BRPI0711659A2 - compostos heterocìclicos para a inibição de integrinas e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0711659A2
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ethyl
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Gunther Zoschinsky
Roland Stragies
Frank Osterkamp
Dirk Scharn
Gerd Hummel
Holger Kalkhof
Grit Zahn
Doerte Vossmeyer
Claudia Christner-Albrecht
Ulrich Reineke
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Jerini Ag
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCìCLICOS PARA A INIBIçãO DE INTEGRINAS E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) G-Z-A-Ar-<SYM>, em que A é um radical selecionado do grupo que compreende sistemas no anel aromáticos heterocíclicos de 5 membros; Ar é um radical selecionado do grupo que compreende sistemas no anel aromáticos de 5 e 6 membros opcionalmente substituídos,pelo que o sistema no anel contém 0,1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que compreende N, O e S; Z é um radical individual e independentemente selecionado do grupo que compreende (CH~2~)~n~-E-(CH~2~)~m~-L-(CH~2~)~k~ e (CH~2~)~m~-L-(CH~2~)~k~, em que E é um radical o qual está ausente ou presente, pelo que se E estiver presente, E seja selecionado do grupo que compreende O, S, NH, NR^a^, CO, SO, S0~2~, acetileno e etileno substituído;L é um radical o qual está ausente ou presente, pelo que se L estiver presente, L seja individual e independentemente selecionado dogrupo que compreende O, S, NH, NR^b^, CO, SO, S0~2~, etileno substituído e acetileno; e k, m e n são individual e independentemente 0,1, 2 ou 3; <sym> é um radical da fórmula (II), em que Q é um radical selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, C1-C4 alquila, C=O, C=S, O, S, CR^a^R^b^, NR^a^NR^b^, N=N, CR^a^=N, N=CR^a^, (C=0)-O, O-(C=O), S0~2~, NR^a^, (C=O)-NR^a^, NR^a^(C=O)-NR^b^, NR^c^-(C=O), O-(C=O)-NR^c^, NR^c^-(C=O)-O, NR^c^-(C=S), (C=S)-NR^c^,NR^c^(C=S)-NR^d^, NR^c^-SO~2~ e SO~2~-NR^c^. R~1~, R^a^, R^b^, R^c^ e R^d^ são radicais os quais são individual e independentemente selecionados do grupo que compreende H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída, alquilóxi, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, alquiloxicicloalquila, alquiloxicicloalquila substituída, alquiloxiheterociclila, alquiloxiheterociclila substituida, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alquiloxihete roarila, alquiloxiheteroarila substituída, alquiltioalquila, alquiltioalquila substituída, alquiltiocicloalquila e alquiltiocicloalquila substituída, hidróxi, hidróxi substituído, oxo, tio, tio substituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formila, formila substituida, tioformila, tioformila substituida, amino, amino substituído, hidroxila, hidroxila substituída, mercapto, mercapto substituido, hidrazino, hidrazino substituido, diazeno, diazeno substitu ida, imina, imina substituída, amidino, amidino substituído, iminometilamino, iminometilamino substituído, ure ido, ureido substituído, formilamino, formilamino substituído, aminocarbonilóxi, aminocarbonilóxi substituído, hidroxicarbonilamino, hidroxicarbonilamino substituído, hidroxicarbonila, hidroxicarbonila substituida, formilóxi, formilóxi substituído, tioformilamino, tioformilamino substituído, aminotiocarbonila, aminotiocarbonila substituída, tioure ido, tioureido substituído, sufonila, sulfonila substituida, sulfonamino, sulfonamino substituído, aminossulfonila, aminossulfonila substituida, ciano e halogênio; R~2~ é uma porção hidrofóbica; R~3~é um radical selecionado do grupo que compreende OH, C1-C8 alquilóxi e aril CO-C6 alquilóxi; R~4~é um radical selecionado do grupo que compreende hidrogênio, halogênio e C1-C4 alquila; e G é um radical que contém uma porção básica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS HETEROCÍCLICOS PARA A INIBIÇÃO DE INTEGRINAS E USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se aos novos compostos e o uso dos ditos compostos para diagnósticos e a fabricação de medicamentos.
A angiogênese, também chamada neovascularização, é um pro- cessoo fundamental através do qual novos vasos sangüíneos são formados. Sob condições fisiológicas normais, a angiogênese é altamente regulada e essencial para a reprodução, desenvolvimento embriônico e cura de ferimen- tos (Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Entretanto, a angiogenese também ocorre sob várias condições patológicas incluindo ne- ovascularização ocular tal como em retinopatia diabética, degeneração ma- cular relacionada à idade, e várias outras doenças do olho, distúrbios infla- matórios como artrite reumatoide, crescimento e metástase de tumor (Folk- man and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931).
A angiogênese é um processo altamente regulado que ocorre em resposta às vários estímulos proangiogênicos como fatores de cresci- mento, citocinas e outras moléculas fisiológicas, como também à outros fato- res como hipoxia e pH baixo (Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). A cascata angiogênica para desenvolvimento de novos vasos san- güíneos requer a cooperação de uma variedade de moléculas que regulam os procesos celulares necessários tais como remodelagem da matriz extra- celular (ECM), invasão, migração, proliferação, diferenciação e formação de tubo (Brooks, 1996, Eur. J. Câncer, 32A, 2423). Após uma fase de iniciação, moléculas proangiogênicas como VEGF, bFGF, PDGF e outras ativam as células endoteliais através da estimulação de seus receptores de superfície de célula tais como, por exemplo, VEGFR2-Flk1/KDR. Essas células ativa- das sofrem um processo de proliferação celular, expressão elevada de mo- léculas de adesão de células, secreção aumentada de enzimas proteolíticas e aumento de migração e invasão celular. Um número de moléculas distintas está envolvido para promover proliferação e invasão, incluindo membros da super família de genes de integrina, selectina e imunoglobulina para adesão, como também enzimas proteolíticas tais como metaloproteínases de matriz e proteínases de serina para degradar o ECM (Brooks, 1996, Eur. J. Câncer, 32A, 2423). Finalmente, uma cascata complexa de sinais bioquímicos deri- vados de receptores de superfície de célula interagem com os componentes de EMC e fatores solúveis são deflagrados, levando à formação de lúmen e diferenciação em vasos sangüíneos maduros.
A inibição de diferentes moléculas envolvidas na cascata angio- gênica tem demonstrado prevenir a angiogênese e resulta em tratamento eficaz de doenças neovasculares em modelos animais e estudos clínicos (Madhusudan, 2002, Curr. Op. Pharm., 2, 403; Folkman, 2001, Thromb Ha- emost, 86, 23; Eyetech StudyGrupo, 2003, Ophthalmology, 110, 979; Ferra- ra, 2002, Semin Oncol. 6 Suppl 16, 10) sobre câncer e degeneração macular relacionada à idade (AMD). A maioria desses inibidores angiogênicos são direcionados no sentido de bloquear a etapa inicial de ativação mediada por fator de crescimento induzida por VEGF ou PDGF. Essas abordagens alve- jam somente uma molécula ou um pequeno conjunto fora do conjunto múlti- plo de estímulos pró-angiogênicos. Entretanto, a angiogênese ocorre em resposta aos vários fatores de crescimento tais como VEG F, bFGF, PDGF e outros (Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931). Dessa manei- ra, uma abordagem mais geral para inibir a angiogênese baseada na interfe- rência com essa variedade toda de estímulos seria mais benéfica.
A inibição de adesão da célula para o ECM, a etapa fundamental para ativação, sobrevivência, alvo e migração de células endoteliais ativadas (EC), é um mecanismo alvo promissor para anti-angiogênese. A maioria dessas interações são mediadas por integrinas, uma família de receptores de adesão de célula multifuncional.
Os membors da família de integrina são heterodímeros alfa/beta associados não-covalentemente, que mediam interações célula-célula, célu- la-matriz extracelular e célula-patogênese. Essas proteínas de transmem- brana do tipo I são expressas em uma variedade de células e requerem cá- tions bivalentes para sua função fisiológica. Até agora, são conhecidas 19 subunidades de integrina alfa diferentes e 8 subunidades de integrina beta diferentes que combinam para formar pelo menos 25 hterodímeros alfa/beta diferentes com especificidade de Iigante diferente. Os Iigantes do domínio extracelular de muitas integrinas são as proteínas da matriz extracelular, dessa maneira na maioria das vezes um motivo de consenso com a seqüên- cia de aminoácidos RGD (arginina-glicina-aspartato) é reconhecida. Os do- mínios intracelulares das integrinas são direta ou indiretamente conectados aos componentes intracelular tais como cinases e o citoesqueleto. As inte- grinas servem como receptores de sinalização bidirecionais, nos ausi as ati- vidades de proteína e expressão de gene são trocadas em resposta ao Ii- gante que liga ao domínio de integrina extracelular, que é também referido como parte-na sinalização. Por outro lado, a afinidade das integrinas é mo- dulada em resposta às mudanças intracelulares tais como ligação de proteí- nas para o domínio intracelular da integrina, que é referido como parte-na sinalização (Humphries, 2000, Biochem. Soe. Trans., 28, 311; Hynes, 2002, Célula 110,673).
Um grande número de estudos sobre o padrão da integrina so- bre as cúlulas endoteliais ativdas, nocautes nos genes de camundongos e estudos de inibição em modelos animais angiogênicos com anticorpos, pep- tídeos e moléculas pequenas proveram informações sobre as integrinas e as proteínas EMC envolvidas em etapas críticas de angiogênese (Brooks, 1994, Science, 264, 569; Brooks, 1996, Eur. J. Câncer, 32A, 2423; Mousa, 2002, Curr. Opin. Chem Biol, 6, 534; Hynes, 2002, Célula, 110, 673; Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918; Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345). Dessa manei- ra, tornou-se claro que acima de tudo os receptores de vitronectina alfavbe- ta3, alfavbeta5 e o receptor de fibronectina alfa5beta1 desempenham um papel crítico na angiogênese. Estudos de deleção de genes de integrinas atribuiu papéis essenciais a quase todas as integrinas. Os defeitos guiados por deleção sugerem contribuições muito difundidas de várias integrinas pa- ra ambas, a manutenção da integridade do tecido e a promoção de migração celular. Entretanto, somente a deleção de alfa5 e betai e sua fibronectina de ligante, levam à Ietalidade embriogênica com maiores defeitos vasculares, enquanto que a ablação de genes alfav, beta3 e beta5 não conseguem blo- quear a angiogênese e em alguns casos ainda aumentam a angiogênese (Hynes, 2002, Nature Medicine, 8, 918). Além disso, alfa5beta1 é mal ex- pressa no endotélio quiescente, mas fortemente expressa na proliferação do endotelio. Sua expressão é significativamente supra-regulada em vasos sangüíneos de tumores de sères humanos e, após estimulação, com os fato- res de crescimento (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Célu- la Sc., 112, 569). A interação de fibronctina alfa5beta1 facilita a sobrevivên- cia de células endoteliais in vivo e in vitro (Kim, 2002, J. Clin. Invest., 110, 933; Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920). Adicionalmente, estudos expe- rimentais estabeleceram uma papel fundamental de alfa5beta1 na regulação de angiogênese mediada por alfavbeta3 (Kim, 2000, J. Biol. Chem., 275, 33920).
Somente os dados genéticos e farmacológicos de alfa5beta1 são consistentes e confirmam o papel fundamental de alfa5beta1 para a an- giogênese. Dessa maneira, alfa5beta1 é um alvo preferido para o desenvol- vimento de fármacos anti-angiogênicos. Conseqüentemente, antagonistas de integrina alfa5beta1 têm um grande potencial terapêutico para o trata- mento de neovascularização em tumores, no olho e de processos inflamató- rios. A angiogênese induzida por fatores de crescimento múltiplos em diver- sos modelos, foi bloqueada com antagonistas de alfa5beta1 (Varner, 1998, 98 (suppl), I-795, 4166; Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345). Adicionalmente, esses antagonistas também inibem a angiogênese de tumor, dessa maneira causando a regressão de tumores humanos em modelos animais (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345)
À luz dessas descobertas científicas sobre a importância de in- tegrinas em angiogênese, sérios esforços têm sido empreendidos para de- sevolver os respectivos inibidores.
Existe pelo menos três classes principais de reagentees desen- volvidos como integrina, especialmente antagonistas de integrina alfa5beta1.
Esses incluem anticorpos tais como anticorpos monoclonais, anticorpos poli- clonais e fragmentos de anticorpos (Kim, 2000, Am. J. Path., 156, 1345, W02005/092073, W02004/056308), peptídeos naturais tais como peptídeos de "disintegrina" derivados de venoma (Marcinkiewicz, 1999, Biochemistry, 38, 13302), peptídeos sintéticos (Koivunen, 1994, J. Biol. Chem., 124, 373) e moléculas pequenas não-peptídicas tais como compostos de espiro (W097/33887).
Embora esses compostos sejam em princípio apropriados como antagonistas de alfa5beta1, eles têm algumas desvantagens. Por exemplo, anticorpos são moléculas biológicas complexas com usualmente atividade alta e especificidade para a molécula alvejada. Mas as fontes de anticorpos não-humanas poderiam causar uma resposta imune durante o tratamento posterior de seres humanos ou as moléculas terem de ser humanizadas por procedimentos adicionais especiais. Adicionalmente, o sistema imune hu- mano pode desenvolver anticorpos contra a região de ligação de antígeno do anticorpo terapêutico (anticorpos anti-idiotípicos). O desenvolvimento de uma resposta imune contra o anticorpo terapêutico poderá causar problemas imunológicos em seres humanos, e poderá dimiuir ou inibir a eficácia do an- ticorpo. Além do mais, a produção de anticorpos requer tratamento especial para evitar quais contaminantes tais como príons ou outro material proteína- ceo, que poderá ter um efeito prejudicial sobre a aplicação para um paciente. Adicionalmente, o peso molecular alto dessas moléculas constringe as pos- síveis vias de administração do medicamento no tratamento de pacientes, usualmente através da via intravenosa. Devido ao peso molecular alto, a penetração no tecido pode ser limitada o que pode causar distribuição insufi- ciente do fármaco. Isso poderá ser uma desvantagem para o tratamento de certas doenças tais como tumores sólidos devido à pressão do fluido inters- ticial aumentada, ou distúrbios fibróticos devido à matriz extarcelular densa dentro do tecido afetado.
Existem diversos inibidores peptídicos alfa5beta1 conhecidos que são baseados na seqüência RGD derivada de ligante natural. Entretan- to, esses inibidores mostram principalmente nenhuma ou apenas especifida- de limitada contra outras integrinas. Além disso, moléculas peptídicas são geralmente desvantajosas no que diz respeito à sua aplicação como um me- dicamento. Um aspecto das mesmas reside na estabilidade limitada contra proteases de ocorrência natural. Uma outra é a limitação de vias de adminis- tração possíveis devido à sua natureza hidrofílica.
Um peptídeo derivado de fibronectina (US 6.001.965) proposto para atuar através de alfa5beta1, mostrou atividade anti-metástatica em mo- delos de tumores de camundongos (Stoeltzing, 2003, Int. J. Câncer 104, 496) e inibição de invasão de célula (Livant, 2000, Câncer Res., 60, 309), mas não inibição direta de alfa5beta1 - a interação de fibronectina poderia ser mostrada. O peptídeo somente liga-se para alfa5beta1 sem afetar a liga- ção de fibronectina, e para a integrina alfavbeta3 (Cianfrocca, palestra na conferência realizada no 69 Simpósio Internacional sobre Agentes Anti- Angiogênicos, San Diego, 30 de Jan- 1e de fevereiro de 2004). Dessa manei- ra, o mecanismo molecular de ação e a especificidade pemanecem não es- clarecidos e lançam ainda alguma dúvida sobre o uso de peptídeos deriva- dos desse segundo postulado, chamado sinergístico, sítio de ligação de in- tegrina em fibronectina como inibidores para alfa5beta1.
As moléculas pequenas sintetizadas na técnica são, por exem- plo, descritas no pedido de patente internacional WO 97/33887 que descreve compostos compreendendo uma porção de espiro como um elemento de núcleo que está presente em três porções obviamente necessárias para a ligação de integrina. Entretanto, devido à porção de espiro contida nesses compostos eles são difíceis de sintetizar e, devido às três porções ligadas ao núcleo, eles fornecem pesos moleculares relativamente altos.
As moléculas pequenas descritas no pedido de patente interna- cional WO 2005/090329 compreendem uma estrutura de núcleo cíclico que é também produtora de três porções necessárias para a interação exaustiva com a integrina.
O pedido de patente internacional WO 95/32710 descreve o uso de um residuo de benzila como um elemento de núcleo. Esses compostos, entretanto, parecem não ter a especificidade requerida para uma integrina que é particularmente relevante no mecanismo patológico das doenças aci- ma mencionadas.
Desse modo, o objetivo da presente invenção é prover compos- tos químicos que são apropriados para interagir com integrinas, mais particu- larmente specificamente interagir com certas espécies de integrina tais como integrina alfa5beta1. Um objetivo adicional da presente invenção é prover antagonistas para alfaõbetal, que preferivelmente mostrem atividade, esta- bilidade, seletividade e acessibilidade sintética aumentadas. Ainda um outro objetivo da presente invenção é prover novos modos de tratamento para do- enças, preferivelmente para doenças que envolvem efeitos e processos me- diados por integrina.
Em um prmeiro aspecto do problema subjacente à presente in- venção é resolvido por um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
A é um radical selecionado do grupo que compreende siste- mas de anel heterocíclico aromático de 5- elementos;
Ar é um radical selecionado do grupo que compreende siste- mas de anel aromático de 5- e 6- elementos opcionalmente substituídos,
pelo que o sistema de anel contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo comprendendo Ν, O e S;
Z é um radical individualmente e independentemente sele- cionado do grupo que compreende (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)k e (CH2)m-L- (CH2)k, em que
E é um radical que está ausente ou presente, dessa maneira se E está presente, E é selecionado do grupo que compreende O, S, NH, NRa, CO, SO, SO2, acetileno de etileno substituído;
L é um radical que está ausente ou presente, dessa maneira se L está presente, L é individualmente e independentemente selecionado do grupo que compreende O, S, NH, NRb, CO, SO, SO2, etileno e acetileno substituídos; e
k, m e η são individualmente e independentemente O, 1, 2 ou 3; □ é um radical de fórmula (II) <formula>formula see original document page 9</formula>
em que
Q é um radical selecionado do grupo que compreende uma ligação direta, C1-C4alquila, C=O1 C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N=N, CRa=N, N=CRa, (C=O)-O, O-(C=O), SO2, NRa, (C=O)-NRa, NRa-tC=0)-NRb, NRc-(C=O), O-(C=O)-NRc, NRc-(C=O)-O, NRc-(C=S), (C=S)-NRc, NRc-(C=S)- NRd1 NRc-SO2 e SO2-NRc.
R1, Ra, Rb, Rc e Rd são radicais que são individualmente e inde- pendentemente selecionados do grupo que compreende H1 alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloíla, heterocicloíla substituída, arila, substituída arila, heteroarila, substituída heteroarila, arilal- quila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalquilaa, cicloalquilalquilaa substituída, heterociclilalquila, heteroci- clilalquila substituída, alquilaóxi, alquilaoxialquila, alquilaoxialquila substituí- da, alquilaoxicicloalquila, alquilaoxicicloalquila substituída, alquilaoxieteroci- clila, alquilaoxieterociclila substituída, alquilaoxiarila, alquilaoxiarila substituí- da, alquilaoxieteroarila, alquilaoxieteroarila substituída, alquilatioalquila, al- quilatioalquila substituída, alquilatiocicloalquila e alquilatiocicloalquila substi- tuídas, hidróxi, hidróxi substituída, oxo, tio, tio substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formila, formila substituída, tioformila, tioformila substituída, amino, amino substituída, hidroxila, hidroxila substituída, mer- capto, mercapto substituído, hidrazino, hidrazina substituída, diazeno, diaze- no substituído, imina, imina substituída, amidino, amidino substituído, imino- metilamino, iminometilamino substituído, ureido, ureido substituído, formila- mino, formilamino substituído, aminocarbonilóxi, aminocarbonilóxi substituí- do, hidroxicarbonilamino, hidroxicarbonilamino substituído, hidroxicarbonila, hidroxicarbonila substituída, formilóxi, formilóxi substituído, tioformilamino, tioformilamino substituído, aminotiocarbonila, aminotiocarbonila substituída, tioureído, tioureído substituído, sufonila, sulfonila substituída, sulfonamino, sulfonamino substituído, aminossulfonila, aminossulfonila substituída, ciano e halogênio;
R2 é uma porção hidrofóbica;
R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, C1-C8alquilaóxi e arila C0-C6alquilaóxi;
R4 é um radical selecionado do grupo que compreende hidro- gênio, halogênio e C1-C4alquila; e
G é um radical contendo uma porção básica.
Em uma primeira modalidade do primeiro aspecto qualquer um de R1, Ra, Rb, Rc e Rd é um radical individualmente e independentemente selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alquila substituí- da, halogênio, ciano, hidróxi, alquilaóxi, alquilaóxi substituída, oxo, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, amino, amino substituído.
Em uma segunda modalidade do primeiro aspecto que é tam- bém uma modalidade da primeira modalidade qualquer um de R1, Ra, Rb, Rc e Rd é um radical individualmente e independentemente selecionado do gru- po que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, terc- butila, fenilaa, benzila, hidroxila, metóxi, oxo, amino, metilamino, acetilamino, ciano.
Em uma terceira modalidade do primeiro aspecto que é também preferivelmente uma modalidade da primeira e da segunda modalidade um ou diversos átomos de anel de Ar é / são opcionalmente individualmente e independentemente substituídos com um substituinte, dessa maneira o substituinte é Rs e dessa maneira
R5 é individualmente e independentemente selecionado do gru- po que compreende H, benzila, benzila substituída, fenila, fenila substituída, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substi- tuída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, cicloalquiialquilaa, cicloalquilalquilaa substituída, heterociclilal- quila, heterociclilalquila substituída, alquilaoxialquila, alquilaoxialquila substi- tuída, alquilaoxicicloalquila, alquilaoxicicloalquila substituída, alquilaoxietero- ciclila, alquilaoxieterociclila substituída, alquilaoxiarila, alquilaoxiarila substi- tuída, alquilaoxieteroarila, alquilaoxieteroarila substituída, alquilatioalquila, alquilatioalquila substituída, alquilatiocicloalquila e alquilatiocicloalquiia subs- tituída, (C=O)-NHRa, (C=O)Ra, (C=S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc NH-NHRa, N=NRa, CH=NRa, N=CHRa, NH-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)Ra, O- (C=O)-NHRa, NH-(C=O)-ORa, (C=O)-ORa, O-(C=O)Ra, NH-(C=S)Ra, (C=S)- NHRa, NH-(C=S)-NHRa, SO2Ra, NH-SO2Ra, SO2-NHRa, NRcRa1 (C=O)- NRcRa1 NRcRa, NRc-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-NRdRa, NRc- (C=O)Ra, O-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-ORa, NRc-(C=S)Ra, (C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NHRa, NH-(C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NRdRa, NRc-SO2Ra, SO2- NRcRa, SCHF2, OCHF2, CN, halogênio, CF3, CCl3 e OCF3,
dessa maneira qualquer um de Ra, Rb, Rc e Rd é como definido em qualquer uma das modalidades anteriores do primeiro aspecto.
Em uma quarta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da terceira modalidade
R5 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alqui- la, arila, arilalquila, halogênio, hidróxi, amino, alcóxi, alquilamino, dialquilami- no, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aiquiloxi- carbonila, cilcoalquila, alquilcarbonilamino, aminocarbonila, ciano e alquilatio.
Em uma quinta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da quarta modalidade
Re é selecionado from do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, acetilamino, fenila, benzila, metila, etila, propila, ferc-butila, hidróxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetilóxi, difluormetilóxi, acetila, e metiltio.
Em uma sexta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da quinta modalidade
R5 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metilamino, dimetilamino, metilaminocarbonila, acetilamino, fenila, benzila, metila, etila, ferc-butila, hi- dróxi, metóxi, trifluormetila.
Em uma sétima modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da quinta modalidade, preferivelmente da sexta modalidade Ar é um radical selecionado do grupo que compreende tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, iso- xazolila, tiazolila, isotiazolila, fenila, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazini- la,
desssa maneira um ou diversos átomos de anel é/são opcional- mente individualmente e independentemente substituídos com um substituin- te, desse modo se substituído, o substituinte é R5.
Em uma oitava modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da sétima modalidade
Ar é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridila e tienila, dessa maneira um ou diversos dos átomos de anel e/são opcionalmente individualmente e independentemente substituído(s) com R5, dessa maneira R5 é definido como nas reivindicações 5 a 7, preferivelmente como na reivindicação 6, mais preferivelmente como na reivindicação 7.
Em uma nona modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da oitava modalidade Ar é fenila,
em que
A e ψ são conectados a Ar nas posições para um ao outro; e um òu dois átomos de anel de Ar é/são opcionalmente individu- almente e independentemente substituído(s) com metila, etila, cloro, flúor ou metóxi.
Em uma décima modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da nona modalidade, preferivelmente da oitava ou nona modalidade, mais preferivelmente na nona modalidade
A é um radical selecionado do grupo que compreende furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila oxadiazolila e tiadiazolila,
dessa maneira um ou vários átomos de anel de A é/são indivi- dualmente e independentemente substituído(s) com O, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na quarta até a sétima moda- lidade, preferivelmente como na quinta modalidade, mais preferivelmente como na sexta modalidade.
Em uma décima primeira modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima modalidade
R5 é definido como na quinta até a sétima modalidade, preferi- velmente como na sexta modalidade; e
Z e A são ligados para A em posições meta um para o outro. Em uma décima segunda modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da primeira até a décima primeira modalidade, Ar é preferivelmente como definido na sétima até a nona modalidade, mais pre- ferivelmente como na nona modalidade, e A é preferivelmente como definido na décima até a décima primeira modalidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade,
G é R9-NH,
dessa maneira
R9 é um radical selecionado do grupo que compreende
(a) anéis aromáticos de 5- ou 6- elementos e anéis não aromáti- cos de 5- ou 7- elementos compreendendo átomos de anel, dessa maneira qualquer um dos anéis contem 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, pelo que os heteroátomos são individualmente e independentemente sele- cionados do grupo que compreende Ν, O e S;
qualquer um ou diversos átomos de anel é/são opcionalmente e individualmente e independentemente substituído(s) com um oudiversos substituintes, dessa maneira o substituinte é Ra; e se R9 é 2-piridila, R9 é substituído com pelo menos um Ra que não é hidrogênio.
(b) Sistemas de anéis bicíclicos aromáticos, não aromáticos a- romáticos/não-aromáticos combinados de 5,5-, 5,6- ou 6,6- elementos que compreendem átomos de anel, por meio dos quais qualquer um dos anéis contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por meio dos quais os heteroátomos são individualmente independentemente selecionados do grupo que com- preende N, O e S; e
qualquer um ou diversos dos átomos de anel é/são opcional- mente e individualmente e independentemente substituídos com um ou di- versos substituintes, por meio dos quais o substituinte é Ra. dessa maneira
R5 é definido como na quarta até a sexta modalidade, preferi- velmente a quinta modalidade e mais preferivelmente a sexta modalidade; e qualquer um de Ra1 Rb e R0 é cada qual e independentemente
um radical como definido na primeira e segunda modalidade, preferivelmente a primeira modalidade e mais preferivelmente a segunda modalidade.
Em uma décima terceira modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima segunda modalidade
R9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 5- elementos contendo 1, 2 ou 3 N- átomos, dessa maneira o dito anel é substi- tuído ou insubstituído com um ou mais substituintes de Ra cade um e inde- pendentemente como definido na primeira e segunda modalidade, preferi- velmente na primeira modalidade e mais preferivelmente na segunda moda- lidade; e
R9 é conectado ao grupo NH de G ortho para um dos ditos N- átomos de anel de R9.
Em uma décima quarta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima segunda modalidade
R9 é um anel heterocíclico aromático e não armático de 6- elementos contendo 1, 2 ou 3 N-átomos pelo que o dito anel é substituído ou insubstituído com um ou mais substituintes de Ra cada e independentemente como definido na primeira e segunda modalidade, preferivelmente na primei- ra modalidade e mais preferivelmente na segunda modalidade; se R9 é 2-piridila, R9 é substituído em adição ao grupo amino de
R9-NH com pelo menos um Ra que não é hidrogênio; e
R9 é conectado ao grupo NH de G ortho para um dos ditos N- átomos de anel de R9.
Em uma décima quinta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima segunda modalidade, preferivelmente da d cima terceira e décima quarta modalidades
G é um radical selecionado do grupo que compreende tiazol- 2-ilamino, 4,5,6,7-tetraidro-1H-benzoimidazol-2-ilamino, 3a,4,5,6,7,7a-hexai- dro-1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 3H-indol-2-ilamino, 3,4-diidro-quinolin-2- ilamino, 3H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilamino, 3,4-diidro-[1,8]naftiridin-2-ilamino, 3H-imidazol-4-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino,1H-imidazol-2- ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimidin-2-ilamino, 4,5,6,7-tetraidro-1H-[1,3]diazepin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilamino, 4,5,6,7-tetraidro-3H-azepin-2-ilamino, 1H- benzoimidazol-2-ilamino, 1H-indol-2-ilamino, pirazin-2-ilamino, 5,6-diidro-3H- pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, oxazol-2-ilami- no, 1 H-[1,8]naftiridin-4-ona-2-amino, 4,5-diidro-tiazol-2-ilamino, 4,5-diidro- oxazol-2-ilamino e pirimidin-4-ilamino, dessa maneira
Z é ligado a esses radicais no seu grupo amino; cada radical representado por G é insubstituído ou substituído com um ou mais Ra cada e independentemente como definido na primeira e segunda modalidade, preferivelmente na primeira modalidade e mais prefe- rivelmente na segunda modalidade; e
se G é piridina-2-ilamino, o anel de piridina é substituído em adi- ção ao grupo amino com pelo menos um Ra que não é hidrogênio.
Em uma décima sexta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da primeira até a décima primeira modalidade, Ar é preferivelmente como definido na sétima até a nona modalidade, mais pre- ferivelmente como na nona modalidade e A é preferivelmente definido como na décima e décima primeira modalidades, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade,
G é um radical selecionado do grupo que compreende (a) anéis aromáticos de 5- ou 6- elementos e anéis não aromáti- cos de 5- ou 7- elementos que compreendem átomos de anel, dessa maneira qualquer um dos anéis contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, dessa maneira os heteroátomos são individualmente e independentemente selecionados do grupo que compreende Ν, O e S;
qualquer um ou diversos dos átomos de anel é/são opcional- mente e individualmente e independentemente substituído(s) com um diver- sos substituintes, dessa maneira o substituinte é Ra; e
se G é piridila, o anel de piridila é substituído com, pelo menos, um Ra que não é hidrogênio;
(b) sistemas de anéis bicíclicos aromáticos, não aromáticos, com armáticos/não aromáticos combinados de 5,5-, 5,6- ou 6,6- elementos
que compreende, átomos de anel, dessa maneira qualquer um dos sistemas e anel contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, dessa maneira os heteroátomos são individualmente e independentemente selecionados do grupo que com- preende Ν, O e S;
um ou diversos dos átomos de anel é/são opcionalmente e indi- vidualmente e independentemente substituído(s) com um ou diversos substi- tuintes, dessa maneira o substituinte é Ra; e
(c) (C=NR0)-NRb-Ra, NRd-(C=NRc)NRb-Ra, NRc(C=NRa)Rb e N-
RaRb;
dessa maneira qualquer um de Ra, Rb, Rc e Rd é cada um e in- dependentemente um radical como definido na primeira e segunda modali- dade, preferivelmente a primeira modalidade e mais preferivelmente a se- gunda modalidade.
Em uma décima sétima modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima sexta modalidade
G é um anel de 1, 2, 3 ou 4 N-átomos contendo anel ou sis- tema de anel selecionado do grupo que compreende anéis aromáticos e não aromáticos de 5- ou 6- elementos e aromático e não aromáticos bicíclicos, como também sistemas de anel aromáticos/não aromáticos combinados de 5,5-, 5,6- ou 6,6- elementos;
dessa maneira
os ditos anéis ou sistemas de anéis são insubstituídos ou substi- tuídos com um ou mais Ra cada e independentemente, como definido na primeira e segunda modalidades, preferivelmente na primeira modalidade e ainda mais preferivelmente na segunda modalidade;
se G é piridila, o anel de piridila é substituído com pelo menos um Ra que não é hidrogênio; e Z é conectado ao átomo de anel de G que é adjacente a um dos ditos N-átomos de anel de G.
Em uma décima oitava modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima sétima modalidade
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridin-2-il, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridina-7-il, 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il, 1 ,3,4,6,7,8-hexaidro-2H- pirimido [1,2-a]pirimidin-2-il, 2,3,5,6,7,8-hexaidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il, 5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il, 5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a] pirimidin-2-il, 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2il, 5,6,7,8-tetraidro- imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il, 1 H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-il, 2,3-diidro-1 H-imidazo[1,2-a]imidazol-6-il, 2,3-diidro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-6-il, 2-metilaminopiridin-6-il, 4-metilaminotiazol-2-il, 2-metila- mino-1H-pirrol-5-il, 2-metilamino-1H-imidazol-5-il e 4-metilamino-1H-imida- zol-2-il; em que
cada radical é insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes Ra cada e individualmente como definido na primeira e segunda modalidade, preferivelmente na primeira modalidade e ainda mais preferi- velmente na segunda modalidade;
Em uma décima nona modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da décima oitava ou décima quinta modalidade
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1,2,3,4-tetraidro-[1,8]naftiridin-7-il, 5,6- diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 2,3- diidro-1 H-pirroio[2,3-b]piridin-6-il, 2-metilaminopiridin-6-il, 4-metilpiridin-2- ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluorpiridin-2- ilamino e 2-metilamino-1H-imidazol-5-il.
Em uma vigésima modalidade do primeiro aspecto que é tam- bém uma modalidade da décima sexta modalidade G é um radical selecionado do grupo que compreende amino, amidino, aminometilenoamino, guanidino; aminobenzilidenoamino, aminoeti- lidenoamind.
Em uma vigésima primeira modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da primeira até a vigésima modalidade, Ar é pre- ferivelmente como definido na sétima até a nona modalidade, mais preferi- velmente como na nona modalidade, e A é preferivelmente como definido na décima até a décima primeira modalidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade; G preferivelmente como definido na décima segunda até a vigésima modalidade, mais preferivelmente como nas reivin- dicações décima quinta, décima oitava e vigésima modalidade, ainda mais preferivelmente como na décima nova e vigésima modalidade, Z é uma ligação direta, CH2 ou CO.
Em uma vigésima segunda modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da primeira até a vigésima primeira modalidade, Ar é preferivelmente como definido da sétima até a nona modalidade, mais preferivelmente como a nona modalidade, e A é preferivelmente como defi- nido na décima até a décima primeira modalidade, mais preferivelmente co- mo na décima primeira modalidade; G é preferivelmente como definido da décima segunda até a vigésima modalidade, mais preferivelmente como na décima quinta, décima oitava, décima nona ou vigésima modalidade, e ainda mais preferivelmente como na décima nona modalidade,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, fenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, ariia, arila substituí- da, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila e cicloalquila substituída, dessa maneira Q é Iigante para R2 em um dos átomos de anel de R2.
Em uma vigésima terceira modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima sengunda modalidade R2 é um radical de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 18</formula> em que
O ou 1 átomoo de carbono de anel na fórmula (III) é substituído or um átomo de nitrogênio;
R6, R7 e R8 são cada um radicais e individualmente e indepen- dentemente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, ciano, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituída, aminocarbonila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; e
R2 é ligado ao Q através de um átomo de anel do radical de fór- mula (III).
Em uma vigésima quarta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima terceira modalidade
R2 é um radical de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
O ou 1 átomo de carbono de anel na fórmula (IV) é substituído por um átomo de nitrogênio;
R6, R7 and Re are each radicais and individualmente and inde- pendentemente selecionado do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, terc-butila, fenila, benzila, hidroxil, metóxi, amino, acetilamino, ciano, nitro, benzilóxi, trifluormetila, 1-oxoetila, dimetila- minocarbonila, metilaminocarbonila, aminocarbonila, trifluormetóxi, tricloro- metila, metoxicarbonila, metilsufonila, trifluormetilsufonila, metiltio, aminosul- fonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, 2-oxazolila, 2-imidazolila, 1 -imidazolila e 4,5-diidro-oxazol-2-il; e
Q e ligado ao de formula (IV) na posicao ortho para R6 e R8.
Em uma gigesima quinta modalidade do primeiro aspecto que e tamben uma modalidade da vigesima quarta modalidade 2,4,6-trimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 4-cianofenila, 2,4,6-tribromofenila, 2- bromo-6-metilfenila, 4-benziloxifenila, 2-metilfenila, 2-etil-6-metilfenila, 2- metil-6-trifluormetilfenila, 4-flúor-2-etil-6-metilfenila, 4-cloro-2-etil-6-metilfe- nila, 4-ciano-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluormetil-2-etil-6-metilfenila, 4-(1-oxo- etil)-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilcarbamoíl-2-etil-6-metil-fenila, 4-metilcarba- mon-2-etil-6-metil-fenila, 4-carbamoíl-2-etil-6-metil-fenila, 4-trifluormetóxi-2- etil-6-metil-fenila, 4-(1 H-imidazo-1 -il)-2-etil-6-metil-fenila, 4-flúor-2,6-dimetilfe- nila, 4-cloro-2,6-dimetilfenila, 4-ciano-2,6-dimetilfenila, 4-trifluormetil-2,6- dimetilfenila, 4-(1 -oxoetil)-2,6-dimetilfenila, 4-trifluormetóxi-2,6-dimetilfenila, 4-(1 H-imidazo-1-il)-2,6-dimetilfenila, piridin-3-il, 2-metil-piridin-3-il, 2-metil-4- trifluormetil-piridin-3-il, 2,4-dimetil-piridin-3-il, 4-cloro-2-metil-6-metiltio-fenila, 4-flúor-2-metil-6-metiltio-fenila, 2-metil-6-metiltio-fenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6- metilfenila, 4-ciano-2-metil-6-metiltio-fenila, 4-trifluormetil-2-metil-6-metiltio- fenila, 2-isopropil-6-metilfenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6-metilfenila, 2-etil-4-metil- piridin-3-il, 4-triclorometil-2-etil-6-metilfenila, 4-nitro-2-etil-6-metilfenila, 4-me- tiloxicarbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-metilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluor- metilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-aminosulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-metila- minossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-metilaminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-2-etil-6-metil- fenila, 4-aminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 2-etil-6-metil-4-(2-oxazolil)fenila, 2-etil-6-metil-4-(2-imidazolil)fenila, 4-trifluormetilcarbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-triclorometil-2,6-dimetilfenila, 4-nitro-2,6-dimetilfenila, 4-metiloxicarbonil- 2,6-dimetilfenila, 4-metilsulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-trifluormetilsulfonil-2,6- dimetilfenila, 4-aminosulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilaminossulfonil-2,6- dimetilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilaminocarbonil- 2,6-dimetilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-2,6-dimetilfenila, 4-aminocarbonil- 2,6-dimetilfenila, 2,6-dimetil-4-(2-oxazolil)fenila, 2,6-dimetil-4-(2-imidazolil) fenila 4-trifluormetilcarbonil-2,6-dimetilfenila.
Em uma vigésima sexta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima segunda modalidade
R2 é um radical de fórmula (V) <formula>formula see original document page 21</formula>
em que
1, 2 ou 3 átomos de anel na fórmula (V) são heteroátomos sele- cionados do grupo que compreende Ν, O e S;
R13, R14 e R15 são cada um radicais e individualmente e inde- pendentemente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogê- nio, ciano, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; e
Q é ligado ao anel na fórmula (V) na posição ortho para am- bos, R13 e R14.
Em uma vigésima sétima modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima sexta modalidade
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende 3,5- dimetilisoxazol-4-il, 5-metil-3-trifluormetilissoxazol-4-il, 3-isopropil-5-metiliso- xazol-4-il, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il, 3,5-dietilisoxazol-4-il, 2-metil-4,5,6,7- tetraidrobenzofuran-3-il, 2,4-dimetilfuran-3-il, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il, 1- terí-butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1-benzila-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 2,4- dimetiltiofen-3-il e 3-etil-5-metilisoxazol-4-il.
Em uma vigésima oitava modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima segunda modalidade
R2 é um radical de cicloalquila selecionado do grupo que compreende cicloexila, ciclopentila, 1 -fenilciclopentila, 1 -metilcicloexila, 1 -fe- nilcicloexila, biciclo[3.2.1]octan-6-il, adamantan-1-il, 2,2,6,6-tetrametilciclo- exila, 2,4,6-trimetilcicloexyla, e 2-metilcicloexila.
Em uma vigésima nona modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima primeira modalidade, Ar é preferivel- mente como definido da sétima até a nona modalidade, mais preferivelmente como na nona modalidade, e A é preferivelmente como definido da décima até a décima primeira modalidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade; G é preferivelmente como definido na décima segunda até a vigésima modalidade, mais preferivelmente como na décima quinta, décima oitava, décima nona ou vigésima modalidade, ainda mais preferivel- mente como na a décima nona modalidade,
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende H, al- quila, alquila ramificada, alquila ramificada substituída, alquila substituída, benzila, benzila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalqui- la, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituí- da, heterociclilalquila e heterociclilalquila substituída, dessa maneira
R2 é preferivelmente selecionado do grupo que compreende ari- lalquila, arilalquila substituída, alquila ramificada, alquila ramificada substituí- da; e
R2 é ligado através de sua porção alquila para Q.
Em uma trigésima modalidade do primeiro aspecto que é tam- bém uma modalidade da vigésima nona modalidade
R2 é um radical alquila substituído selecionado do grupo que compreende 1,1-dimetiletila, 1,1-dimetilpropila, 1 -metil-1 -feniletila, 1-fenilpro- pila, 2-metil-1-fenilpropila, 1 -metilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1-ètilpropila, e 1- isopropil-2-metilpropila.
Em uma trigésima primeira modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da primeira até a trigésima modalidade, Ar é pre- ferivelmente como definido na sétima até a nona modalidade, mais preferi- velmente como na nona modalidade, e A é preferivelmente como definido na décima até a décima primeira modalidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade; G é preferivelmente como definido na décima segunda até a vigésima modalidade, mais preferivelmente como na décima quinta, décima oitava, décima nona ou vigésima modalidade, ainda mais pre- ferivelmente como na décima nona modalidade; R2 é preferivelmente como definido na vigésima segunda até a trigésima modalidade, mais preferivel- mente como na vigésima quinta, vigésima sexta, vigésima oitava ou trigési- ma modalidade, Q é selecionado do grupo que compreende C0-C3alquila, NHCO1 CONH e NHSO2.
Em uma trigésima segunda modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da vigésima quinta modalidade, Ar é preferivel- mente como definido na sétima até a nona modalidade, mais preferivelmente como na nona modalidade, e A é preferivelmente como definido na décima até a décima primeira modalidade, mais preferivelmente como na décima primeira modalidade; G é preferivelmente como definido na décima segunda até a vigésima modalidade, mais preferivelmente como na décima quinta, décima oitava ou vigésima modalidades, ainda mais preferivelmente como na décima nona até a vigésima modalidade,
Q é uma ligação direta;
R2 é um radical de Iactamae selecionado do grupo que com- preende azetidin-2-onas, pirrolidin-2-ones, e piperidin-2-ones, dessa maneira qualquer um dos radicais é geminal substituído com Ra e Rb dessa maneira Ra e Rb são individualmente e independentemente selecionados; ou orto- fundido com um anel aromático ou não aromático de 5- ou 6- elementos; ou espiro-fundido com um anel não aromático de 5- ou 6- elementos, dessa maneira átomos de anel dos anéis que são orto- ou espiro-fundidos para o dito anel de Iactamae são individualmente e independentemente substituídos com O, 1, 2, 3 ou 4 Rc;
Ra, Rb e Rc são definidos como na primeira e segunda modalida- des, preferivelmente a primeira modalidade e mais preferivelmente na se- gunda modalidade; e as ditas Iactamas são diretamente ligadas em seu N- átomo de anel para o átomo C- número 2 na fórmula (II).
Em uma tigésima terceira modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da trigésima segunda modalidade
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende as fórmulas (VI) até (XI)
<formula>formula see original document page 23</formula> dessa maneira
qualquer uma das fórmulas (VI) até (XI) é diretamente ligada ao átomo C- número 2 na fórmula (II) nos N-átomos de anel das respectivas fórmulas (VI) até (XI);
os anéis d cicloalquila rings espiro-fundidos aos heterociclos em qualquer uma das fórmulas (VI) até (XI) são opcionalmente orto-fundidos com um anel aromático de 5- ou 6- elementos; e
qualquer uma das fórmulas (VI) até (XI) é individualmente e in- dependentemente substituída com 0, 1 ou 2 Ra, dessa maneira
Ra é definido como no primeiro aspecto, preferivelmente na pri- meira modalidade do mesmo e ainda mais preferivelmente na segunda mo- dalidade do mesmo.
Em uma tigésima quarta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da trigésima terceira modalidade
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende as fórmulas (XII) a (XVI)
<formula>formula see original document page 24</formula>
dessa maneira qualquer uma das fórmulas (XII) a (XVI) é diretamente ligada ao átomo C número 2 na fórmula (II) no N-átomo de anel das respectivas fórmulas (XII) a (XVI); e
qualquer uma das fórmulas (XII) a (XVI) é independentemente e individualmente substituída com 0, 1 ou 2 Ra como definido na primeira e segunda modalidade, preferivelmente como definido na primeira modalidade, mais preferivelmente como definido na segunda modalidade.
Em uma tigésima quinta modalidade do primeiro aspecto que é também uma modalidade da trigésima segunda modalidade
R2 é um radical selecionado do grupo que compreende as fórmulas (XVII) até (XXI) <formula>formula see original document page 25</formula>
dessa maneira qualquer uma das fórmulas (XVII) e (XXI) é diretamente liga- da ao átomo C número 2 na fórmula (II) no N-átomo de anel;
R15, R16, R17, Ris, R19, R20, R21, R22, R23 e R24 são cada um radi- cais e sãoand are individualmente e independentemente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C3-C6ciclo- alquila, substituída C3-C6cicloalquila, fenila, fenila substituída, benzila, e benzila substituída; e
qualquer uma das fórmulas (XVII) e (XXI) é independentemente e individualmente substituída com O, 1 ou 2 Ra como definido na primeira e segunda modalidades, preferivelmente como definido na primeira modalida- de, mais preferivelmente como definido na segunda modalidade.
Em um segundo aspecto do problema subjacente à presente invenção é resolvido por um composto, preferivelmente um composto de acordo com as modalidades do primeiro aspecto, tendo a fórmula (XXII)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que
Ar é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridila e tienila;
A um radical selecionado do grupo que compreende furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila oxadiazolila and tiadiazolila, dessa maneira
átomos de anel são individualmente e independentemente subs- tituídos com 0, 1 ou 2 substituintes Ra cada um e independentemente como definido no primeiro aspecto, preferivelmente na primeira modalidade do primeiro aspecto e mais preferivelmente na segunda modalidade do primeiro aspecto; e
Z e o anel de Ar na estrutura (XXII) são conectados ao A na po- sição meta um ao outro;
Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação dire- ta, C1-C4alquila, CO-NH, NH-CO1 CO-NH, NH-SO2 e SO2-NH;
R2 é um radical como definido em qualquer uma da vigésima segunda até trigesima quinta modalidade do primeiro aspecto;
R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, OMee OEt;
Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação dire- ta, CH2, CH2-CH2 e CO; e
G é um radical como definido em qualquer uma da décima segunda á vigésima modalidade do primeiro aspecto.
Em uma primeira modalidade do segundo aspecto o composto é que tem a fórmula (XXIII)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma segunda modalidade do segundo aspecto que é tam- bém uma modalidade da primeira modalidade do segundo aspecto
Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação dire- ta, NH-CO e NHSO2; e
Z é selecionado do grupo que compreende um ligação direta, CH2 e CO.
Em uma terceira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto
A é furila e o composto é representao pelas fórmulas (XXIV) a (XXVI), <formula>formula see original document page 27</formula>
dessa maneira os átomos de furila e fenila de anel nas fórmulas (XXIV) a (XXVI) são cada um independentemente substituída com 0, 1 ou 2 R5, dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do primeiro aspecto.
Em uma quarta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da terceira modalidade do segundo aspecto o composto tem uma das fórmulas (XXVII) a (XXIX),
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das modalidades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito e trigésima do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cindo do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2- ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma qiunta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da sgunda modalidade do segundo aspecto
A é pirrolila e o composto é representado pelas fórmulas (XXX) a (XXXIII)
<formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula>
dessa maneira os átomos de anel de pirrolila e fenila nas fórmulas (XXX) a (XXXIII) são cada um independentemente substituído com O1 1 ou 2 R5, des- sa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do primeiro aspecto.
Em uma sexta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da quinta modalidade do segundo aspecto o composto é tendo uma das fórmulas (XXXIV) a (XXXVII)
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que
qualquer porção NH- dos anéis de pirrolila nas fórmulas (XXXIV), (XXXV) e (XXXVI) é opcionalmente substituída com metila;
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete vinte e oito ou trinta do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pi- rimidin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2- ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma sétima modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto
A pirazolila é o composto é representado pelas fórmulas (XXXVI- <formula>formula see original document page 29</formula>
dessa maneira a pirazolila e os átomos de átomos de fenila do anel nas fór- mulas (XXXVIII) a (XXXIX) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma oitava modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da sétima modalidade do segundo aspecto que tem uma das fórmulas (XL) to (XLI)
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito ou trinta do primeiro aspecto, preferiívl a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilami- no, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma nona modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto
A é imidazolila e o composto é representado pelas fórmulas (XLII) a (XLV) <formula>formula see original document page 30</formula>
dessa maneira a imidazolila e os átomos de átomos de fenila de anel nas fórmulas (XLII) a (XLV) são cada um e independentemente substituídos com 0,1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é preferivelmente definido como na sexta mo- dalidade do primeiro aspecto.
Em uma décima modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da nona modalidade do segundo aspecto o composto é que tem uma das fórmulas (XLVI) a (XLIX)
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que
qualquer porção de NH- dos anéis de imidazolila nas fórmulas (XLI) a (XLVII- I) é opcionalmente substituída com metila;
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito ou trinta fo primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cindo do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do the grupo que compreende 1 H-imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro- pirimidin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2- ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma décima primeira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto o composto é
A é tienila e o composto é representado pelas fórmulas (L) a (LII)
<formula>formula see original document page 31</formula>
dessa maneira a tienila e os átomos de fenila do anel nas fórmulas (L) a (LII) são cada um e independentemente substituídos com 0, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma décima segunda modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da décima primeira modalidade do segundo as- pecto o composto é que uma das fórmulas (LIII) a (LV)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte cinco, vinte e sete, vinte e oito ou trinta do primeiro aspecto, pre- ferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1Η- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilami- no, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma décima terceira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto o composto é
A é isoxazolila e o composto é representado pela fórmulas (LVI) a (LVII)
<formula>formula see original document page 32</formula>
dessa maneira a isoxazolila e os anéis de fenila nas fórmulas (LVI) a (LVII) são cada um e independentemente substituídos com 0, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma décima quarta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da décima terceira modalidade do segundo aspec- to o composto é
que tem uma das fórmulas (LVIII) a (LIX)
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete vinte e oito ou trinta do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cindo do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do the grupo que compreende 1H-imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ila- mino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2- ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma décima quinta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto o composto é A é oxazolila e o composto é representado pelas fórmulas (LX) a
<formula>formula see original document page 33</formula>
dessa maneira a oxazolila os átomos de fenila do anel nas fórmulas (LX) a (LXIII) são cada um e independentemente substituídos com 0,1 ou 2 R5,
dessa maneira Rs é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma décima sexta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da décima quinta modalidade do segundo aspecto o composto é
que tem uma das fórmulas (LXIV) a (LXVII)
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R2 é um a radical selecionado dos grupos definidos nas moda- Iiddes vinte e cinco, vinte e sete, vinte oito ou trinta do primeiro aspecto, pre- ferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ila- mino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma décima sétima modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto A é tiazolila e o composto é representado pelas fórmulas (LXVIII) a (LXXI)
<formula>formula see original document page 34</formula>
dessa maneira a tiazolila e os átomos de fenila do anel nas fórmulas (LXVIII) a (LXXI) são cada um e independentemente substituídos com 0, 1 ou 2 R5, dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do primeiro aspecto; e
G é um radical como definido na décima segunda à décima quinta modalidade do primeiro aspecto.
Em uma décima oitava modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da décima sétima modalidade do segundo aspecto o composto é tem uma das fórmulas (LXXII) a (LXXV)
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete vinte e oito ou trinta do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1 H-benzoimÍdazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ila- mino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma décima nonna modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto
A é tiadiazoila e o composto é representado pelas fórmulas
<formula>formula see original document page 35</formula>
(LXXVI) (LXXVII) (LXXVIII) dessa maneira a tiadiazolila e os átomos de fenila do anel nas fórmulas (LXXVI) a (LXXVIII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma vigésima modalidade do segundo aspecto que é tam- bém uma modalidade da décima nona modalidade do segundo aspecto o composto
tem uma das fórmulas (LXXIX) a (LXXXI)
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definido nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito e trinta do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ila- mino, 4-metoxipiridin-2-iíamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma vigésima primeira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto
A é oxadiazolila e o composto e representado pela fórmula (LXXXII)
<formula>formula see original document page 36</formula>
dessa maneira a oxadiazolila e os átomos de fenila do anel na fórmula (LXXXII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma vigésima segunda modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da vigésima segunda modalidade do segundo aspecto o composto
tem fórmula (LXXXIII)
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito e trinta do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilami- no, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma vigésima terceira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da segunda modalidade do segundo aspecto
A é isotiazolila e o composto é representado pelas fórmulas
<formula>formula see original document page 37</formula>
dessa maneira a isotiazolila e os átomos de fenila de anel nas fórmulas (LXXXIV) a (LXXXV) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma vigésima quarta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da vigésima terceira modalidade do segundo as- pecto o composto tem uma das fórmulas (LXXXVI) a (LXXXVII)
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito e trinta do primeiro aspecto, preferível a do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilami- no, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma vigésima quinta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da sgunda modalidade do segundo aspecto
A é trialzolila e o composto é representado pelas fórmulas
<formula>formula see original document page 38</formula>
dessa maneira a triazolila e os átomos de fenila de anel nas fórmulas (LXXXVIII) ao (XC) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5,
dessa maneira R5 é definido como na sexta modalidade do pri- meiro aspecto.
Em uma vigésima sexta modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da vigésima quinta modalidade do segundo aspec- to o composto tem uma das fórmulas (XCI) a (XCIII)
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades vinte e cinco, vinte e sete, vinte e oito e trinta do primeiro aspecto, preferível a do primeiro aspecto, preferível a modalidade vinte e cinco do primeiro aspecto; e
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilami- no, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
Em uma vigésima sétima modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da terceira, quinta, sétima, nona, décima primeira, décima terceira, décima quinta, décima sétima, décima nona, vigésima pri- meira, vigésima terceira ou vigésima quinta modalidade do segundo aspecto o composto
R2 é um radical selecionado dos grupos definidos nas modali- dades trintas e dois a trinta e cinco do primeiro aspecto, preferível a do pri- meiro aspecto, preferível a modalidade trinta e três ou trinta e cinco do pri- meiro aspecto;
Q é uma ligação direta;
G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-diidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetraidro-pirimi- din-2-ilamino, 4,5-diidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetraidro-piridin-2-ilami- no, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-diidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5- diidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilami- no, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-flúorpiridin-2-ilamino, guanidino, amidino, aminobenzilaideneamino, aminoetilideneamino;
R5 é H; e
Z é um radical selecionado do grupo que compreende CH2 e CO.
Em uma vigésima oitava modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade de todas as modalidades precedentes do primeiro e do segundo aspecto selecionada do grupo que consiste em composto (6) ácido 3-(4-{3-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-isoxazol-5-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (9) ácido 3-(4-{5-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-fenil)- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (12) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (15) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1- il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (19) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiofen-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (22) ácido 2-[(1-Metil-cicloexanocarbonil)-amino]-3-(4-{3-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-pirrol-1-il}-fenil)-propiônico composto (23) ácido 2-[(1-Metil-cicloexanecarbonil)-amino]-3-(4-{5-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-fenil)-propiônico composto (24) ácido 3-(4-{4-[(4-Metóxi-piridin-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol- 1-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (25) ácido 3-{4-[4-(Tiazol-2-ilaminometil)-[1,2,3]triazol-1 -il]-fenil}-2- (2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (26) ácido 3-{4-[4-(lsoxazol-3-ilaminometil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (27) ácido 3-(4-{4-[(5-Metíl-tiazol-2-ilamino)-metil]-[1)2,3]triazol-1- il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (28) ácido 3-{4-[4-(Benzotiazol-2-ilaminometil)-[1,2,3]triazol-1-il]- fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (29) ácido 3-(4-{4-[(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-metil]-[1,2,3] tria- zol-1 -il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (30) ácido 2-(2,6-Dimetil-benzoilamirio)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-propiônico composto (31) ácido 2-(2-Etil-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-propiônico composto (32) ácido 2-(4-Flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-propiônico composto (33) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiofen-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (34) ácido 3-(4-{4-[(4-Flúor-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fe- nil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (35) ácido 2-(2,6-Dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (36) ácido 2-(2-Etil-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (37) ácido 2-(4-Flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico
composto (38) ácido 2-(2-Etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (39) ácido 3-(4-{4-[(5-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (40) ácido 3-(4-{4-[(5-Triflúormetil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2- il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (41) ácido 3-(4-{4-[(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- fenila)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (42) ácido 3-(4-{4-[(3-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico
composto (43) ácido 2-(2-Etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{5-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (44) ácido 2-(2-Etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{5-[(5-oxo- 4,5-diidro-1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (45) ácido 3-(4-{5-[(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-propiônico composto (46) ácido [2-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- benzila)-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-butírico
composto (47) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (48) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (49) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (50) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (51) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (52) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (53) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico
composto (54) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (55) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (56) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (57) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (58) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (59) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (60) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico
composto (61) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico
composto (62) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (63) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (64) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (65) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (66) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico
composto (67) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazoÍ-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (68) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (69) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (70) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (71) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (72) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (73) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (74) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (75) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-i il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (76) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (77) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (78) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (79) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (80) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol- 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (81) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-3-il)fenil)propanóico
composto (82) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-iiamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico
composto (83) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (84) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (85) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (86) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (87) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (88) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (89) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (90) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (91) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (92) ácido 3-(4-(3-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol- 1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (93) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (94) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (95) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2Hlamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (96) ácido 3-(4-(3^((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol- 1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (97) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1 -il)fenil)propanóico
composto (98) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1 -il)fenil)propanóico
composto (99) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (100) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (101) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (102) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (103) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (104) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (105) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico
composto (106) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (107) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (108) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (109) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (110) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (111) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (112) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (113) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)fènil)propanóico
composto (114) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)propanóico
composto (115) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (116) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (117) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (118) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (119) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (120) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1 H- imidazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (121) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-2-il)fenil)propanóico
composto (122) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanóico
composto (123) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (124) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-4-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (125) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (126) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol- 4-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (127) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (128) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-4-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (129) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico
composto (130) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico
composto (131) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (132) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (133) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (134) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol- 1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (135) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (136) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1 H- imidazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (137) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)fenil)propanóico
composto (138) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1-il)fenil)propanóico
composto (139) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (140) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (141) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (142) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (143) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (144) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (145) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico
composto (146) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico
composto (147) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (148) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (149) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (150) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (151) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (152) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propánóico
composto (153) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)propanóico
composto (154) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)propanóico
composto (155) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (156) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (157) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (158) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (159) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (160) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico
composto (161) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico
composto (162) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (163) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (164) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (165) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (166) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (167) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- 3-ii)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (168) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenila)propanóico composto (169) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico composto (170) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (171) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (172) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (173) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (174) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- 5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (175) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (176) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (177) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-5- il)fenila)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (178) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (179) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (180) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metÍI)oxazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (181) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)- 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (182) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (183) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico
composto (184) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico
composto (185) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (186) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 4-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (187) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4- il)fenila)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (188) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (189) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)- 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (190) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 4-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (191) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazo!-4-il)fenil)propanóico
composto (192) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico
composto (193) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (194) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (195) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (196) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (197) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (198) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (199) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (200) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (201) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (202) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (203) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (204) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il) fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (205) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (206) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (207) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (208) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (209) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (210) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (211) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (212) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metii)tiazol-5-il)fe- nil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (213) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (214) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5- il)fenila)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (215) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metiI)tiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (216) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (217) ácido 3-(4-(2-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (218) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico
composto (219) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbénzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico
composto (220) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4- il) fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (221) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (222) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fe- nil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (223) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (224) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (225) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico
composto (226) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)tiazoi-4-il)fenil)propanóico
composto (227) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (228) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- ii)fenil)-2-(2,4l6-trimetilbenzamido)propanóico composto (229) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazoI-2-il)fenil)- 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico acid
composto (230) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fe- nil)-2-(2,4l6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (231) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (232) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il) fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (233) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenila)propanóico
composto (234) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (235) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (236) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (237) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il) fe- nil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (238) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (239) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (240) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (241) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-meto- xipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (242) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (243) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (244) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (245) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tia- diazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (246) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (247) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (248) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (249) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (250) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (251) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazoi-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (252) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (253) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadia- zol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (254) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (255) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (256) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (257) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (258) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (259) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (260) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1I2,4-tiadiazol- 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (261) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadia- zol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (262) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (263) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (264) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenili)propanóico composto (265) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (266) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (267) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (268) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (269) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxa- diazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (270) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (271) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (272) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (273) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (274) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (275) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (276) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (277) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadia- zol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (278) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (279) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (280) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (281) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (282) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (283) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (284) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (285) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadia- zol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (286) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (287) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (288) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (289) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (290) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (291) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (292) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (293) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadia- zol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (294) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (295) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (296) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)feniI)propanóico
composto (297) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico"
composto (298) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il) fe- nil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (299) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (300) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il) fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (301) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il) fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (302) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il) fe- nil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (303) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (304) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (305) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (306) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il) f©- nil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (307) ácido 3-(4-(3-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (308) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fe- nil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (309) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5- il)fenila)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (310) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il) fe- nil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (311) ácido 3-(4-(3-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- 5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico . composto (312) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico composto (313) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)pfopanóico composto (314) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (315) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (316) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-1,2, 3-triazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (317) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (318) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazoM -il)fenil)propanóico acid composto (319) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (320) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(2I4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (321) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol- 1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (322) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4- triazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (323) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol- 1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (324) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (325) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metilpiri- din-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)propanóico
composto (326) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (327) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (328) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (329) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (330) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico
composto (331) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (332) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico
composto (333) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metilpiri- din-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico
composto (334) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metoxi- piridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico ]
composto (335) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico
composto (336) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (337) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico
composto (338) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (339) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metilpi- ridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1-il)fenil)propanóico
composto (340) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1 -il)fenil)propanóico composto (341) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)propanóico composto (342) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-2-il)fenil)propanóico composto (343) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico composto (344) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -l)fenil)propanóico composto (345) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)thiophen-2-il)fenil)propanóico composto (346) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)thiophen-3-il)fenii)propanóico composto (347) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)thiophen-2-il)fenil)propanóico composto (348) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico composto (349) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (350) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-4-metil- piridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico composto (351) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-4-metil- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico composto (352) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-4-(4-((4-4-metil- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (353) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-4-(5-((4-4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (354) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-(4-metil- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico composto (355) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2(4-metil- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico composto (356) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-(4-metil- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (357 ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (358) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (359) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (360) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (361) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (362) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (363) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (364) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (365) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (366) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico
composto (367) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico
composto (368) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico
composto (369) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico
composto (370) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico
composto (371) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico
composto (372) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (373) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1 -il)fenil)propanóico
composto (374) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (375) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (376) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-2-il)fenil)propanóico
composto (377) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4-metil- piridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-4-il)fenil)propanóico
composto (378) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)fenil)propanóico
composto (379) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)thiophen-2-il)fenil)propanóico
composto (380) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)thiophen-3-ii)fenil)propanóico
composto (381) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)thiophen-2-il)fenil)propanóico
composto (382) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico
composto (383) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metiipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico
composto (384) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico
composto (385) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico
composto (386) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico
composto (387) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-yl)fenila)propanóico acid
composto (388) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-iiamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico composto (389) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico
composto (390) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (391) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ílamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (392) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (393) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (394) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (395) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico
composto (396) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico
composto (397) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico
composto (398) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico
composto (399) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazoM -il)fenil)propanóico
composto (400) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico
Em uma vigésima nona modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade de todas as modalidades anteriores do primeiro e segundo aspecto, o composto compreende uma porção adicional, preferi- velmente uma porção que é selecionada do grupo que compreende uma porção alvo, uma porção de distribuição e uma porção de detecção.
Em uma trigésima modalidade do segundo aspecto que é tam- bém uma modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da vigésima nona modalidade do segundo aspecto uma porção adicional é ligada ou incorporada, preferivelmente conjugada ao composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes do primeiro e segundo aspectos.
Em uma trigésima primeira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da vigésima nona e trigésima modalidades do segundo aspecto da porção de detecção é um rótulo, dessa maneira preferi- velmente o rótulo selecionado do grupo que compreende rótulos de radionu- clídeo, material paramagnético, maerial atenuante de raio X, rótulos imunes, rótulos coloridos, rótulos infravermelhos, rótulos quimioluminescentes, rótu- los luminescentes, rótulos fluorescentes, substratos de enzima, enzimas, e íons detectáveis de complexação de rótulos.
Em uma trigésima segunda modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade que é também uma modalidade da vigésima no- na até a trigésima primeira modalidade do segundo aspecto, a porção é uma porção alvejada, dessa maneira a porção alvejada é preferivelmente uma porção farmaceuticamente ativa, dessa maneira a porção farmaceuticamen- te ativa é selecionada do grupo que compreende citotoxinas, quemoterapêu- ticos, anticorpos, radionuclídeos e proteínas citotóxicas.
Em uma trigésima terceira modalidade do segundo aspecto que é também uma modalidade da vigésima nona até a trigésima segunda mo- dalidade do segundo aspecto, a porção alvejada é selecionada do grupo que compreende anticorpos, moléculas de ligação e lipossomas.
Em um terceiro aspecto o problema subjacente à presente in- venção é resolvido pelo uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes do primeiro e do segundo aspecto, como um inibicor.
Em uma primeira modalidade do terceiro aspecto o composto é um inibidor para uma integrina.
Em uma segunda modalidade do terceiro aspecto que é também uma modalidade da primeira modalidade do terceiro aspecto, a integrina é integrina alfa5beta1.
Em um quarto o problema subjacente à presente invenção resol- vido pelo uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalida- des precedentes do primeiro e do segundo aspecto para a fabricação de um medicamento, preferivelmente um medicamento para o tratamento e/ou pre- venção de uma doença.
Em uma primeira modalidade do quarto aspecto o medicamento é para uma doença mediada por ou envolvendo integrina alfaõbetal.
Em uma segunda modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira modalidade do quarto aspecto, a doença é se- lecionada do grupo que compreende doenças baseadas em angiogênese patológica e/ou doenças baseadas na interação de uma integrina com um ligante, dessa maneira preferivelmente o Iigante está presente na matriz ex- tracelular e/ou nos fluidos do corpo e/ou na superfície de qualquer célula.
Em uma terceira modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeiro e segunda modalidades do quarto aspecto, a doença é relacionada a uma tecido ocular, a pele, juntas, tecido sinovial, fpi- gado, rim, pulmão, coração, bexiga, neoplasma, tecido intestinal, sangue, tecido conjuntivo e / ou tecido ósseo.
Em uma quarta modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a doença é uma doença de um tecido ocular, preferivelmente retinopatia dia- bética, retinopatia de prematuridade ou degeneração macular, mais preferi- velmente degeneração macular relacionada à idade.
Em uma quinta modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a doença é uma doença da pele, mais preferivelmente hemangioma e psoría-se.
Em uma sexta modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a doença é uma doença de ou afetando as juntas, mais preferivelmente artrite primária incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, e artrite secundária.
Em uma sétima modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a doença é um neoplasma, mais preferivelmente um neoplasma maligno.
Em uma oitava modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da sétima modalidade do quarto aspecto, o neoplasma ma· lígno é selecionado do grupo que compreende sarcoma, carcinoma, osteos- sarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leucemia, linfoma, incluindo mas não limitado a câncer de mama, cânceres giencológicos, câncer pan- creático, câncer da bexiga, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, me· lanoma, angioma e glioblastoma, câncer renal, câncer de próstata, câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer da cabeça e escoço, câncer da parótida, câncer da tireode, fibrossarcoma, câncer gastrintestinal, câncer endócrino, cânceres relacionados à AIDS, câncer adrenal, câncer do olho, câncer hepa- tocelular, câncer de pele, câncer do timo, e câncer testicular.
Em uma nona modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira e segunda modalidades do quarto aspecto, a doen- ça é baseada em uma interação de uma integrina com um Iigante na matriz extracelular ou na superfície da célula, preferivelmente a doença é uma do- ença inflamatória.
Em uma décima modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira e segunda modalidades do quarto aspecto, a doença é baseada em uma interação de uma integrina com um Iigante na matriz extracelular ou na superfície da célula, preferivelmente a doença é uma doença infecciosa,
Em uma décima primeira modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira à terceira modalidade do quarto aspec- to ou a nona modalidade do quarto aspecto, a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo que compreende artrite reumatóide, artrite ju- venil, artrite psoriática, osteoartrite, glomerulonefrite, gengivite, doença intes- tinal inflamatória, elite ulcerativa, Iupus eritematoso sistêmico associado à glomerulonefrite, síndrome do intestino irritáveç, asma brônquica, esclerose múltipla, pênfigo, escleroderma penfigoide, escleroderma, miastenia grave, granulomatose de Wegener, granulomatose alérgica de Churg-Strauss, sín- drome de Sjõgren, síndrome de Sicca, doença de Goopasture, etados hemlí- ticos e trombocitopênicos autoimunes, hemorragia pulmonar, vasculite, do- ença de Crohn, e dermátomoiosite, espondilite anquilosante, quimaduras, lesão pulmonar, infarto do miocárdio, trombose coronariana, oclusão vascu- lar, reoclusão vascular pós-cirúrgica, nefropatia IgA, sarcoidose, granuloma- ta eosinofílica, granuloma midline, arteritis temporalis, arterite de Takayasu, pterigia, doença de Kawasaki, aterosclerose, lesão do sistema nervoso cen- tral traumática, doença do coração isquêmica e lesão por isquemia - reperfusão, síndrome de estresse respiratório agudo, síndrme de resposta inflamatória sistêmica, síndrome de disfunção de órgão múltipla, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, uveite, psoríase, rosácea, transplante e asma.
Em uma décima segunda modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto e da nona a décima modalidade do quarto aspecto, a doença é uma doença infecciosa, mais preferivelmente a doença é uma infecção causada por ou envolvendo fungos, bactérias e/ou vírus.
Em uma décima terceira modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto e da nona a décima modalidade do quarto aspecto, a doença está ligada com uma proliferação de células não-neoplásticas e/ou remodelagem de tecido.
Em uma décima terceira modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a nona, décima ou décima terceira modalidade do quarto aspecto a doença é um distúrbio de remodelagem de tecido e/ou prolieferativa de célu- la não-neoplásticas, preferivelmente esse distúrbio é selecionado do grupo que compreende distúrbios fibróticos, mais preferivelmente o distúrbio fibró- tico é fibrose.
Em uma quinta modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a nona, décima, décima terceira ou décima quarta modalidade do quarto as- pecto, a doença é um distúrbio hepático, preferivelmente, fibrose do fígado, cirrose hepática, lesão de reperfusão após transplante hepático ou hepatite necrozante.
Em uma sexta modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a nona, décima, décima terceira ou décima quarta modalidade do quarto as- pecto, a doença é um distúrbio renal, preferivelmente fibrose renal, glomeru- lonefrite, nefropatia IgA, lesão por reperfussão após transplante de rim, dis- função de aloenxerto renal crônica, amiloidose, nefropatia diabética, glome- rulonefrite prliferativa mesangial, nefrosclerose.
Em uma décima sétima modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a nona, décima, décima terceira ou décima quarta modalidades do quarto aspecto, a doença é um distúrbio fibrótico, preferivelmente fibrose pulmonar que compreende fibrose pulmonar intersticial, fibrose idiopática, fibrose induzida por fármaco, sarcoidose, doença de dano alveolar difuso, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de es- tresse respiratório; fibrose da pele tal como escleroderma, queloide, cicatriz hipertrófica, dermatofibroma, ferimentos crônicos, psoríase, contratura de dupuytren, penfegoide, queimadura; fibrose do estômago e intestinal que compreende motilidade intestinal anormal, estenose pilórica hipertrófica, do- ença de Hirschsprung, megacolo de piebaldismo, obstrução idiopática, colite colagenosa, atrofia de vilios e hiperplasia sem causa aparente, formação de pólipos, fibrose de doença de Crohn, úlcera gástrica; fibrose do olho que compreende oftalmia simpatética aguda e fibrótica, doença de Grave, fibrose após cirurgia de glaucoma, fibrose aós cirurgia de catarata, catarata capsular anterior, cicatrização corneal, penfigoide, microaneurisma diabético, opacifi- cação de cápsula; ou qualquer outra fibrose que compreende esclerose sis- têmica, arterosclerose, restenose, distúrbios mieloproliferativos crônicos, fibrodisplasia ossificante progressiva, mielodisplasia, osteoporose, mielofi- brose, osteosclerose, formação de pano reumatoide em artrite reumatóide, fibrose peritoneal, fibrose miocardial, fibrose pancreática, pancreatite crôni- ca, formação de tecido e cicatriz glial em HIV associado à doença motor cognitiva e encefalopatia espongiforme, hipertrofia engival secundária para fármacos e doença fibrocística.
Em uma décima oitava modalidade do quarto aspecto que é também uma modalidade da primeira até a terceira modalidade do quarto aspecto, a nona, décma, décima tercira ou décima quarta modalidade do quarto aspecto, a doença e um distúrbio ocular, preferivelmente ligado a uma proliferação patológica e/ou transdiferenciação de células RPE, mais preferivelmente retinopatia diabética proliferativa, descolamento da retina, degeneraçãp macular relacionada à idade ou vitreoretinopatia proliferativa.
Em um quinto aspecto, o problema subjacente à presente inven- ção é resolvido pelo uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes do primeiro e do segundo aspecto, como uma fer- ramenta de diagnóstico ou para a fabricação de uma ferramenta de diagnós- tico, dessa maneira preferivelmente tal ferramenta de diagnóstico é útil para aplicação in vivo e/ou para ex vivo.
Em uma primeira modalidade do quinto aspecto, o composto compreende uma porção de detecção, pelo que a porção de detecção é um rótulo, dessa maneira preferivelmente o rótulo é selecionado do grupo que compreende rótulos de radionuclídeos, material paramagnético, material a- tenuante de raio X, rótulos imunes, rótulos coloridos, rotulos quimiolumines- cents, rótulos luminescentes, rótulos fluorescentes rótulo infravermelhos, substratos de enzimas, enzimas, e rótulos complexando íons detectáveis.
Em uma segunda modalidade do quinto aspecto que é também uma modalidade da primeira modalidade do quinto aspecto, a ferramenta de diagnóstico é usada em um método de imagem in vivo e/ou um método de imagem ex vivo, mais particularmente imagens radionuclídeas, tomografia de emissão de pósitron, tomografia axial computadorizada, imagens de res- sonância magnética, raio X, espectroscopia infravermelha, luminescência, fluorenscência, e quimioluminescência.
Em um sexto aspecto, o problema subjacente à presente inven- ção é resolvido por uma composição farmacêutica que compreende um - composto de acordo com qualquer uma das modalidades precedntes, do primeiro e do segundo aspecto, e um veículo, diluente ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Em uma primeira modalidade do sexto aspecto, a composição farmacêutica compreende um composto farmaceuticamente ativo adicional.
Em uma segunda modalidade do sexto aspecto que é também uma modalidade da primeira modalidade do sexto aspecto, o composto está presente como um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceu- ticamente ativo.
Em uma terceira modalidade do sexto aspecto que é também uma modalidade da primeira e segunda modalidades do sexto aspecto, o composto está ou sozinho ou em combinação com qualquer um dos ingredi- entes da composição presente em um grande número de dosagens individu- alisadas e/ou formas de administração.
Em uma quarta modalidade do sexto aspecto, a composição farmacêutica é para o tratamento de uma doença, dessa maneira a doença é selecionada de doenças mediadas por ou envolvendo integrina alfaõbetal.
Em uma quinta modalidade do sexto aspecto a doença é qual- quer uma das doenças definidas na primeira modalidade até a décima oitava modalidade do quarto aspecto.
Em uma sexta modalidade do sexto aspecto a composição far- macêutica é pra uso junto com um método de tratamento para uma doença, preferivelmente uma doença definida no quarto aspecto e mais preferivel- mente da segunda modalidade até a décima oitava modalidade do quarto aspecto.
Em uma sétima modalidade do sexto aspecto, o método de tra- tamento é uma terapia de combinação ou seqüencial com o tratamento sele- cionado do grupo que compreende quimioterapia, anti-proliferativa, terapia anti-hormônio, terapia por radiação, terapia fotodinâmica, cirurgia, terapia anti-fibrótica, terapia anti-inflamatória, terapia imunosupressiva e terapia anti- angiogênica.
Em um sétimo aspecto o problem subjacente à presente inven- ção é resolvido por um método para tratar um estado associado à integrina em um sujeito, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades do primeiro e segundo aspecto de tal maneira que o dito estado associado à integrina é tratado.
Em uma primeira modalidade do sétimo aspecto a integrina é uma integrina alfa5beta1.
Em um oitavo aspecto o problem subjacente à presente inven- ção é resolvido por um método para tratar um estado associado à integrina em um sujeito, que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades do primeiro e segundo aspecto de tal maneira que a doença é tratada.
Em uma primeira modalidade do oitavo aspecto, a doença é qualquer uma das doenças definidas na primeira modalidade até a décima oitava modalidade do quarto aspecto.
Deve ficar conhecido que toda vez que se refere na presente a qualquer aspecto da presente invenção tal como aspecto referenciado fatu- almente, também constitui uma modalidade. Tal modalidade deverá sempre ser compreendida por qualquer referência à primeira modalidade feita aqui.
Os inventores surpreendentemente descobriram que os compos- tos de acordo com a presente invenção são particularmente apropriados pa- ra interagir com integrinas, mias particularmente com integrina alfa5beta1 que é também referida aqui como alfa5beta1.
Sem querer estar preso por qualquer teoria, os inventores assu- mem que a estrutura subjacente aos compostos de acordo com the presente invenção, mais particularmente que compreendem uma estrutura de núcleo central representada por A-Ar na fórmula (I) e um total de dois raios que e- mergem a partir do mesmo, a saber o raio Z-G1 e raio ψ, provêm esse efeito.
Parece que este design surpreendentemente confere aos com- postos de acordo com a presente invenção a capacidade de especificamente interagir com a integrina, tipicamente refletida em uma valor de IC50 baixo. Adicionalmente, essa estrutura de núcleo simples provê propriedades fisico- químicas preferidas, estabilidade, seletividade e acessibilidade sintética in- tensificadas.
Os compostos de acordo com a presente invenção parecem ser particularmente uma ligação para e específica, respectivamente, para inte- grina alfa5beta1. Entretanto, está também dentro da presente invenção que os compostos da presente invenção mostram reatividade cruzada com ou- tros compostos, preferivelmente com outras integrinas.
De acordo com acompreensão atual dos inventores e sem que- rer estar preso por qualquer teoria, os vários raios que contribuem de uma maneira sinergística para a ligação dos compostos de acordo com a presen- te invenção para as integrinas e preferivelmente para a integrina alfa5beta1, podem ser designados para as seguintes funções.
De acordo com a presente invenção a interação de qualquer uma das moléculas descritas aqui a seguir com integrinas requer que uma porção básica e uma acídica estejam presentes na dita molécula. Essas por- ções são representadas nos compostos de acordo com a presente invenção pelo raio Z-G e raio ψ, respectivamente. De tal modo que, os inventores cla- ramente partem do design das moléculas pequenas da técnica anterior que interagem com integrinas e que compreendem um núcleo tri-radial tal como descrito em WO 97/33887 e WO 2005/090329.
O raio básico G-Z, mais especificamente o raio G pode intera- gir com grupo(s) carboxílico(s) da proteína integrina. Grupos funcionais bási- cos como guanidina, amidina ou nitrgênio aromático contendo heterociclos são amplamente usados como parceiros de interação. O termo "básico" refe- re-se dessa maneira a um grupo funcional que é carregado positivamente sob condições fisiológicas. Entretanto, também os grupos funcionais não carregados como amida ou uréia atendem este requisito. O design adicional deste raio pode ser tirado da respectiva descrição mais detalhada do presen- te pedido.
O raio acídico ψ usualmente carrega um ácido carboxílico e in- terage com íons de metal que são incorporados na estrutura da proteína. Tal interação é também referida aqui como interação acídica. Esteres tais como ésteres de alquila ou arila e amidas tais como mono- e dialquila ou amidas de arila sendo derivados desse grupo de ácidos carboxílicos podem vantajo- samente ser usados como pró-fármacos do composto ativo correspondente. Tais pró-fármacos são compostos que sofrem biotransformação antes para exibirem seus efeitos farmacológicos e a invenção particularmente extende- se para pró-fármacos do ácido, dessa maneira o caráter do pró-fármaco é conferido por ou reside na porção de ácido da molécula e suas derivatiza- ção. Tais pró-fármacos são bem conhecidos na técnica e, por exemplo, des- critos no Pedido de Patente Internacional No. WOOO/26419, Bodor, N. (Al- fred Benzon Symposium, 1982, 17, 156), Singh, G. et al. (J. Sei. Ind. Res., 1996, 55, 497) e Bundgaard, H., (Design of Pró-fármacos, 1985, Elsevier, Amsterdam). Está dessa maneira dentro da presente invenção que os com- postos de acordo com a presente invenção também compreedem a forma de pró-fármaco dos compostos descritos aqui seguir.
Para essa interação acídica realizada pelos compostos de a- cordo com a presente invenção, um grupo de ácido carboxílico é preferivel- mente usado como parceiro de interação para o grupo de interação da inte- grina. Preferivelmente, o grupo d interação da integrina é um contra íon na integrina e mais preferivelmente um íon de metal. Entretanto, essa interação não necessariamente requer um grupo funcional de ácido carboxílico provido pelos compostos de acordo com a presente invenção. Outros grupos funcio- nais como tetrazol, fosfatos e acilsulfonamidas podem também servir como parceiro de ligação para o grupo de interagir da interação de integrina com o dito composto de acordo com a presente invenção. Esses outros grupos que odem interagir com o grupo de interação da integrina, são bioisósteros para o grupo carboxílico. Os respectivos bioisósteros para o grupo grupo carboxí- lico em adição ao tetrazol, fosfatos e acilsulfonamidas são conhecidos das pessoas versadas na técnica. Dessa maneira, os compostos de acordo com a presente invenção também compreendem aqueles compostos em que o grupo carboxílico é substituído por um bioisóster de tal grupo carboxílico.
Partindo de tal estrutura descrita pela primeira vez no pedido de aplicação europeu EP 06002005.4, em que a porção A do núcleo central era um anel heterocíclico ou homocíclico não-aromatico, os inventores têm ainda surpreendentemente descoberto que também um sistema de anel heterocí- clico aromático de 5- elementos pode realmente ser usado como porção A.
Esta última descoberta é a tal ponto surpreendente, pois era su- posto que a fim de prover uma interação específica com integrina alfa5beta1 a porção A tinha que ser bastante flexível. Tal flexibilidade era, de acordo com a dita aplicação anterior, conferida pelo dito anel heterocíclico ou homo- cíclico não-aromático. De acordo com o atual conhecimento dos inventores, entretanto, parece que tal flexibilidade realmente não é necessária para con- ferir esta e outras características para a integrina e mais especificamente para a integrina alfa5beta1 de parceiros de interação específica. De prefe- rência um sistema de anel heterocíclico aromático de 5- elementos usado como porção A, de acordo com a presente invenção, provê um parceiro de interação de tal modo eficaz.
Sem querer estr preso a qualqur teoria, essa descoberta surpre- endente parece residir na adaptação molecular específica da dita integrina e os compostos da presente invenção, e mais specificamente a porção A da mesma. A combinação da rigidez provida pelo caráter aromático e as va- vlências adicionais providas pelo sisema heterocíclico de anel da porção A, de acordo com a presente invenção, são surpreendentemente uma alternati- va apropriada para a flexibilidade que a pessoa poderia esperar que fosse necessária para prover uma interação com as ditas integrinas.
Cada um dos termos a seguir, usados sozinhos ou em conjunto com outros termos, é preferivelmente usado nos seguintes significados (ex- ceto onde mencionado ao contrário). Na medida em que as definições são dadas aqui, em cada e qualquer caso são somente modalidades preferidas.
Em radicais de nomenclatura orgânica são considerados formal- mente como derivados de compostos parentes pela remoção de um ou mais átomos de hidrogênio de um ou mais átomos de um composto parente. Deve ficar entendido que o termo ,,radical" neste pedido inclui também di- ou trira- dicais. Os radicais resultantes representam um ou mais elétrons sem par. Um átomo de um radical no qual um elétron sem par é largamente localiza- do, é chamado centro de radical. Os centros de radical representam as posi- ções em que a porção do radical stá ligada aoutras porções moleculares de compostos descritos neste pedido e de compostos de acordo com a presen- te invenção. Os nomes de radicais usualmente contêm o sufixo „-il". Por mo- tivo de simplicidade dentro deste pedido também os nomes de estrutu- ras/fórmulas de compostos parentes são usados na forma de sinônimos para radicais. Por exemplo se ,,piperidina" está listada em um grupo de radicais ela deverá ser compreendida que pode ser um mono-, di- ou triradical com os centros de radical em qualquer posição de anel razoável.
O mesmo é verdadeiro para estruturas desenhadas indicadas neste pedido e referidas como radicais. Se por exemplo o termo „um radical selecionado do grupo que compreende estruturas" é usado e as estruturas ou fórmulas relacionadas são desenhadas sem nenhum centro de radical, deverá ser entendido que essa estrutura representa o composto parente e radicais relacionados como generado pela remoção de 1, 2 ou 3 átomos de hidrogênio emqualquer posição, a menos que seja de outra maneira indicada asposições dos centros de radical no texto anexado.
Deverá também ficar claro que, se uma porção não é explicita- mente referida como um radical, neste pedido, mas é mesmo assim uma parte ou porção molecular de um composto descrito neste pedido, essa por- ção é preferivelmente um radical. Isso também é verdadeiroa para nomes ou estruturas/fórmulas de compostos parentes usados para descrever proprie- dades estruturais dentro deste pedido.
O termo "basic moiety" preferivelmente refere-se to a functional grupo, chemical species, moiety or molecular entity having an available pair of electrons capable of forming a covalent bond with a proton. The resulting protonated moiety is positively charged. A "basic moiety" can also be called "base". In this application those basic moieties are of special interest that are protonated under physiologic conditions.
O termo "porção acídica" ou "ácido" preferivelmente refere-se a um grupo funcional, espécies químicas, porção ou entidade molecular tendo uma tendência para atuar como um doador de próton, isto é, quebrar a liga- ção covalente para um próton dessa maneira liberando o próton ou doando- o para uma base. Neste pedido aquelas porções acídicas são de especial interesse que são completamente ou até certo ponto desprotonadas emágua sob condições fisiológicas.
Se um radical é definido pelo termo "ligação direta" ou é dito ser uma "ligação direta", isto significa que o radical está substituído ou represen- tado por uma ligação única. Por exemplo se em um composto com a fórmula hipotética "A-B-C" B é definido como "ligação direta", A é diretamente e co- valentemente conectado a C por uma ligação única e o composto resultante é "A-Cn.
O termo "alquila" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, a um radical alifático saturado contendo de um a dez á- tomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto alifático mono- ou poliin- saturado contendo de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma igação dupla ou tripla, respectivamente. Dessa maneira em uma moda- lidade preferida, o termo alquila também compreende alquenila e alquinila. "Alquila" refere-se a ambos, ramificados e não ramificados, isto é, grupos alquila não-lineares. Grupos alquila preferidos são grupos alquila de cadeia linear contendo de um até oito átomos de carbono. Grupos alquila mais pre- feridos são grupos alquila de cadeia linear contendo de um a seis átomos de carbono, e grupos alquila ramificados contendo de três a seis átomos de carbono. Deverá ficar compreendido que qualquer termo de combinação u- sando um prefixo "alq" ou "alquila" refere-se aos análogos de acordo com a definição acima de "alquila". Por exemplo, termos tais como "alcoxi", "alquila- tio" referem-se à grupos alquila ligados a um segundo grupo através de um átomo de oxigênio ou enxofre. "Alcanoíla" refere-se a um grupo alquila liga- do a um grupo carbonila (C=O). "Alquila substituída" refere-se a grupos al- quila lineares ou ramificados adicionalmente portando um ou mais substituin- tes. Um substituinte também significa mono-substituída e mais substituintes signfica poli-substituída. Deverá ser compreendido que qualuer termo de combinação usando um prefixo de "alquila substituída" refere-se aos análo- gos de acordo com a definição acima de "alquila substituída". Por exemplo, um termo tal como "alquilarila substituída" refere-se aum grupo alquila subs- tituído ligado a um grupo arila. Adicionalmente, está dentro da presente in- venção que o termo alqui, particularmente na modalidade ramificada, tam- bém compreende modalidades em que o ramo do resíduo ou porção da alqui ramificada é linear ou ramificado em si.
O termo Cv^alquila refere-se a um radical de alquila que con- siste em diversos átomos de carbono de ν até ξ, de acordo com a definição de "alquila" acima. Por exemplo C0-C2alquila refer-se a um radical de alquila que ou não está presente, ou metila, metileno, metilidina, etila, etileno, etili- deno, etilidina ou os radicais mais altos relacionados.
O termo "cicloalquila" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, ao análogo cíclico de um grupo alquila, como definido acima, opcionalmente insaturada e/ou substituída. Grupos cicloalquila prefe- ridos são grupos cicloalquila saturados, mais particularmente aqueles con- tendo de três a oito átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente três a seis átomos de carbono. "Cicloalquila substituída" refere-se aos grupos ci- cloalquila que adicionalmente portam um ou mais substituintes. "Cicloalquila mono-insaturada" refere-se à cicloalquila contendo uma ligação dupla ou uma ligação tripla. "Cicloalquila poli-insaturada" refere-se à cicloalquila con- tendo pelo menos duas ligações duplas ou duas ligações triplas ou uma combinação de pelo menos uma ligação dupla e uma ligação tripla.
O termo "alquenila" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, a um gruo hidrocarboneto insaturado contendo pelo me- nos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo cadeia linear, cadeia ra- mificada, e grupos cíclicos. Grupos alquenila preferidos têm doia a doze car- bonos. Grupos alquenila mais preferidos têm dois a seis carbonos. "Alqueni- la substituída" refere-se aos grupos alquenila que adicionalmente carregam um ou mais substituintes.
O termo "cicloalquenila" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, ao análogo cíclico de um grupo alquenila, como defi- nido acima, opcionalmente substituído. Grupos cicloalquenila preferidos são os que contêm de quatro a oito átomos de carbono. "Cicloalquenila substitu- ída" refere-se aos grupos cicloalquenila que carregam um ou mais substitu- intes. "Cicloalquenila mono-insaturada" refere-se à cicloalquenila que con- tém uma ligação dupla. "Cicloalquenila poli-insaturada" refere-se à cicloal- quenila que contém pelo menos duas ligações duplas. Em uma modalidade mais preferida o termo "cicloalquenila" compreende também "arila". Em uma modalidade alternativa mais preferida o termo "cicloalquenila" não compre- ende "arila".
O termo "alquinila" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, a um grupo hidrocarboneto insaturado containing pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindo cadeia linear, cadeia ramificada, e grupos cíclicos. Grupos alquinila preferidos têm dois a doze carbonos. Grupos alquinila mais preferidos têm dois a seis carbonos. "Alqui- nila substituída" refere-se aos grupos alquinil que ainda carregam um ou mais substitutents.
O termo "arila" refere-se, em uma modalidade preferida da pre- sente invenção, aos grupos aromáticos que têm na faixa de 6 a 14 átomos de carbono e "arila substituída" refere-se aos grupos arila que ainda carre- gam um ou mais substituintes. Deverá ficar entendido que qualquer combi- nação de termo usando um prefixo "ar" ou "arila" refere-se aos análogos de acordo com a definição de "arila" acima. Por exemplo, um termo tal como "ariloxi" refere-se ao grupo arila ligado a um segundo grupo através de um átomo de oxigênio.
Cada um dos termos "alquila", "cicloalquila", e "arila" acima defi- nidos devem ser compreendidos para incluir seus análogos halogenados, dessa maneira os análogos halogenados podem compreender um ou diver- sos átomos de halogênio. Os análogos halogenados dessa maneira com- preendem qualquer radical de halogênio como definido a seguir.
O termo "halo" refere-se, em uma modalidade preferida da pre- sente invenção, a um radical de halogênio selecionado de flúor, cloro, bro- mo, iodo. Grupos halo preferidos são flúor, cloro e bromo.
O termo "heteroarila" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, a um radical heterociclo aromático bicíclico estável de 5 a 8 elementos, preferivelmente monocíclico de 5 ou 6 elemetos ou 8 a 11 elementos. Cada heterociclo consiste em átomos de carbono e de 1 a 4 he- teroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, en- xofre. O heterociclo pode ser ligado por qualquer átomo do ciclo, com prefe- rivelmente resultados na criação de uma estrutura estável. Radicais de hete- roarila preferidos como usado aqui a seguir incluem, por exemplo, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazo- lila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, piri- midinila, pirazinila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzotieni- la, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, benzoxazolila, purinila, quinolizi- nila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalini- la, naftridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila e fe- noxazinila. "Heteroarila substituída" refere-se aos grupos heteroarila que a- dicionalmente carregam um ou mais substituintes.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical heterociclo bicíclico etável de 5 a 8 elementos, preferivelmente monocíclico de 5 ou 6 elementos ou 8 a 11 elementos que pode ser saturado ou insaturado, e é não- aromático. Cada heterociclo consiste em átomo(s) de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo por ser ligado por qualquer átomo do ciclo, que prefe- rivelmente resulta na criação de uma estrutura estável. Radicais de heteroci- clo preferidos como usados aqui a seguir incluem, por exemplo, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, piperazinila, indolinila, azetidinila, tetraidropiranila, tetrai- drotiopiranila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ilamina, diidro-oxazolila, 1,2-tiazinanil-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido e imidazolidinil-2,4- diona. "Heterociclila mono-insaturada" refere-se à heterociclila contendo uma ligação dupla ou uma ligação tripla. "Heterociclila poli-insaturada" refe- re-se à heterociclila contendo pelo menos duas ligações duplas ou duas li- gações triplas ou uma combinação de pelo menos uma ligação dupla e uma ligação tripla.
O termo "heterociclila substituída" refere-se, em uma modalidade preferida da presente invenção, aos grupos heterociclila que adicionalmente carregam um ou mais substituintes.
O termos "heterociclila", "heteroarila" e "arila", quando associa- dos com outra orção, a menos que de outra maneira especificado, deverá ter o mesmo significado como dado acima. Por exemplo, "aroila" refere-se à fenila ou naftila ligada a um grupo carbonila (C=O).
Each arila or heteroarila unless otherwise specified includes its partially or fully hidrogênioated derivado. Por exemplo, quinolinyl may include decahydroquinolinyl and tetraidroquinolinyl, naphthyl may include its hidro- gênioated derivados tais como tetraidronaphthyl.
Como usado aqui a seguir acima and throughout this application, o termos "nitrogênio" or "N" and "enxofre", "thio" or "S" include any oxidized form of nitrogênio and enxofre, por exemplo, sulfoxide, sulfone, nitrone, nitro or N-oxide. O termos "nitrogênio" or "N" also include quaternized forms of any basic nitrogênio.
Como usado aqui a seguir o termo "sistema de anel heterocícli- co aromático de 5- elementos" preferivelmente significa um anel aromático de 5- elementos contendo 1 a 4 heteroátomos, dessa maneira tais heteroá- tomos são selecionados do grupo que compreende Ν, O e S. Sistema de anel heterocíclico aromático de 5 elementos preferido, como usado aqui a seguir, inclui os radicais a seguir: furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isooxazoli- la, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila oxadiazolila e tiadiazo- lila.
Como usado aqui a seguir, a frase "e qualquer derivado de cada um do mesmo" como contido na recitação de um grupo de compostos, signi- fica que qualquer um dos compostos pode estar presente como um deriva- do. Tal derivado pode ser qualqur derivado descrito aqui a seguir e é mais preferivelmente qualquer derivado especificado em conexão com os ditos compostos e grupo de compostos, respectivamente. Está também dentro da presente invenção que qualquer substituição de qualquer composto pode ser ligada ao dito composto em qualquer posição, preferivelmente qualquer po- sição que permita a formação de um composto quimicamente estável.
Como usado aqui a seguir uma frase definindo os limites de uma faixa ou comprimento tal como, por exemplo, "de 1 a 5" significa qualquer número inteiro de 1 a 5, isto é, 1, 2, 3, 4 e 5. Em outras palavras, qualquer faixa definida por dois números inteiros explicitamente mencionados destina- se a compreender qualquer número inteiro definindo os ditos limites e qual- quer número inteiro compreendido na dita faixa,
Como usado aqui a seguir o termo substituído significará que um ou mais átomos de H do grupo ou composto que é substituído, é substituído por um átomo diferente, a grupo de átomos, a molécula ou uma porção de molécula. Tal átomo, grupo de átomos, molécula ou porção de molécula é também referida aqui a seguir como substituinte.
Está também dentro da presente invenção que qualquer substitu- tente pode por sua vez ser substituído por um substituinte. Um grupo, estru- tura, porção ou os similares que é substituído pode compreener diversos substituintes que ou podem ser diferentes ou os mesmos.
O substituinte pode ser selecionado de qualquer um dos grupos, porções e substituintes descritos no presente. Entretanto, o substituinte é preferivelmente selecionado de mas não limitado ao grupo que compreende
H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, he- teroarila substituída, hidróxi, hidróxi substituído, tiol, tiol substituído, formila, formila substituída, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formilamino, formilamino substituído, aminocarbonilamino, aminocarbonilamino substituí- do, aminossulfonila, aminossulfonila substituída, sulfonilamino substituído, aminossulfonilamino, aminossulfonilamino substituído, aminocarbonilóxi, a- minocarbonilóxi substituído, amino, amino substituído, tiocarbonilamino substituído, aminotiocarbonila, aminotiocarbonila substituída, aminotiocarbo- nilamino, aminotiocarbonilamino substituído, aminotiocarbonilóxi, aminotio- carbonilóxi substituído, oxitiocarbonilamino substituído, sulfinila substituída, sulfonila, sulfonila substituída, carbonilóxi substituído, oxicarbonila, alquilóxi- heterociclila substituída, alquilóxi-heterociclila substituída, halogênio, triflu- ormetila, difluormetila, ciano, nitrona, ox, acil, oxiacila, carboxila, carbamato, sulfonamida, enxofreila, nitro, e
substituída ou insubstituída
cicloalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, hidro- xialquila, carbonilalquila, aminocarbonilalquila, carbonilaminoalquila, amino- carbonilaminoalquila, sulfonilaminoalquila, aminossufonilalquila, aminossul- fonilaminoalquila, aminocarboniloxialquiia, oxicarbonilaminoalquila, tioalquila, sulfinilalquiia, sulfonilalquila, carboniioxialquiia, oxicarbonila alquila, aminoal- quila, tiocarbonilaminalquila, aminotiocarbonilalquila, aminotiocarboniloxial- quila, aminotiocarbonilaminoalquila, oxiticarbonilaminalquila,
alquilacicioalquila, alquileterociclila, alquilarila, alquileteroarila, alquilóxi, alquilacarbonila, alquilaminocarbonila, alquilacarbonilamino, alqui- laminocarbonilamino, alquilassulfonilamino, alquilaminosufonila, alquilami- nossulfonilamino, alquilaminocarbonilóxi, alquiloxicarbonilamino, alquilatio, alquilassulfinila, alquilassulfonila, alquilacarbonilóxi, alquiloxicarbonila, alqui- lamino, dialquilamino, alquilatiocarbonilamino, alquilaminotiocarbonila, alqui- laminotiocarbonilóxi, alquilaminotiocarbonilamino, alquiloxitio que podem ser ou diferentes ou o mesmo carbonilamino,
arilalquilacicloalquila, arilalquilaeterociclila, arilaiquilarila, arilalqui- laeteroarila, arilalquilóxi, arilalquilacarbonila, arilalquilaminocarbonila, arilal- quilacarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, arilalquilassulfonilamino, arilalquilaminossufonila, arilalquilaminossulfonilamino, arilalquilaminocarboni- lóxi, ariialquiloxicarbonilamino, arilalquilatio, arilalquilasulfinila, arilalquilassul- fonla, arilalquilcarbonilóxi, arilalquiloxicarbonila, arilalquilamino, arilalquilatio- carbonilamino, arilalquilaminotiocarbonila, arilalquilaminotiocarbonilóxi, ari- lalquilaminotiocarbonilamino, arilalquiloxiticarbonilamino, arilacicioalquila, arilaeterociclila, arilarila, arilaeteroarila, arilóxi, arilacarbonila, arilaminocar- bonila, arilacarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilassulfonilamino, arila- minossufonila, arilaminossulfonilamino, arilaminocarbonilóxi, ariloxocarboni- lamino, arilatio, arilassulfinila, arilassulfonila, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonila, arilamioo, arilatiocarbonilamino, arilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonilóxi, arilaminotiocarbonilamino, ariloxiticarbonilamino, cicloalquilaiquilcicloalquila, cicloalquilalquileterociclila, cicloalqui- lalquilarila, cicloalquilalquileteroarila, cicloalquilalquilóxi, cicloalquilalquilcar- bonila, cicloalquilalquilaminocarbonila, cicloalquilalquilacarbonilamino, ciclo- alquilalquilaminocarbonilamino, cicloalquilalquilsulfonilamino, cicloalquilalqui- laminossufonila, cícloalquilalquilaminossulfonilamino, cicloalquilalquilamino- carbonilóxi, cicloalquilalquiloxicarbonilamino, cicloalquilalquilatio, cicloalqui- lalquilassulfiniia, cicloalquilalquilsulfonila, cicloalquilalquilacarbonilóxi, ciclo- alquilalquiloxicarbonila, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquilatiocarbonila- mino, cicloalquilalquilaminotiocarbonila, cicloalquilalquilaminotíocarbonilóxi, cicloalquilalquilaminotiocarbonilamino, cicloalquilalquiloxiticarbonilamino, cicloalquilcicloalquila, cicloalquileterociclila, cicloalquilarila, ciclo- alquileteroarila, cicloalquilóxi, cicloalquilcarbonila, cicloalquilaminocarbonila, cicloalquilacarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilamino, cicloalquilassulfoni- lamino, cicloalquilaminossufonila, cicloalquilaminossulfonilamino, cicloalqui- laminocarbonilóxi, cicloalquiloxicarbonilamino, cicloalquilatio, cicloalquilassul- finila, cicloalquilassulfonila, cicloaiquilcarbonilóxi, cicloalquiloxicarboniia, ci- cloalquilamino, cicloalquilatiocarbonilamino, cicloalquilaminotiocarbonila, ci- cloalquilaminotiocarbonilóxi, cicloalquilaminotiocarbonilamino, cicloalquilaoxi- thicarbonilamino,
heterociclilcicloalquila, heterociclileterociclila, heterociclilarila, he- terociclileteroarila, heterociclilóxi, heterociclilcarbonila, heterociclilaminocar- bonila, heterociclilacarbonilamino, heterociclilaminocarbonilamino, heteroci- clilassulfonilamino, heterociclilaminossufonila, heterociclilaminossulfonilami- no, heterociclilaminocarbonilóxi, heterocicliloxicarbonilamino, heterociclilatio, heterociclilsulfinila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonilóxi, heterocicliloxi- carbonila, heterociclilamino, heterociclilatiocarbonilamino, heterociclilaminoti- ocarbonila, heterociclilaminotiocarbonilóxi, heterociclilaminotiocarbonilamino, heterocicliloxiticarbonilamino,
heterociciilalquilacicloalquila, heterociclilalquileterociclila, hetero- ciclilalquilarila, heterociclilaiquileteroarila, heterociclilalquilaóxi, heterociclilal- quilacarbonila, heterociclilalquilaminocarbonila, heterociclilalquilacarbonila- mino, heterociclilalquilaminocarbonilamino, heterociclilalquilsulfonilamino, heterociclilalquilaminossufonila, heterociclilalquilaminossulfonilamino, hete- rociclilalquilaminocarbonilóxi, heterociclilalquiloxicarbonilamino, heterocicli- lalquilatio, heterociclilalquilsulfinila, heterociclilalquilassulfonila, heterociclilal- quilcarbonilóxi, heterociclilalquiloxicarbonila, heterociclilalquilamino, heteroci- clilalquilatiocarbonilamino, heterociclilalquilaminotiocarbonila, heterociclilal- quilaminotiocarbonilóxi, heterociclilalquilaminotiocarbonilamino, heterocicli- lalquiloxiticarbonilamino,
heteroarilacicloalquila, heteroarileterociclila, heteroarilarila, hete- roarileteroarila, heteroarilaóxi, heteroarilacarbonila, heteroarilaminocarbonila, heteroarilacarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilsulfonila- mino, heteroarilaminossufonila, heteroarilaminossulfonilamino, heteroarilami- nocarbonilóxi, heteroariloxicarbonilamino, heteroarilatio, heteroarilsulfinil, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonilóxi, heteroariloxicarbonila, heteroarila- mino, heteroarilatiocarbonilamino, heteroarilaminotiocarbonila, heteroarilami- notiocarbonilóxi, heteroarilaminotiocarbonilamino, heteroarilaoxythicarboni- lamino,
heteroarilalquilcicloalquila, heteroarilalquileterociclila, heteroari- lalquilarila, heteroarilalquileteroarila, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquilacar- bonila, heteroarilalquilaminocarbonila, heteroarilalquilacarbonilamino, hete- roarilalquilaminocarbonilamino, heteroarilalquilsulfonilamino, heteroarilalqui- laminossufonyl, heteroarilalquilaminossulfonilamino, heteroarilalquilamino- carbonilóxi, heteroarilalquiloxicarbonilamino, heteroarilalquilatio, heteroarilal- quilsulfinila, heteroarilalquilsulfonila, heteroarilalquilcarbonilóxi, heteroarilal- quiloxicarbonila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilatiocarbonilamino, he- teroarilalquilaminotiocarbonila, heteroarilalquilaminotiocarbonilóxi, heteroari- lalquilaminotiocarbonilamino, heteroarilalquiloxiticarbonilamino,
alquilcicloalquilalquila, alquileterociclilalquilalquila, alquilarilalqui- lalquila, alquileteroarilalquilalquila, alquiloxialquilalquila, alquilacarbonilalqui- lalquila, alquilaminocarbonilalquilalquila, alquilacarbonilaminoalquilalquila, alquilaminocarbonilaminoalquilalquila, alquilsulfonilaminoalquilalquila, alqui- laminossufonilalquilalquila, alquilaminossulfonilaminoalquilalquila, alquilami- nocarboniloxialquilalquila, alquiloxicarbonilaminoalquilalquila, alquilatioalqui- lalquila, alquilsulfinilalquilalquila, alquilsulfonilalquilalquila, alquilacarboniloxi- alquilalquila, alquiloxicarbonilalquilalquila, alquilaminoalquilalquila, alquilatio- carbonilaminoalquilalquila, alquilaminotiocarbonilalquilalquila, alquilaminotio- carboniloxialquilalquila, alquilaminotiocarbonilaminoalquilalquila, alquiloxiti- carbonilaminoalquilalquila,
arilalquilacicloalquilalquila, arilalquileterociclilalquilalquila, arilal- quilarilalquilalquila, arilalquileteroarilalquilalquila, arilalquiloxialquila, arilal- quilcarbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalquila, arilalquilacarbonilaminoal- quila, arilalquilaminocarbonilaminoalquila, arilalquilsulfonilaminoalquila, arí- lalquilaminossufonilalquila, arilalquilaminossulfonilaminoalquila, arilalquilami- nocarboniloxialquila, arilalquiloxicarbonilaminoalquila, arilalquilatioalquila, arilalquilsulfinilalquila, arilalquilsulfoilalquila, arilalquilacarboniloxialquila, ari- lalquiloxicarbonilalquila, arilalquilaminoalquila, arilalquilatiocarbonilaminoal- quila, arilalquilaminotiocarbonilalquila, arilalquilaminotiocarboniloxialquila, arilalquilaminotiocarbonilaminoalquila, arilalquilaoxiticarbonilaminoalquila,
arilcicloalquilalquila, arileterociclilalquila, arilarilalquila, arileteroa- rilalquila, ariloxialquila, arilacarbonilalquila, arilaminocarbonilalquila, arilcar- bonilaminoalquila, arilaminocarbonilaminoalquila, arilsulfonilaminoalquila, arilaminossufonilalquila, arilaminossulfonilaminoalquila, arilaminocarboniloxi- alquila, ariloxicarbonilaminoalquila, arilatioalquila, arilsulfinilalquila, arilsulfoni- lalquila, arilcarboniloxialquila, ariloxicarbonilalquila, arilaminoalquila, arilatio- carbonilaminoalquila, arilaminotiocarbonilalquila, arilaminotiocarboniloxialqui- la, arilaminotiocarbonilaminoalquila, ariloxiticarbonilaminoalquila, cicloalquilalquiicicloalquilalquila, cicloalquilalquileterociclilalquila, cicloalquilalquilarilalquila, cicloalquilalquileteroarillquila, cicloalquilalquiloxial- quila, cicloalquilalquilacarbonilalquila, cicloalquilalquilaminocarbonilalquila, cicloalquilalquilacarbonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminocarbonilaminoal- quila, cicloalquilalquilsulfonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminossufonilalqui- la, cicloalquilalquilaminossulfonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminocarboni- loxialquila, cicloalquilalquiloxicarbonilaminoalquila, cicloalquilalquiltioalquila, cicloalquilalquilsulfinilalquila, cicloalquilalquilsulfonilalquila, cicloalquilalquila- carboniloxialquila, cicloalquilalquiloxicarbonilalquila, cicloalquilalquilaminoal- quila, cicloalquilalquiltiocarbonilaminoalquila, cicloalquilalquilaminotiocarboni- lalquila, cicloalquilalquilaminotiocarboniloxialquila,
cicloalquilalquilaminotiocarbonilaminoalquila, cicloalquilalquiloxiticarbonilami- noalquila,
cicloalquilacicloalquilalquila, cicloalquileterociclilalquila, cicloalqui- larilalquila, cicloalquileteroarilalquila, cicloalquiloxialquila, cicloalquilcarboni- lalquila, cicloalquilaminocarbonilalquila, cicloalquilacarbonilaminoalquila, ci- cloalquilaminocarbonilaminoalquila, cicloalquilsulfonilaminoalquila, cicloalqui- laminosufonilalquila, cicloalquilaminossulfonilaminoalquila, cicloalquilamino- carboniloxialquila, cicloalquiloxicarbonilaminoalquila, cicloalquilatioalquila, cicloalquilsulfinilalquila, cicloalquilsulfonilalquila, cicloalquilacarboniloxialqui- la, cicloalquiloxicarbonilalquila, cicloalquilaminoalquila, cicloalquiltiocarboni- laminoalquila, cicloalquilaminotiocarbonilalquila, cicloalquilaminotiocarbonilo- xialquila, cicloalquilaminotiocarbonilaminoalquila, cicloalquiloxiticarbonilami- noalquila,
heterociclilacicloalquilalquila, heterociclileterociclilalquila, hetero- ciclilarilalquila, heterociclileteroarilalquila, heterocicliloxialquila, heterociclil- carbonilalquila, heterociclilaminocarbonilalquila, heterociclilcarbonilaminoal- quila, heterociclilaminocarbonilaminoalquila, heterociclilsulfonilaminoalquila, heterociclilaminossufonilalquila, heterociclilaminossulfonilaminoalquila, hete- rociclilaminocarboniloxialquila, heterocicliloxicarbonilaminoalquila, heterocicli- latioalquila, heterociclilsulfinilalquila, heterocicliisulfonilalquila, heterociclilcar- boniloxialquila, heterocicliloxicarbonilalquila, heterociclilaminoalquila, hetero- ciclilatiocarbonilaminoalquila, heterociclilaminotiocarbonilalquila, heterocicli- laminotiocarboniloxialquila, heterociclilaminotiocarbonilaminoalquila, hetero- cicliloxiticarbonilaminoalquila,
heterociclilalquilcicloalquilalquila, heterociclilalquileterociclilalqui- la, heterociclilalquilarilalquila, heterociclilalquileteroarilalquila, heterociclilal- quiloxialquila, heterociclilalquilcarbonilalquila, heterociclilalquilaminocarboni- lalquila, heterociclilalquilcarbonilamirioalquila, heterociclilalquilaminocarboni- laminoalquila, heterociclilalquilsulfonilaminoalquila, heterociclilalquilaminos- sufonilalquila, heterociclilalquilaminossulfonilaminoalquila, heterociclilalqui- laminocarboniloxialquila, heterociclilalquiloxicarbonilaminoalquila, heterocicli- lalquilatioalquila, heterociclilalquilsulfinilalquila, heterociclilalquilsulfonilalquila, heterociclilalquilcarboniloxialquila, heterociclilalquiloxicarbonilalquila, hetero- ciclilalquilaminoalquila, heterociclilalquilatiocarbonilaminoalquila, heterocicli- lalquilaminotiocarbonilalquila, heterociclilalquilaminotiocarboniloxialquila, heterociclilalquilaminotiocarbonilaminoalquila, heterociclilalquiloxiticarbonila- minoalquila,
heteroarilacicloalquilalquila, heteroarileterociclilalquila, heteroari- larilalquilal heteroarileteroarilalquila, heteroariloxialquila, heteroarilcarbonilal- quila, heteroarilaminocarbonilalquila, heteroarilcarbonilaminoalquila, heteroa- rilaminocarbonilaminoalquila, heteroarilsulfonilaminoalquila, heteroarilami- nossufonilalquila, heteroarilaminossulfonilaminoalquila, heteroarilaminocar- boniloxialquila, heteroariloxicarbonilaminoalquila, heteroarilatioalquila, hete- roarilsulfinilalquila, heteroarilsulfonilalquila, heteroarilcarboniloxialquila, hete- roariloxicarbonilalquila, heteroarilaminoalquila, heteroarilatiocarbonilaminoal- quila, heteroarilaminotiocarbonilalquila, heteroarilaminotiocarboniloxialquila, heteroarilaminotiocarbonilaminoalquila, heteroariloxiticarbonilaminoalquila, heteroarilalquilacicloalquilalquila, heteroarilalquileterociclilalquila, heteroarilalquilarilalquila, heteroarilalquileteroarilalquila, heteroarilalquiloxial- quila, heteroarilalquilcarbonilalquila, heteroarilalquilaminocarbonilalquila, he- teroarilalquilcarbonilaminoalquila, heteroarilalquilaminocarbonilaminoalquila, heteroarilalquilsulfonilaminoalquila, heteroarilalquilaminossufonilalquila, hete- roarilalquilaminossulfonilaminoalquila, heteroarilalquilaminocarboniloxialquila, heteroarilalquiloxicarbonilaminoalquila, heteroarilalquilatioalquila, heteroari- lalquilsulfinilalquila, heteroarilalquilsulfonilalquila, heteroarilalquilcarboniloxi- alquila, heteroarilalquiloxicarbonilalquila, heteroarilalquilaminoalquila, hetero- arilalquilatiocarbonilaminoalquila, heteroarilalquilaminotiocarbonilalquila, he- teroarilalquilaminotiocarboniloxialquila,
heteroarilalquilaminotiocarbonilaminoalquila, heteroarilalquiloxiticarbonilami- noalquila,
alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alquiloxieteroarila, alquiloxieteroarila substituída, alquilatiocicloalquila e alquilatiocicloalquila substituída. Qualquer um dos substituintes pode ser ele próprio substituído por qualquer um dos substituintes mencionados acima. Isto se aplica preferi- velmente à cicloalquila, heterocilica, arila, heteroarila e arilóxi. É também preferido que alcóxi e mercapto sejam aqueles de um grupo alquila inferior. É também recnhecido que qualquer uma das definições providas aqui a se- guir também se aplicam a qualquer substituinte.
Como usado aqui a seguir em conexão com uma modalidade dos vários aspectos da presente invenção, o termo "cada um e independen- temente selecionado de um grupo" ou "são individualmente e independen- temente de cada um selecionados do grupo" refere-se a dois ou mais áto- mos, grupos, substituintes, porções ou o que quer que seja, e descreve que o átomo único, grupo, substituinte ou porção mencionada pode ser selecio- nado do grupo. O fraseado usado é uma truncagem que evita repetição des- necessária ou de outra maneira para cada um dos átomos, grupos etc. a mesma definição de grupo teria que ser repetida.
Como usado aqui a seguir em conxão com uma modalidade dos vários aspectos da presente invenção, o termo "cada um e individualmente ausente" refere-se a dois ou mais átomos, grupos, substituintes, porções ou qualquer outra coisa e descreve que o átomo único, grupo, substituinte ou porção mencionado pode estar ausente independente de se qualquer um dos outros átomos, grupos etc. mencionados está ausente. O fraseado usa- do é uma truncagem que evita repetição desnecessária ou de outra maneira para cada um dos átomos, grupos etc. o fato de que ele pode estar ausente em uma modalidade da invenção teria que ser repetido.
Está dentro da presente invenção que pelo menos alguns dos substituintes são não-simétricos em seus designs e, oirtanto, provêm orien- tações diferentes e opcionalmente sítios ou posições de reação que podem ser usadas para ligar o substituinte a outra porção do composto. Baseado nessa ligação entre o substituinte e a respectiva porção do composto varia dependendo da orientação particular e, dessa maneira, o(s) sítio(s) do subs- tituinte usado para a ligação em várias modalidades dos compostos descri- tos aqui. Está dentro da presente invenção que qualquer uma de tais orien- tações do substituinte e dessa maneira, a ligação é coberta pela presente descriçã e representações. O mesmo se aplica também a outros grupos ou porções. Deverá portanto ser compreendido que por exemplo, se X é uma molécula hipotética, A-X-Y é NHCO, ambas as orientações de X são incluí- das e as moléculas resultantes são A-NHCO-Y e A-CONH-Y.
Está dentro da presente invenção que as características das vá- rias modalidades da presente invenção podem ser realizadas sozinhas ou em combinação com as características de qualquer(quaisquer) outra(s) mo- dalidade(s) da presente invenção. Dessa maneira, qualquer combinação de uma/e característica individual ou a combinação de características de uma modalidade da presente invenção com uma/e característica(s) individual(ais) ou a combinação de características de qualquer (quaisquer) outra(s) modali- dade(s), quer sozinha ou em combinação com uma(s) outra(s) modalida- de(s), deverá ser descrita pela presente especificação. Isto se aplica particu- larmente às diversas modalidades e características, respectivamente, dos compostos descritos aqui a seguir.
Em um aspecto adicional da presente invenção é relatada uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer um dos aspectos da presente invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em compostos descritos na presente invenção carbonos estere- ogênicos podem estar na configuração R ou S e, dessa maneira, compostos com um ou mais carbonos estereogênicos podem ocorrer como qualquer possível estereoisômero ou combinação do mesmo. Em conseqüência qual- quer um dos compostos de acordo com a presente invenção contendo um átomo de carbono simétrico pode ocorrer como racemato, mistura racêmica ou cmo um dos dois enantiômeros únicos. Por analogia, qualquer um dos compostos, de acordo com a presente invenção, contendo mais do que uma átomo de carbono assimétrico pode ocorrer como racemato, mistura racêmi- ca, qualquer enantiômero, mistura diastereomérica ou como um dos possí- veis diastereômeros individuais. Tais formas isoméricas desses compostos estão expressamente incluídas na presente invenção.
Deverá ser compreendido pela pessoa de conhecimento comum na técnica que todos os compostos da invenção são preferivelmente aqueles que são quimicamente estáveis. Isto se aplica a qualquer um dos vários u- sos dos compostos de acordo com a presente invenção descritos aqui.
Em um aspecto adicional os compostos de acordo com a presen- te invenção compreende ainda uma porção. Tal porção adicional preferivel- mente confere características funcionais aos compostos. Sabe-se que tal porção adicional é-preferivelmente ligada ou incorporada a qualquer outra parte dos compostos de acordo com a presente invenção, embora também esteja dentro da presente invenção que a porção e porções, mais preferi- velmente o grupo quimico ou funcional individual ou disposição de tal grupo, presentes nos compostos de acordo com a presente invenção provêm a(s) característica(s) funcional(ais). Mais preferivelmente tal porção adicional é uma porção adicional, mais preferivelmente um composto por si próprio, que está ligado, preferivelmente conjugado a qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção. Tal porção adicional é preferivelmente se- lecionada do grupo que compreende uma porção de detecção, uma porção alvejada e uma porção de distribuição. É também para ser compreendido que a mesma porção pode ter diversas funções. Por conseguinte, qualquer especificação a tal ponto não estpa limitando a finalidade para a qual tal por- ção adicional está incorporada em qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção.
Uma porção de detecção é preferivelmente uma porção que permite a detecção do composto in vitro, ex vivo, in vivo e/ou in situ. Uma porção de detecção preferida é um marcador.
Em uma modalidade preferida o composto de acordo com a pre- sente invenção compreende um marcador e é também referida como um composto marcado de acordo com a presente invenção. Por um "composto marcado de acordo com a presente invenção" aqui, destina-se a um com- posto de acordo com a presente invenção que tem pelo menos um elemen- to, isótopo ou composto químico ligado ou incorporado para permitir a detec- ção do composto ou o composto ligado a um alvo tal como uma integrina.
Está dentro da presente invenção que o marcador seja preferivelmente parte dos compostos de acordo com a presente invenção ou parte d de qualquer uma das porções adicionais descritas aqui a seguir que confere característi- cas funcionais para os compostos, dessa maneira em uma modalidade até mais preferida tal como característica funcional é a provisão de um marcador e em particular uma marcação radioativa do(s) composto(s). Em geral, mar- cadores como usado aqui a seguir, podem ser tirados de qualquer uma das classes a seguir: a) marcadores isotópicos, que são preferivelmente radioati- vos ou isotopos pesados, incluindo material paramagnético; b) material ate- nuante de raio X; c) marcadores imunes que compreendem mas não são limitados a anticorpos, antígenos, ou marcadores reconhecidos por anticor- pos ou outras proteínas tais como biotina ou epítopos de anticorpos; d) mar- cadores coloridos, quimioluminescentes, Iuminescentes ou fluorescentes; e) substratos de enzima ouo enzimas; e f) outros marcadores complexando íons detectáveis tais como seqüência de hexahistidina. Os marcadores po- dem ser incorporados no composto emqualquer posição usando métodos bem conhecidos, que são selecionados, em parte, baseados na natureza química do composto e do marcador. Marcadores mais preferidos incluem 14C, 13C, 15N, 3H, 99Tc, biotina, e marcadores fluorescentes como são bem conhecidos na técnica.
Um marcador especificamente Iigdo poderá ser detectado usan- do métodos de imagem in vivo como imagens de radionucleotídeos, tomo- grafia de emissão de pósitron, tomografia axial computadorizada, raio X, i- magens de infravermelho, ou métodos de imagens de ressonância magnéti- ca. O composto marc ado ligado especificamente poderá também ser detec- tado usando métodos de imagens ex vivo, em que, seguind a administração de tais células isoladas do composto ou sondas de tecido são obtidas do composto individual e o ligado à integrina será detectado nessas sondas.
Alternativamente, o composto marcado poderá ser aplicdo às células isola- das ou sonda de tecido depois de obter as sondas de indivíduos. A ligação específica do composto marcado para a integrina poderá ser detectada dire- tamente ou através da porção da marca por radioatividade, fluorescência, luminescência, imagem de infravermelho, raio X, e reações imunológicas ou enzimáticas. Por exemplo, o composto é diretamente ligado a um substrato de enzima, isto é, marcado com um substrato de enzima, que poderá ser detectado após incubação com a enzima através de uma reação cromogêni- ca, fluorescente ou luminescente, ou o marcador poderá ser reconhecido por uma outra molécula tal como um anticorpo que é conjugado a uma enzima tal como peroxidase de rábano-picante, fosfatase alcalina, beta- galactosidase e outros que são bem conhecidos na técnica.
Em uma modalidade adicional a porção adicional é uma porção alvejada. Preferivelmente, a proção alvejada é um composto farmaceutica- mente ativo, que poderá ser alvejado pelo composto de acordo com a pre- sente invenção para o sítio de ação através de interação específica do com- posto de acordo com a presente invenção com a integrina, mais preferivel- mente alfa5beta1. Como mencionado acima, a porção alvejada pode tam- bém ser ativa como porção de detecção. A porção alvejada é preferivelmen- te selecionada do grupo que compreende citotoxinas, radionucleídeos, qui- mioterapêuticos, proteínas farmaceuticamente ativas como anticorpos ou proteínas citotóxicas, moléculas Iigadoras para distribuição de vetores gente- rapêuticos, ou lipossomas.
Mais preferivelmente e geralmente aplicávies a qualquer uma das porções adicionais descritas aqui a seguir, a ligação do composto quími- co de acordo com a presente invenção para a porção adicional é realizada através de um mecanismo de ligação que é selecionado do grupo que com- preende ligação covalente, ligação não-covalente. Por exemplo, quando o agentee farmacêutico ativo é uma citotoxina ligada aos compostos de acordo com a presente invenção. Esse complexo deverá ser ligado especificamente à integrina alfa5beta1, que é parcamente expressa nas vasculatura quies- cente, mas significativamente supra-regulada em células endoteliais em tu- mores de depois da estimulação com fatores de crescimento. Portant, esse complexo deverá ligar-se somente às células endoteliais ativadas, que são sintomáticas para distúrbios ligados à angiogênese, matar essas células ex- clusivamente e interromper consequentemente a angiogênese patológica.
Em uma modalidade preferida, a porção adicional é uma porção de distribuição. Tal porção de distribuição é qualquer agentee que é apropri- ado para melhorar a estabilidade, solubilidade e propriedades farmacocinéti- cas do composto para otimizar a biodisponibilidade após a administração. Desssa maneira, o composto mostra propriedades melhoradas através da- própria porção ou em combinação com uma formulação particular. Por e- xemplo, a adição de um grupo e flúor para a mlécula aumenta a solubilidade em veículos polifluorados e melhora a biodispnibilidade do composto em combinação com este veículo especial.
Em uma modalidade a composição comprende uma composto farmaceuticamente ativo adicional, preferivelmente tal composto farmaceuti- camente ativo adicional é selecionado do grupo que compreende agentees quimioterápicos, anti-hormônios, agentes de influência na permeabilidde vascular, agentees para terapia fotodinâmica, fármacos anti-inflamatórios, anti-fibróticos, and anti-angiogênicos. A combinação de fármacos inibidores de integrina com mecanismos de ação diferentes pode levar a efeitos tera- pêuticos aditivos ou sinergísticos.
Qualquer um desses agentees é conhecido dos versados na téc- nica. Agentees quimioterápicos preferidos são 5-fluoruracila, gemcitabina, carboplatina, paclitaxel, taxol, oxaliplatina, irinotecan, e cisplatina. Agentees preferidos usados como anti-hormônios são acetato de ciproproterona e ta- moxifen. Agentees preferidos que infuenciam na permeabilidade vascular e/ou angiogênese são os inibidores de COX-2, inibidores de sintase de NO, antagonistas de receptores de bradicinina, tais como lcatibant, e outros. Fármacos anti-angiogênicos também preferidos são compostos que afetam a atividade de VEGF, tais como anticorpos ou fragmentos de receptores de VEGF ou VEGF-, por exemplo, Avastin, Lucentis., fragmentos de receptor de VEGF- solúvel, aptâmeros de ligação de VEGF (Macugen, EyeOOI), inibido- res de VEGF-receptor-cinase, por exemplo, SU5416, Bay 43-9006 ou PTK787/ZK222584, VEGF ou VEGF-reeeptor, fármacos que interferem no mRNA por exemplo Cand5 ou Sirna 027 ou agentes que afetam a ação de outros fatores de crescimento angiogênico tais como PDGF e outros. Outros fármacos anti-angiogênicos preferidos são os inibidores de metaloproteases de matriz, inibidores endógenos, tais como endostatina e angiostatina, ou- tros inibidores de integrina, talidomida e derivados e outros. Um agente pre- ferido usado para terapia fotodinâmica é Visudyne. Agentes preferidos usa- dos com fármacos antinflamatórios são esteroides, fármacos antinflamató- rios não-esteroidais incluindo aspirina, antagonistas de ácido fólico (por e- xemplo metotrexato), hidroxicloroquina, sulfassalazina, inibidores de síntese de pirimidina (leflunomida), inibidores de COX-2 como também biológicos tais como compostos direcionados contra citocinas (por exemplo antagonis- tas de TNF como Enbrel, Infliximab, Adalimumab), compostos direcionados contra células T, células apresentando antígenos (por exemplo Alefacept, Efalizumab) e citocinas antinflamatórias. Agentes preferidos usados como fármacos antifibróticos são interferonas, inibidores de TGFB (por exemplo anticorpos TGFB ou receptor de isca de TGFB solúvel), inibidores para ou- tras integrinas (por exemplo alfavbeta3 ou alfavbeta6), antagonistas de re- ceptor de Endotelina A (por exemplo LU135252), anti-oxidantes (por exem- plo silimarina), inibidores de fosfodiesterase (por exemplo pentoxifillna), tia- zolidinidionas, agentes imunossupressores (por exemplo rapamicina e mofe- til micofenolato), halofuginona e inibidores do sistema de renina- angiotensina.
Em uma modalidade preferida da composição o composto está presente como um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceu- ticamente ativo.
Em uma modalidade ainda mais preferida o composto farmaceu- ticamente ativo está sozinho ou em combinação com qualquer um dos in- gredientes da composição presente em um grande número de dosagens individualizadas e/ou formas de administração.
Está também dentro da presente invenção que a composição farmacêutica como também o medicamento que é fabricado usando os com- postos de acordo com a presente invenção, é usada com outras terapias usadas na prevenção e /ou tratamento de qualquer doença descrita aqui, preferivelmente qualquer doença que para a prevenção e/ou tratamento da qual a composição farmacêutica e / ou o medicamento, que é fabricado u- sando os compostos de acordo com a presente invenção, é usada. Tais ou- tras terapias são selecionadas do grupo que compreende quimioterapia, te- rapia anti-hormonal, terapia por radiação, terapia fotodinâmica, terapia anti- angiogênica e cirurgia. Essas outras terapias são conhecidas daqueles ver- sados na técnica. Basicamente quimioterapia significa a quimioterapia pa- drão usualmente aplicada a pacientes com câncer, como também a terapia metronômica, a aplicação freqüente de quimioterápicos de dose baixa (Hahnfeldt, 2003, J Theor Biol., 220, 545). Terapia antiormonal preferivel- mente significa a terapia hormonal padrão usualmente aplicada a pacientes com câncer com cânceres dependentes de hormônio tais como câncer de mama ou próstata. Terapia fotodinâmica é o tratamento padrão atual para etapas definidas de degeneração macular relacionada à idade com base na lesão fotoquímica dos vasos sangüíneos nas membranas neovasculares dos pacientes de AMD, através de propriedades de um composto fotoativo e um tratamento a laser alvejado das áreas afetadas no olho (Verteporfin em Vi- sudyne, Novartis).
Em um aspecto adicional a presente invenção está relacionada ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção como um medi- camento e para a fabricação de um medicamento, respectivamente. Deve-se compreender que qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção pode ser usado para o tratamento de, ou para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças descritas a- qui, independente do modo de ação ou do agente causador envolvido como pode ser especificado aqui a seguir. Naturalmente, ele pode particularmente ser usado para qualquer forma de tal doença em que o agente causador par- ticular está envolvido. Agente causador como usado aqui a seguir também significa qualquer agente que é observado em conexão com a doença parti- cular descrita e tal agente não é necessariamente causador no sentido de que ele causa as doenças observadas ou condição doentia. Está dentro da presente invenção que o medicamento é preferivelmente uma composição farmacêutica como descrito aqui a seguir. As características descritas em conexão com o medicamento e seua fabricação são também aplicáveis à composição farmacêutica e as características descritas em conexão com a composição farmacêutica são também alicáveis ao medicamento. Mais pre- ferivelmente, a composição farmacêutica de acordo com a presente inven- ção pode ser usada para o tratamento e/ou prevenção de qualquer uma das doenças descritas aqui a seguir.
O mesmo se aplica também a cada e qualquer outro uso dos compostos de acordo com the presente invenção, more particularmente para o uso dos compostos de acordo com a presente invenção como ferramentas de diagnóstico incluindo diagnósticos in vivo e ex vivo, o uso dos ditos com- postos no método para o tratamento de qualquer uma das doenças descritas aqui a seguir e o uso dos ditos compostos como inibidores, preferivelmente como inibidores para uma integrina e mais preferível a integrina alfa5beta1.
Como usado aqui a seguir, o termo "doença" descreve qualquer doença, condição doentia ou condição patológica includindolesões, incapa- cidades, síndromes, sintomas, comportamentos divergentes, e variações atípicas de estrutura e função como também as condições de etiologia desc- nhecida. Em conexão com a presente invenção os termos doença e distúrbio serão usados e compreendidos de uma maneira intercambiável, se não ex- plicitamente indicado ao contrário. Tal doença pode também ser definida como condição anormal, preferivelmente ligada à angiogênese patológica ou proliferação patológica, migração e diferenciação de células. Além disso, no caso de um patógeno, doença significa uma condição em que um patógeno ou um organismo indesejável está presente ou presente em uma concentra- ção ou compartimento em que ele é indesejável e dessa maneira sujeito à redução em números, remoção, eliminação, prevenção de invasão e / ou destruição usando os compostos de acordo com a presente invenção.
O termo "tratamento" como usado aqui a seguir compreende ambos, tratamento e prevenção de uma doença. Ele também compreende tratamento de acompanhamento e uma combinação de tratamento de uma doença. Tratamento de acompanhamento é realizado mediante um trata- mento de uma doença usando compostos preferivelmente diferentes daque- le de acordo com a presente invenção, por exemplo, após um pré-tratamento fracassado ou insuficiente da doença alvejada, tais como quimioterapia, te- rapia anti-hormonal, terapia por radiação, terapia fotodinâmica, outra terapia anti-angiogênica, terapia antinflamatória, terapia anti-fibrótica ou tratamento cirúrgico. Tratamento de acompanhamento também significa a continuação do mesmo tratamento preferivelmente em dosagem inferiort. Tratamento de combinação significa o tratamento de uma doença com um composto de a- cordo com a presente invenção em combinação com outro composto ou mé- todo terapeuticamente ativo. Tais compostos poderão ser por exemplo agen- tes quimioterápicos, anti-hormônios, um agente para terapia fotodinâmica, agentes influenciando a permeabilidade vascular, agentes antinflamatórios, agentes anti-fibróticos ou compostos anti-angiogênicos, como os compostos que afetam a atividade de VEGF, ou agentes que afetam a ação de outros fatores de crescimento angiogênicos, tais como PDGF. Tais métodos podem ser terapia de radiação ou terapia fotodinâmica.
O termo "angiogênese" inclui hemangiogênese que é o processo de formação de novos vasos sangüíneos de brotos de vasos existentes, Iin- fangiogênese que é o processo de formação de vasos linfáticos, e vasculo- gênese que significa que os vasos surgem de precursores de células endo- teliais (Gasparini et al., 2005, J Clin Oncol, 23, 1295; Alitalo et ai., 2005, Na- ture 438, 946).
O termo "inibição de angiogênese" preferivelmente significa a ini- bição de angiogênese em um tecido em um indivíduo, pela administração de um composto de acordo com a presente invenção, dessa maneira o compos- to interage com uma integrina, preferivelmente alfa5beta1, dessa maneira reduzindo ou inibindo a angiogênese no tecido do indivíduo. Tal inibição pro- vê a reduction da gravidade de uma condição patológica associada com a angiogênese. Inibição de angiogênese significa também a redução da quan- tidade de vasos sangüíneos recentemente formados em um tecido na pre- sença do composto de acordo com a presente invenção comparado ao teci- do na ausência desse composto. Métodos para determinar a quantidade de formação de vasos sangüíneos em um tecido são descritos no example e são bem conhecidos na técnica.
O termo "inibição de inflamação" preferivelmente significa a inibi- ção de processos conectados com uma resposta imune patológica aguda ou crônica tal como reações vasculares e celulares mediadas ou fatores quími- cos que são derivados das proteínas ou células de plasma e são produzidos em resposta a ou ativados por estímulos inflamatórios, por administrar um composto de acordo com a presente invenção, dessa maneira o composto interage com uma integrina, preferivelmente alfa5beta1, dessa maneira re- duzindo ou inibindo a inflamação no tecido no indivíduo. Tal inibição provê a reduction da gravidade de uma condição patológica associada com inflama- ção. A inibição de inflamação adicionalmente ou alternativamente significa a redução da quantidade de células imunes imigradas e células imunes ativa- das ou o nível de mediadores de inflamação no tecido na presença do com- posto de acordo com a presente invenção comparado ao tecido na ausência desse composto. Métodos para determinar a gravidade da inflamação em um tecido são bem conhecidos na técnica.
O termo "inibição de fibrose" preferivelmente significa a inibição de processos ligados a cura de ferimento não-fisiológico ou irritações simila- res seguindo um estímulo exógeno ou endógeno persistente, ela administra- ção de um composto de acordo com a presente invenção, dessa maneira o composto interage com uma integrina, preferivelmente alfa5beta1, dessa ma- neira reduzindo ou inibindo a fibrose no tecido no indivíduol. Tal inibição provê a redução da gravidade de uma condição patológica associada com remode- Iagem do tecido e cicatrização hipertrófica. A inibição de fibrosis adicionalmen- te ou alternativamente significa a redução da quantidade de depósitos de pro- teína de matriz extracelular, mediadores profibróticos e miofibroblástos no te- cido na presença do composto de acordo com a presente invenção compara- da ao tecido na ausência desse composto. Métodos para determinar a gravi- dade da fibrose em um tecido são bem conhecidos na técnica.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser caracterizados pelo valor de IC50, que é também referido aqui a seguir como IC50. O termo "IC50" significa a inibição constante e descreve a inibição da interação entre a integrina e o ligante mais preferido dessa integrina. A inte- grina é preferivelmente alfa5beta1, mas para determinar a seletividade do composto, também outra integrina pode ser usada. O termo "seletividade" preferivelmente significa um valor de IC50 mais de 10 vezes e mais preferi- velmente um mais de 100- vezes inferior para a integrina alfa5beta1 em comparação à outra(s) integrina(s).
Os compostos de acordo com a presente invenção são compre- endidos conhecidos por ligar uma integrina dessa maneira interferindo com a ligação da integrina para um ligante. Preferivelmente, tal ligante é expresso na matriz extracelular de um tecido, em fluidos do corpo ou em uma superfí- cie de célula. A specificidade da interação dos compostos de acordo com a presente invenção com as integrinas, mais preferivelmente com alfa5beta1, define o ambiente molecular em que os compostos, de acordo com a pre- sente invenção, são ativos em termos de inibição de integrina e como com- postos para o tratamento de uma doença. As integrinas são cruciais em me- diar diversos processos biológicos, dessa maneira particularmente a integri- na alfa5beta1 é uma integrina fortemente associada com a angiogênese, e ainda mais preferivelmente relacionada à angiogênese patológica. Como usado aqui a seguir, angiogênese patológica é qualquer angiogênese que é indesejável. Uma angiogênese indesejável é qualquer angiogênese que re- sulta em uma doença ou condição que é diferente de uma condição deseja- da, pelo menos a partir de um ponto de vista médico. Adicionalmente, al- fa5beta1 é também fortemente associado com outros processos baseados na migração patológica, proliferação e diferenciação de células. Doenças adicionais que podem ser tratadas usando os compostos de acordo com a presente invenção são aquelas que são conectadas com ou em que um dos processos a seguir estão envolvidos: proliferação, migração e diferenciação de alfa5beta1 expressando células.
Entretanto, o modo de ação dos compostos de acordo com a presente invenção não é limitado à inibição competitiva da ligação de uma integrina e seu ligante, mas um composto de acordo com a presente inven- ção pode também mudar as características de ligação da integrina ao ligante e, opcionalmente, também vice versa, preferivelmente através de um meca- nismo diferente, tal como um mecanismo alostérico, que inclui inibição in- competitiva e não competitiva, mediante a qual a integrina ou o ligante é tro- cado de maneira a modular a interação entre a integrina e um ligante da mesma. Finalmente, em princípio, os compostos de acordo com a presente invenção podem também induzir efeitos antagonísticos e / ou agonísticos parciais sobre as integrinas (Humphries, 2000, Trends Pharmacol Science, 21, 29) ou atuar através de inibição irreversível de integrinas. Qualquer uma dessas situações, isto é, uma inibidora como também uma situação estimu- lante com relação à ligação de uma integrina e um ligante da mesma, inde- pendente do modo de ação subjacente particular, representa um estado as- sociado à integrina, que pode ser influenciado pelos compostos de acordo com a presente invenção e, dessa maneira, ser uma redução ou inibição de angiogênese, ou indução de efeitos agonísticos nas integrinas, como usado aqui a seguir. O termo estado associado à integrina é preferivelmente qual- quer uma das doenças descritas aqui. Também a tal ponto que uma doença no significado da presente invenção é angionese, neovascularização, infla- mação e fibrose.
A abundância das aplicações potenciais em termos de condições ou doenças médicas, que podem ser tratadas usando os compostos de a- cordo com a presente invenção, podem também ser explicadas pelo impacto dos ditos compostos na proliferação e migração de alfaõbetal expressando células. Além da expressão de alfaõbetal nas células endoteliais ativados esta integrina é também supra -reguladas em outros tipos de células prolife- radoras como células e tumor, células epiteliais de pigmento retinal, fibro- blastos, células inflamatórias e outros (W02005/092073; Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467 ; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S123 ; Burns 2001 J Imm 166, 4644 ; Dastych, 2001, Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072). Além disso, al- fa5beta1 influencia a diferenciação de certos tipos de célula durante diversos processos patogenéticos, por exemplo, desenvolvimento de miofibroblasto durante a fibrose (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384), transdiferen- ciação de célula RPE durante AMD (US2005/0002930) e imortalização de célula tumoral durante câncer. Em várias outras doenças a fibronectina de ligante alfaõbetal é supra-regulada no tecido afetado e portanto a inibição de alfaõbetal - a interação de fibronectina poderá interferir com a progres- são da doença.
Dessa maneira, dada a bio distribuição das integrinas e particu- larmente de alfaõbetal em tecidos, órgãos e células, respectivamente, e a aparência de angiogênese, inflamação e fibrose patológicas, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados no tratamento de doenças de ou envolvendo vários tecidos e órgãos, respectivamente. Tais tecidos compreendem mas não estão limitados aos tecidos oculares, tais como córnea, retina e mácula e outros tecidos e órgãos tais como a pele, as juntas, fígado, rim, pulmão, coração, bexiga, tiroide, cérebro, sangue e neo- plasmas. Tecidos adicionais são o tecido sinovial, tecidos intestinais, tecido conjuntivo, tecido reprodutor e tecido ósseo.
Baseado nisso, os compostos de acordo com a presente invenção são preferivelmente usados para o tratamento de retinopatia dibética e dege- neração macular relacionada à idade, como um exemplo para doenças rela- cionadas aos tecidos oculares, preferivelmente degeneração macular relacio- nada à idade por neovascularização, para o tratamento de doenças da pele tais como hemangioma e doenças inflamatórias do grupo que compreende psoríase, rosácea, gengivite, condições artrítica tais como artrite reumatóide, artrite psoriátrica, artrite juvenil e osteoartrite, doenças intestinais inflamató- rias, colite ulcerativa, doença de Crohn, e outras. Será conhecido por aqueles versados na técnica que algumas das doenças podem ser agrupados em ca- tegorias diferentes. Em tal ponto, a categorização apresentada não está Iimi- tando o uso real dos compostos de acordo com a presente invenção. Em vez disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de qualquer uma das doenças descritas aqui. Outras doenças oculares consideradas para serem tratadas u- sando compostos de acordo com a presente invenção são doenças que são ligadas com neovascularização coróide tais como, por exemplo, síndrome de histoplasmose ocular, miopia alta, estrias angioides, ruptura coróide, drusas de disco óptico, depressão óptica, epiteliopatia de pigmento placoide multifo- cal posterior aguda, coróide serpiginosa, doença de Harada, doença de Star- gard, toxoplasmose, sarcoidose, retinopatia de soro central, rubeola congêni- ta, coloboma, síndrome de gloria mantinal, hemangioma coróide, melanoma coróide, nevo coróide, osteoma coróide, toxocaríase, oclusão da veia retinal de ramo, oclusão da veia retinal central, telangiectase parafoveal, retinite pigmentosa, doença de Best, distrofia macular foveal de adulto, problemas após fotocoagulação ou doenas vasculares retinais tais como, por exemplo, retinopatia hipertensiva, retinopatia diabética, retinopatia da célula setoira, retinopatia de prematuridade, antecedente de retinopatia, ou outras doenças do olho ligadas com neovascularização e / ou interações mediadas por inte- grina, tais como, por exemplo, vitreoretinopatia proliferativa, retinopatia dia- bética proliferativa, doença de Behçet, hemangioma cavernoso da retina, ruptura coróide, telangiectasia retinal, maculopatia cistóide, doença de Eale, coroidopatia do soro central idiopático, neovascularização da iris, melanoma coróide maligno, fibrose da mácula preretinal, histoplasmose ocular, tumores hemangiomaretinais capilares retinais, tumores da iris e corpo ciliar, doenças com neovascularização patológica da córnea, pterigio.
Em conexão com essas doenças oculares o crescimento patoló- gico de novos vasos sangüíneos causa a perda da visão. A causa de deriva- ção da cegueira em indivíduos acima da idade de 65 anos é a degeneração macular relacionada à idade (AMD), caracterizada pelo crescimento de no- vos vasos sangüíneos da coróide, que permanece debaixo do epitélio do pigmento retinal (RPE), ou romper o RPE e entrar no espaço subretinal, le- vando à hemorragia, descolamento da RPE e formação de cicatrizes subre- tinais seguidas pela cegueira (Ambati, 2003, Survey of Ophthalmology, 48, 257). A causa resultante da ceguira em indivíduos com menos de 55 anos de idade é a retinopatia diabética proliferativa (PDR), dessa maneira os vãos sangüíneos retinais ao longo da superfície da retina e dentro do vítreo poste- rior devido ao estímulo isquemico (Klein, 1994, Arch Ophthalmol. 112, Frie- dlander, 1996, PNAS, 93, 9764).
Particularmente em ligação com AMD, uma variedade de fatores diferentes influencia a patogênese dos mesmos. Além do ligação vascular da neovascularização patológica, inflamação e fibrose estão ligadas com o pro- gresso de AMD. Macrófagos e células RPE transdiferenciadas desempe- nham um papel importante na deflagração da inflamação e da fibrose a se- guir como também o ligação vascular e a angiogênese pela produção de fatores de crescimento tais como VEGF (Tezel, 2004, Trends Mol Med 10, 417; Lopez, 1996, IOVS 37, 855; Grossniklaus 2002, Mol Vis 8, 119,). Fibro- blastos proliferativos e as células RPE, macrófagos ativados como também miofibroblástos emtecidos fibróticos têm supra-regulado a expressão de al- faõbetal (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Proulx, 2003, Molecu- lar Vision, 9, 473; Shang 1998, J Imm 160, 467). Além disso, a inibição de si- nalização de integrina na proliferação das células RPE in vitro causou uma redução da secreção de VEGF (Jabali 2005 ARVO #462/B436). Portanto, a alfa5beta1 parece desempenhar um papel importante para a proliferação de células RPE for a da camada da célula RPE normal, para a transdiferenciação de células RPE para o fenótipo patológico, para a secreção de fatores de crescimento de células RPE patológicas, para a infiltração de macrófagos na lesão de AMD e a progressão de fibrose seguindo inflamação e angiogênese. Dessa maneira, esses dados in vitro e in vivo indicam que os inibidores de alfa5beta1 podem interferir com todos os processos importantes para a pato- gênese de AMD tais como angiogênese, inflamação, fibrose e ligação vascu- lar. A tal ponto, AMD também compreende aspectos de inflamação e fibrose que deverão ser tratados aqui separadamente de novo. No entanto, existem outras - oculares - doenças que estão ligadas à ou que envolvem fibrose e proliferação como também transdiferenciação de células de RPE tais como vitreoretinopatia proliferativa que será discutida com mais detalhes a seguir.
Em seu estado normal, as células RPE são fortemente aderentes à membrana de Bruch, mas em certas condições patológicas tais como des- locamento da retina, a camada da célula de RPE começa a dissociar-se da membrana. Esta separação da membrana de RPE-Bruch pode ser mediada por vários estímulos ou parcialmente derivada das próprias RPEs (Hiscott 1999, Prog Retin Eye Res 18, 167). Concomitante com a dissociação de RPE, as células começam a perder as características de diferenciação terci- ária e ganham características do tipo macrófago. Essas células RPE "livres" RPE começam a proliferar, migrar e criar uma matriz provisória deflagrando a formação de membranas de PVR. Algumas das células adotam um fenóti- po do tipo fibroblásto, similar àquele dos fibrobástos durante o reparo de fe- ridas cutâneas. Essas células RPE fibroblásticas sintetizam proteínas ECM como fibronectina, componentes encontrados também na cura de ferimentos da pele. As moléculas de ECM por sua vez ainda modulam as atividades das células através de várias famílias de receptores de superfície de célula tais como a integrina alfa5beta1. O tecido resultante (membrana de PVR) exibe muitas muitas das características de uma cicatriz contrátil e é a marca de qualidade de PVR. Dessa maneira, o desenvolvimento de PVR, a a distorção tracional resultante da neuroretina, poderão ser dependentes das interações da matriz de RPE tais como alfa5beta1 - fibronectina.
Diversos dados experimentais comprovam este papel fundamen- tal role de alfa5beta1. Por isso, alfa5beta1 está ligada com a proliferação, migração e modificações fibróticas das células de RPE in vitro enquanto que a RPE quiescente não tem expressão de alfa5beta1 (Proulx, 2003, Molecular Vision, 9, 473; Jin 2000, IOVS 41, 4324). O aumento da expressão de al- fa5beta1 nas células RPE está ligado a um aumento na mobilidade (Meitin- ger 2001 Exp Eye Res, 73, 681). Em modelos animal para deslocamente da retina, os inibidores de integrina diminuem o deslocamente retinal tracional induzido pela célula RPE (Yang 1996, IOVS, 37, 843).
Outras células estão também ligadas com a patogênese de PVR tais como macrófagos e fibroblástos. Os macrófagos podem ser derivados de células RPE transdiferenciadas ou virem da circulação sistêmica (Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). Os fibroblástos e/ou miofibroblástos como principais componentes das membranas patológicas se originam provável- mente também de células RPE transformadas (Pastor 2002 Prog Ret Eye Res 21, 127). A inibição de ineração de alfa5beta1 poderá interferir com a proliferação, migração como também como transdiferenciação de células RPE e infiltração de macrófagos como também desenvolvimento de miofi- broblástos. Processos similares são obtidos na patogênese de retinopatia diabética proliferativa (PDR, Marano 1995, Exp Eye res 60, 5).
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis na inibição e dessa maneira no tratamento de doenças que envolvem ou que compreendem proliferação indesejável de células, incluindo mas não Iimita- da aos distúrbios proliferativos em tecidos oculares tais como vitreoretinopa- tia proliferativa.
Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis para o tratamento of neoplasms, sendo assim o neoplasma é a forma- ção de um tumor, que é caracterizado, em parte, pela angiogênese. O neo- plasma pode ser benigno tal como hemangioma, glioma, teratomoa ou ma- lignos tais como sarcoma, carcinoma, osteossarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leuceamia e linfoma, dessa maneira o neoplasma malig- no pode ou não pode ser um metástatico. O neoplasma maligno pode ser tumores sólidos, e cânceres hematopoéiticos tais como linforma e leucemia. Mais preferivelmente, o tumor sólido é selecionado do grupo que compreen- de carcinoma, sarcoma, osteoma, fibrossarcoma, condrossarcoma, glioblas- toma astrocitoma, neuroblastoma, retinoblastoma, e outros.
Mais preferivelmente, o distúrbio maligno ou neoplasma maligno é selecionado do grupo que compreende câncer de mama, cânceres gineco- lógicos, câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer do cérebro, mesoteli- oma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma e glioblastoma, câncer renal, câncer de próstata, câncer do pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer da parótida, câncer de tiroide, fibrossarcoma, câncer gas- trintestinal, câncer endócrino, cânceres relacionados à AIDS, câncer adrenal, câncer do olho, câncer hepatocelular, câncer de pele, câncer do timo, e cân- cer testicular, sarcomas tais como osteossarcoma e sarcoma de Kaposi. Ge- ralmente, o câncer de pulmão é um câncer de célula não pequena. Sem querer estar preso por qualquer teoria, as razões para a a- plicabilidade dos compostos de acordo com a presente invenção, nesse campo em particular, reside nas seguintes descobertas. Em muitos tipos de tumores, a integrina alfa5beta1 é supra-regulada na superfície das células epiteliais do tumor (em adição às células endoteliais da vasculatura do tu- mor) como também em células de tumor (W02005/092073). A integrina al- fa5beta1 éintegrin é superexpressa nas linhas de célula do tumor que têm origem em, pelo menos, nos seguintes cânceros: câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do cólon, fibrossarcoma, câncer de pulmão, melanoma metastático, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer ovariano, carci- noma da célula renal. Em adição, células de câncer e linhas de células de câncer de outra origem, e representando outras indicações de tumor, podem também superexpressar alfa5beta1. Foi demonstrado que células tumorais de superexpressão de alfa5beta1 são suscetíveis à mort direta da célula do tumor usando anticorpos anti-alfa5beta1. Existe um efeito anti-proliferativo direto por anticorpos anti-alfa5beta1 sobre a proliferação da célula de tumor (W02005/092073). Além disso, a perda da interação entre alpha5 e a fibro- nectina diminuiu a sobrevivência da célula e induziu a apoptose nas células tumorais. A integrina alfa5beta1 foi apresentada como sendo o mais relevan- te receptor de células de tumor por ligação à fibronectina (Nista et al 1997, Int. J. Câncer 72, 133). Os anticorpos alfa5 com função bloqueadora atenu- am a migração da célula tumoral (Maschler 2005 Oncogene 24, 2032). A integrina alfa5beta1 tem sido relatada por promover a invasão e metástase da célula do tumor (Qian et al. 2005, Biochem Biophys Res Commun. 333, 1269; Han et al. 2003 Lung Câncer 41, 65). A alta expressão de subunidade de integrina alfa5 parece estar associada com os mais invasivos fenótipos de câncer. Os anticorpos anti-alfa5beta1 inibem o crescimento do in vivo, por exemplo, em NW231 e LOX modelos de senoenxerto de tumor de camun- dongos como em um modelo de tumor VX2 de coelho.
Adicionalmente, a alfa5beta1 é importante para a sobrevivência, proliferação e migração de células endoteliais linfáticas (Zhang 2005, J Célu- la Physiol 202, 205). Dessa maneira, a inibição de alfa5beta1 nas células endoteliais linfáticas é uma abordagem promissora para a inibição de Iinfan- giogênese em muitas áreas terapêuticas. A linfangiogênese é um processo muito importante na progressão do tumor. O extravasamento das células de. tumor através através dos vasos linfáticos desempenha um papel essencial na disseminação do tumor e portanto da metástase.
Partindo de um ponto de vista fisiológico, os vasos sangüíneos recém-formados nesse tipo de distúrbio neovascular provê as células do tu- mor com oxigênio e nutrientes. Eles são necessários ainda para o cresci- mento do tumor acima de 1-2mm3 e formam uma passagem para as células do tumor entrarem na circulação e levar a metástase para sítios distantes do corpo (Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., 267, 10931).
Assim sendo, atuando através dos diversos mecanismos descri- tos acima, os antagonistas de alfa5beta1 previnem o crescimento do tumor, invasão e metástase.
Diversas outras doenças também envolvem efeitos e processos mediados por integrina, tais como progressão de aterosclerose e restenose. Particularmente, angiogênese e migração são etapas críticas do desenvol- vimento da placa durante a aterosclerose (Hoshiga, 1995, Circ. Res. 77, 1129), e processos de reparo vascular indesejáveis em vasos de pacientes ateroscleróticos causam restenose coronariana (Panda, 1997, PNAS, 94, 9308).
Deve ficar entendido que as doenças mencionadas acima são particularmente doenças que são baseadas na angiogênese patológica. En- tretanto, os compostos de acordo com a presente invenção não são Iimita- dos ao uso em conexão com esse tipo de doenças, mas podem em modali- dades alternativas também ser usados para o tratamento de doenças que são geralmente baseadas na interação de integrina com Iigantes tais como fibronectina na matriz extracelular ou em uma superfície de célula. Dessa maneira, os compostos são úteis na inibição de adesão e migração de célu- las. As doenças a seguir são atualmente compreendidas como sendo base- adas neste tipo de interação. Por conseguinte, os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser usados para o tratamento de doen- ças inflamatórias e/ou imuno baseadas, mais preferivelmente artrite reuma- tóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, psoríase, osteoartrite, colite ulcerativa, e doenças infecciosas que são causadas por infecção mi- crobiana, incluindo infecções fúngicas, infecções bacterianas e infecções virais. Novamente, deve ser observado, que qualquer uma das doenças es- pecificamente descritas no aqui podem ser tratadas pelo composto de acor- do com a presente invenção sem estar limitada a um modo de ação em par- ticular.
Em ainda outra modalidade, a doença inflamatória e/ou imune baseada é uma doença autoimune ou distúrbio autoimune. Em uma modali- dade adicional, a doença inflamatória e/ou imune baseada é selecionada do grupo que compreende artrite reumatóide, artrite juvenil, osteoartrite, artrite psoriátrica, glomerulonefrite, gengivite, doença intestinal inflamatória, colite ulcerative, Iupus erimatoso sistêmico associado a glomerulonefrite, síndrome de intestino irritável, asma brônquica, esclerose múltipla, pênfigo, penfigoide, sçleroderma, miastenia grave, granulomatose de Wegener, granulomatose alérgica de Churg-Strauss1 síndrome de Sjõgren, síndrome de Sicca, doença Goopasture, estados hemolíticos autoimunee e trombocitopênicos, hemorra- gia pulmonar, vasculite, doença de Crohn, psoríase, asma, espondilite anqui- Iosante e dermatomiosite.
Em ainda uma modalidade adicional a doença imune baseada e/ou inflamatória é selecionada do grupo que compreende inflamação asso- ciada com espondilite anquilosante, queimaduras, lesão no pulmão, infarto do miocárdio, trombose coronariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, nefropatia IgA, sarcoidose, granulomata eosinofílico, granulo- ma midline, arterite temporal, arterite de Takayasu, pterigio, doença de Ka- wasaki, aterosclerose, lesão do sistema nervoso central traumática, doença cardíaca isquêmica e lesão de reperfusão por isquemia, síndrome de angús- tia respiratória, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, síndrome de disfunção de órgãos múltiplos, rejeição de enxerto de tecido, queimaduras, lesão no pulmão, uveite, asma, rosácea e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados. As observações a seguir apoiam o uso dos compostos de acordo com a presente invenção em conexão com doenças inflamatórias. Basica- mente, o influxo de células inflamatórias na região inflamatória estimula a angiogênese e em seguida a isso, a vasculatura aumentada permite uma maior influxo de leucócitos, que promovem o processo inflamatório, tais co- mo destruição de cartilagem e osso nas juntas durante a artrite. Além disso, o sistema linfático desempenha também um papel importante em iniciar a resposta imune através de direcionar leucócitos e antígenos dos tecidos pa- ra os linfonódulos (Pepper 2003, J. Biol. Chem. 163, 209) e é importante du- rante muitos processos inflamatórios tais como reações rejeição após trans- plante (Cursiefen 2004, J Clin Invest 113, 1040). A expressão de alfa5beta1 sobre células imunes tais como macrófagos ativados, neutrófilos, mastócitos ou T-linfócitos aponta para um papel importante para a migração de células imunes nos tecidos inflamados (Kloss 1999, J Comp Neurol 411, 162; Shang 1998, J Imm 160, 467; Issekutz Inflam Res. 1998 47, S123; Burns 2001 J Imm 166, 4644; Dastych, 2001, Allergy and Immunology 125, 152; Furgeson 1991 PNAS 88, 8072).
Visto que a migração transendotelial de células inflamatórias de- pende principalmente na integrina alfa4beta1 a migração dentro do tecido inflamado é mediada por alfa5beta1 e seu ligante fibronectina. (Loike 1999 J Célula Biol 144, 1047; Shang 1998 I Immunol 160, 467). Estudos em animais com um inibidor alfa5beta1 têm demonstrado a proteção contra lesão de is- quemia/reperfusão grave após transplante de fígado através de inibição de invasão de macrófago no órgão transplantado (Fondevila 2005 Transpl Proc 37, 1679). Dessa maneira doenças inflamatórias mediadas por infiltração de macrófagos e neutrófilos poderão ser tratadas por inibição de alfa5beta1.
Muitas doenças inflamatórias após a formação de granuloma se desenvolvem para fibrose. O tratamento para a invasion de células imunes como também o desenvolvimento de miofibroblástos provêm uma aborda- gem poderosa para tratar doenças inflamatórias crônicas. Muitas delas são conectadas com supra-regulagem de alfa5beta1 tais como sarcoidose, pso- ríase e outras doenças inflamatórias (Shigehara 1998 Virchows Ach 433, 55; Bata-Csorgo 1998 J Clin Inv 101, 1509).
Os compostos de acordo com a presente invenção são adicio- nalmente úteis na inibição de organismos patogênicos e são, por isso, úteis para tratar doenças infecciosas. Muitos patógenos interagem diretamente ou são mediados por proteínas de matriz extracelular com células hospedeiras, causando adesão de células e invasion desses patógenos. Essa interação é mediada petas integrinas de células hospedeiras tais como alfa5beta1 (Cue, 2000, PNAS, 97, 2858; Frankel, 1996, J. Biol. Chem., 271, 20359; van Put- ten, 1998, Mol. Microbiology, 29, 369; Finlay, 1997, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 61, 136). Adicionalmente, os patógenos podem também expressar as pró- prias integrinas para entrar na célula hospeeira.
Em uma modalidade preferida a doença infecciosa é selecionada do grupo que compreende infecção fúngica, viral, bacteriana e parasita.
Infecções fúngicas consideradas para tratamento usando os compostos e métodos de acordo com a presente invenção incluem infecções fúngicas sistêmicas, dermatofitose e infecções fúngicas do trato genito- urinário. Infecções fúngicas, preferivelmente infecções fúngicas sistêmicas, incluem aquelas causadas por Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus, Blastomyces, Paracoccidioides, Aspergillus, Nocardia, Sporothrix, Rhizopus, Absidia, Mucor, Hormodendrum, Phialophora, Rhinosporidium, e os simila- res. Infecções por dermatófito incluem aquelas causadas por Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Candida, Pityrosporum, e os similares. Dis- túrbios fúngicos do trato genito-urinário incluem infecções causadas por Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Zygomycodoides, e os similares. A ín- fecção por tais organismos causa uma ampla variedade de distúrbios tais como tinha, candidíase oral ou candidíase, febre de São Joaquim ou febre de Valley ou coccidiodomicose, doença de Gilchrist ou blastomicose, asper- gilose, criptococcos, histioplasmose, paracoccidiomicose, zigomicose, quera- tite micótica, pelo de unha e doença de pele, doença de Lobo, lobomicose, cromoblastomicose, micetoma, e os similares. Essas infecções podem ser particularmente sérias, e mesmo fatais, em pacientes com um sistema imune deprimido tais como recipientes de transplante de órgãos e pssoas com sín- drome de imunodeficiência adquirida (AIDS). Na medida em que grupos de pacientes que podem ser tratados usando os inibidores de acordo com a presente invenção são pessoas com AIDS, particularmente aqulas sofrendo de qualquer uma das doenças infecciosas descritas aqui.
Em uma modalidade adicional a infecção bacteriana é seleciona- da do grupo que compreende infecções causadas por ambas as bactérias, Gram-positiva e Gram-negativa, including infecções causadas por Staphylo- coccus, Clostridium, Streptococcus, Enterococcus, Diplococcus, Hemophilus, Neisseria, Erysipelothricosis, Listería, Bacillus, Salmonella, Shigella, Esche- richia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia, Camphylobacter, Mycobacteria, Helicobacter, Legionalla, Nocardia e os similares.
Em uma modalidade preferida a infecção bacteriana causa uma ampla variedade de doenças. Os ditos distúrbios são selecionados, entre outros, do grupo que compreende pneumonia, diarréia, disenteria, antrax, febre reumática, síndrome de choque tóxico, mastoidite, meningite, gonorre- a, febre tifoide, brucelose, doença de Lyme, gastròenterite, tuberculose, có- lera, tétano e prga bubônica.
In outra modalidade a doença é uma infecção viral, mais particu- Iarmente uma infecção viral causada por um virus selecionado do grupo que compreende retrovirus, HIV, Papilloma virus, Epstein-Barr, Herpes virus, He- patitis virus, Papova virus, Influenza virus, Rabies, JC, virus causador de encefalite, virus causador de febre hemorrágica tais como Ebola Virus e Marburg Virus.
Em uma modalidade adicional a infecção por parasita é selecio- nada do grupo que compreende infecções causadas por Trypanosoma, Lei- shmania, Trichinella, Echinococcus, Nematodes, Classes Cestoda, Tremato- da, Monogenea, Toxoplasma, Giardia, Balantidium, Paramecium, Plasmodi- um ou Entamoeba.
No caso em que a doença é um distúrbio proliferativo de células não-neoplásticas, ele é preferivelmente selecionado do grupo que compre- ende distúrbio fibrótico. Preferivelmente, o distúrbio fibrótico é fibrose. Uma doença ligada a proliferação de células não-neoplásticas e/ou remoldelagem de tecido preferivelmente significa que a doença está associada de uma maneira causativa ou não causativa com a proliferação e/ou diferenciaçã de células não-neoplásticas.
A doença pode também ser um distúrbio proliferativo de células não-neoplásticas que é selecionado do grupo que compreende hipertrofia prostática, preferivelmente hipertrofia prostática benigna, endometriose, fi- broide uterina, formação de cicatriz de quelooide, escleroderma, psoríase, reparo de tecido e cura de ferimento.
Distúrbios fibróticos que podem ser tratados usando os compos- tos de acordo com a presente invenção são geralmente caracterizados por superproliferação inprópria ou transdiferenciação de células fibroblásticas principalmente não-cancerosas. Exemplos das mesmas incluem fibromialgia, fibrose, mais particularmente fibrose cística, hepática, renal, ocular, pulmo- nar, estomacal, intestinal, pele, pulmonar idiopática, e pericardial e os simila- res, fibromas cardíacos, hiperplasia fibromuscular, restenose, aterosclerose, fibromiosite e os similares.
Em uma modalidade preferido o distúrbio fibrótico é um distúrbio hepático preferivelmente fibrose do fígado, cirrose hepoática, lesão de reper- fusão após transplante hepático, hepatite necrotizante ou distúrbios renais preferivelmente fibrose renal, glomrulonefrite, nefropatia de IgA, lesão de reperfusão após transplante de rim, disfunção de aloenxerto crônica, amiloi- dose, nefropatia diabética, glomurulonefrite proliferativa de mesangio, ne- frosclerose ou outros distúrbios fibróticos preferivelmente fibrose pulmonar que compreende fibrose pulmonar intersticial, fibrose idiopática, fibrosis in- duzida por fármaco, sarcoidose, doença de dano alveolar difuso, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de angústia respi- ratória; fibrose de pele tal como escleroderma, queloide, cicatriz hipertrófica, dermatofibroma, ferimentos crônicos, psoríase, contratura de dupuitren, pemfegoide, queimadura; fibrose estomacal e intestinal que compreende motilidade intestinal anormal, estenose pilórica hipertrófica, doença de Hirs- chsprung, megacólon de piebaldismo, obstrução idiopática, colite colageno- sa, atrofia de vilios e hiperplasia de cripta, formação de pólipos, fibrose de doença de Crohn, úlcera gástrica; fibrose do olho que compreende oftalmia simpatética aguda e fibrótica, doença de Grave, fibrose após cirurgia de glaucoma, fibrose após cirúrgia de catarata, catarta capsular anterior, cicatri- zação corneal, pefigoide, microaneurisma diabético, opacificação de cápsu- la; ou qualquer outra fibrose que compreende esclerose sistêmica, arteros- clerose, restenose, distúrbio mieloproliferativo crônicao, fibrodisplasia ossifi- cante progressiva, mielodisplasia, osteoporose, mielofibrose, osteosclerose, formação de panus reumatoide em artrite reumatóide e osteoartrite, fibrose peritoneal, fibrose miocardial, fibrose pancreática, pancreatite crônica, for- mação de tecido de cicatriz glial em HIV associada à doença motor cognitiva e encefalopatia espongiforme, hipertrofia gengival secundária para fármacos e doença fibrocística.
Fibrose é uma condição patológica com cura de ferimento não- fisiológica seguida de um estímulo exógeno ou endógeno persistente e que é principalmente mediado por ou associado com uma resposta inflamatória. Durante a remodelagem do tecido de resposta fibrótica e hipertrófica ocorre uma cicatrização ligada com a deppsição excessiva de proteínas de matriz extracelular e transdiferenciação de certos tipos de célula (dependendo do tecido) para miofibroblástos. O ponto terminal comum de todas as doenças fibróticas é o desenvolvimento de miofibroblástos que desencadeiam a fibro- se pela secreção de fatores pró-fibróticos tais como citocinas, mdiadores inflamatórios, fatores de crescimento como também proteínas de ECM (Po- well 1999, Am J Physiol 277, C1-C19). Os miofibroblástos são participantes ativos no reparo de ferimento normal, mas a persistência dessas células nos tecidos lesionados vita a cura normal e promove um processo de reparo des- regulado caracterizado pela remodelação de tecido conjuntivo progressiva e fibrose (Tomasek 2002, Nat Rev Mol Célula Biol 3, 349). A transformação de fibroblástos ou de outras células para miofibroblástos é principalmente medi- ada por citocinas pró-fibróticas tais como o fator de crescimento transforma- dor (TGFB) ou PDGF (Border 1994, New Engl J Med 331, 1286; Friedman, 2000, J. Biol. Chem. 275, 2247). Devido à presença ubiquitária em todos os tecidos, os miofibroblástos desempenham um papel importante em vários órgãos tais como fígado, pele, pulmão, rim, olho e outros.
Existem diversas alusões para o envolvimento de alfa5beta1 na patogênese de distúrbios fibróticos em diversos tecidos. Dados in vitro têm mostrado a supra-regulagem da expressão de alfa5beta1 após a estimula- ção de fibroblásto ou outras células precursoras de miofibroblástos com o fator de crescimento profibrótico TGF3, PDGF ou fator de crescimento con- juntivo (CTGF) e a promoção de diferenciação fibrótica pela fibronectina (Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 278, 12384; Nesbit 2001 Lab Invest 81, 1263; Roberts, 1988, J. Biol. Chem., 263, 4586; Weston 2003 J Am Soc Ne- phrol 14, 601).
Muitos outros dados provêm evidência para o papel importante de alfa5beta1 in vivo. Dessa maneira, alfa5beta1 é supra-regulado em dis- túrbios fibróticos renais tais como fibrose renal (Norman 1999 Exp Nephrol 7, 167), glomerulonefrite (Roy-Chaudhury 1997 Kidney Int 52, 103) como tam- bém nefropatia de IgA (Wagrowska-Danilewicz 2004, Int Urol Nephr 36, 81), fibrose pulmonar e sarcoidose (Pilewski, 1997 Am J Physiol 273, L256; Shi- gehara 1998 Virchows Ach 433, 55). Durante a patogênese de fibrose de fígado, alfa5beta1 é supra-regulado detnro do tecido fibrótico (Zhou 2000 Chin Med J 113, 272) e em células estreladas hepáticas ativadas, os precur- sores de miofibroblástos, durante a diferenciação fibrótica (Iwamoto 1998 J Hepatol 29, 752; Milliano 2003 J Hepatol 39, 32). Alfa5beta1 é também co- nectada com a patogênese de fibrose da pele devido à supra -regulagem nos fibroblástos, proliferando e migrando queratinócitos como também em pele fibrótica tal como de pacientes com psoríase (Frazier 1196 J Invest Dermatol 107, 404; Juhazs 1993 Am J Path 143, 1458; Bata-Csorgo 1998 J Clin Invest 101, 1509). A expressão de alfa5beta1 em fibroblástos sinoviais ou condrócitos articulares indica um papel esseneial em artrite reumatóide e osteoartrite (Kitagawa 2005, Ann. Rheum Dis, Fukumoto Osteoarthritis and Cartilage 2002 10, 135).
Outros distúrbios fibróticos com envolvimento de alfa5beta1 são distúrbios mieloproliferativos crônicos (Schmitz 1998 J Cell Physiol 176, 445) ou fibrodisplasia ossificans progressiva (Tang 2003, J Bone Min Res 18, 502; Moursi 1997 J Cell Sci 110, 2187; Gannon 2001 Human Path 32, 842) bem como arterosclerose (Yee 1999 Thromb Haemost 82, 762) ou oftalmia simpática aguda ou fibrótica (Kuppner 1993 Curr Eye res 12, 923).
Em uma modalidade adicional, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados como efetores agonísticos em integri- na promovendo assim neovascularização. Conseqüentemente, os compos- tos de acordo com a presente invenção são usados em uma modalidade preferida para o tratamento de doenças que requerem ou são tratadas por neovascularização ou indução da mesma. Esse tipo de doença é uma doen- ça que pode ser selecionada do grupo compreendendo cicatrização de feri- da, derrame cerebral, infertilidade, úlcera, escleroderma, transplante, doença arterial periférica ou doença cardíaca coronariana.
Também está dentro da presente invenção que os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença ou condição de doença definida acima. Tal tratamento compreende a administração de um ou vários dos compostos de acordo com a presente invenção ou um medicamento ou composição farmacêutica aqui descrita.
Toxicidade e eficácia terapêutica de um composto podem ser de- terminadas por procedimentos farmacêuticos padrão in vitro tal como ensai- os bioquímicos e em cultura de célula ou animais experimentais. Ensaios bioquímicos, ensaios de cultura de célula e estudos de animais podem ser usados para determinar a LD50 (uma dose letal a 50% de uma população) e a ED50 (uma dose terapeuticamente eficaz em 50% de uma população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, que pode ser expresso como a razão LD5o/ED5o, Compostos que exibem amplos índices terapêuticos são preferidos. Os dados obtidos desses ensaios de cultura de célula e estudos de animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagens adequadas para uso em seres humanos. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da variedade de fatores, por e- xemplo, a forma de dosagem empregada, a via de administração utilizada, a condição do sujeito e a doença que tem de ser tratada.
Para qualquer composto de acordo com a presente invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente avaliada da ligação de proteína e ensaios de cultura de célula determinando um IC50 (isto é, a con- centração da substância de teste que alcança uma inibição quase máxima da ligação de integrina ou adesão de célula). Uma dose pode então ser for- mulada em modelos animais para alcançar a faixa de concentração de circu- lação no plasma ou outros compartimentos, tais como, humor vítreo, líquido sinovial ou outros, que inclui o IC5o como determinado nos ensaios de liga- ção. Tal informação pode ser usada para determinar mais precisamente do- ses úteis em seres humanos. Níveis de plasma ou outros compartimentos podem ser medidos, por exemplo, por HPLC, LC/MS, ou ELISA.
Deve-se notar que o médico atendente saberia como e quando terminar, interromper ou ajustar a administração devido à toxicidade, à dis- função do órgão e similares. Ao contrário, o médico atendente também sabe- ria ajustar o tratamento a níveis elevados se a resposta clínica não fosse adequada (toxicidade de impedimento). A dimensão de uma dose adminis- trada no controle do distúrbio de interesse irá variar com a gravidade da condição a ser tratada, com a via de administração e similares. A gravidade da condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, por métodos de ava- liação de prognóstico padrão. Além disso, a dose e talvez a freqüência da dose também pode variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Tipicamente, a dose estará entre cerca de 0,0001-100 mg/kg do peso corporal ou 1 ng-1 mg por olho ou concentrações compará- veis para outros compartimentos. Cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg será preferencialmente administrado a uma criança, e entre 0,01 mg e cerca de 7000 mg, mais preferencialmente 100 mg a 3000 mg, será preferencial- mente administrado a um adulto.
Um programa comparável ao discutido acima pode ser usado na medicina veterinária. A dose exata irá depender do distúrbio a ser tratado e será averiguável por alguém versado na técnica usando técnicas conhecidas. Dependendo das condições específicas a serem tratadas, tais compostos podem ser formulados e administrados sistêmica ou localmente. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas em "Re- mington's Pharmaceutical Sciences", 1990, 18s ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. A administração de um composto de acordo com a presente invenção pode ser feita em uma variedade de formas, incluindo, mas não limitado a, oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, intranasalmente, transdermicamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, intrapulmo- narmente, vaginalmente, retalmente, ou intraocularmente, periocularmente, intraorbitalmente, intracapsularmente, intrasinovialmente, intracisternalmen- te, topicamente, apenas para nomear alguns. Em alguns momentos, por e- xemplo, no tratamento de feridas e inflamações, o composto de acordo com a presente invenção pode ser diretamente aplicada como um ungüento, pó, solução ou spray. Administração tópica também compreende absorção pas- sive ou facilitada, preferencialmente através da pele, incluindo adesivos de pele e iontoforese.
Dependendo da via de administração, algumas formulações são particularmente vantajosas. Para a administração do composto para o olho e outros tecidos tais como tecidos neoplásicos e não-neoplásicos, tecidos fi- bróticos, tecidos inflamados, as seguintes formulações são preferidas. No caso de administração local, injeção intraocular ou periocular, implantes lo- cais, gotas e ungüentos são preferidos. No caso de administração sistêmica, injeção e administração oral são preferidas. No caso de injeção intraocular, injeções intravitreais, intracamerais ou sub-retinais são preferidas. Injeções perioculares são selecionadas do grupo compreendendo subconjuntival, pa- ra/retro bulbar, juxtascleral, sub-tenual, e outros. No caso de implantes lo- cais, dispositivos de liberação prolongada especializados serão administra- dos intraocular ou periocular, para permitir uma liberação lenta, constante do composto para o olho (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309; Geroski, 2000, 41, 961), outros sistema de liberação prolongada são microesferas, lipossomas, nanopartículas ou outras matrizes poliméricas (Bourlais, 1998, Prog. Retin Eye Res. 17, 33). Para melhorar a estabilidade e propriedades farmacológicas do composto para administração ocular, o composto pode ser modificado, como descrito anteriormente, e/ou administrado em combi- nação com uma formulação especial, adição de intensificadores de penetra- ção , bioadesivos e/ou polímeros biodegradáveis (Clark, 2003, Nature Rev. Drug Discovery, 2, 448; Sasaki, 1999, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst., 16, 85; Kauer, 2002, Drug Dev Ind Pharm., 28, 473; Kimura, 2001, Ophthalmolo- gica, 215, 143). Um exemplo para a liberação prolongada do composto no olho é a preparação de um pélete de composto seco que será revestido com uma camada de silicone. Após implante no olho, o composto farmaceutica- mente ativo será liberado constantemente durante um longo período de tem- po (Robinson, 2002, Exp. Eye Res, 74, 309). Veículos de fármaco particula- dos que oferecem oportunidades únicas para melhorar a terapia de tumor, antifibrótica e antiinflamatória através de vários mecanismos diferentes são preferidos. Lipossomas podem (1) auxiliar na formulação de agentes tera- pêuticos de pobremente solúvel, (2) prover um veículo de liberação lenta para alcançar perfis farmacocinéticos que maximizam o índice terapêutico, ou (3) se comportar como nanoparticulados de circulação longa que pode, por exemplo, extravasar nas regiões hiperpermeáveis da vasculature do tumor. Um exemplo para a liberação sistêmica prolongada dos compostos para tratamento de neoplasmas é doxorrubicina que se contida em Iiposso- mas éstericamente estabilizados (SSL-DXR) representa uma formulação de circulação longa que pode extravasar dentro dos tumores e intensificar a deposição do fármaco (Straubinger et al., 2004, Anticancer Res. 24, 397). Exemplos de liberação sistêmica prolongada dos compostos para tratamento de puberdade precoce, câncer de mama e próstata, endometriose, Ieiomio- ma uterino, doença do ovário policístico e vários outros distúrbios são análo- gos de GnRH (Filicori M, Flamigni C, 1988, Drugs 35, 63; Lahlou N., 2005, Ann Urol (Paris). 39 Suppl 3: S78).
Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um medi- camento ou uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto ativo e pelo menos uma veículo, excipiente ou diluente farmaceu- ticamente aceitável. Como usado aqui, o composto ativo é um composto de acordo com a presente invenção, um sal farmaceuticamente ou base do mesmo ou uma pró-fármaco do mesmo, se não indicado do contrário.
Para injeção, compostos da invenção podem ser formulados em solução aquosa, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatí- veis tais como solução de Hank, solução de Ringer, ou tampão fisiologica- mente salino. Para administração transmucosal, penetrantes apropriados à barreira para serem permeados são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.
O uso de veículos farmaceuticamente aceitáveis para formular os compostos de acordo com a presente invenção em dosagens ou composi- ções farmacêuticas adequadas para administração sistêmica está dentro do escopo da presente invenção. Com escolha própria do veículo e prática de fabricação adequada, as composições da presente invenção, em particular aquelas formuladas como soluções, podem ser administradas parenteral- mente, tal como por injeção intravenosa. Os compostos podem ser pronta- mente formulados usando veículos farmaceuticamente aceitáveis bem co- nhecidos na técnica em dosagens adequadas para administração oral. Tais veículos permitem que os compostos de acordo com a presente invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um sujeito a ser tratado.
Compostos de acordo com a presente invenção ou medicamen- tos compreendendo-os, com a intenção de serem administrados intracelu- larmente, podem ser administrados usando técnicas bem conhecidas daque- les de habilidade comum na técnica. Por exemplo, tais agentes podem ser encapsulados em lipossomas, e então administrados como descrito acima. Lipossomas são bicamadas de lipfdio esféricas com interiores aquosos. To- das as moléculas presentes em uma solução aquosa na hora da formação de lipossoma são incorporadas em um interior aquoso. Os conteúdos lipos- sômicos são protegidos do microambiente externo e, devido à fusão dos li- possomas com membranas de célula, são eficazmente distribuídas no cito- plasma de célula. Sistemas de distribuição envolvendo lipossomas são des- critos no pedido de patente internacional WO 91/19501, bem como Patente U.S. No. 4,880,635 de Janoff e outros. As publicações e patentes provêem descrições úteis de técnicas para distribuição de fármaco de Iipossoma e são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a presente invenção para administração parenteral incluem so- luções aquosas do(s) compostos(s) ativo(s) em forma solúvel em água. Adi- cionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriada. Solventes lipofílicos adequados ou veículos incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim ou óleo de ríci- no, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglice- rídeos, ou lipossomas. Suspensões aquosas de injeção podem conter com- postos que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilce- Iulose de sódio, sorbitol, dextrano, ou similares. Opcionalmente, a suspen- são também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumen- tam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação das soluções altamente concentradas.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a presente invenção para uso oral podem ser obtidas combi- nando o(s) composto(s) ativo(s) com excipiente sólido, opcionalmente tritu- rando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adi- ção de auxiliares adequados, se desejado, para obter núcleos de comprimi- dos ou drágeas.
Excipientes adequados são, em particular, preenchedores, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, sorbitol, e similares; preparações de cellulose, tais como, por exexmplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinil- pirrolidonae (PVP) e similares, asbem como as misturas de qualquer dois ou mais dos mesmos. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicio- nados, tais como polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico, ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio e similares. Núcleos de drágeas como uma composição farmacêutica com- preendendo um composto de acordo com a presente invenção são providos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol, dióxido de titânio, soluções de laca, solventes orgânicos adequados ou misturas de sol- ventes e similares. Materiais corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes das doses do composto ativo.
Preparações farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, que pode ser usado oralmente, incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas macias, seladas feitas de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsu- las push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com preenche- dores tal lactose, Iigantes tal como amidos e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas ma- cias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados.
Um "paciente" para os propósitos da presente invenção, isto é, a quem um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é ou deve ser administra- da, incluem tanto seres humanos quanto outros animais e organismos. As- sim, os compostos, composições farmacêuticas e métodos são aplicáveis a ou em conexão tanto com terapia humana quando aplicações veterinárias incluindo diagnóstico(s), métodos e procedimentos de diagnóstico bem como métodos e procedimentos de preparação. Por exemplo, as aplicações vete- rinárias incluem, mas não são limitadas a, caninos, bovinos, felinos, porci- nos, eqüinos e animais ovinos, bem como outros animais domesticados in- cluindo répteis, tais como iguanas, tartarugas e cobras, pássaros tais como tentilhões e membros da família do papagaio, lagomorfos tais como coelhos, roedores tais como ratos, camundongos, porquinhos-da-índia, macacos, hamsters, anfíbios, peixes e artrópodos. Animais domesticados valiosos, tais como animais de zoológico, também podem ser tratados. Em uma modali- dade preferida, o paciente é um mamífero, e na modalidade mais preferida o paciente é um ser humano.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um composto de acordo com a presente invenção em uma forma adequada para administração a um paciente. Preferencial- mente, um composto de acordo com o presente pedido de patente está em uma forma solúvel em água, tal como estando presente como um sal farma- ceuticamente aceitável, que significa incluir tanto ácido quanto sais de adi- ção de base que são geralmente referidos aqui como sais farmaceuticamen- te aceitáveis. "Sal de adição de ácido" e mais particularmente "sais de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis" se referem àqueles sais que retêm a eficácia biológica das bases livres e que não são formados biologi- camente ou de outra forma indesejado, com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfóri- co e similares, e ácido orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido meélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfôni- co, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. "Sais de adição de base" e mais particularmente "sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis" incluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não-tóxicas or- gânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo, aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. As composições farmacêuticas de acordo com a presente in- venção também podem incluir um ou mais dos seguintes: proteínas carrea- doras tais como albumina de soro; tampões; preenchedores tais como celu- lose microcristalina, lactose, milho e outros amidos; agentes de ligação; ado- çantes e outros agentes flavorizantes; agente de coloração; e polietileno gli- col. Aditivos são bem conhecidos na técnica, e são usados em uma varieda- de de formulações.
Os compostos de acordo com a presente invenção são, em uma modalidade adicional, administrados a um sujeito ou sozinhos ou em uma composição farmacêutica onde o(s) composto(s) é(são) misturado(s) com veículos ou excipiente(s) adequados. Ao tratar um sujeito, uma dose tera- peuticamente eficaz do composto (isto é, ingrediente ativo) é administrada. Uma dose terapeuticamente eficaz se refere àquela quantidade do ingredi- ente ativo que produz melhora dos sintomas ou uma prolongação da sobre- vivência de um sujeito, a qual pode ser determinada por alguém versado na técnica fazendo teste de rotina.
Em uma modalidade dos vários aspectos da presente invenção, um composto de acordo com a presente invenção é administrado junto com um composto farmaceuticamente ativo adicional. Mais preferencialmente, tal composto farmaceuticamente ativo adicional é selecionado do grupo com- preendendo agentes quimioterápicos tais como, por exemplo, 5-fluorouracila, gencitabina, carboplatina, paclitaxel, cisplatina, taxol, oxaliplatina, irinotecano e outros, agentes para terapia anti-hormônio tais como, por exemplo, aceta- to, tamoxifeno e outros, agentes para terapia fotodinâmica, agentes que in- fluenciam a permeabilidade vascular e/ou angiogênese tal como, por exem- plo, inibidores de COX-2, inibidores de NO-sintase, antagonistas de receptor de bradiquinina ou outros, ou compostos antiangiogênicos, como compostos que afetam a atividade de VEGF (como VEGF ou anticorpos de receptor VEGF, fragmentos de receptor VEGF solúveis, inibidores quinase de recep- tor VEGF), ou outros agentes que afetam a ação dos fatores de crescimento angiogênico. A combinação dos compostos que afetam as diferentes etapas do caminho angiogênico ou que alveja o mecanismo diferente, que causa as doenças, poderiam ser benéficos para um melhor tratamento de doença.
Além disso, o composto farmaceuticamente ativo é preferencial- mente selecionado do grupo consistindo em agentes antiinflamatórios tais como, por exemplo, esteróides, fármacos antiinflamatórios não-esteroidais, incluindo aspirina, antagonistas de ácido fólico (por exemplo, metotrexato), hidroxicloroquina, sulfasalazina, inibidores de síntese de pirimidina (lefluno- mida), inibidores de COX-2 bem como agentes biológicos tais como compos- tos direcionados contra citocinas (por exemplo, antagonistas de TNF como Enbrel, Infliximab, Adalimumab), compostos direcionados contra células T, células apresenteo antígeno (por exemplo, Alefacept, Efalizumab) e citocinas antiinflamatórias ou agentes antifibróticos tais como, por exemplo, interfero- nas, inibidores de TGFB (por exemplo, inibidores de TGFB ou receptor decoy de TGFB solúvel), inibidores para outras íntegrinas (por exemplo, alfavbeta3 ou alfavbeta6) antagonistas de receptor de Endotelina A (por exemplo, LU135252), anti-oxidantes (por exemplo, silimarina), inibidores de fosfodies- terase (por exemplo, pentoxifillina), tiazolidinidionas, agentes imunossup- pressivos (por exemplo, rapamicina e micofenolato mofetila), halofuginona e inibidores do sistema de renina-angiotensina.
De acordo com a presente invenção, os compostos descritos a- qui, também se referidos com compostos de acordo com a presente inven- ção, podem ser usados como um medicamento ou para a fabricação de me· dicamento ou em um método de tratamento de um paciente em necessidade do mesmo. Enquanto isso, quaisquer desses compostos constituem um composto farmacêutico. O uso desse tipo de composto também compreende o uso de derivados farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser transformados sob aplicação a um organismo tal como um paci- ente, no composto farmaceuticamente ativo. Enquanto isso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser pró-fármacos que, entretan- to, são todavia usados para a fabricação dos medicamentos como descrito aqui, dado o fato de que pelo menos no organismo eles são trocados na forma que permite o efeito desejado.
Deve-se entender que qualquer uma das composições farmacêu- ticas de acordo com a presente invenção podem ser usadas para qualquer uma das doenças descritas aqui.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção podem ser fabricadas emu ma maneira que é conehcida, tal como, por exemplo, por meio de mistura, dissolução, granulação, mistura de drágea, transformação em pó, emulsificação, encapsulação, contenção, liofilização, processos convencionais ou similares.
Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção como um meio de diag- nóstico. Como usado aqui, um meio de diagnóstico é o mesmo como um diagnóstico ou ferramenta de diagnóstico. Mais preferencialmente, os com- postos de acordo com a presente invenção podem ser usados para a fabri- cação de tal diagnóstico.
Esse uso dos compostos de acordo com a presente invenção é particularmente baseado no fato de que os ditos compostos interagem espe- cificamente com integrinas, mais particularmente alfaõbetal, Por causa da expressão muito restrita de alfa5beta1 na célula endotelial ativada em tumo- res após estimulação com fatores de crescimento (Kim, 2000, Am. J. Path, 156, 1345; Collo, 1999, J. Cell Sc., 112, 569), em células imune ativadas e miofibroblastos (Shang 1998, J Imm 160, 467, Thannickal 2003, J. Biol. Chem. 27), essa molécula é uma marcador adequado para angiogênese, inflamação e fibrose em condições patológicas.
Em modalidades preferidas, os compostos de acordo com a pre- sente invenção são compostos rotulados de acordo com a presente inven- ção. O rótulo é preferencialmente um rótulo detectável e permite o uso dos compostos respectivos particularmente no desempenho de métodos de for- mação de imagem in vivo tais como formação de imagem de radionuclídeo, tomografia de emissão de pósitron, tomografia axial computadorizada, for- mação de imagem infravermelha e formação de imagem de ressonância magnética. Ainda mais preferencialmente, um radionuclídeo ou um material paramagnético é usado como um rótulo nos métodos mencionados acima. Adicionalmente, a interação específica do composto com a integrina também pôde ser detectada ex vivo, por exemplo, em células isoladas e em tecidos removidos por biópsia.
O problema que subjaz a presente invenção também é resolvido pelo ensinamento técnico de acordo com as reivindicações independentes anexadas. Modalidades preferidas do mesmo podem ser tomadas das rei- vindicações dependentes.
A invenção é agora ilustrada adicionalmente por referência às fi- guras seguintes e exemplos dos quais vantagens adicionais, características e modalidades podem ser tomadas. Entende-se que esses exemplos são dados com o propósito de ilustração apenas e não com o propósito de Iimi- tação. Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referência.
Fig.la e 1b mostram estratégias para a síntese dos compostos tendo a estrutura geral G-Z-A-Ar-D
Fig.2a e 2b mostram duas reações para a introdução de G du- rante a síntese dos compostos tenda a estrutura geral G-Z-A-Ar-D
Fig.3 mostra a síntese do ácido 3-(4-{3-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-isoxazol-5-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (6).
Fig. 4 mostra a síntese do ácido 3-(4-{5-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimétil-benzoilamino)-propiônico (9).
Fig. 5 mostra a síntese do ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (12).
Fig. 6 mostra a síntese do ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (15).
Fig. 7 mostra a síntese do ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-tiofen-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (19).
Fig. 8 mostra a síntese do ácido 2-[(1-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-3-(4-{3-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrol-1- il}-fenil)-propiônico (22).
Exemplo 1: Materiais e métodos
Dentro do presente pedido de patente, as seguintes abreviações são usadas: Ac Acetila
AIDS Síndrome da imunodeficiência adquirida
AMD Degeneração macular relacionada à idade
bFGF Fator de crescimento fibroblasto básico
Boc ferc-Butoxicarbonila
BSA Albumina de soro bovino
Cbz Benziloxiformila
CD31 Marcador de célula endotelial - molécula de adesão de célula endote- lial/plaqueta
COX Ciclooxigenase
Cpd. Composto
d Duplo
dba Dibenzilidenacetona
DCE Dicloroetano
DCM Diclorometano
DIC Diisopropilcarbodiimida
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMF N,N-DimetiIformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
EC Células endoteliais
ECM Matriz extracelular
EDTA Etilenodiaminatetra-acetato
ELISA Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima
eq. Equivalente(s)
Et Etila
Fc Fragmento de região constante de imunoglobulina humana G1
FG Grupo funcional
FITC Isotiocianato de fluoresceína
Fmoc 9-Fluorenilmetiloxicarbonila
GnRH Hormônio de liberação de gonadotropina
h Hora
HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrame- tilurônio
HBTU Hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio
Hepes Ácido N-2-Hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfônico
HIV Vírus da imunodeficiência humana
HPLC Cromatografia líquida de lata pressão
HRP Peroxidase de rábano silvestre
iPr 2-Propila
KHMDS Hexametildisilazano de potássio
LC/MS Cromatografia líquida - espectrometria de massa
m Múltiplos
Me Metila
Me Metila
MES Ácido 2-(N-Morfolino)-etanossulfônico
min Minuto(n)
ml Mililitro
MTBE Metil-terc-butil éter
NMR Ressonância magnética nuclear
NO Óxido nítrico
OD Densidade ótica OTf Trifluorometanossulfonato
OTos Tolueno-4-sulfonato
PBS Solução salina tamponada de fosfato
PDGF Fator de crescimento derivado de plaqueta
PDR Retinopatia diabética proliferativa
PG Grupo de proteção
PIDA Bisacetóxi iodobenzeno
PMA 12-miristato 13-acetato de forbol
PVP polivinilpirrolidona
PVR Vitreorretinopatia proliferativa
RGD Ácido argininil-glicil-aspártico
RNA Ácido ribonucléico
RPE Epitélio de pigmento retinal
RPMI Meio desenvolvido em Roswell Park Memorial Institute
RT Temperatura ambiente
S Singulett
1Bu terc-Butila
TBAF Fluoreto de tetrabutil amônio
TFA Ácido trifluoroacético
TGFB Fator beta de crescimento de transformação
THF Tetrahidrofurano
TIBS Tributilsilano
TMB 3,3,5,5'-tetrametiletilenodiamina
TMSCI Clorotrimetilsilano
Tris Tris(hidroximetil)-aminometano
TRITC Isotiocianato tetrametilrodamina
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
Xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Solventes:
Solventes foram usados na qualidade determinada sem purifica- ção adicional.
Acetonitrila (Gradient grade, J.T. Baker); diclorometano (para síntese, Merck Eurolab); dietiléter (para síntese, Merck Eurolab); Λ/,/V-dimetilformamida (LAB, Merck Eurolab); dioxano (para síntese, Aldrich); metanol (para síntese, Merck Eurolab).
Água:
Milli-Q Plus, Millipore, desmineralizada.
Reagentes:
Reagentes foram sintetizados de acordo com ou em analogia a procedimentos de literatura ou compradas de Advanced ChemTech (Bam- berg, Deutschle), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Alemanha), Bachem (Heidelberg, Alemanha), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Müh- lheim/Main, Alemanha), Merck Eurolab (Darmstadt, Alemanha), Neosystem (Strasbourg, França), Novabiochem (Bad Soden, Alemanha, de 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Alemanha) e Acros (Geel, Bélgica, Vertriebsgesel- Ischaft Fisher Seientific GmbH, Schwerte, Alemanha), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point1 NC, USA), Anaspee (San Jose, CA, USA) ou outras companhias e usadas na qualidade determinada sem purificação adicional.
Produtos plásticos para ensaios bioquímicos foram comprados de Greiner Bio-one (Alemanha), ou Nunc (Nalge Europe Ltd).
Observações gerais na síntese dos compostos de acordo com a pre- sente invenção
As vias para a síntese dos compostos descritos neste pedido de patente pela fórmula (I) principalmente dependem das estruturas das por- ções A e Ar selecionadas em um composto particular. Os exemplos dados abaixo representam abordagens de síntese que podem ser usadas para sin- tetizar uma ampla faixa de compostos descritos neste pedido de patente. Com certeza, as seguintes vias de síntese são exemplos não-limitantes por qualquer pessoa versada na técnica, mais particularmente por qualquer química orgânica, muitas vias alternativas adicionais para a síntese dos compostos descritos neste pedido de patente são possíveis e praticáveis.
Síntese de blocos de construção Z-A-Ar-D para os compostos de acor- do com a presente invenção
Nos compostos da fórmula (I) A está um anel heterocíclico de cinco elementos que está conectado Ar. Preferencialmente, A é selecionado de, mas não é restrito ao grupo compreendendo furila, tienila, pirrolila, oxa- zolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila oxadi- azolila e tiadiazolila que são ligados a Ar. Tais compostos podem, em princí- pio, ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura. Algumas citações bem como exemplos experimentais são dados abaixo.
A síntese desse composto pode ser alcançada por, mas não é restrita, duas estratégias destacadas na Fig. 1a, por onde G também pode ser introduzido mais tarde como destacado na Fig. 1 b que do na primeira estratégia na Fig. 1a.
De acordo com a primeira estratégia, os dois blocos de constru- ção representam Z-A e Ar-D na fórmula (I) ou precursores são acoplados. A etapa da chave nesta síntese é a reação de acoplamento de um bloco de construção tipo Z-A1 funcionalizado em A com um grupo reativo FG1, ao a- romato Ar de um bloco de construção tipo Ar-□, funcionalizado em Ar com um grupo FG2, Esta abordagem é exemplificada em exemplos 4 e 6 onde os grupos funcionais FGi são o ácido borônico de ácido 4-formilfuran-2- borônico e o brometo de 5-bromo-tiofeno-3-carbaldeído. FG2 é representado nestes exemplos pelo iodo de L-Boc-Phe(4-I)-OH e o ácido borônico de áci- do 4-[2-metoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-etil]- borônico, respec- tivamente.
De acordo com a segunda estratégia na Fig 1a, dois blocos de construção funcionalizados Z-FG3 e FG4-Ar-Dsão ligadosEm contraste à primeira estratégia, o heterociclo de 5 elementos A é formado durante essa reação da reação de FG3 e FG4, A etapa de chave nesta síntese é a reação de acoplamento de um bloco de construção tipo Z funcionalizado em Z com um grupo reativo FG3, ao aromato Ar de um bloco de construção tipo Ar-D, funcionalizado em Ar com um grupo FG4, Esta abordagem é exemplificada em exemplos 2, 3, 5 e 7, Por exemplo, na etapa c) do exemplo 2, a porção de acetileno do composto (3) e o acetato de clorooximido representam FG3 e FG4, respectivamente.
Em ambas as estratégias, o motivo G-Z-A-Ar-D final pôde ser obtido pela reação de um bloco de construção tipo Z-A-Ar-Dcom um bloco de construção tipo G funcionalizado.
Síntese de blocos de construção G-Z-A-Ar-D
Faleo de forma geral para um grupo de blocos de construção ti- po G-Z-A em que Z é uma cadeia de alquila, G é do tipo R9-NH e A é um heterociclo aromático de 5 elementos A. Esta classe de blocos de constru- ção pode geralmente ser obtida pelos métodos descritos na literatura. Dois exemplos para a síntese são destacados na Fig. 2a e 2b.
Fig. 2a mostra uma reação do grupo amino na porção G com um derivado A-Ar-D ou Z-A-Ar-D por um procedimento de alquilação reduzido. Exemplos para este procedimento são a síntese dos compostos (6), (9), (11), (15), (19) e (22) dados nos exemplos 2 a 7,
Como uma alternativa à reação de aminação redutiva na Fig. 2a, uma reação de alquilação de um amino-heterociclo G Boc-protegido despro- tonado com um halogênio ou Z-A-Ar-D modificado por OTosiIa pôde ser u- sada. Isso está destacado na Fig. 2b.
Usando um dos procediemtnos destacados na Fig. 2a e 2b, uma variedade de radicais amino-heterocíclicos R9-NH2 representeo porção G pode ser conectada aos sistemas descritos para porção Z-A-Ar-D na fórmula (1)
Estas duas abordagens podem ser similarmente aplicadas a muitos heterociclos A aromáticos de 5 elementos substituídos por haloalquila ou formilalquila. Junto com uma ampla faixa de aminas heterocíclicas dispo- níveis Rg-NH2 , numerosas combinações podem ser selecionadas para obter uma ampla faixa de compostos G-Z-A-Ar-D
Deve-se entender que dentro dos procedimentos para a síntese de porções G-Z-A-Ar-D e Z-A-Ar-D dadas acima não todas as porções rela- cionadas descritas neste pedido de patente podem ser sintetizadas, mas algumas necessitam de mais estratégias de síntese individual. Entretanto, tais estratégias são conhecidas daqueles versados na técnica.
Síntese dos blocos de construção Ar-D
Para a síntese dos blocos de construção do tipo Ar-D preferen- cialmente precursores comercialmente disponíveis são usados que apenas necessitam de poucas etapas de transformação para se tornarem blocos de construção adequados a serem usados na reação de acoplamento Z-A-Ar-D. Em uma classe preferida dos compostos descritos neste pedido de patente, blocos de construção tipo Ar-D podem ser descritos como ácidos 2-amino-3- arilpropanóicos substituídos. Exemplos para tais blocos de construção de ácido 2-amino-3-arilpropanóico em que arila é fenila, são dados nos exem- plos 2 a 7 com blocos de construção (2), (7), (13), (17), e (20) que podem facilmente ser preparados dos derivados de fenilalanina comercialmente dis- poniveis.
Abordagens de síntese para derivados de ácido 2-amino-3- arilpropanóico substituídos incluem, mas não são limitados a procedimentos descritos na técnica anterior como acoplamentos catalizados de paládio de iodos de arila ou heteroarila com derivados de iodo(2-amino-2-carbóxi- etil)zinco (R.F.W. Jackson et al., Tetrahedron Letters 1989, 30(43), 5941- 5944) ou abordagens baseadas em enolato de glicina, por exemplo, alquila- ção bislactiméter (U.Schòllkopf, W.Hartwig, U.Groth, Angew.Chem. 1979, 91, 922-923) ou alquilação de iminas de benzofenona preparadas dos ésteres de glicina alquila (M.J.OOonnell et al., Tetrahedron Let. 1978, 19(30), 2641- 2644).
Esses e outros procedimentos como descritos na técnica anteri- or irão habilitar qualquer pessoa versada na técnica, mais particularmente um químico orgânico para sintetizar qualquer bloco de construção tipo Ar-D em que Ar é um aromato como descrito anteriormente, especialmente em que Ar é fenila, piridila ou tienila.
Além da possibilidade de sintetizar os blocos de construção tipo Ar-D, também é possível variar a estrutura da porção D-que é definida pela fórmula formula (II). Por exemplo no caso de bloco de construção (2) na Fig. 3, isso pode ser alcançado trocando cloreto de 2,4,6-trimetil-benzoíla na rea- ção mostrada na Fig. 3 por diferentes cloretos de ácido carboxílico. Isso irá afetar mudanças na estrutura da porção Q-R2 que é uma parte de D como mostrado pela fórmula (II). Em uma maneira análoga, seria possível introdu- zir essas mudanças perto da última etapa de uma síntese dos compostos da fórmula (I). Por exemplo, é possível trocar o 2,4,6-trimetil-benzóico na Fig. 5 por um carboxílico diferente ou derivados ácido ativados do mesmo e aco- plá-los ao composto (11) sob condições apropriadas. Usando esta aborda- gem, milhares de derivados de (12) diferindo na estrutura de Q-R2 podem ser preparados, incluindo aquelas estruturas descritas para R2 no presente pedido de patente.
Além das transformações das aminas primárias em composto (11) da Fig. 5 em amidas como descrito acima,também é possível transfor- mar as aminas primárias com reagentes apropriados nas Iactamas descritas para R2 no presente pedido de patente, onde Q foi uma ligação direta, de acordo com os métodos descritos na literatura.
Nos exemplos seguintes de 2 a 7, a síntese dos compostos da fórmula (I) são descritos onde A é isoxazol, tiazol, furano triazol, tiofeno e pirrol respectivamente.
Exemplo 2: ácido 3-(4-{3-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-isoxazol-5- il}-fenii)-2-(2,4,6-trimeti!-benzoilamino)-propiônico (6)
a) Síntese de íerc-butil éster de ácido 2-amino-3-(4-iodo-fenil)-propiônico (1)
<formula>formula see original document page 133</formula>
5 g de L-H-Phe(4-I)-0H foram suspensos em 500 ml de dioxano.
7 ml de H2SO4 concentrado foram adicionados e a suspensão foi saturada com isobuteno. A mistura de reação foi agitada por 4 dias sob uma atmosfe- ra de isobuteno (balão). A solução foi derramada em NaHCO3 saturado a 0°C e a camada aquosa foi extraída com 2,5 I de acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 e solvente foi removi- do para o evaporador para 3,68 g de (1).
ESI m/z obs.: 347,7 [M+H] (teor. 347,2)
b) Síntese de ferc-butil éster de ácido 3-(4-iodo-fenil)-2-(2,4,6-trimetil- benzoilamino)-propiônico (2)
1,5 g (4,32 mmoles) de (1) e 2,9 ml (17,3 mmoles) de DIPEA fo- ram dissolvidos em 15 ml de DCM e resfriados a 0°C. 1,73 g (9,51 mmoles) de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla foi adicionado, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi derramada em NaHCO3 saturado, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de etila/hexano para dar 1,83 g de (2).
ESI m/z obs.: 494,0 [M+H] (teor. 494,12)
c) Síntese de ferc-butil éster de ácido 3-(4-etinil-fenil)-2-(2,4,6-trimetil- benzoilamino)-propiônico (3)
<formula>formula see original document page 134</formula>
500 mg (1,01 mmol) de (2), 38 mg (0,203 mmol) de Cul e 71 mg (0,1 eq.) de PdCI2(PPh)3 foram dissolvidos em 10 ml de Et3N. A solução foi nivelada com argônio e 1,68 ml (1,216 mmol) de silano de etinil-trimetil silano foi adicionado e agitado por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi derramada em MTBE, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto bruto foi dissolvido em 20 ml de THF e resfriado a -78°C. 2 ml (2 mmoles) de solução de TBAF a 1 M em THF foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 45 min a -78°C. 10 ml de água foram adicionados e o produto foi extraído com dietil éter. A camada orgânica foi extraída com NaHCO3 satu- rado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evapo- rador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel u- sando acetato de etila/hexano para dar 195 mg de (3). ESI m/z obs.: 392,5 [M+H] (theor. 392,22)
d) Síntese de etil éster de ácido 2 5-{4-[2-ferc-butoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetil- benzoilamino)-etil]-fenil}-isoxazol-3-carboxílico (4)
<formula>formula see original document page 134</formula>
195 mg (0,498 mmol) de (3) e 377 mg (2,49 mmoles) de cloroo- ximido acetato de etila foram dissolvidos em 4 ml de DCM e resfriados a 0°C. 417 μl (2,99 mmoles) de Et3N dissolvidos em 4 ml de DCM foram adi- cionados lentamente (1 gota/7 segundos). Após 3 h adicionais, 3 eq. de clo- rooximidoacetato de etila e Et3N foram adicionados. A mistura de reação foi derramada em acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de eti- la/hexano para dar 165 mg of (4).
ESI m/z obs.: 507,5 [M+H] (theor. 507,25)
e) Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[4-(3-formil-isoxazol-5-il)-fenil]-2- (2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (5)
<formula>formula see original document page 135</formula>
165 mg (0,326 mmol) de (4), 27 mg (0,65 mmol) de NaBH4 e 30,1 mg (0,65 mmol) de LiCI foram dissolvidos em 5 ml de THF/EtOH seco (3:1) a 0°C e agitados por 16 h. A mistura de reação foi derramada em acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador.
145 mg (0,312 mmol) do produto bruto foram dissolvidos em 10 ml de DCM e 225 mg (0,531 mmol) de periodato de Dess Martin foram adi- cionados. A solução foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi derrama- da em acetato de etila, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
ESI m/z obs.: 463,1 [M+H] (theor. 463,23)
f) Síntese de ácido 3-(4-{3-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-isoxazol-5-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (6)
<formula>formula see original document page 135</formula> O produto bruto (5) foi dissolvido em 10 ml de dicloroetano (DCE) e 69 mg (0,63 mmol) de 4-metilpiridin-2-ilamina e 185 μΙ de Ti(iPrO)4 foram adicionados. A solução foi agitada por 2 h. 350 mg de NaHB(OAc)3 foram adicionados à mistura de reação. A suspensão foi agitada por 12 h.
Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaH- CO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4,
O produto bruto foi dissolvido em 1 ml de DCM. 200 μΙ de trietil silano e 5 ml de TFA foram adicionados. Após 30 min, o solvente foi removi- do no evaporador. O produto foi purificado por HPLC para dar 50 mg (6) co- mosaldeTFA.
ESI m/z obs.: 499,6 [M+H] (theor. 499,24)
Exemplo 3: ácido 3-(4-{5-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (9)
a) Síntese de metil éster de ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(2,4,6- trimetil-benzoilamino)-propiônico (7)
<formula>formula see original document page 136</formula>
1 g (5,3 mmoles) de L-H-Phe(4-CN)-OH e 1,3 ml (10,5 mmoles) de cloreto de trimetil silila foram dissolvidos em metanol seco e agitados por 12 h. O solvente foi removido no evaporador. O produto bruto foi dissolvido em 30 ml de DCM e 5,4 ml (31,8 mmoles) de DIPEA foram adicionados. A solução foi resfriada a 0°C e 1,9 ml (15,9 mmoles) de cloreto de 2,4,6- trimetilbenzoíla foi adicionado e a solução foi agitada por 4 h. Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando ace- tato de etila/hexano para dar 1,55 g de (7).
ESI m/z obs.: 350,9 [M+H] (theor. 351,17)
b) Síntese de metil éster de ácido 3-[4-(5-formil-tiazol-2-il)-fenil]- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (8)
<formula>formula see original document page 137</formula>
200 mg (0,6 mmol) de (7) e 306 μl (1,8 mmol) de DIPEA foram dissolvidos em 10 ml de DMF. H2S foi borbulhado através da solução, e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de H2S durante a noite a 50°C.
Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaH- CO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. A tioamida foi dissolvida novamente em 15 ml of 1,4-dioxano e 213 mg (1,4 mmol) e 2-bromo-malonaldeído foram adicionados. A solução foi agitada por 1 h a 60°C. Após derramar em acetato de etila, a camada or- gânica foi lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de etila/hexano para dar 180 g of (8).
ESI m/z obs.: 436,9 [M+H] (theor. 437,16)
c) Síntese de ácido 3-(4-{5-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]- tiazol-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (9)
<formula>formula see original document page 137</formula>
50 mg de (8) foram dissolvidos em 10 ml de dicloroetano e 19 mg (1,5 eq.) de 4-metilpiridin-2-ilamina e 51 μl (1,5 eq.) de Ti(iPrO)4 foram adicionados. A solução foi agitada por 3 h. 117 mg (5 eq.) de NaHB(OAc)3 foram dados à mistura de reação. A suspensão foi agitada por 48 h à tempe- ratura ambiente. Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4,
O produto bruto foi dissolvido novamente em 4 ml of 1,4-dioxano e 2 ml de água. A solução foi resfriada a 0°C e 10 mg (1 eq.) de LiOH-*H2O foram adicionados. A solução foi neutralizada após 2 h com 1 M HCI e con- centrada em vácuo. O produto foi purificado por HPLC para dar 30,4 mg de (9) como sal de TFA.
ESI m/z obs.: 516,1 [M+H] (theor. 515,21)
Exemplo 4: ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (12)
a) Síntese de ácido 2-íerc-butoxicarbonilamino-3-[4-(4-formil- furan-2-yil)-fenil]-propiônico (10)
<formula>formula see original document page 138</formula>
2,65 g (6,77 mmoles) de L-Boc-Phe(4-l)-OH, 789 mg (14,0 mmo- les) de ácido 4-formilfuran-2-borônico, 1,66 g (19,7 mmoles) de NaHCO3, 1,18 g (4,512 mmoles) de PPh3 e 584 mg (0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram dis- solvidos em 75 ml de DME e 75 ml de água. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 5 h. DME foi removido e a camada aquosa foi acidificada com HCI a 1 M, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, O produto foi pu- rificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de eti- la/hexano para dar 817 mg de (10).
b) Síntese de ácido 2-amino-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)- metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico (11)
<formula>formula see original document page 138</formula>
600 mg (1,67 mmol) de (10) foram dissolvidos em 30 ml de diclo- roetano (DCE) e 271 mg (2,5 mmoles) de 4-metil-piridin-2-ilamina e 746 μl (2,5 mmoles) de Ti(iPrO)4 foram adicionados. A solução foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. 1,77 g (8,35 mmoles) de NaHB(OAc)3 foram dados à mistura de reação. A suspensão foi agitada por 12 h. Após derramar em ace- tato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre Na2SO4, O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de etila/hexano e MeOH para dar 400 mg do éster bruto.
O produto foi dissolvido novamente em 2 ml DCM e 5 ml de TFA foram adicionados. A solução foi agitada por 30 min., e os solventes foram removidos para dar 691 mg de (11) como sal de TFA.
ESI m/z obs.: 352,1 [M+H] (theor. 352,17)
c) Síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]- furan-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (12)
<formula>formula see original document page 139</formula>
50 mg de (11) como sal de 2 HCI e 120 μl de DIPEA foram dis- solvidos em 1 ml de DMSO. 29 mg do éster de OAT de ácido 2,4,6- trimetilbenzóico foram adicionados. A solução foi agitada por 12 h e o produ- to foi purificado por HPLC para dar 10,8 mg de (12) como sal de TFA.
ESI m/z obs.: 498,5 [M+H] (theor. 498,24)
Exemplo 5: ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (15)
a) Síntese de metil éster de ácido 3-(4-azido-fenil)-2-(2,4,6- trimetil-benzoilamino)-propiônico (13)
300 mg (1,45 mmol) de L-H-Phe(4-N3)-OH e 1,4 ml (10 eq.) de cloreto de trimetil silila foram dissolvidos em 4 ml metanol seco e agitados por 12 h. O solvente foi removido no evaporador. O produto bruto foi cristali- zado de ACN / éter diisopropílico para render 351 mg de metil éster.
O éster foi dissolvido em 10 ml de DCM e 746 μl (4,3 mmoles) de DIPEA foram adicionados. A solução foi resfriada a 0°C e 400 mg (2,18 mmoles) de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla foram adicionados e a solução foi agitada por 1 h. Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O sol- vente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando acetato de etila/hexano para dar 565 mg de (13).
ESI m/z obs.: 366,9 [M+H] (theor. 366,17) b) Síntese de metil éster de ácido 3-[4-(4-formil-[1,2,3] triazol-1- il)-fenil]-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (14) (14)
<formula>formula see original document page 140</formula>
250 mg (0,68 mmol) de (13) e 684 pl (4,77 mmoles) de 3,3- dietóxi-propina foram dissolvidos em 3 ml de dioxano. 500 μl de solução de Cu(AcO)2 saturada em H2O foram adicionados e a solução foi agitada por 10 min. Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura e secada sobre Na2SO4, O produto bruto foi dissolvido em 500 μL THF com 10 % de HCI e agitado por 1 h. A solução foi derramada em 20 ml de solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e se- cada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
c) Síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]- [1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (15) <formula>formula see original document page 141</formula>
268 mg de (14) foram dissolvidos em 20 ml de dicloroetano e 103 mg (1,5 eq.) de 4-metilpiridin-2-ilamina e 284 μl (1,5 eq.) de Ti(iPrO)4 foram adicionados. A solução foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. 673 mg (5 eq.) de NaHB(OAc)3 foram dados à mistura de reação. A suspen- são foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4 para render 471 mg do éster bruto.
70 mg do éster bruto foram dissolvidos novamente em 4 ml de 1,4-dioxano e 2 ml de água. A solução foi resfriada a 0°C e 3 eq. de Li- 0H*H20 foram adicionados. A solução foi neutralizada após 2 h com solução de NH4Cl e concentrada em vácuo. O produto foi purificado por HPLC para dar 53,9 mg de (15) como sal de TFA.
ESI m/z obs.: 499,4 [M+H] (theor: 499,25)
Exemplo 6: ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiofen-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (19)
a) Síntese de 5-bromo-tiofeno-3-carbaldeído(16)
<formula>formula see original document page 141</formula>
1 g (8,92 mmoles) de tiofeno-3-carbaldeído e 2,97 g (2,5 eq.) de AICI3 foram suspensos em 20 ml de DCM. 426 μl (0,93 eq.) de bromo em 1 ml de DCM foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida por 3 h a 60°C (banho de óleo). A solução foi dada em 100 ml de água gelada e extra- ída com CHCl3, A camada orgânica foi lavada com Na2S4O3 saturado, sal- moura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando ace- tato de etila/hexano para dar 1,04 g de (16).
b) Síntese de ácido 4-[2-metoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetil-benzoila- mino)-etil]-borônico (17)
<formula>formula see original document page 142</formula>
1,24 g (4,78 mmoles) de L-H-Phe(4-B(OH)2)-OMe foram dissol- vidos em 20 ml de DCM e 2,45 ml (14,3 mmoles) de DIPEA foram adiciona- dos. A solução foi resfriada a 0°C e 960 mg (5,26 mmoles) de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzoíla foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 1 h. A solução foi acidificada com HCI a 1 M (pH = 4) e extraída com a- cetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e se- cada sobre Na2SO4, O solvente foi removido no evaporador. O produto foi purificado por cristalização de acetato de etila e hexano para dar 683 mg de (17).
ESI m/z obs.: 370,5 [M+H] (theor. 370,18)
c) Síntese de metil éster de 3-[4-(4-formil-tiofen-2-il)-fenil]-2- (2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiôníco (18)
<formula>formula see original document page 142</formula>
413 mg (1,12 mmol) de (17), 270 mg (1,41 mmol) de (16), 216 g (2,57 mmoles) de NaHCO3, 235 mg (0,894 mmol) de PPh3 e 116. mg (0,1 eq.) de Pd2(dba)3 foram dissolvidos em 20 ml de DME e 20 ml de água. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 3 h. O DME foi removido, e a ca- mada aquosa foi acidificada com HCI a 1 Μ. A camada aquosa acidificada com HCI a 1M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, O produto foi purificado por HPLC para dar 99 mg de (18).
ESI m/z obs.: 436,1 [M+H] (theor. 436,16) d) Síntese de ácido 3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]- tiofen-2-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico (19)
<formula>formula see original document page 143</formula>
99 mg de (18) foram dissolvidos em 7 ml de dicloroetano e 37 mg (1,5 eq.) de 4-metilpiridin-2-ilamina e 240 mg (5 eq.) de NaHB(OAc)3 fo- ram adicionados. A solução foi agitada por 2,5 h. Após derramar em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O produto bruto foi dissolvido novamente em 6 ml de 1,4-dioxano e 1 ml de água. A solução foi resfriada a 0°C e 3 eq. de Li- OH*H2O foram adicionados. A solução foi neutralizada após 6 h com HCI a 1 Me concentrada em vácuo. O produto foi purificado por HPLC para dar 39,1 mg de (19) como sal de TFA.
ESI m/z obs.: 514,6 [M+H] (theor. 514,22)
Exemplo 7: ácido 2-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-(4-{3-[(4- metil-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrol-1-il}-fenil)-propiônico (22)
a) Síntese de metil éster de ácido 3-(4-amino-fenil)-2-[(1-metil- ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico (20)
<formula>formula see original document page 143</formula>
700 mg (4,92 mmoles) de ácido 1-metil-ciclohexanocarboxílico, 1,74 ml (10,25 mmoles) de DIPEA e 1,71 g (4,51 mmoles) de HBTU foram dissolvidos em 30 ml de DMF e agitados por 10 min. 790 mg (4,1 mmoles) de L-H-Phe(4-NH2)-OMe dissolvidos em 5 ml de DMF foram adicionados à solução e agitada por 12 h adicionais. O solvente foi evaporado, e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4, O solvente foi removi- do no evaporador. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando o acetato de etila/hexano para dar 1,3 g de (20). ESI m/z obs.: 319,1 [M+H] (theor. 319,20)
a) Síntese de metil éster de ácido -[4-(3-formil-pirrol-1-il)-fenil]-2- [(1 -metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico (21)
<formula>formula see original document page 144</formula>
100 mg (0,314 mmol) de (20), 50 mg (0,314 mmol) de 2,5- dimetóxi-tetrahidro-furan-3-carbaldeído foram dissolvidos em 1 ml de HOAc. A mistura de reação foi agitada a 110°C (banho de óleo) por 1 h. O solvente foi evaporado, e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre NaaSO4, O solvente foi removido no evaporador, e o produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
ESI m/z obs.: 397,0 [M+H] (theor. 397,21) c) Síntese de ácido 2-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-(4- {3-[(4-metil-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrol-1 -iil}-fenil)-propiônico (22)
<formula>formula see original document page 144</formula>
62 mg (0,157 mmol) de (21) foram dissolvidos em 1 ml de diclo- roetano e 39 mg (2 eq.) de 4-metilpiridin-2-ilamina e 56 μΙ (1,2 eq.) de Ti(iPrO)4 foram adicionados. A solução foi agitada por 12 h. 166 mg (5 eq.) de NaHB(OAc)3 foram dados à mistura de reação. A suspensão foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Após derramar em acetato de etila, a ca- mada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada sobre Na2SO4 para render 69 mg do produto bruto.
O produto bruto foi dissolvido novamente em 1 ml de 1,4- dioxano e 0,5 ml de água. A solução foi resfriada a °C e 4 eq. de Li0H*H20 foram adicionados. A solução foi concentrada em vácuo após 2 h. O produto foi purificado por HPLC para dar 16,9 mg de (22) com sal de TFA.
ESI m/z obs.: 475,7 [M+H] (theor. 475,27)
Deve-se tomar conhecimento de que, de acordo com os protoco- los descritos aqui, qualquer um dos compostos como especificado na Tabela 1 e também muitos outros compreendidos neste pedido de patente, podem ser sintetizados usando derivados dos materiais staring. Essas menores mudanças no staring podem ser realizadas por qualquer pessoa versada na técnica, mais particularmente por qualquer químico orgânico.
Alguns dos mais preferidos compostos de acordo com a presen- te invenção são resumidos na Tabela 1 e inclui qualquer sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo. <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> Exemplo 9: Caracterização biológica dos compostos da presente invenção
1. Ensaios de ligação de receptor de integrina
Os valores de IC5o β inibidores selecionados foram determinados usando estudos de ELISA competitivos pela inibição de ligação de integrina à liga mais ativa da integrina, As concentrações máximas de integrina e liga foram selecionadas dos estudos de ligação ELISA com concentrações variá- veis de ambas para obter razão de ruído de sinal máximo para outros estu- dos. Estudos de IC50 foram realizados com concentração fixa de liga e inte- grina e uma diluição em série do inibidor. As placas foram medidas com lei- tor SpectraMax Plus (Dispositivos Moleculares). As curvas de inibição resul- tantes foram analisadas usando programa SoftMaxPro 4,0, o ponto de retor- no descreve o valor de IC50,
Fibronectina foi comprada de Sigma e fibrinogênio de Calbio- chem. (EMD Biosciences, Darmstadt, Alemanha). A fusão Fc de domínio extracelular alfa5beta1 de integrina foi expressa e purificada como descrito (Coe, 2001, J. Biol. Chem., 276, 35854). alfallbbeta3 de integrina foi com- prada de Kordia (Kordia Life Science, Leiden, Netherles)
1.1. alfa5beta1 - Ensaio de ligação de fibronectina
Fibronectina foi diluída com tampão de revestimento (15 mM Na2CO3, 35 mM NaHCO3, pH 9,6) e revestida com 100 pL/cavidade a placas maxisorp Nunc-Immuno (Nalge Nunc Europe Ltd) durante a noite a 4 °C. Após descarte, as placas de solução de revestimento foram lavadas 3 vezes com tampão 1 (25 mM de Tris, pH 7,6, 150 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/ml de BSA) e bloqueadas com 100 pL de tampão de bloqueio (3% de BSA em PBS 0,1% de Tween20) por 1 hora à temperatura ambiente. Após lavagem, as placas bloqueadas (3 vezes) com tampão 1, integrina (50 pL) e inibidor (diluição em série em tampão 1) ou tampão 1 (50 pL) foram adicio- nadas às cavidades e incubadas por uma hora à RT. Placas foram então lavadas (3 vezes) com tampão 1 e incubadas com 100 pL de conjugado de anticorpo anti-humano-Fc-HRP (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemanha) em tampão 1 por 1 hora à RT. Após etapas de lavagem adicionais (3 vezes) com tampão 1 50 μL de solução TMB de substrato HRP (Seramun, Alema- nha) foram adicionados às cavidades. A revelação de cor foi interrompida após 3 a 5 minutos com 50 μL de H2SO4 a 1 Μ. A cor revelada foi medida a 450 nm e analisada como descrito acima.
1.2. alfallbbeta3 - Ensaio de ligação de fibrinogênio
Fibrinogênio foi diluído com tampão de revestimento (15 mM de Na2CO3, 35 mM de NaHCO3, pH 9,6) e revestido com 100 pL/cavidade a placas de maxisorp Nunc-Immuno durante a noite a 4 °C. Após descarte, as placas de solução de revestimento foram lavadas 3 vezes com tampão 1 (25 mM de Tris, pH 7,6, 150 mM de NaCI, 1 mM de MnCI2, 1 mg/ml de BSA) e bloqueadas com 100 μL de tampão de bloqueio (3% de BSA em PBS a 0,1% de Tween20) por 1 hora à temperatura ambiente. Após lavagem, as placas bloqueadas (3 vezes) com tampão 1, integrina alfallbbeta3 (50 μL) e inibidor (diluição em série em tampão 3, 25 mM de Tris, pH 7,6, 150 mM de NaCI, 1 mMde MnCI2, 1 mg/ml de BSA 1 mM de MgCI2, 1 mM de CaCI2,) ou tampão 3 (50 μL) foram adicionadas às cavidades e incubadas por uma hora à RT. Placas foram então lavadas (3 vezes) com tampão 3 e incubadas com 100 μL de anticorpo anti-alfallbbeta3 (anti CD41b, Pharmingen) em tampão 3 por 1 hora à RT. Placas foram lavadas (3 vezes) com tampão 3 e incubadas por 1 hora com 100 μL de anticorpo secundário (conjugado anti-camundongo- HRP, Sigma) em tampão 3, Após etapas de lavagem adicionais (3 vezes) com tampão 3, 50 μL de solução TMB de substrato HRP (Seramun) foram adicionados às cavidades. Revelação de cor foi interrompida após 3 a 5 mi- nutos com 50 μL de H2SO4 a 1 Μ. A cor revelada foi medida a 450 nm e ana- lisada como descrito acima.
Os resultados dos vários ensaios realizados em alguns dos compostos de acordo com a presente invenção são descritos como valores de IC50 na Tabela 2, 2. Ensaios de inibição celular Ensaio de adesão de célula com HEK293
Células criopreservadas foram congeladas e cultivadas por 72 h em meio de DMEM com 10%de FCS, 2 mM de glutamina, 100U/ml de peni- cilina e 100 pg/ml de estreptomicina antes do uso.
Células foram destacadas com solução de dissociação de célula (Sigma) e suspensas em meio de cultivo, centrifugadas e re-suspensas em tampão A (150 mM de NaCI, 25 mM de HEPES1 2 mM de EDTA, pH 7,4).
Células foram incubadas por 30 min a 37°C em um CO2 a 5%. Subseqüen- temente, células foram lavadas com tampão B pré-aquecido (150 mM de NaCI, 25 mM de HEPES pH 7,4) e re-suspensas em tampão B. Placas Maxi- sorp de 96 cavidades foram revestidas com poli-L-lisina a 0,01%, 10 pg/ml de fibronectina (Chemicon; #F1904) em tampão de carbonato ou tampão de carbonato sazinho (15 mM de Na2CO3, 35 mM de NaHCO3, pH 9,6) por 1h à RT. Placas foram lavadas e bloqueadas com BSA a 1% por 30 min à RT. Células foram pré-incubadas com composto de teste e concentrações de DMSO ajustadas por 10 min à RT. 7x104 células por cavidade foram coloca- das em placas em triplicado e deixadas anexar por 1 h a 37°C na presença de 2 mM de MgCI2, Células foram lavadas com PBS e células aderentes fo- ram fixadas com glutaraldeído a 5% por 30 min.
Células foram subseqüentemente lavadas e tingidas com Violeta Cristal a 0,1% for 1 ha 37°C. Placas foram lavadas e corante incorporado foi solubilizado com ácido acético a 10%. Absorvência foi medida a 570 nm usando um leitor de placa de microtitulação Spectramax Plus 384 e analisa- da com SoftMaxPro (Dispositivos Moleculares). Ligação mínima em BSA foi subtraída. Valores de IC50 foram determinados usando XL-FIT.
Tabela 2: Atividades iη vitro dos compostos selecionados em ensaios fun- cionais diferentes descritos na seção 1,1 - 2.
<table>table see original document page 155</column></row><table> As características da presente invenção descritas no relatório descritivo, na listagem de seqüência, nas reivindicações e/ou nas figuras podem tanto separadamente quanto em qualquer combinação da mesma ser material para realizar a invenção em várias formas da mesma.

Claims (107)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 157</formula> em que A é um radical selecionado do grupo que compreende sis- temas no anel de 5 membros heterocíclicos aromáticos; Ar é um radical selecionado do grupo que compreende siste- mas no anel de 5 e 6 membros aromáticos opcionalmente substituídos, pelo que o sistema no anel contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que compreende Ν, O e S; Z é um radical individual e independentemente selecionado do grupo que compreende (CH2)n-E-(CH2)m-L-(CH2)K e (CH2)m-L-(CH2)k, em que E é um radical o qual está ausente ou presente, pelo que se E estiver presente, E seja selecionado do grupo que compreende O, S, NH, NRa, CO1 SO, SO2, acetileno e etileno substituído; L é um radical o qual está ausente ou presente, pelo que se L estiver presente, L seja individual e independentemente selecionado do grupo que compreende O, S1 NH1 NRb, CO, SO, SO2, etileno substituído e acetileno; e k, m e η são individual e independentemente O, 1, 2 ou 3; é um radical da fórmula (II) <formula>formula see original document page 157</formula> em que Q é um radical selecionado do grupo que compreende a ligação direta, C1-C4 alquila, C=O, C=S, O, S, CRaRb, NRa-NRb, N=N, CRa=N, N=CRa, (C=O)-O, O-(C=O), SO2, NRa, (C=O)-NRa, NRa-(C=O)-NRb, NRc-(C=O), O-(C=O)-NRc, NRc-(C=O)-O, NRc-(C=S), (C=S)-NRc, NRc-(C=S)- NRd, NRc-SO2 e SO2-NRc. R1, Ra, Rb, Rc e Rd são radicais os quais são individual e inde- pendentemente selecionados do grupo que compreende H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloíla, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilal- quila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, heterociclilalquila, heterocicli- lalquila substituída, alquilóxi, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, al- quiloxicicloalquila, alquiloxicicloalquila substituída, alquiloxiheterociclila, al- quiloxiheterociclila substituída, alquiloxiarila, alquiloxiarila substituída, alqui- loxiheteroarila, alquiloxiheteroarila substituída, alquiltioalquila, alquiltioalquila substituída, alquiltiocicloalquila e alquiltiocicloalquila substituída, hidróxi, hi- dróxi substituído, oxo, tio, tio substituído, aminocarbonila, aminocarbonila substituída, formila, formila substituída, tioformila, tioformila substituída, ami- no, amino substituído, hidroxila, hidroxila substituída, mercapto, mercapto substituído, hidrazino, hidrazino substituído, diazeno, diazeno substituído, imina, imina substituída, amidino, amidino substituído, iminometilamino, imi- nometilamino substituído, ureído, ureído substituído, formilamino, formilami- no substituído, aminocarbonilóxi, aminocarbonilóxi substituído, hidroxicarbo- nilamino, hidroxicarbonilamino substituída, hidroxicarbonila, hidroxicarbonila substituída, formilóxi, formilóxi substituído, tioformilamino, tioformilamino substituído, aminotiocarbonila, aminotiocarbonila substituída, tioureído, tiou- reído substituído, sulfonila, sulfonila substituída, sulfonamino, sulfonamino substituído, aminossulfonila, aminossulfonila substituída, ciano e halogênio; R2 é uma porção hidrofóbica; R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, C1-C8 alquilóxi e aril C0-C6 alquilóxi; R4 é um radical selecionado do grupo que compreende hidro- gênio, halogênio e C1-C4 alquila; e G é um radical que contém uma porção básica.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que qualquer um dentre R1, Ra, Rb, Rc e Rd é um radical individual e in- dependentemente selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila substituída, alquila, halogênio, ciano, hidróxi, alquilóxi, alquilóxi substituído, oxo, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, amino, amino substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que qualquer um dentre R1, Ra, Rb, Rc e Rd é um radical individual e in- dependentemente selecionado do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, terc-butila, fenila, benzila, hidroxila, metó- xi, oxo, amino, metilamino, acetilamino, ciano.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, preferivelmente as reivindicações 2 ou 3, em que um ou mais dos átomos no anel de Ar é/são opcionalmente indi- vidual e independentemente substituídos com um substituinte, pelo que o substituinte é R5 e pelo que R5 é individual e independentemente seleciona- do do grupo que compreende H, benzila, benzila substituída, fenila, fenila substituída, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, he- teroarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalquila, hete- roarilalquila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituída, hete- rociclilalquila, heterociclilalquila substituída, alquiloxialquila, alquiloxialquila substituída, alquiloxicicloalquila, alquiloxicicloalquila substituída, alquiloxihe- terociclila, alquiloxiheterociclila substituída, alquiloxiarila, alquiloxiarila substi- tuída, alquiloxiheteroarila, alquiloxiheteroarila substituída, alquiltioalquila, alquiltioalquila substituída, alquiltiocicloalquila e alquiltiocicloalquila substituí- da, (C=O)-NHRa1 (C=O)Ra, (C=S)Ra, NHRa, ORa, SRa, CH2Ra, CRaRbRc NH- NHRa, N=NRa, CH=NRa, N=CHRa, NH-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)Ra1 O-(C=O)- NHRa, NH-(C=O)-ORa, (C=O)-ORa, O-(C=O)Ra, NH-(C=S)Ra1 (C=S)-NHRa1 NH-(C=S)-NHRa, SO2Ra, NH-SO2Ra, SO2-NHRa, NRcRa, (C=O)-NRcRa, NR- cRa, NRc-(C=O)-NHRa, NH-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-NRdRa, NRc-(C=O)Ra, O-(C=O)-NRcRa, NRc-(C=O)-ORa, NRc-(C=S)Ra, (C=S)-NRcRa1 NRc-(C=S)- NHRa, NH-(C=S)-NRcRa, NRc-(C=S)-NRdRa, NRc-SO2Ra, SO2-NRcRa, SCHF2, OCHF2, CN, halogênio, CF3, CCI3 e OCF3, pelo que qualquer um dentre Ra1 Rb, Rc e Rd é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R5 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, halogênio, hidróxi, amino, alcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiloxicarbo- nila, cilcoalquila, alquilcarbonilamino, aminocarbonila, ciano e alquiltio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R5 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonila, ami- nocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, acetilamino, fenila, benzila, metila, etila, propila, terc-butila, hidróxi, metóxi, trifluormetila, triflu- ormetilóxi, difluormetilóxi, acetila, e metiltio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R5 é hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metilamino, dimetilamino, me- tilaminocarbonila, acetilamino, fenila, benzila, metila, etila, terc-butila, hidróxi, metóxi, trifluormetila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, preferivelmente a reivindicação 7, em que Ar é um radical selecionado do grupo que compreende tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, iso- xazolila, tiazolila, isotiazolila, fenila, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazini- la, pelo que um ou mais dos átomos no anel é/são opcionalmente individual e independentemente substituídos com um substituinte, pelo que se substitu- ído, o substituinte seja R5.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridila e tienila, pelo que um ou mais dos átomos no anel é/são opcional- mente individual e independentemente substituídos com R5, pelo que R5 é definido como nas reivindicações 5 a 7, preferivelmente como na reivindica- ção 6, mais preferivelmente como na reivindicação 7.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é fenila, pelo que A e D são conectados a Ar nas posições para uns com os ou- tros; e Um ou dois dos átomos no anel de Ar é/são opcionalmente indi- vidual e independentemente substituídos com metila, etila, cloro, flúor or metóxi.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, preferivelmente a reivindicação 9 ou 10, mais preferivelmente a reivin- dicação 10, em que A é um radical selecionado do grupo que compreende furila, tie- nila, pirrolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazoli- la, triazolila oxadiazolila e tiadiazolila, pelo que um ou mais dos átomos no anel de A são individual e independentemente substituídos com 0, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como nas reivindicações 5 a 7, preferivelmente como na reivindicação 6, mais preferivelmente como na reivindicação 7.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, pelo que R5 é definido como nas reivindicações 6 a 7, preferivelmente como na reivindicação 7; e Z e A são ligados a A nas posições meta uns com os outros.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10, e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferivel- mente como na reivindicação 12, em que G é R9-NH, pelo que R9 é um radical selecionado do grupo que compreende (a) Anéis aomáticos de 5 ou 6 membros e anéis não aromáticos de 5 ou 7 membros compreendendo átomos no anel, pelo que qualquer um dos anéis contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, pelo que os heteroátomos são individual e independentemente selecionados do grupo que compreende Ν, O e S; qualquer um ou vários dos átomos no anel é/são opcionalmente e individual e independentemente substituídos com um ou mais substituintes, pelo que o substituinte é Ra; e se R9 for 2-piridila, R9 seja substituído com pelo menos um Ra que não é hidrogênio. (b) sistemas no anel aromáticos, não aromáticos ou aromáticos / não aromáticos combinados bicíclicos de 5,5, 5,6 ou 6,6 membros que com- preendem os átomos no anel, pelo que qualquer um dos anéis contém 0, 1, -2, 3 ou 4 heteroátomos, pelo que os heteroátomos são individual e indepen- dentemente selecionados do grupo que compreende N, O e S; e qualquer um ou vários dos átomos no anel é/são opcionalmente e individual e inde- pendentemente substituídos com um ou mais substituintes, pelo que o subs- tituinte é Ra. pelo que R5 é definido como nas reivindicações 5 a 7, preferi- velmente na reivindicação 6 e mais preferivelmente na reivindicação 7; e qualquer um dentre Ra1 Rb e Rc é cada um independentemente um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, preferivelmente reivindicação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 5 membros que con- tém 1, 2 ou 3 átomos de N, pelo que o dito anel é substituído ou não substi- tuído com um ou mais substituintes Ra cada um independentemente como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, preferivelmente na rei- vindicação 2 e mais preferivelmente na reivindicação 3; e R9 é conectado ao grupo NH de G orto em relação a um dentre os ditos átomos de N no anel de R9.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R9 é um anel heterocíclico aromático ou não aromático de 6 membros que con- tém 1, 2 ou 3 átomos de N pelo que o dito anel é substituído ou não substitu- ido com um ou mais substituintes Ra cada um e independentemente como definido nas reivindicações 1 a 3, preferivelmente na reivindicação 2 e mais preferivelmente na reivindicação 3; se R9 for 2-piridila, R9 seja substituída em adição a um grupo amino de R9-NH com pelo menos um Ra que não é hidrogênio; e R9 é conectado ao grupo NH de G orto em relação a um dos di- tos átomos de N no anel de R9.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -13 a 15, preferivelmente 14 ou 15, em que G é um radical selecionado do grupo que compreende tiazol- -2-ilamino, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 3a,4,5,6,7,7a-hexa- hidro-1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 3H-indol-2-ilamino, 3,4-dihidro-quinolin-2- ilamino, 3H-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ilamino, 3,4-dihidro- [1,8] naftiridin-2- ilamino, 3H-imidazol-4-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino, 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H- [1,3] diazepin-2-ilamino, 4,5-dihidro- -3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamino, 4,5,6,7-tetrahidro-3H- azepin-2-ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 1H-indol-2-ilamino, pirazin-2- ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona- -2-ilamino, oxazol-2-ilamino, 1H- [1,8] naftiridin-4-ona-2-amino, 4,5-dihidro- tiazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino e pirimidin-4-ilamino, pelo que Z é fixado a estes radicais no seu grupo amino; cada radical representado por G é não substituído ou substituído com um ou mais Ra cada um e independentemente como definido nas reivindicações 1 a -3, preferivelmente na reivindicação2 e mais preferivelmente na reivindicação -3; e se G for piridina-2-ilamino, o anel de piridina é substituído em adição ao grupo amino com pelo menos um Ra que não é hidrogênio,
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10 e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferivel- mente como na reivindicação 12, em que G é um radical selecionado do grupo que compreende (a) anéis aromáticos de 5 ou 6 membros e anéis não aromáticos de 5 ou 7 membros que compreendem átomos no anel, pelo que qualquer um dos anéis contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, pelo que os heteroátomos são individual e independentemente selecionados do grupo que compreende Ν, O e S; qualquer um ou vários dos átomos no anel é/são opcionalmente e individual e independentemente substituídos com um ou mais substituintes, pelo que o substituinte é Ra; e se G for piridila, o anel de piridila é substituído com pelo menos um Ra que não é hidrogênio; (a) sistemas bicíclicos aromáticos, não aromáticos ou aromáticos / não aromáticos combinados de 5,5,5,6 ou 6,6 membros no anel que com- preende átomos no anel, pelo que qualquer um dentre os sistemas no anel contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, pelo que os heteroátomos são individual e independentemente selecionados do grupo que compreende Ν, O e S; um ou mais dos átomos no anel é/são opcionalmente e individual e independen- temente substituídos com um ou mais substituintes, pelo que o substituinte é Ra; e (a)(C=NRc)-NRb-Ra, NRd-(C=NRc)NRb-Ra, NRc(C=NRa)Rb e NRaRb; pelo que qualquer um dentre Ra, Rb, Rc e Rd é cada um e independentemen- te um radical como definido na reivindicação 1 a 3, preferivelmente reivindi- cação 2 e mais preferivelmente reivindicação 3.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que G é um sistema de anel ou anel contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de N heterocíclicos selecionado do grupo que compreende sistemas de anel aromáticos e não aromáticos de 5 ou 6 membros e aromáticos bicíclicos e não aromáticos assim como aromáticos / não aromáticos combinados de -5,5, 5,6 ou 6,6 membros; pelo que os ditos anéis ou sistemas no anel são não substituídos ou substituídos com ou mais Ra cada um e independente- mente como definido nas reivindicações 1 a 3, preferivelmente na reivindica- ção 2 e ainda mais preferivelmente na reivindicação 3; se G for piridila, o anel de piridila seja substituído com pelo me- nos um Ra que não é hidrogênio; e Zé conectado a um átomo no anel de G que é adjacente a um dos ditos átomos de N no anel de G.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que G é um radical selecionado do grupo que compreende -1,2,3,4-tetrahidro- [1,8] naftiridin-2-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina-7-ila, -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, 1,3,4,6,7,8-hexa- hidro-2H-pirimido [1,2-a] pirimidin-2-ila, 2,3,5,6,7,8-hexahidro-imidazo [1,2-a] pirimidin-7-ila, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,2-a] pirimidin-7-ila, 5,6,7,8- tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2ila, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-ila, 3H-imidazo [4,5- b] piridin-5-ila, 1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-ila, 2,3-dihidro-1H-imidazo [1,2-a] imidazol-6-ila, 2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-6-ila, 2-metilaminopiridin- - 6-ila, 4-metilaminotiazol-2-ila, 2-metilamino-1H-pirrol-5-ila, 2-metilamino-1H- imidazol-5-ila e 4-metilamino-1H-imidazol-2-ila; em que cada radical é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Ra cada um e individualmente como definido nas reivindi- cações 1 a 3, preferivelmente na reivindicação 2 e ainda mais preferivelmen- te na reivindicação 3;
20. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 16, em que G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 1,2,3,4-tetrahidro- [1,8] naftiridina-7-ila, - 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilamino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, - 2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-6-ila, 2-metilaminopiridin-6-ila, 4-metil- piridin-2-ilamino, 5-metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluor- piridin-2-ilamino e 2-metilamino-1H-imidazol-5-ila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que G é um radical selecionado do grupo que compreende amino, amidino aminometilenoamino, guanidino; aminobenzilidenoamino, aminoeti- lidenoamino.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10, e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferivel- mente como na reivindicação 12; G é preferivelmente como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 21, mais preferivelmente como nas reivindicações 16, 19, 20 ou 21, ainda mais preferivelmente como na reivin- dicação 20, pelo que Z é uma ligação direta, CH2 ou CO.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10, e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferivel- mente como na reivindicação 12; G é preferivelmente como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 21, mais preferivelmente como nas reivindicações 16, 19, 20 ou 21, ainda mais preferivelmente como nas reivin- dicações 20, pelo que R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, fenila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituí- da, heteroarila, substituída heteroarila, cicloalquila e cicloalquila substituída, pelo que Q é fixado a R2 em um dos átomos no anel de R2.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R2 é um radical da fórmula (III) <formula>formula see original document page 166</formula> em que 0 ou 1 átomo de carbono no anel na fórmula (III) é substituído por um átomo de nitrogênio; R6, R7 e R8 são, cada um, radicais e individual e independente- mente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, ciano, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, aminocarbonila substitu- ída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; e R2 é fixado a Q por meio de umn átomo no anel do radical da fórmula (III).
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, pelo que R2 é um radical da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 166</formula> <formula>formula see original document page 167</formula> em que O ou 1 átomo de carbono na fórmula (IV) é substituído por um átomo de nitrogênio; R6, R7 e Re são, cada um, radicais e individual e independente- mente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, flúor, cloro, bro- mo, metila, etila, propila, terc-butila, fenila, benzila, hidroxila, metóxi, amino, acetilamino, ciano, nitro, benzilóxi, trifluormetila, 1-oxoetila, dimetilaminocar- bonila, metilaminocarbonila, aminocarbonila, trifluormetóxi, triclorometila, metoxicarbonila, metilsufonila, trifluormetilsufonila, metiltio, aminossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, 2-oxazolila, 2-imidazolila, 1-imi- dazolila e 4,5-dihidro-oxazol-2-ila; e Q é fixado ao anel da fórmula (IV) na posição orto para R6 e R8.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, - 2,4,6-trimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 4-cianofenila, 2,4,6-tribromofenila, 2- bromo-6-metilfenila, 4-benziloxifenila, 2-metilfenila, 2-etil-6-metilfenila, 2-me- til-6-trifluormetilfenila, 4-fiúor-2-etil-6-metilfenila, 4-cloro-2-etil-6-metilfenila, 4- ciano-2-etil-6-metilfenila, 4-trifluormetil-2-etil-6-metilfenila, 4-(1 -oxoetil)-2-etil- - 6-metilfenila, 4-dimetilcarbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-metilcarbamoil-2-etil-6- metil-fenila, 4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenila, 4-trifluormetóxi-2-etil-6-metil-fe- nila, 4-(1H-imidazo-1-il)-2-etil-6-metil-fenila, 4-flúor-2,6-dimetilfenila, 4-cloro- - 2,6-dimetilfenila, 4-ciano-2,6-dimetilfenila, 4-trifluormetil-2,6-dimetilfenila, 4- (1 -oxoetil)-2,6-dimetilfenila, 4-trifluormetóxi-2,6-dimetilfenila, 4-(1 H-imidazo- - 1-il)-2,6-dimetilfenila, piridina-3-ila, 2-metil-piridina-3-ila, 2-metil-4-trifluor- metil-piridina-3-ila, 2,4-dimetil-piridina-3-ila, 4-cloro-2-metil-6-metiltio-fenila, - 4-flúor-2-metil-6-metiltio-fenila, 2-metil-6-metiltio-fenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6- metilfenila, 4-ciano-2-metil-6-metiltio-fenila, 4-trifluormetil-2-metil-€-metiltio- fenila, 2-isopropil-6-metilfenila, 4-flúor-2-(2-propil)-6-metilfenila, 2-etil-4-metil- piridina-3-ila, 4-triclorometil-2-etil-6-metilfenila, 4-nitro-2-etil-6-metilfenila, 4- metiloxicarbonil-2-etil-6-metilferiila, 4-metilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-tri- fluormetilsulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-aminossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4- metilaminossulfonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2-etil-6-metiI- fenila, 4-metilaminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-2-etil- - 6-metilfenila, 4-aminocarbonil-2-etil-6-metilfenila, 2-etil-6-metil-4-(2-oxazolil) fenila, 2-etil-6-metil-4-(2-imidazolil)fenila, 4-trifluormetilcarbonil-2-etil-6-metil- fenila, 4-triclorometil-2,6-dimetilfenila, 4-nitro-2,6-dimetilfenila, 4-metiloxicar- bonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilsulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-trifluormetilsulfonil- - 2,6-dimetilfenila, 4-aminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilaminossulfonil-2,6- dimetilfenila, 4-dimetilaminossulfonil-2,6-dimetilfenila, 4-metilaminocarbonil- - 2,6-dimetilfenila, 4-dimetilaminocarbonil-2,6-dimetilfenila, 4-aminocarbonil- - 2,6-dimetilfenila, 2,6-dimetil-4-(2-oxazolil) fenila, 2,6-dimetil-4-(2-imidazolil) fenila e 4-trifluormetilcarbonil-2,6-dimetilfenila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 23, pelo que R2 é um radical de fórmula (V) <formula>formula see original document page 168</formula> em que 1, 2 ou 3 átomos no anel na fórmula (V) são heteroátomos selecio- nados do grupo que compreende Ν, O e S; R13, R14 e R15 são, cada um, radicais e individual e independen- temente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, da- no, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, arila, arila substituí- da, heteroarila, e heteroarila substituída; e Q é fixado ao anel na fórmula (V) na posição orto para ambos, R13 e R14.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R2 é um radical selecionado do grupo que compreende 3,5- dimetilisoxazol-4-ila, 5-metil-3-trifluormetilisoxazol-4-ila, 3-isopropil-5-metili- soxazol-4-ila, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ila, 3,5-dietilisoxazol-4-ila, 2-metil-4,5, - 6,7-tetrahidrobenzofuran-3-ila, 2,4-dimetilfuran-3-ila, 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol- - 4-ila, 1 -terc-butil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ila, 1 -benzil-3,5-dimetil-1 H-pirazol- -4-ila, 2,4-dimetiltiofen-3-ila e 3-etil-5-metilisoxazol-4-ila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R2 é um radical cicloalquila selecionado do grupo que com- preende ciclohexila, ciclopentila, 1-fenilciclopentila, 1-metilciclohexila, 1-fenil- ciclohexila, biciclo [3.2.1] octano-6-ila, adamantan-1-ila, 2,2,6,6-tetrametilci- clohexila, 2,4,6-trimetilciclohexila, e 2-metilciclohexila.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10, e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferivel- mente como na reivindicação 12; G é preferivelmente como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 21, mais preferivelmente como nas reivindicações 16, 19, 20 ou 21, ainda mais preferivelmente como na reivin- dicação 20, em que R2 é um radical selecionado do grupo que compreende H, al- quila, alquila ramificada, alquila substituída ramificada, alquila substituída, benzila, benzila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarilalqui- la, heteroarilalquila substituída, cicloalquilalquila, cicloalquilalquila substituí- da, heterociclilalquila e heterociclilalquila substituída, pelo que R2 é preferivelmente selecionado do grupo que compreende arilalquila, arilalquila, alquila substituída ramificada, alquila substituída ramifi- cada; e R2 é fixado por meio de sua porção alquila para Q.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R2 é um radical alquila substituído selecionado do grupo que compreende 1,1-dimetiletila, 1,1-dimetilpropila, 1 -metil-1 -feniletila, 1-fenil- propila, 2-metil-1 -fenilpropila, 1-metilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1-etilpropila, e 1-isopropil-2-metilpropila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10, e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferível- mente como na reivindicação 12; G é preferivelmente como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 21, mais preferivelmente como nas reivindicações 16, 19, 20 ou 21, ainda mais preferivelmente como nas reivin- dicações 20; R2 é preferivelmente como definido em qualquer uma das reivi- nidações 23 a 31, mais preferivelmente como nas reivindicações 26, 27, 29 ou 31, em que Q é selecionado do grupo que compreende C0-C3 alquila, NHCO, CONH e NHSO2.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que Ar é preferivelmente como definido em qualquer uma das rei- vindicações 8 a 10, mais preferivelmente como na reivindicação 10, e A é preferivelmente como definido nas reivindicações 11 a 12, mais preferivel- mente como na reivindicação 12; G é preferivelmente como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 21, mais preferivelmente como nas reivindicações 16, 19, 20 ou 21, ainda mais preferivelmente como na reivin- dicação 20, em que Q é uma ligação direta; R2 é um radical Iactama selecionado do grupo que compreen- de azetidina-2-onas, pirrolidina-2-onas, e piperidina-2-onas, pelo que qual- quer um dos radicais é geminal substituído com Ra e Rb pelo que Ra e Rb são individual e independentemente selecionados; ou ortofundido com um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros; ou espiro-fundido com um anel não aromático de 5 ou 6 membros, pelo que átomos no anel dos anéis que são orto- ou espiro-fundidos em relação aos ditos anéis de Iacta- ma individual e independentemente substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 Rc; Ra, Rb e Rc são definidos como na reivindicação 1 a 3, preferi- velmente reivindicação 2 e mais preferivelmente na reivindicação 3; e as di- tas Iactamas são diretamente ligadas no seu átomo de N do anel ao átomo de carbono número 2 na fórmula (II).
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fórmu- las (VI) a (XI) <formula>formula see original document page 171</formula> pelo que qualquer uma das fórmulas (VI) a (XI) é diretamente ligada ao áto- mo de C número 2 na fórmula (II) nos seus átomos de N no anel das respec- tivas fórmulas (VI) a (XI); oa anéis cicloalquila espiro-fundidos aos heteroci- clos em qualquer umas das fórmulas (VI) a (XI) são opcionalmente orto- fundidos com um anel aromático de 5 ou 6 membros; e qualquer uma das fórmulas (VI) a (XI) é individual e independentemente substituída com O, 1 ou 2 Ra, pelo que Ra é definido como na reivindicação 1, preferivelmente rei- vindicação 2 e ainda mais preferivelmente na reivindicação 3.
35. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que é um radical selecionado do grupo que compreende fórmulas (XII) a (XVI) <formula>formula see original document page 171</formula> pelo que qualquer uma das fórmulas (XII) a (XVI) é diretamente ligada ao átomo de C número 2 na fórmula (II) no átomo de N do anel das respectivas fórmulas (XII) a (XVI); e qualquer uma das fórmulas (XII) a (XVI) é indepen- dentemente e individualmente substituída com O, 1 ou 2 Ra como definido nas reivindicações 1 a 3, preferivelmente como definido na reivindicação 2, mais preferivelmente como definido na reivindicação 3.
36. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que R2 é um radical selecionado do grupo que compreende fórmu- las (XVII) a (XXI) <formula>formula see original document page 172</formula> pelo que qualquer uma das fórmulas (XVII) a (XXI) é diretamente ligada ao átomo de C do anel número 2 na fórmula (II) no átomo de N do anel; R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 e R24 são cada um radi- cais e são individual e independentemente selecionados do grupo que com- preende hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 ci- cloalquila substituída, fenila, fenila substituída, benzila, e benzila substituída; e qualquer uma das fórmulas (XVII) a (XXI) é independentemente e individu- almente substituída com O, 1 ou 2 Ra como definido nas reivindicações 1 a 3, preferivelmente como definido na reivindicação 2, mais preferivelmente co- mo definido na reivindicação 3.
37. Composto, preferivelmente um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, tendo a fórmula (XXII) <formula>formula see original document page 172</formula> em que Ar é um radical selecionado do grupo que compreende fenila, piridila e tienila; A é um radical selecionado do grupo que compreende furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila oxadiazolila e tiadiazolila, pelo que átomos no anel são individual e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 substituintes Ra cada um e independentemente como definido nas reivindicações 1 a 3, preferivelmente na reivindicação 2 e mais preferi- velmente na reivindicação 3; e Z e o anel de Ar na estrutura (XXII) são conectados a A na posição meta um em relação ao outro; Q é selecionado do grupo que compreende a ligação direta, C1-C4 alquila, CO-NH1NH-CO, CO-NH, NH-SO2 e SO2-NH; R2 é um radical como definido em qualquer uma das reivindi- cações 23 a 36; R3 é um radical selecionado do grupo que compreende OH, OMe e OEt; Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação dire- ta, CH2, CH2-CH2 e CO; e G é um radical como definido em qualquer uma das reivindica- ções 13 a 21.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, tendo a fórmu- la (XXIII) <formula>formula see original document page 173</formula> (XXIII)
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que Q é selecionado do grupo que compreende uma ligação dire- ta, NH-CO e NHSO2; e Z é selecionado do grupo que compreende uma ligação dire- ta, CH2 e CO.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que A é furila e o composto é representado pelas fórmulas (XXIV) a <formula>formula see original document page 173</formula> (XXIV)(XXV) (XXVI) pelo que a furila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (XXIV) a (XXVI) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, Tendo uma das fórmulas (XXVII) a (XXIX), <formula>formula see original document page 174</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 e 31, preferivelmente a reivindicação 26; G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro- pirimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin- - 2-ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ila- mino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
42. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é pirrolila e o composto é representado pelas fórmulas (XXX) a (XXXIII) <formula>formula see original document page 174</formula> pelo que a pirrolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (XXX) a (XX- XIII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, tendo uma das fórmulas (XXXIV) a (XXXVII) <formula>formula see original document page 175</formula> em que qualquer porção de NH dos anéis de pirrolila nas fórmulas (XXXIV), (XXXV) e (XXXVI) é opcionalmente substituída com metila; uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferivelmente a reivindicação 26; e imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro- pirimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin- -2-ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2- ilamino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
44. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é pirazolila e o composto é representado pelas fórmulas (XXXVIII) a (XXXIX) pelo que a pirazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (XXXVIII) a (XXXIX) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7. R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- <formula>formula see original document page 175</formula>
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, Tendo uma das fórmulas (XL) a (XLI) <formula>formula see original document page 176</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferivelmente a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ila- mino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
46. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é imidazolila e o composto é representado pelas fórmulas (XLII) a (XLV) <formula>formula see original document page 176</formula> pelo que a imidazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (XLII) a (XLV) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, Tendo uma das fórmulas (XLVI) a (XLIX) <formula>formula see original document page 176</formula> <formula>formula see original document page 177</formula> em que qualquer porção de NH dos anéis de imidazolila nas fórmulas (XLVI) a (XLVIII) é opcionalmente substituída com metila R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ila- mino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ílamino.
48. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é tienila e o composto é representado pelas fórmulas (L) a (LII) <formula>formula see original document page 177</formula> pelo que a tienila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (L) a (LII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 Rs, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, tendo uma das fórmulas (LIII) a (LV) <formula>formula see original document page 177</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro- pirimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin- -2-ilamino, 1H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2- ilamino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5- metilpiridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
50. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é isoxazolila e o composto é representado pelas fórmulas (LVI) a (LVII) <formula>formula see original document page 178</formula> pelo que a isoxazolila e os anéis de fenila nas fórmulas (LVI) a (LVII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, Tendo uma das fórmulas (LVIIl) a (LIX) <formula>formula see original document page 178</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ila- mino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
52. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é oxazolila e o composto é representado pelas fórmulas (LX) a <formula>formula see original document page 179</formula> pelo que a oxazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (LX) a (LXIII) são cada um e independentemente substituídos com O1 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, Tendo uma das fórmulas (LXIV) a (LXVII) <formula>formula see original document page 179</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilami- no, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpi- ridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
54. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é tiazolila e o composto é representado pelas fórmulas (LXVIII) a (LXXI) <formula>formula see original document page 180</formula> pelo que a tiazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (LXVIII) a (LXXI) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7; e G é um radical como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 16.
55. Composto de acordo com a reivindicação 54, Tendo uma das fórmulas (LXXII) a (LXXV) <formula>formula see original document page 180</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-pi- rimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilami- no, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpi- ridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
56. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é tiadiazoila e o composto é representado pelas fórmulas (LXXVI) a (LXXVIII), <formula>formula see original document page 181</formula> pelo que a tiadiazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (LXXVI) a (LXXVIII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, Tendo uma das fórmulas (LXXIX) a (LXXXI) <formula>formula see original document page 181</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilami- no, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
58. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é oxadiazolila e o composto é representado pela fórmula (LXXXII) <formula>formula see original document page 181</formula> pelo que a oxadiazolila e os átomos de fenila no anel na fórmula (LXXXII) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido as in reivindicação 7.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, tendo a fórmula (LXXXIII) <formula>formula see original document page 182</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilami- no, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpi- ridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
60. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é isotiazolila e o composto é representado pelas fórmulas (LXXXIV) a (LXXXV) <formula>formula see original document page 182</formula> pelo que a isotiazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (LXXXIV) a (LXXXV) são cada um e independentemente substituídos com 0, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
61. Composto de acordo com a reivindicação 60, Tendo uma das fórmulas (LXXXVI) ao (LXXXVII) <formula>formula see original document page 182</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ilami- no, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpi- ridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
62. Composto de acordo com a reivindicação 39, pelo que A é trialzolila e o composto é representado pelas fórmulas <formula>formula see original document page 183</formula> pelo que a triazolila e os átomos de fenila no anel nas fórmulas (LXXXVIII) a (XC) são cada um e independentemente substituídos com O, 1 ou 2 R5, pelo que R5 é definido como na reivindicação 7.
63. Composto de acordo com a reivindicação 62, Tendo uma das fórmulas (XCI) a (XCIII) <formula>formula see original document page 183</formula> em que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 26, 28, 29 ou 31, preferível a reivindicação 26; e G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro-piri- midin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2- ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2-ila- mino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metilpi- ridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, e 4-fluorpiridin-2-ilamino.
64. Composto de acordo com as reivindicações 40, 42, 44, 46, -48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 ou 62 pelo que R2 é um radical selecionado dos grupos definidos em qualquer uma das reivindicações 33 a 36, preferível a reivindicação 34 ou 36; Q é uma ligação direta; G é um radical selecionado do grupo que compreende 1H- imidazol-2-ilamino, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino, 1,4,5,6-tetrahidro- pirimidin-2-ilamino, 4,5-dihidro-3H-pirrol-2-ilamino, 3,4,5,6-tetrahidro-piridin- -2-ilamino, 1 H-benzoimidazol-2-ilamino, 5,6-dihidro-3H-pirimidin-4-ona-2- ilamino, 3,5-dihidroimidazol-4-ona-2-ilamino, 4-metilpiridin-2-ilamino, 5-metil- piridin-2-ilamino, 4-metoxipiridin-2-ilamino, 4-fluorpiridin-2-ilamino, guanidino, amidino, aminobenzilidenoamino, aminoetilidenoamino; R5 é H; e Z é um radical selecionado do grupo que compreende CH2 e CO.
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, Selecionado do grupo que consiste em composto (6) ácido 3-(4-{3-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-isoxazol-5-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (9) ácido 3-(4-{5-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-fenil)- -2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (12) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- -2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (15) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1- il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (19) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiofen-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (22) ácido 2-[(1-Metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-(4-{3-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-pirrol-1-il}-fenil)-propiônico composto (23) ácido 2-[(1-Metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-3-(4-{5-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-fenil)-propiônico composto (24) ácido 3-(4-{4-[(4-Metóxi-piridin-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol- 1-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (25) ácido 3-{4-[4-(Tiazol-2-ilaminometil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-2- (2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (26) ácido 3-{4-[4-(lsoxazol-3-ilaminometil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (27) ácido 3-(4-{4-[(5-Metil-tiazol-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1- il-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (28) ácido 3-{4-[4-(Benzotiazol-2-ilaminometil)-[1,2,3]triazol-1-il]- fenil}-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (29) ácido 3-(4-{4-[(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-metil]- [1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (30) ácido 2-(2,6-Dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-propiônico composto (31) ácido 2-(2-Etil-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-propiônico composto (32) ácido 2-(4-flúor-2,6-dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-fenil)-propiônico composto (33) ácido 3-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-tiofen-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (34) ácido 3-(4-{4-[(4-flúor-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- 2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (35) ácido 2-(2,6-Dimetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (36) ácido 2-(2-Etil-6-metil·benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil-piridin-2- ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônicoacid composto (37) ácido 2-(4-Flúor-2,6-dÍmetil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônicoacid composto (38) ácido 2-(2-Etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{4-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônicoacid composto (39) ácido 3-(4-{4-[(5-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- -2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (40) ácido 3-(4-{4-[(5-Trifluormetil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2- il}-fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (41) ácido 3-(4-{4-[(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- fenil)-2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (42) ácido 3-(4-{4-[(3-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)- -2-(2,4,6-trimetil-benzoilamino)-propiônico composto (43) ácido 2-(2-Etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{5-[(4-metil- piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (44) ácido 2-(2-Etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-3-(4-{5-[(5-oxo- -4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamino)-metil]-furan-2-il}-fenil)-propiônico composto (45) ácido 3-(4-{5-[(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metil-benzoilamino)-propiônico composto (46) ácido [2-(4-{4-[(4-Metil-piridin-2-ilamino)-metil]-furan-2-il}- benzil)-4-(2,4)6-trimetil-fenil)-butírico composto (47) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (48) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (49) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (50) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (51) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (52) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (53) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico composto (54) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico acid composto (55) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (56) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (57) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (58) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (59) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (60) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico composto (61) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico composto (62) ácido 3-(4-(4-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (63) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)furan-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (64) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (65) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (66) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico composto (67) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (68) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- - 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (69) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (70) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (71) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (72) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (73) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (74) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (75) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (76) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (77) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (78) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (79) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (80) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (81) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico composto (82) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico composto (83) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (84) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (85) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (86) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (87) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (88) ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- -2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (89) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (90) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirroi-2-il)fenil)propanóico composto (91) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (92) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- -1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (93) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (94) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (95) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (96) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirrol- -1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (97) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1 -il)fenil)propanóico composto (98) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1-il)fenil)propanóico composto (99) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (100) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (101) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (102) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (103) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-ílúor-6-meti!benzamido)propanóico composto (104) ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1 H- pirazol-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (105) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (106) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (107) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (108) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (109) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (110) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (111) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (112) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- pirazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (113) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (114) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (115) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (116) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (117) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (118) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol- - 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóicc composto (119) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (120) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (121) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanóico composto (122) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanóico composto (123) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (124) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-4-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (125) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-imidazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (126) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol- 4-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (127) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (128) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-4-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (129) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico composto (130) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico composto (131) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (132) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (133) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (134) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol- - 1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilber!zamido)propanóico composto (135) ácido 3-(4-(4-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (136) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- imidazol-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-ílúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (137) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)fenil)propanóico composto (138) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)fenil)propanóico composto (139) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (140) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (141) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (142) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (143) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (144) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (145) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico composto (146) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico composto (147) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (148) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (149) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (150) ácido 3-(4-(5-<(4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (151) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (152) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (153) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)propanóico composto (154) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)propanóico composto (155) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (156) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (157) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (158) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (159) ácido 3-(4-(4-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiofen-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (160) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico composto (161) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico acid composto (162) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2,4)6-trimetilbenzamido)propanóico composto (163) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- -3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (164) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (165) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (166) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (167) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- - 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (168) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico composto (169) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico composto (170) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (171) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- - 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico" composto (172) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (173) ácido 3-(4-(3-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (174) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isoxazol- - 5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (175) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (176) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (177) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetiibenzamido)propanóico composto (178) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- - 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (179) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (180) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (181) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)- - 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (182) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- - 5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (183) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico composto (184) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazoI-5-il)fenil)propanóico composto (185) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (186) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- -4-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (187) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (188) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (189) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)- -2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (190) ácido 3-(4-(2-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- -4-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (191) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico composto (192) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico composto (193) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (194) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- -2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (195) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (196) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (197) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- -2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (198) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- -2-il)fenil)-2-{2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (199) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (200) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (201) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (202) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- - 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (203) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (204) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (205) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)- - 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (206) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)oxazol- - 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (207) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (208) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (209) ácido 3-(4-(2-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (210) ácido 3-(4-(2-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (211) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)- - 2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (212) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (213) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (214) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flLOr-6-metilbenzamido)propanóico composto (215) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico composto (216) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico composto (217) ácido 3-(4-(2-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (218) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico composto (219) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico composto (220) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (221) ácido 3-(4-(2-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (222) ácido 3-(4-(2-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4- il)fenil)-2-(2I4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (223) ácido 3-(4-(2-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (224) ácido 3-(4-(2-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-4- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (225) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico composto (226) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico composto (227) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (228) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (229) ácido 3-(4-(4-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)- -2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (230) ácido 3-(4-(4-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (231) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamído)propanóico composto (232) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (233) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (234) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (235) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (236) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (237) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (238) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)-2- (2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (239) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)tiazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (240) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (241) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (242) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (243) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (244) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol- - 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (245) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (246) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (247) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (248) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metiipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (249) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (250) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (251) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (252) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- -3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (253) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (254) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (255) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenii)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (256) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil) propanóico composto (257) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico composto (258) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (259) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (260) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- -5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (261) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (262) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (263) ácido 3-(4-(3-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (264) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (265) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (266) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- - 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (267) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóÍco composto (268) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- - 2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (269) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (270) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- - 2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (271) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (272) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (273) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (274) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (275) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (276) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- - 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (277) ácido 3-(4-(5-«4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (278) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (279) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tíadiazol-3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (280) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico composto (281) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-i!)fenil)propanóico composto (282) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (283) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (284) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol- -5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (285) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (286) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (287) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (288) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (289) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (290) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- -2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (291) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol·2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (292) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- -2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (293) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (294) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol- -2-il)fenil)-2(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (295) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (296) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (297) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (298) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (299) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- - 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (300) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (301) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (302) ácido 3-(4-(5-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-3- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (303) ácido 3-(4-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- - 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (304) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico composto (305) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico composto (306) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-5- ii)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (307) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- - 5-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (308) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5- il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico acid composto (309) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5- il)fenil)-2-(2I4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (310) ácido 3-(4-(3-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol-5- il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (311) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)isotiazol- -5-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (312) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico composto (313) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico composto (314) ácido 3-(4-(4-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol- -1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (315) ácido 3-(4-(4-((1H-imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol- -1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-fiúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (316) ácido 3-(4-(4-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- -1.2.3-triazol-1 -il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (317) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (318) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (319) ácido 3-(4-(3-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol- -1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (320) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- -1,2,4-triazol-1 -il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (321) ácido 3-(4-(3-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol- -1-il)fenil)-2-(2)4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (322) ácido 3-(4-(3-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1H-1,2,4- triazol-1-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (323) ácido 3-(4-(3-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol- -1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (324) ácido 3-(4-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-1H- -1.2.4-triazol-1-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (325) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (326) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (327) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol- - 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (328) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-4H- - 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamÍdo)propanóico composto (329) ácido 3-(4-(5-((4-metilpiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol- - 3-il)fenil)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (330) ácido 3-(4-(5-((4-metoxipiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)-2-(2)4,6-trimetilbenzamido)propanóico composto (331) ácido 3-(4-(5-((1 H-imidazol-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol- - 3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (332) ácido 3-(4-(5-((1 H-benzo[d]imidazol-2-ilamino)metil)-4H- - 1,2,4-triazol-3-il)fenil)-2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)propanóico composto (333) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico composto (334) ácido 2-(2-etil-4-flúor-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metoxipiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico composto (335) ácido 2-(4-doro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico composto (336) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (337) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico composto (338) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (339) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1-il)fenil)propanóico composto (340) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (341) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (342) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanóico composto (343) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico composto (344) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)fenil)propanóico composto (345) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico acid composto (346) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)propanóico composto (347) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico composto (348) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico composto (349) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (350) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico composto (351) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico composto (352) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (353) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (354) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico composto (355) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico composto (356) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (357) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (358) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (359) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico composto (360) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (361) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (362) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico composto (363) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico composto (364) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazoM -il)fenil)propanóico composto (365) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (366) ácido 2-(4-cloro-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico composto (367) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico composto (368) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-3-il)fenil)propanóico composto (369) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)furan-2-il)fenil)propanóico composto (370) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (371) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-3-il)fenil)propanóico composto (372) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirrol-2-il)fenil)propanóico composto (373) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-pirrol-1 -il)fenil)propanóico composto (374) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (375) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)fenil)propanóico composto (376) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-2-il)fenil)propanóico composto (377) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-4-il)fenil)propanóico composto (378) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)fenil)propanóico composto (379) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico composto (380) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-3-il)fenil)propanóico composto (381) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiofen-2-il)fenil)propanóico composto (382) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-3-il)fenil)propanóico composto (383) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3- metilpiridin-2-ilamino)metil)isoxazol-5-il)fenil)propanóico composto (384) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-5-il)fenil)propanóico composto (385) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-4-il)fenil)propanóico composto (386) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (387) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5- metilpiridin-2-ilamino)metil)oxazol-2-il)fenil)propanóico composto (388) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-5-il)fenil)propanóico composto (389) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(2- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-4-il)fenil)propanóico composto (390) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (391) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)tiazol-2-il)fenil)propanóico composto (392) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (393) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenil)propanóico composto (394) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)fenil)propanóico composto (395) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propanóico composto (396) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-3-il)fenil)propanóico composto (397) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)isotiazol-5-il)fenil)propanóico composto (398) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(4-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (399) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(3-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)propanóico composto (400) ácido 2-(4-ciano-2-etil-6-metilbenzamido)-3-(4-(5-((4- metilpiridin-2-ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)propanóico
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, pelo que o composto compreende uma porção adicional, preferivel- mente um aporção que é selecionada do grupo que compreende um porção direcionada, uma porção de distribuição, e uma porção de detecção.
67. Composto de acordo com a reivindicação 66, em que a por- ção adicional está fixada ou incorporada, preferivelmente conjugada ao composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65.
68. Composto de acordo com a reivindicação 66 ou 67, em que a porção de detecção é um marcador, pelo que preferivelmente o marcador é selecionado do grupo que compreende marcadores de radionuclídeo, ma- terial paramagnético, material para atenuação de raios X, marcadores imu- nes, marcadores coloridos, marcadores de infravermelho, marcadores qui- mioluminescentes, marcadores luminescentes, marcadores fluorescentes, substratos de enzima, enzimas, e marcadores que complexam os íons de- tectáveis.
69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 68, em que a porção é uma porção direcionada, pelo que a porção de direcionamento é preferivelmente uma poção farmacêuticamente ativa, pelo que a porção farmaceuticamente ativa é selecionada do grupo que compre- ende citotoxinas, quimioterapêuticos, anticorpos, radionuclídeos e proteínas citotóxicas.
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 66 a 69, em que a porção direcionada é selecionada do grupo que compre- ende anticorpos, moléculas de Iigante e lipossomas.
71. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 como um inibidor.
72. Uso de acordo com a reivindicação 71, em que o composto é um inibidor para uma integrina.
73. Uso de acordo com a reivindicação 72, em que a integrina é alfa5beta1 integrina.
74. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 para a produção de um medicamento, preferivelmente um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença.
75. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 74, em que o medicamento é para uma doença mediada por ou envolvendo uma alfa5beta1 integrina.
76. Uso de acordo com a reivindicação 74 ou 75, em que a do- ença é selecionada do grupo que compreende as doenças baseadas em angiogênese patológica e/or doenças baseadas na interação de uma integri- na com um ligante, pelo que preferivelmente o Iigante está presente na ma- triz celular e/ou nos fluidos corporais e/ou em qualquer superfície da célula.
77. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 76, em que a doença está relacionada a um tecido ocular, à pele, articula- ções, tecido sinuvial, fígado, rim, pulmão, coração, bexiga, neoplasma, teci- do intestinal, sangue, tecido conectivo e/ou o tecido do osso.
78. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a -77, em que a doença é uma doença de um tecido ocular, preferivelmente retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade ou degenação macular, mais preferivelmente degenação macular relacionada à idade.
79. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a -77, em que a doença é uma doença da pele, mais preferivelmente hemangi- oma e psoríase.
80. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a -77, em que a doença é uma doença de ou afligindo as articulações, mais preferivelmente artrite primária incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, e artrite secundária.
81. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a -77, em que a doença é um neoplasma, mais preferivelmente um neoplasma maligno.
82. Uso de acordo com a reivindicação 81, em que o neoplasma maligno é selecionado do grupo que compreende sarcoma, carcinoma, oste- ossarcoma, adenocarcinoma, blastoma, mieloma, leucemia, linfoma, incluin- do, mas não limitado um câncer de mama, cânceres ginecológicos, câncer pancreático, câncer da bexiga, mesotelioma, teratocarcinoma, astrocitoma, melanoma, angioma e glioblastoma, câncer renal, câncer da próstata, câncer do cérebro, câncer do pulmão, câncer da cabeça e do pescoço, câncer da parótida, câncer da tireóide, fibrossârcoma, câncer gastrointestinal, câncer endócrino, cânceres relacionados a AIDS, câncer adrenal, câncer do olho, câncer hepatocelular, câncer da pele, câncer do timo, e câncer testicular.
83. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a -76, em que a doença é baseada na interação de uma integrina com um li- gante na matriz celular ou na superfície da célula, preferivelmente a doença é uma doença inflamatória.
84. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a -76, em que a doença baseada na interação de uma integrina com um ligante na matriz celular ou na superfície da célula, preferivelmente a doença é uma doença infecciosa.
85. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77 ou 83, em que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo que compreende artrite reumatóide, artrite juvenil, artrite psoriática, osteoar- trite, glomerulonefrite, gengivite, doença inflamatória do intestino, colite ulce- rativa, Iupus eritematoso sistêmico associado à glomerulonefrite, síndrome do intestino irritável, asma brônquica, esclerose múltipla, penfigo, penfigóide, escleroderma, miastenia gravis, granulomatose de Wegener, granulomatose de Churg-Strauss alérgica, síndrome de Sjõgren, síndrome de Sicca, doença de Goopasture, estados hemolíticos e trombocitopênicos auto-imunes, he- morragia pulmonar, vasculite, doença de Crohn, e dermatomiosite, espondili- te anquilosante, queimaduras, dano do pulmão, infarto do miocárdio, trom- bose coronariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, nefro- patia de IgA, sarcoidose, granulomata eosinofílica, granuloma de linha mé- dia, arterite temporal, arterite de Takaiasu, pterígia, doença de Kawasaki1 aterosclerose, dano traumático ao sistema nervoso central traumatic, doença isquêmica do coração, síndrome do sofrimento respiratório agudo, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome múltipla da disfunção de órgão, rejeição a enxerto de tecido e rejeição hiper aguda de órgãos transplanta- dos, uveíte, psoríase, rosácea, transplantação e asma.
86. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77 e 83 a 84, em que a doença é uma doença infecciosa, mais preferivelmente a doença é uma infecção causada por ou envolvendo fungos, bactérias e/ou vírus.
87. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77, e 83 a 84 em que a doença está conectada a uma proliferação celular não neoplásica e/ou a remodelação do tecido.
88. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77, 83, 84 ou 87, em que a doença é um distúrbio da proliferação celular não neoplásica e/ou da remodelação do tecido, preferivelmente este distúrbio é selecionado do grupo que compreende os distúrbios fibróticos, mais preferi- velmente o distúrbio fibrótico é a fibrose.
89. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77, 83, 84, 87 ou 88, em que a doença é um distúrbio hepático, preferivel- mente, fibrose do fígado, cirrose do fígado, dano de reperfusão após trans- plantação hepática ou hepatite de necrotização.
90. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77, 83, 84, 87 ou 88, em que a doença é um distúrbio renal, preferivelmente fibrose renal, glomerulonefrite, nefropatia de IgA, dano de reperfusão de transplantação de rim, disfunção de aloenxerto renal crônica, amiloidose, nefropatia diabética, glomerulonefrite nefrosclerose proliferativa de mesangio.
91. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77, 83, 84, 87 ou 88, em que a doença é um distúrbio fibrótico, preferivel- mente fibrose de pulmão que compreende fibrose pulmonar intersticial, fibro- se idiopática, fibrose induzida por fármaco, sarcoidose, doença de dano al- veolar difuso, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do sofrimento respiratório; doença da pele tal como escleroderma, quelóide, cicatriz hipertrófica, dermatofibroma, feridas crônicas, psoríase, contratura de dupuitren, penfigóide, queimadura; estômago e fibrose intesti- nal que compreende motilidade intestinal anormal, estenose hipertrófica piló- rica, doença de Hirschsprung, megacolon de piebaldism, obstrução idiopáti- ca, colite colagenosa, atrofia vilosa e hiperplasia da cripta, formação de póli- po, fibrose da doença de Crohn, úlcera gástrica; fibrose do olho que com- preende oftalmia do nervo simpático aguda e fibrótica, doença de Grave, fibrose após cirurgia de glaucoma, fibrose após a cirurgia de catarata, cata- rata capsular anterior, cicatrização da córnea, penfigóide, microaneurisma diabético, opacificação da cápsula; ou qualquer fibrose que compreende es- clerose sistêmica, aterosclerose, restenose, distúrbios mieloproliferativos crônicos, fibrodisplasia de ossificação progressiva, mielodisplasia, osteopo- rose, mielofibrose, osteoesclerose, fomação de panus reumatóide em artrite reumatóide, fibrose peritoneal, fibrose miocárdica, fibrose pancreática, pan- creatite crônica, formação de tecido com cicatriz glial em doença motora cognitiva associada a HIV e encefalopatia espongiforme, hipertrofia gengival secundária emm relação aos fármacos e doença fibrocística.
92. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 a 77, 83, 84, 87 ou 88, em que a doença é um distúrbio ocular, preferivelmente conectado à proliferação patológica e/ou transdiferenciação de células de RPE, mais preferivelmente retinopatia diabética proliferativa, descolamento retinal, degeneração macular relacionada à idade ou vitreorretinopatia proli- ferativa.
93. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 como uma ferramenta de disgnóstico ou para a fabri- cação de uma ferramenta de diagnóstico, pelo que preferivelmente tal ferra- menta de diagnóstico é útil para a aplicação in vivo e/ou ex vivo.
94. Uso de acordo com a reivindicação 93, pelo que o composto compreende um porção de detecção, pelo que a porção de detecção é um marcador, pelo que preferivelmente o marcador é selecionado do grupo que compreende marcadores de radionuclídeo, material paramagnético, material para atenuação de raios X, marcadores imunes, marcadores coloridos, mar- cadores quimioluminescentes, marcadores luminescentes, marcadores fluo- rescentes, marcadores de infravermelho, substratos de enzima, enzimas, e marcadores de íons detectáveis por complexação.
95. Uso de acordo com a reivindicação 93 ou 94, pelo que a fer- ramenta de diagnóstico é usada em um métoso de formação de imagem in vivo e/ou um método de formação de imagem ex vivo, mais particularmente formação de imagem de radionuclídeo, tomografia de emissão de positron, tomografia axial computadorizada, formação de imagem de ressonância magnética, raios X, espectroscopia de infravermelho, luminescência, fluores- cência, e quimioluminescência.
96. Composição farmacêutica que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 e um veículo, di- luente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
97. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 96 que compreende um composto farmaceuticamente adicional.
98. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 96 ou 97, em que o composto está presente como um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato farmaceuticamente ativo.
99. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dás reivindicações 96 a 98, em que o composto está ou sozinho ou em combina- ção com qualquer um dos ingredientes da composição presente em uma multitude de dosagens individualizadas e/ou formas de administração.
100. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 96 a 99 para o tratamento de uma doença, pelo que a doença é selecionada de doenças mediadas por ou envolvendo a alfa5beta1 integrina.
101. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 96 a 100 para o tratamento de uma doença, pelo que a doença é qualquer uma das doenças definidas em qualquer uma das reivin- dicações 75 a 92.
102. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 96 a 101, para uso conjunto com um método de trata- mento para uma doença, preferivelmente uma doença definida em qualquer uma das reivindicações 76 a 92.
103. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -102, pelo que o método de tratamento é uma terapia seqüencial ou de com- binação com o tratamento selecionado do grupo que compreende a quimio- terapia, terapia antiproliferativa, anti-hormônio, terapia de radiação, terapia fotodinâmica, cirurgia, terapia antifibrótica, terapia antiinflamatória, terapia imunossupressora e terapia antiangiogênica.
104. Método para o tratamento de um estado associado à inte- grina em um indivíduo que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 tal que o dito estado associado à integrina é tratado.
105. Método de acordo com a reivindicação 104, em que a inte- grina é alfa5beta1 integrina.
106. Método para o tratamento de uma doença em um indivíduo que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 70 tal que a doença é tratada.
107. Método de acordo com a reivindicação 106, em que a do- ença é qualquer uma das doenças definidas em qualquer uma das reivindi- cações 76 a 92.
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