BRPI0711648A2 - prolinamidas substituìdas, fabricação e uso das mesmas como medicamentos - Google Patents

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BRPI0711648A2
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Henning Priepke
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
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Georg Dahmann
Herbert Nar
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

PROLINAMIDAS SUBSTITUìDAS, FABRICAçãO E USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se às novas prolinamidas substituídas de fórmula geral (1), em que D, L, E, G, J, M, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^ e R^ 1^3 são definidos como na descrição, os tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, misturas e sais dos mesmos, especialmente os sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos e orgânicos. As prolinamidas, de acordo com a invenção, têm propriedades valiosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
"PROLINAMIDAS SUBSTITUÍDAS, FABRICAÇÃO E USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se às novas prolinamidas substituídas de fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e os sais dos mesmos, particularmente os sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, que têm propriedades valiosas.
Os compostos da fórmula geral (I) acima como também os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e os sais dos mesmos, particularmente os sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, e os estereoisômeros dos mesmos, que têm propriedades farmacológicas valiosas, particularmente uma atividade antitrombóticá e um fator de atividade de inibição de Xa-.
O presente pedido refere-se aos novos compostos da fórmula geral (I) acima, a preparação da mesma, as composições farmacêuticas contendo os compostos farmacologicamente eficazes, a preparação e uso dos mesmos.
A primeira modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos de fórmula geral (I), em que
D denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula> em que K1
denota uma ligação, ou um grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c ou -C(O), e em que R7a/R7b/R7c
cada um independentemente um do outro denota um átomo de flúor, um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, amino, Ci.5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C3-5-cicloalquilenoimino, C1-5-alquilcarbonilamino, um C1-5-alquil que pode ser substituído por 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-C1-5-alquila, C1.5- alquilóxi-C1-5-alquila, amino-Ci.5-alquila, C1-5-alquilamino-C1-5-alquila, di- (C1-5-alquil)-amino-C1-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-C1-5-alquila, carbóxi- C0-5-alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-Co-5-alquila, aminocarbonil-Co-5-alquila, C1-5-alquilaminocarbonil-Co-5-alquila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonil-C0.5- alquila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-C0-5-alquila, embora os dois grupos R7b/R7c possam não estar simultaneamente ligados ao átomo de carbono cíclico através de um heteroátomo, exceto um -C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2, ou
R7a denota um flúor-, cloro-, bromo-, metil-, metóxi-, amino- ou fenila substituída por nitro ou, ou dois grupos R7b/R7c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carboxílico de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- elementos saturado, ou um ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietan, tetraidrofurano, pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, sulfeto de pentametileno, hexametilenoimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexaidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2- oxazolidinona, tetraidro-2(1HORA)-pirimidinona ou um anel de [1.3]oxazinan- 2-ona,
embora os grupos de metileno dos mesmos podem ser substituídos por grupos 1-2 C1-3-alquila ou CF3-, e/ou os grupos metileno dos mesmos, se eles não forem ligados a um horaeteroátomo, podem ser substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ou em que um grupo -CH2 além de um átomo de N pode ser substituído por um grupo -CO, e/ou
os grupos imino em que cada um pode ser substituído por um grupo C1-3- alquila ou C1-3-alquilcarbonila, e/ou
em que o átomo de enxofre pode ser oxidado para formar um grupo sulfóxido ou sulfona,
K2 e K3
cada um independentemente um do outro denota um grupo -CH2, -CHR8a1 -CR8bR8c ou um grupo -C(O), em que
R8a/R8b/R8c
cada um independentemente um do outro denota um grupo C1-5-alquila que pode ser substituído por 1-3 átomos de flúor, um hidróxi-C1-5-alquila, C1-5- alquilóxi-C1-5-alquila, amino-C1-5-alquila, C1-5-alquilamino-C1-5-alquila, di- (C1-5-alquil)-amino-C1-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-C1-5-alquila, carbóxi- C0-5-alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-C0-5-alquila, aminocarbonil-C0-5-alquila, C1-5-alquilaminocarbonil-C0-5-alquila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonil-C0-5- alquila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-C0-5-alquil-, ou dois grupos R8tYR8c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carboxílico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- elementos ou um anel de ciclopenteno, cicloexeno, oxetano, azetidina, tietana, tetraidrofurano, pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidropirano, piperidina, fulsito de pentametileno, hexametilenoimina, hexaidropiridazina, tetraidro-2(1HORA)- pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona,
enquanto os grupos metileno dos mesmos podem ser substituídos por grupos 1-2 C1-3-alquila ou CF3-, e/ou os grupos metileno dos mesmos, se eles não estão ligados a um heteroátomo, podem ser substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ou em que urri grupo -CH2 além de um átomo de nitrogênio pode ser substituído por grupo -CO, e/ou
os grupos imino dos quais cada um pode ser substituído por um grupo C1-3- alquila ou C1-3-alquilcarbonila, e/ou
em que o átomo de enxofre pode ser oxidado para formar um sulfóxido ou grupo sulfona, com as cláusulas que um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c não deve ser somente um átomo de carbono afastado de X na fórmula (I), e em todos, não mais do que quatro grupos selecionados dentre R7a1 R7b, R7c, R8a, R8b e R8c podem estar presentes, e
X denota um átomo de oxigênio ou enxofre, um CF2, sulfeno, sulfona
ou um grupo NR1, em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, C1-3- alquilóxi, amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino, uma C1-5-alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2-5-alquinil-CH2, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetraidrofuran-3-ila, benzila, C1-5-alquil-carbonila, trifluorometilcarbonila, C3-6-cicloalquil-carbonila, C1-5-alquil-sulfonila, C3-6- cicloalquil-sulfonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di- (C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila, C4-7- cicloalquilenoiminocarbonila,
enquanto os grupos metileno e metila presentes nos grupos mencionados acima podem adicionalmente ser substituídos por um grupo Ci-3alquila, carbóxi, C1-5 -alcoxicarbonila,
ou podem ser substituídos por um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, amino, C1-5- alquilamino, C1-5-dialquilamino ou C4-7-cicloalquilenoimino, se os grupos metileno ou metila não são diretamente ligados a um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S, e/ou um atrês átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, se os grupos metileno ou metila não são diretamente ligados ao um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S, e em que
A1 denota N ou CR10,
A2 denota N ou CR11,
A3 denota N ou CR12,
enquanto R10, R11 e R12 cada independentemente um do outro denotam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo C1-5-alquila, CF3, C2-5 -alquenila, C2-5-alquinila, um ciano, carbóxi, C1-5- alquiloxicarbonila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, C1-5- alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino ou C4-7-cicloalquilenoimino, e -L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C ou -C-C=C-C que pode ser substituído por R4 e R5, e
um grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ramificada,
em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ramificada podem opcionalmente ser total ou parcialmente substitído por átomos de flúor, e/ou
em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia linear ou ramificada podem opcionalmente ser cada substituído independentemente um do outro por um ou dois substituintes selecionados dentre um grupo C3.5- cicloalquila, uma nitrila, hidróxi ou um grupo Ci-5-alquilóxi, enquanto os átomos de hidrogênio do grupo Ci-5-alquilóxi podem opcionalmente ser total ou parcialmente substituídos pelos átomos de flúor, um grupo alilóxi, propargilóxi, benzilóxi, Ci-5-alquilcarbonilóxi, Ci-5-alquiloxicarbonilóxi, carbóxi-Ci-5-alquilóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila-Ci-5-alquilóxi, mercapto, Ci-5-alquilsulfanila, Ci-5-alquilsulfinila, Ci-5-alquilsulfonila, carbóxi, Ci-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci.5-alquilaminocarbonila, di- (Ci-5-alquil)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,
aminosulfonila, Ci-5-alquilaminossulfonila, di-(Ci-5-alquil)-aminossulfonila, C4-7-cicloalquilenoiminossulfonila, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)- amino, C1-5-alquilcarbonilamino, C1-5-alquilsulfonilamino, N-(C1-5-alquilsulfonil)-C1-5-alquilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilamino, ou um grupo morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, enquanto que os grupos carbocíclico e heterocíclico mencionados acima no anel podem cada um ser substituído por grupos 1-4 Ci-3-alquila ou Ci-3-alquilcarbonila ou por grupos 1-2 oxo, denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3-alquila, e denota um átomo de hidrogênio ou e/ou
em que os átomos de hidrogênio dos átomos de carbono sp2-hibridisado do grupo C2-6-alquenila de cadeia linear ou ramificada podem opcionalmente ser total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, ou uma nitrila, carbóxi, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, C3-6- cicloalquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila,
C1-5-alquiloxicarbonila ou um grupo C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila em que opcionalmente um grupo metileno pode ser substituído por um oxigênio, enxofre ou átomo de nitrogênio de Co-3-alquil-substituída, ou um grupo fenila, horaeteroarila mono- ou bicíclico, fenil-C1-5-alquila ou heteroaril-C1-5-alquil mono- ou bicíclico,
que pode opcionalmente ser mono- até trisubstituído na porção de fenila ou horaeteroarila por substituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e grupo C1-5-alquila, trifluorometila, amino, C1-5-alquil-amino, di-(C1-5-alquil)-amino, hidróxi, C1-5-alquilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, carbóxi e grupo C1-5-alquiloxicarbonila, e
se -L-E-G-J- denota um -C-C-C-C, R4 em E ou G pode também denotar um átomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C3-5-alquenil-óxi, C3-5-alquinilóxi, C2-5-alquilóxi, C3-6-cicloalquil-óxi, C1-5-alquilaminocarbonilóxi, di(C1-5- alquil)aminocarbonilóxi ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co-3- alquilóxi, heteroaril-C0-3-alquilóxi, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)- amino, C4-7-cicloalquilenoimino, C1-3-acilamino, (C1-3-acil)C1-3-alquilamino, C1- 5-alquiloxicarbonilamino, C1-5-alquilaminocarbonilamino, di(C1-5- alquil)aminocarbonilamino ou um grupo C4-7- cicloalquilenoiminocarbonilamino,
embora os grupos metila ou metileno presentes nos grupos alquila ou cicloalquila mencionados acima podem cada independentemente um do outro ser substituído por um substituinte selecionado dentre morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dimetilaminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi, metóxi ou amino, e
os grupos fenila ou horaeteroarila mencionados acima podem opcionalmente ser mono- até trissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e C1-5-alquila, trifluorometila, amino, C1-5-alquil-amino, di-(C1-5-alquil)-amino, hidróxi, C1-5-alquilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, carbóxi- e o grupo C1-5-alquiloxicarbonila,
com a cláusula
de que dois heteroátomos selecionados dentre oxigênio e nitrogênio são separados um do outros precisamente por um grupo CH2 opcionalmente substituído, e/ou
que dois átomos formam uma ligação de -O-O ou -S-O-, é excluída, e
R5 denota um átomo de hidrogênio, uma C1-5 alquila, C2-5 alquenila ou C2-5 alquinila ou um grupo fenil-Co-5 alquila, em que o grupo alquila pode ser substituído por um grupo hidróxi, metóxi, hidroxicarbonila ou C1-5- alcoxicarbonila,
ou se R5 é ligado a E ou G ele pode também denotar um grupo hidróxi ou metóxi, ou
R4 e R5 se eles são ligados ao mesmo átomo de carbono, eles podem formar juntos com o átomo de carbono um grupo -C=O ou um grupo - CF2-, ou
R4 e R5 se eles são ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois áto- mos de carbono adjacentes, junto com o(s) átomo(s) de carbono eles podem formar um grupo carboxílico e 3-7- elementos ou um grupo carboxílico mo- no- não saturado de 5-7 elementos,
em que um dos elementos da cadeia de carbono desse grupo cíclico pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um -NH, -N(C1-5- alquil), -N(C1-4-alquilcarbonila) ou um grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila, e/ou
dois elementos da cadeia de carbono diretamente adjacente desses grupos C4-7-carbocíclicos podem juntos ser substituídos por um grupo -C(O)NH, - C(0)N(C1-5-alquil), -S(O)2NH, ou -S(0)2N(Ci.5-alquil), e/ou quatro elementos da cadeia de carbono diretamente adjacentes desses grupo C5.7-carbocíclicos podem juntos ser substituídos por um grupo -O- CH2-CH2-O, e/ou
1 a 3 átomos de carbono desses grupos cíclicos de 3-7- elementos podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por, em cada caso, um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos C1-5-alquila ou um grupo hidróxi, formilóxi, C1-5-alquilóxi, C1-5-alquilcarbonilóxi, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino,
C1-5-alquilcarbonilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilaamino, nitrila, carbóxi-C1-5- alquila, Ci-5-alquiloxicarbonila-C1-5-alquila, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-5-alquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila,
com a cláusula de que um grupo cíclico desse tipo é formado a partir de R4 e R5 juntos,
em que dois átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no grupo cíclico são separados um do outro por precisamente um grupo CH2opcionalmente substituído, e/ou
em que dois átomos no anel formam uma ligação de -0-0 ou -S-0-, é excluído,
ou o fragmento
<formula>formula see original document page 0</formula>
R13 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5 alquila,
M denota um anel de fenila, tienila ou piridila opcionalmente substituído por R2 e R6, em que
R2 denota um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metila, etila, vinila, metóxi, etinila, ciano ou -C(O)NH2, e
R6 denota um átomo hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um hidróxi, metóxi, trifluorometóxi, uma C1-3-alquila opcionalmente substituída por átomos de flúor, um grupo ciano, amino ou NH2C(O)1 entretanto, a menos que seja estabeleC1do de outra maneira, pelo termo "grupo heteroarila" mencionado aqui antes nas definições, se quer dizer um grupo heteroarila monocíclico de 5- ou 6- elementos, em que
o grupo heteroarila de 6- elementos contém um, dois ou três átomos de nitrogênio, e
o grupo heteroarila de 5- elementos contém um grupo imino opC1onalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, ou um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre, ou
um grupo imino opC1onalmente substituído por um grupo C1-3-alquila ou um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre e adicionalmente um ou dois átomos de nitrogênio, ou
um grupo imino opC1onalmente substituído por um grupo C1-3-alquila e três átomos de nitrogênio,
e além do mais um anel de fenila opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo C1-3-alquila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, um grupo amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino ou C3-6- cicloalquilenoimino pode ser fundido aos grupos heteroarila menC1onados acima através de dois átomos de carbono adjacentes,
e a ligação é efetuada através de um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono da porção heterocíclica ou um anel fundido em fenila, e em que, a menos que seja de outra maneira estabeleC1do, pelo termo "átomo de halogênio" mencionado aqui antes nas definições se quer dizer um átomo selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo,
e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi contidos nas definições previamente mecionadas que têm mais de dois átomos de carbono podem, a menos que seja estabelecido de outra maneira, ser uma cadeia linear ou ramificada e os grupos alquila nos grupos dialquilatados menonados previamente, por exemplo os grupos dialquilamino, podem ser idênticos ou diferentes,
e os átomos de hidrogênio dos grupos metila ou etila contidos nas definições anteriores, a menos que seja estabelcidos de outra maneira, pode ser total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor,
os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e os sais dos mesmos.
Exemplos de grupos horaeteroarila monocíclocos são os grupos piridila, N-óxi-piridila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, [1,2,3]triazinila, [1,3,5]triazinila, [1,2,4]triazinila, pirrolila, imidazolila, [1,2,4]triazolila, [1,2,3]triazolila, tetrazolila, furanila, isoxazolila, oxazolila, [1,2,3]oxadiazolila, [1,2,4]oxadiazolila, furazanila, tienila, tiazolila, isotiazolila, [1,2,3]tiadiazolila, [1,2,4]tiadiazolila ou [1,2,5]tiadiazolila.
Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos são grupo benzimidazolila, benzofuranila, benzo[c]furanila, benzotiofenila, benzo[c]tiofenila, benzotiazolila, benzo[c]isotiazolila, benzo[a(]isotiazolila, benzoxazolila, benzo[c]isoxazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, benzo[1,2,5]tiadiazolila, benzo[1,2,3]tiadiazolila, benzo[d][1,2,3]triazinila, benzo[1,2,4]triazinila, benzotriazolila, cinolinila, quinolinila, N-óxi-quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, N-óxi-quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, indolila, isoindolila ou 1-oxa-2,3-diaza-indenila.
Exemplos dos grupos C1-6-alquila mencionados aqui antes nas definições são grupo metila, etila, 1-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, neo-pentila, 3-metil-2-butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3- pentila, 2-metil-3-pentila, 2,2-dimetil-3-butila ou 2,3-dimetil-2-butila.
Exemplos dos grupos C1-5-alquilóxi mencionados aqui antes nas definições são grupo metilóxi, etilóxi, 1-propilóxi, 2-propilóxi, n-butilóxi, sec- butilóxi, terc-butilóxi, 1-pentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi ou neo-pentiloxi.
Exemplos dos grupos C1-5-alquenila mencionados aqui antes nas definições são o grupo etenila, 1-propen-1-ila, 2-propen-1-ila, 1-buten-1-ila, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, 1-penten-1-ila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4- penten-1-ila, 1-hexen-1-ila, 2-hexen-1-ila, 3-hexen-1-ila, 4-hexen-1-ila, 5- hexen-1-ila, but-1-en-2-ila, but-2-en-2-ila, but-1-en-3-ila, 2-metil-prop-2-en-1 - ila, pent-1-en-2-ila, pent-2-en-2-ila, pent-3-en-2-ila, pent-4-en-2-ila, pent-1- en-3-ila, pent-2-en-3-ila, 2-metil-but-1-en-1-ila, 2-metil-but-2-en-1-ila, 2-metil- but-3-en-1-ila ou 2-etil-prop-2-en-1-ila.
Exemplos dos grupos C2-5-alquinila mencionados aqui antes nas definições são o grupo etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1 -butin-1 -ila, 1-butin-3- ila, 2-butin-1-ila, 3-butin-1-ila, 1-pentin-1 -ila, 1-pentin-3-ila, 1-pentin-4-ila, 2- pentin-1-ila, 2-pentin-3-ila, 3-pentin-1-ila, 4-pentin-1-ila, 2-metil-1-butin-4-ila, 3-metil-1 -butin-1 -ila ou 3-metil-1 -butin-3-ila.
Uma segunda modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos de fórmula geral (I), em que E, G, J, L, M, R3-R5 e R13 são definidos como descrito na modalidade 1 e em que
D denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que K1
denota um -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c ou um grupo -C(O) grupo, e em que
R7a/R7b/R7c
cada independentemente um do outro denota um átomo de flúor, a hidróxi, um grupo C1-5-alquilóxi, um C1-5-alquila,
enquanto os dois grupos R7b/R7c podem não ser simultaneamente ligados ao átomo de carbono cíclico através de um heteroátomo, exceto em que -C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2, ou
dois grupos R7b/R7c juntos com o átomo de carbono cíclico formam um grupo carbocíclico 3- elementos e K2 e K3
cada independentemente um do outro denota um -CH2, -CHR8a,-CR8bR8c ou grupo-C(O)-, em que
R8a/R8b/R8c
cada independentemente um do outro denota um grupo C1-5-alquila, e/ou dois grupos R8/R8c juntos com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carboxílico saturado de 3- elementos
e
em todos e não mais do que em quatro grupos selecionados dentre R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c podem estar presentes, e
X denota um átomo de oxigênio ou enxofre, um sulfeno, uma sulfona, -CF2- ou um grupo NR1, em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou um hidróxi, C1-3-alquilóxi, amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino, uma C1-5-alquila, C2-5-alquenil- CH2, C2-5-alquinil-CH2 ou um grupo C3-6-cicloalquil, e em que
A1 denota ou N ou CR10,
A2 denota ou NouCR11,
A3 denota ou N ou CR12,
em que R10, R11 e R12 cada um independentemente do outro denota
um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo C1-5-alquila, CF3, um ciano, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, C1- 3-alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)- amino ou C4-7-cicloalquilenoimino.
Uma terceira modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos das modalidades 1 ou 2, em que E, G, J, L, M, R3-R5, R13, D, K1, K2 e K3 são definidos como na primeira ou na segunda modalidade, e em que
X denota grupo NR1 grupo, em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5-alquila, alila ou ciclopropila, e
A1 denota CR10,
A2 denota CR11,
A3 denota ou N ou CR12,
em que R10, R11 e R12 cada um independentemente do outro denota um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo metila, CF3, ciano, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO. Uma quarta modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos de fórmula geral (I) em que D, E, G, J, L, M, R3 e R13 são definidos como descrito na modalidade 1, 2 ou 3, e em que
R4 denota um átomo de hidrogênio ou
um grupo C1-6-alquila de cadeia linear ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila de cadeia linear ou ramificada podem opcionalmente ser total ou parcialmente substituídos pelos átomos de flúor, e/ou em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquil de cadeia linear ou ramificada podem opcionalmente cada um ser substituído independentemente um do outro por um substituinte selecionado dentre um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di- (C1-5-alquil)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C1-5-alquilcarbonilamino, C1-5-alquilsulfonilamino, N-(C1-5-alquilsulfonil)-C1-5-alquilamino, C3-6- cicloalquilcarbonilamino, ou
um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, C3-6- cicloalquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila ou um C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila em que um grupo metileno pode opcionalmente ser substituído por um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio C0-3-alquil-substituído, e
se -L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C, R4 em E ou G pode também denotar um átomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C3-5-alquenilóxi, C3.5- alquinilóxi, C2-5-alquil-óxi, C3-6-cicloalquil-óxi, C1-5-alquilaminocarbonilóxi, di(C1-5-alquil)aminocarbonilóxi ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co- 2-alquilóxi, que pode ser substituído no anel de fenila por 1-2 átomos de flúor ou grupos metóxi, um grupo amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino, C1-3-acilamino, (C1-3-acil)C1-3-alquilamino, C1-5- alquiloxicarbonilamino, C1-5-alquilaminocarbonilamino, di(C1-5- alquil)aminocarbonilamino ou um C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilamino, enquanto os grupos metila ou metileno presentes nos grupos alquila e cicloalquila mencionados acima podem cada umindependentemente do outro ser substituído por um substituinte selecionado dentre dimetilaminocarbonila, C1-5alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi, metóxi ou amino,
com a cláusula de
que os dois heteroátomos selecionados dentre oxigênio e nitrogênio são separados um do outro por precisamente um grupo CH2 opcionalmente substituído, e/ou
que dois átomos formam uma ligação de -O-O ou -S-O-, é excluído, e
R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5 alquila, alila, propargila ou benzila, ou se R5 é ligado ao E ou G, ele pode também denotar um grupo hidróxi ou metóxi ou
R4 e R5 se eles são ligados ao mesmos átomo de carbono, podem for- mar, junto com o átomo de carbono, um grupo -C=O ou um grupo - CF2-, ou R4 e R5 se eles são ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois áto- mos-de carbono adjacentes, podem formar, junto com o(s) átomo(s) de car- bono, um grupo carbocíclico de 3-7- elementos,
enquanto um dos elementos da cadeia de carbono desse grupo cíclico pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, -N(C1-5-alquil), -N(C1-4-alquilcarboniJa) ou um grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila, e/ou
dois elementos da cadeia de carbono diretamente adjacentes desses grupos C4-7-carbocíclico podem juntos ser substituídos por um grupo -C(O)NH, -C(0)N(C1-5-alquil), -S(O)2NH, ou -S(0)2N(C1-5-alquil), e/ou quatro elementos da cadeia de carbono diretamente adjacentes a esses grupos C5-7-carbocíclicos podem juntos ser substituídos por um grupo -O- CH2-CH2O,
com a cláusula de que um grupo cíclico formado de R4 a R5 juntos, em que dois átomos de nitrogênio ou um nitrogênio e um átomo de oxigênio no grupo cíclico são separados um do outro por precisamente um CH2 grupo opcionalmente substituído, e/ou
em que dois átomos no anel formam uma ligação de -0-0 ou -S-0-, é excluída.
Uma quinta modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos das modalidades 1, 2, 3 ou 4, em que D, M, R3 e R13 são definidos com descrito nas modalidades 1, 2, 3 ou 4, e em que -L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C, que pode ser substituído por R4 e R51 que são definidos como acima nas modalidades 1, 2, 3 ou 4.
Uma sexta modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos das modalidades 1, 2, 3, 4 ou 5, em que
D denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula geral
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
K1 denota um grupo -CH2, -CHR7a1 -CR7bR7c ou -C(O)1 em
que
R7a denota um grupo C1-2-alquila e
R7b/R7c cada um independentemente do outro denota um grupo hidróxi, metóxi ou um C1-3-alquila,
enquanto os dois grupos R7b/R7c podem não ser simultaneamente ligados ao átomo de carbono cíclico através de um átomo de oxigênio, ou dois grupos R7b/R7c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico de 3- elementos, e
K2 e K3 em cada caso independentemente um do outro denotam um grupo -CH2, -CHR8a ou um -CR8bR8c, em que R8aZR8bZR8c
cada um independentemente do outro denota um grupo C1-3-alquila, eZou
dois grupos R8bZR8c juntos com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico de 3- elementos e
em todos, não mais do que quatro grupos selecionados dentre R7a1 R7b1 R7c, R8a, R8b e R8c podem estar presentes, e
X denota um grupo NR1 grupo, em que
R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-3-alquila, alila ou ciclopropila, e
A1 denota CR101
A2 denota CR11,
A3 denota CR12,
em que R101 R11 e R12 cada um independentemente do outro denota átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo metila, CF3, hidróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, e
-L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C, que pode ser substituído por R4 e R5, e
R3 denota um átomo de hidrogênio, e
R4 denota um átomo de hidrogênio ou
um grupo C1-3-alquila de cadeia linear ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila de cadeia linear ou ramificada podem opcionalmente ser substituídos, independentemente um do outro, por um substituinte selecionado dentre um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, ou
se R4 é ligado a E ou G ele pode também denotar um átomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C3-5-alquenil-óxi, C2-5-alquil-óxi, C3-6-cicloalquil-óxi, C1- 5-alquilaminocarbonilóxi, di(C1-5-alquil)aminocarbonilóxi ou C4-7- cicloalquilenoiminocarbonilóxi, com a cláusula
que dois horaeteroátomos selecionados dentre oxigênio e nitrogênio são separados um do outro por precisamente um grupo CH2 opcionalmente substituído,
é excluído, e R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5alquila, alila ou benzila, ou se R5 está ligado a E ou G ele pode também denotar um grupo hidróxi ou metóxi, ou
R4 e R5 se eles estão ligados ao mesmos átomo de carbono, podem formar junto com o átomo de carbono um grupo -C=O, ou um grupo - CF2-, ou
R4 e R5 se são ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois átomos de carbono adjacentes, podem formar junto com o(s) átomo(s) de carbono um grupo carbocíclico de 3-6- elementos,
enquanto quatro elementos da cadeia de carbono diretamente adjacentes a esses grupos C5-6-carbocíclicos podem juntos ser substituídos por um grupo -O-CH2-CH2O,
R13 denota um átomo de hidrogênio,
M denota uma fenila substituída por R2 na posição 4- ou um anel de piridila substituído por R2 na posição 5-, em que
R2 denota um átomo de flúor, cloro, bromo, um grupo metóxi ou etinila, e
R6 denota um hidrogênio ou átomo de flúor.
Uma sétima modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos das modalidades 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que D, R3, R13 e M foram antes definidos e em que o anel central denota
<formula>formula see original document page 18</formula> <formula>formula see original document page 19</formula>
Uma oitava modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos das modalidades 1,2,3, 4, 5, 6 ou 7 em que D denota um sistema de anel bicíclico substituído de fórmula geral
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma nona modalidade da presente invenção abrange aqueles compostos das modalidades 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 que estão na configuração de R nos elementos da cadeia de G e L do anel central de 5- elementos.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula geral (I) são obtidos por métodos conhecidos per se, por exemplo pelos métodos a seguir:
(a) A preparação de um composto de fórmula geral (IIa) ou (IIb) <formula>formula see original document page 20</formula>
em que A, a A3, K, a K3, M e R, a R6 são definidos como mencionado na modalidade 1,
e que podem opcionalmente ser protegidos por quaisquer grupos amino, hidróxi, carbóxi ou tiol grupos, grupos protetores comuns do durch tais como por exemplo aqueles descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Protective Grupos in Organic Síntese", Wiley, 1991 e 1999, e os grupos protetores dos quais podem ser clivados pelos métodos conhecidos na literatura, está descrita nos exemplos ou pode ser realizada por exemplo de acordo com uma das seguintes fórmulas dos esquemas 1 e 2 ou analogamente aos 10 métodos de sínteses descritos em W02004/87695, W02004/87646 ou em W02003/45912. Esquema 1
<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
em que
Q/Q1 denota um grupo de saída ou um grupo que pode ser convertido in-situ em um grupo de saída, tal como por exemplo um átomo de halogênio, um hidróxi, C1-4-alquilóxi, alquiloxicarbonilóxi, 4-nitrofenilóxi, uma triclorometila ou um grupo acilóxi, e
PG denota um grupo protetor para a função de amino conhecida na literatura, tal como por exemplo um grupo terc.-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou trifluoroacetila.
As etapas de reação i) -iv) apresentadas nos Esquemas 1 e 2 podem ser realizada na maneira descrita nos Exemplos ou de acordo com as condições conhecidas da literatura, por exemplo como a seguir: i) acilação de uma amina (IVa) com um ácido carboxílico opcionalmente activado (V) ou (VI):
A acilação é convenientemente realizada com um haleto ou anidrido correspondente em um solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetraidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hidróxido de sódio ou sulfolano, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica a temperaturas entre -20 e 200°C, mas preferivelmente a temperaturas entre -10 e 100°C.
A acilação pode entretanto também ser realizada com o ácido livre opcionalmente na presença de um agente ativador de ácido ou de um agente desidratante, por exemplo na presença de etil-1 -etóxi-1,2- diidroquinolina-1-carboxilato, cloroformato de isobutila, cloreto de tionila, trimetilclorosilano, cloreto de hidrogênio, ácido enxofreico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, cicloanidrido de ácido propanfosfônico, N,N-dicicloexilcarbodiimida, N,N-dicicloexilcarbodiimida/ácido camforsulfônico, N,N-dicicloexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida ou 1 -hidróxi-benzotriazol, N,N-carboniladiimidazol, O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N,N-tetrametil-urônio tetrafluoroborato/N-metilmorfolina, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametil-urônio tetrafluoroborato/N- etildiisopropilamina, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N-tetrametilurônio- hexafluorofosfato/N-metilmorfolina, O-pentafluorofenil-N,N,N',N- tetrametilurônio-hexafluorofosfato/trietilamina, N,AMioniIdiimidazoI ou trifenilfosfina/ tetracloreto de carbono, opcionalmente com a adição de uma base auxiliar tal como solução de hidóxido de sódio, césio, potássio ou carbonato de sódio ou carbonato de hidrogênio ou uma base de amina tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina ou diisopropiletilamina a temperaturas entre -20 e 200°C, mas preferivelmente a temperaturas entre -10 e 160°C.
A acilação pode também ser realizada com um éster de ácido carboxílico (V) ou (VI) e a amina (IVa) por ativação com trimetilalumínio. Outros métodos de acoplamento de amida são descritos por exemplo em P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan em "Comprehoraensive Functional Grupo Interconversions", Vol. 5, página 257ff., Pergamon 1995, ou em HORAouben-WeyI Supplementary Volume 22, publicado por Thoraieme, 2003, e a literatura citada a esse respeito. ii) e iii) Clivagem de um grupo de proteção
Qualquer grupo de proteção usado pode opcionalmente subseqüentemente ser clivado por exemplo por hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo em água, isopropanol/água, tetraidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido tal como o ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido enxofreico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou por ruptura de éter, por exemplo na presença de iodotrimetilsilano, a temperaturas entre O e 100°C, preferivelmente a temperaturas entre 10 e 50°C.
Entretanto, um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarboni- Ia é clivado hidrogenoliticamente, por exemplo, por exemplo com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão em um solvente tal como tetraidrofurano, metanol, etanol, acetato de etila, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético glacial, opcionalmente com a adi- ção de um ácido tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 50°C, mas preferivelmente a temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogê- nio de 1 a 7 bar, preferivelmente, entretanto, 1 a 5 bar.
Entretanto, um grupo de proteção pode também ser clivado pelos métodos descritos por T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Protective Grupos in Organic Síntese", Wiley, 1991 e 1999. iv) Sítese de uma uréia
A reação de um derivado (Vila) com um isocianato (VIII) ou um ácido carbâmico IX opcionalmente ativado - tal como por exemplo um éster de ácido 4-nitrofenilcarbâmico - é realizada em um solvente tal como por exemplo água, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetraidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou sulfolano ou uma mistura desses solventes, opcionalmente com a adição de uma base auxiliar tal como solução de hidróxido de sódio, césio, potássio ou carbonato de sódio ou carbonato de hidrogênio de sódio ou uma base de amina tal como piridina, trietilamina, N- metilmorfolina ou diisopropiletilamina a temperaturas entre -20 e 200°C, mas preferivelmente a temperaturas entre -10 e 160°C.
Os compostos de fórmula geral (IIb) podem ser sintetizados analogamente aos Esquemas 1 e 2 a partir do componente (IVb).
(b) Os componentes de fórmula geral (IVa) e (IVb)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que A1, A2, A3, K1, K2, K3, X e R3 são definidos como na modalidade 1, e que podem opcionalmente ser protegidos em quaisquer grupos amino, hidróxi, carbóxi ou tiol presentes, por grupos de proteção comuns, tais como por exemplo aqueles descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Protective Grupos in Organic Síntese", Wiley, 1991 e 1999, e os grupos de proteção dos quais podem ser clivados pelos métodos conhecidos da literatura no curso da seqüência de síntese para produzir compostos de fórmula (I), são conhecidos a partir da literatura, ou sua síntese é descrita nas modalidades a título de exemplo, ou eles podem ser preparados por exemplo usando métodos de síntese conhecidos na literatura ou analogamente aos métodos de síntese conhecidos da literatura, como descrito por exemplo em WO2006/108709; S. Durand-Henchoz et al. Buli. Soc. Chim. France 1966, 11, 3413; J. P. Deer et al. Synthora. Commun. 2002, 32, 2555; G. J. Quallich et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4116 or in J. D. Harling et al. Synthora. Commun. 2001, 31, 787.
Por exemplo, compostos de fórmula geral (IVa) e (IVb), em que R3 denota um átomo de hidrogênio e A1, A2, A3, K1, K2, K3 e X são definidos como na modalidade 1, podem ser preparados pela redução do grupo de compostos de nitro de fórmula geral (Xa) e (Xb) <formula>formula see original document page 26</formula>
em que A1, A2, A3, K1, K2, K3 e X são definido na modalidade 1, como a seguir.
A redução do grupo nitro é convenientemente realizado por exemplo em um solvente ou mistura de solventes tais como água, solução de cloreto de amônio aquosa, ácido clorídrico, ácido enxofreico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, acetanidrido com metais tais como ferro, zinco, estanho ou compostos de enxofre tais como sulfeto de amônio, sulfeto de sódio ou ditionito de sódio ou por hidrogenação catalítica com hidrogênio, por exemplo sob uma pressão de entre 0,5 e 100 bar, mas preferivelmente entre 1 e 50 bar, ou com hidrazina com o agente de redução, convenientemente na presença de um catalisador tal como por exemplo níquel de Raney, carvão de paládio, óxido de platina, platina sobre fibras de minerais ou ródio, ou com hidretos complexos tais como hidreto de alumínio e lítio, borohidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio, convenientemente em um solvente ou mistura de solventes tais como água, metanol, etanol, isopropanol, pentano, hexano, cicloexano, heptano, benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, metilpropionato, glicol, éter de glicoldimetila, dimetil éter de dietileneglicol, dioxano, tetraidrofurano, N-metilpirrolidinona, ou N-etil-diisopropilamina, N-C1-5-alquilmorfolina, N-C1-5-alquilpiperidina, N-C1-5-alquilpirrolidina, trietilamina, piridina, por exemplo a temperaturas entre -30 e 250°C, mas preferivelmente entre 0 e 150°C.
(c) Os componentes de fórmula geral <formula>formula see original document page 27</formula>
em que R4, R5, R6 e R2 são definidos como na modalidade 1, e em que Q/Q1 denota por exemplo um hidróxi ou um grupo Ci-4-alquilóxi, um átomo de halogênio, um grupo alquiloxicarbonilóxi ou acilóxi que podem opcionalmente ser protegidos, em quaisquer grupos amino, hidróxi, carbóxi ou tiol presentes, por grupos de proteção comum, tais como por exemplo aqueles descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts em "Protective Grupos in Organic Síntese", Wiley, 1991 e 1999, e os grupos de proteção dos quais podem ser clivados pelos métodos conhecidos da literatura no curso da seqüência de síntese para produzir compostos de fórmula (I), são conhecidos da literatura, ou sua síntese é descrita nas modalidades a título de exemplo, ou eles podem ser preparados por exemplo usando métodos de síntese conhecidos na literatura, ou analogamente aos métodos de síntese conhecidos da literatura, como descrito por exemplo em W02004/87646, W02003/45912, W006/32342 ou US2007/0015812.
Nas reações descritas acima quaisquer grupos reativos presen- tes tais como hidróxi, carbóxi, amino, alquilamino ou grupos imino podem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção convencionais que são clivados novamente após a reação.
Por exemplo, um grupo de proteção apropriado para um grupo hidróxi pode ser um grupo metóxi, benzilóxi, trimetilsilila, acetila, benzoíla, terc.butila, tritila, benzila ou tetraidropiranila.
Grupos de proteção apropriados para um grupo carboxila podem ser grupo trimetilsilila, metila, etila, terc.butila, benzila ou tetraidropiranila.
Grupos de proteção apropriados para um grupo amino, alquila- mino ou imino podem ser o acetila, trifluoroacetila, benzoíla, etoxicarbonila, terc.butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benzila, metoxibenzila ou grupo 2,4- dimetoxibenzila e adicionalmente, para o grupo amino, o grupo ftalila. Por exemplo, um grupo de proteção apropriado para um grupo etinila pode ser trimetilsilila, difenilmetilsilila, terc.butildimetilsilila ou um grupo 1 -hidróxi-1 -metil-etila.
Outros grupos de proteção que podem ser usados e sua cliva- gem estão descritos em T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Grupos in Organic Síntese", Wiley, 1991 e 1999.
Qualquer grupo de proteção usado pode opcionalmente subse- qüentemente ser clivado por exemplo por hidrólise em um solvente aquoso, por exemplo em água, isopropanol/água, tetraidrofurano/água ou dioxa- no/água, na presença de um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clo- rídrico ou ácido enxofreico ou na presença de uma base de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou por ruptura de éter, por exemplo na presença de iodotrimetilsilano, a temperatu- ras entre O e 100°C, preferivelmente a temperaturas entre 10 e 50°C.
Entretanto, um grupo benzila, metoxibenzila ou benziloxicarboni- la é clivado hidrogenoliticamente, por exemplo, por exemplo com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio/carvão em um solvente tal como metanol, etanol, acetato de etila, dimetilformamida, dimetilformami- da/acetona ou ácido acético glacial, opcionalmente com a adição de um áci- do tal como ácido clorídrico a temperaturas entre 0 e 50°C, mas preferivel- mente a temperatura ambiente, e em uma pressão de hidrogênio de 1 a 7 bar, preferivelmente, entretanto, 1 a 5 bar.
Um grupo metoxibenzila pode também ser clivado na presença de um agente oxidante tal como nitrato de cério(IV)amonio em um solvente tal como cloreto de metileno, acetonitrila ou acetonitrila/água a temperaturas entre 0 e 50°C, mas preferivelmente a temperatura ambiente.
Um grupo metóxi é expedientemente clivado na presença de tribrometo de boro em um solvente tal como cloreto de metileno a temperatu- ras entre -35 e -25°C.
Um grupo 2,4-dimetoxibenzila é preferivelmente clivado em áci- do trifluoroacético na presença de anisol.
Um grupo terc.butila ou terc.butiloxicarbonila é preferivelmente clivado tratando com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorí- drico, opcionalmente usando um solvente tal como cloreto de metileno, dio- xano ou éter.
Um grupo ftalila é preferivelmente clivado na presença de hidra- zina ou de uma amina primária tal como metilamina, etilamina ou n-butilamina em um solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolue- no/água ou dioxano a temperaturas entre 20 e 50°C.
Um grupo aliloxicarbonila é clivado tratando com uma quantida- de catalítica de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0), preferivelmente em um solvente tal como tetraidrofurano e preferivelmente na presença de um ex- cesso de uma base tal como morfolina ou 1,3-dimedona a temperaturas en- tre 0 e 1 00°C, preferivelmente a temperatura ambiente e sob um gás inerte, ou tratando com uma quantidade catalítica de tris-(trifenilfosfina)-rodio(l)- cloreto em um solvente tal como um etanol aquoso e opcionalmente na pre- sença de uma base tal como 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano a temperaturas entre 20 e 70°C.
Além do mais os compostos de fórmula geral (I) obtidos podem ser transformados em seus enantiômeros e/ou diastereômeros.
Dessa maneira, por exemplo, os compostos de fórmula geral I obtidos que ocorrem como racematos podem ser separados pelos métodos conhecidos per se (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemis- try", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) em seus antípodas ópticos e compos- tos de fórmula geral I com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser transformados em seus diastereômeros com base em suas dife- renças físico-químicas usando métodos conhecidos per se, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracional e, se esses compostos são obtidos em forma racêmica, eles podem subseqüentemente ser transformados nos enantiômeros como mencionado acima.
Os enantiômeros são preferivelmente separados por separação de coluna nas fases quirais, ou por recristalização de um solvente optica- mente ativo, ou por reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados tais como por exemplo ésteres ou amidas, com o compos- to racêmico, particularmente ácidos e os derivados ativados ou alcoóis dos mesmos, e separando a mistura de sais ou derivados diastereoméricos des- sa maneira obtidos, por exemplo na base de suas diferenças em solubilida- de, enquanto que os antípodas livres podem ser liberados a partir de sais ou derivados diastereoméricos puros através da ação de gentes apropriados. Ácidos opticamente ativos no uso comum são por exemplo as formas D- e L- de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido camforsulfônico, ácido glutâmico, ácido as- pártico ou ácido quínico. Um álcool opticamente ativo pode ser por exemplo (+) ou (-)- mentol e um grupo acila opticamente ativo em amidas pode ser um (+)- ou (-)-mentiloxicarbonila, por exemplo.
Além disso, os compostos de fórmula I podem ser convertidos nos sais dos mesmos, particularmente para uso farmacêutico nos sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos que podem ser usados para esta finalidade incluem por exemplo áci- do clorídrico, ácido bromídrico, ácido enxofreico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maléico.
Além do mais, se os novos compostos de fórmula I contêm um grupo carbóxi, eles podem subseqüentemente, se desejado, ser convertidos nos sais dos mesmos com bases inorgânicas ou orgânicas, particularmente para uso farmacêutico em sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis. As bases apropriadas para esta finalidade incluem por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, cicloexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Como já mencionado, os compostos de fórmula geral I como também os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros e os sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, têm propriedades farmacológicas valio- sas, particularmente uma atividade antitrombótica, que é preferivelmente baseada em um efeito sobre a trombina ou o fator Xa, por exemplo, em uma atividade de inibição de trombina ou inibição do fator Xa, sobre um prolon- gamento do efeito sobre o tempo de aPTT e sobre o efeito de inibição sobre protases relacionadas a serina tais como por exemplo urocinase, fator Vila, fator IX, fator Xl e fator XII.
O efeito dos compostos listados na seção experimental sobre a inibição do fator Xa podem ser investigados como a seguir:
Método:
Medida de enzima-cinética com substrato cromogênico. A quan- tidade de p-nitroanilina (pNA) liberada do substrato cromogênico incolor pelo fator humano Xa é determinada fotometricamente a 405 nm. Ela é propor- cional à atividade da enzima usada. A inibição da atividade da enzima pela substância de teste (em relação ao controle do solvente) é determinada em várias concentrações de substância de teste e a partir desta o IC50 é calcu- lado, como a concentração que inibe o fator Xa usado a 50%.
Material:
Tampão de tris(hidroximetil)-aminometano (100 mMols) e cloreto de sódio (150 mMols), pH 8,0 mais 1 mg/ml de Fração de Albumina Humana V, sem protease.
Factor Xa (Calbiochem), spec. Atividade: 217 IU/mg, concentra- ção final: 7 IU/ml para cada mistura de reação
Substrato S 2765 (Chromogenix), concentração final: 0,3 mM/I (1 KM) para cada mistura de reação
Substância de teste: concentração final 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0.1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 μΜοΙ/Ι
Procedimento:
10 μl de uma solução de saída 23,5- vezes concentrada da substância de teste ou solvente (controle), 175 μl de tampão de TRIS/HSA e 25 μl de uma solução de elaboração de Fator Xa de U/L a 65,8 são incuba- dos por 10 minutos a 37°C. Após a adição de 25 μl da solução de elabora- ção S 2765 (2,82 mMols/l) a amostra é medida em um fotômetro (Spectra- Max 250) a 405 nm por 600 segundos a 37°C.
Avaliação:
1. Determinar o aumento máximo (delta OD/minutos) em 21 pontos de medi- da. 2. Determinar a % de inibição com base no controle de solvente.
3. Representar graficamente uma curva de dose/atividade (% de inibição vs concentração da substância).
4. Determinar a IC50 através da interpolação do valor X (concentração da substância) da curva de dose/atividade em que Y = 50% de inibição.
Todos os compostos testados apresentaram um valor de IC50 de menos de 100 μmol/L.
Os compostos preparados de acordo com a invenção são, em geral, bem tolerados.
Em vista de suas propriedades farmacológicas, os novos com- postos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são apropriados para a prevenção e o tratamento de doenças trombóticas venosas e arteri- ais, tais como, por exemplo, a prevenção e o tratamento de trombose veno- sa profunda das pernas, de tromboflebite, para a prevenção de reoclusão após cirurgias de derivação ou angioplastia (PT(C)A), e oclusão nas doen- ças arteriais periféricas, e para a prevenção e o tratamento da embolia pul- monar, da coagulação intravascular disseminada e da sepse grave, para a prevenção e o tratamento da TVP em pacientes com exacerbação da DPOC, para o tratamento da colite ulcerativa, para o tratamento e a prevenção da trombose coronariana, para a prevenção do acidente vascular cerebral e a oclusão de derivações.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção são apro- priados para suporte antitrombótico no tratamento trombolítico, como, por exemplo, com alteplase, reteplase, tenecteplase, estafiloquinase ou estrep- toquinase, para a prevenção da reestenose a longo prazo após PT(C)A, para a prevenção e o tratamento de eventos isquêmicos em pacientes com todas as formas de coronariopatia, para a prevenção de metástases e crescimento de tumores e processos inflamatórios, como, por exemplo, no tratamento da fibrose pulmonar, para a prevenção e o tratamento da artrite reumatóide, para a prevenção e o tratamento de aderências teciduais dependentes de fibrina e/ou a formação de tecido cicatricial e para a promoção dos proces- sos de cicatrização de feridas. Os compostos especificados também podem ser usados como anticoagulantes em associação com a preparação, o armazenamento, o fra- cionamento ou o uso de sangue integral ou em terapias invasivas, como, por exemplo, para próteses de revestimento, valvas cardíacas artificiais e catete- res, para reduzir o risco de trombose.
Tendo em vista as suas propriedades farmacológicas, os novos compostos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos também são apropriados para o tratamento da doença de Alzheimer e da doença de Par- kinson. Um fundamento racional para isso pode ser observado, por exemplo, nos seguintes achados, a partir dos quais pode-se concluir que os inibidores da trombina ou os inibidores do fator Xa, ao inibir a formação ou a atividade da trombina, podem constituir fármacos valiosos para o tratamento da doen- ça de Alzheimer e doença de Parkinson. Os estudos clínicos e experimen- tais indicam que mecanismos neurotóxicos, como, por exemplo, a inflama- ção que acompanha a ativação de proteases da cascata da coagulação, es- tão envolvidos na morte de neurônios após lesão cerebral. Vários estudos indicam uma participação da trombina nos processos neurodegenerativos, como, por exemplo, após um acidente vascular cerebral, após cirurgias de derivação repetidas ou lesão cerebral traumática. Foi possível detectar um aumento da atividade da trombina, por exemplo, alguns dias após uma lesão nervosa periférica. Foi também constatado que a trombina provoca retração de neuritos e proliferação da glia, bem como apoptose em culturas primárias de neurônios e células de neuroblastoma (para considerações gerais, ver: Neurobiol. Aging, 2004, 25(6), 783-793). Além disso, diversos estudos in vi- tro do cérebro de pacientes com doença de Alzheimer indicam que a trombi- na desempenha um papel na patogenia dessa doença (Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54). Foi detectado um acúmulo de trombina imunorreativa em pla- cas neuríticas no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer. Foi de- monstrado in vitro que a trombina também desempenha um papel na regula- ção e na estimulação da produção da Proteína Precursora Amilóide (APP), bem como na clivagem da APP em fragmentos que podem ser detectados nas placas amilóides do cérebro de pacientes com doenças de Alzheimer. Foi também demonstrado que a ativação microglial induzida pela trombina in vivo leva à degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância ne- gra. Esses achados nos levam a concluir que a ativação da micróglia, de- sencadeada por substância(s) endógena(s), tais como a trombina, por e- xemplo, está envolvida no processo neuropatológico da morte celular dos neurônios dopaminérgicos, como a que ocorre em pacientes com doença de Parkinson (J. Neurosci., 2003, 23, 5877-86).
Os novos compostos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos também podem ser usados para a prevenção é o tratamento de doenças vasculares arteriais na terapia de combinação com substâncias que reduzem os lipídios, tais como inibidores da HMG-CoA redutase e agentes vasodilatadores, particularmente inibidores da ACE1 antagonistas da angio- tensina II, inibidores da renina, antagonistas dos receptores β, antagonistas dos receptores a, diuréticos, bloqueadores dos canais de Ca, ou estimulado- res da guanilato ciclase solúvel.
Ao aumentar a atividade antitrombótica, os novos compostos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos também podem ser usados na terapia de combinação com outros anticoagulantes, tais como, por exem- plo, heparina não-fracionada, heparina de baixo peso molecular, fondapari- nux ou inibidores diretos da trombina, como, por exemplo, hirudina recombi- nante ou inibidores da trombina de "sítio ativo".
Os novos compostos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados terapeuticamente em associação com o ácido acetilsalicílico, com inibidores da agregação plaquetária, tais como antagonistas do receptor de fibrinogênio (por exemplo, abciximabe, eptifibatida, tirofibana, roxifibana), com ativadores e inibidores fisiológicos do sistema da coagulação e os análogos recombinantes dos mesmos (por exemplo, Proteína C, TFPI, antitrombina), com inibidores da agregação in- duzida pelo ADP (por exemplo, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina), com anta- gonistas do receptor P2T (por exemplo, cangrelor) ou com antagonistas do receptor de tromboxano/inibidores da sintetase combinados (por exemplo, Terbogrel). A dose necessária para obter esse efeito é apropriadamente de 0,01 a 3 mg/kg, preferivelmente de 0,3 a 1,0 mg/kg por via intravenosa, e de 0,03 a 30 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg por via oral, administra- da, em cada caso, 1 a 4 vezes ao dia.
Para essa finalidade, os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser formulados, opcionalmente em associa- ção com outras substâncias ativas, com um ou mais transportadores e/ou diluentes convencionais inertes, como, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpir- rolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, á- gua/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool de cetilestearil, carboximetilcelulose ou substâncias graxas, tais como gordura sólida ou mis- turas apropriadas das mesmas, para produzir preparações galênicas con- vencionais, tais como, comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os novos compostos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados terapeuticamente em conjunção com o ácido acetilsalicílico, com inibidores da agregação plaquetária, tais como antago- nistas do receptor de fibrinogênio (por exemplo, Abciximabe, eptifibatida, tirofibana, roxifibana), com ativadores fisiológicos e inibidores do sistema da coagulação e os análogos recombinantes dos mesmos (por exemplo, Protein C, TFPI, antitrombina), com inibidores da agregação induzida pelo ADP (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina), com antagonistas do receptor P2T (por e- xemplo, cangrelor) ou com antagonistas do receptor de tromboxa- no/inibidores da sintetase combinados (por exemplo, Terbogrel).
Seção experimental
Os seguintes Exemplos pretendem ilustrar a invenção, sem res- tringir o seu escopo.
Como regra, os pontos de fusão e/ou IR, UV, 1H-NMR e/ou es- pectros de massa foram obtidos para os compostos preparados. A não ser que declarado de outra maneira, os valores do Rf foram obtidos utilizando TLC de sílica gel 60 F254 pronta (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) sem saturação das câmaras. Os valores de Rf obtidos sob o nome Alox foram determinados usando placas de TLC de óxido de alumínio 60 F2M prontas (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713) sem saturação das câmaras. Os valores de Rf obtidos sob o nome de fase Reversa-8 foram determinados usando placas de TLC de RP-8 F254s prontas(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.15684) sem saturação das câmaras. As relações fornecidas para os eluen- tes referem-se a unidades por volume dos solventes em questão. A purifica- ção por cromatografia foi efetuada usando sílica gel suprida por Messrs Mil- lipore (MATREX™, 35-70 pm). Se a configuração não é especificada de mo- do detalhado, não se sabe ao certo se o composto em questão é um estere- oisômero puro ou uma mistura de enantiômero e diastereômero.
Os dados de HPLC-MS foram obtidos nas seguintes condições:
Método A:
Espectrômetro de Massa Waters Alliance 2690, Waters ZQ2000 com detec- tor de arranjo de diodos 996.
A fase móvel usada foi:
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0.8% de TFA
tempo em min % de A % de B velocidade de fluxo em ml/min 0,00 95 5 1,00 0,10 95 5 1,00 3,10 2 98 1,00
A fase estacionária usada foi uma coluna X-Terra MS C18, de 2,5 pm, 4,6 mm χ 30 mm.
A detecção de arranjo de Diodos ocorreu na faixa de comprimento de onda de 210-500 nm.
Método B:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996.
A fase móvel usada foi:
A: água com 0,13% de TFA
B: acetonitrila <table>table see original document page 37</column></row><table>
A fase estacionária usada foi uma coluna Varian Microsorb 100 C18, de 3 μm, 4,6 mm χ 30 mm.
A detecção de arranjo de diodos ocorreu na faixa de comprimen- to de onda de 210-380 nm.
Método C:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996.
A fase móvel usada foi:
A: água com 0,1% de HCOOH
B: acetonitrila com 0,1% de HCOOH tempo min % de A % de B velocidade de fluxo em ml/min 0,00 95 5 1,60
4,50 10 90 1,60
A fase estacionária usada foi uma coluna YMC-Pack ODS-AQ, de 3 pm, 4,6 mm χ 75 mm.
Método D:
Waters Alliance 2695, PDA Detector 2996.
A fase móvel usada foi:
A: água com 0,1 % de HCOOH
B: acetonitrila com 0,1% de HCOOH tempo em min % de A % de B velocidade de fluxo em ml/min 0,00 95 5 1,60
4,50 10 90 1,60
A fase estacionária usada foi uma coluna Zorbax StabIeBond C18, de 3 pm, 4,6 mm χ 75 mm.
As seguintes abreviaturas são usadas nas descrições dos testes:
DCM diclorometano DIPEA N-etil-diisopropilamina
DMF N,N-dimetilformamida
EtOH etanol
sat. saturado
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio
i. vac. a vácuo
conc. concentrado
min minuto(s)
NMM N-metil-morfolina
Rf fator de retenção
Rt tempo de retenção
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrof urano
Exemplo 1
Ácido-1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)- amida (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
(a)ácido(2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico (na forma de cloridrato)
10,3 g (48,9 mmols)de 1-terc.butóxi (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina- 1,2-dicarboxilato são dissolvidos em 50 ml de THF, são adicionados 50 ml de ácido clorídrico 6N (300 mmols), e a mistura é agitada durante três horas. A mistura da reação é evaporada até secagem i.vac..
Rendimento: 7,89 g (quantitativo)
C6H11NO3(145,16)x HCl Espectro de massa:(M+H)+ = 146
(b)ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metóxi-pirrolidina-2- carboxílico
13,5 g (87,8 mmols) de 4-cloro-fenilisocianato são adicionados a uma mistura de 7,89 g (43,9 mmols) de cloridrato de ácido(2R,4R)-4-metóxi- pirrolidina-2-carboxílico em 288 ml de 5% de solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e agitada durante 3 horas a 80°C. Adiciona-se mais 0,6 g do isocianato, e a mistura é agitada por outra hora. A seguir, a mistura da reação é resfriada e filtrada para remover o sólido. O sólido é lavado com água. As fases aquosas são combinadas e acidificadas com ácido clorídrico aquoso 6N. A seguir, a mistura é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e eva- poradas até secagem i. vac..
Rendimento: 10,0 g (76%)
Valor do Rf: 0,47 (RP-8; metanol/5% de solução de cloreto de sódio 6:4) C13H15CIN2O4 (298,72)
Espectro de massa:(M+H)+ = 299/301 (isótopos de cloro)
(c) ácido -1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-7-il)-amida (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
248 mg (0,266 mmol) de 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2- diidroquinolina são adicionados a uma solução de 299 mg (1 mmol) de ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico em 2 ml de THF e agitada durante 30 min. A seguir, 162 mg (1 mmol) de 2-metil- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-ilamina são adicionados, e a mistura é agitada durante 18 horas em temperatura de refluxo.
A mistura da reação é concentrada i. vac. e purificada por cro- matografia em sílica gel (eluente: DCM / (etanol/amônia 95:5) 96:4 - 94:6). Rendimento: 15 mg (3%)
Valor do Rf: 0,41 (sílica gel; diclorometano/etanol/amônia = 90:10:1) C23H27CIN4O3 (442,94)
Espectro de massa:(M+H)+ = 443/445 (isótopos de cloro)
Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análogo: <table>table see original document page 40</column></row><table> Exemplo 4
ácido-1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-i amida (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (na forma do sal trifluoroacetato)
<formula>formula see original document page 41</formula>
(a) 1 -terc.-butil-2-metil (2S/R,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2- dicarboxilato
21,4 ml (1,6 M em n-hexano, 34,2 mmols) de solução de n-butil- lítio são adicionados em gotas a ~5°C a uma solução de 4,8 ml (34,2 mmols) de diisopropilamina em 200 ml de THF e agitada durante 10 min. A seguir, a mistura é resfriada a -35°C e combinada com uma solução de 5,8 g (22,4 mmol)de 1-terc.-butil-2-metil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2- dicarboxilato em 200 ml de THF. A mistura é aquecida a 0°C dentro de uma hora e, a seguir, resfriada a -78°C. São adicionados 2,1 ml (33,7 mmols) de metiliodeto em gotas, e a mistura é agitada durante 4 horas a -78°C. A se- guir, 3 ml de solução de cloreto de amônio sat. são adicionados em gotas, e a mistura é aquecida à temperatura ambiente. A seguir, é misturada com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas i. vac.. O resí- duo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (DCM / MeOH 4:1).
Rendimento: 4,2 g (69 %)
Valor do Rf: 0,38 (sílica gel; diclorometano/metanol = 80:20)
C13H23NO5 (273,33)
Espectro de massa: (M+H)+ = 274
(b) metil (2S/R,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-2-carboxilato (sais de trifluoroacetato)
800 mg (293 μιηοΙ) de 1-terc.-butil-2-metil (2S/R,4R)-4-metóxi-2- metil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato são dissolvidos em 2,5 ml de DCM, combi- nados com 2,5 ml de TFA e agitados durante 16 horas à temperatura ambi- ente. A mistura da reação é evaporada até secagem i. vac..
<formula>formula see original document page 42</formula>
(c) 1-benzil-2-metil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2- dicarboxilato
419 mg (146 μmols) de metil (2S/R,4R)-4-metóxi-2-metil- pirrolidina-2-carboxilato (na forma dos sais trifluoroacetato) são dissolvidos em 4,5 ml de DCM, combinados a 0°C com 0,5 ml (292 μmols) de DIPEA e, a seguir, combinados com 0,3 ml (175 μmols) de benzil cloroformato. A mis- tura é agitada durante 10 min a 0°C e, a seguir, durante 16 horas à tempera- tura ambiente. Em seguida, a misturação da reação é evaporada i. vac. e purificada por RP-HPLC.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
(d) 1 -benzil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato 114 mg (370 μmols) de 1 -benzil-2-metil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina- 1,2-dicarboxilato são dissolvidos em 1 ml de metanol e combinados com 2,4 ml (605 μmols)de 8% de solução aquosa de hidróxido de lítio. A mistura da reação é agitada por três dias à temperatura ambiente e, em seguida, eva- porada i.vac.. O resíduo é acidificado com HCl 1N e extraído três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas i. vac..
Rendimento: 100 mg (92%)
Valor do Rt: 1,25 min (Método B)
C15H19NO5 (437,54)
Espectro de massa: (M+H)+ =294
(e) benzil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-2-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxilato (na forma do sal trifluoroa- cetato)
56 mg (345 pmol) de 1-benzil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil- pirrolidina-1,2-dicarboxilato são dissolvidos em 0,5 ml de DMF e combinados com 134 mg (352 pmols) de HATU e com 160 μl de NMM. A mistura é agita- da durante 15 min à temperatura ambiente e, em seguida, combinada com 100 mg (341 μηιοΙ) de 2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilamina. A mistu- ra da reação é agitada durante três horas à temperatura ambiente e, em se- guida, acidificada com TFA. O produto é isolado dessa mistura por RP- HPLC.
Rendimento: 104 mg (54%)
Valor do Rt: 1,16 min (Método B)
C25H3IN3O4 (437,54) x CF3CO2H
Espectro de massa: (M+H)+ = 438 (f) ácido-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida (2S,4R)-4-metóxi-2- metil-pirrolidina-2-carboxílico (na forma do sal trifluoroacetato) 104 mg (345 pmol) de benzil (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-2-(2-metil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato (na forma do sal trifluoroacetato) são dissolvidos em uma mistura de 6 ml de THF e 6 ml de metanol, combinados com 30 mg de paládio/carvão (10%) e hidrogenados durante 2,5 horas com 3 bar de hidrogênio. A seguir, a mistura é filtrada e evaporada i. vac..
Rendimento: 75 mg (96 %)
Valor do Rt: 0,32 min (Método B)
C17H25N3O2 (303,41) x CF3CO2H
Espectro de massa: (M+H)+ = 304 (g) ácido-1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-il)-amida (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (na forma do sal trifluoroacetato)
75 mg (180 pmol) de ácido-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida (2S,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico (na forma do sal trifluoroa- cetato) são dissolvidos em 1,5 ml de DMF e combinados com 122 μl (796 μmol) de NMM. A seguir, 30 mg (195 pmol) de 4-cloro-fenilisocianato são adicionados, e a mistura é agitada por três dias à temperatura ambiente.
A seguir, é acidificada com TFA. O produto é isolado dessa mistura por RP-HPLC.
Rendimento: 62 mg (60%)
Valor do Rt: 1,17 min (Método B)
C24H29CIN4O3 (456,98) χ CF3CO2H
Espectro de massa: (M+H)+ = 457/459 (isótopos de cloro)
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 6
ácido-1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il)-amida (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (na forma do sal tri- fluoroacetato) (a) benzil (2R,4R)-4-metóxi-2-(2-metil-1 ,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- yilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxilato (na forma do sal trifluoroacetato)
100 mg (616 μmol) de 2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- ilamina são dissolvidos em 1,5 ml de DCM à temperatura ambiente e combi- nados com 0,61 ml (1.22 mmol)de solução de trimetilalumínio (2M em tolue- no) e agitados durante 15 min. Essa mistura da reação é adicionada a 180 mg (614 μmol) de 1-benzil-2-metil (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2- dicarboxilato e enxaguada com 0,5 ml de DCM. A mistura da reação é agita- da por três horas à temperatura ambiente e, a seguir, adicionada a uma so- lução de hidróxido de sódio 2N. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até secagem i.vac.. O resíduo é purificado por RP-HPLC.
Rendimento: 169 mg (51 %)
Valor R,: 1,05 min (Método B)
C24H29N3O4 (423,52) χ CF3CO2H
Espectro de massa: (M+H)+ = 424
(b) ácido-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida (2R,4R)-4- metóxi-pirrolidina-2-carboxílico (na forma do sal trifluoroacetato) 168 mg (313 pmols)de benzil (2R,4R)-4-metóxi-2-(2-metil- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxilato (na forma do sal trifluoroacetato) são hidrogenados de modo análogo ao Exemplo 4 f.
Rendimento: 120 mg (95%)
Valor do R,: 0,31 min (Método B)
C16H23N3O2 (289,38) χ CF3CO2H
Espectro de massa: (M+H)+ = 290
(c) ácido-1 -[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-(2-metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-il)-amida (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (na for- ma do sal trifluoroacetato) 170 mg (843 μmol) de 4-nitrofenil cloroformato são adicionados a uma solução de 100 mg (778 pmols) de 2-amino-5-cloro-piridina em 2 ml de DCM e 70 μΙ (867 pmols) de piridina, e a mistura é agitada por 3,5 horas. A seguir, a mistura da reação é evaporada até secagem e adicionada na forma de produto bruto a uma solução de 120 mg (297 pmols) de ácido -(2- metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-2- carboxílico (na forma do sal trifluoroacetato) e 125 μl (900 pmols) de TEA em 2,5 ml de DMF. A mistura da reação é agitada durante três dias à temperatu- ra ambiente e, em seguida, combinada com solução satURADA de carbona- to de hidrogênio de sódio. A fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila.
As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até secagem i.vac., O resíduo é purificado por RP- HPLC.
Rendimento: 54 mg (32 %)
Valor Rt: 0,94 min (Método B)
C22H26CIN5O3 (443,94) χ CF3CO2H
Espectro de massa: (M+H)+= 444/446 (isótopos de cloro)
Os seguintes compostos podem ser preparados de modo análo- go:
<table>table see original document page 46</column></row><table> Exemplo 11
1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-i amida de ácido (2R)4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (mistura de diastereômeros)
<formula>formula see original document page 47</formula>
(a) -(3-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida de ácido acético
Uma mistura de 2,2 ml (31 mmols) de dioxolano, 1,2 g (9,6 mmols) de cloridrato de piperidina, 1,78 g (7,8 mmols) ácido-[3-(2- aminopropil)fenil]amida acético e 5 μl conc. HCl são aquecidos até 90°C por 7,5 horas. Após resfriar, água e acetato de etila são adicionados, a fase aquosa é tornada básica com 2 N NaOH e extraída 3 x com acetato de etila. Depois da secagem das fases orgânicas com Na2S04 a mistura é concentrada e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel; CH2Cl2/EtOH: NH4OH 95:5 110/0->4/1).
Valorde Rf: 0,15 (sílica gel; diclorometano/etanol/NH4OH = 80:20:2) C12H16N2O (204,27)
Espectro de Massa:(M+H)+ = 205.
(b) formiato de -(2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida de ácido acético
0,71 g (3,5 mmols) de -(3-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)- amida de ácido acético em 2,0 ml de ácido fórmico são combinados com 0,31 ml 37% de solução de formalina em água, com agitação, a temperatura ambiente, e agitada por 4,5 horas a 70°C. A mistura de reação é concentrada, e adicionado etanol diversas vezes e a mistura é concentrada novamente.
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel; diclorometano/etanol/NH4OH = 80:20:2) C12H16N2O X CH2O2 (264,32) Espectometria de Massa: (M+HORA)+ = 219. (c) diidrocloridrato de 6-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
0,98 g (3,7 mmols) de ácido-(2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-il)-amida acético são combinados com um total de 15 ml 6N HCI durante um período de diversas horas e agitados por um total de 16 horas. Depois a mistura da reação é concentrada em vácuo.
Valor de Rf: 0,84 (RP-8; metanol/5% de solução de NaCI = 6:4)
CnH16N2 X 2HCI (24918)
EspectometriadeMassa: (M+H)+ =177.
(d) -1 -[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)- amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (mistura de diastereômeros)
Os compostos do título são preparados a partir de diidrocloridrato de 6-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina e 1- benzil (2R,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato e 4- bromofenilisocianato de acordo com a seqüência da reação 4e, 4f, 4g.
Valor de Rf: 0,42 (RP-8; metanol/5% de solução de NaCI = 6:4) C24H29BrN4O3 (501,42)
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 501/503 (isotopos de bromo).
Exemplos 12 e 13
-1 -[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(3S)-(2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il) amida de ácido (2R,4R0-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico e -1-{(4- bromo-fenil)-amida]-2-[(3S)-(2,3-dimetil 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)- amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os dois estereoisômeros puros podem ser preparados analogamente ao Exemplo 11. Para essa finalidade, o -(3-metil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida de ácido acético é separado em seus enantiômeros por cromatografia de coluna preparativa com uma fase estacionária quiral (Cromatografia de Fluido Supercrítica: coluna de DAICEL- ADH, 250 mm x 20 mm; fluxo de 70 ml/min; eluente: C02/metanol + 0,2% dimetilamina 87/13 supercrítico, Enantiômero 1 valor de Rt: 5,8 min; Enantiômero 2 valor de Rt: 6,7 min) e depois os enantiômeros individuais são reagidos de acordo com a seqüência de reações descrita no Exemplo 11 para render os compostos do título.
Diastereômero 1
valor de Rf: 0,39 (RP-8; solução de metanol/5% de NaCI = 6:4) C24H29BrN4O3 (501,42)
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo).
Diastereômero 2
valor de Rf: 0,39 (RP-8; solução de metanol/5% de NaCI = 6:4)
C24H29BrN4O3 (501,42)
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo).
Exemplo 14
-1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)- amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (mistura de diastereômeros)
<formula>formula see original document page 49</formula>
(a) (1-metil-3,4-diidro-isoquinolin-6-il)-carbamato de metila
Uma mistura de 4,13 g (17,5 mmols) N-[3-(2-metilcarbonilamino- etil)fenil]carbamato de metila e 35 ml de ciorofórmio é lentamente combinada com 8,00 g (38,.4 mmols) de pentacloreto de fósforo e a mistura é agitada por 16 horas. Depois a mistura é cuidadosamente despejada na água e agitada por 45 minutos. Ela é extraída 3 χ com cloreto de metileno e depois a fase aquosa torna-se básica com 4N NaOH. Os cristais precipitados são filtrados por sucção e secos.
Rendimento: 2,6 g (68%)
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 219 (b) (1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-carbamato de metila
Uma mistura de 1,00 g (4,5 mmols) de (1-metil-3,4-diidro- isoquinolin-6-il)-carbamato de metila, 2,3 ml (37 mmols) de iodeto de metila e 25 ml de EtOAc é agitada por 72 horas. Os cristais precipitados são filtrados, absorvidos em 10 ml de metanol e 140 mg (3,6 mmols) de boroidreto de sódio são adicionados em bateladas. Depois de duas horas a mistura é concentrada e purificada por crormatografia (sítica gel; diclorometano/metanol 90:10).
Rendimento: 93%
Espectometria de Massa: (M+HORA)+ = 236
Valor de Rt: 0,78 min Método B
(c) 6-amino-1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina de bromidrato
Uma mistura de 110 mg (0,47 mmol) de (1,2-dimetil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-il)-carbamato de metila, 2,0 Ml de HBr a 33% em ácido acético glacial e 2,0 ml de ácido acético glacial são aquecidos até a ebulição por 1,5 hora. Depois a mistura é concentrada a vácuo, misturada com água e a fase aquosa é separada e congelada-seca.
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 177
Valor de Rt: 0,28 min Método B
{d) -1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-6-il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2- dicarboxilicoo χ CF3COOH (mistura de diastereômeros)
Uma mistura de 100 mg de bromidrato de 6-amino-1,2-dimetil- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina, 90 mg (0,30 mmol) de ácido (2R,4R)-1-(4- cloro-fenilcarbamoíl)-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico e 0,25 ml de trietilamina em 5 ml THF é lentamente combinada com 0,71 ml de cicloanidreto de ácido propanofosfônico a 50% em acetato de etila e aquecido até 75°C por 3 horas. Depois a mistura da reação é concentrada a vácuo, acidificada com TFA e purificada por cromatografia.
Valor de Rt: 1,13 min (Método B)
C24H29CIN4O3 (456,97) χ CF3CO2H
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 457/459 (isótopos de cloro) Exemplos 15 e 16
-1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(R)-(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico e -1-[(4- bromo-fenil)-amida]-2-[(S)-(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)- amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os dois estereoisômeros puros podem ser preparados analogamente ao Exemplo 14. Para fazer isto, bromidrato de 6-amino-1,2- dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina é separado em enantiômeros por cromatografia de coluna preparativa com uma fase estacionária quiral (DAICEL OJ-H, 250 mm x 20 mm, 5 μΜ, hexano + 0,2% de ciclohexilamina/isopropanol 60/40, taxa de fluxo 15 ml/min, enantiômero 1 valor de Rt: 9,2 min; enantiômero 2 valor de Rt: 14,1 min) e depois os enantiômeros individuais são reagidos de acordo com a seqüência de reação descrita no Exemplo 14 para obter os compostos do título.
Diastereômero 1
Valor de Rt: 1,20 min (Método B)
C24H29BrN4O3 (501,42) x CF3CO2H
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo)
Diastereômero 2
Valor de Rt: 1,19 min (Método B)
C24H29BrN4O3 (501,42) x CF3CO2H
Espectometria de Massa: (M+H)+ = 501/503 (isótopos de bromo) Exemplo 52
-1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolin-6-il)- amida e ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
(a) 2-metil-6-nitro-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolina
Uma mistura de 400 mg (2,0 mmols) de 1-metil-3,5-dinitro- piridona, 300 mg de 1-metil-piperidin-3-ona e 15 ml 2M de amonia em metanol é aquecida até 60°C por 20 horas. Ela é concentrada e purificada por cromatografia (sílica gel, CH2CI2ZMeOH 98/2). Rendimento: 15%
Valor de Rt: 0,25 min (Método B) Espectometriade Massa: (M+H)+ =194
(b) 2-metil-6-amino-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolina
Uma mistura de 75 mg (0,311 mmol) de 2-metil-6-nitro-1,2,3,4- tetraidro-8-aza-isoquinolina, 50 mg de níquel de Raney e 10 ml de metanol é reduzida por 4 horas em pressão de hidrogênio de 3 bar. Depois é filtrada e evaporada.
Rendimento: quantitativo Valor de Rf: 0,1 (sílica gel; CH2CI2/metanol 9/1) Espectometria de massa: (M+H)+ = 164 (c) -1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolin-6- il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico χ CF3COOH O composto do título é obtido a partir de 2-metil-6-amino-1,2,3,4- tetraidro-8-aza-isoquinolina analogamente ao Exemplo 14 d. Valor de Rt: 1,03 min (Método B) C22H26CIN5O3 (443,93) χ CF3CO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 444/446 (isótopos de cloro) Exemplo 53
-1-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolin- 6-il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título é obtido a partir de 2-metil-6-amino-1,2,3,4- tetraidro-8-aza-isoquinolina analogamente aos Exemplos 6 a, 6b, 6c.
Valor de Rt: 0,96 min (Método B)
C22H27CIN6O3 (458,94) χ CF3CO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 459/461 (isotopos de cloro)
Exemplo 54
-1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-5-aza-isoquinolin-7-il)- amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico χ CF3COOH
<formula>formula see original document page 53</formula>
2-metil-7-amino-1,2,3,4-tetraidro-5-aza-isoquinolina preparada analogamente aos Exemplos 52 a e 52b a partir de 1-metil-3,5- dinitro-piridona e 1-metil-piperidin-4-ona e reagido de acordo com o Exemplo 14 d para formar o composto do título.
Valor de Rt: 0,99 min (Método B)
C22H26CIN5O3 (458,94) χ CF3CO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 444/446 (isotopos de cloro) Exemplo 55
-1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolin-6- il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico χ CF3COOH
<formula>formula see original document page 54</formula>
1,2-dimetil-6-amino-1,2,3,4-tetraidro-8-aza-isoquinolina foi preparado analogamente ao Exemplo 52a a partir de 1 -metil-3,5-dinitro- piridona e 1-butoxicarbonila-piperidin-2-metil-3-ona, clivagem subseqüente de butoxicarbonila com TFA, reação de Leukart-Wallach de acordo com o Exemplo 11b e redução do grupo nitro analogamente ao Exemplo 52b, e reagido de acordo com o Exemplo 14 d para formar o composto do título.
Valor de ,: 1,07 min (Método B)
C22H28CIN5O3 (457,96) χ CF3CO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 458/460 (isotopos de cloro)
Exemplo 56
-1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-8-metoxicarbonila- isoquinolin-6-il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
(a) 2-metil-1,2,3,4-tetraidro-8-metoxicarbonil-isoquinolina
2-butoxicarbonila-1,2,3,4-tetraidro-8-metoxicarbonil-isoquinolina desprotegido com HCI metanólico e depois metilado de acordo com o Exemplo 11b.
Valor de Rt: 0,84 min (Método B)
Espectometria de massa: (M+H)+ = 206 (b) 2-metil-6-nitro-1,2,3,4-tetraidro-8-metoxicarbonila-isoquinolina e regioisômeros
Uma mistura de 1,04 g (5,0 mmols) de 2-metil-1,2,3,4-tetraidro- 8-metoxicarbonila-isoquinolina e ácido enxofreico é lentamente combinada a -7°C com 0,57 g de nitrato de potássio, depois agitada por 15 minutos a -7°C por uma hora a temperatura ambiente. Depois ela é lentamente despejada sobre água com gelo e tornando-se alcalina com NaOH. Os cristais precipitados são filtrados e secos. Uma mistura de regioisômeros é obtida.
Valor de Rt: 0,87 min (Método B)
Espectometria de massa: (M+H)+ =251
(c) -1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidro-8-metoxicarbonil- isoquinolin-6-il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
O composto do título é obtido a partir de 2-metil-6-nitro-1,2,3,4- tetraidro-8-metoxicarbonila-isoquinolina (em admistura com regioisômeros) por redução do grupo nitro com Pd/carvão e subseqüente acoplamento de amida de 2-metil-6-amino-1,2,3,4-tetraidro-8-metoxicarbonila-isoquinolina, de acordo com o Exemplo 14 d.
Valor de Rt: 1,18 min (Método B)
C25H29CIN4O5 (500,98) x CF3CO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 501/503 (isotopos de cloro)
Exemplo 57
-1 -[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-4-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6- il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (mistura de isômeros)
<formula>formula see original document page 55</formula>
(a) N-metil-N-(4-nitrofenilmetil)-2,2-dimetóxi-etilamina Uma mistura de 1,56 g de N-metil-N-(4-nitrobenzil)amina em 40 ml de THF é combinada com 2,85 ml de uma solução a 45% de 2,2- dimetoxiacetaldeído em terc.-butilmetiléter. Depois, 24 mg de p-TsOHx H20 e 1,12 ml de ácido acético glacial são adicionados e a mistura é agitada por duas horas. Depois 1,81 g de cianoboroidreto de sódio são adiconados em bateladas e a mistura é agitada por outras duas horas. 5 ml de água são adicionados para a mistura, depois ela é evaporada até aproximadamente 30% do volume, o resíduo é combinado com água e extraído 3 x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secas com Na2S04, concentradas e o produto bruto é purificado por cromatografia (Alox; éter de petróleo/EtOAc 8/2 -> 7/3).
Valor de Rt: 2,2 min (Método D)
Espectometria de massa: (M+H)+ = 255
(b) 6-nitro-4-metóxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
Uma mistura de 0,83 g de N-metil-N-(4-nitrofenilmetil)-2.2- dimetóxi-etilamina e 3,0 ml de ácido trifluorometanossulfônico é preparada em um banho de resfriamento de gelo/etanol seco, trazido lentamente para a temperatura ambiente e agitado por 18 horas. Depois é despejada sobre água com gelo, tornada alcalina com 2N NaOH, extraída 3x com EtOAc, as fases orgânicas são secas com Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia repetida.
Valor de Rt: 1,7 min (Método D)
Espectometria de massa: (M+H)+ = 223
(c) 6-amino-4-metóxi-2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
Uma mistura de 70 mg de 6-nitro-4-metóxi-2-metil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolina, 25 mg de Pd/carvão e 5,0 ml de MeOH é hidrogenada por 9 horas a pressão de hidrogênio de 3 bar. Depois ela é filtrada e evaporada.
Rendimento: quantitativo
Valor de Rf: 0,75 (RP-8; solução de metanol/5% de NaCl = 6:4) Espectometria de massa: (M+H)+ =193
(d) -1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-[(2-metil-4-metóxi-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin- 6-il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (mistura de isômeros)
O composto do título é preparado a partir de 6-amino-4-metóxi- 2-metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina e ácido (2R,4R)-1-(4-cloro- fenilcarbamoíl)-4-metóxi-pirrolidina-2-carboxílico de acordo com o Exemplo 4 e.
Valor de Rt: 2,8 min (Método D) C24H29CIN4O4 (47296) x HCO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 473/475 (isotopos de cloro)
Exemplo 58
-1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2-metil-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin- 7-il)-amída de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico x HCOOH
<formula>formula see original document page 57</formula>
(a) 2-metil-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
O composto do título é preparado de 5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolina de acordo com Exemplo 11b.
Valor de Rt: 1,6 min (Método D) Espectometria de massa: (M+H)+ =184
(b) 2-metil-5,8-diflúor-7-nitro-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina
Uma mistura esfriada no gelo de 0,94 g (5,1 mmols) de 2-metil- 5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina e 2,8 ml de H2SO4 cone. é lentamente combinada com 0,36 ml de ácido nítrico a 65%. Depois a mistura é agitada por 2,5 horas enquanto resfria com gelo e é despejada sobre água com gelo. Ela se torna alcalina com NaOH, extraída 3 x com EtOAc, as fases orgânicas são secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. Espectometria de massa: (M+H)+ = 229
(c) -1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-[(2-metil-5,8-diflúor-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-7-il)-amida de ácido (2R,4R)-4-metóxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico x HCOOH
O composto do título é reagido a partir de 2-metil-5,8-diflúor-7- nitro-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina analogamente à seqüência de síntese de 52b, 14d até formar o composto do título. Valor de Rf: 0,25 (sílica gel; diclorometano/etanol/amônia = 95:5:0.5) C23H25BrF2N4O3 (523,36) χ HCO2H
Espectometria de massa: (M+H)+ = 523/525 (isótopos de bromo)
Os compostos a seguir podem ser preparados analogamente às etapas de síntese descritas acima, ou analogamente aos métodos de síntese conhecidos na literatura, a partir de anilinas e derivados de prolina conhecidos da literatura e possíveis de obter pelos métodos de síntese conhecidos da literatura:
<table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <formula>formula see original document page 64</formula> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
Os Exemplos a seguir descrevem a preparação de algumas for- mulações farmacêuticas que contêm uma substância ativa de qualquer com- posto desejado de fórmula geral I:
Exemplo A
Ampola seca contendo 75 mg de substância ativa por 10 ml
Composição:
Substância ativa 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
água para injeções ad 10,0 ml
Preparação:
A substância ativa e o manitol são dissolvidos na água. Depois de embalada, a solução é resfriada a seco. Para produzir a solução pronta para uso por injeções, o produto é dissolvido na água.
Exemplo B
Ampola seca contendo 35 mg de substância ativa em 2 ml
Composição:
Substância ativa 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
água para injeções ad 2,0 ml
Preparação:
A substância ativa e o manitol são dissolvidos na água. Depois de embalar, a solução é congelada-seca.
Para produzir a solução pronta para uso para injeções, o produto é dissolvido na água.
Exemplo C
Comprimido contendo 50 mg de substância ativa
Composição:
(1) Substância ativa 50,0 mg
(2) Lactose 98,0 mg
(3) Amido de milho 50,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) Estearato de magnésio 2.0 mg
215,0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu- ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessa mistura os comprimidos são prensados, biplanares, facetados em ambos os lados e com uma chanfradura em um lado.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm. Exemplo D
Comprimido contendo 350 mg de substância ativa
Composição:
(1) Substância ativa 350,0 mg
(2) Lactose 136,0 mg
(3) Amido de milho 80,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) Estearato de magnésio 4.0 mg
600,0 mg
Preparação:
(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu- ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessa mistura os comprimidos são prensados, biplanares, facetados em ambos os lados e com uma chanfradura em um lado.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm.
Exemplo E
Cápsulas contendo 50 mg de substância ativa
Composição:
(1) Substância ativa 50,0 mg
(2) Amido de milho seco 58,0 mg
(3) Lactose em pó 50,0 mg
(4) Estearato de magnésio 2.0 mg
160,0 mg
Preparação:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é adicionada à mistura de
(2) e (4) com mixagem vigorosa.
Essa mistura de pó é embalada em cápsulas de gelatina dura tamanho 3 em uma máquina de enchimento de cápsula. Exemplo F
Cápsulas contendo 350 mg de substância ativa Composição:
(1) Substância ativa 350,0 mg
(2) Amido de milho seco 46,0 mg
(3) Lactose em pó 30,0 mg
(4) Estearato de magnésio 4,0 mg
430,0 mg
Preparação:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é adicionada à mistura de
(2) e (4) com mixagem vigorosa.
Essa mistura de pó é embalada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 em uma máquina de enchimento de cápsulas. Exemplo G
Supositórios contendo 100 mg de substância ativa 1 supositório contém:
Substância ativa 100,0 mg
Polietilenoglicol (M.W. 1500) 600,0 mg
Polietilenoglicol (M.W. 6000) 460,0 mg
Monoestearato de Polietilenossorbitano 840,0 mg 2.000,0 mg Preparação:
O polietilenoglicol é fundido junto com o monoestearato de polie- tilenossorbitano. A 40°C a substância ativa triturada é homogeneamente dis- persa na fusão. Ela é resfriada até 38°C e despejada em moldes de suposi- tório ligeiramente gelado.

Claims (13)

1. Compostos de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 71</formula> em que denota um sistema de anel bicíclico substituído da fórmula <formula>formula see original document page 71</formula> em que K1 denota uma ligação, um grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c ou -C(O), e em que R7a/R7b/R7c cada um independentemente do outro denotam um átomo de flúor, um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C3-5- cicloalquilenoimino, C1-5-alquilcarbonilamino, um grupo C1-5-alquila o qual pode ser substituído por 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-C1-5-alquila, C1-5-alquilóxi-C1-5-alquila, amino-C1-5-alquila, C1-5-alquilamino-C1-5-alquila, di-(C1-5-alquil)-amino-C1-5-alquila, C4-7- cicloalquilenoimino-C1-5-alquila, carbóxi-Co-5-alquila, C1-5-alquilóxicarbonil-Co- 5-alquila, aminocarbonil-C0-5-alquila, C1-5-alquilaminocarbonil-Co-5-alquila, di- (C1-5-alquil)-aminocarbonil-Co-5-alquila ou a C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil- Co-5-alquila, enquanto os dois grupos R7b/R7c podem não estar simultaneamente ligados ao átomo de carbono cíclico por meio de pH, exceto onde -C(R7bR7c)- corresponde a um grupo -CF2, ou R7a denota um grupo fenila ou heteroarila monocíclico flúor-, cloro-, bromo-, metil-, metóxi-, amino- ou nitro-substituído, ou dois grupos R7b/R7c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-membros ou um anel ciclopenteno, ciclohexeno, oxetan, azetidina, tietan, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropiran, piperidina, sulfeto de pentametileno, hexametilenoimina, 1,3-dioxolan, 1,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2- oxazolidinona, tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona ou [1.3]oxazinan-2-ona, enquanto os grupos metileno dos mesmos podem ser substituídos por 1-2 grupos C1-3-alquila ou CF3-, e/ou os grupos metileno dos mesmos, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo, podem ser substituídos por 1-2 átomos de flúor, e/ou em que um grupo -CH2 além de um átomo de N podem ser substituídos por um grupo -CO, e/ou os grupos imino dos quais podem, cada um, ser substituídos por um grupo C1-3-alquila ou C1-3-alquilcarbonila, e/ou em que o átomo de enxofre pode ser oxidizado para formar um grupo sulfóxido ou sulfona, K2 e K3, cada um independentemente do outro, denotam um grupo -CH2, -CHR8a1 -CR8bR8c ou -C(O), em que R8a/R8b/R8c ,cada um independentemente do outro, denotam um grupo C1-5-alquila o qual pode ser substituído por 1-3 átomos de flúor, um grupo hidróxi-C1-5- alquila, C1-5-alquilóxi-C1-5-alquila, amino-C1-5-alquila, C1-5-alquilamino-C1-5- alquila, di-(C1-5-alquil)-amino-C1-5-alquila, C4-7-cicloalquilenoimino-C1-5- alquila,carbóxi-C0-5-alquila,C1-5-alquilóxicarbonil-C0-5-alqüila, aminocarbonil-C0-5-alquila, C1-5-alquilaminocarbonil-C0-5-alquila, di- (C1-5-alquil)-aminocarbonil-C0-5-alquila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-Co- -5-alquila, ou dois grupos R8/R8c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7 membros ou um anel ciclopenteno, ciclohexeno, oxetan, azetidina, tietan, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropiran, piperidina, sulfeto de pentametileno, hexametilenoimina, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1 H)- pirimidinona, [1.3]oxazinan-2-ona, enquanto os grupos metileno dos mesmos podem ser substituídos por 1-2 grupos C1-3-alquila ou CF3-, e/ou os grupos metileno dos mesmos, se eles não estiverem ligados a um heteroátomo, podem ser substituídos por 1 -2 átomos de flúor, e/ou em que um grupo -CH2 além de um átomo de nitrogênio podem ser substituídos por um grupo -CO, e/ou os grupos imino dos quais podem ser, cada um, substituídos por um grupo C1-3-alquila ou C1-3-alquilcarbonila, e/ou em que o átomo de enxofre pode ser oxidizado para formar um grupo sulfóxido ou sulfona, contanto que um heteroátomo introduzido por R8b ou R8c não deva ser um único átomo de carbono diferente de X na fórmula (I), e em todos não mais do que quatro grupos selecionados dentre R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c possam estar presentes, e X denota um átomo de oxigênio ou enxofre, um grupo CF2, sulfeno, sulfona ou NR1, em que R1 denota um átomo de hidrogênio ou hidróxi, um grupo C1-3- alquilóxi, amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino, a C1-5-alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2-5-alquinil-CH2, C3-6-cicloalquila, C4-6-cicloalquenila, oxetan-3-ila, tetrahidrofuran-3-ila, benzila, C1-5-alquil-carbonila, trifluorometilcarbonila, C3-6-cicloalquil-carbonila, C1-5-alquil-sulfonila, C3-6- cicloalquil-sulfonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di- (C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila, C4-7- cicloalquilenoiminocarbonila, enquanto os grupos metileno e metila presentes nos grupos mencionados acima podem adicionalmente ser substituídos por um grupo C1-3alquila, carbóxi, C1-5 -alkoxicarbonila, ou podem ser substituídos por um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, amino, C1-5- alquilamino, C1-5-dialquilamino ou C4-7-cicloalquilenoimino, se os grupos metileno ou metila não estiverem diretamente ligados a um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S, e/ou um a três átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor, se os grupos metileno ou metila não estiverem diretamente ligados a um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S, e em que A1 denota ou N ou CR10, A2 denota ou N ou CR11, A3 denota ou N ou CR12, enquanto R10, R11 e R12 cada um independentemente do outro denotam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo C1-5-alquila, CF3, C2-5 -alquenila, C2-5-alquinila, ciano, carbóxi, C1-5- alquiloxicarbonila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, C1-5- alquilamino, di-(Ci-5-alquil)-amino ou C4-7-cicloalquilenoimino, e -L-E-G-J- denotam um grupo -C-C-C-C ou -C-C=C-C o qual pode ser substituído por R4 e R5, e R3 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3-alquila, e R4 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia reta ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia reta ou ramificada podem ser opcionalmente total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, e/ou em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila de cadeia reta ou ramificada podem opcionalmente, cada um, ser substituídos independentemente um do outro por um a dois substituintes selecionados dentre um grupo C3-5-cicloalquila, um grupo nitrila, hidróxi ou C1-5-alquilóxi, enquanto os átomos de hidrogênio do grupo C1-5-alquilóxi podem ser opcionalmente total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, um grupo allilóxi, propargilóxi, benzilóxi, C1-5-alquilcarbonilóxi, C1-5-alquiloxicarbonilóxi, carbóxi-C1-5-alquilóxi, C1-5-alquiloxicarbonil- C1-5-alquilóxi, mercapto, C1-5-alquilsulfanila, C1-5-alquilsulfinila, C1-5-alquilsulfonila, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila, C4-7- cicloalquilenoiminocarbonila, aminossulfonila, C1-5-alquilaminossulfonila, di- (C1-5-alquil)-aminossulfonila, C4-7-cicloalquilenoiminossulfonila, amino, C1-5-alquilamino, dKCvs-alquiO-amino, C1-5-alquilcarbonilamino, C1-5-alquil- sulfonilamino, N-(C1-5-alquilsulfonil)-C1-5-alquilamino, C3-6-cicloalquilcarbonil- amino, ou um grupo morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, enquanto os grupos carbocíclicos e heterocíclicos acima mencionados no anel podem ser, cada um, substituídos por 1-4 grupos C1-3-alquila ou C1-3-alquilcarbonila ou por 1-2 grupos oxo, e/ou em que os átomos de hidrogênio dos átomos de carbono hibridizados por sp2 do grupo C2-6-alquenila de cadeia reta ou ramificada podem ser opcionalmente total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, ou um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, C3-6- cicloalquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila em que opcionalmente um grupo metileno pode ser substituído por um átomo de nitrogênio substituído por oxigênio, enxofre ou C0-3-alquila, ou um grupo fenila, heteroarila mono- ou bicíclico, fenil-C1-5-alquila ou heteroaril-C1-5-alquila mono- ou bicíclico, o qual pode ser opcionalmente mono- a trissubstituído na porção fenila ou heteroarila por substituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e grupo C1-5-alquila, trifluorometila, amino, C1-5-alquil-amino, di-(C1-5-alquil)-amino, hidróxi, C1-5-alquiloxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, carbóxi e C1-5-alquiloxicarbonila, e se -L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C, R4 em E ou G pode também denotar um átomo de flúor ou grupo hidróxi, metóxi, C3-5-alquenil-óxi, C3-5- alquinilóxi, C2-5-alquilóxi, C3-6-cicloalquil-óxi, C1-5-alquilaminocarbonilóxi, di(C1-5-alquil)aminocarbonilóxi ou C4-cicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co- 3-alquilóxi, heteroaril-C0-3-alquilóxi, amino, C1-S-alquilamino, di-(C1-5-alquil>- amino, C4-7-cicloalquilenoimino, C1-3-acilamino, (C1-3-aC1l)C1-3-alquilamino, C1- 5-alquiloxicarbonilamino, C1-5-alquilaminocarbonilamino, di(C1-5- alquil)aminocarbonilamino ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonil-amino, enquanto os grupos metila ou metileno presentes nos grupos alquila ou cicloalquila mencionados acima podem cada um independentemente do outro ser substituídos por um substituinte seleC1onado dentre morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, dimetilaminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi, metóxi ou amino, e os grupos fenila ou heteroarila mencionados acima podem ser opcionalmente mono- a trissubstituídos por substituintes idênticos ou diferentes selecionados dentre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, e grupo C1-5-alquila, trifluorometila, amino, C1-5-alquil-amino, di-(C1-5-alquil)-amino, hidróxi, C1-5-alquilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, carbóxi- e C1-5-alquilóxicarbonila, contanto que os dois heteroátomos seleC1onados dentre oxigênio e nitrogênio sejam separados um do outro por preC1samente um grupo CH2 opcionalmente substituído, e/ou os dois átomos formem uma ligação -0-0 ou -S-0-, seja excluída, e R5 denota um átomo de hidrogênio, um grupo C1-5 alquila, C2-5 al- quenila ou C2-5 alquinila ou fenil-Co-5 alquila, em que o grupo alquila pode ser substituído por um grupo hidróxi, metóxi, hidroxicarbonila ou C1-5- alcoxicarbonila, ou se R5 for ligado a E ou G ele possa também denotar um grupo hidróxi ou metóxi, ou R4 e R5 se eles forem ligados ao mesmo átomo de carbono, eles também possam formar junto com o átomo de carbono um grupo -C=O ou um grupo - CF2-, ou R4 e R5 se eles forem ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois átomos de carbono adjacentes, junto com o (s) átomo (s) de carbono eles possam formar um grupo carbocíclico de 3-7 membros ou um grupo carbocí- clico monoinsaturado de 5-7 membros, em que um dos membros da cadeia de carbono deste grupo cíclico pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, -N(C1-5- alquila), -N(C1-4-alquilcarbonila) ou carbonila, sulfinila ou sulfonila, e/ou dois membros da cadeia de carbono diretamente adjacentes destes grupos C4-7-carbocíclicos grupos podem ser juntos substituídos por um grupo - C(O)NH, -C(0)N(C1-5-alquila), -S(O)2NH, ou -S(0)2N(C1-5-alquila), e/ou quatro membros da cadeia de carbono diretamente adjacentes destes grupos C5-7-carbocíclicos podem ser juntos substituídos por um grupo -O- CH2-CH2-O1 e/ou -1 a 3 átomos de carbono destes grupos cíclicos de 3-7 membros podem ser opcionalmente substituídos independentemente um do outro em cada caso por um ou dois átomos de flúor ou um ou dois grupos C1-5-alquila ou um grupo hidróxi, formilóxi, C1-5-alquilóxi, C1-5-alquilcarbonilóxi, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C4-7-cicloalquilenoimino, C1-5-alquilcarbonilamino, C3-6-cicloalquilcarbonilamino, nitrila, carbóxi-C1-5- alquila, C1-5-alquiloxicarbonil-C1-5-alquila, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di-(C1-5-alquil)-aminocarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, contanto que um grupo cíclico deste tipo seja formado a partir de R4 e R5 juntos, em que dois átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no grupo cíclico sejam separados um do outro por precisamente um grupo CH2 opcionalmente substituído, e/ou em que dois átomos no anel formam uma ligação -0-0 ou -S-0-, seja excluída, ou o fragmento <formula>formula see original document page 78</formula> denota o grupo R13 denota um atomo de hidrogenio ou um grupo C1-15 alquila, M denota um anel de feniia, tienila ou piridila ocionalmente substituído por R2 e R6, em que R2 denota um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo metila, etila, vinila, metóxi, etinila, ciano ou -C(O)NH2, e R6 denota um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um hidróxi, metóxi, trifluorometóxi, uma C1-3-alquila ocionalmente substituída por átomos de flúor, um grupo ciano, amino ou NH2C(O), enquanto, a menos que determinado de outra forma, o termo "grupo heteroarila" mencionado anteriormente nas definições signifique um grupo heteroarila monocíclico de 5- ou 6 membros, em que o grupo heteroarila de 6 membros contém um, dois ou três átomos de nitrogênio, e o grupo heteroarila de 5 membros contém um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila, ou um átomo de oxigênio ou enxofre, ou um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila ou um átomo de oxigênio ou enxofre e adicionalmente um ou dois átomos de nitrogênio, ou um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo C1-3-alquila e três átomos de nitrogênio, e além do mais um anel de fenila opcionalmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, um grupo C1-3-alquila, hidróxi, C1-3-alquilóxi, um grupo amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino ou C3-6- cicloalquilenoimino pode ser fundido aos grupos heteroarila monocíclicos mencionados acima por meio de dois átomos de carbono adjacentes, e a ligação é efetuada por meio de um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono da porção heterocíclica ou um anel fenila fundido, e em que, a menos que determinado de outra forma, pelo termo "átomo de halogênio" mencionado anteriormente nas definições se entenda um átomo selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo, e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila e alquilóxi contidos nas definições anteriormente mencionadas as quais têm mais do que dois átomos de carbono podem, a menos que determinado de outra forma, ser de cadeia reta ou ramificada e os grupos alquila nos grupos dialquilados mencionados anteriormente, por exemplo, os grupos dialquilamino, podem ser idênticos ou diferentes, e os átomos de hidrogênio dos grupos metila ou etila contidos nas definições mencionadas anteriormente, a menos que determinado de outra forma, podem ser total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação -1, em que D denota um sistema de anel bicíclico substituído da fórmula <formula>formula see original document page 79</formula> em que K1 denota um grupo -CH2, -CHR , -CR7bR7c ou -C(O), e em que R7a/R7b/R7c cada um independentemente do outro denotam um átomo de flúor, um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, C1-5-alquila, enquanto os dois grupos R7b/R7c podem não estar simultaneamente ligados ao átomo de carbono cíclico por meio de um heteroátomo, exceto onde -C(R7bR7c)- corresponder a um grupo -CF2, ou dois grupos R7b/R7c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico de 3 membros e K2 e K3 cada um independentemente do outro denotam um grupo -CH2, - CHR8a, -CR8bR8c ou -C(O)-, em que R8a/R8b/R8c cada um independentemente do outro denotam um grupo C1-5-alquila, e/ou dois grupos R8b/R8c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico saturado de 3 membros e em todos não mais do que quatro grupos selecionados dentre R7a, R7b, R7c, R8a, R8b e R8c podem estar presentes, e X denota um átomo de oxigênio ou enxofre, um grupo sulfeno, sulfona, -CF2- ou NR1, em que R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, C1-3- alquilóxi, amino, C1-3-alquilamino, di-(C1-3-alquil)-amino, C1-5-alquila, C2-5-alquenil-CH2, C2-5-alquinil-CH2 ou C3-6-cícloalquila, e em que A1 denota ou N ou CR10, A2 denota ou N ou CR11, A3 denota ou N ou CR12, em que R10, R11 e R12 cada um independentemente do outro denotam um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo C1-5-alquila, CF3, ciano, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, C1-3- alquilóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)- amino ou C4-7-cicloalquilenoimino, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
3. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação -1 ou 2, em que X denota um grupo NR1, em que R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5-alquila, allila ou ciclopropila, e A1 denota CR10, A2 denota CR11, A3 denota ou N ou CR12, em que R10, R11 e R12 cada um independentemente do outro denotam um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo metila, CF3, ciano, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, hidróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
4. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei- vindicações 1, 2 ou 3, em que R4 denota um átomo de hidrogênio ou Um grupo C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada podem ser opcionalmente total ou parcialmente substituídos por átomos de flúor, e/ou em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada podem opcionalmente, cada um, ser substituídos independentemente um do outro por um substituinte selecionado dentre um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, di- (C1-5-alquil)-aminocarbonila, C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila, amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)-amino, C1-5-alquilcarbonilamino, C1-5-alquil- sulfonilamino, N-(C1-5-alquilsulfonil)-C1-5-alquilamino, C3-6-cicloalquilcarbonil- amino, ou um grupo nitrila, carbóxi, aminocarbonila, C1-5-alquilaminocarbonila, C3-6- cicloalquilaminocarbonila, di(C1-5-alquil)-aminocarbonila, C1-5-alquiloxicarbonila ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonila em que um grupo metileno pode ser opcionalmente substituído por um átomo de nitrogênio substituído por oxigênio, enxofre ou C0-3-alquila, e se -L-E-G-J- denotar um grupo -C-C-C-C, R4 em E ou G podem também denotar um átomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C3-5-alquenilóxi, C3-5- alquinilóxi, C2-5-alquil-óxi, C3-6-cicloalquil-óxi, C1-5-alquilaminocarbonilóxi, di(Ci-5-alquil)aminocarbonilóxi ou C^ycicloalquilenoiminocarbonilóxi, fenil-Co- 2-alquilóxi, os quais podem ser substituídos no anel de fenila por 1 -2 átomos de flúor ou grupos metóxi, um grupo amino, C1-5-alquilamino, di-(C1-5-alquil)- amino, C4-7-cicloalquilenoimino, Ci-3-acilamino, (C1-3-acil)C1-3-alquilamino, C1- 5-alquiloxicarbonilamino, C1-5-alquilaminocarbonilamino, di(C1-5- alquil)aminocarbonilamino ou C4-7-cicloalquilenoiminocarbonilamino, enquanto os grupos metila ou metileno presentes nos grupos alquila ou cicloalquila mencionados acima podem cada um independentemente do outro ser substituídos por um substituinte selecionado dentre dimetilaminocarbonila, C1-5alquiloxicarbonila, carbóxi, metila, hidróxi, metóxi ou amino, contanto que os dois heteroátomos selecionados dentre oxigênio e nitrogênio sejam separados um do outro por precisamente um grupo opcionalmente substituído CH2, e/ou os dois átomos formem uma ligação -0-0 ou -S-0-, seja excluída, e R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5 alquila, allila, propargila ou benzila, ou se R5 estiver ligado ao E ou G, ele possa denotar também um grupo hidróxi ou metóxi ou R4 e R5 se eles estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, podem formar junto com o átomo de carbono um grupo -C=O, ou um grupo - CF2-, ou R4 e R5 se eles estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois átomos de carbono adjacentes, podem formar junto com o (s) átomo (s) de carbono um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros, enquanto um dos membros da cadeia de carbono deste grupo cíclico pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou enxofre ou um grupo -NH, - N(C1-5-alquila), -N(C1-4-alquilcarbonila) ou carbonila, sulfinila ou sulfonila, e/ou dois membros da cadeia de carbono diretamente adjacentes destes grupos C4-7-carbocíclicos podem juntos ser substituídos por um grupo -C(O)NH, - C(O)N(C1-5-alquila), -S(O)2NH, ou -S(O)2N(C1-5-alquila), e/ou quatro membros da cadeia de carbono diretamente adjacentes destes grupos C5-7-carbocíclicos podem juntos ser substituídos por um grupo -O- CH2-CH2O, contanto que um grupo cíclico se forme a partir de R4 e R5Juntos, em que dois átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no grupo cíclico s~/ao separados um do outro por precisamente um grupo CH2 opcionalmente substituído, e/ou em que dois átomos no anel formam uma ligação -O-O ou -S-O-, seja excluída, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
5. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei- vindicações 1, 2, 3 ou 4, em que -L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C o qual pode ser substituído por R4 e R5, os quais são definidos como nas reivindicações 1, 2, 3 ou 4 anteriores, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
6. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei- vindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, em que D denota um sitema de anel bicíclico substituído da fórmula geral <formula>formula see original document page 83</formula> em que K1 denota um grupo CK2, -CHR7a, -CR7bR7c ou -C(O), em que R7a denota um grupo C1-2-alquila e R7b/R7c cada um independentemente do outro denotam um grupo hidróxi, metóxi ou C1-3-alquiía, Enquanto os dois grupos R7b/R7c podem não estar simultaneamente ligados ao átomo de carbono cíclico por meio de um átomo de oxigênio, ou dois grupos R7b/R7c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico de 3 membros, e K2 e K3 em cada caso independentemente um do outro denotam Um grupo -CH2, -CHR8a ou -CR8bR8c, em que R8a/R8b/R8c cada um independentemente do outro denotam um grupo C1-3-alquila, e/ou dois grupos R8b/R8c junto com o átomo de carbono cíclico podem formar um grupo carbocíclico saturado de 3 membros e em todos não mais do que quatro grupos selecionados dentre R7a, R7b1 R7c, R8a, R8b e R8c podem estar presentes, e X denota um grupo NR1, em que R1 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3-alquila, allila ou ciclopropila, e A1 denota CR10, A2 denota CR11, A3 denota CR12, em que R10, R11 e R12 cada um independentemente do outro denotam um átomo de hidrogênio, flúor ou cloro, ou um grupo metila, CF3, hidróxi, metóxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, e -L-E-G-J- denota um grupo -C-C-C-C, o qual pode ser substituído por R4 e R5, e R3 denota um átomo de hidrogênio, e R4 denota um átomo de hidrogênio ou Um grupo C1-3-alquila de cadeia reta ou ramificada, em que os átomos de hidrogênio dos fragmentos de metileno e/ou metila do grupo C1-6-alquila de cadeia reta ou ramificada podem ser opcionalmente substituídos independentemente um do outro por um substituinte seleC1onado dentre um grupo hidróxi, C1-5-alquilóxi, carbóxi, C1-5-alquiloxicarbonila, ou se R4 estiver ligado ao E ou G ele pode também denotar um átomo de flúor ou um grupo hidróxi, metóxi, C3-5-alquenil-óxi, C2-5-alquil-óxi, C3-6-C1cloalquil- óxi, C1-5-alquilaminocarbonilóxi, di(C1-5-alquil)aminocarbonilóxi ou C4-7- C1cloalquilenoiminocarbonilóxi, contanto que os dois heteroátomos seleC1onados dentre oxigênio e nitrogênio sejam separados um do outro por preC1samente um grupo CH2 opC1onalmente substituído, seja excluído, e R5 denota um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-5 alquila, allila ou benzila, ou se R5 estiver ligado ao E ou G ele possa também denotar um grupo hidróxi ou metóxi, ou R4 e R5 se eles estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono, podem formar junto com o átomo de carbono um grupo -C=O, ou um grupo - CF2-, ou R4 e R5 se eles estiverem ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois átomos de carbono adjacentes, podem formar junto com o (s) átomo (s) de carbono um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros, enquanto quatro membros da cadeia de carbono diretamente adjacentes destes grupos C5-6-carbocíclicos podem ser juntos substituídos por um grupo -O-CH2-CH2O1 R13 denota um átomo de hidrogênio, M denota uma fenila substituída por R2 na posição 4 ou um anel piridila substituído por R2 na posição 5, em que R2 denota um átomo de flúor, cloro, bromo átomo, um grupo metóxi ou etinila, e R6 denota um átomo de hidrogênio ou flúor, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
7. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei- vindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que o anel central <formula>formula see original document page 86</formula> denota ou <formula>formula see original document page 86</formula> os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
8. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei- vindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, em que D denota um sistema de anel biciclico substituido da formula geral <formula>formula see original document page 86</formula> os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
9. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei- vindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 os quais estão na configuração R nos membros da cadeia G e L do anel central de 5 membros, os tautômeros, os enantiômeros, os diastereômeros, as misturas e sais dos mesmos.
10. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos como defini- dos em uma das reivindicações 1 a 9.
11. Medicamentos, contendo um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitá- vel como definido na reivindicação 10, opcionalmente em adição a um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.
12. Uso de um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo como definido na reivindicaçãolO, para a preparação de um medicamento com um efeito inibitório sobre o fator Xa e/ou um efeito inibitório sobre as serina pro- teases relacionadas.
13. Método para a preparação de um medicamento como defini- do na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um composto como definido em pelo menos uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologica- mente aceitável como definido na reivindicação 10, é incorporado em um ou mais veículos inertes e/ou diluentes por um método não químico.
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