BRPI0711694B1 - Géis bioestáveis, biomaterial, dispositivo, artigo ou implante, e material de carga para um implante médico - Google Patents

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Abstract

géis. a presente invenção refere-se a gel bioestável compreendendo: (a) pelo menos um poliol, poliamina, poliepóxi ou poijisocianato contendo silício tendo 1 ou mais grupos funcionais e um peso molecular de pelo menos 20.000 que é curado na presença de: (b) pelo menos um diol, diamina ou diisocianato tendo um peso molecular de menos do que 10.000; e/ou (c) um iniciador, processos para sua preparação e seu uso na fabricação e reparo de biomateriais e dispositivos médicos, artigos ou implantes, em particular a fabricação de implante de tecido mole tal como implantes de mama e o reparo de juntas ortopédicas tal como discos espinhais.

Description

(54) Título: GÉIS BIOESTÁVEIS, BIOMATERIAL, DISPOSITIVO, ARTIGO OU IMPLANTE, E MATERIAL DE CARGA PARA UM IMPLANTE MÉDICO (51) Int.CI.: C08G 18/61; A61K 31/695; C08G 77/18; A61F 2/02; A61L 27/18; C08G 77/26; A61F 2/12; C08G 77/16 (52) CPC: C08G 18/61,A61K 31/695,C08G 77/18,A61F 2/02,A61L 27/18,C08G 77/26,A61F 2/12,C08G 77/16 (30) Prioridade Unionista: 18/05/2006 US 60/802,080, 20/04/2006 AU 2006902072 (73) Titular(es): AORTECH INTERNATIONAL PLC (72) Inventor(es): MANSOUR MEHRABI; SRIRAM VENKATARAMANI; MARK BOWN; AJAY PADSALGIKAR; RAMASRI MUDUMBA
1/73
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para GÉIS BIOESTÁVEIS, BIOMATERIAL, DISPOSITIVO, ARTIGO OU IMPLANTE, E MATERIAL DE CARGA PARA UM IMPLANTE MÉDICO.
CAMPO [001] A presente invenção se refere a géis bioestáveis contendo silício e processos para sua preparação. Os géis possuem propriedades que os tornam úteis na fabricação e reparo de biomateriais e dispositivos, artigos ou implantes médicos, em particular a fabricação de implantes de tecido mole tal como implantes de mama e o reparo de juntas ortopédicas tal como discos espinhais. ANTECEDENTES [002] Géis de polímero são sistemas semi-sólidos que respondem em uma maneira tipo líquido sob certas circunstâncias, mas suas moléculas não têm movimento que é independentemente uma da outra, então eles se comportam como sólidos em outras circunstâncias.
[003] Géis podem ser sintetizados como géis físicos onde uma rede reticulada é inchada por um líquido não-reativo. Sem a presença deste meio de inchamento a rede reticulada seria um sólido. Géis de silício atualmente usados em implantes de mama são géis físicos onde um sistema de polidimetilsiloxana (PDMS) reticulado é inchado por uma PDMS de peso molecular baixo, não-reativa. Esses géis são inerentemente propensos a vazamento de PDMS líquido de baixo peso molecular e contêm catalisadores de metal pesado tal como platina e estanho que podem vazar do implante em uma situação in vivo.
[004] Hidrogéis são outros exemplos de géis físicos, onde grupos hidrofílicos na rede reticulada podem atrair moléculas de água e são inchados por elas. Em um gel físico as partes em peso do meio de
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2/73 inchamento podem ser tão altas quanto 90%. Este meio de inchamento pode ser extraído de gel pela maioria dos solventes e fluidos biológicos.
[005] Há uma necessidade de um gel que imite o comportamento de um gel físico à base de PDMS, mas seja quimicamente formulado de modo a evitar as complicações de um gel físico.
SUMÁRIO [006] A Publicação de Patente Internacional N2 WO 2006/034547 descreve géis bioestáveis contendo silício. Foi agora constatado pela requerente que aumento do peso molecular do componente contendo silício dos géis especificamente revelados no WO 2006/034547 permite cura acontecer em temperatura ambiente. O uso de componentes de peso molecular mais alto também aumenta a estequiometria de cura que auxilia na redução da quantidade de extraíveis de solvente que são livres para migrar do gel.
[007] De acordo com a presente invenção, é provido um gel bioestável compreendendo:
(a) pelo menos um poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianatos contendo silício tendo 1 ou mais grupos funcionais e um peso molecular de pelo menos 20.000 g/mol, que é curado na presença de:
(b) pelo menos um diol, diamina ou diisocianato tendo um peso molecular de menos do que 10.000 g/mol; e/ou (c) um iniciador.
[008] A quantidade de poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianato (a) presente no gel é de preferência 80 a 100% e a quantidade de diol, diamina ou diisocianato (b) é de preferência 0 a 20% com base no peso total do gel.
[009] O peso molecular do diol, diamina ou diisocianato é de preferência 500 a 10000 g/mol, com mais preferência 2000 a 6000
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3/73 g/mol.
[0010] O gel tem de preferência uma funcionalidade média de 1 a 5, com mais preferência 2,05 a 3,5, com mais preferência 2,1 a 3,25. [0011] A presente invenção também provê um processo para preparação do gel bioestável definido acima que compreende as etapas de:
(i) mistura dos componentes (a) e (b) ou (c) conforme acima definido.
[0012] Em outra modalidade, o processo para preparação do gel bioestável definido acima compreende as etapas de:
(i) preparação de um pré-polímero tendo grupos poliisocianato terminalmente reativos do componente (b) definido acima; e (ii) mistura do pré-polímero da etapa (i) com componente (b) conforme acima definido.
[0013] Alguns dos polióis, poliaminas, poliepóxis ou poliisocianatos (a) contendo silício definidos acima são novos e formam parte da invenção.
[0014] Ainda de acordo com a presente invenção é provido um poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianato contendo silício de fórmula (I) ou (II):
Ra rRs 1
I O.
Si
I LFe (D
Rb
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4/73
Figure BRPI0711694B1_D0001
onde
Ra e Rb estão ambos ausentes ou são independentemente selecionados de C^e alquila, OH, alcóxi, (CH2)3OR1 e
Si(R7)(R8)(CH2)3OR2;
R1 e R2 são independentemente selecionados de C^g alquileno opcionalmente substituído por OH, NCO, epóxi ou NR’R onde R’ e R são independentemente selecionados de H, CO2H e Ci-6 alquila;
R3 a R8 são independentemente selecionados de vinila, Ci-6 alquila e Ci-6 alquileno que podem ser opcionalmente interrompidos por O e opcionalmente substituídos com OH, NCO, epóxi, acrilato de 0^6 alquila ou NR’R onde R’ e R são conforme acima definido;
Rg é 0^4 alquila;
R10 é 0^4 alquila opcionalmente substituída ou
Figure BRPI0711694B1_D0002
onde R1 e Rg são conforme acima definido;
x é 100 a 1000, de preferência 300 a 600; y é 0 a 200, de preferência 0 a 10; e n é 30 a 500, de preferência 50 a 200.
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5/73 [0015] A presente invenção provê ainda um processo para a preparação do poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianato contendo silício de fórmula (I) ou (II) definido acima que compreende as etapas de:
(i) reação de um composto de fórmula (A) ou (B)
H
Figure BRPI0711694B1_D0003
R, 71
Figure BRPI0711694B1_D0004
Re
RtB (A.)
HSr(R.a]3
ÍB>
onde R3a R10exey são conforme acima definido com um composto de fórmula (C) <<=H3Í2 gj -Γ (CH^Si /
-Si e
(ii) submissão do produto da etapa (i) à hidrossilação.
[0016] Os géis da presente invenção possuem propriedades viscoelásticas e têm uma sensação de tecido natural para se adequarem a, por exemplo, aplicações de gel de implante de tecido mole tal como implantes de mama. Esses géis também têm um nível baixo de extraíveis de preferência menos do que 15%, com mais preferência menos do que 10%, com mais preferência menos do que 5% com base no peso total do gel.
[0017] Em uma modalidade particularmente preferida adequada para aplicações de implante de mama, o gel é um produto de reação de:
(a) o poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianato contendo silício de fórmula (I) ou (II) definido acima; e
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6/73 (b) C1-6 alcano diol ou diamina, polissiloxano diol ou diamina tal como PDMS e/ou diisocianato tal como MDI.
[0018] Então, a presente invenção também provê um biomaterial, dispositivo, artigo ou implante que é integralmente ou parcialmente composto dos géis definidos acima.
[0019] A presente invenção provê ainda um material de carga para um implante médico tal como implante de mama que compreende o gel acima definido.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0020] O gel contendo silício bioestável da presente invenção é um gel químico. Quando uma rede reticulada é formulada de modo que os grupos reativos estão em um perfeito equilíbrio entre eles, durante o curso da reação, a rede começa a vitrificar e termina sendo um sólido duro. Se a reação não for deixada terminar através da criação de um desequilíbrio nos grupos reativos, então um sistema nãoestequiométrico acontece que é capaz de gelação. Então, um grupo reativo está em excesso e permanece incompletamente reagido. Esta quantidade em excesso age similar ao meio de inchamento nãoreativo em géis físicos. No entanto, geralmente quantidades menores de material não-reagido, em comparação com os agentes de inchamento, podem ser formuladas para atingir um efeito similar a um gel físico e que, por sua vez, implica espécies extraíveis menores. O nível de extraíveis no gel da presente invenção é de preferência menos do que 15%, com mais preferência menos do que 10%, com mais preferência menos do que 5% com base no peso total do gel. [0021] O termo extraíveis se refere à porção não-reagida do gel que é geralmente fluida e livre para migrar do gel em temperatura do corpo de 38°C e, mais especificamente, se refere à porção de fluido não-reagida de um gel que é extraído por solventes orgânicos em temperaturas na faixa de a partir de 20°C a 40°C.
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7/73 [0022] O termo bioestável se refere à estabilidade do polímero quando em contato com células e/ou fluidos corporais dos animais ou seres humanos vivos.
[0023] O termo funcionalidade média de um sistema de polimerização se refere ao número médio de grupos funcionais por monômero para todos os tipos de moléculas de monômero e é definido pela fórmula que segue:
J onde n, é número de moléculas de monômero i com grupos de funcionalidade f,.
[0024] De preferência, a funcionalidade média do gel é 2 a 5, com mais preferência 2,05 a 3,5, com mais preferência 2,1 a 3,25.
[0025] Os componentes (a) e (b) são de preferência misturados de modo que a razão de NCO/OH ou NH2 é menos do que 1, com mais preferência de a partir de 0,4 a 0,7 de modo a prover a resposta reológica apropriada.
[0026] Será compreendido que os valores de peso molecular referidos aqui são pesos moleculares médios numéricos.
[0027] Poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianato contendo silício [0028] O poliol, poliamina, poliepóxi ou poliisocianato (a) contendo silício pode ter 1 ou mais grupos funcionais contanto que a funcionalidade média do gel seja de preferência 1 a 5. O componente (a) é de preferência um macrômero de cadeia longa.
[0029] Os grupos funcionais de componente (a) são de preferência independentemente selecionados de OH, NCO, epóxi e NR’R onde R’ e R são independentemente selecionados de H, CO2H e Ci_6 alquila, de preferência H e Ci_4 alquila ou são grupos capazes de ativação por iniciação de radical livre tal como grupos contendo ligações duplas ou
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8/73 triplas, por exemplo, vinila ou C^ealquil acrilatos.
[0030] Polióis, poliepóxis, poliaminas ou poliisocianatos (a) contendo silício incluem compostos da fórmula (I) ou (II) definidos acima tal como T-trióis, T-vinilsiloxanas, T-epoxisiloxanas e Ttriisocianatos.
[0031] Exemplos representativos de compostos da fórmula (I) são como segue:
Figure BRPI0711694B1_D0005
Figure BRPI0711694B1_D0006
(td)
R3 = Vinila; R4 = (R-e alquila; x = 100 a 1000
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9/73
Figure BRPI0711694B1_D0007
R1 = Vinila; R3, R4, R5 e R6 = C1-6 alquila; x = 100 a 1000 e y = 4 a 200
Figure BRPI0711694B1_D0008
R3 = Vinila; R3, R4, R5 e R6 = C1-6 alquila; R11 e R12 = C1-6 alquila, hidroxila, metóxi e/ou etóxi; x = 100 a 1000 e y = 4 a 200
Figure BRPI0711694B1_D0009
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10/73
Figure BRPI0711694B1_D0010
Figure BRPI0711694B1_D0011
[0032] Um exemplo representativo de um composto da fórmula (II) é como segue:
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11/73
Me
Figure BRPI0711694B1_D0012
OH (Ila) [0033] O peso molecular de média numérica do componente (a) é pelo menos 20.000 g/mol, de preferência 30.000 a 200.000 g/mol, com mais preferência 40.000 a 80.000 g/mol.
Diol ou Diamina [0034] O diol ou diamina pode ser um poliéter, policarbonato, polialquileno ou alcano. O diol ou diamina pode também conter silício tal como um polissiloxano diol ou diamina ou um policarbonato à base de silício.
[0035] Poliéter dióis e diaminas adequados incluem aqueles representados pela fórmula (III)
A - [(CH2)m- O]n- A’ (III) onde
A e A’ são OH ou NHR onde R é H ou alquila opcionalmente substituída, com mais preferência Ci_4 alquila opcionalmente substituída;
m é um número inteiro de 4 ou mais, com mais preferência
4a 18; e n é um número inteiro de 2 a 50.
[0036] Poliéter macrodióis de fórmula (III) onde m é 4 a 10 tal como óxido de politetrametileno (PTMO), óxido de poliexametileno (PHMO), óxido de polieptametileno, óxido de polioctametileno (POMO)
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12/73 e óxido de polidecametileno (PDMO) são preferidos.
[0037] A faixa de peso molecular preferida do poliéter é 200 a 5000 g/mol, com mais preferência 200 a 2000 g/mol.
[0038] Policarbonato dióis adequados incluem poli(alquileno carbonatos) tal como poli(hexametileno carbonato) e poli(decametileno carbonato); policarbonatos preparados através de reação de alquileno carbonato com alcanodióis, por exemplo, 1,4-butanodiol, 1,10decanodiol (DD), 1,6-hexanodiol (HD) e/ou 2,2-dietil 1,3-propanodiol (DEPD); e policarbonatos à base de silício preparados reagindo carbonato de alquileno com 1,3-bis(4-hidroxibutil)-1,1,3,3tetrametildissiloxana (BHTD) e/ou alcanodióis.
[0039] Como será compreendido quando ambos o poliéter e policarbonato macrodióis estiverem presentes, eles devem estar na forma de uma mistura ou um copolímero. Um exemplo de um copolímero adequado é um copoli(éter carbonato) macrodiol representado pela fórmula (IV)
HCr-ít- O-|-C- O-Rp (IV) onde
R1 e R2 são iguais ou diferentes e selecionados de um C^e alquileno, C2.6 alquenileno, C2.6 alquinileno, arileno opcionalmente substituído ou um radical divalente heterocíclico; e p e q são números inteiros de 1 a 20.
[0040] Embora o composto de fórmula (IV) acima indique blocos de grupos carbonato e éter, será compreendido que eles também poderíam ser distribuídos aleatoriamente na estrutura principal.
[0041] Exemplos de C^alcano dióis ou diaminas incluem metano diol, butano diol ou hexano diol.
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13/73 [0042] Polissiloxano dióis ou diaminas adequados são representados pela fórmula (V):
-ftu-SLFL,
-Si— f
(V) ' ' ~tl|
P onde
A e A’ são OH ou NHR onde R é H ou One alquila opcionalmente substituída, com mais preferência Cn4 alquila opcionalmente substituída;
Rn, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída;
R15 e R16 são iguais ou diferentes e selecionados de One alquileno, C2.6 alquenileno, C12.6 alquinileno, arileno opcionalmente substituído ou um radical divalente heterocíclico; e p é um inteiro de 1 ou mais.
[0043] Uma polissiloxana preferida é PDMS que é um composto de fórmula (V) onde A e A’ são hidroxila, Rn a R14 são metila e R15 e R16 são conforme acima definido. De preferência R15 e R16 são iguais ou diferentes e selecionados de propileno, butileno, pentileno, hexileno, etoxipropila (-CH2CH2OCH2CH2CH2), propoxipropila e butoxipropila.
[0044] Outros dióis contendo silício de fórmula (V) são 1,3-bis(4hidroxibutil)tetrametil dissiloxana (BHTD) (composto de fórmula (V) onde A e A’ são OH, Rn, R12, R13 e R14 são metila, R15e R16 são butila e R17 é O), 1,4-bis(3-hidroxipropil)tetrametil dissilietileno (composto de fórmula (V) onde A e A’ são OH, Rn R12, R13e R14 são metila, R15 e R16 são propila e R17 é etileno) e 1,4-bis(3-hidroxipropil)tetrametil dissiloxana, com mais preferência BHTD.
[0045] As polissiloxanas podem ser obtidas como produtos comercialmente disponíveis tal como X-22-160AS da Shin Etsu no
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Japão e/ou preparadas de acordo com procedimentos conhecidos. A faixa de peso molecular preferida da polissiloxana macrodiol é 200 a 6000 g/mol, com mais preferência de a partir de 200 a 5000 g/mol. [0046] Outras polissiloxanas preferidas são polissiloxana macrodiaminas que são polímeros da fórmula (V) onde A é NH2, tal como, por exemplo, PDMS terminada em amino.
[0047] Policarbonatos contendo silício adequados incluem aqueles descritos na Publicação de Patente Internacional No. WO98/54242, cujo conteúdo em sua totalidade é aqui incorporado a título de referência.
[0048] Um policarbonato contendo silício preferido tem a fórmula (VI):
?„ Ppz s Γ Ϊ1 fpi- o’
1 A-RiS-SI- R^-SI íl -“R]Ç—O—k 1 -Rü-Si“ —RT-Si— ?ia—o—c — O-RlS_a — I
^11 Riu m 1 Ria Rh Riz
L J - m >L
Ru R|T-SI —Ria - -Rli --< o ll a—c—o— o p' --O-C-His-O—Si— p- AlT-j1
RU-
(VI) onde
Rn, R12, R13, R14e R15são conforme definido na fórmula (V) acima;
R16 é um alquileno, C2.6 alquenileno, C2.6 alquinileno, arileno opcionalmente substituído ou um radical divalente heterocíclico;
R17 é um grupo de ligação divalente, de preferência O, S ou
NR-isi
R18 e R19 são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio e C^e alquila opcionalmente substituída;
A e A’ são conforme definido na fórmula (V) acima;
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15/73 m, y e z são inteiros de 0 ou mais; e x é um inteiro de 0 ou mais.
[0049] De preferência z é um inteiro de 0 a 50 e x é um inteiro de 1 a 50. Valores adequados para m incluem 0 a 20, com mais preferência 0 a 10. Valores preferidos para y são 0 a 10, com mais preferência 0 a
2.
[0050] Um policarbonato contendo silício preferido é um composto da fórmula (VI) onde A e A' são hidroxila.
[0051] Policarbonato dióis contendo silício particularmente preferidos são compostos da fórmula (VI) onde A e A' são hidroxila, R11, R12, R13 e R14 são metila, R18 é etila, R19 e hexila, R15 e R16 são propila ou R14 butila e R17 é 0 ou -CH2-CH2-, com mais preferência R5 e R16 são propila quando R17 é 0 e R15 e R16 são butila quando R17 é CH2-CH2. A faixa de peso molecular preferida do policarbonato macrodiol à base de silício é de a partir de 400 a 5000 g/mol, com mais preferência de a partir de 400 a 2000 g/mol.
Diisocianato [0052] O diisocianato pode ser um diisocianato alifático ou aromático tal como isômeros de 4,4'-difenilmetano diisocianato (MDI), metileno biscicloexil diisocianato (H12MDI), p-fenileno diisocianato (pPDI), trans-cicloexano-1,4-diisocianato (CHDI), 1,6-diisocianatoexano (DICH),1,5-diisocianatonaftaleno (NDI), para-tetrametilxilenodiisocianato (p-TMXDI), meta-tetrametilxileno diisocianato (m-TMXDI),
2,4-tolueno diisocianato (2,4-TDI) ou suas misturas ou isoforona diisocianato (IPDI). Diisocianatos aromáticos tal como MDI são preferidos.
Iniciador [0053] O termo iniciador se refere a pelo menos uma molécula que, quando ativada por uma fonte de energia, vai resultar em polimerização de radical livre de polímeros em uma etapa de cura. A
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16/73 fonte de energia iniciando a polimerização pode ser térmica, fotolítica ou baseada em um sistema redox de componentes com o resultado que polimerização de radical livre acontece para curar a composição de pré-polímero.
[0054] A seleção do iniciador para o propósito de disparo da cura de radical livre é dependente do método de iniciação selecionado. Iniciação pode ser térmica, fotolítica ou baseada em um sistema redox de componentes e é de preferência por uma fonte externa. Por exemplo, canforquinona, iniciadores baseados em óxido de fosfina, tal como óxido de (2,4,6-trimetil benzoil) difenil fosfina, são adequados e iniciadores redox tal como persulfato de amônio e metabissulfito de sódio, radiação gama ou ultra-som são também adequados. Para aplicações in vivo iniciadores fotolíticos ou sistemas de base redox são preferidos. Com mais preferência é um sistema que cura o polímero usando um comprimento de onda que está ou na região UV ou visível de radiação eletromagnética. Das duas, iniciação por luz visível é mais desejável em aplicações biomédicas. Em uma modalidade da invenção, fonte de luz visível tendo um comprimento de onda máximo de 450 ± 30 nm é usada. Exemplos de fotoiniciadores incluem, mas não estão limitados a, 2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona (Irgacure 651), hidroxialquil fenonas (1-hidroxicicloexil fenil cetona) (Irgacure 184), 2metil-1-[4-(metiltio)fenil]-2-(4-morfolinil)-1-propanona (Irgacure 907), 2hidróxi-1-[4-(hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona (Darocur 2959), Darocur 4265, Darocur TPO, Darocur 1173, Irgacure 500, 784, 907, 2959, 819, 2020, 2022, 1000, 369, 651, 1300, 819/819W, 2005 e 2010W, Dragacure 1173, polissilanos, Esacure KP150 (hidroxialquilfenilcetona), canforquinona, Rosebengal, etil-4-N,Ndimetilamino-benzoato (4EDMAB)/trietanolamina, aalcoxidesoxibenzoínas, a,a-dialcóxi-acetofenona (DEAP), (1-hidróxicicloexil-fenilcetona), dissulfeto de dibenzoíla, S-fenil tiobenzoatos,
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17/73 óxido de acilfosfina, dibenzoilmetanos, O-acil a-oximinocetonas, fenilazo-4-difenil sulfona, benzofenonas, fluorenonas, xantonas, tioxantonas, benzilas, cetais (2,2-dimetóxi-2-fenilacetofenona DMP), acetocumarinas, antraquinona, etil eosina e tereftalofenonas. Exemplos de iniciadores de radical livre incluem peróxido de benzoíla e peróxido de cumila.
[0055] A quantidade de iniciador (c) é de preferência 0,125% a 5%, com mais preferência 0,25% a 2% com base no peso total do gel. Definições Químicas [0056] O termo C1-6alquileno é um radical divalente equivalente do termo C1-6alquila. As duas ligações conectando o alquileno aos grupos adjacentes podem vir do mesmo átomo de carbono ou átomos de carbono diferentes no radical divalente.
[0057] O termo C1-6alquila significa alquila de cadeia reta, ramificada ou mono- ou policíclica tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência C1-4 alquila. Exemplos de alquila de cadeia reta e ramificada incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, amila, isoamila, sec -amila, 1,2-dimetilpropila,
1,1-dimetilpropila, pentila, neopentila, hexila, 4-metilpentila, 1metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 1,2,2trimetilpropila, 1,1,2-trimetilpropila e similar. Exemplos de alquila cíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e similar.
[0058] O termo C2-6alquenila significa grupos formados de grupos hidrocarbono de cadeia reta, ramificados ou mono- ou policíclicos tendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo alquenila pode ter estereoquímica E ou Z onde aplicável. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, 1-metilvinila, butenila, iso-butenila, 3-metil-2-butenila, 1pentenila, ciclopentenila, 1-metil-ciclopentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, cicloexenila e similar.
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18/73 [0059] O termo C2-6alquinila significa grupos formados de grupos hidrocarbono de cadeia reta, ramificados ou mono- ou policíclicos tendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de alquinila incluem etinila, 1-propinila, 1- e 2-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3pentinila, 4-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e similar.
[0060] O termo C1-6alcóxi significa radicais contendo óxi lineares ou ramificados cada um tendo porções alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, n-pentóxi, t-butóxi e similar.
[0061] O termo arileno significa resíduos divalentes simples, polinucleares, conjugados e fundidos de hidrocarbonos aromáticos. Exemplos de arila incluem fenila, bifenila, terfenila, quaterfenila, fenoxifenila, naftila, tetraidronaftila, antracenila, diidroantracenila, benzantracenila, dibenzantracenila, fenantrenila e similar.
[0062] O termo heterociclila significa grupos heterocíclicos monoou policíclicos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Grupos heterociclila adequados incluem grupos heterocíclicos contendo N, tal como grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolidinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila ou tetrazolila; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, tal como pirrolidinila, imidazolidinila, piperidino ou piperazinila; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, tal como indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila ou tetrazolpiridazinila; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigênio, tal como piranila ou furila; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros insaturado
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19/73 contendo 1 a 2 átomos de enxofre, tal como tienila; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como oxazolila, isoxazolila ou oxadiazolila; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como morfolinila; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como benzoxazolila ou benzoxadiazolila; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como tiazolila ou tiadiazolila; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 32 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como tiadiazolila; e grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, tal como benzotiazolila ou benzotiadiazolila.
[0063] O termo opcionalmente substituído significa um grupo que pode ou não ser substituído adicionalmente com um ou mais grupos selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre, C1-4alquila, C26alquenila, C2-4alquinila, arila, halo, haloC1-4alquila, haloC2-4alquenila, haloC2-4alquinila, haloarila, hidróxi, C1-4alcóxi, C2-4alquenilóxi, C24alquinilóxi, arilóxi, carbóxi, benzilóxi, halo C1-4alcóxi, haloC24alquenilóxi, haloalquinilóxi, haloarilóxi, nitro, nitroC1-4 alquila, nitroC24alquenila, nitroC2-4alquinila, nitroarila, nitroeterociclila, azido, amino, C1-4alquilamino, C2-4alquenilamino, C2-4alquinilamino, arilamino, benzilamino, acila, C2-4alquenilacila, C2-4alquinilacila, arilacila, acilamino, acilóxi, aldeído, C1-6alquilsulfonila, arilsulfonila, C16alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilóxi, arilsulfonilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, haloeterociclila, C14alquilsulfenila, arilsulfenila, carboC1-6alcóxi, carboarilóxi, mercapto, C14alquiltio, ariltio, aciltio e similar.
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Processo [0064] As poliuretanas da presente invenção podem ser preparadas através de qualquer técnica familiar àqueles versados na fabricação de poliuretanas. Essas incluem procedimentos de uma ou duas etapas. A polimerização pode ser realizada em aparelho convencional ou dentro dos limites de uma máquina de mistura ou moldagem por injeção reativa.
[0065] Em um procedimento de uma etapa, as quantidades apropriadas de componentes (a) e (b) ou (c) são misturadas. A mistura é então curada. Conforme acima descrito, a mistura de componentes (a) e (c) pode requerer a aplicação de uma fonte de energia externa tal como radiação UV dependendo do iniciador empregado.
[0066] As poliuretanas podem ser também preparadas através de um procedimento de duas etapas onde um pré-polímero tendo grupos poliisocianato terminalmente reativos é preparado a partir do componente (b). O pré-polímero é então reagido com componente (a). Aditivos [0067] Se desejado, aditivos de processamento de poliuretana convencionais tal como catalisadores, por exemplo, dilaurato de dibutil estanho (DBTD), óxido estanhoso (SO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec7-eno (DABU), 1,3-diacetóxi-1,1,3,3-tetrabutildistanoxana (DTDS), 1,4diaza-(2,2,2)-biciclooctano (DABCO), N,N,N’,N’tetrametilbutanodiamina (TMBD) e dilaurato de dimetilestanho (DMTD); antioxidantes, por exemplo, Irganox (Marca Registrada); inibidores de radical, por exemplo, fosfito de trisnonilfenila (TNPP); estabilizadores; lubrificantes, por exemplo, Irgawax (Marca Registrada); corantes; pigmentos; cargas inorgânicas e/ou orgânicas; e materiais de reforço podem ser incorporados ao polímero bioestável durante a preparação. Tais aditivos são de preferência adicionados na etapa (i) dos processos da presente invenção até 10% com base no
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21/73 peso total do gel, de preferência até 5%, com mais preferência 2% ou menos.
Aplicações Médicas [0068] As poliuretanas da presente invenção são particularmente úteis na preparação de biomateriais e dispositivos, artigos ou implantes médicos.
[0069] O termo biomaterial se refere a um material que é usado em situações onde ele entra em contato com as células e/ou fluidos do corpo de animais ou seres humanos vivos.
[0070] Os dispositivos, artigos ou implantes médicos podem incluir implantes de tecido mole projetados para substituir e aumentar tecidos incluindo tecido de mama, tecido testicular, cartilagem, músculo e/ou qualquer tecido conectivo exceto dentes e osso tal como os implantes de tecido mole revelados no PCT/AU2006/001488; juntas ortopédicas ou suas partes incluindo discos espinhais e juntas pequenas; âncoras de sutura de osso; cirurgia facial reconstrutora; dispositivos de liberação de fármaco controlada; componentes em cirurgia do buraco da fechadura; biossensores; ferramentas e acessórios para inserção de dispositivos médicos, dispositivos de controle de infusão e fluxo; e agentes de massa uretral, neurológica ou vascular.
[0071] Quando o gel é usado como um implante de tecido mole ele pode ser implantado usando o método descrito no PCT/AU2006/001488.
[0072] Na descrição da invenção, exceto onde o contexto requerer de outro modo devido à linguagem expressa ou implicação necessária, a palavra compreendem ou variações tal como compreende ou compreendendo são usadas em um sentido inclusivo, isto é, para especificar a presença das características declaradas, mas não excluir a presença ou adição de características adicionais em várias modalidades da invenção.
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EXEMPLOS [0073] A invenção será agora descrita com referência aos exemplos não-limitantes que seguem.
TESTES DE PROPRIEDADE FÍSICA [0074] Estabilidade Biológica: a estabilidade biológica dos géis é conseguida pela incorporação de grande quantidade de silício.
[0075] Reologia: ambas a sensação natural e estabilidade da forma podem ser relacionadas com fatores reológicos. Uma boa performance de recuperação de movimento lento descreve a sensação ou a elasticidade. Os parâmetros de módulo de armazenamento (G’) e módulo de perda (G) conforme medido em medição de varredura de frequência em um reômetro descrevem a estabilidade da forma. G’>G em freqüências baixas (0,01s-1 a 1s-1) implica estabilidade de forma. [0076] Procedimento para Recuperação de Movimento Lento & Análise de Varredura de Freqüência: a Recuperação de Movimento Lento é testada usando Reômetro Haake RheoStress 1. Após o processo de inicialização sob atmosfera de ar comprimido, as placas paralelas são submetidas à medição de ponto zero. A amostra é carregada e a posição de lacuna ajustada. A amostra em excesso é aparada e está pronta para o experimento.
[0077] A análise de recuperação de movimento lento é realizada a 37°C. A amostra é termoajustada por 300 s antes do experimento real começar para assegurar equilíbrio de temperatura. O experimento é realizado em uma força de 10 Pa por uma duração de 60 s e do gráfico de J (1/Pa, conformidade) Vs t(s), os resultados de recuperação de movimento lento podem ser obtidos.
[0078] Para medição de varredura de freqüência, após apara da amostra, o experimento foi conduzido a 37°C, com condições de equilíbrio de temperatura similares. Ele é realizado na faixa de freqüência de 0,01 Hz a 10 Hz. A varredura de freqüência provê as
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23/73 condições estruturais da amostra. É possível distinguir entre uma solução de partícula, uma solução emaranhada (pasta) e uma rede tridimensional (rede) simplesmente pelo formato de curvas G', G (Pa) e η* (Pa s) Vs f (Hz).
[0079] Extraíveis: os extraíveis em hexano conforme medido na técnica de extração Soxhlet durante 24 horas mostra um valor médio em torno de 50% para os géis de silício.
Procedimento de Extração [0080] O procedimento de extração envolvia cinco peças de aparelho: condensador, tubo de extrator soxhlet, dedal de extração, frasco de fundo redondo de 250 mL e uma manta de aquecimento. O procedimento foi realizado como segue:
• Precisamente pesado o frasco de fundo redondo (R.B.) de 250 mL.
• Vertidos aproximadamente 160 mL de Hexano no frasco
R.B.
• Posta uma quantidade conhecida de amostra de gel no dedal e o dedal foi posto no tubo de extrator soxhlet.
• O frasco R.B. foi adaptado para a extremidade inferior do tubo de extrator soxhlet e o condensador foi adaptado para a extremidade superior do tubo.
• A amostra de gel foi deixada refluxar em Hexano por 22 horas.
• No final do período de extração, os extraíveis em Hexano foram coletados no frasco R.B.
• Hexano foi removido usando evaporador giratório.
• O frasco R.B. contendo o resíduo extraível foi precisamente pesado.
• A quantidade de resíduo extraível foi calculada a partir do peso do gel usado para extração.
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24/73 • Os resultados foram relatados como perda de peso %. Estratégia Básica [0081] As abordagens usadas na formulação de géis envolve iniciação de reticulação através do uso de várias funcionalidades dos reagentes incluindo ligações insaturadas ou duplas na molécula PDMS e então tornando a ligação dupla reativa usando uma fonte de luz ultravioleta ou outras técnicas.
Reagentes Usados para Síntese de Gel [0082] Os reagentes usados para sintetização de géis incluem um diisocianato na forma de MDI e polióis terminados em hidroxila diferentes de funcionalidades variando de 1 a 3. Os reagentes são mostrados na Tabela 1 abaixo:
TABELA 1
Isocianato Metileno difenileno isocianato (MDI)
Macrodiol bifuncional contendo silício bis(6-hidroxietoxipropil)polidimetilsiloxana (PDMS) de peso molecular numérico médio (Mn) entre 9002100 g/mol
Polióis trifuncionais • Uma mistura de polióis contendo silício de funcionalidades diferentes com uma funcionalidade eficaz de 3 • Um poliol contendo silício tendo uma funcionalidade real de 3
[0083] Alguns dos reagentes acima estão comercialmente disponíveis, no entanto, os polióis ou poliisocianatos multifuncionais contendo silício que não estão comercialmente disponíveis foram sintetizados nos Exemplos A a F abaixo.
Exemplo A (Triol em formato de T) [0084] Este exemplo ilustra a preparação de copolímero de (hidroxietoxipropil metil siloxana) (dimetil siloxana) (Ia) - 9,09% terminado em hidroxietoxipropila.
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25/73 [0085] 498,04 g de octametilciclotetrassiloxana (D4), 0,62 g de 1,
3, 5, 7-tetrametilciclotetrassiloxana e 1,34 g de TMDS foram misturados em uma garrafa de vidro contendo uma barra agitadora magnética. 0,64 g de ácido trifluormetanossulfônico foi adicionado à mistura e a garrafa vedada com uma tampa hermeticamente fechada. A mistura foi agitada vigorosamente por 18 horas em temperatura ambiente após o que 10 g de carbonato de sódio foram adicionados. A garrafa foi vedada novamente e agitada por 6 horas, após o que o bicarbonato de sódio foi filtrado para dar 500 g de intermediário de copolímero de (metilidrossiloxana) (dimetilsiloxana) terminado em hidreto.
[0086] Em um frasco de fundo redondo de 2L de três gargalos equipado com um condensador resfriado à água equipado com tubo de secagem de sílica-gel e um termômetro foram postos 500 g do copolímero de poli(metilidrossiloxana) (dimetilsiloxana) terminado em hidreto e 357 mL de tolueno seco. A mistura foi aquecida, enquanto agitando, para 60°C. 0,0015 g de catalisador de Karstedt foi adicionado à mistura. 4,07 g de 2-aliloxietanol foram adicionados em gotas à mistura tempo durante o qual a temperatura da mistura aumentou para 114°C após o que a mistura de reação foi mantida a 70°C por 1 hora. Teor de hidrogênio silânico foi ch ecado através de espectroscopia infravermelha. Quando nenhum traço era detectável, a reação foi considerada estar completa. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e tratada com 20 g de carbono ativado por 18 horas enquanto agitando. A mistura de reação foi filtrada em Celite para remover o carbono. O tolueno foi removido através de evaporador giratório a 80°C sob uma pres são reduzida de
2,66 KPa (20 torr). A mistura foi transferida para um aparelho de destilação Kugelrohr e esvaziada de espécies de peso molecular baixo a 100°C sob uma mistura reduzida de 0,1333 KPa (1 x 10-1 torr) para
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26/73 dar 504,07 g de copolímero (hidroxietoxipropil metil siloxana) (dimetil siloxana) (Ia) - 9,09% terminado em hidroxietoxipropila como um óleo incolor (PM 50001,07).
Exemplo B (Triol Tripod) [0087] Este exemplo ilustra a preparação de a, a', a(metilsililidino)tris-[^[(hidroxietoxipropil-dimetilsilil)óxi]poli (dimetilsilieno)]] (9Cl) (IIa).
[0088] 138,28 g de D4 e 1,70 g de metiltis (dimetilsilóxi)silano foram misturados em uma garrafa de vidro contendo uma barra de agitação magnética. 0,006 g de ácido trifluormetanossulfônico foi adicionado à mistura e a garrafa vedada com uma tampa hermética. A mistura foi agitada vigorosamente por 7 horas em temperatura ambiente após o que 10 g de bicarbonato de sódio foram adicionados. A garrafa foi liberada e agitada da noite para o dia, após o que o carbonato de sódio foi filtrado para dar 139,9 g de intermediário de a,a’,a-(metilsililidino)tris-[^[(dimetilidrosilil)óxi]poli(dimetilsilieno)]] (9Cl) terminado em hidreto.
[0089] Em um frasco de fundo redondo de 1 L de três gargalos equipado com um condensador esfriado à água equipado com um tubo de secagem de sílica-gel, um funil de gotejamento de compensação de pressão de 250 mL e um termômetro foram postos 139,9 g do intermediário a,a’,a-(metilsililidino) tris[^[(dimetilidrosilil)óxi]poli (dimetilsilieno)]] (9Cl) e 250 mL de tolueno seco. A mistura foi aquecida, enquanto agitando, para 70°C. 0,5 mL de uma solução de tolueno em catalisador de Karstedt (contendo 0,1 mmol Pt/mL) foi adicionado à mistura. 2,10 g de 2-aliloxietanol foram adicionados em gotas à mistura do funil de gotejamento. A adição foi feita durante um período de 45 minutos tempo durante o qual a temperatura da mistura aumentou para 95°C após o qu e a mistura de reação foi mantida a 70°C por 1 hora. O teor de hid rogênio silânico foi
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27/73 checado através de espectroscopia infravermelha. Quando nenhum traço era detectável a reação foi considerada estar completa. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e tratada com 20 g de carbono ativado por 18 horas enquanto agitando. A mistura de reação foi filtrada em Celite para remover o carbono. O tolueno foi removido através de evaporador giratório a 80°C sob uma pressão reduzida de 2,66 KPa (20 torr). O produto amarelo pálido foi tratado com 10 g de carbono ativado por 3 dias para remover a cor residual. O óleo foi filtrado em celite para remover o carbono e então transferido para um aparelho de destilação Kugelrohr e esvaziado de espécies de peso molecular baixo a 140°C sob uma pressão reduzida de 0,1333 KPa (1 a 10-1 torr) para dar 142 g a,a', a-(metilsililideno)tris[^[(hidroxietoxipropildimetilsilil)óxi]poli(dimetilsilieno)]] (9Cl) (IIa)como um óleo incolor (PM 50000).
Exemplo C (Acrilato macrodiol em formato de T) [0090] Este exemplo ilustra a preparação de copolímero de (metilmetacriloxipropil metil siloxano) (dimetil siloxana) - 3,55% terminado em hidroxietoxipropila (Ib).
[0091] 246,61 g de 1,3,5,7-tetrametilciclotetrassiloxana, 0,37 g de
D4 e 3,01 g de a^-bis(hidroxietoxipropil)polidimetilsiloxana (PM 1943) foram misturados em uma garrafa de vidro contendo uma barra de agitação magnética. 0,314 g de ácido trifluormetanossulfônico foi adicionado à mistura e a garrafa vedada com uma tampa hermeticamente fechada. A mistura foi agitada vigorosamente por 3,5 horas em temperatura ambiente após o que 20 g de bicarbonato de sódio foram adicionados. A garrafa foi liberada e agitada da noite para o dia, após o que o carbonato de sódio foi filtrado para dar 250 g de intermediário de copolímero de (metilidrosiloxano) (dimetil siloxana) terminado em hidroxietoxipropila.
[0092] Em um frasco de fundo redondo de 3 L de três gargalos
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28/73 equipado com um condensador esfriado à água equipado com um tubo de secagem de sílica-gel e um termômetro foram postos 250 g de intermediário de copolímero de (metilidrosiloxano) (dimetil siloxana) terminado em hidroxietoxipropila dado acima e 178,57 mL de tolueno seco. A mistura foi aquecida, enquanto agitando, para 60°C. 0,0003 g de catalisador de Karstedt foi adicionado à mistura. 0,9782 g de alilmetacrilato foi adicionado em gotas à mistura. Durante a adição, a temperatura da mistura aumentou para 72°C após o qu e a mistura de reação foi mantida a 70°C por 18 horas. O teor de h idrogênio silânico foi checado através de espectroscopia infravermelha. Quando nenhum traço era detectável, a reação foi considerada estar completa. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e tratada com 20 g de carbono ativado por 18 horas enquanto agitando. A mistura de reação foi filtrada em celite para remover o carbono seguido por filtragem através de um filtro de Teflon de 0,2 pm. 0,0577 g de MEHQ foi adicionado à solução de tolueno e então o tolueno foi removido através de evaporador giratório a 60°C sob uma pressão reduzida de 20 torr. A mistura foi transferida para um aparelho de destilação Kugelrohr e esvaziada de espécies de baixo peso molecular a 50°C sob uma pressão reduzida de 1 x 10-1 torr por 20 minutos. Este processo foi repetido 3 vezes para dar 200,86 g de copolímero de (metilmetacriloxi-propil metil siloxano) (dimetil siloxana) - 3,55% terminado em hidroxietoxipropila (Ib) como um óleo amarelo pálido (PM 161851,72).
Exemplo D (Triisocianato em formato de D) [0093] Este exemplo ilustra a preparação de copolímero de (propil metil siloxano) (dimetil siloxana) terminado em isocianato (Ic).
[0094] 149,41 g de D4, 0,18 g de 1,3,5,7-tetrametilciclotetrassiloxana e 0,40 g de TMDS foram misturados em uma garrafa de vidro contendo uma barra de agitação magnética. 0,1907 g
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29/73 de ácido trifluormetanossulfônico foi adicionado à mistura e a garrafa vedada com uma tampa hermeticamente fechada. A mistura foi agitada vigorosamente por 24 horas em temperatura ambiente após o que 5 g de bicarbonato de sódio foram adicionados. A garrafa foi liberada e agitada por 24 horas, após o que o carbonato de sódio foi filtrado através de papel filtro de 0,5 pm sob vácuo em temperatura ambiente para dar 150 g de intermediário de copolímero (metilidrossiloxano) (dimetilsiloxana) terminado em hidreto.
[0095] Em um frasco de fundo redondo de 1 L de três gargalos equipado com um condensador esfriado à água equipado com um tubo de secagem de sílica-gel e um termômetro foram postos 150 g do copolímero de poli(metilidrossiloxano) (dimetilsiloxana) terminado em hidreto e 107,14 mL de tolueno seco. A mistura foi aquecida, enquanto agitando, para 60°C. 0,0005 g de catalisador de Karstedt foi adicionado à mistura. 0,99 g de alilisocianato foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi mantida a 60°C por 2 horas. Ausência de hidrogênio silânico e se o grupo isocianato estava intacto foram checados através de espectroscopia infravermelha. Quando nenhum traço de hidrogênio silânico era detectável a reação foi considerada estar completa. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em papel filtro de 0,2 pm sob vácuo em temperatura ambiente. O tolueno foi removido através de evaporador giratório a 80°C sob uma pressão reduzida de 20 torr para dar 150,99 g de copolímero de (propil metil siloxano) (dimetil siloxana) terminado em isocianato (Ic) como um óleo incolor (PM 25170,54).
Exemplo E (Pré-polímeros de vinil siloxana) [0096] Pré-polímeros de vinil siloxana (Id)-(If) foram preparados através de polimerização de abertura de anel catalisada por ácido ou de tetravinil-tetrametil ciclo tetra siloxana (Dv4) ou uma mistura de
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30/73 tetravinil-tetrametil ciclo tetra siloxana (Dv4) e octametil ciclo tetra siloxana (D4) ou uma mistura de tetravinil-tetrametil ciclo tetra siloxana (Dv4), octametil ciclo tetra siloxana (D4) e hexametil dissiloxana para preparar pré-polímeros de poli vinil-metil siloxana.
[0097] Os exemplos que seguem ilustram a preparação de prépolímeros de vinil siloxana.
[0098] As matérias-primas usadas nos exemplos que seguem são:
Figure BRPI0711694B1_D0013
Dv4 R1 = Vinila; R2 = Metila m = 4
D4: R3 e R4 = Metila n = 4
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31/73
HMDS: R1 a R6= Metila «1 ”3
Rs Sf-O-Si-Rg
R2 R4
Exemplo E1 [0099] 50 g de Dv4 foram introduzidos em garrafa de vidro e misturados com 0,05 g de ácido triflúor sulfônico. A garrafa foi vedada com tampa hermeticamente fechada e a mistura foi agitada vigorosamente por 24 horas em temperatura ambiente, após 0 que a mistura de reação foi neutralizada com 5 g de bicarbonato de sódio e então mantida agitando por mais ~16 horas. O bicarbonato de sódio foi então filtrado através de papel filtro de 0,45 pm sob vácuo em temperatura ambiente. Isto foi seguido por uma etapa de esvaziamento para remover a espécie siloxana de baixo peso molecular dos pré-polímeros de vinil siloxana (Id).
Exemplo E2 [00100] 1,89 g de Dv4 e 8,11 g de D4 foram introduzidos em garrafa de vidro e misturados com 0,01 g de ácido triflúor sulfônico. A garrafa foi vedada com tampa hermeticamente fechada e a mistura foi agitada vigorosamente por 24 horas em temperatura ambiente, após 0 que a mistura de reação foi neutralizada com 5 g de bicarbonato de sódio e então mantida para agitação por mais ~16 horas. O bicarbonato de sódio foi então filtrado através de um papel filtro de 0,45 μ sob vácuo em temperatura ambiente. Isto foi seguido por uma etapa de esvaziamento para remover espécies siloxana de baixo peso molecular dos pré-polímeros de vinil siloxana (le).
Exemplo E3 [00101] 22,44 g de Dv4e 18,46 g de D4 e 10,10 mg de HDMS foram
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32/73 introduzidos em garrafa de vidro e misturados com 0,07 g de ácido triflúor sulfônico. A garrafa foi vedada com tampa hermeticamente fechada e a mistura foi agitada vigorosamente por 24 horas em temperatura ambiente, após o que a mistura de reação foi neutralizada com 5 g de bicarbonato de sódio e então mantida agitando por mais ~16 horas. O bicarbonato de sódio foi filtrado em papel filtro de 0,45 μ sob vácuo em temperatura ambiente. Isto foi seguido por uma etapa de esvaziamento para remover a espécie siloxana de baixo peso molecular dos pré-polímeros de vinil siloxana (If).
Exemplo F (Triepoxissiloxana de Formato em T) [00102] Este exemplo ilustra a preparação de copolímero de (propóxi metil siloxana) (dimetil siloxana) terminado em epóxi (Ig). [00103] 248 g de D4, 0,30 g de 1,3,5,7-tetrametil-ciclotetrassiloxana e 1,70 g de TMDS foram misturados em uma garrafa de vidro contendo uma barra de agitação magnética. 0,3194 g ácido trifluormetanossulfônico foi adicionado à mistura e a garrafa vedada com tampa hermeticamente fechada. A mistura foi agitada vigorosamente por 24 horas em temperatura ambiente após o que 5 g de bicarbonato de sódio foram adicionados. A garrafa foi liberada e agitada por 24 horas, após o que o carbonato de sódio foi filtrado através de um papel filtro de 0,5 μm sob vácuo em temperatura ambiente para dar 250 g de intermediário de copolímero de (metilidrosiloxano) (dimetilsiloxana) terminado em hidreto.
[00104] Em um frasco de fundo redondo de 1 L três gargalos equipado com um condensador esfriado à água equipado com um tubo de secagem de sílica-gel, um funil de gotejamento de compensação de pressão de 250 mL e um termômetro foram postos 250 g do copolímero de poli(metilidrossiloxano) (dimetil-siloxana) terminado em hidreto e 178,57 mL de tolueno seco. A mistura foi aquecida, enquanto agitando, para 60°C. 0,0017 g de catalisador de
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Karstedt foi adicionado à mistura. 5,1771 g de alil glicidil éter foram adicionados em gotas. Durante a adição, a temperatura da mistura aumentou para 72°C após o que a mistura de reação foi mantida a 70°C por 3,5 horas. Ausência de hidrogênio silânico e se o grupo isocianato se encontrava intacto foram checados através de espectroscopia infravermelha. Quando nenhum traço de hidrogênio silânico era detectável a reação foi considerada estar completa. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e tratada com 20 g de carbono ativado por 18 horas enquanto agitando. A mistura de reação foi filtrada em celite para remover o carbono seguido por filtragem através de um filtro de Teflon de 0,2 pm. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de papel filtro de 0,2 pm sob vácuo em temperatura ambiente. O tolueno foi removido através de evaporador giratório a 60°C sob uma pressão reduzid a de 20 torr. A mistura foi então transferida para um aparelho de destilação Kugelrohr e esvaziada de espécies de baixo peso molecular a 75°C sob uma pressão reduzida de 1 x 10-1 torr por 2 horas. Este processo foi repetido 3 vezes para dar 255,18 g de copolímero de (propóxi metil siloxano) (dimetil siloxana) terminado em epóxi (Ig) como um óleo incolor (PM 20046,98). Similarmente, a síntese acima pode ser modificada para preparar copolímeros de dissiloxana possíveis e terminados diferentes. Exemplos incluem copolímero de (propóxi metil siloxano) (hidroxietoxipropil metil siloxano pendente) (dimetil siloxana) terminado em epóxi (Ih), copolímero de hidroxietoxipropil siloxano (propóxi metil siloxano) terminado em epóxi pendente) (dimetil siloxana) (Ii) e copolímero de (propóxi metil siloxano) (metilmetacriloxipropil metil siloxano pendente) (dimetil siloxana) terminado em epóxi (Irj).
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CH, st CH, r ΐ 1 Μ- H intermediário de
1 CH, 1 L CHjl ι L CHj-J (metilidrossiloxano)
(dimetilsiloxano) terminado em hidreto
Figure BRPI0711694B1_D0014
Figure BRPI0711694B1_D0015
intermediário α,α’,α(metilsililidino) tris-[cü [(dimetilidrosilil)óxi]poli(dimetilsilieno)]] (9CI).
Intermediário de copolímero de (metilidrosiloxano)(dimetil siloxano) terminado em hidroxietoxipropila
Figure BRPI0711694B1_D0016
ch, L CHjl (Ib)
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35/73 (rc) ir
Rs
Si-o-
Figure BRPI0711694B1_D0017
(Id)
Figure BRPI0711694B1_D0018
R3 = Vinila; R4 = C^e alquila; x 100 a 1000
Si-O(Ie)
Rs
-Si—OX= 100 a 1000 ey = 4 a 200
R1 = Vinila; R4, R3 e R6 alquila; e
Rs
-SiRs •Si—0Re
-Rl2 (If>
R3 = Vinila; R4, R5 e R6 = C^e alquenila; Rn e R12 = C^e alquila, hidroxila, metóxi e/ou etóxi; x = 100 a 1000 e y = 4 a 200
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Figure BRPI0711694B1_D0019
(Ig)
Figure BRPI0711694B1_D0020
(ih)
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Figure BRPI0711694B1_D0021
Figure BRPI0711694B1_D0022
Figure BRPI0711694B1_D0023
CH3 CH3 CH3 (Ii)
Figure BRPI0711694B1_D0024
(I j)
Esquema 1
Síntese do Gel [00105] Os géis foram sintetizados usando processos diferentes: [00106] Processo de Uma Etapa - Todos os reagentes do gel foram adicionados e misturados.
[00107] Processo Aditivo Lento de Dois Estágios - A síntese do gel neste processo aconteceu com a formação de um pré-polímero terminado em isocianato difuncional no primeiro estágio seguido pela adição dos polióis multifuncionais terminados em hidroxila.
[00108] Cura por UV - Para o processo de cura com luz ultravioleta, uma formulação contendo uma insaturação no segmento poliol foi
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38/73 preparada. Um fotoiniciador foi adicionado à mistura e isto na presença de uma radiação ultravioleta, de comprimento de onda longo, externamente fornecida, resultou na formação de um gel reticulado. Exemplo 1 [00109] Diisocianato de 4,4'-difenilmetano (MDI) e copolímero de (hidroxietoxipropil metil siloxano) (dimetil siloxana) - 9,09% terminado em hidroxietoxipropila (T-Triol) (Ia) preparado no Exemplo A foram agitados por 5 minutos e curados.
[00110] As formulações dos componentes, estequiometrias são tabuladas abaixo.
NCO/OH MDI (g) PM de T-Triol Triol (g)
1,0 0,40 20000 21,59
[00111] Um gel com boas propriedades reológicas foi obtido. Exemplo 2 [00112] O triisocianato em formato de T sintetizado (Ic) preparado no Exemplo D e siloxano polióis de peso molecular variável (1000, 2000 g/mol) foram agitados mecanicamente com e sem catalisador por 5 minutos em temperatura ambiente e curados.
NCO/OH Tri-isocianato T PM de isocianato Tri- PDMS PM PDMS (g)
1,0 10 50000 2000 0,28
1,0 10 50000 1000 0,61
[00113] O gel sintetizado era muito elástico e tinha boas propriedades reológicas.
Exemplo 3 [00114] O triisocianato em formato de T sintetizado (Ic) preparado no Exemplo D e dióis de cadeia curta (por exemplo, butano diol) foram agitados mecanicamente com e sem catalisador por 5 minutos em temperatura ambiente e curados. Em um exemplo, 10 g do triisocianato em formato de T foram reagidos com 0,027 g de BDO, a
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39/73 mistura agitada mecanicamente em temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura curou em temperatura ambiente para um bom gel elástico.
Exemplo 4 [00115] Quantidade apropriada de acrilato macrodiol em formato de T sintetizado (Ib) preparado no Exemplo C de PM variável (20.000100.000) foi precisamente pesada em uma placa de Petri e misturada totalmente usando uma espátula com porcentagem em peso requerida (p/p) de fotoiniciadores diferentes tal como Irgacure 819, Irgacure 2022 (porcentagem variável de 0,25% - 2% p/p) em ~1 ml de tolueno e posta na câmara de UV (lâmpada de UV, comprimento de onda variável) para curar em alguns minutos. Um bom gel com maciez variando como uma função do peso molecular do acrilato foi obtido. Exemplo 5 [00116] Os géis foram preparados em duas etapas; preparação de pré-polímero reagindo um poliol difuncional com um diisocianato para dar índice de NCO desejado (NCO/OH) seguido por reação de prépolímero com copolímero de (hidroxietoxipropil metil siloxano) (dimetil siloxana) - 9,09% terminado em hidroxietoxipropila (Triol em formato de T) (Ia) (PM 20.000-50.000) preparado no Exemplo A.
Preparação de Pré-polímero [00117] A PDMS (PM 1000) foi desgaseificada a 70°C sob vácuo antes da síntese. MDI derretido foi posto em um frasco de fundo redondo de três gargalos que foi equipado com um agitador mecânico e entrada para nitrogênio. O frasco foi posto em um banho de óleo ajustado a 70°C. A PDMS desgaseificada foi adicionada a MDI e foi agitada por agitador mecânico sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas.
[00118] Após o término da adição de PDMS, a temperatura do banho de óleo foi aumentada para 80°C. O pré-políme ro agitado a 100
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40/73 rpm sob atmosfera de nitrogênio por 2 horas. O pré-polímero foi desgaseificado por 1 hora sob vácuo.
Reação com poliol multifuncional [00119] O pré-polímero e triol em formato de T (Ia) foram agitados mecanicamente com e sem catalisador por 5 minutos em temperatura ambiente e deixados curar.
Pré-polímero (g) T-Triol PM T-Triol (g) Catalisador (gotas)
2,75 20000 27,25 -
1,89 30000 28,11 1
1,44 40000 28,56 1
1,16 50000 28,84 1
Exemplo 6 [00120] Em outro exemplo usando cura por UV, o MDI derretido foi posto em um frasco de fundo redondo de três gargalos que foi equipado com um agitador mecânico e entrada para nitrogênio. O frasco foi posto em um banho de óleo ajustado a 60°C. O macrodiol acrilato em formato de T sintetizado (Ib) preparado no Exemplo C de Pm variável 100-100000 foi adicionado a MDI e agitado por agitador mecânico sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas e foi desgaseificado por 1 hora sob vácuo. O polímero de cadeia estendida precisamente pesado em uma placa de Petri e misturado completamente usando uma espátula com porcentagem de peso requerida (p/p) de fotoiniciadores diferentes tal como Irgacure 819, Irgacure 2022 (porcentagem variável de 0,25% - 2% p/p) em ~1 ml de tolueno e posto na câmara de UV (lâmpada de UV, comprimento de onda variável) para curar em alguns minutos.
Exemplo 7 [00121] Usando procedimento de uma etapa, 5 g de pré-polímeros de vinil siloxana I(d), I(e) e/ou I(f) preparados no Exemplo E são
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41/73 misturados com um iniciador e curados com uma fonte de energia externa tal como radiação UV, energia térmica dependendo do iniciador empregado. Os fotoiniciadores empregados incluem Irgacure 819, Irgacure 2020, Irgacure 2022 e Dragacure 1173. Iniciadores de radical livre empregados incluem peróxido de benzoíla e peróxido de cumila.
[00122] Cura por UV: Para o processo de cura com luz ultravioleta, a 5 g de pré-polímeros de vinil siloxana um fotoiniciador foi adicionado, misturado completamente e isto na presença de uma radiação ultravioleta, de comprimento de onda longo, externamente fornecida, curado para um gel reticulado.
[00123] Cura térmica: Para o processo de cura por temperatura, a 5 g de pré-polímeros de vinil siloxana um iniciador de radical livre foi adicionado, misturado completamente e isto então curado no forno mantido a 70°C dando um gel reticulado.
Exemplo 8 [00124] A triepóxi siloxana em formato de T sintetizada (Id) preparada no Exemplo F e diamina/HMWt . siloxano diamina foram mecanicamente misturadas por ~5 minutos em temperatura ambiente e curadas no forno a 70°C. Um gel elástico macio co m boas propriedades reológicas foi obtido.
PM de T triepoxissilox ana T Triepoxissiloxana (Mols) Etileno diamina/HMWt. Aminossiloxana PM Etileno diamina/HMWt. Aminossiloxana (Mols)
20000 2 60,1 3
20000 2 248,52 3
20000 2 603,91 3
Exemplo 9: Esl tudo de citotoxidez usando o método de iso-eluição
Propósito
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42/73 [00125] Avaliar a biocompatibilidade de um extrato de artigo de teste usando um teste de cultura de célula de mamífero in vitro. Este estudo é baseado nas exigências da International Organization for Standardization 10993; Biological Evaluation of Medical Devices, Parte 5: Tests for Cytotoxicity: in vitro Methods.
Razão de Material de Teste para Veículo de Extração:
[00126] Espessura do material menos de 0,5 mm - razão de 60 cm2:10 ml (com base na razão USP 120 cm2:20 ml).
Veículos de Extração:
[00127] Meio Essencial Mínimo de Resistência Única suplementado com 5% de soro e 2% de antibióticos (1X MEM).
Condições de Extração:
[00128] As condições de extração devem tentar exagerar as condições de uso clínico de modo a definir o risco toxicológico potencial; no entanto, elas não devem de modo algum causar mudanças físicas tal como fusão ou derretimento, que resultem em uma diminuição na área de superfície disponível. Uma aderência leve dos pedaços pode ser tolerada.
Artigos de Controle:
[00129] Controle Negativo: polietileno de alta densidade será preparado com base em uma razão de 60 cm2:20 ml de veículo de extração. Uma preparação única do material será feita, e será extraída usando as mesmas condições que descrito para o artigo de teste. [00130] Controle reagente: uma alíquota única do veículo de extração sem material de teste será preparada usando as mesmas condições que descrito para o artigo de teste.
[00131] Controle positivo: material de controle positivo corrente*, estanho estabilizado em cloreto de polivinila, será preparado com base em uma razão de 60 cm2:20 ml de veículo de extração. Uma preparação única do material será feita e extraída a 37°C por 24 horas.
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Diluições seriais serão preparadas para um procedimento de titulação de ponto final.
*NOTA: O material de controle positivo corrente foi qualificado como uma substituição aceitável para o material de controle recomendado pela USP.
Sistema de Teste e Justificativa:
[00132] Monocamada de cultura de célula de mamífero, L-292, células de fibroblasto de camundongo (ATCC CCL 1, NCTC Clone 929, de cepa L, ou fonte equivalente), será usada. Estudos de cultura de célula de mamífero in vitro têm sido usados historicamente para avaliar citotoxidez de biomateriais e dispositivos médicos (Wilsnack e outros, 1973).
Administração do Sistema de Teste:
[00133] L-929, células de fibroblasto de camundongo (ATCC CCL 1,
NCTC Clone 929, de cepa L, ou fonte equivalente) serão propagadas e mantidas em cavidades abertas contendo Meio Essencial Mínimo de resistência única suplementado com 5% de soro e 2% de antibióticos (1x MEM) em um ambiente gasoso de 5% de dióxido de carbono (CO2). Para este estudo, 10 cm2 cavidades serão semeadas, rotuladas com número de passagem e data e incubadas a 37°C em CO a 5% para se obter monocamadas confluentes de células antes do uso. Procedimentos assépticos serão usados no manuseamento das culturas de célula seguindo Procedimentos de Operação Padrão. Métodos e Via de Administração:
[00134] Cada cavidade de cultura será selecionada que contém uma monocamada de célula confluente. O meio de crescimento em culturas em triplicata será substituído por 2 ml do extrato de teste. Similarmente, culturas em triplicata serão substituídas com 2 ml do controle reagente, extrato de controle negativo e o não-diluído e cada título do controle positivo. Cada cavidade será incubada a 37°C em
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CO2 a 5% por 48 horas.
[00135] Seguindo incubação, as culturas serão examinadas microscopicamente (100X) para avaliar características celulares e lise percentual.
Critérios de Avaliação e Estatística:
[00136] A confluência da monocamada será registrada como (+) se presente e (-) se ausente. Ainda, a cor do meio de teste será observada e comparada com o meio de controle negativo. Cada cavidade de cultura será avaliada quanto à lise percentual e características celulares usando os critérios que seguem:
Grau Reativi dade Observações
0 Nenhu ma Grânulos intracitoplásmicos separados Nenhuma lise
1 Leve Não mais do que 20% das célula são redondas, frouxamente ligadas e sem grânulos intracitoplásmicos Não mais do que 20% de lise
2 Suave Não mais do que 50% das células são redondas e destituídas de grânulos intracitoplásmicos Não mais do que 50% de lise
3 Moder ada Não mais do que 70% da monocamada de célula contêm células redondas Não mais do que 70% de lise
4 Severa Destruição quase completa da monocamada de célula Mais do que 70% de lise
[00137] Para o teste ser válido, o controle reagente e o controle
negativo não devem ter nenhuma uma reatividade (grau 0) e o controle positivo deve ser de um grau de 3 ou 4. A amostra de teste satisfaz às exigências do teste se a resposta biológica for menos do que ou igual a grau 2 (suave). O teste será repetido se os controles não se
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45/73 comportarem como antecipado e/ou se todas as três cavidades de teste não derem a mesma conclusão.
Referências para Exemplo 9:
[00138] 21 CFR 58 (Regulamentações GLP).
[00139] International Organization for Standardization 10993; Biological Evaluation of Medical Devices, Parte 5: Tests for Cytotoxicity: in vitro Methods.
[00140] United States Pharmacopeia (USP), edição atual.
[00141] Wilsnack, R.E. Quantitative Cell Culture Biocompatibility Testing of Medical Devices and Correlation to Animal Tests Biomaterials, Medical Devices and Artificial Organs 4 (1976): 235-261. [00142] Wilsnack, R.B., P.S. Meyer e 3.0 Smith, ‘Human Cell Culture Toxicity Testing of Medical Devices and Correlation to Animal Tests', Biomaterials, Medical Devices and Artificial Organs 1 (1973): 543-562.
Exemplo 10: Estudo de sensibilização no porquinho-da-índia (Método de Maximização)
Propósito do Estudo:
[00143] O objetivo do teste de maximização no porquinho-da-índia é identificar o potencial para sensibilização dermal. O método Magnusson e Kligman tem sido eficaz na identificação de uma variedade de alergias. Este estudo será baseado nas exigências da International Organization for Standardization 10993: Biological Evaluation of Medical Devices, Part 10: Tests for Irritation and Sensization.
Artigo de Teste:
[00144] A amostra será preparada como segue:
1. Razão de artigo de teste veículo de extração:
Espessura do material menos do que 0,5 mm - razão de
120 cm2 20 ml
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2.
3.
Veículo de extração:
Solução USP de cloreto de sódio a 0,9% (SC) Óleo de semente de algodão, NF (CSO) Condição de extração:
37°C, 72 horas (± 2 horas).
Artigo Controle:
[00145] O veículo usado para preparar o extrato será preparado da mesma maneira que o extrato (mas sem artigo de teste) serve como a medida controle. Pele não-tratada servirá como uma referência controle adicional para avaliação de reações dermais durante a fase de alteração.
Sistema de Teste:
Espécie: Porquinho-da-índia (Cavia
Cepa:
Fonte:
Sexo:
porcellus)
Crl: (HA) BR
Charles River Laboratories Nenhum gênero particular é prescrito para este teste. Se fêmeas forem usadas, elas serão nulíparas e não-grávidas.
Faixa de Temperatura do Corpo: 300-500 gramas na identificação
Idade:
Período de Aclimatação: Número de Animais: Método de Identificação:
Adultos jovens Mínimo 5 dias 15 (por extrato) Punção na orelha
Justificativa para Sistema de Teste:
[00146] O porquinho-da-índia albino Hartley tem sido usado historicamente para estudos de sensibilização (Magnusson e Kilgman, 1970). O porquinho-da-índia é acreditado ser o modelo de animal mais sensível para este tipo de estudo. A susceptibilidade da cepa Hartley a
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47/73 um agente de sensibilização conhecido, 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno (DNCB), foi provada com este método.
Preparação de Artigo de Teste e Controle:
[00147] Extratos frescos serão preparados em cada fase do estudo conforme previamente indicado (vide Artigo de Teste). Se o material de teste for adequado para emplastro, uma aplicação tópica da amostra de teste (emplastro de 2 cm x 2 cm) será usada na alteração. O veículo usado para preparar o extrato será preparado da mesma maneira que o extrato (mas sem artigo de teste) para servir como a medida controle.
Métodos e Via de Administração:
[00148] No dia antes do tratamento, 15 porquinhos-da-índia por extrato (10 teste, 5 controle) serão pesados e identificados. O pêlo da área dorsoescapular dos animais será removido com um cortador elétrico.
Indução I:
[00149] Três pares de injeções intradermais serão administrados aos animais dentro de aproximadamente 2 cm x 4 cm de área da região dorsoescapular como segue:
Animais Controle:
a. 0,1 ml de mistura 50:50 (v/v) de Adjuvante Completo de Freund (FCA) e o veículo escolhido
b. 0,1 ml de veículo
c. 0,1 ml de uma mistura 1:1 do FCA e o veículo 50:50 (v/v) Animais de Teste:
a. 0,1 ml de mistura 50:50 (v/v) de FCA e o veículo escolhido
b. 0,1 ml de extrato de teste
c. 0,1 ml de uma mistura 1:1 do FCA e extrato de teste 50:50 (v/v).
[00150] Para minimizar esfacelamento de tecido as injeções a e
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48/73 c serão ligeiramente mais profundas do que b. O sítio c será injetado ligeiramente mais caudal do que o sítio b.
Indução II:
[00151] Seis dias mais tarde, os sítios de injeção serão raspados novamente e tratados com 0,5 a 1 g de uma suspensão de lauril sulfato de sódio (SLS) a 10% (p/p) preparada misturando o SLS em pó com petrolato. No dia seguinte ao tratamento com SLS, qualquer resíduo de SLS restante será cuidadosamente limpo da área com gaze.
[00152] Um emplastro de papel filtro de 2 cm x 4 cm (3MM, Whatman), saturado com 0,3 ml da preparação de extrato ou veículo, será aplicado na mesma área de injeção e seguro com uma fita nãoreativa. O tronco de cada animal será então enrolado com conforto com uma atadura elástica por 48 horas (± 2 horas).
Alteração:
[00153] 13 dias após desenrolamento das coberturas de indução II, o pêlo será raspado das laterais e flancos de todos os porquinhos-daíndia. No dia seguinte, um disco de algodão não-tecido apoiado em uma câmara flexível (por exemplo, Hill Top Chamber®) e fita hipoalergênica semioclusiva serão saturados com 0,3 ml de extrato de material de teste recém-preparado e aplicados ao flanco direito ou dorso de cada animal. Ainda, o controle veículo será posto como emplastro no flanco esquerdo ou dorso de cada animal. Uma seção aproximada de 2 cm x 2 cm do próprio material de teste (se apropriado) será aplicada ao flanco direito.
[00154] O tronco de cada animal será enrolado por 24 horas (± 2 horas). Na remoção do emplastro os sítios serão enrolados com gaze. Em 24 horas (± 2 horas) após remoção do emplastro, os sítios de alteração e área circundante serão depilados. Os sítios serão examinados quanto a sinais de qualquer reação de irritação ou
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49/73 sensibilização, conforme indicado por eritema e edema em um mínimo de 2 horas e um máximo de 4 horas seguindo a depilação e em 48 (± 2 horas) e 72 (± 2 horas) horas após remoção dos curativos. Antes da avaliação, cada sítio será limpo suavemente com uma espoja de gaze com álcool isopropílico a 35%.
[00155] Se os resultados originais provarem ser equivocados, os animais podem ser reprovocados com um extrato de teste fresco e controle veículo aproximadamente 7 dias após a primeira aplicação de emplastro de alteração. A reprovocação será conduzida da mesma maneira que a alteração, mas em sítios virgens no flanco oposto. Após o teste ser terminado, todos os animais serão manuseados de acordo com procedimentos aprovados.
Avaliações e Estatísticas:
[00156] Avaliações de alteração diária para reações serão registrados em 24, 48 e 72 horas após remoção do emplastro de acordo com a Tabela que segue:
ERITEMA (ER) EDEMA (ED)
Reação Graduação Numérica Reação Graduação Numérica
Nenhum eritema 0 Nenhum edema 0
Leve eritema 1 Leve edema 1
Eritema bem definido 2 Edema bem definido 2
Eritema moderado 3 Edema moderado 3
Eritema severo até formulação de ferida leve 4 Edema severo 4
[00157] Qualquer outra observação com relação ao sítio será escrita em nota de pé de página.
[00158] As respostas serão comparadas dentro do grupo de animal
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50/73 de teste e entre condições de teste e controle. Condições controle são (1) a solução controle de veículo nos animais de teste e (2) o extrato de teste, solução controle e biomaterial (se aplicado) nos animais de controle.
[00159] Na análise final de dados, serão considerados o padrão geral, intensidade, duração e caráter de reações do teste conforme comparado com as condições controle. Manipulação estatística de dados não é aplicável a este estudo. Um efeito interpretado como irritação é geralmente observado em 24 horas, mas diminui em seguida, e está também concomitantemente presente como uma resposta transiente nos animais controle. Emplastros fechados tipicamente mostram leituras de sensibilização máximas 48 a 72 horas após remoção do emplastro na condição de teste, mas não na condição controle. Graus de 1 ou mais no grupo de teste geralmente indicam sensibilização, contanto que graus de menos do que 1 sejam observados nos animais controle. Se graus de 1 ou mais forem notados no animal controle então as reações de animais de teste que excedem a reação controle mais severa são consideradas ser devido à sensibilização.
[00160] Reações background ou artificiais (por exemplo, da raspagem do pêlo, borda de câmara de emplastro, efeitos de FCA não-específicos) não serão consideradas como evidência de uma resposta de sensibilização. O tratamento com FCA e curativos oclusivos pode diminuir o nível limiar para irritação de pele.
[00161] Se o grupo de teste tiver um número maior de animais mostrando respostas que não são maiores do que os animais controle, uma reprovocação pode ser conduzida. A reprovocação será conduzida aproximadamente 7 dias após a primeira alteração em sítios virgens no flanco oposto dos animais. Ausência de resposta dermal na reprovocação pode invalidar constatações anteriores.
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Observações recorrentes em pelo menos um dos mesmos animais verificam constatações anteriores.
Referências para Exemplo 10:
[00162] 21 CFR 58 (Regulamentações GLP) [00163] Guide for the care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy of Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
[00164] International Organization for Standardization 10993; Biological Evaluation of Medical Devices, Part 10: Tests for Irritation and Sensitization.
[00165] Magnusson, B. e A. Kligman, Allergic Contact Dermatitis in the Guinea Pig (Springfield: C.H. Thomas, 192Q).
[00166] OLAW, Public Health Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publication).
[00167] United States Code of Federal Regulation (CFR) 9: The Animal Welfare Act.
Exemplo 11: Estudo de reatividade intracutânea aguda no Coelho
Propósito:
[00168] O objetivo do presente estudo é avaliar os efeitos irritantes dermais de lixiviáveis extraídos do artigo de teste seguindo injeção intracutânea em coelhos. Este estudo será baseado nas exigências do International Organization for Standardisation 10993: Biological Evaluation of Medical Devices, Part 39: Tests for Irritation and Sensitization.
[00169] Este estudo será conduzido de acordo com a informação detalhada do o FDA Good Laboratory Practice (GLP) Regulations, 21CFR 58.
Artigo de Teste:
[00170] A amostra será preparada como segue:
1. Razão de artigo de teste para veículo de extração:
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Espessura do material menos do que 0,5 mm - razão de 120 cm2:20 ml.
3. Veículo de extração: solução USP de cloreto de sódio a 0,9% (SC)
4. Condições de extração: 37°C, 72 horas (± 2 horas).
Artigo Controle:
[00171] Controles reagente (veículo de extração sem material de teste) serão preparados da mesma maneira e no mesmo momento que os extratos de teste.
Sistema de Teste:
Espécie:
Cepa:
Fonte:
Sexo:
Faixa de Peso do Corpo: Idade:
Período de aclimatação: Número de animais: Método de Identificação:
Coelho (Oryctolagus cuniculus)
Neo Zelandês Branco Único fornecedor licenciado pela USDA Nenhum gênero particular é prescrito neste teste
2,0 kg ou mais na seleção
Adultos jovens
Máximo 5 dias
Três por par de extratos
Etiqueta na orelha
Justificativa do Sistema de Teste:
[00172] O teste de injeção intracutânea em coelhos é especificado nos padrões de teste ISO atuais e tem sido usado historicamente para avaliar extratos de biomateriais.
Métodos e Via de Administração:
[00173] No dia antes do tratamento, cada coelho será pesado e raspado do pêlo do dorso e ambos lados da coluna espinhal para dar uma área de injeção suficiente. A área raspada do dorso será limpa com um chumaço de gaze embebida em álcool a 70% um pouco antes da injeção e deixada secar. Devido à preocupação com amontoamento
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53/73 e subseqüente escurecimento dos sítios de injeção, os sítios de teste e controle não serão craniais e caudais no mesmo lado do dorso conforme definido nos padrões ISO. Cada extrato de teste será administrado em cinco injeções intracutâneas de 0,2 ml cada no lado direito de cada dorso do coelho. Cinco injeções de controle reagente serão injetadas similarmente no lado esquerdo do dorso. Não mais do que dois extratos de teste e os controles reagentes correspondentes serão injetados em cada animal. Injeções serão de cerca de 2 cm de separação. A aparência dos sítios de injeção será notada imediatamente após injeção.
[00174] Observações quanto a eritema e edema serão notadas para cada sítio de injeção em 24 (± 2 horas), 48 (± 2 horas) e 72 (± 2 horas) horas após injeção. As reações serão scored em uma base de 0 a 4. Outras mudanças adversas nos sítios de injeção serão também notadas. Após o teste ser terminado, todos os animais serão manuseados de acordo com procedimentos aprovados. As reações serão avaliadas de acordo com a escala de classificação subjetiva conforme mostrado abaixo:
ERITEMA (ER) EDEMA (ED)
0 Nenhum eritema 0 Nenhum edema
1 Eritema muito leve (raramente perceptível) 1 Edema muito leve (raramente perceptível)
2 Eritema bem definido 2 Edema bem definido (bordas de área bem definidas por aumento definido)
3 Eritema moderado 3 Edema moderado (aumentou aproximadamente 1 mm)
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4 Eritema severo (vermelhidão beterraba) a formação de ferida prevenindo classificação do eritema 4 Edema severo aproximadamente estendendo além exposição) (aumentou 1 mm, e se da área de
Avaliações e Estatísticas:
[00175] Nenhuma análise estatística dos dados será realizada. Para cada animal, os avaliações de eritema e edema obtidos em cada intervalo de tempo serão adicionados e divididos pelo número total de observações. Este cálculo será conduzido separadamente para cada extrato de teste e controle reagente. O avaliação para controle reagente será subtraído da avaliação para o extrato de teste para se obter o Avaliação de Irritação Primária. O Avaliação de Irritação Primária de cada animal será adicionado e dividido pelo número total de animais. O valor obtido é o Índice de Irritação Primária (PII). O Índice de Irritação Primária é caracterizado por número e descrição como segue: 0-0,4 (desprezível), 0,5-1,9 (leve), 2,0-4,9 (moderada), 5,0-8,0 (severa). Se a resposta no teste inicial for equivocada, teste adicional pode ser necessário. Qualquer reação adversa notada no extrato de teste será comparada com o controle reagente correspondente.
Relatório:
[00176] O relatório final vai incluir uma descrição dos métodos empregados, avaliações dermais individuais para cada sítio de injeção de teste e controle e a avaliação dos resultados (Avaliações de Irritação Primária e o Índice de Irritação Primária).
Registros:
[00177] Dados de preparação de artigo de teste e controle reagente, dados de atividades relevantes (tal como o início e término
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55/73 do estudo), a aparência de cada sítio de injeção imediatamente após injeção, avaliações dermais individuais em 24, 48 e 72 horas, o Avaliação de Irritação Primária e o Índice de Irritação Primária serão registrados.
Referências para Exemplo 11:
[00178] 21 CFR 58 (Regulamentações de GLP) [00179] Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy of Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
[00180] International Organization for Standardization 10993: Biological Evaluation of Medical Devices, Part 10: Tests for Irritation and Sensiblization.
[00181] OLAW, Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals.
[00182] United States Code of Federal Regulation (CFR) 9: The Animal Welfare Act.
[00183] United States Pharmacopoeia (USP), edição atual.
[00184] Exemplo 12: Extrato de estudo de toxidez sistêmica USP e ISO
Propósito:
[00185] O objetivo do presente estudo é avaliar toxidez sistêmica aguda de lixiviáveis extraíveis do artigo de teste seguindo uma injeção intravenosa ou intraperitoneal única em camundongos. Este estudo será conduzido de acordo com os métodos recomendados pela International Organization for Standardization 10993: Biological Evaluation of Medical Devices, Part III: Tests for Systemic Toxicity. Artigo de Teste:
[00186] A amostra será preparada como segue:
1. Razão de artigo de teste para veículo de extração:
- Espessura de material menos do que 0,5 mm - razão de 120
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56/73 cm2:20 ml
- Espessura de material maior do que ou igual a 0,5 mm - razão de 60 cm2:20 ml
- Objetos irregularmente moldados e/ou opção do responsável razão de 4 g:20 ml
2. Veículos de extração:
- solução USP de cloreto de sódio a 0,9% (SC)
- álcool em solução salina 1:20 (AS)
- polietileno glicol 400 (PEG)*
- óleo vegetal
Nota: Devido ao pH conhecido desses veículos, o pH dos extratos de artigo de teste não será determinado.
* Se PEG for usado, o extrato de teste de PEG e o controle reagente serão diluídos com solução salina para se obter 200 mg de PEG/ml.
3. Condições de extração:
- 121°C, 1 hora
- 700°C, 24 horas
- 50°C, 72 horas
- 37°C, 72 horas Artigo Controle:
[00187] Controles vazios (veículo de extração sem material de teste) serão preparados da mesma maneira e ao mesmo tempo que os extratos de teste.
[00188] Sistema de Teste:
Espécie: Camundongo (Mus musculus)
Cepa: Albino cruzamento de raças diferentes
Fonte: Fornecedor aprovado
Sexo: Nenhum gênero particular é prescrito para este teste
Faixa de peso do corpo: 17-23 gramas na injeção
Idade: Nenhuma idade particular é prescrita para este teste
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57/73
Período de aclimatação: Mínimo 1 dia
Número de Animais: Cinco por extrato e controle
Método de Identificação: Perfuração na orelha
Justificativa de Sistema de Teste:
[00189] Camundongos têm sido historicamente usados para avaliar extratos de biomateriais. O uso de camundongos albinos injetados com uma dose intravenosa (IV) ou intraperitoneal (IP) única de extrato de artigo de teste ou vazio controle foi sugerido pelas USP e ISO atuais para avaliação de plásticos médicos.
Métodos e Via de Administração:
[00190] Antes da dosagem, os camundongos serão identificados e pesados. Cinco animais com cada um sendo injetado com o extrato de teste apropriado em uma dosagem de 50 ml/kg (SC, AS, óleo vegetal) ou 10 g/kg (PEG). Cinco camundongos serão similarmente injetados com os veículos de extração correspondentes. Os SC e AS serão injetados intravenosamente através da veia da cauda lateral enquanto PEG e óleo vegetal serão injetados intraperitonealmente.
[00191] Camundongos serão observados quanto a reações adversas após dosagem e em 4, 24, 48 e 72 horas após injeção. Seguindo a observação de 72 horas, os animais serão pesados. Qualquer animal encontrado morto será submetido a uma necropsia total da víscera. Após o teste ter terminado, todos os animais serão manuseados de acordo com procedimentos aprovados.
Avaliações e Estatísticas:
[00192] Nenhuma análise estatística dos dados será realizada. Se durante o período de observação nenhum dos camundongos tratados com o extrato de teste mostrar uma reação significantemente maior do que o camundongo controle correspondente, então a amostra de teste satisfaz às condições de teste. Se dois ou mais camundongos morrerem, ou se comportamento anormal tal como convulsões ou
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58/73 prostração acontecer em dois ou mais camundongos, ou se a perda de peso corporal maior do que 2 gramas acontecer em três ou mais camundongos, a amostra de teste não satisfaz às necessidades de teste.
[00193] Se quaisquer camundongos tratados com o extrato de teste mostrar apenas leves sinais de toxidez e não mais do que um camundongo mostrar sinais fortes de toxidez ou morrer, uma repetição de teste de dez camundongos pode ser requerida. Se todos os dez camundongos tratados com o extrato de teste no teste repetido não mostrarem nenhuma reação significante maior do que o camundongo controle, então a amostra de teste satisfaz às necessidades de teste atuais.
Relatório:
[00194] O relatório final vai incluir uma descrição dos métodos empregados, pesos do corpo individuais e quaisquer observações. Registros:
[00195] Preparação de artigo de teste, datas de atividades relevantes (tal como o início e término do estudo), pesos do corpo iniciais e finais e observações serão registrados.
Referências para Exemplo 12:
CFR 58 (Regulamentações GLP).
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy os Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
International Organization for Standardization 10993: Biological Evaluation of Medical Devices, Part 11: Tests for Systemic Toxicity. OLAW, Publica Health Service Police on Human Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publication).
United States Pharmacopoeia (USP), edição atual.
Exemplo 13: Estudo de toxidez intravenosa subcrônica de rato
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59/73
Propósito:
[00196] O objetivo deste estudo é avaliar a toxidez sistêmica subcrônica de lixiviáveis extraídos do artigo de teste seguindo injeções intravenosas repetidas em ratos por um período de 14 dias consecutivos.
Artigo de Teste:
1. Razão de artigo de teste para veículo de extração:
- Espessura do material menor do que 0,5 mm - razão de 120 cm2:20 ml
- Espessura do material maior do que ou igual a 0,5 mm - razão de 60 cm2:20 ml.
- Objetos irregularmente moldados e/ou opção do responsável razão de 4 g:20 ml
2. Condições de extração:
- 121°C, 1 hora
- 70°C, 24 horas
- 50°C, 72 horas [00197] Os extratos serão usados dentro de 24 horas de término do processo de extração ou como orientado pelo responsável.
Artigo Controle:
[00198] Um controle veículo (SC sem artigo de teste) será preparado da mesma maneira e ao mesmo tempo que o extrato de teste. Um grupo único de animais controle comuns pode ser dosado quando artigos de teste múltiplos são avaliados ao mesmo tempo. Sistema de Teste
Espécie: Rato (Rat us norvigicus)
Cepa: Hla®: (SD) CVF®
Fonte: Hilltop Lab Animals, Inc.
Sexo: Dez machos, dez fêmeas
Faixa de Peso do Corpo: Nenhuma faixa de peso particular é
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60/73 prescrita para este estudo, no entanto, pesos de corpo de pré-tratamento individuais estarão dentro de 20% da média de grupo para cada sexo
Idade: Aproximadamente 6 a 8 semanas de vida no primeiro tratamento
Período de Aclimatação: Mínimo 5 dias
Número de Animais: Vinte
Método de identificação: Furo ou etiqueta na orelha
Métodos e Via de Administração [00199] Não mais do que um dia antes da primeira dose, os ratos serão pesados e aleatoriamente designados para cada grupo de tratamento. Dez ratos (cinco machos, cinco fêmeas) receberão uma injeção do extrato de artigo de teste uma vez por dia por 14 dias consecutivos. O extrato de teste será injetado através da veia da cauda lateral em uma dose de 10,0 mg/kg. A dose diária individual será baseada no peso de cada animal no primeiro dia de dose de cada semana. O volume de dose apropriado será calculado para o mais próximo 0,1 ml. Uma agulha de gauge apropriado ligada a uma seringa descartável será usada para aplicar a injeção. A taxa de injeção será aproximadamente 1,0 mg/10 segundos. Animais serão dosados aproximadamente na mesma hora cada dia. Dez ratos (cinco machos, cinco fêmeas) serão similarmente injetados com o vazio controle. O primeiro dia de dosagem será chamado dia 1.
Observações de Laboratório:
1. Os animais serão observados diariamente quanto à saúde geral. Ratos serão também observados quanto a quaisquer reações adversas imediatamente após injeção.
2. Exames detalhados quanto a sinais clínicos de doença ou anormalidade serão conduzidos em aleatorização e nos dias 8 e
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15.
3. Pesos do corpo serão registrados para o grama inteiro mais próximo antes da primeira dose, nos dias 8, 14 (peso pré-jejum) e 15 (peso em jejum).
4. No caso de mortalidade, as contingências que seguem serão aplicáveis:
a. Se qualquer animal morrer durante o estudo, um exame macroscópico da víscera será realizado. Por causa de mudanças de tecido pós-morte rápidas em roedores pequenos, nenhum peso do corpo final ou coleta de sangue será tentada. Os órgãos e tecidos designados na porção Procedimentos Terminais deste protocolo serão coletados e fixados para avaliação histopatológica. O número de dias que o animal estava sob teste será considerado na avaliação final.
b. Se qualquer animal exibir sinais clínicos adversos ou sofrer lesão na gaiola que por razões humanas necessitem de eutanásia, ele será submetido aos Procedimentos Terminais. O número de dias que o animal estava sob teste será considerado na avaliação final.
Procedimentos Terminais:
[00200] No final do dia de trabalho 14, os animais serão pesados e alimento será suspenso por um máximo de 20 horas. No dia 15, os animais serão pesados e então anestesiados através de injeção intraperitoneal de cloridrato de cetamina e xilazina (88 mg/kg + 12 mg/kg) dosados em 3,0 ml/kg. O abdômen será aberto e um espécime de sangue será coletado da vena cava posterior. Os espécimes de sangue serão mandados para um laboratório contratado para contagem de célula completa com análises diferenciais e químicas clínicas. Ratos serão eutanizados através de exsanguinação enquanto anestesiados.
[00201] Seguindo exsanguinação, uma observação macroscópica
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62/73 da víscera será realizada. Os órgãos que seguem serão removidos: coração, pulmões, fígado, baço, timo, rins (2), glândulas adrenais (2), nós linfáticos mesentéricos, nós linfáticos submandibulares, gônadas (2) e qualquer tecido com lesões flagrantes visíveis. O fígado, baço, timo, rins, glândulas adrenais e gônadas serão pesados. Órgãos em partes serão pesados juntos. Os tecidos serão preservados em formalina tamponada neutra a 10% (NBF) até processamento adicional. As carcaças serão descartadas.
[00202] Após fixação, os tecidos serão histologicamente processados (embebidos, seccionados e tingidos em hematoxilina e eosina) para avaliação microscópica por um patologista qualificado. Avaliação e Estatística:
[00203] Dados de peso do corpo, dados de peso de órgão, razões de peso do órgão/corpo, dados de hematologia e química clínica serão avaliados estatisticamente. Pesos de corpo em pré-jejum serão usados para determinar ganho de peso e os pesos de corpo em jejum serão usados para determinar dosagens anestésicas no término e razões de peso do órgão/corpo. Estatísticas descritivas e comparações de grupo de dados serão realizadas usando um pacote de software estatístico validado. Após avaliação dos dados quanto à normalidade e variância igual, os testes paramétricos ou nãoparamétricos apropriados serão realizados. Dados normalmente distribuídos com variância igual serão considerados paramétricos e avaliados usando um teste t não-emparelhado para comparação de dois grupos. Dados Jf são não-paramétricos, o Mann-Whitney Rank Sum Test é usado para comparações de dois grupos. Os dados a serem analisados incluirão: peso do corpo, peso do órgão e parâmetros hematológicos. Os grupos de tratamento serão usados como variáveis. Cálculos resultando em valores de probabilidade (p) menores do que 0,05 serão considerados estatisticamente
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63/73 significantes. Se dirigida pelo patologista avaliador, avaliação estatística de constatações patológicas pode ser conduzida.
[00204] Sinais clínicos de doença sistêmica ou morte não serão analisados estatisticamente a menos que uma razão (tal como sinais clínicos freqüentemente observados ou emergência de um padrão) para tal análise seja aparente a partir desses dados. Se a incidência de ocorrência de qualquer uma ou mais observações for suficiente para justificar análise, um teste qui quadrado será empregado.
[00205] Dados de ratos machos e fêmeas para pesos do corpo serão analisados separadamente até e a menos que uma razão exista para combinar os sexos. Dados de peso do corpo serão expressos como valores absolutos. Dados de ratos machos e fêmeas para parâmetros hematológicos serão analisados separadamente a menos que uma razão exista para combinar os sexos. No caso de significância estatística para qualquer parâmetro hematológico, os resultados serão comparados a uma faixa de referência para auxiliar na determinação de significância biológica.
Relatório:
[00206] O relatório final incluirá uma descrição dos métodos empregados, observações clínicas, dados de peso do corpo, dados de hematologia e química clínica, dados de peso de órgão, razões de peso de órgão/corpo, constatações de necropsia, a avaliação microscópica no relatório histopatológico, as análises estatísticas e conclusões.
Referências para Exemplo 13:
CFR 58 (Regulamentações de GLP)
Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, Institute for Laboratory Animal Research, National Academy o Sciences (Washington: National Academy Press, 1996).
ISO 10993-11. Biological Evaluation of Medical Devices, Part 11: Tests
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64/73 for Systemic Toxicity.
OECD Guidelines for Testing of Chemicals, Repeated Dose Oral Toxicity - Rodent: 28-day or 14-day Study, Document Number 407. OLAW, Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publication).
Exemplo 14: Genotoxidez: Estudo de mutação reversa bacteriana Propósito do Estudo:
[00207] O propósito do estudo é avaliar se um extrato do material de teste ou um material solubilizado vai causar mudanças mutagênicas em uma cepa dependente de triptofano de Escherichia coli ou em uma ou mais linhagens de Salmonella typhimurium dependente de histidina na presença ou ausência de ativação metabólica 59. O Estudo de Mutação Reversa Bacteriana será usado como um procedimento de avaliação rápida para a determinação de riscos inutagênicos e carcinogênicos potenciais e deve ser usado em conjunto com outros testes que caracterizam propriedades de genotoxidez potenciais. Este estudo será à base de orientações OECD e nas condições da Organização Internacional para Padronização: Avaliação Biológica de Dispositivos Médicos - Parte 3: Testes para Genotoxicidade, Carcinogenicidade e Toxicidade Reprodutora.
Artigo de Teste:
[00208] A amostra será preparada como segue:
Forma de artigo de teste:
- Material solúvel (sólido ou líquido) Preparação de Material Solúvel completa
- Material insolúvel - Preparação de Extrato completa Preparação de Extrato (para materiais insolúveis):
1. Razão de material de teste para veículo:
- Espessura do material menos do que 0,5 mm, razão de uso de 120 cm2:20 ml
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65/73
- Espessura do material maior do que ou igual a 0,5 mm, razão de uso de 60 cm2:20 ml
- Objetos irregularmente moldados e/ou opção do responsável, razão de uso de 4 g:20 ml
2. Veículo:
- Cloreto de Sódio para Injeção a 0,9%, USP
- Sulfóxido de Dimetila (DMSO)*
- Etanol a 95% (EtOH)** *Sulfóxido de dimetila pode ser extraído a 37°C por 72 horas, 70°C por 24 horas ou 50°C por 72 horas.
** Etanol a 95% pode ser apenas extraído em temperatura ambiente (vários tempos podem ser usados).
3. Condições (usar temperatura mais alta que não vai degradar material);
- 121°C, 1 hora
- 70°C, 24 horas
- 50°C, 72 horas
- 37°C, 24 horas
- temperatura ambiente, 72 horas Preparação de Material Solúvel:
1. -Sólido:
[00209] Um grama da amostra será transferido para um frasco volumétrico de 10 ml. Vários frascos dimensionados podem ser usados para acomodar material de teste utilizando 100 mg/ml ou p/v a 10%. Veículo apropriado (especificado abaixo) será adicionado (q.s.) até a demarcação de 10 ml (ou apropriado) para atingir 100 mg/ml ou uma solução do material a 10% (p/v).
2. - Líquido:
[00210] Um mililitro da amostra será transferido para um frasco volumétrico de 10 ml. Vários frascos dimensionados podem ser
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66/73 usados para acomodar material de teste utilizando 100 mg/ml ou v/v a 10%. Veículo apropriado (especificado abaixo) será adicionado (q.s.) até a demarcação de 10 ml (ou apropriado) para atingir 100 mg/ml ou uma solução a 10% (v/v) do material.
NOTA: Regulamentações GLP 21 CFR 58.113 requerem análise de concentração e determinação de estabilidade para misturas com carreadores.
Veículos:
- Cloreto de sódio a 0,9% para Injeção, USP
- Sulfóxido de Dimetila (DMSO)
- Etanol a 95% (EtOH) [00211] Todas as preparações de materiais solúveis serão realizadas no dia do teste. No caso do material não dissolver completamente nessas concentrações, diluições seriais serão preparadas. A concentração mais alta possível que atinge dissolução completa do material será usada para propósitos de teste.
Sistema de Teste:
[00212] Cada cepa de teste de S. typhimurium contém uma mutação específica no operon histidina e outras mutações que aumentam sua habilidade em detectar agentes mutagênicos. A cepa de E. coli contém uma mutação no operon triptofano e uma deleção no gene uvrA. Essas linhagens de S. typhimurium (TA9S, TA100, TA1535 e TA1537) e cepa de E. coli (WP2uvrA) geneticamente alteradas não podem crescer na ausência de histidina ou triptofano, respectivamente. Quando postas em um meio livre de histidina (para
S. typhimurium) ou livre de triptofano (para E. coli), apenas aquelas células que mutam espontaneamente voltam para seu estado do tipo selvagem (independente de histidina através da fabricação de sua própria histidina ou independente de triptofano através da fabricação de seu próprio triptofano) são capazes de formar colônias. A taxa de
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67/73 mutação espontânea (ou taxa de reversão) para qualquer cepa é relativamente constante, mas se um agente mutagênico for adicionado ao sistema de teste, a taxa de mutação é significantemente aumentada.
Cepa de Teste Mutações/Relevância Genotípica
S. typhimurium TA98 hisD3O52, rfa, uvrB, frameshift, pKM01
S. typhimurium TA 100 hisG46, rfa, uvrB, sem sentido, pKM101
S. typhimurium TA 1535 hisG46, rfa, uvrB, sem sentido
S. typhimurium TA 1537 hisC3O76, rfa, uvrB, frameshift
E. coli WP2uvrA rfa = uvrB ou uvrA = frameshift = sem sentido = pKM101 = trpE65, uvrA, sem sentido causa perda parcial da parede de lipopolissacarídeo que aumenta a permeabilidade da célula a moléculas grandes (isto é, inibição de violeta cristal) excisão de DNA deficiente - sistema de reparo (isto é, sensibilidade à ultravioleta) adição/deleção de par de base substituição de par de base plasmídeo confere resistência à ampicilina (fator R) e aumenta sensibilidade a agentes mutagênicos
Ativação Metabólica:
[00213] Fígado de rato induzido com Aroclor 1254 (homogenato S9) será usado como ativação metabólica. O material é preparado a partir de ratos Sprague Dawley, machos. Os ratos são induzidos com uma injeção intraperitoneal de Arcolor 1254 (500 mg/ml) 5 dias antes do sacrifício. O homogenato S9 é comprado da Organon Teknika Corporation, Box 15969, Durham, NC 27704-0969. Um pouco antes do uso, o homogenato S9 será misturado com um tampão contendo MgCl2 a 0,4M/KCl a 65M, Glicose-6-fosfato a 1,0M, NADP a 0,1M,
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68/73 tampão de fosfato de sódio a 0,2M e água estéril.
Preparação de Linhagens de Teste:
[00214] Culturas de Salmonella typhimurium, TA98, TA100, TA1535 e TA1537, e Escherichia coli, WP2uvrA, serão inoculadas para frascos Erlenmeyer individuais contendo caldo oxóide. As culturas de caldo inoculado serão incubadas a 37 ± 2°C em uma agitado r de incubadora operando a 115-125 rpm por 10-12 horas.
Preparação de Controle Negativo:
[00215] Controle negativo (veículo sem material de teste) será utilizado para cada cepa de teste com e sem ativação de S9. Preparações de Controles Positivos:
[00216] Um agente mutagênico conhecido, Dexon (sal de sódio do ácido paradimetilaminobenzeno diazossulfônico), será usado como um controle positivo para demonstrar que linhagens de teste TA98, TA100 e TA1537 são sensíveis à mutação para o estado tipo selvagem. Para a cepa de teste TA 1535, azida de sódio será usada como um controle positivo. Para a cepa de teste TA100, 2-aminofluoreto será usado como um controle positivo. Para a cepa de teste WP2uvrA, 2aminoantraceno e metilmetano-sulfonato serão usados como controles positivos. Embora ativação metabólica seja apenas requerida com 2aminofluoreno e 2-aminoantraceno para induzir resultados mutagênicos, todos os controles positivos serão testados com e sem homogenato S9.
Características de Cepa e Contagens de Placa de Padrão de Cepa:
[00217] Características de cepa serão verificadas e contagens viáveis serão determinadas.
Avaliação de Inibição de Placa de Ponto [00218] O(s) extrato(s) ou material(ais) solubilizado(s) e controle(s) negativo(s) será(ão) avaliado(s) através de uma técnica de placa de ponto modelada após a zona antimicrobiana do teste de inibição. Esta
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69/73 avaliação é usada para avaliar concentrações de extrato ou solução quanto à toxidez que são não-inibidoras para as linhagens Salmonella e a cepa E. coli.
[00219] Tubos separados contendo 2 ml de ágar de superfície derretido suplementado com histidina-biotina (para S. typhimurium) ou com triptofano (para E. coli) serão inoculados com 0,1 ml de cultura para cada uma das cinco linhagens de teste. Após mistura, o ágar será vertido através da superfície de placas Minimal E separadas marcadas com número lab, cepa de teste apropriada e nível de dose (quando necessário). Uma vez o ágar tendo solidificado, discos de filtro estéreis serão postos no centro das placas. Uma alíquota de 0,1 ml do extrato ou material solubilizado será adicionada aos discos de filtro em cada uma das placas rotuladas. Teste paralelo será conduzido com um controle negativo. Para demonstrar uma zona de inibição positiva, Dexon de estoque 10X será usado.
[00220] As placas serão incubadas a 37 ± 2°C por 2-3 dias. Seguindo o período de incubação, a zona de inibição de crescimento será registrada. Se inibição significante da camada de crescimento bacteriano acontecer, a concentração do extrato ou material solubilizado será ajustada preparando uma ou mais diluições e repetindo a avaliação de inibição para encontrar um nível não-tóxico. Ensaio de Incorporação de Placa Padrão:
[00221] Tubos separados contendo 2 ml de ágar de superfície derretido suplementado com solução de histidina-biotina (para S. typhimurium) ou triptofano (para E. coli) serão inoculados com 0,1 ml de cultura para cada uma das linhagens de teste e 0,1 ml do material de teste. Uma alíquota de 0,5 ml de SWI ou homogenato S9, simulando ativação metabólica, será adicionada quando necessário. A mistura será vertida em placas Minimal B em triplicata rotuladas com número lab, cepa de teste apropriada e ativação metabólica S9
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70/73 (quando aplicável). Teste paralelo será conduzido em um controle negativo e cinco controles positivos.
[00222] Placas de meio livre de histidina (para S. typhimurium) e placas de meio livre de triptofano (para E. coli) serão preparadas em triplicata como segue:
1. Extrato ou material solubilizado com e sem ativação de S9
2. Controle negativo com e sem ativação de S9
3. Dexon 1X (agente mutagênico conhecido) com e sem ativação de S9 com linhagens TA9S, TA100 e TA1 537
4. 2-Aminofluoreno 1X (agente mutagênico conhecido) com e sem ativação de S9 com a cepa TA100
5. Azida de sódio 1X (agente mutagênico conhecido) com e sem ativação de S9 com cepa TA1535
6. 2-Aminoantraceno 1X (agente mutagênico conhecido) com e sem ativação de S9 com cepa WP2uvrA
7. Metilmetano-sulfonato 1X (agente mutagênico conhecido) com e sem ativação de S9 com cepa WP2uvrA.
[00223] As placas serão incubadas a 37 ± 2°C por 2- 3 dias. Após o período de incubação, as colônias revertentes em cada placa (teste, negativo e positivo) serão contadas e registradas. O número médio de revertentes será calculado.
Avaliação de Resultados de Teste:
[00224] O número médio de revertentes das placas de teste em triplicata será comparado com o número médio de revertentes das placas controle negativo em triplicata para cada uma das cinco linhagens de teste empregadas. As médias obtidas para os controles positivos são usadas como pontos de referência.
[00225] Para um material de teste ser identificado como um falha de teste ou agente mutagênico potencial deve haver um aumento de 2
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71/73 vezes ou mais no número de revertentes médios acima da média obtida do controle negativo, para qualquer/todas as cinco linhagens de teste. Se nenhum aumento de 2 vezes estiver presente, o material de teste é considerado não-mutagênico.
[00226] Qualquer resposta positiva aparente será confirmada demonstrando uma relação dose-resposta usando três níveis de dose não-tóxica do material de teste. Deve haver uma faixa de concentrações que produz uma resposta de dose linear. No caso de linearidade não poder ser estabelecida, o ensaio será repetido com uma mudança apropriada nos níveis de dose. Um material de teste será julgado mutagênico se ele causar um aumento relacionado com a dose no número de revertentes acima de um mínimo de duas concentrações de dose alta.
Validade do Teste:
[00227] Para qualquer ensaio ser considerado válido, ele deve satisfazer os critérios que seguem:
1. Características da Cepa: Todas as linhagens de teste S.
typhimurium (TA98, TA100, TA1535, TA1537) devem exibir sensibilidade à violeta cristal (mutação de rfa), e luz ultravioleta (uvrB), e não devem exibir nenhum crescimento sobre placas de biotina, e crescimento sobre placas de histidina-biotina. Linhagens de teste TA98 e TA100 devem exibir resistência à ampicilina (fator R); linhagens de teste TA1535 e TA1537 devem exibir sensibilidade à ampicilina. Cepa de teste WP2uvrA deve exibir sensibilidade à luz ultravioleta, nenhum crescimento sobre placas deficientes em triptofano, crescimento em meios suplementados com triptofano e sensibilidade à ampicilina.
2. Contagens de Placa Padrão de Cepa: Uma contagem viável nas suspensões de cultura de trabalho para cada cepa de teste (TA98, TA100, TA1535 e WP2uvrA) não deve ser menos do que 1 x
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CFU/ml.
3. Avaliação de Inibição de Placa de Ponto: Cada extrato preparado ou material solubilizado será avaliado quanto à inibição ou toxidez para as células. Uma amostra de teste que é não-inibidora a moderadamente inibidora para as linhagens de teste será testada através do método de incorporação de placa padrão. No caso de um material de teste ser inibidor, diluições serão requeridas para encontrar o nível não-tóxico.
[00228] 4. Ensaio de Incorporação de Placa Padrão: Cada média de controle positivo deve exibir pelo menos um aumento de 3 vezes acima da respectiva média de controle negativo da cepa de teste Salmonella empregada, e pelo menos um aumento de 2 vezes acima da respectiva média de controle negativo da cepa de teste E. coli. Exceções incluem condições não pretendidas provocar uma resposta mutagênica (por exemplo, 2-aminoantraceno e 2-aminofluoreno sem ativação metabólica). Os resultados de controle negativo de cada cepa de teste vão exibir um número característico de revertentes espontâneos. Taxas de reversão espontâneas podem variar, mas devem estar de acordo com as faixas especificadas (vide Tabela abaixo). A Tabela pretende ser apenas um guia. Resultados de controle negativo para linhagens de teste podem sair da faixa listada. Em tal caso, os resultados devem ser avaliados com cuidado.
Espécie Cepa de Teste Número de Espontâneos Revertentes
S. typhimurium TA98 15-50
TA100 12-240
TA1537 3-28
TA1535 10-35
E. coli WP2uvrA 20-125
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Referências para Exemplo 14:
Ames, B.N., McCann, 3 e Yamasaki, E., Methods for Detecting Carcinogens and Mutagens with the Salmonella/MammalianMicrosome Mutagenicity Test Mutation Research 31, (1975):347-364. Brusick, D.J., V.F. Simmon, H.S. Rosenlcranz, V.A. Ray e K.S. Stafford. An Evaluation of the Escherichia coli WP2 and WP2uvrA Reverse Mutation Assay, Mutation Research 76, (1980):169-190. Maron, Dorothy, M., Ames, Bruce, N., Revised Methods for the Salmonella Mutagenicity Test, Mutation Research, 113, (1983) :175215.
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[00229] Será compreendido por pessoas versadas na técnica que várias variações e/ou modificações podem ser feitas na invenção conforme mostrado nas modalidades específicas sem se afastar do espírito ou escopo da invenção conforme amplamente descrito. As presentes modalidades são, então, para serem consideradas em todos os aspectos conforme ilustrado e não-restritivas.
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1/11

Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Gel bioestável, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) um poliol, poliamina, poliepóxi, poilivinil, poliacrilato ou poliisocianato contendo silício, apresentando um peso molecular médio de pelo menos 20.000 g/mol, de fórmula (I) ou (II):
    R3 rRs
    Ra.
    Si L R4 x LR6 (I)
    Rb
    OH
    O (Ia)
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  2. 2/11
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  3. 3/11 (lc) nas quais
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  4. 4/11
    Ra e Rb estão ambos ausentes ou são independentemente selecionados de C1.6 alquila, OH, C1-6 alcóxi, (CH2)3OR1 e Si(R7)(R8) (CH2)3ÜR2;
    R1 e R2 são independentemente selecionados de C1-6 alquileno opcionalmente substituído por OH, NCO, epóxi ou NR'R onde R' e R são independentemente selecionados de H, CO2H e C1-6 alquila;
    R3 a R8 são independentemente selecionados de vinila, C1-6 alquila e C1-6 alquileno que podem ser opcionalmente interrompidos por O e opcionalmente substituídos com OH, NCO, epóxi, acrilato de C1-6 alquila ou NR'R, sendo que R' e R são conforme definidos acima;
    R9 é C1-4 alquila;
    R10 é C1-4 alquila opcionalmente substituída ou
    OR1 na qual
    R1 e R9 são conforme definidos acima; x é 100 a 1000; y é 0 a 200; n é 30 a 500;
    R3
    Si-O
    R4 (Id)
    R3 = vinila;
    R4 = C1-6 alquila; x = 100 a 1000;
    Petição 870170099943, de 20/12/2017, pág. 81/92
  5. 5/11 (Ie)
    R1 = vinila;
    R3, R4, R5 e Re = C1-6 alquila; x = 100 a 1000; e y = 4 a 200; ou R11
    R3
    Si-O
    R4
    R5
    Si—O
    R6 R12
    -1 y (If)
    R3 = vinila;
    R3, R4, R5 e R6 = C1-6 alquila;
    R11 e R12 = C1-6 alquila, hidróxi, metóxi e/ou etóxi;
    x = 100 a 1000; e y = 4 a 200;
    (b) pelo menos um diol, diamina ou diisocianato apresentando um peso molecular inferior a 10.000 g/mol; e, opcionalmente, (c) um iniciador de radical livre.
    2. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel apresenta uma funcionalidade média de 1 a 5, 2,05 a 3,5 ou 2,1 a 3,25.
    3. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os grupos funcionais do componente (a) são independentemente selecionados de OH, NCO, epóxi e NR'R, sendo que R' e R são independentemente selecionados de H, CO2H e
    Petição 870170099943, de 20/12/2017, pág. 82/92
  6. 6/11
    C1-6 alquila ou são grupos capazes de ativação por iniciação de radical livre.
    4. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que os grupos capazes de ativação por iniciação de radical livre são vinila ou acrilatos de C1-6 alquila.
    5. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente (II) é como segue:
    6. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peso molecular de média numérica do componente (a) é 30.000 a 200.000 g/mol ou 40.000 a 80.000 g/mol.
  7. 7. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de componente (a) é 80 a 100%, com base no peso total do gel.
  8. 8. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diol ou diamina é um poliéter, policarbonato, polialquileno ou C1-6 alcano diol ou diamina.
  9. 9. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o poliéter diol ou diamina é representado pela fórmula (III)
    A - [(CH2)m - O]n - A
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    7/11 (III) na qual
    A e A' são OH ou NHR onde R é H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída;
    m é um inteiro de 4 ou mais; e n é um inteiro de 2 a 50.
  10. 10. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o C1-6 alcano diol é metano diol, butano diol ou hexano diol.
  11. 11. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diol ou diamina, do componente (b), contém silício.
  12. 12. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o diol ou diamina contendo silício é representado pela fórmula (V):
    A-
    O—si—HR16—A'
    I
    R (V) na qual
    A e A’ são OH ou NHR onde R é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída;
    R11, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída;
    R15 e R16 são iguais ou diferentes e selecionados de C1-6 alquileno opcionalmente substituído, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno ou radical divalente heterocíclico; e p é um inteiro de 1 ou mais.
  13. 13. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 12,
    Petição 870170099943, de 20/12/2017, pág. 84/92
    8/11 caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) é PDMS (no qual A e A' são hidroxila, R11 a R14 são metila e R15 e R16 são conforme definido na reivindicação 12); 1,3-bis(4-hidroxibutil)tetrametil dissiloxana (BHTD) (no qual A e A' são OH, R11, R12, R13 e R14 são metila, e R15 e R16 são butila); ou 1-4-bis(3-hidroxipropil)tetrametil dissiloxana.
  14. 14. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o diol é 1-4-bis(3-hidroxipropil)tetrametil dissiloxana.
  15. 15. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o diisocianato alifático ou aromático é diisocianato de 4,4'-difenilmetano (MDI), diisocianato de metileno biscicloexila (H12MDI), diisocianato de p-fenileno (p-PDI), transcicloexano-1,4-diisocianato (CHDI), 1,6-diisocianatoexano (DICH), 1,5diisocianatonaftaleno (NDI), diisocianato de para-tetrametilxileno (pTMXDI), diisocianato de meta-tetrametilxileno (m-TMXDI), diisocianato de 2,4-tolueno (2,4-TDI) isômeros ou misturas deles ou diisocianato de isoforona (IPDI), ou misturas dos mesmos.
  16. 16. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o diisocianato aromático é MDI.
  17. 17. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peso molecular de média numérica do componente (b) é 500 a 10000 g/mol ou 2000 a 6000 g/mol.
  18. 18. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o iniciador é térmico, fotolítico ou à base de um sistema redox de componentes.
  19. 19. Gel bioestável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de iniciador é 0,125% a 5% ou 0,25% a 2%, com base no peso total do gel.
  20. 20. Processo para preparação do gel bioestável, como
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    9/11 definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de:
    (i) misturar os componentes (a) e (b) ou (c), como definidos na reivindicação 1.
  21. 21. Processo para preparação do gel bioestável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (i) preparar um pré-polímero apresentando grupos poliisocianato terminalmente reativos do componente (b), como definido na reivindicação 1; e (ii) misturar o pré-polímero da etapa (i) com componente (b), como definido na reivindicação 1.
  22. 22. Processo, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que um aditivo de processamento de poliuretano é adicionado à etapa (i).
  23. 23. Processo para preparação do componente (a), de fórmula (I) ou (II), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    (i) reação de um composto de fórmula (A) ou (B)
    HSi(R9)2 sí /° I 0 z o
    HSi(R9)2 \
    HSi(R9)2 (A) (B) na qual
    R3 a R10 e x e y são conforme definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula (C)
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    10/11
    -o.
    (CHahSi
    SÍ(CHa)2
    O /
    Si (CH3)2 (C) (ii) submissão do produto da etapa (i) à hidrólise.
  24. 24. Gel bioestável, caracterizado pelo fato de que é um produto de reação:
    (a) do componente (a), de fórmula (I) ou (II), como definido na reivindicação 23; e (b) um C1-6 alcano diol ou diamina, polissiloxano diol ou diamina e/ou um diisocianato.
  25. 25. Biomaterial, dispositivo, artigo ou implante, caracterizado pelo fato de que é integral ou parcialmente composto do gel, como definido na reivindicação 1 ou 24.
  26. 26. Biomaterial, dispositivo, artigo ou implante, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é selecionado de um implante de tecido mole projetado para substituir e aumentar tecidos; juntas ortopédicas ou partes delas; âncoras de sutura de osso; cirurgia facial reconstrutora; dispositivos de liberação de fármaco controlada; componentes em cirurgia buraco da fechadura; biossensores; ferramentas e acessórios para inserção de dispositivos médicos, dispositivos de controle de infusão e fluxo; e agentes de volume uretral, neurológico ou vascular.
  27. 27. Biomaterial, dispositivo, artigo ou implante, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o implante de tecido mole é um implante de tecido de mama e a junta ortopédica é um disco espinhal.
  28. 28. Material de carga para um implante médico,
    Petição 870170099943, de 20/12/2017, pág. 87/92
    11/11 caracterizado pelo fato de que compreende o gel, como definido na reivindicação 1 ou 24.
    Petição 870170099943, de 20/12/2017, pág. 88/92
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