BRPI0711805A2 - processo para a preparação de um derivado de taxano - Google Patents

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BRPI0711805A2
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Bruno Gabetta
Daniele Ciceri
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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM DERIVADO DE TAXANO A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a síntese de 1,14-carbonato de 13-(N-Boc-<225>-isobutilserinil-14-<225>-hidroxibacatina III (I), em que a carbonação dos grupos 1,14-hidróxi do esqueleto da bacatina é executada com o carbonato de bis(triclorometil) e o grupo 7-hidróxi é protegido com um grupo de tricloroacetil.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE TAXANO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de taxano, especifi- camente a um processo para a preparação do 1,14-carbonato de 13-(n-boc- P-isobutilserinil-14^-hidroxibacatina Ill (I):
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Antecedentes da Invenção
O composto (I), descrito pela primeira vez no WO 01/02407, é especificamente ativo contra tumores de mama, pulmão, ovário, cólon, prós- tata, rim e pâncreas, também em casos de resistência a agentes anti-tumor conhecidos, tais como a adriamicina, vinblastina e alguns derivados de PT.
Uma quantidade de métodos sintéticos para a preparação de (I), que compreendem o uso de uma cadeia lateral protegida por oxazolidina, é registrada na literatura. Na U.S. 6.737.534, a 10-deacetilbacatina III, um ma- terial de partida facilmente disponível a partir das folhas de Taxus baccata, é primeiro protegido nas posições 7 e 10, oxidado na posição 13 e em seguida hidroxilado na posição 14. Em seguida, a carbonação dos grupos vicinais 1,14 hidróxi para dar o derivado 1,14-carbonato é executada com fosgênio seguida pela redução do grupo 13-ceto e a remoção dos grupos de proteção a partir das posições 7 e 10, para ser obtido o 1,14- carbonato de 10- deacetil-14p-hidroxibacatina Ill que é acetilado de forma seletiva no grupo hidróxi 10, convertido no derivado de 7-trietilsilil e reagido com o ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-l-oxazolidina-5- carboxílico. A remoção dos grupos de proteção trietilsilil e dimetoxibenzilideno dá o com- posto (I).
A WO 01/02407 descreve dois trajetos sintéticos para o compos- to (I), ambos a partir de 14β-hidróxi-10-deacetilbacatina III, um constituinte das folhas de Taxus wallichiana. O primeiro referido como o processo (A), compreende as etapas que se seguem:
(a) conversão da 14p-hidróxi-10-deacetilbacatina Ill no derivado de 7-trietilsilil;
(b) carbonação dos grupos 1,14 hidróxi;
(c) acetilação do grupo 10-hidróxi
(d) reação do produto da etapa (c) com o ácido (4S,5R)-N-Boc- 2-(2,4- dimetoxifenil)-4-isobutil-l-oxazolidina-5-carboxílico;
(e) clivagem dos grupos trietilsilil e dimetoxibenzilideno a partir do produto da etapa (d).
O segundo, referido como processo (B)1 compreende as etapas que se seguem:
(a') acetilação do grupo 10-hidróxi da 14p-hidróxi-10- deacetilbacatina III,
(b') carbonação dos grupos 1,14-hidróxi;
(c') sililação do grupo 7-hidróxi;
(d') reação do produto da etapa (c') com o ácido (4S,5R)-N-Boc- 2-(2,4- dimetoxifenil)-4-isobutil-1 -oxazolidina-5-carboxílico;
(e') clivagem dos grupos de trietilsilil e dimetoxibenzilideno a par- tir do produto da etapa (d').
No processo B, a execução da acetilação do grupo 10-hidróxi antes da proteção da posição 7 permite impedir a formação de uma mistura de regioisômeros nas posições 7 e 10, que sempre ocorre no processo A, no qual a acetilação é executada depois da proteção do grupo 7-hidróxi. Por esse motivo o processo B é vantajoso com relação ao processo A em que ele é altamente regioseletivo. No entanto, aumentando o processo B para uma escala de múltiplos quilos é difícil, devido a que, por razões de segu- rança, grandes quantidades de fosgênio não podem ser carregadas dentro de um reator, e dessa forma a etapa (b') não pode ser executada através da adição da 14p-hidróxi-10-deacetilbacatina Ill ao fosgênio. Se ao invés, o fos- gênio for borbulhado dentro de uma solução de 14p-hidróxi-10- deacetilbacatina III, se forma uma quantidade relevante (de cerca de 7%) de impurezas (II).
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A formação de (II) é devido ao fato de que também o grupo 7- hidróxi é reativo ao fosgênio, dando lugar ao composto (III).
<formula>formula see original document page 4</formula>
Desse modo, quando a carbonação for executada em uma gran- de escala e o fosgênio for borbulhado no interior do reator, o composto (III) reagirá com a 14f5-hidróxi-10-deacetilbacatina III, levando ao composto (II).
Essa impureza também se forma quando o processo (B) é exe- cutado em uma escala menor, porém em quantidades mais baixas do que 0,4%.
Devido à similaridade próxima da estrutura com o carbonato de 1,14- da 14p-hidroxibacatina III, o composto (II) pode ser removido somente através de cromatografia de coluna, diminuindo desse modo o rendimento e aumentando o custo do processo, especialmente em uma escala industrial.
Outra desvantagem do processo está no fato de que o fluoreto de trietilsilil que se forma depois da remoção do grupo TSE não pode ser removido completamente através da cristalização e a cromatografia de colu- na de baixa pressão é necessária para ser obtido um produto final que esteja de acordo com as exigências de pureza de produtos farmacêuticos. NO en- tanto é bem-conhecido que em uma escala industrial a cromatografia de bai- xa pressão é trabalhosa, onerosa e possui problemas com a manipulação e a destruição da sílica contaminada com os materiais tóxicos. Descrição da Invenção
Foi agora descoberto que as desvantagens acima mencionadas podem ser superadas através da execução da etapa (b') com o carbonato de bis(triclorometil) no lugar do fosgênio e executando a etapa (c') com o cloreto de tricloroacetil no lugar do cloreto de trietilsilil.
Por conseqüência, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
que compreende as etapas que se seguem:
a) acetilação do grupo 10-hidróxi da 14p-hidróxi-10- desacetilbacatina III (IV) <formula>formula see original document page 6</formula>
b) reação da (V) com o carbonato de bis(triclorometil) para pro- porcionar o derivado de 1,14 carbonato (VI)
<formula>formula see original document page 6</formula>
c) reação de (VI) com o cloreto de tricloroacetil para proporcionar
<formula>formula see original document page 6</formula>
d) reação de (VII) com o ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimetoxifenil)-4-isobutil-l-oxazolidina-5- carboxílico, para proporcionar o (VIII) <formula>formula see original document page 7</formula>
e) remoção do grupo de proteção tricloroacetil com álcali, de pre- ferência hidróxido de amônio, do composto (VIII)
<formula>formula see original document page 7</formula>
f) remoção do grupo de proteção de dimetóxi benzilideno do composto (IX)
<formula>formula see original document page 7</formula>
De acordo com uma modalidade de preferência da invenção, a acetilação da posição 10 (etapa a) é executada com anidrido acético ria pre- sença de sais de cério, escândio e itérbio, de preferência CeCl3 x 7H20. A etapa b) é executada com o carbonato de bis(triclorometil) em diclorometano a 0°C na presença de uma base, de preferência piridina. A etapa c) é execu- tada com a utilização do cloreto de tricloroacetil em um solvente adequado, tal como o diclorometano na presença de uma base, de preferência piridina a -10°C. O ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-l-oxazolidina- 5- carboxílico para uso na etapa (d') pode ser preparado como descrito no WO 01/02407. A etapa d) é executada em um solvente apoiar anidro, de pre- ferência o diclorometano, na presença de uma base, de preferência 4- dimetilaminopiridina (DMPA) e de um agente de condensação, tal como dici- clohexilcarbodiimida (DCC), produzindo um produto que, depois da cristali- zação, tem uma pureza mais alta do que 98,5%. O grupo tricloroacetil na posição 7 pode ser removido com hidróxido de amônio em um solvente apró- tico dipolar tal como a acetonitrila ou N-metilpirrolidona e isolado através de precipitação em água para dar um produto com uma pureza de não menos do que 98,5%. Finalmente, o produto da etapa e) é tratado com HCI metanó- lico. O composto (I) é em seguida cristalizado a partir de acetato de etila e em seguida a partir de acetona/hexano para dar um sólido com uma pureza de não menos do que 99,9%.
Por essa razão, o uso do carbonato de bis(triclorometil) na etapa b) é vantajoso em que o mesmo impede a formação da impureza (II). O uso do cloreto de tricloroacetil como um grupo de proteção no intermediário (VII) permite ser obtido um composto da fórmula (VIII), que se cristaliza com faci- lidade a partir de metanol com uma pureza mais alta do que 98,5%, enquan- to que o análogo de 7-trietilsilil falhou em se cristalizar a partir de solventes diferentes. Mais importante, a tricloroacetamida que se forma em seguida a desproteção da posição 7 é efetivamente removida a partir do composto (IX) através do tratamento com hidróxido de amônio, devido à solubilidade do mesmo em uma mistura de água e tanto acetonitrila como N-metilpirrolidona. Dessa forma, depois da clivagem do grupo dimetoxibenzilideno e da cristali- zação, o composto (I) é obtido com uma pureza de não menos do que 99,9%.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção em mais detalhes.
Exemplos
Exemplo 1
14β-Hidroxibacatina III (V) (etapa a)
14β-Hidróxi-10-deacetilbacatina III (VII) (10 kg) foi suspensa em TF (45 I) e CeCI3x7H20 (0,.5 kg) foi adicionado. Anidrido acético (6,6 kg) foi adicionado durante 20 minutos e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas, e em seguida extinta pela adição de água (10 I). THF foi removido por destilação a vácuo e um resíduo foi seco até que o conteúdo de água ficasse em menos do que 10%, e em seguida cristaliza- do a partir de acetato de etila para dar o composto do título como um sólido branco (8.2 kg, rendimento de 85%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,02 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,78 (ddd, 1H), 1,99 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (ddd, 1H), 3,43 (OH, s), 3,73 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,91 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,52 (dt, 2H), 8,06 (d, 2H).
Exemplo 2
1,14-carbonato de 14β-hidroxibacatina III (VI) (etapa b)
O 1,14-carbonato de 14β-hidroxibacatina III (VI) (etapa b) 14β- hidroxibacatina III (VIII) (5,0 kg) foi dissolvido em uma mistura de diclorome- tano (48.0 I) e piridina (8,0 kg). A mistura de reação foi resfriada a -10°C e uma solução de carbonato de bis(triclorometil)(5,4 kg) em diclorometano (32,0 L) foi adicionada durante 30 minutos. A reação foi extinta pela adição de uma solução de carbonato de sódio (11,9 kg) dissolvida em água (55,0 I) e uma mistura bifásica resultante foi agitada durante 1 hora, e em seguida diluída com água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (23,8 I). As fases orgânicas foram juntadas e lavadas com 20% de ácido clorídrico (40 I), e em seguida com água (30.0 I) e com salmoura (40 I). Parte do solvente foi removida por destilação a vácuo e uma solução do composto do título (VI) foi usada diretamente na etapa a seguir. 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): 1,24 (s, 3Η), 1,28 (s, 3Η), 1,56 (OH, s), 1,75 (s, 3Η), 1,92 (ddd, 1 Η), 2,13 (d, 3Η), 2,60 (ddd, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,82 (OH, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 5,09 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 8,06 (d, 2H). Exemplo 3
1,14 carbonato de 7-tricloroacetil-14-hidroxibacatina III- (VII) (e- tapa c).
A solução a partir da etapa anterior foi adicionada com piridina (2L) e resfriada a -109C. O cloreto de tricloroacetil (1,6 kg) foi adicionado du- rante 15 minutos mantendo a temperatura entre -10ºC e 0ºC. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A reação foi ex- tinta pela adição de uma solução de NaHSO4 (2 kg) em água (20 I). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 I). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas até um pequeno volume e o tolueno (20 I) foi adicionado. O solvente foi removido através de destilação em pressão atmosférica até que o cabeçote de destilação alcançasse a tem- peratura de 1109C. No resfriamento o composto do título se cristalizou como um sólido branco, que foi removido por filtragem e secado a vácuo. (4.96 kg, rendimento das duas etapas 85%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,20 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,03 (ddd, 1H), 2,17 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,71 (ddd,IH), 3,02 (d, OH), 3,91 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,00 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,71 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,66 (t, 1H), 8,04 (d, 2H). Exemplo 4
1.14-carbonato_de_(7-Tricloroacetil)-13-(N-Boc-2-(2,4- dimetoxifenil)-4-isobutil-5- oxazolidinil)-143-hidroxibacatina (VIII) (etapa d) 1,14 carbonato de 7-tricloroacetil-14-hidroxibacatina 111- (IV) (4,96 kg) e dimetilaminopíridina (DMAP) (100 g) foram adicionados a uma solução do ácido (4S,5R)-N-Boc-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-l-oxazolidina-5- carboxílico (4,0 kg) em diclorometano (60 L). A mistura de reação foi resfria- da a 5°C e adicionada com uma solução de diciclohexilcarbodiimida (2,5 kg) em diclorometano (18 L) durante 30 minutos para dar uma suspensão bran- ca que foi agitada durante 3 horas. O DCU foi removido por filtragem e lava- do com diclorometano (4 I). A solução resultante foi lavada por sua vez em um tampão de fosfato com um pH 3,5 (100 I) e salmoura (50 L) e adicionada com metanol,o que provocou a cristalização do composto do título (VIII), que foi secado a vácuo a 60QC (rendimento de: 6,9 kg, 92%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,10 (d, 6H), 1,33 (s, 2H), 1,37 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,04 (ddd, 1H), 2,16 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,68 (ddd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,26 8d, 1H), 4,36 (d, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,46 (s, 3H), 6,50 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,64 (t, 2H), 8,03 (d, 2H).
Exemplo 5
1,14-carbonato de 13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5- oxazolidinil)-143-hidroxibacatina- (IX) (etapa e)
1,14- carbonato de (7-tricloroacetil)-13-(N-Boc-2-(2,4- dimetoxifenil)-4-isobutil-5- oxazolidinil)-14p-hidroxibacatina (VIII) (6,9 kg) foi dissolvido em N-metilpirrolidona (11 I). Uma solução de amônia a 2M em metanol (293 ml) foi adicionada à mistura de reação durante 10 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura de reação foi adicionada à água (110 L) durante 1 hora e agitada durante 30 minutos. O produto foi removido por filtragem e lavado com água (50 I). O composto do título (IX) foi secado a 60°C a vácuo (6,14 kg, 99%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,09 (d, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,37 (s, 12H),1,72 (s, 3H), 1,79 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,04 (d, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,61 (t, 2H), 8,01 (d, 1H).
Exemplo 6
1,14- carbonato de 13-(N-Boc-4-isobutil-5-oxazolidinil)- 14β- hidroxibacatina-(I) (etapa f)
1,14-carbonato de 13-(N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-5- oxazolidinil)-14p- hidroxibacatina- (IX) (6,1 kg) foi dissolvido em CH2CI2 (20 I). A solução foi resfriada a O-C e adicionada gota a gota a O9C a uma solu- ção de HCI a 0,5 M em metanol (12 I) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas.
A mistura de reação foi vertida dentro de uma mistura bifásica vigorosamente agitada de CH2CI2 (27 L) e NaHCO3 aquoso (0,6 kg em 21 I de água), mantendo o pH entre 6 e 7 durante a adição. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (2X2 I). A fase orgânica foi evaporada até 18 I e EtOAc (18 I) foi adicionado e a solu- ção foi reduzida de novo para um volume de 18 I. A solução foi deixada se cristalizar de um dia para o outro. O sólido foi removido por filtragem e lava- do com EtOAc (7 I). O filtrado foi secado de um dia para o outro a vácuo a 40°C (4,53 kg). O sólido branco seco foi dissolvido a 409C em acetona (20 I) e precipitado com n-hexano (40 I). A mistura foi deixada se cristalizar à tem- peratura ambiente de um dia para o outro. O produto foi removido por filtra- gem, lavado com n-hexano e secado a vácuo, para serem obtidos 3,75 kg com 99,9% de pureza.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0,95 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,21 (m,
1H), 1,25 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,87 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (ddd, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,72 (NH, d), 4,84 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,46 (m,2H), 7,58 (m, 1H), 8,01 (m, 2H).

Claims (3)

1. Processo para a preparação do 1,14-carbonato de 13-(n-Boc- β-isobutilserinil-14-β- hidroxibacatina III(I): que compreende as etapas a seguir: a) acetilação do grupo 10-hidróxi da 14p-hidróxi-10- desacetilbacatina Ill (IV) <formula>formula see original document page 13</formula> b) reação da (V) com o carbonato de bis(triclorometil) para pro- porcionar o derivado de 1,14 carbonato (VI) <formula>formula see original document page 14</formula> c) reação de (VI) com o cloreto de tricloroacetil para proporcionar o (VII) <formula>formula see original document page 14</formula> reação de (VII) com o ácido (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-isobutil-1- oxazolidina-5- carboxílico, para proporcionar o (VIII) <formula>formula see original document page 14</formula> d) remoção do grupo de proteção tricloroacetil com álcali, com- posto (VIII) <formula>formula see original document page 15</formula> e) remoção do grupo de proteção de dimetoxibenzilideno do composto (IX) <formula>formula see original document page 15</formula>
2. Composto da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 15</formula>
3. Composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 16</formula>
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