (Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6): 429-30). Os dados acumulados durante os últimos dez anos indicam que as ações proaterogênicas de MPO incluem oxidação de lipoproteínas, indução de disfunção endotelial por intermédio do consumo de óxido nítrico e desestabilização de lesões ateroscleróticas por uma ativação de proteases (Nicholls, S. J. e S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11). Recentemente, diversos estudos foram focados em modificações de nitro e clorotirosina de lipoproteínas LDL e HDL. Visto que as modificações de clorotirosina in vivo apenas pode ser gerado por ácido hipocloroso produzido por estas modificações de MPO que são consideradas como marcadores específicos de atividade MPO (Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81). As partículas de LDL expostas ao MPO in vitro tornam-se agregadas, conduzindo ao entendimento facilitado por intermédio de receptores descontaminantes de macrófago e formação celular de espuma (Hazell, L. J. e R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72). A modificação de clorotirosina de apoAl, a principal apolipoproteína de colesterol HDL, que resulta na função aceptora de colesterol diminuída (Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA; Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41). Os estudos sistemáticos destes mecanismos foram mostrados que as ligações de MPO e movimentos com apoAl em plasma. Além disso, os alvos especificamente de MPO aqueles resíduos de tirosina de apoAl que fisicamente interagem com o macrófago transportador cassete ABCAl durante o refluxo de colesterol a partir do macrófago (Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47). Deste modo, o MPO parece ter um papel agravante duplo em lesões ateroscleróticas, isto é acumulação de lipídeo aumentando por intermédio da agregação de partículas de LDL e diminuindo o transporte de colesterol reverso por intermédio do ataque na proteína HDL apoAl,

A presente invenção divulga novos tioxantinas que surpreendentemente exibem propriedades úteis como inibidores de uma enzima MPO. Além disso, os novos compostos da presente invenção exibem um ou mais do que um dos seguintes: (i) seletividade melhorada em direção a TPO; (ii) atividade inibitória altamente não esperada em direção a MPO; (iii) permeabilidade do cérebro melhorada; (iv) solubilidade melhorada e/ou (v) vida média melhorada; quando comparado por tioxantinas conhecidas. Tais tioxantinas são divulgados em por exemplo WO 03/089430 e WO 05/037835,

DIVULGAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito aos compostos da Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S;

L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r; em que (R12)p e (CR13R14)r cada um opcionalmente contém uma ou duas ligações duplas ou triplas;

em que Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O)5 C(O)NR6, ou uma ligação;

em que R12 é selecionado de alquila Cl a 6 ou alcóxi Cl a 6, a dita alquila Cl a 6 ou o dito alcóxi Cl a 6 é opcionalmente substituído com OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenóxi ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; e em que o dito fenóxi opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que o dito alcóxi Cl a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio;

em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, alquila Cl a 6, fenóxi e alcóxi Cl a 6; em que o dito fenóxi ou alcóxi Cl a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6;

em que ρ representa um número inteiro O, 1, 2, 3 ou 4 e r representa um número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; e em que 1 < p+ r < 7;

R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(H)NR9R103 (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R35 C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito alcóxi Cl a 7 ou o dito fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente substituído com hidróxi ou alcóxi Cl a 6; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente incorporada a uma carbonila em qualquer posição na alquila C1 a 7; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6;

em cada ocorrência, R2, R3, R45 R5, R65 R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1 a 6, alcóxi C1 a 6, arila e fenóxi; o dito alcóxi C1 a 6 ou fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e uma dita alquila C1 a 6 é opcionalmente substituída com halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6;

ou os grupos NR2R3, NR4R5 e NR9R10 cada um independentemente representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionado de O, S e NR11, o dito anel sendo ainda opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8;

em cada ocorrência R7, R8 e R11 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1 a 6, ou o grupo NR7R8 representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11;

n representa um número inteiro 0, 1 ou 2;

com a condição de que para R1 tienila ou furila sejam excluídas;

e com uma condição de que quando Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O) ou C(O)NR6, então ρ é maior ou igual a 1;

como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Um aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de acordo com a Fórmula (I) <formula>formula see original document page 12</formula>

em que

pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S;

em que Q é O, S(O)n, NR65 NR6C(O), C(O)NR6, ou uma ligação;

em que R12 é selecionado de alquila C1 a 6 ou alcóxi C1 a 6, a dita alquila C1 a 6 ou o dito alcóxi Cl a 6 é opcionalmente substituído com OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenóxi ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6; e em que o dito fenóxi opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que alcóxi C1 a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio

em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, alquila C1 a 6, fenóxi e alcóxi C1 a 6, o dito fenóxi ou alcóxi C1 a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6;

em que ρ representa um número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4 e r representa um número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; e em que 1 < p+ r < 7;

R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F5 CF3, SO(n)R9, SO(J1)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R55 OH5 alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, CN5 C(O)NR2R35 NR2C(O)R35 C(O)R35 um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N5 S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito alcóxi Cl a 7 ou o dito fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente substituído com hidróxi ou alcóxi Cl a 6; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente incorporada a uma carbonila em qualquer posição na alquila Cl a 7; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6;

em cada ocorrência, R25 R35 R45 R55 R65 R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, alcóxi Cl a 6, arila e fenóxi; o dito alcóxi Cl a 6 ou fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e uma dita alquila Cl a 6 é opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi Cl a 6, CHO5 alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; ou os grupos NR2R35 NR4R5 e NR9R10 cada um independentemente representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O5 S e NR115 o dito anel sendo ainda opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi Cl a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; em cada ocorrência R7, R8 e R11 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1 a 6, ou o grupo NR R representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionado de O, S e NR11;

η representa um número inteiro 0, 1 ou 2;

com a condição que para R1 tienila ou furila sejam excluídas; e com a condição de que quando Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O) ou C(O)NR6, então ρ é maior ou igual a 1;

De acordo com um aspecto da presente invenção, X representa S e Y representa O.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, ρ é 1 ou 2,

De acordo com um aspecto da presente invenção, R12 é alquila C1 a 6, opcionalmente substituído com OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenóxi ou arila. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R12 é alquila C1 a 6, De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a dita alquila é substituída com OH, halogênio, CF3, fenóxi ou arila. De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, a dita alquila é substituída com arila ou fenóxi. De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, a dita arila é fenila.

De acordo com outros aspectos da presente invenção, R12 é alquila C3, alquila C2 ou alquila Cl,

De acordo com um aspecto da presente invenção, r é O ou 1,

De acordo com um aspecto da presente invenção, Q é NR6 ou uma ligação. De acordo com uma forma de realização da presente invenção,

R6 é hidrogênio ou alquila C1 a 6, De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a dita alquila é alquila Cl a 3,

De acordo com um aspecto da presente invenção, Q é NR6C(O). De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R6 é hidrogênio.

De acordo com um aspecto da presente invenção, R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH, halogênio, CF3, CN, NR4R5, alquila Cl a 6, fenóxi e alcóxi Cl a 6 e o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6, De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R13 e R14 são hidrogênio.

De acordo com um aspecto da presente invenção Q é O.

De acordo com um aspecto da presente invenção, L representa etila, metila, -CH2CH(CH3)OCH2-, -CH2CH(C6H5)-, -CH2CH2NHCH2-, - CH2CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)NHCH2-, ou -CH2CH(CH3)NHC(O)-.

De acordo com um aspecto da presente invenção, R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito alcóxi Cl a 7 ou o dito fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente substituído com hidróxi ou alcóxi Cl a 6; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente incorporada a uma carbonila em qualquer posição na alquila Cl a 7; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6,

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, S0(n)R9, SO(n)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH5 alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, CN, C(O)NR2R3, NR C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6,

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S, opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um átomo de oxigênio.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S, opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contém 3 átomos de nitrogênio.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R1 representa um sistema de anel heteroaromático bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6,

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico não é substituído.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionado de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)11R3, NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, C(O)R3, um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6,

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR35 NR4R5, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, fenóxi, arila, C(O)R , um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6,

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila C1 a 7 ou halogênio. De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, a dita alquila é alquila C1 a 4, De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito halogênio é bromo, flúor ou cloro.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é selecionado de indol, isoindol, benzimidazol, quinolina, naftiridina e imidazo[1,2-a]piridina.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R1 representa um sistema de anel mono heteroaromático que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel mono heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionado de halogênio, CHF2, CH2F, CF3; SO(n)R9, SO(H)NR9R105 (CH2)nR35 NR4R55 OH5 alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN5 C(O)NR2R35 NR2C(O)R35 C(O)R35 um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C5 N5 O ou S5 e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N5 S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel não é substituído.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R, (CH2)nR, NR4R55 OH5 alquila Cl a 1, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, C(O)R35 um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R55 alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, C(O)R35 um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6. De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R, (CH2)nR, NR4R5, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, fenóxi, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, fenóxi, C(O)R3, um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1 a 6, De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, a dita alquila é alquila C1 a 4.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, R9 é arila ou fenóxi, a dita arila ou fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, a dita arila é substituído por alquila C1 a 4.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, n é 2. De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, R3 é arila ou fenóxi e a dita arila ou fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, a dita arila é substituído por halogênio, alquila Cl a 4 ou alcóxi Cl a 4.

De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, a dita arila é fenila.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito sistema de anel é substituído por pelo menos uma alquila Cl a 6, De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, a dita alquila é alquila Cl a 4.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito sistema de anel é substituído por pelo menos um halogênio. De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, o dito halogênio é flúor, cloro ou bromo.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel é selecionado de pirazol, pirazina, oxadiazol, piridina, isoxazol, pirimidina, pirrol, imidazol, furazan e triazol.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa um sistema de anel heteroaromático monocíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito anel heteroaromático monocíclico é fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático monocíclico quando fundido com o dito anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN5 C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, R1 representa um sistema de anel heteroaromático monocíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito anel heteroaromático monocíclico é fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático monocíclico quando fundido com o dito anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(H)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel é fundido com a anel saturado parcialmente de 5 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S.

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel quando fundido não é substituído.

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel quando fundido é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3> SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, C(O)R3, um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito sistema de anel quando fundido é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3j SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, C(O)R3, um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito sistema de anel quando fundido é substituído por alquila Cla 7, De acordo ainda com a forma de realização adicional da presente invenção, a dita alquila é alquila Cl a 4.

De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito sistema de anel quando fundido é substituído por pelo menos um halogênio. De acordo com uma forma de realização adicional da presente invenção, o dito halogênio é flúor ou cloro.

De acordo com um aspecto da presente invenção, R3, R4, R5, R6eR9 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, arila e fenóxi; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

Um aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de acordo com a Fórmula (I), em que

pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S;

arila;

L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r;

em que Q é O, NR6 ou NR6C(O);

em que R12 é alquila C1 a 6 opcionalmente substituído com arila;

e R13 e R14 são hidrogênio;

em que péleréOoul;eem que 1≤p+r≤7; R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, N, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, arila, fenóxi, C(O)R , um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6;

Em cada ocorrência, R3, R4, R5, R6 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1 a 6, arila e fenóxi; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6;

η representa um número inteiro 2,

Uma forma de realização da presente invenção diz respeito aos compostos de acordo com a Fórmula (I), em que

pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam

O ou S;

L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r;

em que Q é O, NR6 ou NR6C(O);

em que R12 é alquila Cl a 6 opcionalmente substituído com arila;

e R13 e R14 são hidrogênio;

em que pé 1 er é Oou 1; eem que 1 < p+r< 7;

R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, arila, fenóxi, C(O)R , um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6;

Em cada ocorrência, R3, R4, R5, R6 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, arila e fenóxi; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6;

η representa um número inteiro 2,

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, X representa SeY representa O.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, L representa etila, metila, -CH2CH(CH3)OCH2-, -CH2CH(6H5)-, - CH2CH2NHCH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)NHCH2-, ou - CH2CH(CH3)NHC(O)-.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R3 é arila, opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6, De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a dita arila é substituída com alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R3 é fenóxi opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6, De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, o dito fenóxi é substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cl a 6.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R9 é arila ou fenóxi e o dito fenóxi ou arila é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a dita arila é fenila.

De acordo com outras formas de realização da presente invenção, a dita alquila Cl a 7 é metila, etila, alquila C3 ou alquila C4,

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o dito alcóxi C1 a 7 é alcóxi C1 a 4.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, em que pelo menos um dos ditos substituintes é halogênio.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, R1 não é substituído.

De acordo com um aspecto da presente invenção, R1 é selecionado de indol, isoindol, benzimidazol, quinolina, naftiridina, imidazo[l,2-a]piridina, pirazol, pirazina, oxadiazol, piridina, isoxazol, pirimidina, pirrol, imidazol, furazan e triazol.

De acordo com a presente invenção, aqui também é fornecido um composto da Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que

pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam

O ou S ;

L representa alquileno C1 a 7, o dito alquileno opcionalmente incorpora um heteroátomo selecionado de O, S(O)n e NR6, o dito alquileno opcionalmente incorporado a uma ou duas ligações duplas de carbono- carbono, e o dito alquileno sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de OH, halogênio, CN e NR4R5, alquila C1 a 6 e alcóxi C1 a 6, o dito alcóxi opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio;

R1 representa um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S e o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou parcialmente saturado que contém um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e o dito sistema de anel (o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros sozinho, ou o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundidos com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou saturado parcialmente) sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 e COR3; o dito alcóxi sendo ainda opcionalmente substituído por alcóxi C1 a 6 e o dito alcóxi opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio, e o dito alquila sendo ainda opcionalmente substituído por hidróxi ou alcóxi C1 a 6 e o dito alquila ou alcóxi opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio ou em qualquer posição na alquila;

Em cada ocorrência, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e R10 independentemente representam hidrogênio, alquila C1 a 6 ou alcóxi C1 a 6 o dito alcóxi opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio, a dita alquila sendo ainda opcionalmente substituída por halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, CONR7R8 e NR7COR8;

ou os grupos NR2R3, NR4R5 e NR9R10 cada um independentemente representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR115 o dito anel sendo ainda opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, CONR7R8 e NR7COR8;

Em cada ocorrência R7, R8 e R11 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1 a 6, ou o grupo NR7 R8 representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11;

n representa um número inteiro O, 1 ou 2;

com a condição de que R1 representa tienila ou furila seja desaprovada;

Em um aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que X representa SeY representa O.

Em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que L representa alquileno Cl a 7.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que L representa alquileno Cl a 3.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que L representa alquileno Cl (metileno).

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que L representa alquileno C2 (etileno).

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que R1 representa um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S e o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou parcialmente saturado que contém um ou mais átomos selecionados de C, N, O ou S, e o dito sistema de anel (o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros sozinho, ou o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou saturado parcialmente) sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3^ SO(„)R9,

SO(n)NR9R10, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 e COR3 ; o dito alcóxi sendo ainda opcionalmente substituído por alcóxi Cl a 6.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que R1 representa um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S e o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou parcialmente saturado que contém um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e o dito sistema de anel (o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou saturado parcialmente) sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 e COR3; o dito alcóxi sendo ainda opcionalmente substituído por alcóxi C1 a 6, e o dito alquila sendo ainda opcionalmente substituído por hidróxi ou alcóxi Cl a 6.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou saturado parcialmente, é substituído por halogênio.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito halogênio é selecionado de C1 e F.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou saturado parcialmente, não é substituído.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito anel heteroaromático de 5 ou 6 membros fundido com um saturado de 5 ou 6 membros, anel insaturado ou saturado parcialmente, é selecionado de indolila e benzimidazolila.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que R1 representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros que contém 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, o dito anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SOwNR9R10, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 e COR3; o dito alcóxi sendo ainda opcionalmente substituído por alcóxi C1 a 6, e o dito alquila sendo ainda opcionalmente substituído por hidróxi ou alcóxi C1 a 6.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que R1 representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros que contém 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, o dito anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, alquila C1 a 6 e alcóxi C1 a 6, o dito alcóxi sendo ainda opcionalmente substituído por alcóxi C1 a 6.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que R1 representa um anel heteroaromático de cinco ou seis membros que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio, o dito anel aromático sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(H)NR9R10, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, CN, CONR2R3, NR2COR3 e COR3; o dito alcóxi sendo ainda opcionalmente substituído por alcóxi C1 a 6.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito anel heteroaromático de cinco ou seis membros que contém 1 ou 2 átomos de nitrogênio, é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e alquila C1 a 7.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito anel heteroaromático é selecionado de piridila e imidazolila.

Ainda em um outro aspecto da invenção, aqui é fornecido um composto da Fórmula (I), em que o dito anel heteroaromático é imidazolila, substituído com halogênio e alquila C1 a 7. A presente invenção também diz respeito aos compostos, os ditos compostos sendo selecionados de:

3-(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; 3-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; 3-(piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; 3-{[3-etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridin-2-il]metil}-2-tioxo-l,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[(5-fluoro-lH-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[(5-fluoro-lH-indol-2-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[(2-butil-4-cloro-lH-imidazol-5-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(1 H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[1-(1 H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[(5-cloro-lH-indol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona e

3-[(4-fluoro-lH-indol-3-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

Ainda, a presente invenção também diz respeito aos compostos, os ditos compostos sendo selecionados de:

3-[2-(lH-Benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-(1 H-Pirazol-3 -ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona; 3-[(5-Metilpirazin-2-il)metil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[(3-Isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona;

3-[(4-Metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[(6-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[(4-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-óH- purin-6-ona;

3-[(3-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[2-(Piridin-2-ilmetóxi)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona;

3-[(1-Metil-1 H-indol-2-il)metil] -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-(2-fenil-2-piridin-2-iletil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3-(Quinolin-4-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona;

3-[(6-fenoxipiridin-3-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona;

3- {2-[(Quinolin-4-ilmetil)amino] etil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purín-6-ona;

3 -(2-{[(1 -Metil-1 H-indol-3 -il)metil] amino} etil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3 -{2-[Metil(quinolin-4-ilmetil)amino] etil} -2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(2-Aminopropil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona trifluoroacetato;

3-{2-[(Piridin-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-l,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona trifluoroacetato;

3 - {2- [(Piridin-3 -ilmetil)amino]propil} -2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3 - { 2- [(Piridin-4-ilmetil)amino]propil} -2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(2- {[(6-Cloropiridin-3-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona trifluoroacetato;

3 - [2-( {[6-(Trifluorometil)piridin-3-il]metil} amino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona trifluoroacetato;

3-(2-{[(4,6-Dicloropirimidin-5-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-({ [2-(Dimetilamino)pirimidin-5-il]metil}amino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3- { 2-[(Quinolin-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona trifluoroacetato;

3-{2-[(Quinolin-3-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-l,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3 -(2- {[(1 -terc-Butil-3,5 -dimetil-1 H-pirazol-4- il)metil]amino}propil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-({ [1 -(1,1 -Dioxidotetraidro-3 -tienila)-3,5 -dimetil-1H- pirazol-4-il]metil} amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-{2-[(lH-Benzoimidazol-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3 - [2-( {[ 1 -(Fenilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il] metil} aminojpropil] -2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona trifluoroacetato; 3-{2-[({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol-2-il}metil) amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,74etraidro-6H-purin-6-onatrifluoroacetato;

3-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-({[1-(4-sec-Butilfenil)-1H-pirrol-2- iljmetil}amino)propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-({[l-(3-Metoxifenil)-1H-pirrol-2-il]metil}amino)propil]- 2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-( {[2,5-Dimetil-1-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-3- iljmetil}amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-({[4-(3-Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2- il]metil}amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-{2-[(1H-Imidazol-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(2-{[(l-Metil-1H-imidazol-2-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(2-{[(4-Bromo-1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]amino}propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(2-{[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

2-Tioxo-3-{2-[(1H-1,2,3-triazol-5-ilmetil)amino]propil}- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-[2-({[l-(Benzilóxi)-1H-imidazol-2-il]metil}amino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-(2-{[(6-Bromo-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3- il)metil]amino}propil}-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

3-{2-[({1-[2-(2-Metoxifenóxi)etil]-1H-pirrol-2- il}metil)amino]propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona;

N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]piridina-2-carboxamida;

N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]nicotinamida;

N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)- etil] isonicotinamida;

N-[1-metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]-1,8-naftiridina-2-carboxamida;

N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-l,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]quinolina-2-carboxamida;

N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]pirimidina-2-carboxamida; e

trifluroaceato de N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7- tetraidro-3H-purin-3-il)etil]-1H-imidazol-2-carboxamida;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Os compostos da Fórmula (I) pode existir em formas enancioméricas. Portanto, todos os enanciômeros, diastereômeros, racematos, tautômeros e mistura destes são incluídos dentro do escopo da invenção. Os vários isômeros ópticos podem ser isolados pela separação de uma mistura racêmica dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracional, ou HPLC. Alternativamente, os vários isômeros ópticos podem ser preparados diretamente usando materiais de partida ativos opticamente.

A presente invenção inclui compostos da Fórmula (I), de forma de sais. Os sais adequados incluem aqueles formados com ácido orgânicos e inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicas. Tais sais serão normalmente aceitáveis farmaceuticalmente embora os sais de ácidos não aceitáveis farmaceuticalmente ou bases podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Deste modo, os sais com adição de ácidos incluem inter alia aquele formado de ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético. Os sais de adição de base incluem aqueles em que o cátion é inter alia de sódio ou potássio.

O composto resultante da Fórmula (I), ou um outro sal deste, onde pode ser necessário converter-se em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou converter o composto resultante da Fórmula (I) em um composto adicional da Fórmula (I); e onde o desejado converte o composto resultante da Fórmula (I) em um isômero óptico deste.

Os compostos da invenção e os intermediários também podem ser isolados de suas misturas de reação e se necessário ainda purificado pelo uso de técnicas padrão.

Os compostos intermediários também podem existir em formas enancioméricas e podem ser usados como enanciômeros purificados, diastereômeros, racematos ou misturas.

Os compostos intermediários também podem existir em formas tautoméricas e podem ser usados como tautômeros purificados ou misturas.

A não ser de uma outra maneira indicada, o termo "alquileno Cl a 6" ou "alquila Cl a 6" refere-se neste a significar uma cadeia reta ou ramificada de grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, 1-propila, 1-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila. O "alquileno Cl a 7" ou "alquila Cl a 7" são interpretados analogamente.

A não ser de uma outra maneira indicada, o termo "alcóxi Cla 6" refere-se neste a significar uma cadeia reta ou ramificada do grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, terc-butóxi e pentóxi. O termo "alcóxi Cl a 7" será interpretado analogamente.

A não ser de uma outra maneira indicada, o termo "alcanoíla C2 a 6" refere-se neste a significar uma cadeia reta ou ramificada do grupo alquila tendo de 2 a 6 átomos de carbono incorporados a um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem acetila, propionila e pivaloila.

A não ser de uma outra maneira indicada, o termo "halogênio" refere-se neste a significar flúor, cloro, bromo e iodo.

Como usado neste, o "sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S" refere-se a um sistema de anel que contém um ou mais heteroátomos, entretanto não mais do que 4 heteroátomos, selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos, mas não limitantes a, de tais sistemas de anel são pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina e piridazina, indol, isoindol, benzimidazol e quinolina, naftiridina e imidazo[l,2-a]piridina.

Como usado neste, o termo "anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S" refere-se a um anel que contém 5 a 6 átomos pelo qual 1 a 4 átomos de anel são escolhidos a partir do nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem, a não ser de outra maneira especificada, ser carbono ou nitrogênio ligados; e em que, a não ser estados de outra maneira, um anel de átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Exemplos, mas não limitantes a, de tais anéis são tetraidrofurano, pirrolidina, piperidina, tetraidropiridina, morfolina, piperazina, tioazolidina, diidrotiazolidina, pirrolidinona e piperidinona e 1,1-dioxidotetraidrotiofeno.

Exemplos de um "anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S" incluem, mas não limitam a, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina e piridazina.

Exemplos de um "anel insaturado ou parcialmente saturado, saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S" incluem, mas não limitam a, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo- hexeno, ciclopentanona, tetraidrofurano, pirrolidina, piperidina, tetraidropiridina, morfolina, piperazina, pirrolidinona e piperidinona.

Exemplos de um "anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S" quando fundido com um "anel insaturado ou parcialmente saturado, saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S" incluem, mas não limitam a, indol, isoindol, benzimidazol e quinolina.

Exemplos de um "sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre" incluem, mas não limitam a, indol, isoindol, benzimidazol e quinolina, naftiridina, imidazo[l,2-a]piridina.

Na definição de L, em que L é definido por representar "alquileno Cl a 7; o dito alquileno opcionalmente incorpora um heteroátomo selecionado de O, S(O)n e NR6; o dito alquileno opcionalmente incorporado a uma ou duas ligações duplas de carbono-carbono", é entendido por compreender uma disposição de cadeia reta ou ramificada saturada ou insaturada de 1 a 7 átomos de carbono tendo duas valências livres e em que qualquer dois átomos de carbono ligados individualmente são opcionalmente separados por uma ligação de átomo de carbono saturado por O, S ou NR6'3 definição deste modo inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, hexileno, etiletileno, -CH2=CH2-, -CH2CH=CH-CH2-,-C(CH3)=CH2-, - CH2=CH2-CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2O-CH2-, -CH2CH2O-CH2-CH2-, - CH2CH2S- e -CH2CH2NR6-.

Exemplos de um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporados a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11 incluem pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, piperazina, morfolina e tiomorfolina.

Um aspecto adicional da presente invenção é o uso dos novos compostos da Fórmula (I) como um medicamento.

Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a inibição de uma enzima MPO seja benéfica.

Um aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios ateroscleróticos cardio e cerebrovasculares e doença arterial periférica, insuficiência cardíaca e distúrbios respiratórios tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla. O tratamento pode incluir progressão lenta da doença.

Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia da mal de Parkinson. O tratamento pode incluir progressão lenta da doença.

Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de aterosclerose pela prevenção ou redução da formação de novas lesões ateroscleróticas ou placas e/ou pela prevenção ou progressão lenta das placas e lesões existentes.

Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de aterosclerose pela mudança da composição das placas para reduzir o risco da ruptura das placas e eventos aterotrombóticos.

Ainda um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios respiratórios, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica. O tratamento pode incluir progressão lenta de doença.

De acordo com a presente invenção, existe também um método fornecido de tratamento, ou redução do risco das doenças ou condições em que a inibição de uma enzima MPO seja benéfica que compreende administrar a uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ainda, existe também um método fornecido de tratamento, ou redução do risco de distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares ou doença arterial periférica, ou insuficiência cardíaca ou distúrbios respiratórios, tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), em uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, em que o método compreende administrar a uma pessoa uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ainda, existe também um método fornecido de tratamento, ou redução do risco de esclerose múltipla em uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, em que o método compreende administrar a uma pessoa uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ainda, existe também um método fornecido de tratamento, ou redução do risco da mal de Parkinson em uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, em que o método compreende administrar a uma pessoa uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Existe também um método fornecido de tratamento, ou redução do risco de aterosclerose pela prevenção ou redução da formação de novas lesões ateroscleróticas ou placas e/ou pela prevenção ou progressão lenta de placas e lesões existentes em uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, em que o método compreende administrar a uma pessoa uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Existe também um método fornecido de tratamento, ou redução do risco de aterosclerose pela mudança da composição das placas a fim de reduzir o risco da ruptura das placas e eventos aterotrombóticos em uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, em que o método compreende administrar a uma pessoa uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante aceitável farmaceuticamente, diluente ou carreador, para uso no tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a inibição de uma enzima MPO seja benéfica.

Em um aspecto adicional a presente invenção fornece um formulação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante aceitável farmaceuticamente, diluente ou carreador, para uso no tratamento ou profllaxia de distúrbios neuroinflamatórios.

Em um aspecto adicional a presente invenção fornece um formulação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante aceitável farmaceuticamente, diluente ou carreador, para uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares e doença arterial periférica e insuficiência cardíaca e distúrbios respiratórios, tal como a doença pulmonar obstrutiva crônica.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece um formulação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante aceitável farmaceuticamente, diluente ou carreador, para uso no tratamento ou profilaxia de aterosclerose pela prevenção e redução da formação de novas lesões ateroscleróticas e/ou placas e/ou pela prevenção ou progressão lenta das placas e lesões existentes.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece um formulação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante aceitável farmaceuticamente, diluente ou carreador, para uso no tratamento ou profilaxia de aterosclerose pela mudança da composição das placas a fim de reduzir o risco da ruptura das placas e eventos aterotrombóticos.

A presente invenção ainda diz respeito às terapias para o tratamento de:

Distúrbios neurodegenerativos incluindo mas não limitado a mal de Alzheimer (AD), demência, Déficit cognitivo em esquizofrenia (CDS), Deterioração cognitiva branda (MCI), Deterioração de memória associada a idade (AAMI), Declínio cognitivo relacionado a idade (ARCD), Nenhuma demência na deterioração cognitiva (CIND), Esclerose múltipla, Mal de Parkinson (PD), parkisonismo pós-encefalítico, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças neuronais motoras (MND), atrofia de sistema múltipla (MSA), degeneração Corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Guillain-Barré (GBS), e polineuropatia desmielinação inflamatória crônica (CIDP). A demência inclui mais não limita a, síndrome de Down, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência de HIV, tipo de Parkinson frontotemporal (FTDP), doença de Pick, doença de Niemann-Pick, dano no cérebro traumático (TBI), demência pugilística, doença de Creutzfeld-Jacob e doenças priônicas.

A presente invenção ainda diz respeito às terapias para o tratamento de:

Distúrbios neuroinflamatórios incluindo mais não limitando a Esclerose múltipla (MS), mal de Parkinson, atrofia do sistema múltiplo (MSA), degeneração Corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Guillain-Barré (GBS), polineuropatia de desmielinação inflamatória crônica (CIDP). A esclerose múltipla (MS) inclui esclerose múltipla remitente reincidente (RRMS), Esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS), e Esclerose múltipla progressiva primária (PPMS).

A presente invenção ainda diz respeito às terapias para o tratamento de:

Distúrbios cognitos incluindo mais não limitando a

a) Demência, incluindo mais mas não limitado à mal de Alzheimer (AD), síndrome de Down, demência vascular, Mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós-encefálica, demência com corpos de Lewy, demência de HIV, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças neuronais motoras (MND), tipo de demência de Parkinson Frontotemporal (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), doença de Pick, doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, dando no cérebro traumático (TBI), demência pugilística, doença de Creutzfeld-Jacob e doenças priônicas;

b) Déficit cognitivo em Esquizofrenia (CDS);

c) Deterioração cognitiva branda (MCI);

d) Deterioração de memória associada a idade (AAMI);

e) Declínio cognitivo relacionado a idade (ARCD);

f) Nenhuma demência de deterioração cognitiva (CIND).

A presente invenção ainda diz respeito às terapias para o tratamento de:

Déficit de atenção e distúrbios de comportamento de ruptura incluindo mais não limitando a distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD) e distúrbios afetivos.

A presente invenção também diz respeito aos tratamentos das doenças e condições abaixo que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção:

trato respiratório: doenças obstrutivas das vias respiratórias que incluem: asma, incluindo bronquite, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por medicamento (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e asma induzida por medicamento, tanto intermitente quanto persistente e de todas as gravidades, e outros casos de hiper- sensibilidade nas vias respiratórias; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo infecciosa e bronquite eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonia de hipersensibilidade; fibrose do pulmão, incluindo alvéolos de fibrose criptogênicas, pneumonias intersticial idiopática, terapia anti-neoplástica complicadora da fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fungicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura do pulmão, e hipertensão pulmonar; atividade anti-tussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretoras das vias respiratórias, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;

osso e juntas: artrite associada com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária, por exemplo, displasia do quadril congênito; espondilite lombar e cervical, dor na lombar e no pescoço; atrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatia soronegativo incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espodartropatia não diferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos tal como tuberculose, incluindo doença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristais aguda ou crônica incluindo gota de urato, doença da deposição de pirofosfato de cálcio, e tendão relacionado com apatita de cálcio, inflamação bursal e sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária ou secundária; esclerose sistêmica e escleroderma limitada; lúpus sistêmicos eritematoso, doença do tecido conetiva misturada, e doença do tecido conectiva não diferenciada; miopatia inflamatória incluindo dermatomiositite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatória idiopática de qualquer distribuição de junta e associado a síndromes, e febre reumática e estas complicações sistêmicas; vasculitidas incluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculitidas associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor lombar; febre mediterrânea familiar, Síndrome de Muckle-Wells, e febre hibernai familiar, doença de Kikuchi; artalgia induzida por medicamento, tendonititidas e miopatias;

A presente invenção ainda diz respeito às terapias de combinação em que um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou formulação que compreende um composto da Fórmula (I) é administrado concorrentemente ou seqüencial com a terapia e/ou um agente para o tratamento de qualquer um de distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares e doença arterial periférica.

Um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em associação com compostos de um ou mais dos seguintes grupos:

1) agentes anti-inflamatórios, por exemplo

a) NSAIDs (por exemplo ácido acetilsalicílico, Ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, diclofenac, indometacina);

b) inibidores da síntese do leucotrieno (inibidores 5-LO por exemplo AZD4407, Zileuton, licofelona, CJ13610, CJ13454; inibidores FLAP por exemplo BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; LTA4 inibidores de hidrolase por exemplo SC56938, SC57461A);

c) antagonistas receptores de leucotrieno (por exemplo CP195543, amelubant, LY293111, acolato, MK571);

2) agentes anti-hipertensivos, por exemplo

a) beta-bloqueadores (por exemplo metoprolol, atenolol, sotalol);

b) inibidores de enzima que converte angiotensina (por exemplo captoprila, ramiprila, quinaprila, enalaprila);

c) bloqueadores de canais de cálcio (por exemplo verapamila, diltiazem, felodipina, amlodipina); d) antagonistas receptores de angiotensina II (por exemplo irbesartan, candesartan, telemisartan, losartan);

3) anti-coagulação, por exemplo

a) inibidores de trombina (por exemplo ximelagatran), heparinas, inibidores de fator Xa;

b) inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo clopidrogrel, ticlopidina, prasugel, AZ4160);

4) moduladores de metabolismo de lipídeo, por exemplo

a) sensibilizadores de insulina tal como agonistas PPAR (por exemplo pioglitazona, rosiglitazona, Galida, muraglitazaar, gefemrozila, fenofibrato);

b) inibidores de redutase HMG-CoA, estatinas (por exemplos imvastatina, pravastatina, atorvaststina, rosuvastatina, fluvastatina);

c) inibidores de absorção de colesterol (por exemplo ezetimibe);

d) inibidores de IBAT (por exemplo AZD-7806);

e) agonistas LXR (por exemplo GW-683965A, T-0901317);

f) moduladores de receptores FXR;

g) inibidores de fosfolipase;

5) agentes anti-angina, por exemplo, nitratos e nitritos;

6) moduladores de tensão oxidante, por exemplo, anti- oxidantes (por exemplo probucol, AG1067).

Métodos de preparação

De acordo com a presente invenção, ainda fornecemos um processo para a preparação de compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enanciômero, diastereômero ou racemato deste em que R1, L, X e Y são definidos como na Fórmula (I), a não ser estados de outra maneira.

Por toda a descrição seguinte dos tais processos será entendido que, onde apropriado, os grupos de proteção adequados serão adicionados a, e subseqüentemente removido de, os vários reagentes e os intermediários em um maneira que será realmente entendido por um habilitado na técnica da síntese orgânica. Os procedimentos convencionais para o uso de tais grupos de proteção bem como exemplos dos grupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). Também é entendido que uma transformação de um grupo ou substituinte em um outro grupo ou substituinte por manipulação química pode ser conduzido em qualquer intermediário ou produto final no caminho sintético em direção ao produto final, em que o tipo possível de transformação é limitado apenas pela incompatibilidade inerente de outras funcionalidades realizada pelas moléculas no estágio para as condições ou reagentes utilizados na transformação. Tais incompatibilidades inerentes, e maneiras para evitá-los pela realização das transformações apropriadas e etapas sintéticas em uma ordem adequada, será realmente entendido à uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Exemplos de transformações são dadas abaixo, e será entendido que as transformações descritas não são limitadas apenas aos grupos genéricos ou substituintes para que as transformações são exemplificadas. As referências e descrições em outras transformações adequadas são dadas em "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). As referências e descrições de outras reações adequadas são descritas nos livros-textos de química orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", March 4° ed. McGraw Hill (1992) ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). As técnicas para a purificação de intermediários e produtos finais incluem por exemplo, cromatografia de fase reta ou reversa em placa de rotação ou de coluna, re-cristalização, destilação e extração líquido-sólido ou líquido-líquido, que será realmente entendido por uma pessoa habilitada na técnica. As definições dos substituintes e grupos são como na Fórmula (I) exceto onde definido diferentemente. O termos "temperatura ambiente" e "temperatura ambiente" deve significar, a não ser de outra maneira especificada, uma temperatura entre 16 e 25° C. O termo "refluxo" deve significar, a não ser de outra maneira estado, em referência para um solvente utilizado usando uma temperatura ou levemente acima do ponto de ebulição do solvente denominado. E entendido que microondas pode ser usado para o aquecimento das misturas de reação. O termos "cromatografia por vaporização instantânea" ou "cromatografia de coluna cintilante" deve significar cromatografia preparativa em sílica usando um solvente orgânico, ou misturas deste, como fase móvel.

Preparação de produtos finais

1, Um processo para preparar um composto da Fórmula (I), em que R1 e L é definido como na Fórmula (I) e X é S e Y é O é mostrado no

Esquema 1:

<formula>formula see original document page 50</formula>

Os compostos da Fórmula (II), (III), (IV), (V) e (VI) são intermediários úteis na preparação do composto da Fórmula (I) (em que R]e L são definidos como na Fórmula (I)). Os compostos da Fórmula (II) (VI) são comercialmente disponíveis, ou pode ser preparado a partir dos compostos descritos na literatura ou comercialmente disponível (Traube W., J. Lieb. Ann. 1904, 331, 64; Ouwerkerk et al. Eur. J. Org. Chem. 2002, 14, 2356).

a) Reação de cianoacetato de etila (II) com uma tiouréia da Fórmula (III) em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I). No processo, o cianoacetato de etila (II) e uma tiouréia apropriada (III) são dissolvidos ou colocados em suspensão em um álcool adequado, tal como etanol, e um alcóxido, tal como etóxido de sódio, é adicionado. A temperatura é tipicamente de 70°C até à temperatura de refluxo da mistura de reação.

b) Reação de uma tiouracila da Fórmula (IV), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I) com nitrito de sódio em uma solução ácida. No processo, a tiouracila da Fórmula (IV) é recolocado em suspensão em um solvente, tal como ácido acético, (10 a 100 % em solução aquosa) ou ácido clorídrico (IN de solução aquosa), e agitado em uma temperatura adequada entre 0°C e 85°C por 10 a 20 minutos antes do nitrito de sódio, que é dissolvido em água, é adicionado.

c) Redução de um composto nitroso da Fórmula (V), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I). No processo, a redução do composto nitroso (V) pode ser realizado com um agente de redução adequado, tal como ditionito de sódio, em uma mistura de solvente adequado, tal como água, solução de amônia ou hidróxido de sódio (IN de solução aquosa), em uma faixa de temperatura entre temperatura ambiente e 75° C por 30 minutos até 24 horas. Alternativamente o ditionito de sódio deverá ser adicionado diretamente às condições usadas na etapa b.

d) A reação de uma diamina da Fórmula (VI), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I) com i) ácido fórmico, ii) acetato de formamidina ou com iii) trialquilortoéster é descrito abaixo:

(i) a diamina da Fórmula (VI) é tratada com ácido fórmico (98 %), em uma temperatura adequada entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reação, o processo é continuado por um período de tempo adequado, tipicamente por entre 20 a 30 minutos. Após a remoção do ácido fórmico, o tratamento com uma base aquosa adequada, por exemplo, com 10 % de solução de hidróxido de sódio aquoso, então produz o composto da Fórmula (I). O tratamento com base é realizado por um período adequado em uma temperatura adequada, por exemplo por cerca de 30 a 90 minutos em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reação. Alternativamente a reação pode ser realizada em um solvente tal como água pelo qual o ácido fórmico e ácido sulfurico são adicionados. A reação é então aquecida sob refluxo durante a noite que após a neutralização dá o composto da Fórmula (I).

(ii) a diamina da Fórmula (VI) é tratada com acetato de formamidina em um solvente tal como sulfóxido de dimetila em uma temperatura adequada, por exemplo 70° C, até a reação estar completa, tipicamente por 1 a 3 horas.

(iii) a diamina da Fórmula (VI) é tratada em uma temperatura adequada com um excesso de um orto éster apropriado tal como trietilortoformiato e tripropiortoformiato, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como um álcool, até a reação estar completa. A temperatura é tipicamente até à temperatura de refluxo da mistura de reação, e período de reação estão geralmente de 30 minutos a durante a noite.

outros métodos para a conversão de uma diamina da Fórmula (VI) em um composto da Fórmula (I) são descritos na literatura e será rapidamente conhecido a uma pessoa habilitada na técnica.

2, Um processo para preparar um composto da Fórmula (I), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I)eXéSeYéOé mostrado no Esquema 2 (Suzuki et al. Chem. Pharm. Buli. 2002, 50, 1163): <formula>formula see original document page 53</formula>

Esquema 2

Os compostos da Fórmula (VII), (VIII), (IX) e (X) são intermediários úteis na preparação de compostos da Fórmula (I) em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I). Os compostos da Fórmula (VII) a (X) são comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados a partir dos compostos descritos na literatura ou comercialmente disponíveis.

a) Reação de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (VII) com um aldeído apropriado da Fórmula (VIII), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I), e cianoboroidreto de sódio, acetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio em um solvente adequado, tal como metanol, opcionalmente com a adição de ácido acético, em temperatura ambiente ou com aquecimento de até 50° C do intermediário dado (IX). Alternativamente a imina formada é isolada e reduzida por hidrogenação catalítica em temperatura ambiente com um catalisador tal como óxido de platina em um solvente adequado, tal como metanol, para produzir intermediário (IX).

b) Reação do intermediário (IX), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I), com um isotiocianato tal como benzoilisotiocianato ou isotiocianato de etoxicarbonila em um solvente tal como diclorometano em temperatura ambiente ou com aquecimento de até temperatura de refluxo intermediário dado (X).

c) Reação do intermediário (X), em que R1 e L são definidos como na Fórmula (I), com a base tal como hidróxido de sódio ou amônia (7N em metanol) em uma temperatura entre 80°C e a temperatura de refluxo do solvente então produz o composto da Fórmula (I).

3. Um processo para preparar um composto da Fórmula (I), em que R1 e L são definidos como abaixo eXéSeYéOé mostrado no Esquema 3:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Esquema 3

Os compostos da Fórmula (XI) e (XII) são intermediários úteis na preparação dos compostos da Fórmula (I), em que R1 é definido como na Fórmula (I), e L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r, em que Q é NR6 e R6, R12, R13, R14, P e

r são definidos como na Fórmula (I). os compostos da Fórmula

(XI) a (XII) são comercialmente disponíveis, ou pode ser preparado a partir dos compostos descritos na literatura ou comercialmente disponíveis.

a) Reação de (XI) com um aldeído apropriado da Fórmula

(XII), em que R1 e L são definidos como acima, ácido acético e cianoboroidreto de sódio ou acetoxiboroidreto de sódio em um solvente adequado tal como metanol, em temperatura ambiente ou com aquecimento de até 50° C dá o composto da Fórmula (I).

4. Um processo para preparar um composto da Fórmula (I), em que R1 e L são definidos como abaixo eXéSeYéOé mostrado no Esquema 4: <formula>formula see original document page 55</formula>

Esquema 4

Os compostos da Fórmula (XIII) e (XIV) são intermediários úteis na preparação de compostos da Fórmula (I), em que R1 é definido como na Fórmula (I), e L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r, em que Q é NR6 e R65 R125

R13, R14, P e

r são definidos como na Fórmula (I). os compostos da Fórmula (XIII) a (XIV) são disponíveis, ou podem ser preparados a partir dos compostos descritos na literatura ou comercialmente disponíveis.

a) Reação de (XIII) com um ácido carboxílico apropriado da Fórmula (XIV), em que R1 e L são definidos acima, O-benzotriazol-l-il- Ν,Ν,Ν,Ν-tetrafluoroborato de tetrametilurônio e uma base adequada tal como diisopropietilamina em um solvente adequado tal como dimetilformamida em temperatura ambiente dá o composto da Fórmula (I).

A invenção é ilustrada, mas nenhuma maneira limitada, pelos seguintes exemplos:

Métodos Gerais

Todos os solventes usados foram comercialmente disponíveis e foram anidros ou de grau analítico. As reações foram tipicamente realizada sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.

1H e espectro 13C RMN foram registrados a 400 MHz por próton e 100 MHz por 13 carbono em um espectrômetro Varian Mercury Plus 400 RMN equipado com uma sonda Varian 400 ATB PFG, ou um espectrômetro Bruker av400 RMN equipado com um 3 mm da sonda de injeção de fluxo SEI 1HZD-ljC head com gradientes Z usando um manipulador líquido BEST 215 para injeção da amostra, ou um espectrômetro Bruker DPX400 RMN equipado com uma sonda central de 4 cabeças equipado com gradientes Ζ. Alternativamente, o espectro foi registrado a 600 MHz por próton (150 MHz) e 13 carbono (60 MHz) com uma sonda com cabeia de 5 mm TXI com gradientes Z. Todos os solventes deuterados contém tipicamente 0,03 % a 0,05 % v/v de tetrametilsilano, que foi usado como o sinal de referência (ajustado em δ 0,00 tanto H quanto 13C). Quando as amostras foram realizadas sem tetrametilsilano os sinais de referência seguintes foram usados: a linha central de DMSOd6 δ 2,50 (1 Η), δ 39,51 (13C); a linha central de CD3OD δ 3,31 (1H) ou δ 49,15 (13C); acetona-d6 2,04 (1H), 206,5 (13C); e CDCl3 δ 7,26 (1 Η), a linha central de CDCl3 δ 77,16 (13C) (a não ser de uma outra maneira indicada).

A massa espectral foi registrada em um Waters MS que consiste de uma Alliance 2795 (LC) e detector Waters Micromass ZQ a 120° C. O espectrômetro de massa foi equipado com um fonte de íon de eletropulverização (ES) operado em um modo de íon negativo ou positivo. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m / z 100 a 1000 com um período de varredura de 0,3 segundo. Alternativamente, a massa espectral foi registrada em um Waters LCMS que consiste de uma Alliance 2795 (LC), Waters PDA 2996, e detector ELS (Sedex 75) e um espectrômetro de massa quádruplo simples ZMD. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletropulverização (ES) operado em um modo de íon negativo ou positivo. A voltagem capilar foi de 3 kV e voltagem de cone foi de 30 V. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m / z 100 a 600 com um período de varredura de 0,7 segundo. A temperatura de coluna foi apresentado a 40°C. O detector de série de diodo foi escaneado a partir de 200 a 400 nm. A temperatura do detector ELS foi ajustado a 40°C e a pressão foi apresentado a 1,9 bar. Para a separação LC de um gradiente linear foi aplicado de partida a 100% A (10 mM de acetato de amônia em 5% de acetonitrila) e o término a 100 % B (acetonitrila) após quatro minutos. A coluna usada foi um X-Terra MS C8, 3,0 χ 50; 3,5 μm (Waters) realizado a 1,0 ml/minuto.

Alternativamente, uma massa espectral foi realizada em um GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido por Agilent Technologies. A coluna usada foi um VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 30 m, 0,25 μm (Varian Inc.).

Um gradiente de temperatura linear foi aplicado de partida a 40 0C (reter 1 minuto) e o término a 300°C (reter 1 minuto), 25°C/minuto. O MS foi equipado com uma fonte de íon Cl e o gás reagente foi metano. O MS foi escaneado entre m / z 50 a 500 e a velocidade de varredura foi apresentado a 3,25 varredura/segundo. O MS foi equipado com uma fonte de íon ΕΙ. O MS foi escaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de varredura foi apresentado a 3,25 varredura/segundo. A voltagem de elétron foi apresentado a 70 e V.

A análise elemental para a composição C, H e N foi realizada usando um sistema de Combustão elementar Costech Instrument ECS4010 com um fluxo de hélio de 100 ml/minuto (14 psi), oxigênio 20 ml/minuto (10 psi), ar 25 psi e purgar a 50 ml/minuto. As análises relatadas são uma média de duas realizações.

As análises HPLC foram realizados em um Sistema controlador Water 600 com um auto amostrador Waters 717 Plus e um Detetor de série de fotodiodo Waters 2996. A coluna usada foi um ACE C18, 5 μm, 4,60 χ 150 mm. Um gradiente linear foi aplicado, partida a 95 % A (0,1 % H3PO4 em água) e o término a 55 % B (MeCN) em 20 minutos de realização. A coluna estava em temperatura ambiente com a vazão de 1,0 ml/minuto. O detector de série de diodo foi escaneado a partir de 200 a 400 nm. Alternativamente, as análises HPLC foram realizados em um sistema Agilent HPl100 que consiste de desgaiseificador de micro vácuo Gl379A, Bomba binária G1312A, Auto amostrador de placa G1367A Well, Compartimento de coluna termoestável G1316A e Detetor de série de diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 3,0 χ 100 mm, 3,5 μm. A temperatura de coluna foi apresentada a 40°C e a vazão a 1,0 ml/minuto. O detetor de série de diodo foi escaneado a partir de 210 a 300 nm, a largura da etapa e pico foram apresentados a 2 nm e 0,05 minuto, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, partida a 100%A(10 mM de acetato de amônia em 5 % de acetonitrila) e o término a 100% B (MeCN), em 6 minuto.

O aquecimento de microonda foi realizado em um CEM Discover LabMate ou em um sistema iniciador Biotage na temperatura indicada nos tubos de microonda recomendado. Alternativamente, o aquecimento de microonda foi realizado em uma cavidade de microonda de modo simples Smith Synthesizer produzindo irradiação contínua a 2450 MHz.

Um procedimento de trabalho típico após uma reação consistente da extração do produto com um solvente tal como acetato de etila, a lavagem com água seguido pela secagem da fase orgânica em anidros de sulfato de magnésio ou sulfato de sódio, a filtração e concentração da solução à vácuo.

Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em Alugram® (Sílica gel 60 F254) de Mancherey-Nagel ou em placas Merck TLC (Sílica gel 60 F254) e UV foi tipicamente usado para visualizar as marcas. Os métodos de visualização adicional também foram utilizados em alguns casos. Nestes casos a placa TLC foi desenvolvido com iodo (gerado por misturar aproximadamente 1 g de I2 a 10 g de sílica gel), vanilina (gerado por dissolver a cerca de 1 g de vanilina em 100 ml de 10 % de H2SO4), ninidrina (comercialmente disponível de Aldrich), ou Magic Stain (gerado completamente pela mistura de 25 g (NH4)6Mo7O24^H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450 ml de H2O e 50 ml concentrado de H2SO4) para visualizar os compostos. Os solventes usados foram as misturas de clorofórmio/metanol, diclorometano/metanol, acetato de etila/metanol, hexanos/acetato de etila e heptano/acetato de etila.

A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada usando 40 a 63 μm (trama 230 a 400) sílica gel a partir de técnicas análogas seguindo siliciclo aquele divulgado em Still, W.C.; Kahn, M.; e Mitra, M. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923 - 2925, Alternativamente, a cromatografia por vaporização instantânea foi realizado em uma coluna cintilante de fase normal Combi Flash® Companion™ usando RediSep™. Os solventes usados foram as misturas de clorofórmio/metanol, diclorometano/metanol, acetato de etila/metanol, hexanos/acetato de etila e heptano/acetato de etila.

A cromatografia preparativa foi realizada em um sistema Waters Prep LC 4000 usando uma série de diodo Waters 2487 ou em um Módulo Waters LC 1 plus. A coluna usada foi um Waters XTerra Prep C18, 5 μm, 30 χ 100 mm ou um Phenomenex Luna Cig, 5 μm, 21,6 χ 250 mm. Os gradientes Narrow com acetonitrila/água, com a água que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético ou 10 mM de acetato de amônio, foram usados para eluir o composto em uma vazão de 20 ml/minuto e um total de tempo de realização entre 20 a 30 minuto. Alternativamente, a cromatografia preparativa foi realizado em uma autopurificação Waters HPLC com um detetor de série de diodo. A coluna usada foi um XTerra MS C8, 10 μιη, 19 χ 300 mm, ou um Atlantis Ci8, 5 μπι, 19 χ 100 mm. Os gradientes Narrow com acetonitrila/(95:5 0,1 M acetato de amônio:acetonitrila) foram usados em uma vazão de 20 ml/minuto. O gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônia em 5 % de acetonitrila em MilliQ Water, realizado de0a35a50% de acetonitrila, em 15 minutos. Vazão: 15 ml/minuto. Alternativamente, a purificação foi atingido em um Shimadzu LC-8A HPLC semi preparativo com um detector Shimadzu SPD-10A UV-VIS- equipado com uma coluna Waters Symmetry® (C18, 5 μm, 19 mm χ 100 mm). Os gradientes Narrow com acetonitrila/0,1 % de ácido trifluoroacético em MilliQ Water foram usados em uma vazão de 10 ml/minuto.

As abreviações seguintes foram usadas:

aq. aquoso;

Boc2O dicarbonato de di-terc-butila; <table>table see original document page 60</column></row><table>

Os materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais ou preparadas de acordo com os procedimentos de literatura e tem dado experimental de acordo com aquele relatado. Os exemplos seguintes de material de partida foram preparados de acordo com o procedimento da literatura:

Diidrocloreto de 2-(1H-Benzimidazol-2-il)etilamina: Nicolaou, K. C.; Trujillo, J. I.; Jandeleit, B.; Chibale, K.; Rosenfeld, M.; Diefenbach, B.; Cheresh5 D. A.; Goodman, S. L. Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1185-1208,

1,1-Dimetoxipropan-2-ol: Hunter, R.; Michael, J.P.; e

Tomlinson, G. D. Tetrahedron, 1994, 50, 871-888, Fenil(piridin-2-il)acetaldeído: Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1982), 3 pp.; JP57072963

EXEMPLOS

Abaixo segue diversos de exemplos não limitantes de compostos da presente invenção.

Exemplo 1

3-(,piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a) N-(Piridin-2-ilmetil)tiouréia

2-(Aminometil)piridina (2,0 g, 18,5 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de isotiocianato de bezoíla (3,3 g, 20,2 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) a 0° C. A mistura foi agitada a 0°C por 4 horas. O solvente foi evaporado à vácuo e IM de ácido sulfurico (40 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. A mistura foi neutralizada com carbonato de sódio saturado (aquoso). O óleo que foi formado na solução durante a neutralização foi removido com um espátula. O sólido foi coletado, lavado e secado. O sólido foi então dissolvido em hidróxido de sódio (10 % aquoso, 15 ml) e MeOH (5mL) e a solução foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi neutralizada com 2M de ácido sulfurico e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi tratada com carvão vegetal não ativado, filtrado, secado (Na2SO4)e evaporado. O resíduo foi recolocado em suspensão em éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado, dando o composto do título (1,35 g, 44 %) como um sólido. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,52-8,51 (1 H), 8,09-8,07 (1 H),

7,79-7,75 (1 H), 7,43-7,22 (4 H), 4,71 (2 H); MS (ESI) m / ζ 168 (Μ +1).

(b) 6-Amino-1 -(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro- lH-pirimidin-4-ona

N-(Piridin-2-ilmetil)tiouréia (1,35 g, 8,09 mmol, obtido do Exemplo l(a)) e cianoacetato de etila (1,1 g, 9,71 mmol) foi adicionado ao etóxido de sódio (recentemente feito de 0,20 g de sódio, 8,9 mmol em etanol (16 ml)). A mistura de reação foi agitada sob refluxo a 90° C por 16 horas. A mistura foi então diluída com água (20 ml) e neutralizada com 2M de ácido sulfurico. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado, dando o composto do título (1,8 g, 96 %) como um sólido. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,93 (1 H), 8,51-8,50 (1 H), 7,81-7,77 (1 H), 7,31-7,28 (2 H), 7,00 (2 H), 5,72 (2 H) 4,92 (1H); MS (ESI) m / z 235 (M +1).

(c) 5,6-Diamino-l-(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona

6-Amino-l-(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH- pirimidin-4-ona (0,60 g, 2,56 mmol, obtido do Exemplo l(b)) foi dissolvido em ácido acético (90 % aquoso, 10 ml) e foi aquecido a 75°C por 5 minutos. Nitrito de sódio (0,20 g, 2,95 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por mais 30 minutos. O solvente foi removido à vácuo e o resíduo foi recolocado em suspensão em água (6 ml), e amônia (32% aquoso, 6 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 75°C e ditionito de sódio (1,1 g, 6,4 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi continuada agitada a 75°C por 5 minutos, e então agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, após ajustar a solução ao pH neutro com 2M de ácido sulfurico o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e secado, dando o composto do título (0,331 g, 52%) como um sólido. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,90 (1 H), 8,54-8,49 (1 H), 7,83-7,76 (1 H), 7,38-7,28 (2 H), 6,22 (2 H), 5,79 (2 H), 3,49 (2 H); MS (ESI) m / z 250 (M +1).

(d) 3-(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

5,6-Diamino-1 -(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-2,3 -diidro-1H- pirimidin-4-ona (0,33 g, 1,3 mmol, obtido do Exemplo l(c)) em ácido fórmico foi aquecido a 70° C por 30 minutos. O excesso de ácido fórmico foi evaporado à vácuo. O hidróxido de sódio (10 % aquoso, 2 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura de reação foi aquecida a 70° C por 1 hora. A mistura foi então diluída com água (20 ml) e neutralizada usando 2M de ácido sulfurico. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo, dando o composto do título (0,068 g, 20 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,86 (1 H), 12,55 (1 H), 8,45- 8,43 (1 H), 8,09 (1 H), 7,73-7,69 (1 H), 7,25-7,24 (1 H), 7,17 (1 H), 5,79 (2 H); 13C RMN (DMSOd6) δ ppm 174,3, 155,0, 152,7, 149,7, 148,9, 141,4, 136,6, 122,1, 120,8, 110,6,51,6; MS (ESI) m / ζ 260 (M+l).

Exemplo 2

3-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 6-Amino-1-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1H-pirimidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo l(b) usando N-(piridin-3-ilmetil)tiouréia (Beaudegnies, R., Wendeborn, S., Heterocycles, 2003, 11, 2417-2424) (1,19 g, 7,12 mmol) e cianoacetato de etila (0,97 g, 8,54 mmol), dando o composto do título (1,38 g, 83 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,02 (1 H), 8,48-8,46 (2 H), 7,56-7,54 (1 H), 7,38-7,35 (1 H), 6,99 (2 H), 5,72 (2 H), 4,91 (1H); MS (ESI) m/z 235 (M+l).

(b) 5,6-Diamino-1 -(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo l(c) usando 6-amino-1-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo- 2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona (0,50 g, 2,27 mmol, obtido do Exemplo 2(a)), nitrito de sódio (0,17 g, 2,50 mmol) e ditionito de sódio (0,99 g, 5,68 mmol), com a exceção que o tempo de reação foi de 1 hora em temperatura ambiente após a adição de ditionito de sódio. O composto do título bruto foi obtido como um sólido (0,376 g, 66 %) .

1H RMN (DMSOd6) δ ppm: 10,31 1H), 8,47 (1 H), 8,46 (1 H), 7,57-7,54 (1 H), 7,37-7,34 (1 H), 6,18 (2 H), 5,80 (2 H), 3,50 (2 H); MS (ESI) m / z 250 (M +1).

(c) 3-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo l(d) usando 5,6-diamino-l-(piridin-3-ilmetil)-2- tioxo-2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona (0,38 g, 1,5 mmol, obtido do Exemplo 2(b)), dando o composto do título (0,072 g, 19 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,90 (1 H), 12,57 (1 H), 8,64- 8,63 (1 H), 8,47-8,45 (1 H), 8,17 (1 H), 7,78-7,76 (1 H), 7,34-7,31 (1 H), 5,74 (2 H); 13C RMN (DMSOd6) δ ppm 174,0, 152,5, 149,2, 149,1, 148,5, 141,4, 135,4, 131,7, 123,4, 110,9, 48,0; MS (ESI) m / ζ 260 (M+1).

Exemplo 3

3-(piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a) 6-Amino-1 -(piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-1 H-pirimidin-4-ona O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo l(b), usando N-(piridin-4-ilmetil)tiouréia (1,0 g, 20 5,98 mmol) e cianoacetato de etila (0,64 ml, 5,98), com a exceção que um período de reação de 4 horas seja usado, e a solução seja neutralizada com ácido acético. O composto do título bruto foi obtido (1,07 g, 76 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,05 (1 H), 8,51 (2 H), 7,13 (2 H), 6,96 (2 H), 5,78 (2 H), 4,92 (1H); MS (ESI) m / z 235 (Μ +1).

(b) 5,6-Diamino-l-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo l(c), usando 6-amino-l-(piridin-4-ilmetil)-2-tioxo- 2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona (0,10 g, 0,43 mmol, obtido do Exemplo 3(a)), nitrito de sódio (0,034 g, 0,50 mmol) e ditionito de sódio (0,20 g, 1,14 mmol), com a exceção de que período de reação de 1,5 horas em temperatura ambiente seja usado após adição de ditionito de sódio. O composto do título bruto foi obtido (0,074 g, 70 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 10,49 (1 H), 8,51-8,50 (2 H), 7,13 (2 H), 6,13 (2 H), 5,58 (2 H), 3,49 (2 H); MS (ESI) m / z 250 (Μ +1).

(c) 3-(piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo l(d), usando 5,6-diamino-l-(piridin-4-ilmetil)-2- tioxo-2,3-diidro-lH-pirimidin-4-ona (0,25 g, 1,0 mmol, obtido do Exemplo 3(b)), com a exceção que 20 minutos do período de reação em ácido fórmico foi usado, seguido por um período de reação de 45 minutos em hidróxido de sódio (10 % aquoso). O composto do título foi obtido (0,033, 13 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,92 (1 H), 12,62 (1 H), 8,48- 8,47 (2 H), 8,13 (1 H), 7,24 (2 H), 5,72 (2 H); 13C RMN (DMSOd6) δ ppm 174,2, 152,6, 159,5, 149,0, 145,0, 141,5, 122,0, 110,1, 49,4; MS (ESI) m / z 260 (M+l).

Exemplo 4

3 - {[3 -etóxi-4-(2-etoxietóxQpiridin-2-il~lmetil} -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purín-6-ona

(a) 3 -Etóxi-2-metil-4H-piran-4-ona

3-Hidróxi-2-metil-4-pirona (10 g, 79,4 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e hidróxido de sódio (3,49 g, 87,3 mmol) em água (8 ml) foi adicionado, seguido por iodeto de etila (6,97 ml, 87,3 mmol). A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi então dividida entre água (50 ml) e CH2Cb (100 ml). A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio (5 % aquoso), água, secada (MgSO4) e evaporada para dar o produto do título (8,7 g, 71 %) como um sólido. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,60 (1 H), 6,33 (1 H), 4,12 (2 H), 2,31 (3 H), 1,31 (3 H); MS (ESI) m / z 155 (M+1).

(b) 3-Etóxi-2-metilpiridin-4(lH)-ona

Amônia (28 % de 20 ml aquoso) foi adicionado a uma solução de 3-etóxi-2-metil-4H-piran-4-ona (8,5 g, 55 mmol, obtido do Exemplo 4(a)) em etanol (20 ml) e a mistura foi agitada sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente e a solução foi evaporada à vácuo. O pH foi ajustado a pH 1 com 2M de HCl, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. O pH da fase aquosa foi então ajustada ao pH 10 com 2M de hidróxido de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e então saturada com NaCl e extraída com CHClsj a fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para dar o produto do título (8,0 g, 95 %). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,88 (1 H), 6,47 (1 H), 3,89 (2 H), 2,42 (3 H), 1,40 (3 H); MS (ESI) m / z 153 (Μ+).

(c) 3 -Etóxi-4-(2-etoxietóxi)-2-metilpiridina

Trifenilfosfina (2,93 g, 11,2 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 3-etóxi-2-metilpiridin-4(1H)-ona (1,42 g, 9,3 mmol, obtido do Exemplo 4(b)) em THF (15 ml). O 2-Etóxi etanol (2,93 g, 11,2 mmol) foi adicionado às gotas, seguido pela adição às gotas de DEAD (1,76 ml, 11,2 mmol). A mistura de reação foi então agitada sob refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado à vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (15 ml). A solução aquosa foi ajustada ao pH 1 com 2M de ácido clorídrico, então extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas, e um produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (CHCl3/MeOH; 9:1), dando o composto do título (0,92 g, 44 %).

1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,09 (1 H), 6,69 (1 H), 4,23-4,15 (4 Η), 3,83-3,81 (2 Η), 3,59 (2 Η), 2,47 (3 Η), 1,37 (3 Η), 1,22 (3 H); MS (ESI) m / z 226 (Μ +1).

(d) 3 -Etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridina-2-carbaldeído

3-Etóxi-4-(2-etoxietóxi)-2-metilpiridina (0,92 g, 4,09 mmol, obtido do Exemplo 4(c)) dissolvido em CH2CI2 (5mL) foi adicionado às gotas ao m-CPBA (1,33 g, 4,50 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0o C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. CH2Cl2 (10 ml) foi então adicionado e a fase orgânica foi lavada com carbonato de sódio (5 % aquoso, 2 χ 20 ml), secada (MgSO4) e evaporada à vácuo. O resíduo foi dissolvido em anidrido acético (20 ml) e agitado a 130°C por 1 hora. O solvente foi evaporado à vácuo e água (40 ml) foi adicionada ao resíduo. O pH foi ajustado ao pH 8 com 2M de hidróxido de sódio. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2, secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 ml) e 2M de hidróxido de sódio (8 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada sob refluxo por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dividido entre água e CH2Cl2j a fase orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml) e óxido de manganês (1,57 g, 18,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi então agitada sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada, e um produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (heptano/acetato de etila; 1:1), dando o composto do título (0,22 g, 22 %).

1H RMN (CDCl3) δ ppm 10,37 (1 H), 8,36 (1 H), 6,99 (1 H), 4,26-4,21 (4 H), 3,84-3,82 (2 H), 3,58 (2 H), 1,40 (3 H), 1,20 (3 H); MS (ESI) m / z 240 (M +1).

(e) 4-({[3-Etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridin-2-il]metil}amino)-lH-imidazol-5- carboxamida

NaCNBH3 (0,046 g, 0,73 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de cloridreto de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (0,150 g, 0,92 mmol) e 3-etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridina-2-carbaldeído (0,220 g, 0,92 mmol, obtido do Exemplo 4(d)) em MeOH (1,5 ml) em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado à vácuo para dar um bruto do composto do título em rendimento quantitativo. MS (ESI) m / x 364 (Μ+1).

(f) 3-{[3-etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridin-2-il]metil}-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,12 ml, 1,10 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-({[3-etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridin-2- il]metil}amino)-1H-imidazol-5-carboxamida (0,330 g, 0,92 mmol, obtido do Exemplo 4(f)) em CH2Cl2 em temperatura ambiente a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então o solvente foi evaporado à vácuo. IM de hidróxido de sódio (5 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada sob refluxo por 3 horas. Após a neutralização com 2M de HCl, o sólido precipitado foi coletado por filtração e purificado por HPLC preparativo, dando o composto do título (0,040 g, 11 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,79 (1 H), 12,45 (1 H), 8,07 (1 H), 7,90 (1 H), 6,98 (1 H), 5,81 (2 H), 4,22^1,16 (4 H), 3,75-3,73 (2 H), 3,52 (2 H), 1,36 (3 H), 1,13 (3 H); MS (ESI) m / ζ 392 (Μ +1). Exemplo 5

3 -[(5 -Fluoro-1 H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 4-[2-(5-Fluoro-1H-indol-2-il)hidrazino]-1H-imidazol-5-carboxamida

A mistura de reação de cloridreto de 4-amino-5- imidazolcarboxamida (0,48 g, 2,94 mmol), 5-fluoro-1H-indol-2-carbaldeído (0,40 g, 2,45 mmol), e NaCNBH3 (0,15 g, 2,45 mmol) em metanol (3 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. 5-fluoro-1H-indol-2-carbaldeído adicional (0,42 equivalente) foi adicionado e após agitação em temperatura ambiente por 1 hora a mistura foi concentrada à vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (CH2Cl2/gradiente metanol; 0 a 20 % de metanol), obtendo 0,75 g (70 %) do composto título. MS (ESI) m / z 272 (Μ - 1).

(b) 3-[(5-Fluoro-1H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

4-[2-(5-fluoro-1H-indol-2-il)hidrazino]-1H-imidazol-5- carboxamida (0,46 g, 1,68 mmol, obtido do Exemplo 5(a)) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml) e metanol (2 ml). Benzoilisotiocianato (0,30 g, 1,85 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então concentrada à vácuo seguido pela adição de amônia (7 N em metanol, 3 ml) e o aquecimento a 80°C por 1 hora. A mistura foi então concentrada e purificada por HPLC preparativo, obtendo o composto do título (0,045 g, 8,5 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,90 (1 H), 12,59 (1 Η), 11,03 (1 H), 8,17 (1 H), 7,41-7, 25 (1 H), 7,16 (1 H), 6,94-6,76 (1 H), 6,29-6,18 (1 H), 5,83 (2 H); 13C RMN (DMSOd6) δ ppm 174,30, 158,43, 156,13, 153,05, 20 149,67, 141,96, 136,19, 132,85, 128,30, 112,66, 112,56, 111,38, 109,38, 109,12, 104,65, 104,43, 100,56, 45,12; MS (ESI) m/z 314 (Μ-1).

Exemplo 6

3-[(5-Fluoro-1H-indol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a) terc-Butila 5-fluoro-3-formil-1H-indol-1-carboxilato

A mistura de reação de 5-fluoro-1H-indol-3-carbaldeído (1,00 g, 6,13 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (3,34 g, 15,30 mmol), e Na2COs (6,50 g, 61,3 mmol) em THF (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (heptano/acetato de etila 1:0 a 1:1), obtendo 0,85 g (53 %) do composto do título como um sólido branco.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 10,07 (1 H), 8,74 (1 H), 8,21- 8,06 (1 H), 7,84 (1 H), 7,41-7,22 (1 H), 1,66 (9H).

(b) terc-Butila 3-({[5-(aminocarbonil)-lH-imidazol-4-il]amino}metil)-5- fluoro-1H-indol-1 -carboxilato

A mistura de reação de cloridreto de 4-amino-5- imidazolcarboxamida (0,20 g, 1,23 mmol), terc-Butila 5-fiuoro-3-formil-lH- indol-1-carboxilato (0,39 g, 1,48 mmol, obtido do Exemplo 6(a)), e NaCNBH3 (0,078 g, 1,23 mmol) em metanol (3 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O éster terc-butílico do ácido 5-fluoro-3-formil-indol-l- carbonílico adicional (0,31 equivalente) foi adicionado e após agitação em temperatura ambiente por 1 hora a mistura foi concentrada à vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (heptano/acetato de etila (1:0 a 0:1) então CH2Cl2), obtendo 0,32 g (70 %) do composto título. MS (ESI) m / ζ 374 (M +1)·

(c) terc-Butila 5 -fluoro-3 - [(4-oxo-2-tioxo-2,3,4,5 -tetraidro-1 H-pirrolo [3,2- d]pirimidin-1 -il)metil]-1 H-indol-1 -carboxilato terc-Butila 3 -({[5 -(aminocarbonil)-1H-imidazol-4- il]amino}metil)-5-fluoro-1H-indol-1-carboxilato (0,15 g, 0,32 mmol, obtido do Exemplo 6(b)) foi dissolvido em CH2Cl2, O benzoilisotiocianato (0,06 g, 0,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 horas. A mistura foi concentrada à vácuo. Amônia (7N em metanol, 3 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80° C por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavada com água.

A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada à vácuo. A mistura- produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z 414 (M-l).

(d) 3-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

terc-Butila 5-fluoro-3-[(4-oxo-2-tioxo-2,3,4,5-tetraidro- 1H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-1-il)metil]-1H-indol-1-carboxilato (máximo de 0,32 mmol, obtido do Exemplo 6(c)) foi dissolvido em CH2Cl2 e ácido trifluoroacético (0,50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 (aq). A fase aquosa foi purificada por HPLC preparativo, obtendo o composto do título (0,007 g, 7,0 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,86 (IH5), 12,42 (1 H), 11,16(1 H), 8,23 (1 H), 7,83-7,69 (1 H), 7,66-7,58 (1 H), 7,40-7,26 (1 H), 7,01-6,78 (1 H), 5,81 (2 H); 13C RMN (DMSOd6) δ ppm 174,36, 153,07, 149,82, 146,98, 141,72, 124,40, 118,56, 111,12, 42,14, 30,34, 27,80, 22,04, 14,01;

MS (ESI) m/z 314 (M-l).

Exemplo 7

3 - [(2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5 -il)metil] -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

(a) 4-{[(2-Butil-4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil]amino}-1H-imidazol-5- carboxamida

A mistura de reação de 4-amino-5-imidazolcarboxamida (0,50 g, 3,96 mmol), 2-butil-5-cloro-lH-imidazol-4-carbaldeído (0,89 g, 4,76 mmol), e NaCNBH3 (0,25 g, 3,96 mmol) em metanol (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acido acético (0,24 g, 3,96 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 5 horas. A mistura foi concentrada à vácuo e dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (CH2Cl2/gradiente metanol; O a 20 % metanol), obtendo 0,30 g (26 %) do composto título.

1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,04 (2 H), 7,48 (1 H), 6,81 (2 H), 6,10 (1 H), 4,29 (2 H), 2,69-2,35 (2 H), 1,70-1,43 (2 H), 1,43-1,12 (2 H), 0,87 (3 H); MS (ESI) m / z 297 (Μ +1).

(b) 4- {[(benzoilamino)carbonotioil] [(2-butil-4-cloro-1 H-imidazol-5 - il)metil] amino } -1 H-imidazol-5 -carboxamida

4- {[(2-Butil-4-cloro-1 H-imidazol-5-il)metil] amino } -1H- imidazol-5-carboxamida (0,30 g, 1,01 mmol, obtido do Exemplo 7(a)) foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e metanol (2 ml). O benzoilisotiocianato (0,18 g, 1,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi então concentrada à vácuo e dissolvida em acetato de etila e lavada com água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna cintilante (CH2Cl2Zgradiente metanol; 0 a 20 % metanol), obtendo 0,175 g (38 %) do composto título. MS (ESI) m / z 460 (M +1).

(c) 3-[(2-butil-4-cloro-lH-imidazol-5-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

4-{[(Benzoilamino)carbonotioil][(2-butil-4-cloro-lH- imidazol-5-il)metil]amino}-lH-imidazol-5-carboxamida (0,17 g, 0,37 mmol, obtido do Exemplo 7(b)) foi dissolvido em amônia (7 N em metanol, 3 ml) e a mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativo, obtendo o composto do título (0,017 g, 14 %) como um sólido.

1H RMN (DMSO-Cl6) δ ppm 13,85 (1 H), 12,51 (1 H), 11,61 (1 H), 8,14 (1 H), 5,59 (2 H), 2,59-2,37 (2 H), 1,64-1,40 (2 H), 1,36-1,16 (2 H), 0,85 (3 H); MS (ESI) m / z 339 (M +1). Exemplo 8

3-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) N-( 1 H-benzimidazol-2-ilmetil)tiouréia

Para uma suspensão de diidrocloreto de 2- (Aminometil)benzimidazol (0,66 g, 3,0 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado DIPEA (1,05 ml, 6,0 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e então isotiocianato de benzoíla (0,44 ml, 3,3 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi agitada por 1 hora e então evaporada à vácuo. Amônia (saturada, em MeOH, 15 ml) foi adicionado ao resíduo. Após 4 horas, a mistura de reação foi evaporada. A adição de CH2Cb ao resíduo que produz um sólido, que foi coletado por filtração, lavado com diclorometano e secado para dar o composto do título (0,38 g, 62 %). 1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,32 (1 H), 8,17 (1 H), 7,52-7,19 (4 H), 4,83 (2 H); MS (ESI) m/z 205 (M-l). (b) 6-amino-1 -(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(lH)-ona

Para uma solução de N-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)tiouréia (0,85 g, 4,1 mmol, obtido do Exemplo 8(a)) em EtOH (10 ml) foi adicionado, às gotas, em porções durante 7 h, etóxido de sódio (1M, 16,6 ml, 16,6 mmol) e um solução de cianoacetato de etila (1,76 ml, 16,6 mmol) em EtOH (10 ml) enquanto a reação foi agitada a 80 ° C. Após o resfriamento em temperatura ambiente (200 ml) foi adicionado seguido por 2M de ácido sulfurico, a mistura foi concentrada até a precipitação ocorrida. O sólido formado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para dar o composto do título (0,34 g, 30 %) como um sólido.

1H RMN (DMSO-Cl6) δ ppm 12,42 (1 H), 12,00 (1 H), 7,55- 7,46 (2 H), 7,16-7,06 (2 H), 5,83 (2 H), 4,97 (1H); MS (ESI) m / ζ 274 (M + 1)·

(c) 5,6-diamino-1 -(1 H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-tioxo-2,3 -diidropirimidin- 4(lH)-ona

Para uma suspensão de 6-amino-l-(lH-benzimidazol-2- ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(lH)-ona (0,28 g, 1,0 mmol, obtido do Exemplo 8(b)) em ácido acético (3 ml) foi adicionado, às gotas, a solução de nitrito de sódio (0,080g, 1,1 mmol) em H2O (0,5 ml). A mistura de reação foi então agitada por 40 minutos adicionais antes de ditionito de sódio (0,36 g, 2,08 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada 15 minutos e então evaporada à vácuo. A água (50 ml) foi adicionada e um sólido formado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para dar o composto do título (0,19 g, 63%).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,42 (1 H), 12,28 (1 H), 7,54- 7,49 (2 H), 7,17 (2 H), 6,27 (2 H), 5,91 (2 H), 3,59 (2 H); MS (ESI) m / z 289 (Μ + 1).

(d) 3 -(1 H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Para uma solução de 5,6-diamino-l-(lH-benzimidazol-2- ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(lH)-ona (0,19 g, 0,65 mmol, obtido do Exemplo 8(c)) em DMSO (2 ml) foi adicionado acetato de formamidina (0,10 g, 0,98 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70° C por 2 horas. A purificação do produto bruto usando HPLC preparativo dar o composto do título (0,029 g, 15 %) como um sólido.

1H RMN (DMSO-dé) δ ppm 13,91 (1 H), 12,65 (1 H), 12,30 (1 H), 8,14 (1 H), 7,52-7,39 (2 H), 7,17-7,12 (2 H), 5,91 (2 H); 13C RMN (DMSO-d6) δ ppm 175,3, 153,8, 150,4, 150,3, 144,0, 142,2, 135,0, 122,7, 122,0, 119,2, 112,0, 111,7, 46,5; MS (ESI) m / z 299 (M + 1).

Exemplo 9

3 - [1-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) N-[ 1 -(1 H-benzimidazol-2-il)etil]tiouréia

Para uma suspensão de diidrocloreto de l-( IH-Benzoimidazol- 2-il)-etilamina (0,50 g, 2,1 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,74 ml, 4,3 mmol). Após 5 minutos de isotiocianato de bezoíla (0,32 ml, 2,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas, seguido pela evaporação à vácuo. Amônia (7M em MeOH, 20 ml) foi então adicionado e a reação foi agitada 2,5 horas adicionais. O excesso de amônia foi removido à vácuo e CH2CI2 (10 ml) foi adicionado, o sólido foi coletado pela filtração dando o composto do título (0,33 g, 70 %). MS (ESI) m / z 221 (Μ + 1).

(b) 6-amino-1-[1-(lH-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(1H)-ona

Para uma suspensão de N-[l-(lH-benzimidazol-2- il)etil]tiouréia (0,33 g, 1,5 mmol, obtido do Exemplo 9(a)) em EtOH (2 ml) foi adicionado, às gotas, etóxido de sódio (21 % p/p, 1,67 ml, 4,5 mmol) e um solução de cianoacetato de etila (0,48 ml, 4,47 mmol) em EtOH (1 ml), enquanto o aquecimento da reação a 80° C durante 1 hora e 20 minutos. A reação foi mantida a 80° C por 2 horas e 40 minutos adicionais. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a água (50 ml) e 2M de ácido sulfurico foi adicionado. O sólido formado foi coletado por filtração, lavado com H2O e secado para dar o composto do título (0,21 g, 50 %).

1H RMN (DMSO-C16) δ ppm 11,95 (1 H), 7,74 (1 H), 7,45 (1 H), 7,29 (1 H), 7,03 (2 H), 6,39 (2 H), 4,70 (1 H), 1,74 (3 H); MS (ESI) m / z 288 (Μ + 1).

(c) 5,6-diamino-1-[1-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(1H)-ona

O 6-amino-l-[1-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4(lH)-ona (0,21 g, 0,74 mmol, obtido do Exemplo 9(d)) em ácido acético (2 ml) foi adicionado, às gotas, a solução de nitrito de sódio (0,056 g, 0,81 mmol) em H2O (0,5 ml). Após 50 minutos de ditionito de sódio (0,26 g, 1,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada 20 minutos, seguido por evaporação de ácido acético à vácuo e adição de água (25 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com H2O e secado dando o composto do título, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

MS (ESI) m/z 303 (M+1).

(d) 3-[1 -(1 H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Para 5,6-diamino-1-[1-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4(lH)-ona (obtido do Exemplo 9(c)) em DMSO (2 ml) foi adicionado acetato de formamidina (0,058 g, 0,56 mmol) e a reação foi aquecida a 80° C por 2 horas e 10 minutos. A purificação do produto bruto usando HPLC preparativo dar o composto do título (0,025 g, 11 %) como um sólido.

1H RMN (DMSO-dg) δ ppm 13,77 (1 H), 12,70 (1 H), 12,17 (1 H), 7,92 (1H), 7,55 (1 H), 7,43-7,28 (2 H), 7,12 (2 H), 2,03 (3 H); 13C RMN (DMSO-dé) δ ppm 175,1, 153,3, 153,0, 148,6, 143,5, 141,2, 135,0, 122,1, 121,3, 118,8, 112,4, 111,4, 54,2, 15,7; MS (ESI) m / z 313 (M+l).

Exemplo 10

3-[(5-cloro-lH-indol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a) terc-Butila 5-cloro-3-formil-1H-indol-1-carboxilato

Uma mistura de 5-cloro-lH-indol-3-carbaldeído (WO 00/12510) (1,08 g, 6,0 mmol), carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmol) e Boc2O (3,27 g, 15,0 mmol) em THF (25 ml) foi agitada por 19 horas e então evaporado à vácuo. O resíduo foi dividido entre água (25 ml) e clorofórmio (3 χ 25 ml) e a fase orgânica foi secada em MgSO4, evaporada e purificada por cromatografia por vaporização instantânea usando heptano:acetato de etila 3:1 dando o composto do título (1,65 g, 98 %) como um sólido.

1H RMN (DMSO-Cl6) δ ppm 10,08 (1 H), 8,73 (1 H), 8,12 (2 H), 7,50 (1H), 1,68 (9H).

(b) terc-Butila 3 -( {[5 -(aminocarbonil)-1 H-imidazol-4-il]amino} metil)-5 - cloro-1H-indol-1-carboxilato

Uma mistura de terc-Butila 5-cloro-3-formil-1H-indol-1- carboxilato (0,84 g, 3,0 mmol, obtido do Exemplo 10(a)), diidrocloreto de lH-imidazol-5-carboxamida (0,49 g, 3,0 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,45 g, 7,2 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. A mistura de reação foi dividida entre H2O (25 ml) e CHCl3 (3 χ 25 ml), as fases orgânicas combinadas foram secadas em MgS04 e evaporadas. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea em sílica usando um gradiente de metanol (2 a 8%) em clorofórmio dá o composto do título (0,30 g, 26%). MS (ESI) m / z 390 (M + 1).

(c) terc-Butila 5-cloro-3-[(6-oxo-2-tioxo-l ,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)metil]-1 H-indol-1 -carboxilato

Uma solução de terc-Butila 3-({[5-(aminocarbonil)-lH- imidazol-4-il]amino}metil)-5-cloro-lH-indol-l-carboxilato (0,30 g, 0,78 mmol, obtido do Exemplo 10(b)) e isotiocianato de bezoíla (0,13 ml, 0,94 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi agitado por 2 horas e então evaporado. Amônia (7 M em MeOH, 3 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80°C por 2 horas e então evaporada. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea usando MeOH (2 %) em CHCl3 dá o composto do título (0,15 g, 50%).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,92 (1 H), 12,57 (1 H), 8,23 (1 H), 8,12 (1 H), 7,99 (1 H), 7,81 (1 H), 7,37 (1 H), 5,81 (2 H), 1,61 (9H); MS (ESI) m / z 430 (M-l).

(d) 3-[(5-cloro-lH-indol-3-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Uma solução de terc-Butila 5-cloro-3-[(6-oxo-2-tioxo-l,2,6,7- tetraidro-3H-purin-3-il)metil]-lH-indol-l-carboxilato (0,043 g, 0,10 mmol, obtido do Exemplo 10(c)) em CH2C12:TFA 4:1 (2 ml) foi agitada por 3,5 horas e então evaporada. A purificação do produto bruto por HPLC preparativo dá o composto do título (0,022 g, 68%) como um sólido.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,87 (1 H), 12,46 (1 Η), 11,26 (1 H), 8,24 (1 H), 8,06 (1 H), 7,61 (1 H), 7,36 (1 H), 7,06 (1 H), 5,83 (2 H); 13C RMN (DMSO-d6) δ ppm 173,8, 152,9, 149,7, 141,8, 134,5, 128,7, 128,0, 123,8, 121,4, 119,3, 113,4, 111,2, 109,4, 43,2; MS (ESI)m/z 330 (M-l). Exemplo 11

3-[(4-fluoro-1H-indol-3-inmetill-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) terc-Butila 4-fluoro-3-formil-1H-indol-1-carboxilato

Uma mistura de 4-fluoro-1H-indol-3-carbaldeído (WO 03/088897) (0,53 g, 3,22 mmol), carbonato de potássio (2,22 g, 16,1 mmol) e Boc2O (1,76 g, 8,1 mmol) em THF (15 ml) foi agitada o.n. e então evaporado à vácuo. O resíduo foi dividido entre H2O (25 ml) e CHCI3 (3 χ 25 ml) e a fase orgânica foi secada em MgS04, evaporada e purificada por cromatografia por vaporização instantânea usando CHCl3 dando o composto do título como um sólido, que foi usado na próxima etapa.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 10,10 (1 H), 8,58 (1 H), 8,01 (1 H), 7,48 (1 H), 7,22 (1 H), 1,68 (9H); MS (ESI) m / z 264 (M + 1).

(b) terc-Butila 3-({[5-(aminocarbonil)-1H-imidazol-4-il]amino}metil)-4- fluoro-1 H-indol-1 -carboxilato

Uma mistura de terc-Butila 4-fluoro-3-formil-l H-indol-1- carboxilato (1,10 g, 3,0 mmol, obtido do Exemplo 11 (a)), diidrocloreto de 1H-imidazol-5-carboxamida (0,49 g, 3,0 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,38 g, 6,0 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada o.n. A mistura de reação foi dividida entre H2O (25 ml) e CHCl3 (3 χ 25 ml), a fase orgânica combinada foi secada em MgSO4 e evaporada. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea usando um gradiente de MeOH (5 a 10 %) em CHCI3 dá o composto do título (0,17 g, 15 %). MS (ESI) m / z 374 (M + 1).

(c) terc-Butila 4-fluoro-3-[(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)metil]-1 H-indol-1 -carboxilato

Uma solução de terc-Butila 3-({[5-(aminocarbonil)-lH- imidazol-4-il]amino}metil)-4-fluoro-1 H-indol-1 -carboxilato (0,17 g, 0,45 mmol, obtido do Exemplo 11 (b)) e isotiocianato de bezoíla (0,073 ml, 0,54 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi agitada por 3 horas e 20 minutos e então evaporada. Amônia (7 M em MeOH, 4 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80° C por 2 horas e então evaporada. A purificação por cromatografia por vaporização instantânea usando MeOH (2 %) em CHCI3 dá o composto do título (0,089 g, 48 %).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 14,06 (1 H), 12,75 (1 H), 8,29 (1 H), 8,00 (1 H), 7,71-7,26 (3 H), 6,07 (2 H), 1,74 (9H); MS (ESI) m / z 416 (Μ + 1).

(d) 3-[(4-fluoro-lH-indol-3-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Uma solução de terc-Butila 4-fluoro-3-[(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7- tetraidro-3H-purin-3-il)metil]-lH-indol-l-carboxilato (0,089 g, 0,21 mmol, obtido do Exemplo 1 l(c)) em CH2C12:TFA 4:1 (1 ml) foi agitado por 1 hora e 40 minutos e então evaporado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo, dando o composto do título (0,028 g, 42 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,80 (1 H), 12,49 (1 Η), 11,21 (1 H), 8,10 (1 H), 7,19 (1 H), 7,06 (1 H), 6,95 (1 H), 6,78 (1 H), 5,96 (2 H); MS (ESI) m/z 316 (Μ + 1).

Exemplo 12

3-[2-(lH-Benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 1- [2-(1H-Benzimidazol-2-il)etil]tiouréia

{2-(lH-Benzimidazol-2-il)etilamina foi feito como o sal de diidrocloreto de acordo com o procedimento descrito por Nicolaou et al. Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1185-1208 e pré-tratado com DIPEA (2,07 ml, 11,86 mmol) por 5 minutos.} Para uma suspensão de 2-(lH-benzimidazol-2- il)etilamina (1,39 g, 5,93 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado isotiocianato de bezoíla (0,88 ml, 6,52 mmol). Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada à vácuo. Amônia em metanol (7N, 30 ml) foi então adicionada e a reação agitada 4 horas adicionais. O excesso de amônia e metanol foram removidos à vácuo e diclorometano (15 ml) foi adicionado. O sólido foi removido pela filtração e o filtrado concentrado à vácuo e purificado por cromatografia por vaporização instantânea (metanol/diclorometano, 5 % então 10 %) para dar o composto do título como um sólido (1,12 g, 86 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,28 (1H), 7,85-7,62 (2H), 7,49 (2H), 7,15-7,10 (2H), 7,05 (1H), 3,86 (2H), 3,04 (2 H); MS (ESI) m / z 221 (Μ + 1).

(b) 6-Amino-1-[2-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(1H)-ona

Para uma suspensão de l-[2-(lH-benzimidazol-2- il)etil]tiouréia (0,44 g, 2,0 mmol, obtido do Exemplo 12(a)) em etanol absoluto (5 ml) a 80° C foi adicionado, durante 2 horas, uma solução de etóxido de sódio (21 % p/v, 2,2 ml, 6,0 mmol) e uma solução de cianoacetato de etila (0,64 ml, 6,0 mmol) em etanol absoluto (1,3 ml). A reação foi mantida a 80 ° C por 3 horas adicionais. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a água (75 ml) foi adicionado e o pH ajustado ao ~ 7 usando ácido sulfurico concentrado. O sólido que formou foi coletado por filtração, lavado com água e secado à vácuo para dar o composto do título (0,55 g, 96 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 11,90 (1H), 7,65-7,59 (2H), 7,32-7,26 (2H), 7,19 (2H), 4,89 (1H), 4,97-4,62 (2H), 3,33 (2H); MS (ESI) m/z288 (Μ + 1).

(c) 5,6-Diamino-l-[2-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(1H)-ona

O 6-amino-1-[2-(1H-benzimidazol-2-il)etil] -2-tioxo-2,3 - diidropirimidin-4(1H)-ona (0,55 g, 1,9 mmol, obtido do Exemplo 12(b)) em ácido acético (5 ml) foi adicionado, às gotas, uma solução de nitrito de sódio (0,15 g, 2,1 mmol) em água (1,3 ml). Após 50 minutos, ditionito de sódio (0,67 g, 3,8 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 20 minutos, seguido pela evaporação de ácido acético à vácuo e adição de água (50 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado à vácuo, fornecendo o composto do título (0,29 g, 50 % de rendimento). Este material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 303 (Μ 5 + 1).

(d) 3-[2-(1H-Benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona Para 5,6-diamino-1-[2-(lH-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4(1H)-ona (0,29 g, 0,96 mmol, obtido do Exemplo 12(c)) em DMSO (2 ml) foi adicionado acetato de formamidina (0,15 g, 1,4 mmol) e a reação foi aquecida a 80°C por 2 horas. A purificação do produto bruto usando HPLC preparativo dá o composto do título (0,035 g, 12 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,82 (1H), 12,55 (1H), 7,95 (1 H), 7,73-7,71 (2H), 7,49-7,47 (2H), 4,96 (2H), 3,59 (2 H); MS (ESI) m/z 313 (Μ+1).

Exemplo 13

3-(1H-Pirazol-3-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 1 -(1H-Pirazol-3 -ilmetil)tiouréia

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(a) pelo uso de 2H-pirazol-3-il-metilamina (1,20 g, 12,4 mmol), isotiocianato de bezoíla (1,8 ml, 13,6 mmol) e amônia em metanol (7N, 60 ml) com a exceção que o produto bruto isolado pela filtração (1,39 g, 72 % de rendimento) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 157 (M + 1) (b) 6-Amino- 1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(b) pelo uso de 1-(1H-pirazol-3-ilmetil)tiouréia (1,39 g, 8,87 mmol obtido do Exemplo 13(a)), etóxido de sódio (21 % p/v, 8,62 ml, 26,6 mmol) e cianoacetato de etila (2,84 ml, 26,6 mmol) com a exceção que este foi necessário para manter a solução turva a 5 °C durante a noite para obter precipitação (0,87 g, 44 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,83 (1H), 11,90 (1H), 7,71 (1 H), 6,93 (2H), 6,26 (1H), 5,64 (2H), 4,89 (1H); MS (ESI) m /z 224 (M + 1).

(c) 5,6-Diamino-1-(1H-pirazol-3-ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)- ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(c) pelo uso de 6-amino-1-(1H-pirazol-3- ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona (0,87 g, 3,88 mmol, obtido do Exemplo 13(b)), nitrito de sódio (0,30 g, 4,27 mmol) e ditionito de sódio (1,35 g, 7,77 mmol) que dá o composto do título (0,63 g, 67 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,88 (1H), 12,17 (1H), 7,72 (1 H), 6,32 (1H), 6,16 (2H), 5,70 (2H), 3,59-3,38 (2H); MS (ESI) m /z 239 (Μ + 1).

(d)3-(1H-Pirazol-3-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(d) pelo uso de 5,6-diamino-1-(1H-pirazol-3- ilmetil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona (0,63 g, 2,64 mmol, obtido do Exemplo 13(c)) e acetato de formamidina (0,41 g, 3,95 mmol) com a exceção que após a mistura de reação ter esfriado em temperatura ambiente, a água (10 ml) foi adicionada. A solução turva foi mantida a 0°C por 3 horas e um precipitado que formou foi coletado por filtração, lavado com água e metanol e secado à vácuo. O material foi ainda purificado pela recristalização de DMSO/água para dar o composto do título (0,20 g, 31 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,83 (1H), 12,75-12,47 (2H), 8,12 (1H), 7,59 (0,8H, tautômero), 7,34 (0,2H, tautômero), 6,11 (1H), 5,69 (s, 2H); MS (ESI) m /z 249 (M + 1).

Exemplo 14 3-[(5-Metilpirazin-2-il)metil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a) 1 - [(5 -Metilpirazin-2-il)metil]tiouréia

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(a) pelo uso de 2-(aminometil)-5-metilpirazina (1,00 g, 7,89 mmol), isotiocianato de bezoíla (1,20 ml, 8,90 mmol) e amônia em metanol (7 N, 27 ml) com a exceção que o produto bruto isolado pela filtração (1,30 g, 91 % de rendimento) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,42 (1 H), 8,38 (1 H), 8,11-8,01 (1 H), 7,20 (2 H), 4,65 (2 H), 2,41 (3 H); MS (ESI) m / z 183 (Μ + 1).

(b) 6-Amino-1 -[(5-metilpirazin-2-il)metil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4( 1H)- ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(b) pelo uso de l-[(5-metilpirazin-2- il)metil)tiouréia (1,30 g, 7,10 mmol, obtido do Exemplo 14(a)), etóxido de sódio (21 % p/p, 28,4 ml, 28,4 mmol) e cianoacetato de etila (3,00 ml, 28,4 mmol) com a exceção que o pH foi ajustado pelo uso de 2N de HCl até a mistura tornar-se turva. A mistura foi então concentrada à vácuo até a precipitação ocorrida. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado à vácuo para dar o composto do título (1,50 g, 81 % de rendimento) como um sólido amarelo.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,93 (1 H), 8,49 (1 H), 8,45 (1

H), 6,98 (2 H), 5,76 (2 H), 4,91 (1 H), 2,41 (3 H); MS (ESI) m / z 250 (M + 1).

(c) 5,6-Diamino-1 -[(5-metilpirazin-2-il)metil)-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(1H) -ona

O 6-amino-1 -[(5-metilpirazin-2-il)metil)-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4(lH)-ona (0,50 g, 2,00 mmol, obtido do Exemplo 14(b)) em 90% de ácido acético (7 ml) foi adicionado, às gotas, uma solução de nitrito 83

de sódio (0,14 g, 2,1 mmol) em água (1 ml). Após 2 horas, ditionito de sódio (1,0 g, 5,0 mmol) foi adicionado e após 2 horas adicionais a mistura foi concentrada à vácuo fornecendo o composto do título (0,30 g, 57 % de rendimento) como um sólido amarelo. Este foi usado sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 9,09 (1 H), 8,36 (1 H), 6,48 (2 H), 5,75 (2 H), 2,58 (3 H); MS (ESI) m / ζ 265 (M + 1). (d) 3-(5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-purin-6-ona

Para 5,6-diamino-l-[(5-metilpirazin-2-il)metil]-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4(lH)-ona bruto (0,30 g, 1,1 mmol, obtido do Exemplo 14(c)) em DMSO (4 ml) foi adicionado acetato de formamidina (0,18 g, 1,7 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 80 0 C por 1 hora. A mistura bruta foi diluída a 6 ml com DMSO. Um sexto pelo qual o bruto foi purificado por HPLC preparativo, fornecendo o composto do título (0,014 g, 27 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,89 (1 H), 12,59 (1 H), 8,47 (1 H), 8,39 (1 H), 8,13 (1 H), 5,80 (2 H), 2,45 (3 H); MS (ESI) m / ζ 275 (M + I).

Exemplo 15

3-[(3-Isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a)1-[(3-Isopropiisoxazol-5-il)metil]tiouréia

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(a) pelo uso de l-(3-isopropil-isoxazol-5- il)metilamina (0,85 g, 6,06 mmol), isotiocianato de bezoíla (0,90 ml, 6,67 mmol) e amônia em metanol (7 N, 30 ml) com a exceção que o tempo de reação para amina com isotiocianato de bezoíla foi de 12 horas e a mistura de reação em amônia foi agitada o.n. o trabalho foi feito pela concentração de uma mistura de reação à vácuo e adição de acetato de etila (15 ml) e água (15 ml). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietílico (10 ml) e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado à vácuo para dar o composto do título (1,11 g, 91 %de rendimento), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z 200 (m + 1).

(b) 6-Amino-1-[(3-isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin- 4(1H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(b) pelo uso de 1-[(3-isopropiisoxazol-5- il)metil]tiouréia (1,11 g, 5,55 mmol, obtido do Exemplo 15(a)), etóxido de sódio (21 % p/v, 5,4 ml, 16,7 mmol) e cianoacetato de etila (1,8 ml, 16,7 mmol) com a exceção que o tempo de reação após adição completa foi de 2 horas. Este fornecendo 0,20 g (14 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) d ppm 12,05 (1 H), 7,11 (2 H), 6,30 (1 H), 4,90 (1 H), 5,84-5,72 (2 H), 2,96 (1 H), 1,19 (6 H); MS (ESI) m / z 267 (M+l).

(c) 5,6-Diamino-1-[(3-isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4( 1 H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(c) pelo uso de 6-amino-1-[(3-isopropiisoxazol- 5-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona (0,20 g, 0,75 mmol, obtido do Exemplo 15(b)), nitrito de sódio (0,060 g, 0,83 mmol) e ditionito de sódio (0,26 g, 1,5 mmol) dando o composto do título (0,070 g, 33 % de rendimento). MS (ESI) m / z 282 (M + 1).

(d) 3-[(3-Isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(d) pelo uso de 5,6-diamino-1-[(3- isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(1H)-ona 0,070 g, 0,25 mmol, obtido do Exemplo 15(c)) e acetato de formamidina (0,040 g, 0,37 mmol) que produziu o composto do título (8,0 mg, 11 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,95 (1 H), 12,66 (1 H), 8,19 (1 H), 6,33 (1 H), 5,77 (2 H), 2,92 (1 H), 1,16 (6 H); MS (ESI) m / z 292 (M + 1).

Exemplo 16

3-[(4-Metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

(a) 1 -[(4-Metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]tiouréia

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(a) pelo uso de l-(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3- il)metilamina (0,46 g, 4,1 mmol), isotiocianato de bezoíla (0,60 ml, 4,5 mmol) e amônia em metanol (7 N, 25 ml) com a exceção que o produto bruto isolado pela filtração (0,55 g, 78% de rendimento) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,12 (2 H), 7,32 (1 H), 4,80 (2 H), 2,37 (3 H); MS (ESI) m / z 173 (M + 1).

(b) 6-Amino-l-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2-tioxo-2,3- diidropirimidin-4( 1H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(b) pelo uso de l-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3- il)metil]tiouréia (0,55 g, 3,2 mmol, obtido do Exemplo 16(a)), etóxido de sódio (21% p/v, 3,1 ml, 9,5 mmol) e cianoacetato de etila (1,0 ml, 9,5 mmol) que forneceu o composto do título (0,44 g, 58% de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,08 (1 H), 7,11 (2 H), 5,72 (2 H), 4,92 (1 H), 2,40 (3 H);

MS (ESI) m / z 240 (M + 1).

(c) 5,6-Diamino-1 - [(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3 -il)metil]-2-tioxo-2,3 - diidropirimidin-4( 1 H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(c) pelo uso de 6-amino-l-[(4-metil-l,2,5- oxadiazol-3-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(lH)-ona (0,44 g, 1,8 mmol, obtido do Exemplo 16(b)), nitrito de sódio (0,14 g, 2,0 mmol) e ditionito de sódio (0,64 g, 3,7 mmol) que dá o composto do título (0,41 g, 88 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,31 (1 H), 6,29 (2 H), 5,81 (2 H), 3,59-3,37 (2 H), 2,40 (3 H);

MS (ESI) m/z 255 (Μ + 1)

(d) 3-[(4-Metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 12(d) pelo uso de 5,6-diamino-l-[(4-metil-l,2,5- oxadiazol-3-il)metil]-2-tioxo-2,3-diidropirimidin-4(lH)-ona (0,41 g, 1,6 mmol, obtido do Exemplo 16(c)) e acetato de formamidina (0,25 g, 2,4 mmol) com a exceção que após a mistura de reação ter esfriado em temperatura ambiente, a água (20 ml) foi adicionada. A solução turva foi mantida a 5°C o.n. e um precipitado que formou foi coletado por filtração, lavado com água e metanol e secado. O material foi ainda purificado pela recristalização de DMSO/água para dar o composto do título (59,9 g, 14 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,99 (1 H), 12,70 (1 H), 8,20 (1H), 5,80 (2 H), 2,45 (3 H);

MS (ESI) m/z 265 (Μ + 1).

Exemplo 17

3-[(6-Butoxipiridin-2-il)metil1-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) Metil 6-cloro-piridina-2-carboxilato

O éster metílico do ácido de 6-hidróxi-piridina-2-carboxílico (10,0 g, 71,9 mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (138 ml). A mistura foi aquecido em um banho de óleo a 110°C por 14 horas e um excesso de oxicloreto de fósforo foi removido à vácuo. O resíduo resultante foi resfriado em um banho de gelo e anidro metanol (146 ml) foi levemente adicionado. Após 15 minutos, metade do metanol foi removido à vácuo e a água (208 ml) foi adicionada. A solução foi resfriada em um banho de gelo e um precipitado foi coletado. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e esta fase orgânica foi lavada com água e então uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila e éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo gerando 7,47 g (61 % de rendimento, 43,5 mmol) do composto título. 1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,07 (1 H), 7,82 (1 H), 7,54 (1 H),

4,01 (3 H); MS (ESI) m / z 172 (M + 1). (b) Metil 6-butoxipiridina-2-carboxilato

Para 6-cloro-piridina-2-carboxilato de metila (2,58 g, 15,0 mmol, obtido do Exemplo 17(a)) foi adicionado 1-butanol (35 ml) seguido por bis(trimetilsilil)amida sódica (5,51 g, 30,1 mmol). A suspensão foi aquecida a 130 ° C por 24 horas após pelo qual mais bis(trimetilsilil)amida sódica (5,51 g, 30,1 mmol) foi adicionado. Após 24 horas adicionais ao refluxo, a solução foi esfriada em temperatura ambiente e foi vertida em 200 ml de IN de HCl em um banho de gelo. A solução aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo resultando em 3,79 g de ácido 6-butoxipiridina-2-carboxílico bruto. Para o ácido 6-butoxipiridina-2- carboxílico bruto foi adicionado cloreto de tionila (100 ml) e após 1 hora a solução resultante foi concentrada à vácuo. Para o resíduo foi levemente adicionado anidros de metanol (100 ml) e após agitação o.n., os solventes foram removidos à vácuo. Os resultantes 3,73 g do material bruto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (hexanos/acetato de etila, 8:1) resultando em 2,46 g do composto do título como um óleo incolor (78 % de rendimento, 11,7 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,70-7,65 (2 Η), 6,91 (1 Η), 4,39 (2 Η), 3,95 (3 Η), 1,81-1,74 (2 Η), 1,54-1,44 (2 Η), 0,98 (3 Η).

(c) (6-Butoxipiridin-2-il)metanol

Metil 6-butoxipiridina-2-carboxilato (2,46 g, 11,8 mmol, obtido do Exemplo 17(b)) foi dissolvido em etanol absoluto (112 ml) e boroidreto de sódio (1,78 g, 47,0 mmol, 4 equivalentes) foi adicionado. Após o refluxo por 1 hora, 2 equivalentes adicionais de boroidreto de sódio foram adicionados e então após 2 horas mais 2 equivalentes adicionais mais o boroidreto de sódio foram adicionados. Após 3 horas adicionais a reação foi esfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e uma camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vácuo produzindo 1,92 g (91 % de rendimento, 10,7 mmol) do composto do título como um líquido claro.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,55 (1 H), 6,77 (1 H), 6,62 (1 H), 4,66 (2 H), 4,31 (2 H), 3,51 (1 H), 1,80-1,73 (2 H), 1,48-1,42 (2 H), 0,97 (3 H); MS (ESI) m / z 182 (M+H).

(d) 6-Butoxipiridina-2-carbaldeído

Dióxido de manganês ativado (2,40 g, 27,6 mmol) foi adicionado para uma solução de (6-butoxipiridin-2-il)metanol (0,52 g, 2,85 mmol, obtido do Exemplo 17(c)) em anidros de diclorometano (5 ml). A solução resultante foi aquecida a refluxo por 2 horas e então esfriada em temperatura ambiente e 50 ml de diclorometano adicionado. O sólido negro foi removido pela filtração através do sílica gel e lavado com diclorometano. O filtrado combinado foi concentrada à vácuo fornecendo o composto do título (0,43 mg, 84 %) como um óleo amarelo claro.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 9,84 (1 H), 7,91 (1 H), 7,54 (1 H), 7,11 (1 H), 4,33 (2 H), 1,75-1,66 (2 H), 1,46-1,36 (2 H), 0,91 (3 H); MS (ESI) m/z 180 (Μ + 1).

(e)4-{[(6-Butoxipiridin-2-il)metil]amino}-lH-imidazol-5-carboxamida

5-Aminoimidazol-4-carboxamida (0,30 g, 2,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-butoxipiridina-2-carbaldeído (0,43 mg, 2,4 mmol, obtido do Exemplo 17(d)) em anidros de etanol (30 ml) e a mistura de reação foi refluxada. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada à vácuo. O sólido cor de rosa claro foi recolocado em suspensão em anidros de etanol (25 ml), e ácido acético (0,27 ml, 4,8 mmol) foi adicionado. Após 1,5 horas, cianoboroidreto de sódio (0,30 g, 4,8 mmol) foi adicionado à mistura. Após agitação o.n. em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada à vácuo. Os resultantes 1,2 g do composto do título bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 290 (Μ + 1)·

(f)3-[(6-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,55 ml, 4,86 mmol) foi adicionado para uma suspensão de 4-{[(6-butoxipiridin-2-il)metil]amino}- lH-imidazol-5-carboxamida (1,2 g, material bruto de etapas prévias) em anidros de diclorometano (20 ml). Após agitação por 24 horas em temperatura ambiente, o material de partida permaneceu, uma quantidade adicional de isotiocianato de etoxicarbonila (0,23 ml, 2,2 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a refluxo por 3 horas, e então foi deixada agitar em temperatura ambiente o.n.. Uma quantidade adicional de isotiocianato de etoxicarbonila (0,46 ml, 4,1 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a refluxo. Após 1 hora, o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado à vácuo fornecendo 2,73 g do sólido. 1,0 g deste sólido foi recolocado em suspensão em IN de NaOH (20 ml) e aquecido a refluxo. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriado até temperatura ambiente e ajustado com 2N de HCl ao pH~ 7, o precipitado formado foi filtrado e lavado com metanol e diclorometano. O sólido (161 mg) foi purificado por HPLC preparativo gerando 30 mg (10 % de rendimento) do composto título.

1HRMN (DMSO-d6) δ ppm 13,87 (1 H), 12,57 (1 H), 8,12 (1 H), 7,60 (1 H), 6,75 (1 H), 6,61 (1 H), 5,71 (2 H), 4,00 (2 H), 1,52-1,44 (2 H), 1,95-1,30 (2 H), 0,84 (3 H); MS (ESI) m / z 332 (M + 1).

Exemplo 18

3-[(4-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a) ácido de 4-Butoxipiridina-2-carboxílico bis(trimetilsilil)amida sódica (28,8 g, 157 mmol) foi adicionado levemente por anidros n-butanol (52 ml). Após 1 hora, ácido de 4- cloro-piridina-2-carboxílico (3,00 g, 19,1 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 150 ° C por 3 horas. Bis(trimetilsilil)amida potássica (7,80 g, 39,2 mmol) em n-butanol (30 ml) foi adicionado a uma mistura de reação e esta foi aquecida o.n. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e o pH foi ajustado a ~ 5 com IN de solução NaHSO4. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio, filtrado e um solvente foi removido à vácuo para dar o composto do ,título (3,40 g, 94 % de rendimento) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,56 (1 H), 7,64 (1 H), 7,36 (1 H), 4,24 (2 H), 1,78-1,71 (2 H), 1,49-1,40 (2 H), 0,94 (3 H); MS (ESI) m / z 196 (Μ + 1).

(b) Metil 4-butoxipiridina-2-carboxilato

ácido de 4-Butoxipiridina-2-carboxílico (3,40 g, 17,4 mmol, obtido do Exemplo 18(a)) foi dissolvido em cloreto de tionila (5 ml). Após 1 hora, o solvente foi removido à vácuo. O metanol (10 ml) foi adicionado ao resíduo. Após 3 horas a solução resultante foi concentrada à vácuo. O bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (hexanos/acetato de etila, 4:1 então 1:1) para dar o composto do título (1,20 g, 33 % de rendimento) como um óleo incolor.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,53 (1 H), 7,67 (1 H), 6,96 (1 H), 4,08 (2 H), 4,01 (3 H), 1,85-1,78 (2 H), 1,56-1,46 (2 H), 0,99 (t, 3H); MS (ESI) m/z 210 (Μ + 1).

(c) (4-Butoxipiridin-2-il)metanol

Para uma solução de metila 4-butoxipiridina-2-carboxilato (1,20 g, 5,80 mmol, obtido do Exemplo 18(b)) em metanol (60 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,85 g, 23,0 mmol). A reação foi monitorada por TLC (hexanos/acetato de etila, 1:2). Após o desaparecimento do material de partida, a mistura de reação foi concentrada à vácuo e um bruto foi dissolvido em acetato de etila/água (1:1, 60 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido à vácuo para dar o composto do título (0,87 g, 84 % de rendimento) como um óleo incolor.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,34 (1 H), 6,75 (1 H), 6,72 (1 H), 4,70 (2 H), 4,02 (2 H), 1,82-1,75 (2 H), 1,54-1,44 (2 H), 0,98 (3 H); MS (ESI) m/z 182 (Μ + 1).

(d) 4-Butoxipiridina-2-carbaldeído

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 17(d) usando (4-butoxipiridin-2-il)metanol (0,82 g, 4,50 mmol, obtido do Exemplo 18(c)) e dióxido de manganês ativado (3,50 g, 40,5 mmol). 0,67 g do composto do título (82 % de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 10,04 (1 H), 8,57 (1 H), 7,46 (1 H), 7,01 (1 H), 4,09 (2 H), 1,82-1,75 (2 H), 1,54-1,44 (2 H), 0,99 (3 H).

(e) 4- {[(4-Butoxipiridin-2-il)metil] amino } -1 H-imidazol-5 -carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 17(e) usando 4-butoxipiridina-2-carbaldeído (0,67 g, 5,0 mmol, obtido do Exemplo 18(d)), 5-aminoimidazol-4-carboxamida (0,81 g, 4,5 mmol), ácido acético (0,58 ml, 9,0 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,57 g, 9,0 mmol) com a exceção para a mudança seguinte em trabalho. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila/água (1:1, 60 ml). O pH foi ajustado a ~ 8, a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para dar o composto do título (1,20 g, 90 % de rendimento). MS (ESI) m / z 290 (M+1).

(f) 3-[(4-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Para uma solução de 4-{[(4-butoxipiridin-2-il)metil]amino}- 1H-imidazol-5-carboxamida (0,42 g, 1,45 mmol, obtido do Exemplo 18(e)) em diclorometano (10 ml) foi adicionado às gotas isotiocianato de etoxicarbonila (0,20 ml, 1,74 mmol). Após agitação o.n., o solvente foi evaporado à vácuo. Para o resíduo foi adicionado IN de NaOH (7 ml) e a mistura foi refluxada por 3 horas. A mistura de reação foi neutralizada com 2N de HCl produzindo um sólido que foi filtrado e secado. O produto foi purificado pela recristalização de DMS0/H20(0,060 g,12% de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,86 (1 H), 12,55 (1 H), 8,22 (1 H), 8,10 (1 H), 6,84 (1 H), 6,71 (1 H), 5,72 (2 H), 4,01 (2 H), 1,70-1,63 (2 H), 1,44-1,37 (2 H), 0,91 (3 H); MS (ESI) m / ζ 332 (M + 1).

Exemplo 19

3 - [(3 -Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 3-Butoxipiridina-2-carbaldeído

O composto do título foi feito em um procedimento relatado descrito por Daines, R.A. et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 3321-3332). Para uma solução de 2-hidróxi-piridina-2-carbaldeído (0,998 g, 8,11 mmol) em DMF (11,4 ml) foi adicionado 1-iodobutano (1,10 ml, 9,73 mmol) seguido por anidros de carbonato de potássio (3,36 g, 24,3 mmol). Após 1 hora a 90 0 C, a solução foi esfriada em temperatura ambiente e vertida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada uma vez com água, duas vezes com salmoura e então foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vácuo gerando 1,31 g (90 % de rendimento, 7,30 mmol) do. composto do título como um líquido. Este material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 10,43 (1 H), 8,39 (1 H), 7,46 (1 H), 7,41 (1 H), 4,12 (2 H), 1,91- 1,84 (2 H), 1,58-1,50 (2 H), 1,00 (3 H). (b) 4- {[(3 -Butoxipiridin-2-il)metil] amino }-1H-imidazol-5 -carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 17(e) usando 3-butoxipiridina-2-carbaldeído (1,30 g, 7,29 mmol, obtido do Exemplo 19(a)), 5-aminoimidazol-4-carboxamida (0,613 g, 4,86 mmol), ácido acético (0,84 ml, 14,6 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,916 g, 14,6 mmol) com a exceção que o produto bruto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (diclorometano / metanol, 99:1 a 80:20) resultando em 1,84 g do composto título.

MS (ESI) m / z 290 (M + 1).

c) 3-[(3-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona)

Para 4-{[(3-butoxipiridin-2-il)metil]amino}-lH-imidazol-5- carboxamida (0,991 g, 3,43 mmol, obtido do Exemplo 19(b)) foi adicionado diclorometano (20 ml), isotiocianato de etoxicarbonila (0,47 ml, 4,11 mmol) e etanol absoluto (2 ml). Após agitação o.n., mais isotiocianato de etoxicarbonila (0,23 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida a refluxo por 2 horas no que mais isotiocianato de etoxicarbonila (0,10 ml) foi adicionado e a solução foi refluxada por 2 horas adicionais. Os voláteis foram removidos à vácuo e IN de hidróxido de sódio (20 ml) foi adicionado e uma suspensão foi aquecida a refluxo por 4 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente A solução foi neutralizada com 2N de ácido clorídrico. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com água e secados resultando em 0,699 g do produto bruto. A purificação foi atingida com uma porção do material bruto (300 mg) pela trituração com metanol e diclorometano e então concentrando a camada orgânica seguido por HPLC preparativa fornecendo 0,103 g (16 % de rendimento, 0,231 mmol) do composto do título como estes sal de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,50 (1 H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (1 H), 7,44 (1 H), 7,23 (1 H), 5,78 (2 H), 4,12 (2 H), 1,80-1,73 (2 H), 1,55-1,45 (2 H), 0,97 (3 H); 19F RMN (DMSO-D6) δ ppm -74,9 (3F); MS (ESI) m / ζ 332 (M+H). Exemplo 20

3-[2-(Piridin-2-ilmetóxi)propil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 2-[(2,2-Dimetóxi-1 -metiletóxi)metil]piridina

Hidreto de sódio (1,80 g, 45,0 mmol, 60 % de dispersão em óleo mineral) foi adicionado levemente para uma solução de 1,1- dimetoxipropan-2-ol (2,16 g, 18,0 mmol) (Preparado de acordo com o método descrito por Hunter et ai. Tetrahedron, 1994, 50, 871-888,) em DMF (25 ml) submetido a imersão em um banho de gelo. Após a adição ser completa, o banho de gelo foi removido para permitir a solução aquecer por temperatura ambiente. Então o frasco da reação foi colocado em um banho de gelo e cloridreto de 2-picolicloreto (2,95 g, 18,0 mmol) foi levemente adicionado. Após o aquecimento em temperatura ambiente durante a noite, éter dietílico, água e salmoura foram adicionados. A camada orgânica foi separada e uma camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo. O produto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (hexanos/acetato de etila, primeiro 4:1 então 1:1) resultando na isolação de 1,74 g (46 % de rendimento, 8,22 mmol) do composto título.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,55-8,51 (1 H), 7,69 (1 H), 7,51 (1 H), 7,19-7,16 (1 H), 4,76 (2 H), 4,27 (1 H), 3,68-3,62 (1 H), 3,45 (3 H), 3,44 (3 Η), 1,24 (3 H); MS (ESI) m / ζ 212 (Μ + 1).

(b) 2-(Piridin-2-ilmetóxi)-propanal

Para uma solução de 2-[(2,2-dimetóxi-l- metiletóxi)metil]piridina (1,66 g, 7,85 mmol, obtido do Exemplo 20(a)) em THF (30 ml) foi adicionado água (10 ml) e concentrado ácido sulfurico (1 ml) e a solução resultante foi refluxada por 12 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, os componentes voláteis foram removidos à vácuo e diclorometano foi adicionado seguido por bicarbonato de sódio saturado solução até a camada aquosa foi de pH ~7, As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas produzindo 0,875 g (68 % de rendimento) do composto título. Este material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 9,74 (1 H), 8,57 (1 H), 7,73 (1 H), 7,49 (1 H), 7,23 (1 H), 4,78 (1 H), 4,73 (1 H), 4,01 (1 H), 1,39 (3 H).

(c) 4- {[2-(Piridin-2-ilmetóxi)propil]amino} -1 H-imidazol-5-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 17(e) usando 2-(piridin-2-ilmetóxi)-propanal (0,875 g, 5,30 mmol, obtido do Exemplo 20(b)), 5-aminoimidazol-4- carboxamida (0,668 g, 5,30 mmol), ácido acético (0,61 ml, 10,6 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,666 g, 10,6 mmol) com a exceção que a solução de aldeído e carboxamida foi agitado por 1 hora e o cianoboroidreto de sódio foi adicionado após 15 minutos. Este produziu 1,32 g do composto título, que foi usado na próxima etapa sem purificação. MS (ESI) m / ζ 276 (Μ +1).

(d) 3-[2-(Piridin-2-ilmetóxi)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,246 ml, 2,18 mmol) foi adicionado para uma suspensão de 4-{[2-(piridin-2-ilmetóxi)propil]amino}- lH-imidazol-5-carboxamida (0,500 g, 1,82 mmol, obtido do Exemplo 20(c)) em diclorometano (10 ml). Após 0,5 hora, metanol (2 ml) foi adicionado. O solvente foi removido à vácuo e acetona (5 ml) e uma outra porção de isotiocianato de etoxicarbonila (0,246 ml, 2,18 mmol) foram adicionados. Após agitação em o.n., a reação foi concentrada à vácuo. Para o resíduo foi adicionado IN de NaOH (10 ml) e a solução resultante foi aquecida por 4 horas a 100°C. Após o resfriamento em temperatura ambiente, 2N de HCl foi adicionado até o pH ~ 6, a mistura foi concentrada à vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativo resultando em 54,3 mg (9 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,43 (1 H), 8,43-8,41 (1 H), 8,13 (1 H), 7,64 (1 H), 7,23- 7,20 (1 H), 7,11 (1 H), 4,74 (1H), 4,62 (1H), 4,44 (1 H), 4,43 (1 H), 4,38^,31 (1 H), 1,21 (3 H);

MS (ESI) m/z 318 (Μ + 1).

Exemplo 21

3-[(3,5 -Dimetilisoxazol-4-il)metil~l -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a)4-{[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]amino}-1H-imidazol-5-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 17(e) usando 3,5-dimetilisoxazol-4-carbaldeído (0,50 g, 4,0 mmol), 5-aminoimidazol-4-carboxamida (0,50 g, 4,0 mmol), ácido acético (0,23 ml, 4,0 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,30 g, 4,8 mmol) com a exceção que após agitação o.n., mais cianoboroidreto de sódio (0,04 g, 0,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação refluxada por 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada à vácuo e um produto bruto foi triturado com éter etílico e um sólido removido por filtração. O filtrado foi concentrada para dar o composto do título (0,91 g, 97 % de rendimento). Este material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m / z 236 (Μ + 1).

(b) 3-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

Isotiocianato de benzoíla ( 0,62 ml, 4,64 mmol) foi adicionado, às gotas, para uma solução de 4-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]amino}-1H- imidazol-5-carboxamida (0,91 g, 3,86 mmol, obtido do Exemplo 21(a)) em acetona (20 ml). Após agitação o.n., o solvente foi evaporado à vácuo e o resíduo triturado com diclorometano. O sólido foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado à vácuo. Uma solução de amônia em metanol (7N, 20 ml) foi adicionado a um resíduo resultante e esta solução foi transferido a um tubo vedável. O recipiente foi selado e colocado em um banho de óleo a 80° C por 3 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a solução foi concentrada à vácuo. O produto foi purificado pela recristalização de DMSO/ água, filtrado e triturado seqüencialmente com água, metanol e diclorometano, fornecendo o composto do título (0,10 g, 10 % de rendimento) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,92 (1 H), 12,56 (1 H), 8,17 (1 H), 5,47 (2 H), 2,31 (3 H), 2,15 (3 H); MS (ESI) m /z 278 (M + 1).

Exemplo 22

3-[(1-Metil-1H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

(a)4-{[1-Metil-1H-indol-2-il)metil]amino}-1H-imidazol-5-carboxamida

Trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol) foi adicionada para cloridreto de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (0,50 g, 3,1 mmol) em anidros de metanol (20 ml) e agitado em temperatura ambiente por 10 minutos. 1- Metilindol-2-carboxaldeído (0,59 g, 3,7 mmol) foi adicionado seguido por ácido acético (0,09 ml, 1,5 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 4 horas, cianoboroidreto de sódio (0,23 g, 3,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Cianoboroidreto de sódio adicional (0,23 g, 3,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por dois dias em temperatura ambiente, então a 50° C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada à vácuo e um produto bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (DCM/MeOH, 0 a10 %), dando o composto do título (0,73 g, 89 % de rendimento) como um óleo. 1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,93-11,76 (1 Η), 7,45 (1 Η), 7,39 (1 Η), 7,09 (1 Η), 6,97 (1 Η), 6,79 (2 Η), 6,31 (1 Η), 4,62 (2 Η), 3,72 (3 H); MS (ESI) m / z 270 (Μ + 1).

(b) 3-[(1-Metil-1H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,29 ml, 2,6 mmol) foi adicionado para uma solução de 4-{[l-metil-lH-indol-2-il)metil]amino}-lH- imidazol-5-carboxamida (obtido do Exemplo 22(a)) em DCM/MeOH (9:1, 20 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em uma solução de hidróxido de sódio (2 % aquoso, 30 ml) e agitado a 60°C por 2 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente a mistura foi neutralizada com 4N de HCl. O produto precipitado foi coletado por filtração. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo, dando 0,049 g do composto do título (6 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,93 (1 Η), 11,03 (1 H), 8,17 (s), 7,44 (1 H), 7,37 (1 H), 7,10 (1 H), 6,96 (1 H), 6,05 (1 H), 5,89 (2 H), 3,89 (3 H); MS (ESI) m / z 312 (M +1).

Exemplo 23

3-(2-fenil-2-piridin-2-iletil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 4-[(2-fenil-2-piridin-2-iletil)amino]-lH-imidazol-5-carboxamida

Cloridreto de 5-Amino-imidazol-4-carboxamida (0,89 g, 5,5 mmol) e trietilamina (0,8 ml, 6,1 mmol) foi agitada em anidros de metanol (50 ml) por 15 minutos. Acido acético (0,2 ml) e Fenil(piridin-2-il)acetaldeído (1,6 g, 8 mmol) (Preparado de acordo com o método descrito em Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1982), 3 pp.; JP57072963) foram adicionados. A mistura foi agitada por 5 horas. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado foi adicionado e a maioria do metanol foi removido à vácuo. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas. A purificação por cromatrografia de coluna de sílica gel (diclorometano/ amônia (7N em metanol), OalO %) dão uma imina intermediária como um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em anidros de metanol e óxido de platina (50 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 30 horas. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e o filtrado concentrado. A cromatrografia de coluna de sílica gel (diclorometano/ amônia (7N em metanol), 0 a 7 %) dão 1,0 g (60 % de rendimento) do composto título. MS (ESI) m / ζ 306 (M-l).

(b) 3-(2-fenil-2-piridin-2-iletil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,12 ml, 0,99 mmol) foi adicionado por 4- [(2-fenil-2-piridin-2-iletil)amino] -1 H-imidazol-5 - carboxamida (0,28 g, 0,9 mmol, obtido do Exemplo 23(a)) em diclorometano seco (10 ml) e metanol seco (0,1 ml). A mistura foi agitada por 5 horas e então concentrada, re-dissolvida em hidróxido de potássio aquoso (1,2 N, 7 ml) e aquecida a 80° C por 3 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, o pH foi ajustado a ~7 usando ácido clorídrico (2 Ν). A mistura foi filtrada e o sólido foi purificado usando HPLC preparativo, dando o composto do título 36 mg (11 % de rendimento) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,61 (1 H), 12,35 (1 H), 8,51- 8,55 (1 H), 7,97 (1 H), 7,63-7,69 (1 H), 7,20-7,29 (4 H), 7,07-7,18 (3 H), 5,43-5,51 (1 H), 5,24-5,29 (1 H), 4,95-5,01 (1H);

MS (ESI) m/z 348 (M-l).

Exemplo 24

3-(Ouinolin-4-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (a) 4-[(Quinolin-4-ilmetil)amino]-lH-imidazol-4-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 17(e) usando quinolina-4-carbaldeído (1,0 g, 6,4 mmol), 5-aminoimidazol-4-carboxamida (0,80 g, 6,4 mmol), ácido acético (0,44 ml, 7,6 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,48 g, 7,6 mmol) com a exceção que após agitação o.n., uma outra porção de cianoboroidreto de sódio (0,48 g, 7,6 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a refluxo por 4 horas.

Após o resfriamento em temperatura ambiente, a solução foi concentrada à vácuo. Uma porção de 2,9 g do material bruto obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

MS (ESI) m / z 268 (M + 1).

(b) 3-(Quinolin-4-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,5 ml, 4,18 mmol) foi adicionado para uma solução de 4-[(quinolin-4-ilmetil)amino]-1H-imidazol- 4-carboxamida (0,93 g, material bruto de Exemplo 24(a)) dissolvido em anidros de diclorometano (10 ml) e mistura de metanol (5 ml). Após o.n. (durante a noite) em temperatura ambiente, a solução foi concentrada à vácuo e o resíduo foi dissolvido em IN de solução NaOH solução (30 ml) e refluxada por 3,5 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, o pH foi ajustado a ~ 6,5 com 2 N de HCl. O sólido que formou foi coletado por filtração e secado gerando 0,35 g do material bruto. Uma porção do sólido (150 mg) foi purificado por HPLC preparativo, e um sólido obtido foi lavado com diclorometano e éter, gerando 25,9 mg (9 % de rendimento em duas etapas) do composto título.

1H RMN (DMSO-Cl6) δ 13,98 (1 Η), 12,69 (1 Η), 8,71 (1 Η), 8,32 (1 Η), 8,09 (1 Η), 8,06 (1 Η), 7,86-7,82 (1 Η), 7,75-7,70 (1 Η), 6,88 (1 Η), 6,23 (2 H); MS (ESI) m / z 310 (Μ + 1).

Exemplo 25

3-[(6-fenoxipiridin-3-il)metill-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purín-6-ona

(a) 4- {[(6-fenoxipiridin-3 -il)metil] amino} -1H-imidazol-5-carboxamida

Trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmol) foi adicionada por cloridreto de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (0,50 g, 3,1 mmol) em anidros de metanol (12 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e 6- fenoxinicotinaldeído (0,74 g, 3,7 mmol) e ácido acético (0,09 ml, 1,57 mmol) foram adicionados. A solução escura foi agitada durante a noite e cianoboroidreto de sódio (0,23 g, 3,7 mmol) foi adicionado. Ainda mais cianoboroidreto de sódio (0,15 g, 2,4 mmol) foi adicionado após 40 minutos e a mistura foi agitada por 3 horas adicionais. A mistura de reação foi aquecida a 50° C por 3 horas, cianoboroidreto de sódio (0,15 g, 2,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50° C durante a noite. O boroidreto de sódio (0,12 g, 3,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50° C por 1 hora, mais boroidreto de sódio (0,15 g, 4,0 mmol) e NMP (1,0 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 60° C por 3,5 horas. Após o resfriamento, NaHCOs (saturado, 20 ml) foi adicionado e algum do metanol foi removido à vácuo. A mistura foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi extraída com IN de HCl (2 χ 30 ml) e uma fase ácida foi de base feita com 2N de NaOH e foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em MgSÜ4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia por coluna em sílica (0 a 10 % de MeOH em DCM + NH3) para produzir 0,25 g (0,81 mmol, 26 %) de um xarope levemente verde.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,98 (IH) 7,68 (IH) 7,38 (2 H) 7,18 (IH) 7,09 (2 H) 6,99 (IH) 6,86 (IH) 6,46 (IH) 5,95 (2 H) 4,37 (2 H); MS (ESI) m/z 308 (M-l)..

(b) 3-[(6-fenoxipiridin-3-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,096 ml, 0,85 mmol) foi adicionado por 4-{[(6-fenoxipiridin-3-il)metil]amino}-lH-imidazol-5- carboxamida (0,25 g, 0,81 mmol, obtido do Exemplo 25(a)) em anidros de diclorometano (3,0 ml). Após agitação por 2,5 horas em temperatura ambiente uma mistura foi concentrada por secura. O hidróxido de sódio (10 ml, 2 % p/v) foi adicionado e a solução foi aquecida a 50° C durante a noite. Após o resfriamento, o pH foi ajustado de 4 a 5 usando 2N de HCl. O sólido foi coletado pela filtração e recristalizado de DMSO/água para dar um material cristalino branco. Uma porção deste material foi recristalizado de MeOH para dar 35 mg (0,10 mmol, 12 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,23 (IH) 8,17 (IH) 7,91 (IH) 7,39 (2 H) 7,19 (IH) 7,09 (2 H) 6,96 (IH) 5,67 (2 H); MS (ESI) m / z 352 (Μ + 1)·

Exemplo 26

3-{2-[('Quinolin-4-ilmetil)amino1etiH-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

(a) terc-Butila {2-[(5-carbamoil-lH-imidazol-4-il)amino]etil}carbamato

A mistura de reação de cloridreto de 5-aminoimidazol-4- carboxamida (10 g, 62 mmol) e trietilamina (8,7 ml, 63 mmol) em anidros de metanol (100 ml) foi agitada por 15 minutos. Ácido acético (0,9 ml, 16 mmol) e N-boc-2-aminoacetaldeído (11 g, 67 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, então cianoboroidreto de sódio (5 g, 80 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada o.n. Uma solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado e ainda mais de metanol foi removido à vácuo. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna por sílica gel, (diclorometano/amônia (7N em metanol), 0 a 6 %) dão 9,2 g (55 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 6,87 (1 H), 6,67 (2 H), 3,25 (2 H), 3,03-3,09 (2 H), 1,37 (9H); MS (ESI) m / ζ 268 (M-l).

(b) Trifluoroacetato de 3-(2-Aminoetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

Isotiocianato de benzoíla (1,3 ml, 9,8 mmol) foi adicionado por terc-Butila {2-[(5-carbamoil-lH-imidazol-4-il)amino]etil}carbamato (2,5 g, 9,3 mmol, obtido do Exemplo 26(a)) em diclorometano (25 ml) e metanol (0,050 ml) a 0°C. A mistura foi permitida atingir temperatura ambiente e agitar por 3 horas. Após a remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em amônia (7 N em metanol, 30 ml) e submetido ao aquecimento de microonda a 80° C por 5 horas. O solvente foi então evaporado e um produto Boc- protegido foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (diclorometano/metanol 95:5) que dão 1,5 g (52 % de rendimento).

Este material (1,5 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (7 ml). Após 2 horas, a mistura foi concentrada, éter dietílico foi adicionado e o sólido foi coletado e secado à vácuo para fornecer l,lg (67 % de rendimento) do composto do título como estes sais de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,93 (1 H), 12,57 (1 H), 8,22 (1 H), 4,76 (2 H), 3,29 (2 H); MS (ESI) m / z 210 (M-l). (c) 3 - { 2- [(Quinolin-4-ilmetil)amino] etil} -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin- 6-ona

Trifluoroacetato de 3-(2-Aminoetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona (98 mg, 0,3 mmol, obtido do Exemplo 26(b)) e trietilamina (0,043 ml, 0,31 mmol) foi agitada em metanol seco por 15 minutos. 4- Quinolina carboxaldeído (47 mg, 0,3 mmol) e ácido acético (3 gotas) foram adicionados e a mistura foi agitada o.n. por cianoboroidreto de sódio (28 mg, 0,45 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 horas. A mistura foi então concentrada e purificada por HPLC preparativo, dando 31 mg (29 % de rendimento) do composto do título

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,39 (1 H), 8,80 (1 H), 8,11- 8,17 (2 H), 8,00 (1 H), 7,71-7,77 (1 H), 7,55-7,62 (1 H), 7,49 (1 H), 4,66 (2 H), 4,28 (2 H), 3,09 (2 H); MS (ESI) m / ζ 351 (M-l). Exemplo 27

3 -(2- {Γ(1 -Metil-1 H-indol-3 -iDmetillamino} etiP-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 26(c) pelo uso de trifluoroacetato de 3-(2- aminoetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (98 mg, 0,3 mmol, obtido do Exemplo 26(b)) e l-Metilindol-3-aldeído (51 mg, 0,03 mmol) que produziu 0,021 g (20 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 7,96 (1 H), 7,56-7,60 (1 H), 7,36-7,39 (1 H), 7,22 (1 H), 7,11-7,16 (1 H), 6,98-7,03 (1 H), 4,66 (2 H), 3,99 (2 H), 3,73 (3 H), 3,08 (2 H); MS (ESI) m / z 353 (M-l).

Exemplo 28

3-{2-[Metil(quinolin-4-ilmetil)amino1etil}-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin- 6-ona

(a) metil(2-oxoetil)carbamato de terc-Butila

Periodinano de Dess-Martin (22 g, 52 mmol) foi adicionado em porções por 2-(N-Boc-metilamino)etanol (8,8 g, 50 mmol) em diclorometano a 0°C. A mistura foi permitida atingir temperatura ambiente e agitar por 3 horas, as soluções saturadas do hidrogeno carbonato de sódio aquoso e tiossulfato de sódio foram adicionados e a solução resultante agitada por 0,5 hora. A fase orgânica foi separada e lavada com hidrogeno carbonato de sódio saturado solução, secada em sulfato de magnésio e concentrada para dar 9 g (rendimento quantitativo) do composto título. GC-MS m / z 174 (Μ +1).

(b) {2-[(5-carbamoil-lH-imidazol-4-il)amino]etil}metilcarbamato de terc- Butila

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 27(a) pelo uso de cloridreto de 5-aminoimidazol-4- carboxamida (5,7 g, 35 mmol, obtido do Exemplo 28(a), trietilamima (5,3 ml, 39 mmol), metil(2-oxoetil)carbamato de terc-Butila (9 g, 50 mmol), ácido acético (0,5 ml) e cianoboroidreto de sódio (3,8 g, 60 mmol), que produziu 7,4 g (74% de rendimento) do composto título.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,20 (1 H), 3,35-3,41 (2 H), 3,29- 3,35 (2 H), 2,94 (3 H), 1,51 (9H); MS (ESI) m /z 282 (M-l).

(c) Trifluoroacetato de 3-[2-(Metilamino)etil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,67 ml, 5,7 mmol) foi adicionado por {2-[(5-carbamoil-lH-imidazol-4-il)amino]etilmetilearbamato de terc-Butila (1,5 g, 5,3 mmol, obtido do Exemplo 28(b)) em anidros de diclorometano (15 ml). A mistura foi agitada por 1 hora, concentrada e dissolvida em hidróxido de sódio aquoso (2 N, 15 ml) e então submetido ao aquecimento de microondas a 120° C por 15 minutos. A mistura de reação foi ajustada ao pH ácido pelo uso de ácido clorídrico (6 Ν). O sólido precipitado foi coletado e secado, dando 1,8 g do material. Este sólido foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (5 ml) por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e éter dietílico (40 ml) foi adicionado. Os sólidos resultantes foram coletados e secados, dando 0,93 g (52 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,96 (1H), 12,60 (1H), 8,22 (1 H), 4,79 (2 H), 3,40-3,42 (2 H), 2,61 (3 H); MS (ESI) m / z 224 (M-l).

(d) 3- {2-[Metil(quinolin-4-ilmetil)amino]etil} -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o método geral descrito no Exemplo 26(c) pelo uso de trifluoroacetato de 3-[2- (metilamino)etil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (0,10 g, 0,29 mmol, obtido do Exemplo 28(c)), trietilamina (0,032 ml, 0,32 mmol), 4- quinolina carboxaldeído (0,060 g, 0,38 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,028 g, 0,44 mmol) que produziu 0,015 g (14 % de rendimento)do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,69 (1 H), 12,28 (1 H), 8,74 (1 H), 8,00-8,05 (2 H), 7,93-7,97 (1 H), 7,64-7,69 (1 H), 7,39-7,44 (1 H), 7,34 (1H), 4,63 (2H), 3,97 (2H), 2,93 (2H), 2,38 (3H); MS (ESI) m /z 365 (Μ- Exemplo 29

trifluoroacetato de 3-(2-Aminopropil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

(a) (l-metil-2-oxoetil-carbamato de terc-Butila Para uma solução agitada de N-Boc-2-amino-l-propanol (1,8 g, 10 mmol) em diclorometano (34 ml) foi adicionado cloreto de tetrabutilamônio (0,28 g, 1,0 mmol), TEMPO (0,16 g, 1,0 mmol), N- clorosuccinimida (2,1 g, 15,4 mmol) e NaHCO3ZK2CO3 (0,5 N/0,05N, 34 ml). Após 3 horas, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (hexanos/acetato de etila, 12:1 então 2:1) para dar o composto do título (0,95 g, 55 % de rendimento) como um sólido branco.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 9,57 (1 H), 5,18 (1 H), 4,26-4,18 (1 H), 1,46 (9H), 1,34 (3 H).

(b) {2-[(5-carbamoil-lH-imidazol-4-il)amino]-l-metiletil}carbamato de terc- Butila

Para uma solução agitada de (l-metil-2-oxoetil-carbamato de terc-Butila (0,82 g, 4,8 mmol, obtido do Exemplo 29(a)) em etanol (10 ml) foi adicionado 5-aminoimidazol-4-carboxamida (9,4 ml, 67 mmol). Após 1 hora, ácido acético glacial (0,28 ml, 4,0 mmol) foi adicionado. Após mais 1 hora, o cianoboroidreto de sódio (0,48 g, 4,0 mmol) foi adicionado. Após 20 horas, o solvente foi removido à vácuo. O produto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (diclorometano / metanol, 95:5 então 90:10) para dar o composto do título (0,95 g, 66 % de rendimento) como um sólido.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,17 (1 H), 6,51 (1 H), 4,71 (1 H), 3,57-3,46 (1 H), 3,40 (1 H), 3,06-2,96 (1 H), 1,48 (9H), 1,25 (3 H); MS (ESI) m/z 284 (Μ + 1).

(c) trifluoroacetato de 3-(2-Aminopropil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin- 6-ona

Para uma solução agitada {2-[(5-carbamoil-1I-imidazol-4- il)amino]-1-metiletil}carbamato de terc-Butila (0,70 g, 2,8 mmol, obtido do Exemplo 29(b)) em diclorometano (10 ml) foi adicionado às gotas isotiocianato de bezoíla (0,50 ml, 3,6 mmol). Após agitação o.n., o precipitado foi filtrado e secado para dar um sólido branco (0,69 g, 1,5 mmol). Este sólido foi misturado com amônia em metanol (7 N, 17 ml) em um tubo vedável. O recipiente foi selado e colocado em um banho de óleo a 80° C por 3 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a solução foi concentrada à vácuo. O produto foi purificado por cromatrografia de coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila, 50 a 100 %) para dar o composto Boc protegido (0,27 g, 54 % de rendimento). Parte deste sólido branco (0,16 g, 0,50 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético e diclorometano (1:1, 5 ml). Após 2 em temperatura ambiente, os voláteis foram removidos à vácuo. O resíduo foi tratado com diclorometano e então concentrado. Após repetir o tratamento com diclorometano um segundo tempo de diclorometano foi adicionado e um precipitado que formou foi filtrado, secado à vácuo fornecendo 0,15 g do produto bruto. O produto foi purificado por HPLC preparativo para dar o composto do título (0,08 g, 48 % de rendimento) como estes sais de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,95 (1 H), 12,63 (1 H), 8,23 (1 H), 7,90 (3 H), 4,70 (1 H), 4,55 (1 H), 3,94-3,84 (1 H), 1,27 (3 H); 19F RMN (DMSOd6) δ ppm -74 (3F); MS (ESI) m /z 226 (M + 1).

Métodos Gerais usados pelos Exemplos 30 a 56 <formula>formula see original document page 109</formula>

Aldeído (0,33 mmol, 0,95 equivalente) e trietilamina (0,35 mmol, 1 equivalente) foram adicionados para uma suspensão de 3-(2- aminopropil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (0,35 mmol, obtido do Exemplo 18(c)) em anidros de metanol (3 ml). Após 15 minutos em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada à vácuo. O resíduo foi recolocado em suspensão em anidros de metanol (3 ml) e após 10 minutos, ácido acético (0,35 mmol, 1 equivalente) foi adicionado. Após mais 15 minutos, o cianoboroidreto de sódio (0,34 mmol, 0,97 equivalente) foi adicionado à mistura. Após o.n. em temperatura ambiente, dez gotas de ácido trifluoroacético ou ácido acético foram adicionados e a mistura de reação foi concentrada à vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativo, dando o compostos desejado após a liofilização. R é definido como R1 para a Fórmula (I) acima.

Exemplo 30

trifluoroacetato de 3-{2-[(Piridin-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1-,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de piridina-2-carbaldeído (27 μl, 0,28 mmol), que produziu 35 mg (27 % de rendimento, 0,081 mmol) do composto do título como o sal ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,98 (1 H), 12,63 (1 H), 9,16 (2 H), 8,59 (1 H), 8,22 (1 H), 7,89 (1 H), 7,47 (1 H), 7,43 (1 H), 4,99 (1 H), 4,63 (1 H), 4,59 (1 H), 4,38 (1 H), 4,06 (1 H), 1,39 (3 H); MS (ESI) m / z 317 (M+H). Exemplo 31 3-(2-r(Piridin-3-ilmetil)aminolpropil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de piridina-3-carbaldeído (60 mg, 0,56 mmol) que geram 34 mg do composto do título (18 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 12,39 (1Η), 8,39 (1Η), 8,38 (1Η), 8,12 (1Η), 7,59 (1Η), 7,24 (1Η), 4,58 (1Η), 4,36 (1Η), 3,84 (1Η), 3,70 (1 Η), 3,42-3,34 (1Η), 1,03 (3 H); MS (ESI) m/z 317 (Μ + 1). Exemplo 32

3-{ 2- r(Piridin-4-ilmetil)amino]propil} -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 4-piridinacarboxaldeído (36 mg, 0,34 mmol), que produziu 52 mg (46 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ 12,37 (1Η), 8,39-8,38 (2Η), 8,10 (1 Η), 7,21-7,19 (2Η), 4,57 (1Η), 4,37 (1Η), 3,84 (1Η), 3,70 (1Η), 3,40-3,35 (1Η), 1,03 (3 H); MS (ESI) m/z 317 (Μ + 1).

Exemplo 33

trifluoroacetato de 3-(2- {[(6-Cloropiridin-3-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 6-cloropiridina-3-carbaldeído (48 mg, 0,34 mmol), que produziu 27 mg (16 % de rendimento) do produto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,67 (1H), 9,07 (2 H), 8,50 (1 H), 8,25 (1H), 7,96 (1H), 7,64 (1H), 4,91 (1H), 4,67 (1H), 4,46 (1H), 4,32 (1H), 4,11-4,07 (1H), 1,36 (3 H); 19F RMN (DMSO-d6) δ ppm -73,8 (3F); MS (ESI) m/z 351 (Μ + 1).

Exemplo 34 trifluoroacetato de 3-r2-({[6-(Trifluorometinpiridin-3-il]metil|amino)propil]-

2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 6-(trifluorometil) piridina-3- carbaldeído (59 mg, 0,34 mmol), que produziu 22 mg (12 % de rendimento) do produto desejado como estes sal de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,67 (1 H), 9,22 (2 H), 8,84 (1 H), 8,25 (1 H), 8,20 (1 H), 8,03 (1 H), 4,90 (1 H), 4,67 (1 H), 4,61^1,50 (1 H), 4,50 - 4,36 (1 H), 4,20^,12 (1 H), 1,36 (3 H).

19F RMN (DMSOd6) δ ppm -69,0 (3F), -73,8 (3F); MS (ESI)

m/z 385 (Μ + 1).

Exemplo 35

3-(2- {[(4,6-Dicloropirimidin-5-il)metillamino}propil)-2-tioxo-1,2,3 J- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 4,6-dicloropirimidina-5-carbaldeído (87 mg, 0,49 mmol), que geram 135 mg do produto. Ainda a purificação de uma porção do material (60 mg) foi realizada pela recristalização de DMSO/água gerando 55 mg (65 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,37 (1 H), 8,72 (1 H), 8,10 (1 H), 4,55 (1 H), 4,26 (1 H), 3,89 (2 H), 3,42-3,35 (1 H), 1,11 (3 H); MS (ESI) m / z 386 (M + 1).

Exemplo 36

3 -[ 2-( {[2-(Dimetilamino)pirimidin-5 -ill metil]amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 2-dimetilaminopirimidina-5-carbaldeído (71 mg, 0,47 mmol), que após o HPLC preparativo e a trituração com água e metanol produziram, 6,0 mg (3 % de rendimento) do composto título. 1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,11(2 Η), 8,06 (1 Η), 4,56 (1 Η), 4,29 (1 Η), 3,62 (1 Η), 3,45 (1 Η), 3,41-3,39 (1 Η), 3,05 (6 Η), 0,99 (3 H); MS (ESI) m/ζ 361 (Μ + 1).

Exemplo 37

trifluoroacetato de 3 -12- r(Ouinolin-2-ilmetil)amino1propil} -2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 2-quinolina-carbaldeído (53 mg, 0,34 mmol), que produziu 20 mg (12 % de rendimento) do produto desejado como estes sal de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,99 (1 H), 12,67 (1 H), 9,22 (2 H), 8,45 (1 H), 8,29 (1 H), 8,03 (1 H), 7,98 (1 H), 7,83 (1 H), 7,66 (1 H), 7,54 (1 H), 5,04 (1 H), 4,78 (1 H), 4,69 (1 H), 4,55 (1 H), 4,13 - 4,09 (1 H), 1,45 (3 H); 19F RMN (DMSOd6) δ ppm -74,0 (3F); MS (ESI) m / ζ 370 (M + 1).

Exemplo 38

3-(2-[(Quinolin-3-ilmetil)amino]propil|-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6- ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de quinolina-3-carbaldeído (88 mg, 0,56 mmol), que geram 43 mg do composto do título (20 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 12,35 (1 Η), 8,74 (1 Η), 8,08-8,05 (2 Η), 7,96 (1 Η), 7,84 (1 Η), 7,72-7,67 (1 Η), 7,59-7,54 (1 Η), 4,62 (1 Η), 4,40 (1 Η), 4,04 (1 Η), 3,89 (1 Η), 3,49-3,43 (1 Η), 1,07 (3 H); MS (ESI) m / ζ 367 (Μ + 1).

Exemplo 39

3-(2- {IY1 -terc-Butil-3,5 -dimetil-1 H-pirazol-4-iDmetiH amino I propiP-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de l-terc-butil-3,5-dimetil-lH- pirazol-4-carboxaldeído (61 mg, 0,34 mmol), que produziu 25 mg (18 % de rendimento) do produto desejado.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 7,72 (1 H), 4,52 (1 H), 4,38 (1 H), 3,48 (1 H), 3,40-3,30 (2 H), 2,15 (3 H), 1,88 (3 H), 1,47 (9H), 1,04 (3 H); MS (ESI) m / z 390 (M + 1). Exemplo 40

3-[2-({[1 -(1,1 -Dioxidotetraidro-3-tienila)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil} amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purín-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 1-(1,1-dioxidotetraidro-3-tienila)-3,5- dimetil-lH-pirazol-4-carbaldeído (114 mg, 0,47 mmol), que geram 128 mg do produto. Ainda a purificação foi realizada com uma porção deste material (64 mg) pela lavagem com água e diclorometano, que após a secagem gerou 34 mg (32 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,04 (1 H), 5,09-5,01 (1 H), 4,54 (1 H), 4,32 (1 H), 3,68-3,59 (1 H), 3,53 (1 H), 3,46-3,36 (1 H), 3,33-3,15 (4 H), 2,46-2,31(2 H), 2,09 (3 H), 1,92 (3 H), 1,07 (3 H); MS (ESI) m / z 452 (Μ + 1). Exemplo 41

3-{2-[(1H-Benzoimidazol-2-ilmetil)aminolpropil}-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de lH-benzoimidazol-2- carboxaldeído (62 mg, 0,42 mmol), que produziu 8,3 mg (4 % de rendimento) do produto desejado.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,30 (1 H), 8,06 (1 H), 7,46- 7,40 (2 H), 7,12-7,07 (2 H), 4,59 (1 H), 4,42 (1 H), 4,01 (1 H), 3,96 (1 H), 3,48-3,30 (2 H), 1,03 (3 H); MS (ESI) m / z 356 (M + 1). Exemplo 42 trifluoroacetato de 3-[2-({[1-(Fenilsulfonil)-1H-pirrol-2- illmetil}aminolpropill-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 1-(fenilsulfonil)-2-pirrolcarboxaldeído (79 mg, 0,34 mmol), que produziu 121 mg (61 % de rendimento) do produto desejado como estes sais de ácido trifluoroacético.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 14,05 (1 H), 12,66 (1 H), 9,20 (1 H), 8,90 (1 H), 8,23 (1 H), 7,97 (2 H), 7,73 (1 H), 7,66 (2 H), 7,56 (1H), 6,48 (1 H), 6,40 (1 H), 4,88 (1 H), 4,71 (1 H), 4,60-4,47 (2 H), 4,15 1,05 (1H), 1,36 (3 H); MS (ESI) m/z 445 (M + 1).

Exemplo 43

trifluoroacetato de 3-{2-[({1-[(4-metilfenil)sulfonill-1H-pirrol-2- il}metil)amino]propil}-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H- pirrol-2-carbaldeído (84 mg, 0,34 mmol), que produziu o composto do título como o sal ácido trifluoroacético (92 mg, 46 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 14,02 (1Η), 12,69 (1 Η), 9,14 (1Η), 8,48 (1 Η), 8,26 (1Η), 7,88 (2Η), 7,57-7,55 (1Η), 7,47 (2Η), 6,48-6,47 (1 Η), 6,40 (1Η), 4,89 (1Η), 4,72 (1Η), 4,54-4,51 (2Η), 4,11 (1 Η), 2,39 (3 Η), 1,37 (3 H); 19F (DMSOd6) δ -74,01 (3F); MS (ESI) m / z 459 (Μ + 1).

Exemplo 44

3-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil}amino}propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 1-metil-1H-pirrol-2-carbaldeído (37 mg, 0,34 mmol), que produziu 44 mg (35 % de rendimento) do composto desejado.

1H RMN (DMSOd6) δ 8,06 (1Η), 6,53 (1Η), 5,77-5,74 (2 Η), 4,56 (1 Η), 4,35 (1 Η), 3,73 (1 Η), 3,55 (1 Η), 3,45-3,42 (1 Η), 3,40 (3 Η), 1,02 (3 H); MS (ESI) m / ζ 319 (Μ + 1).

Exemplo 45

3-[2-({[1-(4-sec-Butilfenil)-lH-pirrol-2-il1metil)amino)propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de l-(4-sec-butilfenil)-lH-pirrol-2- carbaldeído (77 mg, 0,34 mmol), que geram 26 mg do composto do título (16 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-(I6) δ 12,42 (1 Η), 8,12 (1 Η), 7,31 (2 Η), 7,17 (2 Η), 6,82 (1 Η), 6,06- 6,03 (2 Η), 4,48 (1 Η), 4,29 (1 Η), 3,75-3,65 (1 Η), 3,46-3,38 (2 Η), 2,64-2,56 (1 Η), 1,58- 1,52 (2 Η), 1,19 (3 Η), 0,98 (3 Η), 0,77 (3 H); MS (ESI) m / ζ 437 (Μ + 1).

Exemplo 46

3-Γ2-({[1-(3-Metoxifenil)- lH-pirrol-2-il]metil}amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de l-(3-metoxifenil)-lH-pirrol-2-carbaldeído (113 mg, 0,56 mmol), que geram 55 mg (23% de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSO-Cl6) δ 12,36 (1 Η), 8,10 (1 Η), 7,26 (1 Η), 7,04 (1 Η), 6,70-6,96 (1 Η), 6,88-6,85 (2 Η), 6,07-6,03 (2 Η), 4,48 (1 Η), 4,32 (1 Η), 3,78 (3 Η), 3,74 (1 Η), 3,54 (1 Η), 3,41-3,34 (1 Η), 0,99 (3 H); MS (ESI) m/z 411 (Μ + 1).

Exemplo 47

3-[2-({[2,5-Dimetil-l-(l,3-tiazol-2-il)-lH-pirrol-3-il]metinamino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 2,5-dimetil-l-tiazol-2-il-lH-pirrol-3- carbaldeído (116 mg, 0,56 mmol), que geram 50 mg do composto do título (20 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 7,93 (1 Η), 7,85 (1 Η), 7,81 (1 Η), 5,79 (1 Η), 4,66 (1 Η), 4,44 (1 Η), 3,68 (1 Η), 3,58-3,48 (2 Η), 2,05 (3 Η), 1,99 (3 Η), 1,10 (3 H); MS (ESI) m/z416 (Μ+1).

Exemplo 48

3-[2-({[4-(3 -Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metil} amino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 4-(3-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2- carbaldeído (117 mg, 0,47 mmol), que geram 127 mg do material impuro. O compostos desejado foi ainda purificado pela lavagem de 65 mg do material impuro com água e éter produzindo 38 mg (35 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,40 (1 H), 8,11 (1 H), 7,66- 7,63 (3 H), 7,55-7,51 (1 H), 7,32 (1 H), 6,32 (1 H), 4,58 (1 H), 4,35 (1 H), 3,79 (1 H), 3,61 (1 H), 3,53 (3 H), 3,48-3,41 (1 H), 1,05 (3 H); MS (ESI) m / z 457 (Μ + 1).

Exemplo 49

3-{2-[(1H-Imidazol-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de imidazol-2-carbaldeído (32 mg, 0,34 mmol), que produziu 35 mg do produto desejado (25 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 7,93 (1 H), 6,83 (2 H), 4,51- 4,47 (1 H), 4,41-4,35 (1 H), 3,80-3,68 (2 H), 3,45-3,35 (1 H), 0,97 (3 H); MS (ESI) m / z 306 (M + 1).

Exemplo 50

3-(2-{[(1-Metil-1H-imidazol-2-il)metillaminolpropil)-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (52 mg, 0,47 mmol), que geram 30 mg do composto do título (20 % de rendimento).

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,38 (1 H), 8,10 (1 H), 6,95 (1 H), 6,65 (1 H), 4,55 (1 H), 4,34 (1 H), 3,81 (1 H), 3,68 (1 H), 3,47 (3 H), 3,40-3,37 (1 H), 1,03 (3 H); MS (ESI) m / z 320 (M + 1).

Exemplo 51

3-(2- {[(4-Bromo-1-metil- 1H-imidazol-5-il)metil]amino|propil)-2-tioxo- 1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-5- carbaldeído (106 mg, 0,56 mmol), que geram 22 mg (9 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,41 (1 H), 8,12 (1 H), 7,47 (1 H), 4,54 (1 H), 4,31 (1 H), 3,70 (1 H), 3,59 (1 H), 3,46 (3 H), 3,34-3,31 (1 H), 1,05 (3 H); MS (ESI) m / z 398 (M + 1).

Exemplo 52

3 -(2-([C1 -Metil-1H-indol-3-iPmetil] amino} propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de 1-metil-1 H-indol-3-carbaldeído (87 mg, 0,55 mmol), que após o HPLC preparativo gerou 100 mg do produto impuro. Ainda a purificação de uma porção de material impuro (41 mg) foi realizado pela lavagem com água e metanol produzindo 39 mg (47 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 7,88 (1 H), 7,41 (1 H), 7,34 (1 H), 7,12-7,07 (2 H), 6,93 (1 H), 4,65 (1 H), 4,44 (1 H), 4,02 (1 H), 3,87 (1 H), 3,68 (3 H), 3,57-3,52 (1 H), 1,08 (3 H); MS (ESI)m/ζ 369 (Μ + 1).

Exemplo 53

2-Tioxo-3-(2-[(lH-l,2J-triazol-5-ilmetil)amino1propil)-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de lH-l,2,3-triazol-5-carbaldeído (54 mg, 0,56 mmol), que geram 25 mg do composto do título (14 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 12,37 (1Η), 8,11 (1Η), 7,51 (1Η), 4,54 (1Η), 4,38 (1Η), 3,89 (1Η), 3,78 (1Η), 3,45-3,34 (1Η), 1,02 (3H); MS (ESI) m/z 307 (Μ+1). Exemplo 54

3-[2-({[1 -(Benzilóxi)-lH-imidazol-2-il]metil}amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-- tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de l-benzilóxi-lH-imidazol-2-carbaldeído (40 mg, 0,20 mmol), que geram 40 mg (40 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ 12,36 (1 Η), 8,09 (1 Η), 7,43-7,36 (3 Η), 7,33-7,31 (2 Η), 7,23 (1 Η), 6,63 (1 Η), 5,13 (1 Η), 5,10 (1 Η), 4,53 (1 Η), 4,33 (1 Η), 3,63 (1 Η), 3,53 (1 Η), 3,43-3,34 (1 Η), 1,01 (3 H); MS (ESI) m / 20 z 412 (Μ+1). Exemplo 55

3 -(2- {[(6-Bromo-2-metilimidazo Γ1,2-a1piridin-3-il)metil]amino} propil 1-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima usando 3-(2-aminopropil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona (60 mg, 0,18 mmol, obtido do Exemplo 29(c)) e 6-bromo-2- metilimidazo[l, 2-a]piridina-3-carbaldeído (33,8 mg, 0,14 mmol), com a exceção que a formação de imina foi permitida realizar por 48 horas, que geram 15 mg (24 % de rendimento) do composto título. 1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,22 (1 Η), 8,31 (1 Η), 7,99 (1 Η), 7,33 (1 Η), 7,2 (1 Η), 4,55 (1 Η), 4,25 (1 Η), 4,08 (1 Η), 3,95 (1 Η), 3,42- 3,39 (1 Η), 2,27 (3 Η), 1,07 (3 H); MS (ESI) m / z 448 (Μ + 1).

Exemplo 56

3-{2-[((1-[2-('2-Metoxifenóxi)etil]-1H-pirrol-2-il}metil)amino]propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima usando 3-(2-aminopropil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona (0,18 g, 0,54 mmol, obtido do Exemplo 29(c)) e 1-[2-(2- metoxifenóxi)etil]-lH-pirrol-2-carbaldeído (125,8 mg; 0,513 mmol), que após o HPLC preparativo gerou 0,17 g do produto. Ainda a purificação foi realizada com uma porção deste material (0,76 g) pela trituração com água, que após a secagem à vácuo, gerou 30,0 mg (29 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 12,37 (1 H), 8,09 (1 H), 6,95- 6,93 (1 H), 6,93-6,83 (3 H), 6,75-6,73 (1 H), 5,84 (1 H), 5,79-5,76 (1 H), 4,59 (1 H), 4,38 (1 H), 4,20 (2 H), 4,11 (2 H), 3,87 (1 H), 3,73 (3 H), 3,70 (1 H), 3,50-3,45 (1 H), 1,04 (3 H); MS (ESI) m / z 453 (M-l).

Métodos Gerais usados pelos Exemplos 57 a 63

em que R1 é definido como na Fórmula (I) acima.

O-Benzotriazol-1 -il-N,N,N,N-tetrafluoroborato de tetrametilurônio (0,35 mmol) foi adicionado para uma solução do ácido carboxílico (0,35 mmol) em anidros de DMF (3 ml), seguido pela adição de diisopropietilamina (1,2 mmol). Após 10 minutos em temperatura ambiente, 3-(2-aminopropil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona (120 mg, 0,35 mmol, obtido do Exemplo 29(c)) foi adicionado. Após 1 hora em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada à vácuo. O resíduo foi recolocado em suspensão em diclorometano e 3 a 4 gotas de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura resultante foi concentrada ou filtrada e um produto desejado foi purificado por HPLC preparativo ou pela recristalização.

Exemplo 57

Ν-[1 -Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)etil]piridina-2- carboxamida

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido 2-picolínico (44 mg, 0,35 mmol), que produziu 50 mg (43 % de rendimento) do produto desejado como pó branco após a purificação por HPLC preparativo.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,74 (1 H), 12,44 (1 H), 8,70 (1 H), 8,57 (1 H), 8,10 (1 H), 7,92 (1 H), 7,84 (1 H), 7,57-7,52 (1 H), 4,82^,77 (2 H), 4,59(1 H), 1,28 (3 H); MS (ESI)m/z331 (Μ + 1).

Exemplo 58

Ν-[1 -Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)etil]nicotinamida

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido nicotínico (44 mg, 0,35 mmol). O composto bruto foi purificado pela trituração com água, metanol e então diclorometano e um sólido resultante foi então dissolvido em DMSO (-10 ml) e precipitado pela adição de água (~4 ml). Após a filtragem e lavagem com água o composto foi secado à vácuo gerando 65 mg (56% de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,73 (1 H), 12,41 (1 H), 8,77 (1 H), 8,64 (1 H), 8,52 (1 H), 8,10 (1 H), 7,96 (1 H), 7,43 (1 H), 4,84-4,79 (1 H), 4,73 (1 H), 4,56 (1 H), 1,26 (3 H); MS (ESI) m / z 331(M + 1).

Exemplo 59 Ν-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)- etil]isonicotinamida

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido isonicotínico (44 mg, 0,35 mmol). A purificação foi realizada pela trituração com diclorometano produzindo 54 mg (46 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSO-d6) δ 13,73 (1Η), 12,43 (1Η), 8,66-8,64 (2 Η), 8,62 (1Η), 8,11 (1Η), 7,55-7,53 (2Η), 4,85-1,77 (1Η), 4,72 (1Η), 4,57 (1Η), 1,26 (3H); MS (ESI) m / z 331 (Μ + 1).

Exemplo 60

Ν-[1-metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)etil]-1,8- naftiridina-2-carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido l,8-nafltiridina-2-carboxílico (62 mg, 0,35 mmol). O produto foi purificado pela recristalização de DMSO/H20, filtragem e lavagem do sólido com água, metanol e diclorometano e então secagem á vácuo, que forneceu 40 mg (30 % de rendimento) do composto título.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,43 (1H), 9,21 (1H), 8,98 (1 H), 8,61 (1H), 8,56 (1H), 8,07 (1H), 8,04 (1H), 7,73 (1H), 4,90-4,81 (2 H), 4,66 (1H), 1,36 (3H); MS (ESI) m / z 382 (M + 1).

Exemplo 61

Ν-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)etil]quinolina-2- carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido quinolina-2-carboxílico (61 mg, 0,35 mmol), que produziu o composto do título (45 mg, 34 %) após a purificação por HPLC preparativo.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 12,43 (1H), 8,97 (1H), 8,49 (1 Η), 8,18 (1 Η), 8,14 (1 Η), 8,05 (1 Η), 7,98 (1 Η), 7,87 (1 Η), 7,71 (1 Η), 4,88 (1 Η), 4,81-4,74 (1 Η), 4,65 (1 Η), 1,35 (3 H);

MS (ESI) m/z 381(Μ + 1).

Exemplo 62

N-[1 -Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)etil]pirimidina-2- carboxamida

O composto do título foi preparado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido pirimidina-2-carboxílico (28 mg, 0,23 mmol). A purificação de 60 mg do bruto foi realizado pela precipitação de DMSO/água, coletando o precipitado e então lavando este com água e metanol. O material foi então tratado com água e uma suspensão foi sonificada para separar as impurezas solúveis em água do composto desejado. Após a filtragem e secagem 17 mg (22 % de rendimento, 0,051 mmol) do composto do título foi obtido.

1H RMN (DMSO-D6) δ ppm 12,43 (1 H), 8,89 (2 H), 8,84 (1 H), 8,09 (1 H), 7,64 (1 H), 4,83-4,71 (2 H), 4,62^,58 (1 H), 1,29 (3 H); MS (ESI) m / z 332 (M+H). Exemplo 63

trifluroacetato de N-[1 -Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]-lH-imidazol-2-carboxamida

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos acima pelo uso de ácido lH-imidazol-2-carboxílico (40 mg, 0,35 mmol), que produziu 47 mg (30 % de rendimento) do produto desejado como o sal de ácido trifluoroacético, após a purificação por HPLC preparativo.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,76 (1 H), 12,87 (1 H), 12,45 (1 H), 8,17-8,10 (2 H), 7,05 (2 H), 4,82^,75 (2 H), 4,55 (1 H), 1,26 (3 H); MS (ESI) m / ζ 320 (M + 1).

Avaliações

Os métodos para a determinação da atividade inibidora de MPO são divulgados no Pedido de Patente WO 02/090575, a atividade farmacológica de compostos de acordo com a invenção foi testado na avaliação seguinte em que os compostos foram testados sozinhos ou na presença de tirosina adicionada:

Ensaio de tampão: 20 mM de tampão de sódio/fosfato de potássio de pH 6,5 que contém 10 mM taurina e 100 mM de NaCl.

Reagente de desenvolvimento: 2 mM de 3,3',5,5'- tetrametilbenzidina (TMB), 200 μΜ Kl, 200 mM de tampão de acetato de pH 5,4 com 20 % de DMF.

Para 10 μl de compostos diluídos no ensaio de tampão, 40 μl de MPO humano (concentração final de 2,5 nM), com ou sem 20 μΜ de tirosina (concentração final, se presente, 8 μΜ), foi adicionado e a mistura foi incubada por 10 minutos em temperatura ambiente. Então 50 μl de H2O2 (concentração final de 100 μΜ), ou ensaio de tampão sozinho como um controle, foram adicionados. Após a incubação por 10 minutos em temperatura ambiente, a reação foi interrompida pela adição de 10 μl de 0,2 mg/ml de catalase (concentração final de 18 μg/ml). A mistura de reação foi deixada por 5 minutos adicionais antes de 100 μl do reagente de desenvolvimento TMB ser adicionado, a quantidade de 3,3',5,5'- tetrametilbenzidina oxidado formado foi então medido após cerca de 5 minutos usando espectroscopia de absorbância a cerca de 650 nM. Os valores IC50 foram então determinados usando procedimentos padrão.

Quando testado em pelo menos uma versão da avaliação acima, os compostos dos Exemplos 1 para dar 51 dos valores IC50 menor do que 60 μΜ, indicam que estes são esperados para mostrar úteis para atividade terapêutica. Os resultados representativos são mostrados na Tabela seguinte.

<table>table see original document page 123</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (I) <formula>formula see original document page 124</formula> em que pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S; L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r; em que (R12)p e (CR13R14)r cada um opcionalmente contém uma ou duas ligações duplas ou triplas; em que Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O), C(O)NR6, ou uma ligação; em que R é selecionado de alquila Cl a 6 ou alcóxi Cl a 6, a dita alquila Cl a 6 ou o dito alcóxi Cl a 6 é opcionalmente substituído com OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenóxi ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; e em que o dito fenóxi opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio e em que o dito alcóxi Cl a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, alquila Cl a 6, fenóxi e alcóxi Cl a 6; em que o dito fenóxi ou alcóxi Cl a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; em que ρ representa um número inteiro O, 1, 2, 3 ou 4 e r representa um número inteiro O, 1, 2, 3 ou 4; e em que 1 ≤ p+ r ≤ 7; R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F5 CF3, SO(n)R9, SO(H)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito alcóxi Cl a 7 ou o dito fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente substituído com hidróxi ou alcóxi Cl a 6; e em que a dita alquila C1 a 7 é opcionalmente incorporada a uma carbonila em qualquer posição na alquila Cl a 7; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; em cada ocorrência, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, alcóxi C1 a 6, arila e fenóxi; o dito alcóxi Cl a 6 ou fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e uma dita alquila C1 a 6 é opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi Cl a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6; ou os grupos NR2R3, NR4R5 e NR9R10 cada um independentemente representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11, o dito anel sendo ainda opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO5 alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; em cada ocorrência R7, R8 e R11 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1 a 6, ou o grupo NR7R8 representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11; η representa um número inteiro O, 1 ou 2; com a condição que para R1 tienila ou furila sejam excluídas; e com a condição de que quando Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O) ou C(O)NR6, então ρ é maior ou igual a 1; como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S; L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r; em que (R12)p e (CR13R14)r cada um opcionalmente contém uma ou duas ligações duplas ou triplas; em que Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O), C(O)NR6, ou uma ligação; em que R12 é selecionado de alquila C1 a 6 ou alcóxi C1 a 6, a dita alquila C1 a 6 ou o dito alcóxi C1 a 6 é opcionalmente substituído com OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenóxi ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6; e em que o dito fenóxi opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que alcóxi C1 a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio em que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH5 halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, alquila Cl a 6, fenóxi e alcóxi Cl a 6, o dito fenóxi ou alcóxi Cl a 6 opcionalmente incorpora uma carbonila adjacente ao oxigênio; e o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; em que ρ representa um número inteiro O, 1, 2, 3 ou 4 e r representa um número inteiro O, 1, 2, 3 ou 4; e em que 1 ≤ p+ r ≤ 7; R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(H)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a -7, fenóxi, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito alcóxi Cl a 7 ou o dito fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente substituído com hidróxi ou alcóxi Cl a 6; e em que a dita alquila Cl a 7 é opcionalmente incorporada a uma carbonila em qualquer posição na alquila Cl a 7; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; em cada ocorrência, R2, R3, R4, R5, R6, R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1 a 6, alcóxi C1 a 6, arila e fenóxi; o dito alcóxi C1 a 6 ou fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e uma dita alquila C1 a 6 é opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO5 alcanoíla C2 a -6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6; ou os grupos NR2R3, NR4R5 e NR9R10 cada um independentemente representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11, o dito anel sendo ainda opcionalmente substituído com halogênio, alcóxi C1 a 6, CHO, alcanoíla C2 a 6, OH, C(O)NR7R8 ou NR7C(O)R8; em cada ocorrência R, R e R independentemente representam hidrogênio ou alquila C1 a 6, ou o grupo NRR0 representa um anel azacíclico saturado de 5 a 7 membros opcionalmente incorporado a um heteroátomo adicional selecionados de O, S e NR11; η representa um número inteiro O, 1 ou 2; com a condição que para R1 tienila ou furila sejam excluídas; e com a condição de que quando Q é O, S(O)n, NR6, NR6C(O) ou C(O)NR6, então ρ é maior ou igual a 1; como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -, caracterizado pelo fato de que X representa S e Y representa O.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - a 3, caracterizado pelo fato de que ρ é 1 ou 2,

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - a 4, caracterizado pelo fato de que R é alquila C1 6, opcionalmente substituído com OH, halogênio, CF3, CHF2, CFH2, CN5 NR4R5, fenóxi ou arila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R12 é alquila Cl a 6.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é substituído por OH, halogênio, CF3, fenóxi ou arila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é substituído por arila ou fenóxi.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dita arila é fenila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, caracterizado pelo fato de que R12 é alquila C3.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, caracterizado pelo fato de que R12 é alquila C2.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 9, caracterizado pelo fato de que R12 é alquila C1.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 12, caracterizado pelo fato de que r é 0 ou 1.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13 caracterizado pelo fato de que Q é NR6.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou alquila Cl a 6.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é alquila Cl a 3.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 13, caracterizado pelo fato de que Q é NR6C(O).

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 18, caracterizado pelo fato de que R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, OH, halogênio, CF3, CN, NR4R5, alquila Cl a 6, fenóxi e alcóxi C1 a 6 e o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R13 e R14 são hidrogênio.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Q é O.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L representa etila, metila, -CH2CH(CH3)OCH2-, -CH2CH(C6H5)-, -CH2CH2NHCH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)NHCH2-, ou -CH2CH(CH3)NHC(O)-.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, N, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, N, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito alcóxi C1 a 7 ou o dito fenóxi é opcionalmente incorporado a uma carbonila adjacente ao oxigênio; e em que a dita alquila C1 a 7 é opcionalmente substituído com hidróxi ou alcóxi C1 a - 6; e em que a dita alquila C1 a 7 é opcionalmente incorporada a uma carbonila em qualquer posição na alquila C1 a 7; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um ou dois anéis saturados parcialmente ou saturados de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3i S0(n)R9, SO(I1)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, fenóxi, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, 0 e S, opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um átomo de oxigênio.

27. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S, opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contém 3 átomos de nitrogênio.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 27, caracterizado pelo fato de que R1 representa um sistema de anel heteroaromático bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3j SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a -7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico não é substituído.

30. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR35 NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, C(O)R , um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi C1 a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

31. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, alquila C1 a 7, alcóxi C1 a 7, fenóxi, arila, C(O)R , um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

32. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o dito sistema dé anel heteroaromático bicíclico é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquila Cl a 7 ou halogênio.

33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é alquila Cl a 4.

34. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o dito halogênio é bromo, flúor ou cloro.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -28 a 34, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel heteroaromático bicíclico é selecionado de indol, isoindol, benzimidazol, quinolina, naftiridina e imidazo[l,2-a]piridina.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 27, caracterizado pelo fato de que R1 representa um sistema de anel mono heteroaromático que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel mono heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3j SO(n)R9, SOwNR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel não é substituído.

38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3j SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3 SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, C(O)R3, um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

40. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3j SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3j SO(n)R9, (CH2)nR35 NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, C(O)R3, um saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C ou S e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

42. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Cl a 6.

43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é alquila Cl a 4.

44. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R9 é arila ou fenóxi, a dita arila ou fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6,

45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a dita arila é substituído por alquila Cl a 4,

46. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que η é 2.

47. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R3 é arila ou fenóxi e a dita arila ou fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

48. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a dita arila é substituído por halogênio, alquila Cl a 4 ou alcóxi Cl a 4.

49. Composto de acordo com a reivindicação 44 ou reivindicação 45 ou reivindicação 47 ou reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a dita arila é fenila.

50. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é substituído por pelo menos uma alquila Cl a 6.

51. Composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é alquila Cl a 4.

52. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é substituído por pelo menos um halogênio.

53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o dito halogênio é flúor, cloro ou bromo.

54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -36 a 53, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é selecionado de pirazol, pirazina, oxadiazol, piridina, isoxazol, pirimidina, pirrol, imidazol, furazan e triazol.

55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 27, caracterizado pelo fato de que R1 representa um sistema de anel heteroaromático monocíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito anel heteroaromático monocíclico é fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático monocíclico quando fundido com o dito anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3 , um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 27, caracterizado pelo fato de que R1 representa um sistema de anel heteroaromático monocíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito anel heteroaromático monocíclico é fundido com um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático monocíclico quando fundido com o dito anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CHF2, CH2F, CF3, SO(n)R9, SO(n)NR9R10, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, CN, C(O)NR2R3, NR2C(O)R3, C(O)R3, um anel saturado parcialmente ou saturado de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi C1 a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

57. Composto de acordo com a reivindicação 55 ou reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel é fundido com a anel saturado parcialmente de 5 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S.

58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -56 a 58, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel quando fundido não é substituído.

59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -55 e 57 a 58, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel quando fundido é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3j SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a -7, alcóxi Cl a 7, fenóxi, arila, C(O)R , um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -56 a 58, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel quando fundido é substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR3, NR4R5, OH, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a -7, fenóxi, C(O)R3, um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

61. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel quando fundido é substituído por alquila Cl a 7.

62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a dita alquila é alquila Cl a 4.

63. Composto de acordo com a reivindicação 59 ou reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de anel quando fundido é substituído por pelo menos um halogênio.

64. Composto de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o dito halogênio é flúor ou cloro.

65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 22, caracterizado pelo fato de que R3, R4, R5, R6e R9 sao independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, arila e fenóxi; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

66. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S; L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r; em que Q é O, NR6 ou NR6C(O); em que R12 é alquila Cl a 6 opcionalmente substituído com arila; e R13 e R14 são hidrogênio; em que p é l e r é 0 ou l;e em que 1 ≤ p+ r ≤ 7; R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν,O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR35 NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, arila, fenóxi, C(O)R , um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O ou S, e sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; em cada ocorrência, R3, R4, R5, R6 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, arila e fenóxi; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; η representa um número inteiro 2,

67. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X e Y representa S, e os outros representam O ou S; L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r; em que Q é O, NR6 ou NR6C(O); em que R é alquila Cl a 6 opcionalmente substituído com arila; e R13 e R14 são hidrogênio; em que péleréOoul;eem que 1 < p+ r < 7; R1 representa um sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico que contém um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S; em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico é opcionalmente fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C, Ν, O e S, em que o dito sistema de anel heteroaromático mono ou bicíclico sozinho ou quando fundido com um anel saturado parcialmente de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, CF3, SO(n)R9, (CH2)nR35 NR4R5, alquila Cl a 7, alcóxi Cl a 7, arila, fenóxi, C(O)R35 um anel saturado de 5 a 6 membros contendo um ou mais átomos selecionados de C5 N5 O ou S5 e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, S ou O; e em que o dito alcóxi Cl a 7 é opcionalmente substituído com alcóxi Cl a 6 ou arila; e em que o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; em cada ocorrência, R35 R45 R55 R6 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Cl a 6, arila e fenóxi; e a dita arila ou o dito fenóxi é opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6; η representa um número inteiro 2,

68. Composto de acordo com a reivindicação 66 ou reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que X representa SeY representa O.

69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -66 a 68, caracterizado pelo fato de que L representa etila, metila, -CH2CH(CH3)OCH2-, -CH2CH(C6H5)-, -CH2CH2NHCH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)NHCH2-5 ou -CH2CH(CH3)NHC(O)-

70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -66 a 69, caracterizado pelo fato de que R3 é arila, opcionalmente substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6,

71. Composto de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a dita arila é substituído por alquila Cl a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que R é fenóxi opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

73. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o dito fenóxi é substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi C1 a 6.

74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1 a 6.

75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que R9 é arila ou fenóxi e o dito fenóxi ou arila é opcionalmente substituído por alquila C1 a 6, halogênio ou alcóxi Cl a 6.

76. Composto de acordo com a reivindicação 70 ou reivindicação 71 ou reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a dita arila é fenila.

77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que a dita alquila C1 a 7 é metila.

78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que a dita alquila C1 a 7 é etila.

79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que a dita alquila C1 a 7 é alquila C3.

80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que a dita alquila C1 a 7 é alquila C4.

81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que o dito alcóxi C1 a 7 é alcóxi C1 a 4.

82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos ditos substituintes é halogênio.

83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -66 a 69, caracterizado pelo fato de que R1 não é substituído.

84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 22 e 66 a 67, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de indol, isoindol, benzimidazol, quinolina, naftiridina, imidazo[1,2-a]piridina, pirazol, pirazina, oxadiazol, piridina, isoxazol, pirimidina, pirrol, imidazol, furazan e triazol.

85. Composto, caracterizado pelo fato de que o dito composto e -3-(piridin-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(piridin-3-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(piridin-4-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{ [3-etóxi-4-(2-etoxietóxi)piridin-2-il]metil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1 ,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; -3-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; -3-[(2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; -3-[1-(1H-benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; -3-[(5-cloro-1H-indol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona e -3-[(4-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

86. Composto, caracterizado pelo fato de que o dito composto e: - 3-[2-(lH-Benzimidazol-2-il)etil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3 -(1 H-Pirazol-3 -ilmetil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; - 3-[(5-Metilpirazin-2-il)metil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-[(3-Isopropiisoxazol-5-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro- - 6H-purin-6-ona; - 3 - [(4-Metil-1,2,5 -oxadiazol-3 -il)metil] -2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purín-6-ona; - 3-[(6-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-[(4-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-[(3-Butoxipiridin-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-[2-(Piridin-2-ilmetóxi)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro- 6H-purin-6-ona; - 3 - [(1 -Metil-1 H-indol-2-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-(2-fenil-2-piridin-2-iletil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; - 3-(Quinolin-4-ilmetil)-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[(6-fenoxipiridin-3-il)metil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H- purin-6-ona; -3-{2-[(Quinolin-4-ilmetil)amino] etil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2-{[(I-Metil-1 H-indol-3-il)metil]amino} etil)-2-tioxo- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[Metil(quinolin-4-ilmetil)amino]etil} -2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-(2-Aminopropil)-2-tioxo-l,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-{2-[(Piridin-2-ilmetil)amino]propil}-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[(Piridin-3 -ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[(Piridin-4-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-(2-{[(6-Cloropiridin-3-il)metil]amino} propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-[2-({[6-(Trifluorometil)piridin-3- il]metil} amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2-{[(4,6-Dicloropirimidin-5-il)metil]amino}propil)-2-tioxo- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-({[2-(Dimetilamino)pirimidin-5-il]metil}amino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-{2-[(Quinolin-2-ilmetil)amino]propil}-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[(Quinolin-3-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2-{[(l-terc-Butil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]amino} propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-( {[1-(1,1-Dioxidotetraidro-3-tienila)-3,5-dimetil-1H- pirazol-4-il]metil}amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[(1H-B enzoimidazol-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-[2-({[1-(Fenilsulfonil)-1H-pirrol-2- il]metil}amino]propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; trifluoroacetato de 3-{2-[({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrol- -2-il}metil)amino]propil}-2-tioxo-l,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metil] amino }propil)-2-tioxo- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-( {[1-(4-sec-Butilfenil)-1H-pirrol-2-il]metil}amino)propil) -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-( {[1-(3-Metoxifenil)-1H-pirrol-2-il]metil}amino)propil]- -2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-( {[2,5-Dimetil-1-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-3-il]metil} amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-({[4-(3-Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metil} amino)propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[(1H-Imidazol-2-ilmetil)amino]propil}-2-tioxo-1,2,3,7- tetraidro-6H-purín-6-ona; -3-(2-{[(1-Metil-1H-imidazol-2-il)metil] amino }propil)-2-tioxo- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2-{[(4-Bromo-l-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino} propil)-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2-{[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil] amino }propil)-2-tioxo- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -2-Tioxo-3-{2-[(1H-1,2,3-triazol-5-ilmetil)amino]propil}- -1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-[2-({[1 -(Benzilóxi)-1H-imidazol-2-il]metil} amino)propil]-2- tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-(2- {[(6-Bromo-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-il)metil] amino}propil}-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; -3-{2-[({1-[2-(2-Metoxifenóxi)etil]-1H-pirrol-2-il}metil) amino]propil]-2-tioxo-1,2,3,7-tetraidro-6H-purin-6-ona; N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]piridina-2-carboxamida; N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]nicotinamida; N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il)- etil] isonicotinamida; N-[1-metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]-1,8-naftiridina-2-carboxamida; N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil] quinolina-2-carboxamida; N-[1-Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3- il)etil]pirimidina-2-carboxamida; e trifluroaceato de N-[ 1 -Metil-2-(6-oxo-2-tioxo-1,2,6,7- tetraidro-3H-purin-3-il)etil]-1H-imidazol-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

88. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em mistura com um adjuvante aceitável farmaceuticamente, diluente ou carreador.

89. Método de tratamento ou redução do risco das doenças ou condições em que a inibição de uma enzima MPO é benéfica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

90. Método de tratamento ou redução do risco de distúrbios neuroinflamatórios, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

91. Método de acordo com a invenção 90, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é esclerose múltipla.

92. Método de acordo com a invenção 90, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é mal de Parkinson.

93. Método de tratamento ou redução do risco de distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares ou doença arterial periférica, insuficiência cardíaca e distúrbios respiratórios, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa que sofre de ou em risco da dita doença ou condição, uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

94. Método de acordo com a invenção 93, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é aterosclerose.

95. Método de acordo com a invenção 93, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

96. Método de acordo com a invenção 93, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é bronquite, incluindo infecciosa e bronquite eosinofílica; enfisema; bronquiectasia ou fibrose cística.

97. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a inibição de uma enzima MPO seja benéfica.

98. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios neuroinflamatórios.

99. Uso de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é esclerose múltipla.

100. Uso de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é mal de Parkinson.

101. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios ateroscleóticos cardio e cerebrovasculares ou doença arterial periférica, insuficiência cardíaca e distúrbios respiratórios.

102. Uso de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é aterosclerose.

103. Uso de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

104. Uso de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é bronquite, incluindo infecciosa e bronquite eosinofílica; enfisema; bronquiectasia ou fibrose cística.