BRPI0711574A2 - derivados de pirazinona substituìdos para uso como um medicamento - Google Patents

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Jose Ignacio Andres-Gil
Manuel Jesus Alcazar-Vaca
De La Morena Maria Lourdes Linares
Gonzalez Sonia Martinez
Julen Oyarzabal Santamarina
Joaquim Pastor-Fernandez
Juan Antonio Vega-Ramiro
Francisca Delgado-Jimenez
Wilhelmus Helena Ignatius Maria Drinkenburg
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZINONA SUBSTITUìDOS PARA USO COMO UM MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se aos derivados de pirazinona substituídos de acordo com a Fórmula Geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, uma forma de N- óxido do mesmo ou um sal de amónio quaternário do mesmo, em que as variáveis são definidas de acordo com a reivindicação 1, tendo atividade an- tagonista de <244>~2c~-adrenoceptor seletiva. Além disso, refere-se a sua preparação, composições compreendendo-os e seu uso como um medicamento. Os compostos de acordo com a invenção são úteis para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbio do humor, distúrbio de ansiedade, distúrbios relacionados ao estresse associado com depressão e/ou ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbio da personalidade, distúrbio esquizoafetivo, mal de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, condições de dor crónica, doença neurodegenerativa, distúrbio de adicção, distúrbio do humor e disfunção sexual.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZINONA SUBSTITUÍDOS PARA USO COMO UM MEDICAMENTO"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos derivados de pirazinona subs- tituídos que têm atividade antagonista de oc2c-adrenoceptor seletiva. Alguns compostos também mostram atividade de 5-HTT moderada. Também refere- se à sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo-os e seu uso como um medicamento, especialmente para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
Antecedentes da Invenção
Receptores adrenérgicos formam a interface entre as catecola- minas endógenas epinefrina e norepinefrina e uma ampla disposição de cé- lulas alvo no corpo para mediar os efeitos biológicos do sistema nervoso simpatético. Eles são divididos em três subcategorias principais, α1, 12 e β. Até hoje, nove subtipos de receptor adrenérgico distintos foram clonados a partir de várias espécies: α1A, α1b, αid, α2A, α2B, α2c, β1, β2 e β3 (Hieble, J. P.; et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3415-3444). Ligandos α2 disponíveis têm a- penas seletividade de subtipo marginal. Um fator complicante é que ligandos de α2-adrenoceptor, que são imidazóis ou imidazolinas, da mesma forma ligam-se com afinidade moderado-a-alta em sítios de ligação de imidazolina de rião-adrenoceptor.
Os três subtipos de a2-adrenoceptor compartilham muitas pro- priedades comuns. Eles são receptores acoplados à proteína G com sete domínios de transmembrana da subfamília de ligação de amina. Todos os três subtipos são acoplados ao sistema sinalizador de Gi/o, inibindo a ativi- dade de adenilato ciclase, a abertura de canais de Ca2+ controlados por vol- tagem e a abertura de canais de K+. Os três receptores são codificados por genes distintos (Bylund, D., B.; et al., PharmacoL Rev. 1994, 46, 121-136 e Hieble, J. P. et al, Pharmacol. Commun. 1995, 6, 91-97), localizados em cromossomas diferentes; em humanos o gene para α2A é encontrado em cromossoma 10, o gene α2β no cromossoma 2 e o gene α2c no cromossoma 4. Os subtipos são bem conservados por espécies mamíferas. Em ratos e camundongos, entretanto, há uma única substituição de aminoácido que di- minui a afinidade do α2A-adrenoceptor de roedor pelos α2-antagonistas clás- sicos, ioimbina e rauwolscina. O consenso geral é que este assim chamado subtipo α2D-adrenoceptor representa o homólogo do roedor do subtipo α2A humano.
Os subtipos de a2-adrenoceptor são diferencialmente distribuí- dos em células e tecidos, favorecendo claramente os receptores com fun- ções fisiológicas diferentes e perfis de atividade farmacológica. Regiões re- guladoras diferentes nos genes de receptor e estruturas de proteína diferen- tes da mesma forma conferem propriedades reguladoras diferentes nos três receptores, ambos com respeito à síntese de receptor e eventos pós- translacionais.
Receptores α2-adrenérgicos foram inicialmente caracterizados como receptores pressinápticcs que servem como partes de uma alça de feedback negativo para regular a liberação de norepinefrina. Logo foi mos- trado que α2-adrenoceptores não são restringidos a locais pressinápticos, porém, da mesma forma têm funções pós-sinápticas. O α2A-adrenoceptor é o receptor pressináptico inibidor principal (auto-receptor) que regula a libera- ção de norepinefrina a partir de neurônios simpatéticos como parte de uma alça de realimentação. O a2c-adrenoceptor mostrou funcionar como um re- gulador pressináptico adicional em todos os tecidos nervosos centrais e peri- féricos investigados. Entretanto, as contribuições relativas de α2A e α2c- receptores diferiram-se entre os nervos centrais e periféricos, com o subtipo α2c sendo mais proeminente nas extremidades do nervo simpatético do que nos neurônios adrenérgicos centrais (Philipp, M. et al. Am. J. PhysioL ReguL lntegr. Comput. PhysioL 2002,283, R287-R295 and Kable, J. W. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 1-7). O α2c-adrenoceptor é particularmen- te adaptado para controlar a liberação de neurotransmissor em baixas fre- qüências potenciais de ação. Em contraste, o α2A-adrenoceptor parece ope- rar principalmente em freqüências de estimulação altas nos nervos simpaté- ticos e pode ser assim responsável por controlar a liberação de norepinefrina durante a ativação simpatética máxima (Bucheler, Μ. M. et al. Neuroscience 2002, 109, 819-826). α2B-Adrenoceptores estão localizados em células pós- sinápticas para mediar os efeitos de catecolaminas libertados dos nervos simpatéticos, por exemplo, vasoconstrição. Receptores α2-adrenérgicos não inibem apenas a liberação de seus próprios neurotransmissores, porém, po- dem também regular a exocitose de vários outros neurotransmissores no sistema nervoso central e periférico. No cérebro, Cl2A- e α2c-adrenoceptores podem inibir a liberação de dopamína em gânglios basais bem como secre- ção de serotonina nas porções do córtex cerebral ou hipocampal de camun- dongo. Em constraste, o efeito inibidor de agonistas de α2-adrenoceptor so- bre a motilidade gastrointestinal foi mediado somente pelo subtipo α2A· Parte das diferenças funcionais entre os receptores α2a e α2c pode ser explicada por seus padrões de localização subcelulares distintos. Quando expressos em fibroblastos de rato, 012A e a2B adrenoceptores são alvejados à membrana plasmática. Na estimulação com agonista, apenas os α2B-adrenoceptores são reversivelmente interiorizados nos endossomas. α2c-adrenoceptores são principalmente localizados em um compartimento de membrana intracelular, de onde eles podem ser translocados à superfície celular depois da exposi- ção à temperatura fria (veja a.o. Docherty J.R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998,361,1-15).
O estabelecimento de camundongos geneticamente construídos que necessitam ou super-expressam os subtipos de a2-adrénoceptor tem informação importante produzida para entender as funções específicas de subtipo (MacDonald, E. et al., Trends Pharmacol. Sei. 1997, 18, 211-219). O exame do fenótipo destas cepas de camundongos demonstrou que o subtipo oi2A é responsável pela inibição da liberação de neurotransmissor de nervos simpatéticos centrais e periféricos e para a maioria dos efeitos centralmente mediados de α2-agonistas. O subtipo α2β é principalmente responsável pelas respostas hipertensivas periféricas iniciais evocadas pelos a2-agonistas e toma parte na hipertensão induzida por sal (Link et al., Science 1996, 273, 803-805 e Makaritsis, Κ. P. et al., Hypertension 1999, 33, 14-17).
Clarificação do papel fisiológico do subtipo α2c mostrou ser mais difícil. Apesar de uma distribuição bastante ampla no CNS, seu papel não pareceu crítico na mediação dos efeitos cardiovasculares de ot2-agonistas não-seletivos. Sua participação foi sugerida na hipotermia induzida por dex- medetomidina e na hiperlocomoção induzida por D-anfetamina (Rohrer, D. K. et al., Annu. Rev. Pharmacol ToxicoL 1998, 38, 351-373). Outra resposta potencialmente importante mediada pelo oc2c-adrenoceptor é constrição de artérias cutâneas, levando a uma redução no fluxo sangüíneo cutâneo (Cho- tani, M. A. et al., Am. J. Physioi Heart Circ. Physiol. 2004, 286, 59-67). Estu- dos recentes realizados em camundongos de nocaute duplos sugeriram que α2c-adrenoceptor seja da mesma forma expresso no nível pressináptico on- de, junto com a2A, participa ativamente no controle da liberação de neuro- transmissor. Enquanto α2A-adrenoceptor é particularmente eficiente em fre- qüências de estimulação altas, (αc-adrenoceptor age bastante em freqüên- cias de excitação baixas. Além disso, foi sugerido que subtipo (α2c partici- passe na modulação de comportamento do motor e nos processos de me- mória (Bjorklund, M. et al. Neuroscience 1999, 88, 1187-1198 e Tanila, H. et al. Eur. J. Neurosci. 1999, 11, 599-603). Outros efeitos centrais ativados por este subtipo também incluem o reflexo de moro e resposta de agressão ao estresse e locomoção (Sallinen, J. et al. J. Neurosci. 1998, 18, 3035-3042 e Sallinen. J. et al. Neuroscienee 1998, 86, 959-965). Finalmente, foi recente- mente mostrado que o a2c-adrenoceptor poderia contribuir para analgesia espinhal mediada por a2-agonista e sinergia opióide-adrenérgico (Fairbanks, C. A. et al. J. Pharm.Exp. Ther. 2002, 300, 282-290).
Por causa de sua distribuição difundida no sistema nervoso cen- trai, receptores α2 afetam várias funções do comportamento. O efeito da expressão de receptor α2c-adrenérgico alterada foi avaliado em vários para- digmas comportamentais diferentes (Kable J.W. et al., Journal of Pharmaeo- logyand Experimental Therapeuties, 2000, 293 (1): 1-7), provando que anta- gonistas α2c-adrenérgicos podem ter valor terapêutico no tratamento de dis- túrbios psiquiátricos relacionados ao estresse. Em cada um dos paradigmas comportamentais, está obscuro se o subtipo α2c desempenha algum papel direto na mediação do comportamento ou se a expressão de α2c-receptor alterada produz efeitos por causa do metabolismo alterado ou modulação a jusante de outros sistemas de neurotransmissores. De forma interessante, camundongos deficientes de receptor α2c realçaram as respostas de moro, inibição de pré-pulso diminuída e latência de ataque encurtada no teste de agressão de isolamento. Desse modo, fármacos que agem pelo α2c- adrenoceptor podem ter valor terapêutico nos distúrbios associados com respostas de moro realçadas e déficits de obstrução sensorimotor, tais como esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de estresse pós- traumático e retirada de fármaco. Além do subtipo α2c, o α2a-adrenoceptor tem um importante.
Com mais e mais estudos da fisiologia de a2-adrenoceptor em camundongos alvejados por gene que são publicados, a situação se torna mais complicada do que inicialmente antecipado. Realmente, apenas algu- mas funções biológicas de α2-receptores foram constatadas ser mediadas por um único subtipo de receptor α2-adrenérgico. Para outras funções medi- adas por a2-receptor, duas estratégias diferentes parecem ter emergido para regular a transdução de sinal adrenérgico: algumas funções biológicas são controladas contrariando-se dois subtipos de α2-receptor, e alguns requerem dois subtipos de receptor com efeitos similares, porém, complementares.
Porque o subtipo a2A media a maioria dos efeitos clássicos de agonistas α2- adrenérgicos, é duvidoso que um agonista α2A-seletivo tenha um perfil clíni- co substancialmente melhor do que os agentes atualmente disponíveis. Fármacos que agem em receptores α2b ou α2c-adrenérgicos são prováveis ter menos efeitos colaterais α2-adrenérgicos clássicos que os agentes α2a- específicos. Parece provável que os agentes α2c-seletivos possa ser úteis em pelo menos alguns distúrbios do sistema nervoso, em particular distúr- bios de sistema nervosos centrais.
Antecedents da técnica
Análise das bases de dados de oleoduto até hoje indica que há vários α2-antagonistas adrenérgicos no mercado, por companhias incluindo Akzo Nobel (Organon), Novartis, Pfizer, e Schering AG. Nenhum daqueles compostos são seletivos para quaisquer dos três α2-adrenoceptores. Estes compostos são indicados principalmente para depressão, distúrbios hiper- tensivos e discinesias associadas com mal de Parkinson. Companhias com antagonistas de oi2-adrenoceptor em desenvolvimento clínico incluem Bri- tannia Pharmaceuticals, IVAX, Juvantia Pharmaceuticals, MAPA Pharma- ceuticals, Novartis, Novo Nordisk, Organon, Pierre Fabre, e Sanofi-Aventis.
Com respeito ao desenvolvimento de antagonistas de α2c- adrenoceptor até hoje, OPC-28326 é o único composto em desenvolvimento clínico (na fase 2 por Otsuka Pharmaceuticals para distúrbios hipertensivos e doença vascular periférica). O resto dos antagonistas de a2c está em desen- volvimento pré-clínico por Oy Juvantia Pharma Ltd (JP 1514 e JP 1302, pu- blicado em WO 01/64645 e WO 04/067513) e por Novartis AG (NVP- ABE651 e NVP-ABE697, publicados em WO 01/55132 e J. Label Compd. Radiopharm 2002, 45, 1180), indicado principalmente para depressão e es- quizofrenia. Além disso, vários compostos são listados nos estágios muito precoces de desenvolvimento (teste biológico) por Juvantia e Kyowa Hakko, para depressão e mal de Parkinson.
Descrição da Invenção
É o objetivo da presente invenção fornecer um composto com uma afinidade de ligação para receptores de oc2-adrenoceptor, em particular para receptores de a2c-adrenoceptor, em particular como um antagonista.
Este objetivo foi obtido por um composto de acordo com a Fór- mulá geral (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de adição de base do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo ou um sal de amônio quaternário do mes- mo, em que:
Y é um radical bivalente da Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 7</formula> em que
A é um nitrogênio ou um átomo de carbono;
m é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2; e
Z é uma ligação covalente ou N-R4; em que R4 é selecionado a partir do grupo hidrogênio; (C1-3)alquila e fenilcarboxil(C1-3)alquila;
R5 é selecionado a partir do grupo hidrogênio e halo;
R6 é selecionado a partir do grupo hidrogênio e (C1-3)alquila;
R7 é selecionado a partir do grupo hidrogênio, (C1-3)alquila; (C1- 3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; etanoila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono- e di(C1-3)alquil)amino; mono- e di((C1-3)alquilcarbonil)amino; carboxi- la; morfolinila; e tio; e r é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3, 4, ou 5;
X1, X2 são cada qual, independentemente um do outro, uma li- gação, um radical de (C1-8)-hidrocarboneto bivalente saturado ou insaturado, em que uma ou mais unidades de -CH2 bivalentes podem opcionalmente ser substituídas por~uma unidade de fenila bivalente respectiva; e em que um ou mais átomos de hidrogênio podém ser substituídos por um radical selecio- nado a partir do grupo oxo; (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono- e di((Ci-3)alquil)amino; carboxila; e tio;
Q1, Q2 são cada qual, independentemente um do outro, um radi- cal selecionado a partir do grupo hidrogênio; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arila; e Het; em que dois radicais -OR3a podem ser empregados jun- tos para formar um radical bivalente -O-(CH2)r-O- em que r é um número in- teiro igual a 1, 2 ou 3;
p, q são cada qual, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1 ou 2;
R1 e R2 são cada qual, independentemente um do outro, um ra- dical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; arila; arilalquila; diarilalquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilalquiia; alquenil- carbonila; alquilóxi; alquiloxialquila; alquiloxicarbonila; alquiloxialquilcarboni- la; alquiloxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; alquilsulfonila; arilsulfonila; arilalquilsulfonila; arilalquenilsulfonila; Het-sulfonila; arilcarbonila; ariloxialquila; arilalquilcarbonila; Het; Het-alquila; Het-alquilcarbonila; Het- carbonila; Het-carbonilalquila; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquil- NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; e alquilcarbonilalquil-NRaRb; em que Ra e Rb são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, alquiloxialquila, alquiloxicarbonilalquila, arila, arilalqui- lal Het e alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são cada qual independentemente um do outro hidrogênio ou alquila;
é um radical contendo pelo menos um N, pelo qual é ligado ao radical de X, selecionado a partir do grupo pirrolidinila; imidazolidinila; pirazo- lidinila; piperidinila; piperazinila; pirrolila; pirrolinila; imidazolinila; pirrazolinila; pirrolila; imidazolila; pirazolila; triazolila; azepila; diazepila; morfolinila; tiómor- folinila; indolila; isoindolila; indolinila; indazolila; benzimidazolila; e 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolinila; em que cada radical de Pir é opcionalmente substitu- ído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados a partir do grupo hidróxi; halo; oxo; (C1-3)alquila; (C1-3)alquenil (C1-3)alquiloxicarbonila; Het-carbonila; (C1- 3)alquilamino; trifluorometila; (C0-3)alquilfenila; pirimidinila; pirrolidinila; e piri- dinilóxi;
R3a, R3b, R3C são cada qual, independentemente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; trialoalquila; ari- la; arilalquila; alquiloxialquila; Het; e Het-alquila;
Het é um radical heterocíclico selecionado a partir do grupo pir- rolidinila; imidazolidinila; pirazolidinila; piperidinila; piperazinila; pirrolila; pirro- linila; imidazolinila; pirrazolinila; pirrolila; imidazolila; pirazolila; triazolila; piri- dinila; piridazinila; pirimidinila; pirazinila; triazinila; azepila; diazepila; morfoli- nila; tiomorfolinila; indolila; isoindolila; indolinila; indazolila; benzimidazolila; 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila; furila; tienila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; tiadiazolila; isotiazolila; dioxolila; ditianila; tetraidrofurila; tetraidropiranila; qui- nolinila; isoquinolinila; quinoxalinila; benzoxazolila; benzisoxazolila; benzotia- zolila; benzisotiazolila; benzofuranila; benzotienila; benzopiperidinila; benzo- morfolinila; cromenila; e imidazo[1,2-a]piridinila; em que cada radical Het é opcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados a partir do grupo halo; oxo; (C1-3)alquila; (C1-3)alquilcarbonila; (C1-3)alqueniltio; imidazo- lil-(C1-3)alquila; aril(Ci-3)alquila e (C1-3)alquiloxicarbonila; arila é naftila ou fenila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada qual independentemente um do outro, selecio- nado a partir do grupo oxo; (C1-3)alquila; (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; etanoila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono- e di((C1-3)alquil)amino; mono- e di((C1-3)alquilcarbonil)amino; carboxila; morfolinila; e tio; alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramifi- cado tendo de 1 a 8 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical de hidro- carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono ligados a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 8 áto- mos de carbono; em que cada radical é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo oxo; (Ci-3)alquilóxi, halo; ciano; nitro; formila; hidróxi; amino; carboxi- la; e tio;
alquenila é.um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações duplas;
alquinila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações triplas; e
arilalquila é um radical de alquila como definido acima, também tendo um ou mais grupos CH3 substituídos por fenila.
A invenção da mesma forma refere-se a uma composição far- macêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável ou dilu- ente e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de a- cordo com a Fórmula (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceutica- mente aceitável do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo ou um sal de amônio quaternário do mesmo.
A invenção da mesma forma refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de um distúrbio ou doença responsiva ao anta- gonismo do receptor a2-adrenérgico, em particular para antagonismo do re- ceptor a2c-adrenérgico. Em particular, a invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para a pre- venção e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbio do humor, distúrbio de ansiedade, distúrbios relacionados ao estresse asso- ciado com depressão e/ou ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbio da per- sonalidade, distúrbio esquizoafetivo, mal de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, condições de dor crônica, doença neurodegenerativa, distúrbio de adição, distúrbio do humor e disfunção sexual.
Um composto de acordo com a invenção pode da mesma forma ser adequado como tratamento complementar e/ou profilaxia nas doenças listadas acima em combinação com antidepressivos, ansiolíticos e/ou antip- sicóticos que estão atualmente disponíveis ou em desenvolvimento ou que tornará disponível no futuro, para melhorar a eficácia e/ou início de ação. Isto é avaliado em modelos de roedor em que antidepressivos, ansiolíticos e/ou antipsicóticos são mostrados ser ativos. Por exemplo, compostos são avaliados em combinação com antidepressivos, ansiolíticos e/ou antipsicóti- cos para atenuação de hipertermia induzida por estresse.
A invenção, portanto, da mesma forma refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção para uso como um tratamento com- plementar com um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo de antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos, para uma composição far- macêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo de antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos, bem como a um processo para a preparação de tais composições farmacêuticas e ao uso de uma tal composição para a fa- bricação de um medicamento, em particular para melhorar a eficácia e/ou início de ação no tratamento de depressão e/ou ansiedade.
Descrição detalhada da invenção
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que Y é um radical bivalente da fórmu- la (ll-a) ou (ll-b). <formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que R4 é hidrogênio; metila; etila; n- propila; isopropila; e ciclopropila. Mais preferivelmente, R4 é hidrogênio ou metila. Mais preferivelmente, R4 é hidrogênio.
Em uma modalidade preferida, ã invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que R5 é hidrogênio ou cloro. Mais pre- ferido, R5 é hidrogênio.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que R6 é hidrogênio; metila; etila; n- propila; isopropila; e ciclopropila. Mais preferivelmente, R6 é hidrogênio ou metila. ívbis preferivelmente, R6 é metila.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que R7 é hidrogênio.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que cada qual dentre X1 e X2, indepen- dentemente um do outro, é uma ligação ou um radical de (C1-8)- hidrocarboneto, mais preferivelmente um radical de (C1-6)-hidrocarboneto, ainda mais preferivelmente um radical de (C1-5)-hidrocarboneto, preferivel- mente um radical de (C1-4)-hidrocarboneto. Em uma modalidade preferida, uma unidade de -CH2 bivalente no referido radical de hidrocarboneto é subs- tituída por uma unidade de fenila bivalente. Em outra modalidade preferida, dois átomos de hidrogênio no referido radical de hidrocarboneto são substi- tuídos por um radical de oxo. Em ainda outra modalidade preferida, igual- mente uma unidade de -CH2 bivalente no referido radical de hidrocarboneto é substituída por uma unidade de fenila bivalente e dois átomos de hidrogê- nio no referido radical de hidrocarboneto são substituídos por um radical de oxo.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que X1 é uma ligação e Q1 é hidro- gênio e X2 é uma ligação ou um radical de (C1-8)-hidrocarboneto, mais prefe- rivelmente um radical de (C1-6)-hidrocarboneto, ainda mais preferivelmente um radical de (C1-5)-hidrocarboneto, preferivelmente um radical de (C1-4)- hidrocarboneto.
Em uma modalidade preferida de X21 uma unidade de -CH2 biva- lente do radical de hidrocarboneto X2 é substituída por uma unidade de fenila bivalente. Em outra modalidade preferida de X2, dois átomos de hidrogênio do radical de hidrocarboneto X2 são substituídos por um radical de oxo.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que cada qual dentre X1 e X2, e preferivelmente X2, independentemente um do outro, são selecionados a partir do grupo de uma ligação e qualquer um dos radicais definidos abaixo:
<table>table see original document page 13</column></row><table> <formula>formula see original document page 14</formula>
C(=0)CH2- (al)
C(=0)CH2CH2- (am)
C(=0)CH2CH2CH2- (an)
C(=0)CH2CH2CH2CH2- (ao)
CH2C(=0)CH2- (ap)
CH2CH2C(=0)CH2- (aq)
-CH2C(=0)C(CH3)2CH2- (ar)
Está dentro do âmbito da invenção que cada um dos radicais possa ser utilizado como um ligador em que o lado esquerdo (ligação es- querda) do Iigador ou o lado direito (ligação direita) do ligador é conectado à porção de pirazinona central. Este é particularmente relevante para ligadores não simétricos que podem, desse modo, ser utilizados em duas configurações.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que cada qual dentre X1 e X2, e preferivelmente X21 independentemente um do outro, é selecionado a partir do grupo de uma ligação e qualquer um dos radicais como definido abaixo:
<formula>formula see original document page 14</formula> C(=0)CH2- (al)
C(=0)CH2CH2- (am)
Ci=COCH2CH2CH2CH2- (ao)
CH2C(=0)CH2- (ap)
-CH2C(=0)C(CH3)2CH2- (ar)
Em toda modalidade desta invenção, quando cada qual dentre X1 e X2, é preferivelmente X21 é ou contém uma unidade de fenila, as liga- ções à unidade de fenila podem estar na posição orto, meta ou para; preferi- velmente as ligações à unidade de fenila estão na posição meta ou para, preferivelmente na posição para.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto de acordo com a invenção, em que
X1 é uma ligação, ρ = 1 e Q1 é hidrogênio; e q=1 e Q2 é selecionado a partir do grupo hidrogênio; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c,arila; e Het.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um com- posto em que Q1 e Q2, e preferivelmente Q2 é -NR1R2, e em que R1 e R2 são cada qual, independentemente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; alquinila; arila; arilalquila; diarilalquila; alquilcar- bonila; alquilcarbonilalquila; alquiloxicarbonila; alquiioxialquilcarbonila; alqui- loxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; alquilsulfonila; arilsulfoni- la; árilalquilsulfonila; arilalquenilsulfonila; Het-sulfonila; arilcarbonila; arilal- quilcarbonila; Het; Het-alquila; Het-carbonila; alquil-NRaRb; e carbonil-NRaRb; em que Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, arila, e arilalquila.
Preferivelmente, quando R1 ou R2 compreende uma porção de alquila, a porção de alquila é metila; etila; propila, incluindo n-propila e iso- propila; butila, incluindo n-butila e f-butila; ciclopropila; cicloexila; ou uma por- ção bivalente derivada disto no sentido que um hidrogênio é substituído por uma ligação para formar um radical bivalente, tal como por exemplo é o caso na porção fenilalquila.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que Pir é um radical contendo pelo menos um Ν, o qual é ligado ao radical de X1 ou X2, selecionado a partir do grupo pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; pirrolila; morfolinila; e isoindolila; em que cada radical de Pir é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados a partir do grupo hidróxi; (C1-3)alquila; (C1-3)alquenila; (C1- 3)alquiloxicarbonila; Het-carbonila; (C1-3)alquilamino; trifluorometila; (C0- 3)alquilfenila; e pirrolidinila.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que R3a, R3b1 R3c são cada qual, independentemente um do outro, um radical de selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; trialoalquila; arila; arilalquila; e alquiloxialquila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que Het é um radical heterocíclico seleciona- do a partir do grupo de um radical heterocíclico selecionado a partir do grupo pirrolidinila; piperidinila; imidazolila; piridinila; morfolinila; furila; tienila; isoxa- zolila; tiazolila; tetraidrofurila; tetraidropiranila; quinolinila; benzomorfolinila; em que cada o radical Het é opcionalmente substituído por um ou mais radi- cais selecionados a partir do grupo halo; oxo; (C1-3)alquila; aril(C1-3)alquila e (C1-3)alquiloxicarbonila.
Mais preferivelmente, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que arila é fenila, opcionalmente substituída com 1 oú 2 substituintes, cada qual independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; etanoila; trifluorometila; mono- e di((C1-3)alquilcarbonil)amino; e morfolinila.
Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um composto de acordo com a invenção, em que
Y é um radical bivalente da Fórmula (II-a) ou (II-b)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R4 é hidrogênio ou metila;
R5 é hidrogênio ou cloro; R6 é hidrogênio ou metila;
R7 é hidrogênio;
X1, X2 são cada qual, independentemente um do outro, uma li- gação, um radical de (C1-8)-hidrocarboneto bivalente saturado ou um insatu- rado, em que uma ou mais unidades de -CH2- bivalente podem opcional- mente ser substituídas por uma respectiva unidade de fenila bivalente; e em que um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por um radical de oxo;
Q1, Q2 são cada qual, independentemente um do outro, um radi- cal selecionado a partir do grupo hidrogênio; -NR1R2; Rir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arila; e Het;
p, q são cada qual, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1;
R1 e R2 são cada qual, independentemente um do outro, um ra- dical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; alquinila; arila; arilal- quila; diarilalquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilalquila; alquiloxicarbonila; alquiloxialquilcarbonila; alquiloxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquilcarboni- la; alquijsulfonila; arilsulfonila; arilalquilsulfonila; arilalquenilsulfonila; Het- sulfonila; arilcarbonila; arilalquilcarbonila; Het; Het-alquila; Het-carbonila; al- quil-NRaRb; e carbonil-NRaRb; em que Ra e Rb são cada qual independente- mente selecionados a partir do grupo hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, ari- la, é arilalquila;
Pir é um radical contendo pelo menos um Ν, o qual é ligado ao radical de X1 ou X2, selecionado a partir do grupo pirrolidinila; piperidinila; piperazinila; pirrolila; morfolinila; e isoindolila; em que cada radical de Pir é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados a partir do grupo hidróxi; (C1-3)alquila; (C1-3)alquenila; (C1-3)alquiloxi carbonila; Het- carbonila; (C1-3)alquilamino; trifluorometila; (C0-3)alquilfenila; e pirrolidinila;
R3a, R3b, R3c são cada qual, independentemente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo de um radical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; trialoalquila; arila; arilalquila; e alquiloxialquila.
Het é um radical heterocíclico selecionado a partir do grupo pir- rolidinila; piperidinila; imidazolila; piridinila; morfolinila; furila; tienila; isoxazoli- la; tiazolila; tetraidrofurila; tetraidropiranila; quinolinila; benzomorfolinila; em que cada radical Het é opcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados a partir do grupo halo; oxo; (C1-3)alquila; aril(C1-3)alquila e (C1-3)alquiloxicarbonila.
arila é fenila, opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, cada qual independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo (C1-3)alquiloxi; halo; ciano; etanoila; trifluorometila; mono- e di((Ci- 3)alquilcarbonil)amino; e morfolinila;
alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramifi- cado tendo de 1 a 8 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical de hidro- carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono ligados a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 8 áto- mos de carbono; em que cada radical é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo (C1-3)alquilóxi; hidróxi; e tio;
alquenila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações duplas;
alquinila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações triplas; e
arilalquila é um radical de alquila como definido acima, também tendo um ou mais grupos CH3 substituídos por fenila.
A porção de cinamila na Fórmula (I) pode ter uma configuração E ou Z. Preferivelmente, a porção de cinamila tem a configuração E. Com- posições compreendendo compostos de acordo com a invenção tendo am- bas as configurações (misturas) estão da mesma forma dentro do escopo da invenção. Preferivelmente, uma composição contém essencialmente apenas um composto de acordo com a invenção tendo uma porção de cinamila com uma configuração E. Entretanto, quantidades pequenas (cerca de até 5%) da outra configuração, preferivelmente configuração Z pode da mesma for- ma estar presente na composição. Na estrutura deste pedido, e a menos que o número de átomos de carbono seja indicado diferentemente, alquila é um radical de hidrocarbo- neto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de car- bono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 á- tomos de carbono que fazem parte de um radical de hidrocarboneto satura- do linear ou ramificado tendo de 1 a 8 átomos de carbono; em que cada ra- dical é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo oxo; (Ci-3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; hidróxi; amino; carboxila; e tio. Preferivelmente, alquila é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila, hexila, pentila, octila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloexilmetil e cicloexiletila.
Na estrutura deste pedido, alquenila é um radical de alquila co- mo definido acima tendo uma ou mais ligações duplas. Preferivelmente, al- quenila é etenila, propenila e butinila.
Na estrutura deste pedido, alquinila é um radical de alquila como definido acima tendo uma ou mais ligações triplas. Preferivelmente, alquinila é etinila e propinila.
Na estrutura deste pedido, arilalquila é um radical de alquila co- mo definido acima tendo um ou mais radicais de -CH2- substituídos por radi- cal de fenila. Exemplos de tais radicais são benzila, difenilmetila e 1,1- difeniletila.
Na estrutura deste pedido, halo é um substituinte selecionado a partir do grupo fluoro, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical de hi- drocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbo- no ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo. Preferivelmente, halo é bromo, fluoro ou cloro; mais preferivelmente, halo é flúor. Preferivelmente, haloalquila é trifluoroal- quila; mais preferivelmente haloalquila é trifluorometila.
Na estrutura deste pedido, a menos que de outra maneira indi- cado, uma ligação pode ser qualquer ligação, incluindo uma ligação covalen- te, uma ligação simples, uma ligação dupla, uma ligação tripla, uma ligação de coordenação e uma ligação de hidrogênio.
Na estrutura deste pedido, com "um composto de acordo com a invenção" é significado um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo, ou um sal de amônio quaternário do mesmo.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é defini- do para compreender uma forma de sal de adição de ácido não-tóxica tera- peuticamente ativa que um composto de acordo com a Fórmula (I) é capaz de formar. O referido sal pode ser obtido tratando-se a forma de base de um composto de acordo com a Fórmula (I) com um ácido apropriado, por exem- plo um ácido inorgânico, por exemplo ácido hidroálico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; um ácido orgânico, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfô- nico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p- aminossalicílico e ácido pamóico.
Contrariamente à referida forma de sal de adição de ácido pode ser convertida na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada:
O composto de acordo com a Fórmula (I) contendo um próton ácido pode da mesma forma ser convertido em um metal não-tóxico terapeu- ticamente ativo ou forma de sal de adição de amina (sal de adição de base) por tratamento com uma base orgânica e inorgânica apropriada. Formas de sal de base apropriada compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso, em particular sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glicamina, hibramina e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.
Contrariamente, a referida forma de sal pode ser convertida na forma livre por tratamento com um ácido apropriado.
O termo sal de adição quando utilizado na estrutura deste pedi- do da mesma forma compreende um solvato que o composto de acordo com a Fórmula (I), bem como um sal do mesmo, pode formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
A forma de N-óxido do composto de acordo com a Fórmula (I) pretende-se compreender um composto de Fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados nos assim chamados N-óxidos, particu- larmente aqueles N-óxidos em que um ou mais nitrogênios terciários (por exemplo, do radical de piperazinila ou piperidinila) são N-oxidados. Tais N- óxidos podem ser obtidos facilmente por uma pessoa versada sem quais- quer experiências inventivas e eles são alternativas óbvias para um compos- to de acordo com Fórmula (I) desde que estes compostos sejam metabólitos, que são formados por oxidação no corpo humano na captação. Como é ge- ralmente conhecido, a oxidação é normalmente, a primeira etapa envolvida no metabolismo de fármaco (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceu- tical Chemistry, 1977, páginas 70- 75). Como é da mesma forma geralmente conhecido, a forma de metabólito de um composto pode da mesma forma ser administrada a um ser humano em vez do composto de per si, com qua- se os mesmos efeitos.
Um composto de Fórmula (I) pode ser convertido à forma de N- óxido correspondente seguindo os procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se o compos- to de Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peró- xidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hi- drogênio, peróxidos de metal de álcali ou alcalino-terroso, por exemplo, pe- róxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados po- dem compreender ácidos de peróxi tal como, por exemplo, ácido benzeno- carboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substituído, por e- xemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxi- do de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
Um sal de amônio quaternário de composto de acordo com Fór- mula (I) define o referido composto que pode formar-se por uma reação en- tre um nitrogênio básico de um composto de acordo com Fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um alquilaleto, arilaleto ou arilalquilaleto opcionalmente substituído, em particular, metiliode- to e benziliodeto. Outros reagentes com bons grupos de saída podem da mesma forma ser utilizados, tais como, por exemplo, alquil trifluorometanos- sulfonatos, alquil metanossulfonatos e alquil p-toluenossulfonatos. Um sal de amônio quaternário tem pelo menos um nitrogênio positivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluo- roacetato e íons de acetato.
A invenção da mesma forma compreende um composto deriva- do (normalmente chamado "pró-fármaco") de um composto farmacologica- mente ativo de acordo com a invenção, em particular de acordo com a Fór- mula (I), que é degradado in vivo para produzir um composto de acordo com a invenção. Pró-fármacos são normalmente (porém nem sempre) de potên- cia inferior no receptor alvo do que os compostos aos quais eles são degra- dadòs. Pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado tiver propriedades químicas ou físicas que tornem sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto desejado pode ser apenas pobre- mente solúvel, pode ser pobremente transportado pelo epitélio mucoso, ou pode ter uma meia-vida de plasma indesejavelmente curta. Outra discussão sobre os pró-fármacos pode ser encontrada em Stella1 V. J. et al., "Pro- drugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, e Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.
Uma forma do pró-fármaco de um composto fârmacologicamen- te ativo de acordo com a invenção geralmente será um composto de acordo com Fórmula (I), um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de adição de base do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo, ou um sal de amônio quaternário do mesmo, tendo um grupo ácido que é esterificado ou amidado. Incluídos em tais grupos ácidos esterificados são grupos da fórmula - COORx, onde Rx é uma C1-6alquila, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:
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Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz, em que Ry é H, C1-6alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, C1-6alquila, fenila ou benzila. Um composto de acordo com a invenção que tem um grupo amino pode ser derivado com uma cetona ou um aldeído tal como formaldeído para formar uma base de Mannich. Esta base hidrolizará com cinéticos de primei- ra ordem na solução aquosa.
Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a in- venção é inerentemente pretendido compreender todas as formas estereo- quimicamente isoméricas do mesmo. O termo "forma estereoquimicamente isomérica" quando aqui utilizado define todas as possíveis formas isoméri- cas que um composto de Fórmula (I) pode possuir. A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de um composto denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente possíveis, as re- feridas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estru- tura molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcial- mente) saturados podem ter a configuração eis ou trans. Compostos que cercam ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z na referida ligação dupla. Conseqüentemente, todas as formas estereoquimicamente isoméricas de um composto de Fórmula (I) são destinadas ser abrangidas dentro do escopo desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura de CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em uma molécula, um descritor de R ou S é nomeado (com base na regra de seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de número mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é indicada utilizando-se os [R*,R *] ou [R*,S *], onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R *] indica centros com a mesma quirali- dade e [R*,S *] indica centros de quiralidade distinta. Por exemplo, se o cen- tro quiral de número mais baixo na molécula tem uma configuração Seo segundo centro é R1 o estéreo descriptor seria especificado como S-[R*,S *].
Se "a" e "β" são utilizados: a posição do substituinte de prioridade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel que tem o número de anel mais baixo, está arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais alto no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogênio em um composto de acordo com a Fórmula (I)) relativo à posi- ção do substituinte de prioridade mais alto no átomo de referência é denomi- nada "a", se estiver no lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sis- tema de anel.
Na estrutura deste pedido, um composto de acordo com a in- venção é inerentemente pretendido compreender todas as combinações iso- tópicas de seus elementos químicos. Na estrutura deste pedido, um elemen- to químico, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópi- cas deste elemento, de ocorrência natural ou sinteticamente produzidos, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Em particular, quando o hidrogênio é mencionado, é entendido referir-se a 1H, 2H, 3H e misturas dos mesmos; quando o carbono é mencionado, é entendi- do referir-se a 11C, 12C, 13C, 14C e misturas dos mesmos; quando nitrogênio é mencionado, é entendido referir-se a 13N1 14N, 15N e misturas dos mesmos; quando oxigênio é mencionado, é entendido referir-se a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O e misturas dos mesmos; e quando flúor é mencionado, é entendido refe- rir-se a 18F, 19F e misturas dos mesmos. Um composto de acordo com a invenção, portanto, inerentemen- te compreende um composto com um ou mais isótopos de um ou mais ele- mentos, e misturas dos mesmos, incluindo um composto radioativo, da mesma forma chamado composto radiorrotulado, em que um ou mais áto- mos não radioativos foram substituídos por um de seus isótopos radioativos.
Pelo termo "composto radiorrotulado" é significado qualquer composto de acordo com a Fórmula (I), um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de adição de base do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo, ou um sal de amônio quaternário do mesmo, que contém pelo menos um átomo radioati- vo. Por exemplo, um composto pode ser rotulado com isótopos radioativos de emissão positrônica ou com gama. Técnicas de ligação de radio-ligando (ensaio de receptor de membrana), o átomo 3H ou o átomo 125I é o átomo de escolha a ser substituído. Para imageamento, os isótopos radioativos de e- missão positrônica (PET) mais geralmente utilizados são 11C, 18F, 15O e 13N1 todos os quais são acelerador produzido e têm meia-vida de 20, 100, 2 e 10 minutos respectivamente. Visto que a meia-vida destes isótopos radioativos é também curta, só é possível utilizá-los em instituições que tenham um ace- lerador no sítio para sua produção, desse modo limitando seu uso. Os mais amplamente utilizados são 18F, 99mTc, 201TI e 123I. A manipulação destes isó- topos radioativos, sua produção, isolamento e incorporação em uma molécu- la são conhecidas pela pessoa versada.
Em particular, o átomo radioativo é selecionado a partir do grupo de hidrogênio, carbono, nitrogênio, enxofre, oxigênio e halogênio. Preferi- velmente, o átomo radioativo é selecionado a partir do grupo de hidrogênio, carbono e halogênio.
Em particular, o isótopo radioativo é selecionado a partir do gru- po de 3H, 11C, 18F, 1221,1231,1251,131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferivelmente, o isótopo radioativo é selecionado a partir do grupo de 3H, 11C e 18F.
Preparação
Um composto de acordo com a invenção pode geralmente ser preparado por uma sucessão de etapas, cada das quais é conhecida pela pessoa versada. Em particular, um derivado de pirazinona pode ser prepa- rado de acordo com um ou mais dos seguintes métodos de preparação. Preparação do composto final (I-a).
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Esquema A
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esquema B
Reações de Alquilação do material de partida 2,3-dicloropirazina com aminoderivados (Esquema 1A) ou (Esquema 1B) podem ser realizadas em um solvente aprótico, tal como, por exemplo DMF ou DMSO, na presen- ça de uma base inorgânica, tal como K2CO3, Na2CO3, NaOH ou KOH, em uma temperatura conveniente, por aquecimento convencional ou sob irradia- ção em microondas, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação, que pode ser tipicamente cerca de 16 horas sob aquecimento convencional.
Reações de hidrólise podem ser realizadas em solventes inor- gânicos ácidos, tal como 10% de HClaq, utilizando um co-solvente tal como THF1 por aquecimento convencional ou sob aquecimento em microondas, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação que pode ser tipicamente cerca de 16 horas sob aquecimento convencional ou sob condições básicas, tal como em NaOHaq ou em um solvente de DMSO, du- rante um período de tempo para garantir a conclusão da reação que pode ser tipicamente cerca de 0,5 horas sob irradiação em microondas.
Hidrogenação pode ser realizada em um solvente alcoólico, tal como MeOH, na presença de AcOH e Pd/C, sob aquecimento convencional, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação que pode ser tipicamente cerca de 16 horas a cerca de 50°C.
A reação de aminação redutiva pode ser realizada em um sol- vente aprótico tal como 1,2-dicloroetano, na presença do agente de redução tal como triacetoxiboroidreto, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação que pode ser tipicamente cerca de 16 horas em tempe- ratura ambiente.
O composto final (I-a) é o composto de partida para os compos- tos dos esquemas de reação abaixo. Variáveis Y, R6, R7 e raro definidas como na Fórmula (I), a menos que de outra maneira especificado.
Preparação de um composto final no qual X2 é um radical de hidrocarboneto saturado ou um insaturado.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Esquema 2A
O radical de W no composto W-X2-(Q2)q é um grupo de saída, tal como por exemplo Cl-, Br-, MeSO2O- e P-MePhSO2O-; X2 é um radical de (G1-8)hidrocarboneto, mais preferivelmente um radical de (C1-6)- hidrocarboneto, ainda mais preferivelmente um radical de (C1-5)- hidrôcarboneto, preferivelmente um radical de (C1-4)-hidrocarboneto e Y, Q2, R6, R7, r e q são definidos como na Fórmula (I). A reação de alquilação pode ser realizada em um solvente aprótico, tal como CH3CN, DMF ou THF na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, ou uma base orgânica tal como TBD, PS-TBD, em uma temperatura convenien- te, sob aquecimento convencional ou irradiação em microondas, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação que pode ser tipica- mente cerca de 20 minutos a cerca de 120° C sob irradiação em microondas.
Preparação de um composto final no qual X2 é um radical de fenila, ou X2 é uma ligação covalente e Q2 é um radical Heteroarila. <formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 2B
O radical de Hal em Hal-X2-(Q2)p preferivelmente representa um radical de Br ou I ou um radical de equivalente adequado tal como B(OH)2, X2 é uma fenila opcionalmente substituída; ou X2 é uma ligação covalente e Q2 é uma heteroarila opcionalmente substituída. Variáveis Y, R61 R71 Q21 r e q são definidas como na Fórmula (I). A reação de acoplamento de paládio é realizada em um solvente aprótico tal como tolueno ou dioxano, na presença de um catalisador de paládio tal como Pd(AcO)2 ou Pd(dba)3, na presença de uma base adequada tal como Cs2CO3 ou t-BuONa e de um ligando, tal como BINAP ou Xantphos, em uma temperatura conveniente, ou por aque- cimento convencional ou sob irradiação em microondas, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação. Corho uma alternativa, uma reação de acoplamento de cobre pode da mesma forma ser utilizado para preparar os derivados de (hetero)arila. A reação é realizada utilizando um solvente aprótico, tal como dioxano ou DMF, na presença de Cul, uma base inorgânica tal como K3PO4 e MeNH(CH2)2NHMe como um ligando, aque- cendo em uma temperatura conveniente sob aquecimento tradicional ou ir- radiação em microondas, durante um período de tempo para garantir a con- clusão da reação que é tipicamente cerca de 25 minutos a cerca de 175°C sob irradiação em microondas.
Preparação de um composto final no qual X2 = fenila e Q2 é NR1R2
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Esquema 3A
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 3B As transformações de grupos funcionais diferentes Q21 presentes no composto final preparado pelo esquema 2B, em grupos funcionais pre- sentes em outros compostos finais de acordo com a Fórmula (I), podem ser realizadas por métodos de síntese bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como aminação redutiva (Esquema 3A) ou reações de acopla- mento (Esquema 3B). Variáveis Y, R1, R2, R6, R7, r e Q2 são definidos como na Fórmula (I). R é uma substituição opcional da porção fenila como definido na Fórmula (I), tal como por exemplo, oxo; (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono e di((C1-3)alquil)amino; carboxi- la; e tio. Hal é um halogênio, tal como F, Cl, Br e I.
Preparação de um composto final: amidas
<formula>formula see original document page 29</formula>
Esquema 4
Quando a porção -X2-Q2 (ou parte desta) é um derivado de ami- da, a preparação pode ser realizada a partir do derivado de éster que foi sin- tetizado por quaisquer métodos mostrados nos Esquemas 2A ou 2B. Desse modo, a hidrólise básica do grupo éster por técnicas de reação-padrão bem- conhecidas, em um solvente aprótico tal como THF ou dioxano, na presença de uma base inorgânica, tal como LiOH, KOH, ou NaOH, em temperatura ambiente, durante um período de tempo para garantir a conclusão da rea- ção, produz o derivado de ácido carboxílico correspondente. O acoplamento de amida deste ácido carboxílico com aminas diferentes é realizado utilizan- do condições de reação-padrão, por exemplo, utilizando HATU como agente de acoplamento, em um solvente aprótico tal como THF, DMF, CH2CI2 (DCM), em temperatura ambiente, durante um período de tempo para garan- tir a conclusão da reação. Variáveis Y, R1, R2, R6, R7, X2, r e Q2 são defini- das como na Fórmula (I). Preparação de um composto final: aminas modificadas
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 5A
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 5B
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 5C
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 5D
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 5E
Quando o grupo amino é protegido com um grupo protetor, a reação de desproteção pode ser realizada por métodos sintéticos bem- conhecidos pela pessoa versada na técnica. Transformações do grupo ami- no de Q2, presente no intermediário e compostos finais, em derivados de amino diferentes de Q2, presente em outros compostos finais de acordo com a Fórmula (I) pode ser realizado por métodos sintéticos bem-conhecidos pe- la pessoa versada na técnica, tal como reações de acilação, sulfonilação, formação de uréia, alquilação ou aminação redutiva. Esquemas 5A-E mos- tram uma avaliação geral de tais transformações químicas. Variáveis Y, X2, R1, R2, R6, R7 e r são definidos como na Fórmula (I).
Preparação de um composto final: Composto substituído no carbono-6 do núcleo de pirazinona.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Esquema 6
Aminação redutiva do material de partida requerido mostrado no esquema foi realizada na presença de cianeto de trimetilsilila (TMSCN), em um solvente aprótico, tal como diclorometano, e na presença de um agente redutor tal como Ti(iprO)4, em uma temperatura conveniente, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação, tipicamente 16 horas em temperatura ambiente.
Ciclização dos intermediários foi obtida por reação com cloreto de oxalila em um solvente aprótico tal como dicloroetano, em uma tempera- tura conveniente, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação, tipicamente 60 horas em temperatura ambiente. A reação de alquila- ção com intermediário Ph-CH=C(R6)CH2YH foi realizada em um solvente aprótico tal como 1,2-dicloroetano, acetonitrila ou DMF, na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3, Na2CO3, NaOH1 KOH, em uma temperatu- ra conveniente, por aquecimento convencional ou sob irradiação em micro- ondas, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação, tipicamente 30 minutos a 130°C sob irradiação em microondas. Hidrólise foi realizada em meios ácidos, tal como ácido trifluoro- acético, em uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradiação de microondas, durante um período de tempo para garantir a conclusão da reação, tipicamente 15 minutos a 140 0C sob irradiação em 5 microondas. Variáveis Y, X1, Q1, R6 e ρ são definidos como na Fórmula (I).
As transformações de grupos funcionais diferentes do grupo Q1, presentes no composto final preparado pelo esquema 6, em grupos funcio- nais diferentes presentes em outros compostos finais de acordo com a Fór- mula (I), podem ser realizadas por métodos de síntese bem-conhecidos pela pessoa versada na técnica.
Farmacologia
Um composto de acordo com a invenção, em particular compos- to de acordo com a Fórmula (I), um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de adição de base deste, uma forma de A/-óxido deste, ou um sal de a- mônio quaternário deste, mostrou surpreendetemente ter uma afinidade de ligação para receptor a2-adrenérgico, em particular para receptor 0C2C- adrenérgico, em particular como um antagonista.
Devido à sua potência supracitada, um composto de acordo com a invenção é adequado para a prevenção e/ou tratamento de doenças onde o antagonismo do receptor oc2-adrenérgico, em particular antagonismo do receptor a2c-adrenérgico é de uso terapêutico. Em particular, um composto de ácordo com a invenção pode ser adequado para tratamento e/ou profila- xia nas doenças seguintes:
• Distúrbios do sistema nervoso central, incluindo:
· Distúrbios de humor, incluindo particularmente distúrbio de- pressivo maior, depressão com ou sem aspectos psicóticos, aspectos cata- tônicos, aspectos melancólicos, aspectos atípicos de início pós-parto e, no caso de episódios periódicos, com ou sem padrão sazonal, distúrbio distími- co, trasntorno bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de- pressivo breve recorrente, distúrbio afetivo misto, distúrbio bipolar não- especificado de outra maneira, distúrbio de humor devido a uma condição médica geral, distúrbio de humor induzido por substância, distúrbio de humor não-especificado de outra maneira, distúrbio afetivo sazonal e distúrbios dis- fóricos pré-menstruais.
• Distúrbios de ansiedade, incluindo ataque de pânico, agorafo- bia, distúrbio de pânico sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, dis- túrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de ansiedade devido a uma condição mé- dica geral, distúrbio de ansiedade induzido por substância e distúrbio de an- siedade não-especificado de outra maneira.
· Distúrbios relacionados ao estresse associados com depres- são e/ou ansiedade, incluindo reação ao estresse aguda, distúrbios de ajus- tamento (reação depressiva breve, reação depressiva prolongada, ansieda- de mista e reação depressiva, distúrbio de ajustameto com distúrbio predo- minante de outras emoções, distúrbio de ajustamento com distúrbio predo- minante de conduta, distúrbio de ajustamento com distúrbio misto de emo- ções e conduta, distúrbio de ajustamento com outros sintomas predominan- tes especificados) e outras reações ao estresse severo.
• Demência, distúrbios amnésicos e distúrbios cognitivos não- especificados de outra maneira, especialmente demência causada por dis- túrbios degenerativos, lesões, trauma, infecções, distúrbios vasculares, toxi- nas, anoxia, deficiência de vitamina ou distúrbios endocrínicos, ou distúrbios amnésicos causados por álcool ou outras causas de deficiência de tiamina, dano ao lóbulo temporal bilateral devido à encefalite por herpes simples e outras encefalites límbicas, perda neuronal secundária à anoxia / hipoglice- mia / convulsões severas e cirurgia, distúrbios degenerativos, distúrbios vas- culares ou patologia ao redor do ventrículo III.
• Distúrbios cognitivos, em particular devido ao prejuízo cognitivo resultante de outras condições médicas.
• Distúrbios de personalidade, incluindo distúrbio de personali- dade paranóide, distúrbio de personalidade esquizóide, distúrbio de persona- lidade esquizotípica, distúrbio de personalidade anti-social, distúrbio de per- sonalidade fronteiriça, distúrbio de personalidade histriônica, distúrbio de personalidade narcisística, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio de personalidade dependente, distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio de personalidade não-especificado de outra maneira.
• Distúrbios esquizoafetivos resultantes de várias causas, inclu- indo distúrbios esquizoafetivos do tipo maníaco, do tipo depressivo, do tipo misto, esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatônica, não diferenciada e residual, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúr- bio psicótico induzido por substância e distúrbio psicótico não-especificado de outra maneira.
• Acinesia, síndromes rígidas acinésicas, discinesia e parkinso- nismo induzido por medicamento, síndrome de Gilles de Ia Tourette e seus sintomas, tremor, coréia, mioclônus, tiques e distonia.
• Distúrbio de déficit de atenção / hiperatividade (ADHD).
· Mal de Parkinson, Parkinsonismo induzido por fármaco, Par- kinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de multissistêmica, degeneração corticobasal, complexo de demência de ALS- parkinsonismo e calcificação de gânglios basais.
• Demência do tipo Alzheimer, com início precoce ou tardio, com humor depressivo.
• Distúrbios comportamentais e distúrbios de conduta na de- mência e o mentalmente retardado, incluindo inquietude e agitação.
• Distúrbios de movimento extrapiramidais.
• Síndrome de Down.
· Acatisia.
• Distúrbios alimentares, incluindo anorexia nervosa, anorexia nervosa atípica, bulimia nervosa, bulimia nervosa atípica, superalimentação associada com outros distúrbios psicológicos, vômito associado com outros distúrbios psicológicos e distúrbios alimentares não-especificados de outra maneira.
• Demência associada a AIDS.
• Condições de dor crônica, incluindo dor neuropática, dor infla- matória, dor de câncer e dor pós-operatória depois de cirurgia, incluindo ci- rurgia dental. Estas indicações poderiam da mesma forma incluir dor aguda, dor músculo-esquelética, dor do dorso inferior, dor na extremidade superior, fibromialgia e síndromes de dor miofascial, dor orofascial, dor abdominal, dor fantasma, tique doloroso e dor de face atípica, dano à raiz do nervo e arac- noidite, dor geriátrica, dor central e dor inflamatória.
• Doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, coréia de Huntington1 doença de Creutzfeld-Jacob, doença de Pick, distúr- bios de desmielinação, tais como esclerose múltipla e ALS, outras neuropa- tias e neuralgia, esclerose múltipla, esclerose lateral amotrópical, acidente vascular cerebral e trauma de cabeça.
• Distúrbios de adicção, incluindo:
• Dependência ou abuso de substância com ou sem dependên- cia fisiológica, particularmente onde a substância é álcool, anfetaminas, substâncias similares à anfetamina, cafeína, maconha, cocaína, alucinóge- nos, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, compostos similares à fenci- clidina, sedativo-hipnóticos, benzodiazepinas e/ou outras substâncias, parti- cularmente úteis para tratar retirada das substâncias anteriores e delírio de retirada de álcool.
· Distúrbios de humor induzidos particularmente por álcool, anfe- taminas, cafeína, maconha, cocaína, alucinógenos, Inalantes, nicotina, opi- óides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias.
• Distúrbios de ansiedade induzidos particularmente por álcool, anfetaminas, cafeína, maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias e distúrbios de ajustamento com ansiedade.
• Cessação de fumo.
• Controle de peso corporal, incluindo obesidade.
• Distúrbios e distúrbios de sono, incluindo:
· Dissonias e/ou parassonias como distúrbios de sono primários, distúrbios de sono relacionados a outro distúrbio mental, distúrbio de sono devido a uma condição médica geral e distúrbio de sono induzido por subs- tância.
• Distúrbios de ritmos circadianos.
• Melhoria na qualidade do sono.
• Deficiência orgânica sexual, incluindo distúrbios de desejo se- xual, distúrbios de excitação sexual, distúrbios orgásmicos, distúrbios de dor sexual, disfunção sexual devido a uma condição médica geral, disfunção sexual induzida por substância e disfunção sexual não-especificada de outra maneira.
A invenção, portanto, refere-se a um composto de acordo com a invenção para uso como um medicamento.
A invenção da mesma forma se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, distúr- bios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios relacionados ao estresse associados com depress.ão e/ou ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbios de personalidade, distúrbios esqúizoafetivos, mal de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, condições de dor crônica, doenças neurodegenerativos, dis- túrbios de adicção, distúrbios de humor e disfunção orgânica sexual.
Um composto de acordo com a invenção pode ser co- administrado como tratamento complementar e/ou profilaxia nas doenças listadas acima em combinação com antidepressivos, ansiolíticos e/ou antip- sicóticos que estão atualmente disponíveis ou em desenvolvimento ou que ficarão disponíveis no futuro, em particular para melhorar a eficácia e/ou iní- cio da ação. Ficará evidenciado que um composto da presente invenção e os outros agentes podem estar presentes como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial para a prevenção e/ou trata- mento de depressão e/ou ansiedade. Tais preparações combinadas podem ser, por exemplo, na forma de um pacote duplo. Ficará da mesma forma evi- denciado que um composto da presente invenção e os outros agentes po- dem ser administrados como composições farmacêuticas separadas, simul- taneamente ou seqüencialmente.
A invenção, portanto, refere-se ao uso de um composto de acor- do com a invenção como um tratamento complementar em combinação com um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo de antidepres- sivos, ansiolíticos e antipsicóticos.
Classes adequadas de agentes antidepressivos incluem inibido- res de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (de SSRI), inibidores de monoamina oxidase (de MAOI), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (de RIMA), inibidores de recaptação de noradrenalina e serotonina (de SNRI), antidepressivos serotonérgicos espe- cíficos e noradrenérgicos (de NaSSA), antagonistas do fator Iiberador de corticotropina (CRF), antagonistas a- adrenoreceptor e antidepressivos atípicos.
Exemplos adequados de inibidores de recaptação de norepine- frina incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptílina, reboxetina e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos adequados de inibidores de recaptação de serotonina seletivos incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e sais farma- ceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos adequados de inibidores de monoamina oxidase in- cluem isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina e sais farmaceu- ticamente aceitáveis destes.
Exemplos adequados de inibidores reversíveis de monoamina oxidase incluem moclobemida e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Exemplos adequados de inibidores de recaptação de noradrena- lina e serotonina incluem venlafaxina e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Antidepressivos atípicos adequados incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona, viloxazina, sibutramina e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Outros antidepressivos adequados incluem adinazolam, alapro- clato, amineptina, combinação de amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropiona, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxato- na, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, di- benzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxe- tina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxano, indalpina, indeloxazina, iprindol, Ievoprotilina1 litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprano, minaprina, mirtazapina, monirrelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxa- flozano, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timo- liberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxeti- na, veraliprida, viqualina, zimelidina e zometapine e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e erva-de-São João ou Hypericum perforatum, ou extratos destes.
Classes adequadas de agentes anti-ansiedade incluem benzodi- azepinas e antagonistas ou agonistas de receptor dè 5-HT-ia, especialmente agonistas parciais de 5-HT1A, antagonistas do fator Iiberador de corticotropi- na (CRF), compostos tendo atividade colinérgica muscarínica e compostos que agem em canais de íon. Além das benzodiazepinas, outras classes a- dequadas de agentes anti-ansiedade são fármacos sedativos-hipnóticos não-benzodiazepínicos tal como zolpidem; fármacos de estabilização de humor tais como clobazam, gabapentina, lamotrigiria, loreclezol, oxcarbama- zepina, estiripentol e vigabatrina; e barbituratos.
Agentes antipsicóticos adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em acetofenazina, em particular o sal de maleato; alen- temol, em particular o sal de bromidrato; alpertina; azaperona; batelapina, em particular o sal de maleato; benperidol; benzindopirina, em particular o sal de cloridrato; brofoxina; bromperidol; butaclamol, em particular o sal de cloridrato; butaperazina; carfenazina, em particular o sal de maleato; carvo- trolina, em particular o sal de cloridrato; clorpromazina; clorprotixeno; cimpe- reno; cintriamida; clomacrano, em particular o sal de fosfato; clopentixol; clo- pimozida; clopipazam, em particular o sal de mesilato; cloroperona, em parti- cular o sal de cloridrato; clotiapina; clotixamiaa, em particular o sal de malea- to; clozapina; ciclofenazina, em particular o sal de cloridrato; droperidol; eta- zolato, em particular o sal de cloridrato; fenimida; flucindol; flumezapina; flu- fenazina, em particular o decanoato, enantato e/ou sais de cloridrato; fluspi- perona; fluspirileno; flutrolina; gevotrolina, em particular o sal de cloridrato; halopemida; haloperidol; iloperidona; imidolina, em particular o sal de clori- drato; lemperona; loxapina; mazapertina, em particular o sal de sucinato; mesoridazina; metiapina; milemperona; milipertina; molindona, em particular o sal de cloridrato; naranol, em particular o sal de cloridrato; neflumozida, em particular o sal de cloridrato; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida; penfluri- dol; pentiapina, em particular o sal de maleato; perfenazina; pimozida; pino- xepina, em particular o sal de cloridrato; pipamperona; piperacetazina; pipo- tiazina, em particular o sal de palmitato; piquindona, em particular o sal de cloridrato; proclorperazina, em particular o sal de edisilato; proclorperazinae, em particular o sal de maleato; promazina, em particular o sal de cloridrato; quetiapina; remoxiprida; risperidona; rincazol, em particular^ sal dè cloridra- to; seperidol, em particular o sal de cloridrato; sertindol; setoperona; espipe- rona; sulpirida; tioridazina; tiotixeno; torazina; tioperidona, em particular o sal de cloridrato; tiospirona, em particular o sal de cloridrato; trifluoperazina, em particular o sal de cloridrato; trifluperidol; triflupromazina; ziprasidona, em particular o sal de cloridrato; e misturas destes.
Alguns compostos de acordo com a invenção surpreendente- mente mostram uma atividade de inibição de recaptação de 5-HT moderada e podem, portanto, ser muito bem-adaptados para uso no tratamento e/ou profilaxia de depressão. Pensa-se que um inibidor de recaptação de 5-HT com atividade antagonística de a2-adrenoceptor associado poderia ser um tipo novo de antidepressivo, com uma ação dual nos sistemas neuronais serotonérgicos e noradrenérgicos centrais. O efeito imediato sobre a libera- ção de monoamina de bloqueio de auto-receptor pode acelerar o início da ação de um tal composto, comparado aos fármacos atualmente disponíveis que requerem dessensibilização do auto-receptores envolvidas no mecanis- mo de realimentação para tornar-se completamente eficaz. Além disso, o antagonismo de a2c-adrenoceptor melhora a função sexual como mostrado por tratamento com ao antagonista a2c-adrenoceptor ioimbina, desse modo reduzindo potencialmente um dos efeitos colaterais relacionados à inibição de captação de 5-HT e realce da neurotransmissão NEergic melhora a fun- ção social mais eficazmente do que SSRIs (J. Ignacio Andrés e outro, J. Med. Chem. (2005), Vol. 48, 2054-2071)).
Composições farmacêuticas
A invenção da mesma forma se refere a uma composição far- macêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável ou dilu- ente e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular composto de acordo com a Fórmula (I), um ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de adição de base deste, uma forma de N-óxido deste, ou um sal de amônio quaterná- rio deste.
Um composto de acordo com a invenção ou qualquer subgrupo ou combinação deste pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citados todas as composições normalmente empregadas para fármacos de administração sistêmica.
Para preparar a composição farmacêutica desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente além da forma de sal, visto que o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração. Esta composição farmacêutica é desejável em forma de do- sagem unitária adequada, em particular, para administração oralmente, re- talmente, percutaneamente, por injeção parenteral ou por inalação. Por e- xemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, quais- quer dos meios farmacêuticas habituais podem ser empregados tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de prepara- ções líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e so- luções; ou veículos sólidos tais como gomas, açúcares, caulim, diluente, lu- brificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade na administra- ção, comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosa caso em que veículos farmacêuticos sólidos são obvia- mente empregados. Para composições parenterais, o veículo compreenderá normalmente água estéril, pelo menos em grande parte, entretanto outros ingredientes, por exemplo, para ajudar solubilidade, podem ser incluídos.
Por exemplo, soluções injetáveis podem ser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução de glicose e salina. Suspensões injetáveis também podem da mesma forma ser preparadas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de sus- pensão e similares podem ser empregados. Da mesma forma incluídos são preparações de forma sólida que são pretendidas ser convertidas, logo antes do uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas pa- ra administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um a- gente de realce- de penetração e/ou agente umectante adequado, opcional- mente combinado(s) com aditivos adequados de qualquer natureza em pro- porções menores, cujos aditivos não apresentam um efeito nocivo significan- te na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composi- ções podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um em- plastro transdérmico, como um manchamento, como um ungüento.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária quando aqui utilizado refer-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pre- determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes em pó, pastilhas, supo- sitórios, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplos segrega- dos destes. Como um composto de acordo com a invenção é um antagonis- ta de dopamina oralmente administrável potente, uma composição farma- cêutica compreendendo o referido composto para administração oral é es- pecialmente vantajosa.
A invenção da mesma forma se refere a uma composição far- macêutica que compreende um composto de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo de antidepressi- vos, ansiolíticos e antipsicóticos bem como ao uso de uma tal composição para a fabricação de um medicamento, em particular para melhorar a eficá- cia e/ou início da ação no tratamento de depressão e/ou ansiedade.
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar, porém não limitar o escopo da presente invenção.
Parte experimental
Em seguida, "DCM" significa diclorometano, "THF" significa te- traidrofurano; "DMF" significa "Ν,Ν-dimetilformamida; "EtOAc" significa ace- tato de etila; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DMSO" significa dimetilsulfó- xido; "TMSCN" significa "cianeto de trimetilsilila; "Ti(iPrO)4" significa 2- propanol de sal de titânio(4+); "TFA" significa ácido trifluoro acético; "DÇM" significa diclorometano; "HATU" significa hexafIuorofosfato de 0-(7- Azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio; "DIPEA" significa diisopropileti- lamina; "DlEA" significa dietilamina; "PS-TBD" é TBD suportado por polímero e "PS-NCO" significa isocianato suportado por polímero.
Reações com ajuda de microondas foram realizadas em um rea- tor de único-modo: reator de microondas Emris® Optimizer (Personal Che- mistry A.B., currently Biotage). Descrição do instrumento pode ser encontra- da em www.personalchemistry.com. E em um reator de multimodo: Mi- croSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). Descrição do instrumento pode ser encontrada em www.milestonesci.com.
A. Preparação dos compostos intermediários
A1. Preparação do composto intermediário 1 <formula>formula see original document page 43</formula>
2,3-Dicloropirazina (10 g, 62,12 mmols) e 1-(fenilmetil)-4- piperidinamina (13,73 mL, 67,12 mmols) foram dissolvidos em DMF (60 ml). Em seguida, Na2CO3 (10,09 g, 114,10 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada a 130°C durante 16 horas. O sólido foi filtrado, lavado com AcOEt e o solvente foi evaporado até a secura. O produto foi dissolvido em AcOEtl lavado com H2O e salmoura, seco com MgS04 e evaporado a vácuo produ- zindo 15 g do composto intermediário desejado 1 (74%). O produto foi utili- zado sem qualquer outra purificação.
A2. Preparação do composto intermediário 2
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto intermediário 1 (7 g, 23,11 mmols) foi dissolvido em 10% de HCI (70 ml) e aquecido em um tubo selado a 110 eC durante 16 ho- ras. Um sólido marrom claro foi precipitado, o qual foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo produzindo 4,57 g do composto intermediário desejado 2 (70%).
A3. Preparação do composto intermediário 3
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto intermediário 2 (4,17 g, 14,66 mmols) foi dissolvido em CH3OH (62 mL), em seguida Pd/C (4,17 g; 10%) e 1,4-cicloexadieno (27,96 mL, 293,2 mmols) foram adicionados. A reação foi aquecida em um tubo selado a 65-C durante 4 horas. A reação foi filtrada em celite e o sol- vente foi evaporado até a secura produzindo 2,69 g do composto intermediá- rio desejado 3 (94%).
A4. Preparação do composto intermediário 4
<formula>formula see original document page 44</formula>
Composto intermediário 8 (12,6 g, 0,046 mol) foi dissolvido em uma mistura de 37% de HCI aquoso (27,24 ml), H2O (37,01 ml) e THF (196 ml). A solução foi agitada e refluxada durante 2 dias, em seguida a mistura resfriada e crua foi evaporada e revertida ao material de partida. O resíduo estava misturado com HCI concentrado (29,73 ml), H2O (80 ml) e tolueno (110 ml). Em seguida, a mistura de reação foi agitada e refluxada durante 1 dia. A camada orgânica foi separada e descartada. A camada aquosa foi resfriada em um banho com "água gelada, neutralizada com um excesso de NaHCO3 (sólido) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna aberta (eluente 1: CH2CI2; eluente 2: CH2CI2/2- propanona 95/5, 90/10; eluente 3: CH2CI2/CH3OH 96/4). As frações de pro- duto foram coletadas e o solvente-foi evaporado. Rendimento: 4,98 g do composto intermediário 4 (47%).
A5. Preparação do composto intermediário 5
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em uma mistura do composto intermediário 4 (1 g, 4,361 mmols) e MeNH2 (2,7 mL, 5,23 mmols) em THF (30 mL), Ti[OCH(Me)3] (1 mL, 4,361 mmols) foi adicionado a 0°C sob atmosfera de N2. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida uma solução de NaCN- BH3 (0,3 g 4,61 mmols) em EtOH (2 ml) foi adicionada. A reação foi agitada 20 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica foi filtrada e o solvente foi evaporado para produzir um óleo. O produto bruto foi tratado com água e extraído com DCM (3x 10 ml). A fase orgânica foi evaporada e o resíducí foi purificado com DCM/MeOH 9:1 para obter 0,6g g (60%) como um óleo do composto intermediário 5.
A6. Preparação do composto intermediário 6
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma mistura de 3-bromobenzaldeído (1,2g, 6,48 mmols) e 4- metoxianilina (9 g, 6,48 mmols) em DCM (150 mL) foi adicionado Ti-(i- PrOH)4 (0,648 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. TMSCN (13,61 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada 24 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o óleo foi dis- solvido em Et2O (100 mL); em seguida uma solução de i-PrOH/HCI 6 N (10 mL) foi.adicionada. O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O frio para pro- duzir 5,2 g do composto intermediário 6 como um sólido branco (56%).
A7. Preparação do composto intermediário 7
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma mistura do composto intermediário 6 (2,88 g, 7,85 mmols) e DCE (40 mL), dicloreto de etanedioíla 6 (11,7 mL, 23,43 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. O produto bruto foi evaporado até a secura, para produzir 2,8 g do composto intermediário 7 como um óleo amarelo (81%). O produto bruto foi utilizado na próxima etapa sem purificação.
A8. Preparação do composto intermediário 8
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (6,7 g, 0,046 mol, 98%), (2E)-2-metil-3-fenil-2-propenal (5,02 ml, 0,035 mol, 98%) e triace- toxiboroidreto de sódio (10,02 g, 0,046 mol) em DCE (170 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi tratada com 10% de solução de NH4CI e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 12,79 g do composto intermediário 8 (quantitativo, utilizado como tal sem outra purifica- ção).
B. Preparação dos compostos finais
B1. Sumário esquema 1
<formula>formula see original document page 46</formula> Preparação do composto final 7-1
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto intermediário 3 (2 g, 10,269 mmols) foi dissolvido em DMF (60 ml), em seguida alfa-metilcinamaldeído (4,51 g, 30,87 mmols) e NaBH(OAc)3 (3,2 g, 15,45 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido, o produto foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCOa 6 salmoura e seco com Mg- SO4, O solvente foi evaporado até a secura e o produto foi purificado por cromatografia aberta utilizando DCM/CH3OH 9/1 como eluente, produzindo 3,2 g do composto final desejado 7-1 (96%).
Preparação do composto final 1-172
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto final 7-1 (2 g, 6,16 mmols), (cloreto de 4- tercbutoxiaminometil)-benzila (2,36 g, 9,24 mmols), e Cs2CO3 (7,6 g, 21,56 mmols) foi suspenso em CH3CN (80 ml). A reação foi aquecida no microon- das a 130°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concen- trado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 2,84 g do composto final purificado 1-172 (85%).
Preparação do composto final 1 -6
<formula>formula see original document page 47</formula> Composto final 1-172 (1,07 g, 1,96 mmol) foi dissolvido em DCM (25 ml), em seguida TFA (25 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido e o produto bruto resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com K2CO3 (aquoso satu- rado) e salmoura, e foi em seguida seco (MgSO4). A camada orgânica foi evaporada a vácuo produzindo 773 mg do composto final 1 -6 (89%).
Preparação do composto final 1-31
<formula>formula see original document page 48</formula>
PS-DIEA (51,79 mg, 0,201 mmol) foi suspenso em DCM (4 ml), em seguida composto 1-6 (30 mg, 0,067 mmol), e cloreto de butirila (15,6 μΙ, O, 134 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida PS-Trisamina (64,26 mg, 0,268 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. A resina foi filtrada, lavada com DCM e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida produzindo 31,76 mg do composto final 1-31 (65%).
Preparação do composto final 1-156
<formula>formula see original document page 48</formula>
PS-DIEA (51,79 mg, 0,201 mmol) foi suspenso em DCM (4 ml), em seguida composto 1-6 (30 mg, 0,067 mmol), e cloreto de metanossulfoni- la (10,4 μl, 0,135 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida PS-Trisamina (64,74 mg, 0,270 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. A resina foi filtrada, lavada com DCM e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida produzindo 25,5 mg do com- posto final 1-156 (75%).
Preparação do composto final 1-115
<formula>formula see original document page 49</formula>
preparado de acordo com Dressman, B.A.; Singh, U.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett 1998, 39, 3631 (100 mg, 0,12 mmol) foi suspenso em DCM (4 ml), e em seguida propilamina (88,66 μl, 1,20 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A resina foi filtrada, e lavada com DCM, CH3OH, THF e CH3CN. A resina foi suspensa em CH3CN (4 ml). Composto final 1-6 (30 mg, 0,067 mmol) e trietilamina (84 μl, 0,60 mmol) foi adicionado. A reação foi a- quecida a 65°C durante 16 horas. A resina foi filtrada, lavada com CH3CN, DCM e CH3OH, e o solvente foi evaporado até a secura, para produzir 32 mg do composto final 1-115 (93%).
Preparação do composto final 2-50
<formula>formula see original document page 49</formula>
Composto final 7-1 (50 mg, 0,154 mmol), N-(3- bromopropil)ftalimida (61,93 mg, 0,231 mmol), e Cs2CO3 (185 mg, 0,539 mmol) foi suspenso em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida em um tubo selado durante 16 horas a 110°C. A reação foi filtrada, e o filtrado foi con- centrado a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em MeOH, em seguida PS- SO3 foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A resina foi filtrada, lavada com MeOH e em seguida foi suspensa em MeOH/NH3 a 7N durante 3 horas. A resina foi filtrada e o filtrado foi con- centrado a vácuo produzindo 0,61 mg do composto final purificado 2-50 (77%). Preparação do composto final 1-1
<formula>formula see original document page 50</formula>
Composto final 2-50 (300 mg, 0,586 mmol) e monoidrato de hi- drazina (0,172 ml, 3,51 mmols) foram suspensos em EtOH (9 ml). A reação foi aquecida no microondas a 140 9C durante 10 minutos. O solvente foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 111 mg do composto final purificado 1-1 (50%).
Preparação do composto final 1 -46
<formula>formula see original document page 50</formula>
Composto final 1-1 (80 mg, 0,209 mmol) foi dissolvido em THF seco (3,2 ml). Benzaldeído (32 μΙ, 0,314 mmol) e Ti(i-PrO)4 (119,42 mg, 0,418 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. Em seguida NaBH4 (24,5 mg, 0,629 mmol) e CH3CH2OH (1,1 ml) foram adicionados, agitação foi continuada em tempera- tura ambiente durante 8 horas. Em seguida NH3 (solução aquosa) foi adicio- nado, um precipitado apareceu que foi filtrado em celite e lavado com Et2O.
A camada orgânica foi separada φ a camada aquosa restante foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram tratadas com HCI (2N). A fase aquosa foi em seguida tratada com NaOH (2N) em PH 10-12, e lava- do com EtOAc (3 χ 10ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea aberta utilizando DCM/(CH3OH/NH3) 9:1 para produzir 40 mg do composto final purificado 1-46 (40 %).
Preparação do composto final 3-12
<formula>formula see original document page 50</formula> Composto final 7-1 (1 g, 2,93 mmols), metil éster de ácido 4- bromobenzóico (756,7 mg, 3,51 mmols) e Cul (11,6 mg, 0,586 mmol) foi sus- penso em 1,4-dioxano (20 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 1 minuto. Em seguida N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (124 μl, 1,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Finalmente K3PO4 (1,24 g, 5,86 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 110°C duran- te 16 horas em um tubo selado. O produto produto bruto foi filtrado em celite, lavado com DCM e o solvente foi concentrado a vácuo. O produto bruto re- sultante foi lavado com H2O, salmoura e seco (MgSO4). O solvente foi eva- porado sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia aberta em DCM/(CH3OH/NH3) 9,5/0,5 para produzir 1,12 g do composto final 3-12 (83%).
Preparação do composto final 3-4
<formula>formula see original document page 51</formula>
Composto final 3-12 (600 mg, 1,30 mmol), foi suspenso em CH3OH (12 ml). Em seguida LiOH (62,64 mg, 2,61 mmols) e H2O (2,4 ml) foram adicionados e agitados durante 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com HCI a 10%, o solvente foi removido, e o produto foi triturado com Et2O produzindo 578 rng do composto final purificado 3-4 (quantitativo).
Preparação do composto 1-140 final
<formula>formula see original document page 51</formula>
Composto final 3-4 (25 mg, 0,049 mmol) e HATU (22,3 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em DCM/DMF (2,58 ml, 2:1). Em seguida 1-(2- aminoetil)piperidina (6.4 μl, 0,045 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi remo- vido a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em DCM, lavado com NH4Cl, e salmoura, em seguida seco (MgSO4). O solvente foi concentrado sob pres- são reduzida e o produto bruto resultante purificado por cromatografia aberta em SiO2 com DCM/(CH3OH/NH3) 9,5/0,5 para produzir 16,2 mg do composto final 1-140 (60%).
Preparação do composto final 5-6
<formula>formula see original document page 52</formula>
Composto final 7-1 (1 g, 2,93 mmols), 4-bromobenzaldeído (650 mg, 3,51 mmols) e Cul (111 mg, 0,586 mmol) foram suspensos em 1,4- dioxano (20 ml). A reação foi agitada durante 1 minuto, e em seguida N,N'- dimetil-1,2-etanodiamina (124 μΙ, 1,17 mmol) foi adicionado enquanto agi- tando durante 5 minutos. Finalmente K3PO4 (1,24 g, 5,86 mmols) foi adicio- nado e as misturas de reação foram aquecidas em um tubo selado a 110°C durante 16 horas. A reação foi filtrada em celite, lavada com DCM e o sol- vente foi evaporado até a secura. O composto produto bruto foi dissolvido em EtOAc, lavado com H2O e salmoura, e seco (MgSO4). O solvente foi concentrado a vácuo, e o produto bruto resultante purificado por HPLC para produzir 627 mg do composto final 5-6 (50%).
Preparação do composto final 1-105
<formula>formula see original document page 52</formula>
Composto final 5-6 (25 mg, 0,058 mmol), N1N- dimetiletilenodiamina (8,35 μl, 0,075 mmol) e BH(OAc)3Na (65,7 mg, 0,138 mmol) foram suspensos em DCE (3 ml). A reação foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 16 horas. Em seguida PS-NCO (78,43 mg, 0,12 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 ho- ras. A resina foi filtrada, lavada com DCM e o solvente foi evaporado até a secura produzindo 18,8 mg do composto final 1-105 (60%). Β2. Sumário esquema 2
<formula>formula see original document page 53</formula>
Preparação do composto final 5-36
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em uma mistura do composto 7-1 (2 g, 6,16 mmols), ácido 3- bromofenilborônico (2,5 g, 12,32 mmols) e acetato de cobre (0,115 g, 0,62 mmol) em DCM (20 ml), peneiras moleculares (0,7 g) e 2,2,6,6-tetrametiM- piperidinilóxi (TEMPO, 1,05 g, 6,77 mmols) foram adicionados. Finalmente, trietílamina (1,8 ml, 12,5 mmol) foi da mesma forma adicionada à mistura e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 55 horas. O produto bruto foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de um cartucho SCX, eluindo duas vezes com DCM e com metanol, e finalmente com MeOH/NH3 saturado produzindo depois da evaporação dos solventes 2,06 g do composto final 5-36 (70%).
Preparação do composto final 2-42
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura do composto final 5-36 (22 mg, 0,046 mmol), mor- folina (4,8 mg, 0,055 mmol), acetato de paládio (1 mg, 0,0025 mmol), carbo- nato de césio (22 mg, 0,0642 mmol) e BINAP (4,6 mg, 0,0075 mmol) em To- lueno (3 ml) foi agitado em refluxo durante 24 horas. O produto bruto foi tra- tado com "resina-isocianato", a mistura foi filtrada através de celite e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de um cartucho SCX, eluindo duas vezes com DCM e com metanol, e final- mente com MeOH/NH3 saturado produzindo depois da evaporação dos sol- ventes 10 mg do composto final 2-42 (45%).
Preparação do composto final 6-9
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto final 7-1 (0,3 g, 0,92 ramól), 2-bromopiridina (0,1 ml, 1,1 mmol) e Cul (35,2 mg, 0,18 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (5 ml). A reação foi agitada durante 1 minuto, e em seguida N,N'-dimetil-1,2- etanodiamina (35 μΙ, 0,37 mmol) foi adicionado enquanto agitando durante mais 5 minutos. Finalmente K3PO4 (0,39 g, 1,85 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um tubo selado ã 110 9C durante 16 ho- ras. A reação foi filtrada em celite, lavada com DCM e o solvente foi evapo- rado até a secura. O composto produto bruto foi dissolvido em EtOAc, lava- do com H2O e salmoura, e seco (MgSO4). O solvente foi concentrado a vá- cuo, e o produto bruto resultante purificado por cromatografia de coluna a- berta utilizando SiO2 e DCM/(CH3OH/NH3) 9,7/0,3 como eluente, produzindo 0,24 g do composto final 6-9 (65%).
Preparação do composto final 4-1
<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto final 7-1 (50 mg, 0,154 mmol), sulfeto de 2- cloroetilmetila (25,5 mg, 0,231 mmol), e Cs2CO3 (0,185 g, 0,54 mmol) foram suspensos em CH3CN (5 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 28 mg do composto final purificado 4-1 (45%).
B3. Sumário esquema 3
<formula>formula see original document page 55</formula>
Preparação do composto final 16-26
<formula>formula see original document page 55</formula>
Composto intermediário 3 (1,5 g, 7,72 mmols) foi dissolvido em DMF (30 ml), em seguida transcinamaldeído (2,04 g, 15,44 mmols) e Na- BH(OAc)3 (2,45 g, 11,58 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 e salmoura e seco em MgSO4. O solvente foi evaporado até a secura e o produto foi puri- ficado por recristalização (Et2O) para produzir 1,3 g do composto final dese- jado 16-26 como um sólido branco. Rendimento 54%.
Preparação do composto final 15-8
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de 2,3-dicloropirazina (0,78 g, 3,2 mmols), interme- diário 5 (0,5 g 3,35 mmols) e NaOH (1 g, 7,46 mmols) foi aquecida em um tubo selado a 150 °C durante 4 horas. A este cru, uma solução de 0,8 ml de DMSO/NaOH(4M) 1:1 foi adicionada. O produto bruto foi aquecido a 150 °C durante 5 horas. Depois de resfriar, a reação foi tratada com água (5 ml) e extraída com DCM (3x 5 mL). A fase orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado com DCM/MeOH 9:1 para obter 0,8 g (80%) do composto final 15- 8.
Preparação do composto final 16-1
<formula>formula see original document page 56</formula>
Composto final 16-26 (23 mg, 0,073 mmol), cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetila (0,22 mmol), e PS-TBD (76 mg, 0,22 mmol) foram suspensos em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0,024 g do composto final purificado 16-1 (85%).
Preparação do composto final 15-3
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura do composto final 15-8 (0,025 g 0,06502 mmol), 2- cloróetilpiperidina (0,19 g, 1,3 mmol), resina Ps-TBD (0,070 g, 0196 mmol) em uma mistura de 3 mL de tolueno/MeOH 1:1 foi aquecida sob irradiação de microondas a 120°C durante 30 minutos. O produto bruto foi filtrado e a fase orgânica foi evaporada até a secura. O resíduo foi purificado com DCM/MeOH 9:1 para obter 0,019 g (65%) do composto final 15-3 como um óleo que precipitado em Et20.
B4. Sumário esquema 4 <formula>formula see original document page 57</formula>
Preparação do composto final 14-1
<formula>formula see original document page 57</formula>
2,3-Dicloropirazina (448 mg, 3 mmols) e cinamilpiperazina (CAS 152960-46-8, 2,9 mmols) foram dissolvidos em DMSO (0,400 ml). Em segui- da péletes de NaOH (1 g, 25 mmols) foram adicionadas. A reação foi agitada a 150 9C sob irradiação de microondas durante 0,5 hora. Em seguida, 0,4 ml de NaOH 4 M e 0,4 ml de DMSO foram adicionados, aquecendo a 150 5C em microondas durante mais 0,5 hora. A mistura foi dissolvida em AcOEt, lavada com H2O e salmoura, seca com MgSO4 e evaporada a vácuo, produ- zindo 650 mg do composto final desejado 14-1 (70%). Preparação do composto final 11-1 <formula>formula see original document page 58</formula>
Composto final 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), sulfeto de 2- cloroetilmetila (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foi suspenso em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0,015 g do composto final purificado 11-1 (40%).
Preparação do composto final 14-5
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto final 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), brometo de alila (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foi suspenso em CH3CN (2 ml). A rea- ção foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0;028 g do composto final purificado 14-5 (80%).
Preparação do composto final 12-5
<formula>formula see original document page 58</formula>
Composto 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), 2-bromoacetofenona (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foram suspensos em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0,032 g do composto final purificado 12-5 (75%). Preparação do composto final 8-2
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), 2-bromo-N,N- dimetilacetamida (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foram suspen- sos em CH3CN (2 ml). A reação estava aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo.
O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0,033 g do composto final purificado 8-2 (85%).
Preparação de composto final 13-2
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), 2-cloro-5-(clorometil) tiofeno (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foram suspensos em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resul- tante foi purificado por HPLC produzindo 0,029 g do composto final purifica- do 13-2 (65%).
Preparação de composto final 10-2
<formula>formula see original document page 59</formula>
Composto 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), beta-bromo fenetol (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foram suspensos em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida no microondas a 120 sC durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0,024 g do composto final purificado 10-2 (55%).
Preparação de composto final 9-2
<formula>formula see original document page 60</formula>
Composto 14-1 (31 mg, 0,1 mmol), cloridrato de 4-(2-cloroetil) morfolina (0,2 mmol), e PS-TBD (100 mg, 0,3 mmol) foram suspensos em CH3CN (2 ml). A reação foi aquecida no microondas a 120 eC durante 20 minutos. A resina foi filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC produzindo 0,021 g do composto final purificado 9-2 (50%).
B5. Sumário Esquema 5
<formula>formula see original document page 60</formula>
Preparação de composto final 17-2
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em uma mistura de composto intermediário 7 (1 g, 2,27 mmols) e 4-amino-1-(2-metil-cinamil)piperidina (0,57 g, 2,49 mmols) em DCE (30 mL), DIPEA (0,46 g, 4,6 mmols) foi adicionada. A reação foi agitada durante 20 dias em temperatura ambiente. O produto bruto foi evaporado até a secu- ra, e purificada por cromatografia de coluna (DCM/MeOH 9:1) para produzir 0,45g do composto final 17-2 como um óleo amarelo (30%). Preparação do composto final 17-1
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma solução do composto final 17-2 (0,02 g, 0,0315 mmol) em TFA (1 itiL), foi aquecida sob irradiação em microondas a 130 9C durante 30 minutos. O TFA foi evaporado até a secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH 9:1) para produzir 10 mg do com- posto final 17-1 como um óleo (63%).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os exemplos, esquemas e procedimentos anteriores.
Tabela 1: Lista de compostos (com ligador de amino-piperidinila) para que Q seja uma porção de fórmula -NR1R2,
<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> Tabela 2: Lista de compostos (com ligador de amino-piperidinila) ou que Q é uma porção de fórmula - Pir.
<table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> Tabela 3: Lista de compostos (com Iigador de amino-piperidinila) para que Q seja uma porção da fórmula -OR.
<table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
Tabela 4: Lista de compostos (com ligador de amino-piperidinila) para que Q seja uma porção de fórmula -SR ou SO2R
<table>table see original document page 85</column></row><table> Tabela 5: Lista de compostos (com Iigador de amino-piperidinila) para que Q seja uma porção de arila.
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> Tabela 6: Lista de compostos (com Iigador de amino-piperidinila) para que Q seja uma porção de fórmula -Het.
<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
Tabela 7: Lista de compostos (com ligador de amino-piperidinila) para que Q seja uma porção de fórmula -H.
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table>
Tabela 8: Lista de compostos (com ligador de piperazinila) para que Q seja uma porção de fórmula -NR1R2,
<table>table see original document page 91</column></row><table> Tabela 9: Lista de compostos (com ligador de piperazinila) para que Q seja uma porção de fórmula -Pir.
<table>table see original document page 92</column></row><table> Tabela 10: Lista de compostos (com liqador de piperazinila) para que Q seia uma porção de fórmula -OR. <table>table see original document page 92</column></row><table>
Tabela 11: Lista de compostos (com ligador de piperazinila) para que Q seja uma porção de fórmula -SR.
<table>table see original document page 92</column></row><table> Tabela 12: Lista de compostos (com ligador de piperazinila) para que Q seja uma porção de arila.
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Tabela 13: Lista de compostos (com ligador de piperazinila) para que Q seja uma porção de fórmula -Het.
<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>
Tabela 14: Lista de compostos (liqador de piperazinila) para aue Q seia uma porção de fórmula -H.
<table>table see original document page 94</column></row><table> Tabela 15: Lista de compostos onde R4 é metila
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Tabela 16: Lista de compostos onde R6 é hidrogênio.
<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> Tabela 17: Lista de compostos onde R5 é Cl.
<table>table see original document page 98</column></row><table>
C. Exemplo Farmacolóaico
Geral
A interação de um composto de Fórmula (I) com receptores CC2- adrenoceptor foi avaliado em experiências de ligação de radioligando in vivo. Em geral, uma baixa concentração de um radioligando com uma afinidade de ligação alta para um transportador ou receptor particular é incubada com uma amostra de uma preparação de tecido enriquecida em um transportador ou receptor particular ou com uma preparação de células que expressam receptores humanos clonados em um meio tamponado. Durante a incuba- ção, o radioligando liga-se ao receptor ou transportador. Quando equilíbrio de ligação é alcançado, a radioatividade ligada por receptor é separada a partir da radioatividade não-ligada, e a atividade ligado ao transportador ou receptor é contada. A interação dos compostos do teste com o receptor é avaliada em experiências de ligação de competição. Várias concentrações do composto do teste são adicionadas à mistura de incubação que contém a preparação de transportador ou receptor e o radioligando. O composto do teste em proporção à sua afinidade de ligação e sua concentração inibe a ligação do radioligando. O radioligando utilizado para ligação de Fia2A e ha2c receptor foi [3H]-raulwolscina.
Exemplo C.1: Experiência de Ligação para ap-adrenoceptor Cultura celular e preparação de membrana. Células de CHO1 estáveis transfectadas com cDNA de receptor a2A e a2C adrenérgico humano, foram cultivadas em mistura de Meio de Ea- gle Modificado de Dulbecco (DMEM)/Nutriente Ham1S F12 (relação 1:1)(Gibco, Gent-Belgium) suplementado com 10% de soro de bezerro fetal inativado por calor (Life Technologies, Merelbeke-Belgium) e antibióticos (100 IU/ml de penicilina G, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 110 pg/ml de ácido pirúvico e 100 pg/ml de L-glutamina). Um dia antes da coleção, as células foram induzidas com butirato de sódio a 5 mM. Em 80-90% de con- fluência, as células foram raspadas em solução salina tamponada de fosfato sem Ca2+ e Mg2+ e coletadas por centrifugação em 1500 χ g durante 10 mi- nutos. As células foram homogeneizadas em 50 mM de Tris-HCI utilizando um homogeneizador Ultraturrax e centrifugadas durante 10 minutos em 23.500 χ g. O pélete foi lavado uma vez por ressuspensão e a rehomogeni- zação e o pélete final foi ressuspenso em Tris-HCl, dividido em 1 ml de alí- quotas e armazenado a -709C.
Experiência de ligação para subtipos de receptor ocg-adrenérgico
As membranas foram descongeladas e rehomogeneizadas em tampão de incubação (glicilglicina a 25 mM, pH 8,0). Em um volume total de 500 μΙ, 2-10 pg de proteína foram incubados com [3H]raulwolscina (NET- 722) (New England Nuclear, USA) (1 nM de concentração final) com ou sem competidor durante 60 minutos a 25 9C seguido por filtração rápida em filtro GF/B utilizando uma ceifeira Filtermatel96 (Packard, Meriden, CT). Filtros foram enxaguados extensivamente com tampão de enxágue gelado (Tris- HCl a 50 mM pH 7,4). Radioatividade ligada por filtro foi determinada por' contagem de cintilação em uma Topcount (Packard, Meriden, CT) e os resul- tados foram expressos como contagens por minuto (cpm). Ligação não- específica foi determinada na presença de 1 μΜ de oximetazolina para o receptor hoc2A e 1 μΜ de espiroxatrina para o receptor ah2c- Exemplo C2: Experiência de ligação para o transportador 5HT
Membranas de plaqueta humana (Oceanix Biosciences Corpora- tion, Hanover, MD, USA) foram descongeladas, diluídas em tampão (Tris- HCl a 50 mM, NaCI a 120 mM e KCI a 5 mM) e rapidamente (máx 3 s) ho- mogeneizadas com um homogenizador Ultraturrax. Em um volume total de 250 μL, 50-100 pg de proteína foram incubadas com [3Hjparoxetina (NET- 869) (New England Nuclear, USA) (0,5 nM de concentração final) com ou sem competidor durante 60 minutos a 25 5C. Incubação foi interrompida por filtração rápida da mistura de incubação em filtros GF/B, pré-umedecidos com 0,1% de polietilenoamina, utilizando uma ceifeira Filtermatel 96 (Pac- kard, Meriden, CT). Filtros foram enxagüados extensivamente com tampão gelado e a radioatividade nos filtros foi contada em uma contadora de cintila- ção líquida Topcount (Packard, Meriden, CT). Os dados foram expressos como cpm. Imipramina (em 1 μΜ de concentração final) foi utilizado para determinar a ligação não-específica. Resultados e análise de dados
Os dados dos ensaios na presença de composto foram calcula- dos como uma porcentagem de ligação total medida na ausência do com- posto do teste. As curvas de inibição, percetual de plotagem da ligação total versus o valor de Iog da concentração do composto do teste, foram geradas automaticamente, e as curvas de inibição sigmoidais foram ajustadas utili- zando a regressão não-linear. Os valores de pICso dos compostos do teste foram derivados de curvas individuais.
Todos os compostps de acordo com a Fórmula (I) produziram uma inibição pelo menos no sítio ha2c (porém, freqüentemente, também no sítio ha2A) de mais que 50% (plC50) em uma concentração teste que varia entre 10"6 M e 10"9 M de uma maneira dependente de concentração.
Alguns compostos também mostram atividade de 5-HTT mode- rada.
Para um número selecionado de compostos, abrangendo a mai- oria das várias modalidades de Fórmula (I), os resultados nos. estudos in vitro são determinados na Tabela 18. Tabela 18. Dados farmacológicos para os compostos de acordo com a in- venção.
<table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
D. Exemplos de composição
"Ingrediente ativo" (a.i.) quando aqui utilizado refere-se a um composto de fórmula (i), o ácido farmaceuticamente aceitável ou sal de adi- ção de base deste, as formas estereoquimicamente isoméricas destes, a forma de N-óxido deste, um sal de amônio quaternário deste e pró-fármacos destes.
Exemplo D.1: gotas orais
500 gramas de a.i. são dissolvidos em 0,5 I de ácido 2- hidroxipropanóico e 1,5 I de polietileno glicol a 60-80°C. Depois de resfriar a 30-40°C são adicionados 35 I de polietileno glicol e a mistura é bem- agitada. Em seguida é adicionada uma solução de 1750 gramas de sacarina sódica em 2,5 I de água purificada e enquanto agitando são adicionados 2,5 I de sabor de cacau e polietileno glicol q.s. em um volume de 50 I, fornecen- do uma solução de gota oral que compreende 10 mg/ml de a.i. A solução resultante é preenchida em recipientes adequados.
Exemplo D.2: Solução oral
9 gramas de 4-hidroxibenzoato de metila e 1 grama de 4- hidroxibenzoato de propila são dissolvidos em 4 I de água purificada ferven- te. Em 3 I desta solução são dissolvidos primeiro 10 gramas de ácido 2,3- diidroxibutanodióico e depois disso 20 gramas do a.i. A última solução é combinada com a parte restante da solução anterior e 12 I de 1,2,3- propanotriol e 3 I de solução a 70% de sorbitol são adicionados a isto. 40 gramas de sacarina sódica são dissolvidos em 0,5 I de água e 2 ml de fram- boesa e 2 ml de essência de groselha são adicionados. A última solução é combinada com a anterior, água é adicionada q.s. em um volume de 20 I fornecendo uma solução oral que compreende 5 mg do ingrediente ativo por colher de chá (5 ml). A solução resultante é preenchida em recipientes ade- quados. Exemplo D.3: Comprimidos revestidos com película Preparação do núcleo do comprimido
Uma mistura de 100 gramas de a.i., 570 gramas de Iactose e 200 gramas de goma é bem-misturada e depois disso umedecida com uma solução de 5 gramas de dodecil sulfato de sódio e 10 gramas de polivinilpir- rolidona em cerca dè 200 ml de água. A mistura em pó úmida é peneirada, seca e peneirada novamente. Em seguida, são adicionados 100 gramas de celulose microcristalina e 15 gramas de óleo vegetal hidrogenado. O todo é bem-misturado e prensado em comprimidos, produzindo 10,000 comprimi- dos, cada qual contendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento
Em uma solução de 10 gramas de metil celulose em 75 ml de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 gramas de etil celulose em 150 ml de diclorometano. Em seguida, são adicionados 75 ml de diclo- rometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 gramas de polietileno glicol são fundidos e dissoh/idos em 75 ml de diclorometano. A última solução é adi- cionada à anterior e em seguida são adicionados 2,5 gramas de octadeca- noato de magnésio, 5 gramas de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de cor concentrada e o todo é homogenado. Os núcleos do comprimido são revestidos com a mistura desse modo obtida em um aparelho de revestimen- to.
Exemplo D.4: Solução injetável
1,8 gramas de 4-hidroxibenzoato de metila e 0,2 grama de 4- hidroxibenzoato de propila são dissolvidos em cerca de 0,5 I de água ferven- te para injeção. Depois de resfriar em cerca de 50 °C, são adicionados en- quanto agitando 4 gramas de ácido láctico, 0,05 grama de propileno glicol e 4 gramas de a.i.. A solução é resfriada em temperatura ambiente e suple- mentada com água para injeção q.s. ad 1 I, produzindo uma solução que compreende 4 mg/ml de a.i.. A solução é esterilizada por filtração e preen- chida em recipientes estéreis.
E. Dados fisico-químicos Procedimento geral A O gradiente de HPLC foi fornecido por um HP 1100 de Agilent Technologies compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um amostrador automático, um forno de coluna (fixado em 40°C), um detec- tor de de arranjo de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos mé- todos respectivos abaixo. Fluxo da coluna foi dividido ao detector de MS. Detectores de MS foram configurados com uma fonte de ionização por ele- trovaporização. Nitrogênio foi utilizado como o gás do nebulizador. A tempe- ratura de fonte foi mantida a 140°C. Dados de aquisição foram realizados com software MassLynx-Openlynx.
Procedimento geral B
O gradiente de LC foi fornecido por um sistema Acquity UPLC (Waters) que compreende uma bomba binária, um organizador de amostra, um aquecedor de coluna (fixado em 55°C), um detector de de arranjo de di- odo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abai- xo. Fluxo da coluna foi dividido em um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Espectros de massa foram adquiridos varrendo-se de 100 a 1000 em 0,18 segundo utilizando um tempo de permanência de 0,02 segundo. A voltagem da agu- lha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. Nitro- gênio foi utilizado como o gás do nebulizador. Aquisição de dados foi reali- zada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
E.1 LCMS - PROCEDIMENTO 1
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C18 (3,5 μιτι, 4,6 χ 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μl. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos var- rendo-se de 100 a 750 entre 1,0 segundo utilizando um tempo de perma- nência 1,0 segundo. A voltagem de agulha capilar foi 2,5 kV para modo de ionização positivo e 2,9 kV para modo de ionização negativo. A voltagem de cone foi 20 V para ambos os modos de ionização positivos e negativos. Leu- cina-Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibragem de mas- sa de bloqueio.
E.2 LCMS - PROCEDIMENTO 2
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C18 (3,5 μm, 4,6 χ 30 mm) de Agilent1 com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΙ. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos var- rendo-se de 100 a 750 entre 0,5 segundos utilizando um tempo de perma- nência de 0,3 segundos. A voltagem de agulha capilar foi de 2,5 kV para modo de ionização positivo e 2,9 kV para modo de ionização negativo. A voltagem de cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positivos e negativos. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a cali- bragem de massa de bloqueio.
E.3 LCMS - PROCEDIMENTO 3
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C18 (3,5 μττι, 4,6 χ 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΙ. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos ape- nas em modo de ionização positivo varrendo-se de 100 a 750 entre 0,5 se- gundo utilizando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A voltagem de agulha capilar foi de 2,5 kV e a voltagem de cone foi de 20 V. Leucina- Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibragem de massa de bloqueio.
E.4 LCMS - PROCEDIMENTO 4
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna BONUS-RP (3,5 μm, 4,6 χ 75 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 8,0 minutos, para 100 % de B a 9,0 minutos, equilibrados em condições iniciais em 11,0 minu- tos até 13,0 minutos. Volume de injeção 5 μl. Espectros de Massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos varrendo-se de 100 a 750 entre 1,0 segundo utilizando um tempo de permanência de 1,0 segun- do. A voltagem de agulha capilar foi de 2,5 kV para modo de ionização posi- tivo e 2,9 kV para modo de ionização negativo. A voltagem de cone foi de 20 V para ambos modos de ionização positivos e negativos. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibragem de massa de bloqueio.
E.5 LCMS - PROCEDIMENTO 5
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C8 (3,5 μm, 4,6 χ 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μl. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos var- rendo-se de 100 a 750 entre 0,5 segundos utilizando um tempo de perma- nência de 0,3 segundos. A voltagem de agulha capilar foi de 2,5 kV para modo de ionização positivo e 2,9 kV para modo de ionização negativo. A voltagem de cone foi de 20 V para ambos ps modos de ionização positivos e negativos. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a cali- bragem de massa de bloqueio.
E.6 LCMS - PROCEDIMENTO 6
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C18 (3,5 μπι, 4,6 χ 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΙ. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos ape- nas em modo de ionização positivo varrendo-se de 100 a 900 entre 1,0 se- gundo utilizando tempo de permanência de 1,0 segundo. A voltagem de agu- lha capilar foi de 2,5 kV e a voltagem de cone foi de 20 V. Leucina- Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibrágem de massa de bloqueio.
E.7 LCMS - PROCEDIMENTO 7
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C18 (3,5 μηι, 4,6 χ 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΙ. Espectros de massa de baixa resolução (detector de ZQ, quadripolar) foram adquiridos varrendo-se de 100 a 1000 entre 1,0 segundo utilizando um tempo de per- manência de 0,3 segundo. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV. A volta- gem de cone foi de 20 V e 50 V para modo de ionização positivo e 20 V para modo de ionização negativo. E.8 LCMS - PROCEDIMENTO 8
Além do procedimento geral A: mesmo como o procedimento 3, porém utilizando 10 μΙ de volume de injeção. E.9 LCMS - PROCEDIMENTO 9
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um cartucho XDB-C18 (3,5 μπι, 4,6 χ 30 mm) de Agilent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50% de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições inici- ais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 5 μΙ. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Trajetória, TOF) foram adquiridos ape- nas em modo de ionização positivo varrendo-se de 100 a 750 entre 1,0 se- gundo utilizando um tempo de permanência de 1,0 segundo. A voltagem de agulha capilar foi de 2,5 kV e a voltagem de cone foi de 20 V. Leucina- Encefalina foi a substância-padrão utilizada para a calibragem de massa de bloqueio.
E.10 LCMS - PROCEDIMENTO 10
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna XT-C18 (3,5 μηι, 4,6 χ 30 mm) de Waters, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (1 g/l de solução de bicarbonato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) para 50 % de B e 50% de C em 6,0 minutos, para 100 % de B em 6,5 minutos, mantidos até 7,0 minutos e equilibrados em condições iniciais em 7,6 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção 10 μΙ. Espectros de massa de baixa resolução (detector de ZQ; quadripolar) foram adquiridos varrendo-se de 100 a 1000 entre 1,0 segundo utilizando um tempo de per- manência de 0,3 segundo. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV. A volta- gem de cone foi de 20 V e 50 V para modo de ionização positivo e 20 V para modo de ionização negativo.
E.11 LCMS - PROCEDIMENTO 11
Além do procedimento geral B: UPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna C18 de etilsiloxano/sílica (BEH) (t,7 μηι, 2,1 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em H20/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 95% de A para 5% de A, 95% de B em 1,3 minuto e sustentadas durante 0,2 minuto. Um volume de injeção de 0,5 μΙ foi utilizado. Voltagem de cone foi de 10 V para modo de ionização positivo e 20 V para modo de ionização negativo. Ε12. Pontos de fusão
Para vários compostos, pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho Mettler FP62. Pontos de fusão fo- ram medidos com um gradiente de temperatura de 3 ou 10°C/minuto. Tem- peratura máxima foi de 300°C. O ponto de fusão foi lido em uma exibição digital.
Para vários compostos, pontos de fusão foram determinados com um DSC823e (Mettler-Toledo). Pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 30 "C/minuto. Temperatura máxima foi de 400°C.
Tabela 19: Dados analíticos
<table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table>
nd = não determinado

Claims (25)

1. Composto de acordo com a Fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 131</formula> um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma de N-óxido do mesmo ou um sal de amônio quaternário do mes- mo, em que: Y é um radical bivalente da Fórmula (II) <formula>formula see original document page 131</formula> em que A é um nitrogênio ou um átomo de carbono; m é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2; e Zé uma ligação covalente ou N-R4; em que R4 é selecionado a partir do grupo hidrogênio; (C1-3)alquila e fenilcarboxil(Ci.3)alquila; R5 é selecionado a partir do grupo hidrogênio e halo; R6 é selecionado a partir do grupo hidrogênio e (C1-3)alquila; R7 é selecionado a partir do grupo hidrogênio, (C1-3)alquila; (C1- 3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; etanoila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono- e di((C1-3)alquil)amino; mono- e di((C1-3)alquilcarbonil)amino; carboxi- la; morfolinila; e tio; e r é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3, 4, ou 5; X1, X2 são cada qual, independentemente um do outro, uma li- gação, um radical de (C1-8)-hidrocarboneto bivalente saturado ou um insatu- rado, em que uma ou mais unidades de -CH2- bivalente podem opcional- mente ser substituídas por uma respectiva unidade de fenila bivalente ; e em que um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por um radical selecionado a partir do grupo oxo; (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono- e di((C1-3)alquil)amino; carboxila; e tio; Q1, Q2 são cada qual, independentemente um do outro, um radi- cal selecionado a partir do grupo hidrogênio; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arila; e Het; em que dois radicais -OR3a podem ser empregados jun- tos para formar um radical bivalente -O-(CH2)r-O- em que r é um número in- teiro igual a 1, 2 ou 3; p, q são cada qual, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1 ou 2; R1 e R2 são cada qual, independentemente um do outro, um ra- dical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; arila; arilalquila; diarilalquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilalquila; alquenil- carbonila; alquilóxi; alquiloxialquila; alquiloxicarbonila; alquiloxialquilcarboni- la; alquiloxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquilcarbonila; alquilsulfonila; arilsulfonila; arilalquilsulfonila; arilalquenilsulfonila; Het-sulfonila; arilcarbonila; ariloxialquila; arilalquilcarbonila; Het; Het-alquila; Het-alquilcarbonila; Het- carbonila; Het-carbonilalquila; alquil-NRaRb; carbonil-NRaRb; carbonilalquii- NRaRb; alquilcarbonil-NRaRb; e alquilcarbonilalquil-NRaRb; em que Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo hidrogê- nio, alquila, alquilcarbonila, alquiloxialquila, alquiloxicarbonilalquila, arila, ari- lalquila, Het e alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são cada qual independente- mente um do outro hidrogênio ou alquila; Pir é um um radical contendo pelo menos um Ν, o qual é ligado ao radical X, selecionado a partir do grupo pirrolidinila; imidazolidinila; pirazo- lidinHa; piperidinila; piperazinila; pirrolila; pirrolinila; imidazolinila; pirrazolinila; pirrolila; imidazolila; pirázolila; triazolila; azepila; diazepila; morfolinila; tiomor- folinila; indolila; isoindoiila; indolinila; indazoliia; benzimidazolila; e 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolinila; em que cada radical Pir é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados a partir do grupo hidróxi; halo; oxo; (C1- 3)alquila; (C1-3)alquenil (C1-3)alquiloxicarbonila; Het-carbonila; (C1- 3)alquilamino; trifluorometila; (fenilCo-3)alquila; pirimidinila; pirrolidinila; e piri- dinilóxi; R3a, R3b, R3c são cada qual, independentemente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; trialoalquila; arila; arilalquila; alquiloxialquila; Het; e Het-alquila; Het é um radical heterocíclico selecionado a partir do grupo pir- rolidinila; imidazolidinila; pirazolidinila; piperidinila; piperazinila; pirrolila; pirro- linila; imidazolinila; pirrazolinila; pirrolila; imidazolila; pirazolila; triazoliia; piri- dinila; piridazinila; pirimidinila; pirazinila; triazinila; azepila; diazepila; morfoli- nila; tiomorfolinila; indolila; isoindolila; indolinila; indazolila; benzimidazolila; -1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila; furila; tienila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; tiadiazolila; isotiazolila; dioxolila; ditianila; tetraidrofurila; tetraidropiranila; qui- nolinila; isoquinolinila; quinoxalinila; benzoxazolila; benzisoxazolila; benzotia- zolila; benzisotiazolila; benzofuranila; benzotienila; benzopiperidinila; benzo- morfolinila; cromenila; e imidazo[1,2-a]piridinila; em que cada radical Het é opcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados a partir do grupo halo; oxo; (C1-3)alquila; (C1-3)alquilcarbonila; (C1-3)alqueniltio; imidazo- lil-(C1-3)alquila; aril(C1-3)alquila e (C1-3)alquiloxicarbonila; arila é naftila ou fenila, cada qual opcionalmente substituído com -1, 2 ou 3 substituintes, cada qual independentemente um do outro, selecio- nados a partir do grupo oxo; (C1-3)alquila; (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; nitro; formila; etanoila; hidróxi; amino; trifluorometila; mono- e di((C1-3)alquil)amino; mono- e di((C1-3)alquilcarbonil)amino; carboxila; morfolinila; e tio; alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramifi- cado tendo de 1 a 8 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical de hidro- carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono ligados a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 8 áto- mos de carbono; em que cada radical é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo oxo; (C1-3)alquilóxi, halo; ciano; nitro ; formila; hidróxi; amino; carboxi- la; e tio; alquenila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações duplas; alquinila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações triplas; e arilalquila é um radical de alquila como definido acima, também tendo um ou mais grupos CH3 substituídos por fenila.
2. Composto de acordo com a reivindicações 1, caracterizado pelo fato de que Y é um radical bivalente da Fórmula (ll-a) ou (ll-b). <formula>formula see original document page 134</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio ou cloro.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou metila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X1 é uma ligação e Q1 é hidrogênio e X2 é uma ligação ou um radical de (C1-8)-hÍdrocarboneto, mais preferivelmente um radical de (C1-6)-Ndrocarboneto, ainda mais preferivelmente um radical de (C1-5)-hidrocarboneto, preferivelmente um radical de (C1-4)-hidrocarboneto.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que em X2 uma unidade de -CH2 bivalente do radical de hidrocar- boneto X2 é substituído por um unidade de fenila bivalente; ou dois átomos de hidrogênio do radical de hidrocarboneto X2 são substituídos por um radi- cal oxo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que dentre X1 e X2, independentemente um do outro, é selecionado a partir do grupo de uma ligação e qualquer um dos radicais como definido abaixo: <formula>formula see original document page 134</formula> <formula>formula see original document page 135</formula>
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que X1 é uma ligação, p=1 e Q1 é hidrogênio e q=1 e Q2 é selecionado a partir do grupo hidrogênio; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arila; e Het.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada qual, independente- mente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo hidrogênio; al- quila; alquimia; arila; arilalquila; diarilalquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilal- quila; alquiloxicarbonila; alquiloxialquilcarbonila; alquiioxicarbonilalquila; al- quiloxicarbonilalquilcarbonila; alquilsulfonila; arilsulfonila; arilalquilsulfonila; arilalquenilsulfonila; Het-sulfonila; arilcarbonila; arilalquilcarbonila; Het; Het- alquila; Het-carbonila; alquil-NRaRb; e carbonil-NRaRb; em que Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados a partir do grupo hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, arila, e arilalquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Pir é um radical contendo pelo menos um Ν, o qual é ligado ao radical X1 ou X21 selecionado a partir do grupo pirro- lidinila; piperidinila; piperazinila; pirrolila; morfolinila; e isoindolila; em que cada radical Pir é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecio- nados a partir do grupo hidróxi; (C1-3)alquila; (C1^alquenila; (C1- -3)alquiloxicarbonila; Het-carbonila; (C1-3)alquilamino; trifluorometila; (C0- -3)alquilfenila; e pirrolidinila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3a1 R3b, R3c são cada qual, indepen- dentemente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo hidrogê- nio; alquila; trialoalquila; arila; arilalquila; e alquiloxialquila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Het é um radical heterocíclico selecio- nado a partir do grupo pirrolidinila; piperidinila; imidazolila; piridinila; morfoli- nila; furila; tienila; isoxazolila; tiazolila; tetraidrofurila; tetraidropiranila; quino- linila; benzomorfoliníla; em que cada radical Het é opcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados a partir do grupo halo; oxo; (C1. -3)alquila; aril(C1-3)alquila e (C^alquiloxicarbonila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que arila é fenila, opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, cada qual independentemente um do outro, sele- cionado a partir do grupo (C1^alquiloxi; halo; ciano; etanoila; trifluorometila; mono- e dKÍC^alquilcarboniiyamino; e morfolinila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Y é um radical bivalente da Fórmula (11-a) ou (11-b) <formula>formula see original document page 136</formula> em que R4 é hidrogênio ou metila; R5 é hidrogênio ou cloro; R6 é hidrogênio ou metila; R7 é hidrogênio; X1, X2 são cada qual, independentemente um dò outro, uma li- gação, um radical de (C1-8)-hidrocarboneto bivalente saturado ou um insatu- rado, em que uma ou mais unidades de -CH2- bivalentes podem opcional- mente ser substituídas por uma respectiva unidade de fenila bivalente ; e em que um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por um radical oxo; Q1, Q2 são cada qual, independentemente um do outro, um radi- cal selecionado a partir do grupo hidrogênio; -NR1R2; Pir; -OR3a; SR3b; SO2R3c; arila; e Het; p, q são cada qual, independentemente um do outro, um número inteiro igual a 1; R1 e R2 são cada qual, independentemente um do outro, um ra- dical selecionado á partir do grupo hidrogênio; alquila; alquinila; arila; arilal- quila; diariialquila; alquilcarbonila; alquilcarbonilalquila; alquiloxicarbonila; alquiloxialquilcarbonila; alquiloxicarbonilalquila; alquiloxicarbonilalquilcarboni- la; alquilsulfonila; arilsulfonila; arilalquilsulfonila; arilalquenilsulfonila; Het- sulfonila; arilcarbonila; arilalquilcarbonila; Het; Het-alquila; Het-carbonila; al- quil-NRaRb; e CarboniI-NRaRb; em que Ra e Rb são cada qual independente- mente selecionado a partir do grupo hidrogênio, alquila, alquilcarbonila, arila, e arilalquila; Pir é um radical contendo pelo menos um Ν, o qual é ligado ao radical X1 ou X21 selecionado a partir do grupo pirrolidinila; piperidinila; pipe- razinila; pirrolila; morfolinila; e isoindolila; em que cada radical Pir é opcio- nalmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais selecionados a partir do grupo hidróxi; (C1-3)alquila; (C1-3)alquenila; (C1-3)alquiloxicarbonila; Het-carbonila; (C1-3)alquilamino; trifluorometila; (C0-3)alquilfenila; e pirrolidinila; R3a, R3b, R3c são cada qual, independentemente um do outro, um radical selecionado a partir do grupo de um radical selecionado a partir do grupo hidrogênio; alquila; trialoalquila; arila; arilalquila; e alquiloxialquila. Het é um radical heterocíclico selecionado a partir do grupo pir- rolidinila; piperidinila; imidazolila; piridinila; morfolinila; furila; tienila; isoxazoli- la; tiazolila; tetraidrofurila; tetraidropiranila; quinolinila; benzomorfolinila; em que cada radical Het é opcionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados a partir do grupo halo; oxo; (C1-3)alquila; aril(C1-3)alquila e (C1- -3)alquiloxicarbonila. arila é fenila, opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes, cada qual independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo (C1-3)alquilóxi; halo; ciano; etanoila; trifluorometila; mono- e di((C1- -3)alquilcarbonil)amino; e morfolinila; alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramifi- cado tendo de 1 a 8 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical de hidro- carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono ligados a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 8 áto- mos de carbono; em que cada radical é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo (C1-3)alquilóxi; hidróxi; e tio; alquenila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações duplas; alquinila é um radical de alquila como definido acima, também tendo uma ou mais ligações triplas; e arilalquila é um radical de alquila como definido acima, também tendo um ou mais grupos CH3 substituídos por fenila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para uso como um medicamento.
18. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far- maceuticamente aceitável ou diluente e, como ingrediente ativo, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que compreende também um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo de antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das rei- vindicações 18 e 19, caracterizada pelo fato de estar em uma forma ade- quada a ser administrada oralmente.
21. Processo para a preparação de uma composição farmacêu- tica como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracteriza- do pelo fato de que um veículo farmaceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
22. Processo para a preparação de uma composição farmacêu- tica como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracteriza- do pelo fato de que um veículo farmaceuticamente aceitável é intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um ou mais ou- tros compostos selecionados a partir do grupo de antidepressivos, ansiolíti- cos e antipsicóticos.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a preparação de um medicamento para a pre- venção e/ou tratamento de doenças onde o antagonismo do receptor <x2- adrenérgico, em particular antagonismo do receptor a2c-adrenérgico é de uso terapêutico.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para a preparação de um medicamento para a pre- venção e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbio do humor, distúrbio de ansiedade, distúrbios relacionados ao estresse asso- ciado com depressão e/ou ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbio da per- sonalidade, distúrbio esquizoafetivo, mal de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, condições de dor crônica, doença neurodegenerativa, distúrbio de adicção, distúrbio do humor e disfunção sexual.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em combinação com um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo de antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóti- cos para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamen- to de distúrbios do sistema nervoso central, distúrbio do humor, distúrbio de ansiedade, distúrbios relacionados ao estresse associado com depressão e/ou ansiedade, distúrbios cognitivos, distúrbio da personalidade, distúrbio esquizoafetivo, mal de Parkinson, demência do tipo da Alzheimer, condições de dor crônica, doença neurodegenerativa, distúrbio de adicção, distúrbio do humor e disfunção sexual.
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