BRPI0711809A2 - derivados de triazolopirazina úteis como agentes anti-cáncer - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRAZINA úTEIS COMO AGENTES ANTI-CáNCER. A invenção diz respeito a compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ são como definidos aqui. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula 1 e a métodos de tratar distúrbios hiperproliferativos em um mamífero administrando-se os compostos da fórmula I.

Description

"DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRAZINA ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-CÂNCER"

Este pedido reivindica o privilégio do Pedido Provisório U. S. N° 60/799.966 deposi- tado em 11 de Maio de 2006, e Pedido Provisório U. S. N2 60/893.231 depositado em 6 de Março de 2007, os conteúdos dos quais são por meio deste incorporados por referência em suas totalidades.

Introdução

Esta invenção diz respeito a novos derivados de triazolopirazina que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cânceres, em mamíferos. Esta inven- ção também diz respeito a um método de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente seres humanos, e a composições farma- cêuticas contendo tais compostos.

Fundamentos da Invenção

O receptor tirosina cinase (RTK) para o receptor (c-Met ou HGFR) do fator de cres- cimento do hepatócito (HGF) foi mostrado em muitos cânceres humanos estar envolvido em oncogênese, progressão tumoral com motilídade e invasão celular realçadas, assim como metástase (ver, por exemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Câncer Metastasis Rev, 22, 309-25; Mauiik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morri- son, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth FactorRev, 13, 41-59). c-Met (HGFR) pode ser ativado através de superexpressão ou mutações em vários cânceres humanos incluindo câncer pulmonar de célula pequena (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sat- tler, M., Griffiη, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). CancerRes, 63, 6272-6281).

c-Met é um receptor tirosina cinase que é codificado pelo proto-oncogene Met e transfere os efeitos biológicos do fator de crescimento do hepatócito (HGF), que também é referido como fator de dispersão (SF). Jiang et ai, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-Met e HGF são expressados em numerosos tecidos, embora sua expressão nor- malmente seja predominantemente limitada às células de origem epitelial e mesenquimal, respectivamente. c-Met e HGF são necessários para o desenvolvimento normal do mamífe- ro e mostraram-se importantes na migração celular, proliferação e sobrevivência celular, diferenciação morfogênica, e organização de estruturas tubulares tridimensionais (por e- xemplo, células tubulares renais, formação da glândula, etc.). Além de seus efeitos nas cé- lulas epiteliais, HGF/SF foi relatado ser um fator angiogênico, e c-Met sinalizando em célu- las endoteliais pode induzir muitas das respostas celulares necessárias para a angiogênese (proliferação, motilidade, invasão).

O receptor c-Met mostrou-se expressado em vários cânceres humanos. c-Met e seu ligante, HGF, também mostraram-se co-expressados em níveis elevados em uma vari- edade de cânceres humanos (particularmente sarcomas). Entretanto, pela razão do recep- tor e o ligante serem usualmente expressados por diferentes tipos de célula, a sinalização de c-Met é o mais comumente regulada por interações tumor-estroma (tumor-hospedeiro). Além disso, a ampliação, mutação, e rearranjo genético de c-Met foram observados em um subconjunto de cânceres humanos. Famílias com mutações na linhagem germinativa que ativam c-Met cinase são propensas a múltiplos tumores renais assim como tumores em ou- tros tecidos. Estudos numerosos correlacionaram a expressão de c-Met e/ou HGF/SF com o estado da progressão da doença de diferentes tipos de câncer (incluindo cânceres de pul- mão, cólon, mama, próstata, fígado, pâncreas, cérebro, rim, ovários, estômago, pele, e os- so). Além disso, a superexpressão de c-Met ou HGF foi mostrada correlacionar-se com prognóstico deficiente e efeito da doença em vários cânceres humanos principais incluindo pulmão, fígado, gástrico, e mama. c-Met também foi diretamente implicado em cânceres sem um regime de tratamento bem sucedido tais como câncer pancreático, glioma, e carci- noma hepatocelular.

Uma família de novos compostos foi descoberta, a qual exibe capacidade de modu- lar c-Met e tem um efeito de melhora contra distúrbios relacionados à atividade de c-Met anormal. c-Met é um alvo atrativo a partir de uma perspectiva clínica porque: 1) c-Met foi implicado no crescimento e metástases da maioria dos tipos de câncer; 2) o crescimento no sítio secundário parece ser a etapa que limita a taxa na metástase; e 3) peio tempo de di- agnose R, é provável que a doença já tenha se desenvolvido.

Estas observações sugerem que inibidores de c-Met cinase seriam um tratamento eficaz para tumores primários que são induzidos por c-Met, porém mais importante, preveni- ria micrometástases disseminadas a partir do crescimento em metástases ameaçadoras de vida. Portanto, a utilidade de um inibidor de c-Met estende-se a conjuntos de terapia preven- tiva e adjuvante. Além disso, certos cânceres (por exemplo, carcinoma de célula renal papi- lar, alguns cânceres gástricos e pulmonares) podem ser tratados, os quais acredita-se se- rem induzidos por mutação/alteração genética de c-Met e dependentes de c-Met para cres- cimento e sobrevivência. Espera-se que estes cânceres sejam sensíveis ao tratamento. A- lém disso, vários cânceres humanos são a indicação de alvo primário para antagonistas de c-Met. Estes cânceres incluem cânceres principais tais como câncer de mama, pulmão, co- lorretal, próstata; assim como pancreático, glioma, câncer de fígado, câncer gástrico, cânce- res de cabeça e pescoço, melanoma, câncer renal, leucemias, mieloma, e sarcomas. c-Met foi diretamente implicado em cânceres tais como câncer pancreático, glioma, e carcinoma hepatocelular.

Conseqüentemente, inibidores de c-Met (HGFR) e métodos de usar tais inibidores para o tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer representam uma ne- cessidade médica não satisfeita substancial no tratamento destes e possivelmente outros cânceres.

Sumário da invenção Em uma forma de realização, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, - O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, - NRi0C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(cicloalquila C3-C8), -CN1 -NO2, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroari- la de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 são opcional- mente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br1 Cl1 F1 -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10l -(CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10l -C(O)NR10R111 -(CR1oR11)nC(O)NR1oR11l -(CH2)nNR10R11l -S(O)2R101 - S(O)R101 -S(O)2NR10R111 -CF3l -CF2H1 -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11l -NR10C(O)R111 -NR10C(O)OR111 -NR10S(O)2R111 -CN1 -NO2l oxo, alquila C1-C61 cicloalquila C3-C81 -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-C10), alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;

R3 é uma porção da fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula> em que R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, - S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, al- quila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8l heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que con- siste de Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, - CN, -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico C3-C8, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;

com a condição que um de R7 e R8, ou R8 e R9 combinem-se para formar um anel selecionado de cicloalquila C4-C8 saturado, cicloalquila C5-C8 insaturado, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroarila de 5 a 7 membros e arila C6-C10, em que o dito anel é opcional- mente substituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, - S(O)2NR10R11, -CF3l -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico C3-C8, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6;

R10 e R11 são independentemente selecionados de H, -(CH2)nOR12, - (CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, -C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, -(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, - (CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13l -NR12(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -NR12(CH2)n(heterociclo de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heterobicíclico de 8 a 10 membros), -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6 e alquinila C2-C6, em que os ditos heteroarila de 5 a 7 membros, heterociclo de 3 a 8 membros e heterobicíclico de 8 a 10 membros são opcionalmente subs- tituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de -(CH2)nOR12, alqui- la C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros e alquinila C2-C6; ou quando R10 e R11 são ligados ao mesmo átomo, R10 e R11 opcionalmente combinam-se para formar um anel heteroalicíclico de 3 a 8 membros;

R12 e R13 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C6, -C(O)CH3, ci- cloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, heteroarila de 5 a 7 membros e alquinila C2- C6, em que o dito heteroarila de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6; ou quando R12 e R13 são ligados ao mesmo átomo, R12 e R13 opcionalmente combinam-se para formar um anel heteroalicíclico de 3 a 8 mem- bros;

R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, F1 alquila e arila C1-C6; e cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

A presente invenção considera cada uma das formas de realização seguintes sepa- radamente ou em relação a qualquer outra forma de realização descrita aqui exceto onde uma inconsistência na descrição da presente invenção possa ocorrer. Com base na presen- te divulgação, a pessoa tendo habilidade comum na técnica facilmente avaliará quais pode- riam ser essas inconsistências.

Em uma outra forma de realização, R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Br, -OR10, -O(CH2)nCH3, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquila C1-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6, em que alquila C1-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroali- cíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroariia de 5 a 7 membros, ariia C6-Ci0 e aiqueniia C2-C6 são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R101 -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquila CrC6l cicloalquila C3-C8l -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-Ci0), alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6.

Em uma outra forma de realização, R1 e R2 são independentemente selecionados de -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, - C(O)NR10R11, -NR10R11, alquila Ci-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, he- teroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6l em que alquila C1-C6, heteroalicí- clico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 mem- bros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e al- quenila C2-C6 são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F1 -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, - (CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R101 -C(O)OR101 -(CR10R11)nC(O)OR10l -C(O)NR10R111 -(CR1oR11)nC(O)NR1oR11l -(CH2)nNR10R11l -S(O)2R101 -S(O)R101 -S(O)2NR10R111 -CF3l -CF2H1 -(CH2)nNR10C(O)NR10R11l -(CH2)nNR10C(O)OR11l -NR10C(O)R111 -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN1 -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, "(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-C10), alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6.

Em uma outra forma de realização, R1 é selecionado de Br1 -OR101 -O(CH2)nCH3l -NR10C(O)OR121 -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R111 -NR10R11, alquila C1- C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6- C10 e alquenila C2-C6, em que alquila C1-C6l heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicí- clico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 mem- bros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6 são opcionalmente substi- tuídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3l -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10l -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11l -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquila C1-C61 cicloalquila C3-C8, -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH'2)n(heteroariia de 5 a 7 membros), -(CH2)n(ariia C6-C10), aiqueniia C2-C6, e alquinila C2-C6.

Em uma outra forma de realização, R1 é um heteroarila de 5 a 7 membros opcio- nalmente substituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10l -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R101 -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R111 -(CR1oR11)nC(O)NR1oR11l -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H1 -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11l -NR10C(O)R111 -NR10C(O)OR111 -NR10S(O)2R11, -CN1 -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-C10), alquenila C2-C61 e alquinila C2-C6.

Em uma outra forma de realização, R7 e R8 combinam-se para formar um anel se- lecionado de cicloalquila C4-C8 saturado, cicloalquila C5-C8 insaturado, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroarila de 5 a 7 membros e arila C6-C10, em que o dito anel é opcionalmen- te substituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R101 -C(O)OR101 -C(O)NR10R111 -NR10R111 -S(O)2R101 -S(O)R101 - S(O)2NR10R111 -CF3l -CF2H1 -NR1oC(O)NR1oR11, -NR10C(O)R111 -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2l oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico C3-C8, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6.

Em uma forma de realização adicional, R9 é H. Em uma forma de realização adi- cional, pelo menos um de R1 e R2 não é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R2 é Η. Em uma outra forma de realização, R4 é H. Em uma outra forma de realização, R4 é al- quila C1-C6. Em uma outra forma de realização, R4 é metila. Em uma outra forma de realiza- ção, R5 e R6 são H.

Em uma outra forma de realização, R3 é selecionado de

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Em uma outra forma de realização, R3 é selecionado de

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma outra forma de realização, Ré

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a um compos- to selecionado de 6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il)metil)quinolina, N-(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida,N-(2-aminoetil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida, N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pi 5-il)benzamida, 6-((6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il)metil)quinolina, N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida, 6-((6-(3-metoxifenil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)quinolina, 6-((6- (4-metoxifenil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)metil)quinolina, 6-((6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (R)-1-(3-(quinoíin-6-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirrolidin-3-amina, (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanol, (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil)metanamina, 6-[6-(1-etóxi-vinilH1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]- quinolina, 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1 -il]-etanol, 6-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-i e 6-[6-(2H-Pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a um compos- to selecionado de ácido [4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1- il]-acético, 6-[(S)-1 -(6-Bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -il)-etil]-quinolina, 6-[(R)-1 -(6- Bromo-[1,2,3]triazoÍo[4,5-b]pirazin-1-iÍ)-etiÍ]-quinolina, 6-{1-[6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]-etil}-quinolina, 6-{(S)-1-[6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]-etil}-quinolina, 6-{(R)-1-[6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]-etil}-quinolina, 2-{4-[3-(1-Quinolin-6-il-etíl)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirazol-1 -il}-etanol, 2-{4-[3-((S)-1 -Quinolin-6-il-etil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-õ-ilJ-pirazol-l-ilJ-etanol, 2-{4-[3-((R)-1-Quinolin-6-il-etil)-3H- [1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirazol-1-il}-etanol, 2-[4-(3-Quinazolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol, e 6-[6-(1-Metil-1 H-pirazol-4-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1 -ilmetilj-quinazolina.

Em uma forma de realização adicional, a presente invenção diz respeito a um com- posto selecionado de qualquer um dos 10 compostos exemplificados nas Tabelas 3, 4 e 5.

Erri uma forma de realização adicional, a presente invenção diz respeito a qualquer composto exemplificado nas Tabelas 3, 4 e 5.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma forma crista- lina da base livre de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1- il]-etanol. Em uma forma de realização particular, a forma cristalina da base livre de 2-[4-(3- Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol é anidro. Em uma outra forma de realização, a forma cristalina da base livre de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol é um hidrato.

Em um aspecto adicional a forma cristalina é uma forma polimorfa 1 da base livre de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol. Em um aspecto adicional, a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 5,8 ± 0,1. Em um aspecto adicional, a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,8 ±0,1 e 15,5 ± 0,1. Em um aspecto adicional, a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (20)'de 5,8 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, e 16,2 ± 0,1. Em um aspecto adicional, a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,8 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, e 16,2 ± 0,1. Em um aspecto adicional a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,8 ± 0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, e 16,2 ±0,1. Em um aspecto adicional a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,8 ± 0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 16,2 ± 0,1, e 23,4 ± 0,1. Em um aspecto adicional a forma cristalina de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 5,8 ±0,1, 11,6 ±0,1, 13,6 ±0,1, 15,5 ±0,1, 16,2 ± 0,1, 23,4 ± 0,1, e 27,6 ± 0,1.

Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece uma forma crista- lina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)- pirazol-1-il]-etanol. Em uma forma de realização particular, a forma cristalina do sal de mesi- lato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol é ani- dro. Em uma outra forma de realização, a forma cristalina do sal de mesilato de 2-[4-(3- Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol é um hidrato.

Em um aspecto adicional a forma cristalina é uma forma polimorfa 1 do sal de me- silato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol. Em um aspecto adicional, a forma cristalina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo um pico no ângulo de difração (2Θ) de 18,3 ± 0,1. Em um aspecto adi- cional, a forma cristalina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 18,3 ± 0,1 e 19,3 ± 0,1. Em um aspecto adicional, a forma cristalina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2θ) de 12,3 ± 0,1, 18,3 ± 0,1 e 19,3 ± 0,1. Em um aspecto adicional, a forma cristalina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2θ) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 + 0,1 e 19,3 ±0,1. Em um aspecto adicional a forma cristalina do sal de mesilato de 2- [4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2θ) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1 e 23,1 ± 0,1. Em um aspecto adicional a forma crista- lina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)- pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2Θ) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1, 23,1 ± 0,1, e 24,9 ±0,1. Em um aspecto adicional a forma cristalina do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol tem um padrão de difração de raio X de pó compreendendo picos nos ângulos de difração (2θ) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 17,7 ±0,1, 18,3 ±0,1, 19,3 ± 0,1, 23,1 ± 0.1, e 24,9 ± 0,1.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito à composição farmacêutica com- preendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de um composto da fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamen- to para tratar um distúrbio relacionado a c-Met em um mamífero.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de um composto da fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabricação de medicamento para o tratamento de câncer em um mamífero.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso, em que o câncer é sele- cionado de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de próstata, cân- cer pancreático, glioma, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cabeça, câncer de pescoço, melanoma, câncer renal, leucemia, mieloma, e sarcoma.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar um mamí- fero tendo um distúrbio relacionado a c-Met, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um sal farma- ceuticamente aceitável deste.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar um mamí- fero tendo câncer, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a um método de tratar câncer onde o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, cân- cer de próstata, câncer pancreático, glioma, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cabeça, câncer de pescoço, melanoma, câncer renal, leucemia, mieloma, e sarcoma. Em uma forma de realização adicional o mamífero é um ser humano. Em uma forma de realiza- ção adicional o mamífero é um canino. Definições

"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais, que retêm a efetividade biológica e propriedades do composto precursor. Tais sais incluem:

sal de adição de ácido que é obtido por reação da base livre do composto precur- sor com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, áci- do nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclorídrico e semelhantes, ou com áci- dos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico (D) ou (L)1 ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido benzenossulfônico (besilato), ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido mandélico, ácido múcico, ácido pamóico, ácido pantotê- nico, ácido succínico, ácido tartárico, ou ácido maiônico e semelhantes, preíeriveimente áci- do clorídrico ou ácido (L)-málico; ou

sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substitu- ído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon alumínio; ou coordenados com uma base orgânica tais como etanolamina, dietano- lamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e semelhantes.

"Excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente" refere-se a uma substân- cia inerte adicionada a uma composição farmacêutica para facilitar ainda a administração de um composto. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietilenoglicóis, diluentes, agentes granuladores, lubrificantes, aglutinantes, agentes desin- tegrantes, e semelhantes.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais compos- tos descritos aqui, ou sais fisiologicamente aceitáveis destes, com outros componentes químicos, tais como carregadores e excipientes fisiologicamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.

Como usado aqui, um "carregador fisiologicamente aceitável" refere-se a um carre- gador ou diluente que não causa irritação significante a um organismo e não anula a ativi- dade biológica e propriedades do composto administrado.

O termo "método" refere-se a maneiras, meios, técnicas e procedimentos para rea- lizar uma tarefa fornecida incluindo, mas não limitada a, aquelas maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos, ou prontamente desenvolvidos a partir de maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos por profissionais das ciências químicas, farmacêuti- cas, biológicas, bioquímicas e médicas.

Como usado aqui, o termo "modulação" ou "modulando" refere-se à alteração da a- tividade catalítica de c-Met. Em particular, modulando refere-se à ativação da atividade cata- lítica de c-Met, preferivelmente a ativação ou inibição da atividade catalítica de c-Met, de- pendendo da concentração do composto ou sal a que c-Met é exposto ou, mais preferivel- mente, da inibição da atividade catalítica de c-Met.

O termo "contatando" como usado aqui refere-se à condução de um composto des- ta invenção e c-Met juntos em uma tal maneira que o composto possa atacar a atividade catalítica de c-Met, diretamente, isto é, interagindo-se com c-Met por si próprio, ou indireta- mente, isto é, interagindo-se com uma outra molécula em que a atividade catalítica de c-Met é dependente. Tal "contato" pode ser realizado in vitro, isto é, em um tubo de ensaio, uma placa de Petri ou semelhantes. Em um tubo de ensaio, o contato pode envolver apenas um composto e c-Met ou ele pode envolver um conjunto de células. Células também podem ser mantidas ou cultivadas em placas de cultura celular e contatadas com um composto neste ambiente. Neste contexto, a capacidade de um composto particular atacar um distúrbio re- lacionado a c-Met, isto é, a IC50 do composto, definida abaixo, pode ser determinada antes que o uso dos compostos in vivo com mais organismos vivos complexos seja experimenta- do. Para células fora do organismo, múltiplos métodos existem, e são bem conhecidos à- queles habilitados na técnica, para levar c-Met em contato com os compostos incluindo, mas não limitados a, microinjeção celular direta e numerosas técnicas de transporte trans- membranar.

"In vitro" refere-se a procedimentos realizados em um ambiente artificial tais como, por exemplo, sem limitação, em um tubo de ensaio ou meio de cultura. O técnico habilitado entenderá que, por exemplo, c-Met isolado pode ser contatado com um modulador em um ambiente in vitro. Alternativamente, uma célula isolada pode ser contatada com um modula- dor em um ambiente in vitro.

Como usado aqui, "in vivo" refere-se a procedimentos realizados dentro de um or- ganismo vivo tais como, sem limitação, um camundongo, rato, coelho, ungulado, bovino, eqüino, suíno, canino, felino, primata, ou ser humano.

Como usado aqui, "distúrbio relacionado a c-Met," refere-se a uma condição carac- terizada por ser inapropriada, isto é, subatividade ou, mais comumente, superatividade da atividade catalítica de c-Met. Um "distúrbio relacionado a c-Met" também refere-se a uma condição onde pode ocorrer uma mutação no gene que produz c-Met, que, por sua vez, produz um c-Met que tem uma atividade catalítica de c-Met aumentada ou diminuída.

A atividade catalítica inapropriada pode surgir como o resultado de: (1) expressão de c-Met em células que normalmente não expressam c-Met, (2) expressão de c-Met au- mentada levando à proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular não desejados, ou, (3) expressão de c-Met diminuída levando a reduções não desejadas na proliferação, dife- renciação e/ou crescimento celular. A superatividade de um c-Met refere-se à ampliação do gene que codifica um c-Met ou produção de um nível da atividade de c-Met que pode corre- lacionar-se com um distúrbio de proliferação, diferenciação e/ou crescimento celular (isto é, conforme o nível do c-Met aumenta, a severidade de um ou mais dos sintomas do distúrbio celular aumenta). A subatividade é, certamente, o inverso, em que a severidade de um ou mais sintomas de um distúrbio celular aumenta conforme o nível da atividade de c-Met dimi- nui.

Como usado aqui, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou anular um distúrbio celular mediado por c-Met e/ou seus sintomas re- sultantes. Com respeito particularmente ao câncer, estes termos simplesmente significam que a expectativa de vida de um indivíduo afetado com um câncer será aumentada ou que um ou mais dos sintomas da doença será reduzido.

O termo "organismo" refere-se a qualquer entidade viva compreendida de pelo me- nos uma célula. Um organismo vivo pode ser tão simples como, por exemplo, uma célula eucariótica única ou tão complexo como um mamífero. Em um aspecto preferido, o orga- nismo é um mamífero. Em um aspecto particularmente preferido, o mamífero é um ser hu- mano.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui refere-se àquela quantidade do composto sendo administrada que de certa forma atenuará um ou mais dos sintomas do distúrbio sendo tratado. Em referência ao tratamento de câncer, uma quantida- de terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tumor, (2) inibir (isto é, reduzir de certa forma, preferivelmente interromper) me- tástase de tumor, (3) inibir de certa forma (isto é, reduzir de certa forma, preferivelmente interromper) o crescimento do tumor, e/ou, (4) atenuar de certa forma (ou, preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomas associados com o câncer.

Por "monitoramento" é significado observar ou detectar o efeito de contatar um composto com uma célula expressando um c-Met. O efeito observado ou detectado pode ser uma mudança no fenótipo celular, na atividade catalítica de c-Met ou uma mudança na interação de c-Met com um par de ligação natural. Técnicas para observar ou detectar tais efeitos são bem conhecidas no ramo. Por exemplo, a atividade catalítica de c-Met pode ser observada determinando-se a taxa ou quantidade de fosforilação de uma molécula alvo.

"Fenótipo celular" refere-se à aparência externa de uma célula ou tecido ou a fun- ção biológica da célula ou tecido. Exemplos, sem limitação, de um fenótipo celular são ta- manho da célula, crescimento celular, proliferação celular, diferenciação celular, sobrevi- vência celular, apoptose, e absorção e uso de nutriente. Tais características fenotípicas são mensuráveis por técnicas bem conhecidas no ramo.

Um "par de ligação natural" refere-se a um polipeptídeo que liga-se a um c-Met em uma célula. Pares de ligação natural podem desempenhar um papel na propagação de um sinal em um processo de transdução de sinal mediado por c-Met. Uma mudança na intera- ção do par de ligação natural com c-Met pode manifestar-se como uma concentração au- mentada ou diminuída do complexo c-Met/par de ligação natural e, como um resultado, em uma mudança observável na capacidade de c-Met mediar a transdução de sinal.

Como usado aqui, "administrar" ou "administração" refere-se à liberação de um composto ou sal da presente invenção ou de uma composição farmacêutica contendo um composto ou sal desta invenção a um organismo para o propósito de prevenção ou trata- mento de um distúrbio relacionado a c-Met.

Os termos "crescimento celular anormal" e "distúrbio hiperproliferativo" são usados permutavelmente neste pedido.

"Crescimento celular anormal", como usado aqui, refere-se ao crescimento da célu- la que é independente de mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda da inibição de contato), incluindo o crescimento anormal de céiuias normais e o crescimento de células anormais. Isto inclui, mas não é limitado ao crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores), tanto benignas quanto malignas, expressando um oncogene Ras ativado; (2) células tumorais, tanto benignas quanto malignas, em que a proteína Ras é ativada como um resultado de mutação oncogênica em um outro gene; (3) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que a ativação de Ras anormal ocorre. Exemplos de tais doenças proliferativas benignas são psoríase, hipertrofia prostática benigna, papilomaví- rus humano (HPV)1 e restenose. "Crescimento celular anormal" também refere-se e inclui o crescimento anormal de células, tanto benignas quanto malignas, resultantes a partir da atividade da enzima farnesil proteína transferase.

"Alquila" refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado incluindo cadeia reta ou cadeia ramificada. Preferivelmente, o grupo alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (quando uma faixa numérica; por exemplo, "1 a 20", é estabelecida aqui, isto significa que o grupo, neste caso o grupo alquila, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 áto- mos de carbono, etc, até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferivelmente, ele é um alquila de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de carbono. O mais preferivelmente, ele é um alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, cada grupo substituinte é preferivelmente um ou mais individualmente selecionado de halogênio, -hidróxi, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', - RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3 -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, - RNSO2R', perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, hete- roarila e arila. ReR' podem ser independentemente H, alquila, ou arila, em que alquila ou arila podem ser ainda substituídos com halogênio, (CH2)nN(R")2, (CH2)nCO2R", (CH2)nOR", (CH2)nOC(O)R", alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aminocarbonila, um anel heteroalicíclico, arila, alcóxi, -OCF3, arilóxi, C(O)NH2 ou heteroaríla. R" pode ser H, alquila ou arila. η é O a 3.

"Alquenila" refere-se a um hidrocarboneto alifático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo cadeia reta, cadeia ramificada ou grupos cíclicos tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Preferivelmente, o grupo alquenila tem 2 a 20 átomos de carbono (quando uma faixa numérica; por exemplo, "2 a 20", é estabelecida aqui, isto significa que o grupo, neste caso o grupo alquenila, pode conter 2 átomos de car- bono, 3 átomos de carbono, etc, até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferivelmen- te, ele é um alquenila de tamanho médio tendo 2 a 10 átomos de carbono. O mais preferi- velmente, ele é um alquenila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos, sem limita- ção, de grupos alquenila incluem 1-propenila, 1- e 2-butenila, etc. O grupo alquenila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, cada grupo substituinte é preferi- velmente um ou mais individualmente selecionado de halogênio, -hidróxi, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', - SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O- tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi- or, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila. Em que ReR' são definidos aqui.

"Alquinila" refere-se a um hidrocarboneto alifático tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindo cadeia reta, cadeia ramificada ou grupos cíclicos tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Preferivelmente, o grupo alquenila tem 2 a 20 átomos de carbono (quando uma faixa numérica; por exemplo, "2 a 20", é estabelecida aqui, isto significa que o grupo, neste caso o grupo alquinila, pode conter 2 átomos de car- bono, 3 átomos de carbono, etc, até e incluindo 20 átomos de carbono). Mais preferivelmen- te, ele é um alquinila de tamanho médio tendo 2 a 10 átomos de carbono. O mais preferi- velmente, ele é um alquinila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos, sem limita- ção, de grupos alquinila incluem 1-propinila, 1- e 2-butinila, etc. O grupo alquinila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, cada grupo substituinte é preferivelmen- te um ou mais individualmente selecionado de halogênio, -hidróxi, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN1 -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalquila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N- tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila. Em que ReR' são definidos aqui.

Um "cicloalquila" ou um grupo "alicíclico" refere-se a um grupo inteiramente de car- bono monocíclico ou anel fundido (isto é, anéis que compartilham um par adjacente de áto- mos de carbono) em que mais de um dos anéis não têm um sistema de elétron pi comple- tamente conjugado. Preferivelmente1 o grupo cicloalquila tem de 3 a 8 átomos de carbono no(s) anel(s). Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquila são ciclopropano, ciclobuta- no, ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano, adamantano, cicloexadieno, cicloeptano e, ciclo- eptatrieno. Um grupo cicloalquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituí- do, cada grupo substituinte é preferivelmente um ou mais individualmente selecionado de halogênio, -hidróxi, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalquila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alque- nila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila. Em que ReR' são definidos aqui.

Um grupo "arila" refere-se a grupos inteiramente de carbono monocíclicos ou poli- cíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de car- bono) tendo um sistema de elétron pi completamente conjugado. Preferivelmente, o grupo arila tem de 6 a 12 átomos de carbono no(s) anel(s). Exemplos, sem limitação, de grupos arila são fenila, naftalenila e antracenila. O grupo arila pode ser substituído ou não substituí- do. Quando substituído, cada grupo substituído é preferivelmente um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, - CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalquila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alque- nila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila selecionado. Em que R e R' são definidos aqui.

Como usado aqui, um grupo "heteroarila" refere-se a um grupo monocíclico tendo no anel um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre com a condição que grupos heteroarila contendo arranjos de heteroátomo altamen- te instáveis, tais como O-O, O-O-O e semelhantes, não são considerados pela presente invenção. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecerá grupos instáveis que não são considerados pela invenção. Além disso, o grupo heteroarila tem um sistema de elétron pi completamente conjugado. Preferivelmente, o grupo heteroarila tem de 5 a 7 áto- mos no anel. Exemplos de grupos heteroarila monocíclico típicos incluem, mas não são limi- tados a: <formula>formula see original document page 18</formula>

Quando substituído, cada grupo substituído é preferivelmente um ou mais selecio- nado de halogênio, hidróxi, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, - NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalqui- la, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila. Em que R e R' são definidos aqui.

Um grupo "anel heteroalicíclico" ou "heteroaliciclo" ou "heterocíclico" ou "heteroci- clo" refere-se a um grupo monocíclico tendo no anel um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis podem ser saturados e tam- bém têm uma ou mais ligações duplas (isto é parcialmente insaturados). Entretanto, os a- néis podem não ter um sistema de elétron pi completamente conjugado. Preferivelmente, o anel heteroalicíclico contém de 3 a 8 átomos no anel. Exemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adequados incluem, mas não são limitados a: <formula>formula see original document page 19</formula>

Exemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados adequados incluem, mas não são limitados a: <formula>formula see original document page 20</formula>

Os grupos antecedentes, como derivados dos compostos listados acima, podem ser C-Iigados ou N-Iigados onde tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (N-Iigado) ou pirrol-3-ila (C-ligado). O anel heteroalicíclico pode ser substituído ou não substituído. O anel heteroalicídico pode conter um ou mais grupos oxo. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) é preferivelmente um ou mais halogênio, hidróxi, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CZ3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalquila, O-carbamila, N- carbamila, O-tiocarbamíla, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila selecionado. Em que ReR' são definidos aqui.

Um grupo "heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros)" refere-se a um grupo tendo dois grupos heteroalicíclicos de 3 a 8 membros covalentemente ligados entre si através de um átomo do anel único de cada um. Os anéis heteroalicíclicos de 3 a 8 membros podem ser qualquer anel heteroalicíclico como definido acima. Além dis- so, os anéis heteroalicíclicos podem ser substituídos ou não substituídos como definido a- cima.

"Heterobicíclico" ou "heterobiciclo" refere-se a um grupo de anel fundido (isto é, a- néis que compartilham um par adjacente de átomos) tendo no(s) anel(s) um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e, além disso, tendo um sistema de elétron pi completamente conjugado (isto é, heterobicíclico aromático) ou uma ou mais ligações duplas que não criam um sistema de elétron pi completamente conju- gado, com a condição que grupos heterobicíclicos contendo arranjos de heteroátomo alta- mente instáveis, tais como O-O1 O-O-O e semelhantes, não são considerados pela presente invenção. Uma pessoas de habilidade comum na técnica reconhecerá grupos instáveis que não são considerados pela invenção. Preferivelmente, o grupo heterobicíclico contém de 8 a 10 átomos no anel. O anel heterobicíclico pode ser substituído ou não substituído. O anel heterobicíclico pode conter um ou mais grupos oxo. Exemplos de grupos heterobicíclicos aromáticos de anel fundido adequados incluem, mas não são limitados a:

<formula>formula see original document page 21</formula> Exemplos de grupos heterobicíclicos de anel fundido adequados incluem, mas não são limitados a:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Quando substituído(s), o(s) grupo(s) substituído(s) é preferivelmente um ou mais halogênio, hidróxi, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CZ3, - SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', tiocarbonila, -RNSO2R', perfluoroalquila, O- carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, silila, amônio, alquila inferior, alque- nila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heteroaliciclo, heteroarila e arila selecionado. Em que ReR' são definidos aqui.

Quando usados aqui, os grupos R nos substituintes tendo dois ou mais grupos R em átomos diferentes, tais como -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13 ou -NRi0C(O)NR10R11, po- dem ser os mesmos ou diferentes. Especificamente, no substituinte exemplar - NR1oC(O)NR1oR11, os dois grupos R10 podem ser os mesmos ou diferentes com respeito um ao outro, do mesmo modo, os dois grupos R10 podem ser os mesmos ou diferentes com respeito ao grupo R11. Em, por exemplo, -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, os dois grupos R12 podem ser os mesmos ou diferentes com respeito um ao outro, e os dois grupos R13 podem ser os mesmos ou diferentes com respeito um ao outro. Do mesmo modo, os dois grupos R12 podem ser os mesmos ou diferentes com respeito aos dois grupos R13. Além disso, on- de um átomo único é substituído por mais do que um grupo, os grupos neste átomo podem ser os mesmos ou diferentes. Assim, em -NR1oC(O)NR1oR11, o R10 e R11 no mesmo nitrogê- nio podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.

Um grupo "oxo" refere-se a uma porção carbonila tal que o alquila substituído por oxo refere-se a um grupo cetona.

Um grupo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.

Um grupo "alcóxi" refere-se tanto a um grupo -OaIquiIa quanto um -Ocicloalquila, como definido aqui.

Um "alcoxicarbonila" refere-se a um -C(O)OR.

Um "aminocarbonila" refere-se a um -C(O)NRR'.

Um "ariloxicarbonila" refere-se a -C(O)OariIa.

Um grupo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo -OariIa quanto um -Oheteroarila, co- mo definido aqui.

Um grupo "arilalquila" refere-se a -alquilarila, onde o alquila e arila são definidos aqui.

Um grupo "arilsulfonila" refere-se a um -S02arila.

Um grupo "alquilsulfonila" refere-se a um -S02alquila.

Um grupo "heteroariloxila" refere-se a um grupo heteroarila com heteroarila como definido aqui.

Um grupo "heteroaliciclóxi" refere-se a um grupo heteroalicíclico-0 com heteroalicí- clico como definido aqui.

Um grupo "carbonila" refere-se a um -C(=0)R.

Um grupo "aldeído" refere-se a um grupo carbonila onde R é hidrogênio.

Um grupo "tiocarbonila" refere-se a um grupo -C(=S)-R.

Um grupo "trihalometanocarbonila" refere-se a um grupo Z3CC(O), onde Z é halo- gênio.

Um grupo "C-carboxila" refere-se a um grupo -C(O)OR.

Um grupo "O-carboxila" refere-se a um grupo RC(O)O.

Um grupo "ácido carboxílico" refere-se a um grupo C-carboxila em que R é hidro- gênio.

Um grupo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo "trihalometila" refere-se a um grupo -CZ3.

Um grupo "trihalometanossulfonila" refere-se a um grupo Z3CS(O)2. Um grupo "trihalometanossulfonamido" refere-se a um grupo Z3CS(O)2NR-.

Um grupo "sulfinila" refere-se a um grupo -S(O)R.

Um grupo "sulfonila" refere-se a um grupo -S(O)2R.

Um grupo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo -S(O)2NR-.

Um grupo "N-Sulfonamido" refere-se a um grupo -NR-S(O)2R.

Um grupo "O-carbamila" refere-se a um grupo -OC(O)NRR'.

Um grupo "N-carbamila" refere-se a um grupo ROC(O)NR-.

Um grupo "O-tiocarbamila" refere-se a um grupo -OC(S)NRR'.

Um grupo "N-tiocarbamila" refere-se a um grupo ROC(S)NR'.

Um grupo "amino" refere-se a um grupo -NH2 ou um -NRR'.

Um grupo "C-amido" refere-se a um grupo -C(O)NRR'.

Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo R1C(O)NR.

Um grupo "nitro" refere-se a um grupo -NO2.

Um grupo "ciano" refere-se a um grupo -CN.

Um grupo "silila" refere-se a um grupo -Si(R)3.

Um grupo "fosfonila" refere-se a um grupo -P(=0)(0R)2.

Um grupo "aminoalquiia" refere-se a um grupo -alquiiNRR'.

Um grupo "alquilaminoalquila" refere-se a um grupo -alquil-NR-alquila.

Um grupo "dialquilaminoalquila" refere-se a um grupo -alquilN-(alquil)2.

Um "grupo perfluoroalquila" refere-se a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio foram substituídos com átomos de flúor.

Compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou se- qüência da união de seus átomos ou arranjos de seus átomos no espaço são denominado "isômeros." Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro são denominados "diastereômeros" e aqueles que são imagens especulares não superponíveis um do outro são denominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assi- métrico, por exemplo, ele é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de ordenação R- e S- de Cahn e Prelog1 ou pela ma- neira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designado como dextrorotatório ou levorotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura deste. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma "mistura racêmica". As fórmulas quí- micas referidas aqui podem exibir os fenômenos de tautomerismo e isomerismo estrutural. Esta invenção abrange qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural e misturas desta a qual possui a capacidade de modular a atividade de c-Met e não é limitada a qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural. Esta invenção abrange qualquer forma tautomé- rica ou isomérica estrutural e misturas desta a qual possui a capacidade de modular a ativi- dade de c-Met e não é limitada a qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural.

Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centro assimétricos; tais compostos portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas destes. A menos que indicado de outro modo, a descrição ou nome de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações são intencionados a incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou de outro modo, destes. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver debate no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4â edição J. March, John Wiley e Sons, Nova Iorque, 1992). Assim, esta invenção também abrange qualquer forma estereoisomérica, seus enantiômeros correspondentes (isômeros d- e I- ou (+) e (-)) e diastereômeros destes, e misturas destes, que possuam a capacidade de modular a atividade de c-Met e não é limitada a qualquer forma estereoisomérica.

Os compostos da Fórmula (I) podem exibir os fenômenos de tautomerismo e iso- merismo estrutural. Por exemplo, os compostos descritos aqui podem adotar uma configu- ração E ou Z sobre uma ligação dupla ou eles podem ser uma mistura de E e Z. Esta inven- ção abrange qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural e misturas desta a qual possui a capacidade de modular a atividade de c-Met e não é limitada a qualquer forma tau- tomérica ou isomérica estrutural.

É considerado que compostos da fórmula (I) seriam metabolizados por enzimas no corpo do organismo tal como do ser humano para gerar um metabólito que pode modular a atividade de c-Met. Tais metabólitos estão dentro do escopo da presente invenção.

Esses compostos da fórmula I que são ácidos em natureza são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais in- cluem os sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso e particularmente, os sais de sódio e potássio.

Os compostos da presente invenção têm centros assimétricos e portanto existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Esta invenção diz respeito ao uso de todos os isômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos da presente invenção, e misturas destes, e a todas as composições farmacêuticas e métodos de tratamento que possam utilizá-los ou contê-los. Os compostos da fórmula I também podem existir como tautômeros. Esta invenção diz respeito ao uso de todos os tais tautômeros e misturas des- tes. Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contidas e métodos de tratar distúrbios proliferativos ou crescimento celular anormal através da administração de pró medicamentos dos compostos da fórmula I. Compostos da fórmula I tendo grupos ami- no, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em pró medicamentos. Pró medicamentos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente unido através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da fórmula I. Os resíduos de aminoácido incluem mas não são limitados aos 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente comumente designados por três símbolos-letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isode- mosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homo- cisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de pró medicamentos também são abrangidos. Por exemplo, grupos carboxila livres podem ser derivatizados co- mo amidas ou ésteres alquílicos. Grupos hidróxi livres podem ser derivatizados usando gru- pos incluindo mas não limitados a hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, como esboçado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pró medicamentos de carbamato de grupos hidróxi e amino também são incluídos, como são pró medicamentos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílicos e (aciló- xi)etílicos em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, também é abrangida. Pró medicamentos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas es- tas porções de pró medicamento podem incorporar grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

Descrição Detalhada da Invenção

Os compostos apresentados aqui são exemplares e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.

Uma via sintética geral aos compostos da presente invenção é mostrada no Es- quema 1. Uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá que este esquema geral pode ser modificado e ainda assim produzir os compostos da presente invenção. Os grupos Ra, Rb, Rc, Rd e Re mostrados no Esquema 1 incluem mas não são limitados àqueles substituin- tes descritos aqui em relação à presente invenção. Outros métodos exemplares para fabri- car os compostos da invenção são esboçados nos exemplos não Iimitantes abaixo. Esquema 1

<formula>formula see original document page 27</formula>

Em um aspecto, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compre- endendo um ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável des- tes e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma forma física única da base livre 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol foi fabricada. Dados tabulados do padrão de difração de raio X de pó (PXRD) da forma polimorfa da base livre 1 são mostrados na Tabela 1 abaixo. Ver Método 42 abaixo.

Tabela 1: Tabulação dos dados de PXRD para a Forma 1 da base livre 2-[4-(3- Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol.

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Uma forma física única do sal de mesilato de 2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol foi fabricada. Dados tabulados do padrão de difração de raio X de pó (PXRD) da forma polimorfa do sal de mesilato 1 são mostrados na Tabela 2 abaixo. Ver Método 42 abaixo.

Tabela 2: Tabulação dos dados PXRD para a Forma 1 do sal de mesilato de 2-[4- (3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol.

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Também é um aspecto desta invenção que um composto descrito aqui, ou seu sal, possa ser combinado com outros agentes quimioterápicos para o tratamento das doenças e distúrbios debatidos acima. Por exemplo, um composto ou sal desta invenção pode ser combinado com agentes alquilantes tais como fluorouracila (5-FU) sozinho ou em outra combinação com leucovorina; ou outros agentes alquilantes tais como, sem limitação, ou- tros análogos de pirimidina tais como UFT, capecitabina, gemcitabina e citarabina, os alquil- sulfonatos, por exemplo, bussulfano (usado no tratamento de leucemia granulocítica crôni- ca), improssulfano e pipossulfano; aziridinas, por exemplo, benzodepa, carboquona, metu- redepa e uredepa; etilenoiminas e metilmelaminas, por exemplo, altretamina, trietilenome- lamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolmelamina; e as mostardas de nitrogênio, por exemplo, clorambucil (usado no tratamento de leucemia linfocítica crôni- ca, macroglobulinemia primária e Iinfoma não-Hodgkin), ciciofosfamida (usada no tratamen- to de doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de mama, câncer ovari- ano, câncer de pulmão, tumor de Wilm e rabdomiosarcoma), estramustina, ifosfamida, na- vembiquina, prednimustina e mostarda de uracila (usadas no tratamento de trombocitose primária, Iinfoma não-Hodgkin, doença de Hodgkin e câncer ovariano); e triazinas, por e- xemplo, dacarbazina (usada no tratamento de sarcoma de tecido mole).

Do mesmo modo, espera-se que um composto ou sal desta invenção possa ter um efeito benéfico em combinação com outros agentes quimioterápicos antimetabólitos tais como, sem limitação, análogos de ácido fólico, por exemplo, metotrexato (usado no trata- mento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, micose fungóide, câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço e sarcoma osteogênico) e pteropterina; e os análogos de puri- na tais como mercaptopurina e tioguanina que encontram uso no tratamento de Ieucemias granulocíticas agudas, linfocíticas agudas e granulocíticas crônicas.

Também espera-se que um composto ou sal desta invenção possa mostrar-se efi- caz em combinação com produto natural baseado em agentes quimioterápicos tais como, sem limitação, os alcalóides da vinca, por exemplo, vinblastina (usada no tratamento de câncer de mama e testicular), vincristina e vindesina; as epipodofilotoxinas, por exemplo, etoposida e teniposida, ambas as quais são úteis no tratamento de câncer testicular e sar- coma de Kaposi; os agentes quimioterápicos antibióticos, por exemplo, daunorubicina, do- xorubicina, epirubicina, mitomicina (usadas para tratar câncer de estômago, colo do útero, cólon, mama, bexiga e pancreático), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usadas no tratamento de câncer de pele, esôfago e trato geniturinário); e os agentes qui- mioterápicos enzimáticos tais como L-asparaginase.

Além do supracitado, espera-se que um composto ou sal desta invenção possa ter um efeito benéfico usado em combinação com os complexos de coordenação da platina (cisplatina, etc.); uréias substituídas tais como hidroxiuréia; derivados de metilidrazina, por exemplo, procarbazina; supressores adrenocorticais, por exemplo, mitotano, aminogluteti- mida; e hormônio e antagonistas de hormônio tais como os adrenocorticosteróides (por e- xemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona); estróge- nos (por exemplo, dietilsti|besterol); antiestrógenos tais como tamoxifeno; andrógenos, por exemplo, propionato de testosterona; e inibidores de aromatase (tais como anastrozol).

Finalmente, espera-se que a combinação de um composto desta invenção possa ser particularmente eficaz em combinação com mitoxantrona ou paclitaxel para o tratamento de cânceres de tumor sólido ou Ieucemias tais como, sem limitação, leucemia mielogênica aguda (não linfocítica).

O método acima pode ser realizado em combinação com um agente quimiotera- pêutico selecionado do grupo que consiste de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, an- timetabólitos, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificado- res da resposta biológica, anti-hormônios, agentes antiangiogênicos tais como inibidores de MMP-2, MMP-9 e COX-2, e anti-andrógenos.

Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem Vioxx®, CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, paracoxib, rofecoxib, e Cox 189. Exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz úteis são descritos na WO 96/33172 (publicada em 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicada em 7 de Março de 1996), Pedido de Patente Européia Ne 97304971.1 (depositado em 8 de Julho de 1997), Pedido de Patente Européia Nº 99308617.2 (deposita- do em 29 de Outubro de 1999), WO 98/07697 (publicada em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada em 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada em 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada em 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada em 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada em 16 de Julho de 1998), Publicação da Patente Européia 606.046 (publicada em 13 de Julho de 1994), Publicação da Patente Eu- ropéia 931.788 (publicada em 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicada em 31 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicada em 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publi- cada em 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada em 17 de Junho de 1999), Pe- dido Internacional PCT N2 PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de Julho de 1998), Pedido de Patente Européia N2 99302232.1 (depositado em 25 de Março de 1999), pedido de patente da Grã Bretanha número 9912961.1 (depositado em 3 de Junho de 1999), Pedido Provisório U.S. N2 60/148.464 (depositado em 12 de Agosto de 1999), Pat. U.S. N2 5.863.949 (emitida em 26 de Janeiro de 1999), Pat. U.S. N2 5.861.510 (emitida em 19 de Janeiro de 1999), e Publicação da Patente Européia 780.386 (publicada em 25 de Junho de 1997), todos dos quais são incorporados aqui em suas totalidades por referência.

Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 em relação a outras metaloproteinases de matriz (isto é MMP-1, MMP- 3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13). Al- guns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, e os compostos relatados na lista seguinte:

Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclo-pentil)- amino]propiônico; hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfon- ilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido (2R, 3R) 1-[4-(2- cloro-4-fluoro-benzilóxi)-benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidino-2-carboxílico; hidroxi- amida do ácido 4-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]tetraidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidróxi-carbamoilciclobutil)-amino]-

propiônico; hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetraidro- piran-4-carboxílico; hidroxiamida do ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonil-amino]- tetraidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metilbenzilóxi)- benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidino-2-carboxílico; ácido 3-[[(4-(4-fluoro-fenóxi)- benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)-amino]propiônico; ácido 3-[[4-(4-fluoro- fenóxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetraidropiran-4-il)-amino]-propiônico; hidroxi- amida do ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa- biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida do ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetraidro-furan-3-carboxílico; e sais farmaceu- ticamente aceitáveis e solvatos dos ditos compostos.

Outros agentes antiangiogênese, incluindo outros inibidores de COX-II e outros ini- bidores de MMP1 também podem ser usados na presente invenção.

Compostos da fórmula (I) também podem ser usados com inibidores de transdução de sinal, tais como agentes que podem inibir respostas de EGFR (receptor do fator de cres- cimento epidérmico), tais como anticorpos EGFR, anticorpos EGF1 e moléculas que são inibidoras de EGFR; inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular); e inibi- dores do receptor erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que ligam-se ao re- ceptor erbB2, por exemplo, HERCEPTIN®. (Genentech, Inc. de South San Francisco, Calif., USA). Inibidores de EGFR são descritos, por exemplo na WO 95/19970 (publicada em 27 de Julho de 1995), WO 98/14451 (publicada em 9 de Abril de 1998), WO 98/02434 (publi- cada em 22 de Janeiro de 1998), e Pat. U.S. N2 5.747.498 (emitida em 5 de Maio de 1998), e tais substâncias podem ser usadas na presente invenção como descrito aqui.

Agentes inibidores de EGFR incluem, mas não são limitados aos anticorpos mono- clonais C225 e anti-EGFR 22Mab (ImCIone Systems Incorporated de Nova Iorque, N.Y., USA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca)1 BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, N.J., USA), e OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, N.J., USA), VRCTC-310 (Ventech Research) e toxina de fusão de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massa.).

Estes e outros agentes inibidores de EGFR podem ser usados na presente inven- ção.

Inibidores de VEGF também podem ser combinados com compostos da Fórmula (I). Inibidores de VEGF são descritos, por exemplo na WO 99/24440 (publicada em 20 de Maio de 1999), Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de Maio de 1999), na WO 95/21613 (publicada em 17 de Agosto de 1995), WO 99/61422 (publicada em 2 de Dezembro de 1999), Pat. U.S. N2 5.834.504 (emitida em 10 de Novembro de 1998), WO 01/60814, WO 98/50356 (publicadas em 12 de Novembro de 1998), Pat. U.S. Ns 5.883.113 (emitida em 16 de Março de 1999), Pat. U.S. N2 5.886.020 (emitida em 23 de Março de 1999), Pat. U.S. N2 5.792.783 (emitida em 11 de Agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada em 4 de Março de 1999), WO 97/32856 (publicada em 12 de Setembro de 1997), WO 97/22596 (publicada 26 de Junho de 1997), WO 98/54093 (publicada em 3 de Dezem- bro de 1998), WO 98/02438 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), WO 99/16755 (publica- da em 8 de Abril de 1999), e WO 98/02437 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), todos dos quais são incorporados aqui em suas totalidades por referência. Outros exemplos de alguns inibidores de VEGF específicos úteis na presente invenção são IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Wash., USA); anticorpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, Calif.; e angiozima, uma ribozima sintética da Ribozima (Boulder, Colo.) e Chiron (Emeryville, Calif.). Estes e outros inibidores de VEGF podem ser usados na presen- te invenção como descrito aqui.

Inibidores do receptor ErbB2, tais como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de TheWoodIands, Tex., USA) e 2B-1 (Chiron), além disso, podem ser combinados com um composto da fórmula (I), por exemplo aquele indicado na WO 98/02434 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicada em 15 de Julho de 1999), WO 99/35132 (publicada em 15 de Julho de 1999), WO 98/02437 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicada em 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicada em 27 de Julho de 1995), Pat. U.S. N2 5.587.458 (emitida em 24 de Dezembro de 1996), e Pat. U.S. N2 5.877.305 (emitida em 2 de Março de 1999), que são todas por meio deste incorporadas aqui em suas totalidades por referência. Inibidores do receptor ErbB2 úteis na presente invenção também são descritos no Pedido Provisório U.S. Na 60/117.341, depositado em 27 de Janeiro de 1999, e no Pedi- do Provisório U.S. N2 60/117.346, depositado em 27 de Janeiro de 1999, ambos dos quais são incorporados em suas totalidades aqui por referência. Os compostos e substâncias ini- bidores do receptor erbB2 descritos nos pedidos PCT, patentes U.S., e pedidos provisórios U.S. anteriormente mencionados, assim como outros compostos e substâncias que inibem o receptor erbB2, podem ser usados com compostos da fórmula (I), de acordo com a pre- sente invenção.

Compostos da fórmula (I) também podem ser usados com outros agentes úteis no tratamento de câncer, incluindo, mas não limitados a, agentes capazes de realçar respostas imune antitumor, tais como anticorpos CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), e outros agentes capazes de bloquear CTLA4; e agentes antiproliferativos tais como outros inibido- res de farnesil proteína transferase, por exemplo os inibidores de farnesil proteína transfera- se descritos nas referências citadas na seção "Fundamentos", da Pat. U.S. N2 6.258.824 BI. Anticorpos CTLA4 específicos que podem ser usados na presente invenção incluem aque- les descritos no Pedido Provisório U.S. N2 60/113.647 (depositado em 23 de Dezembro de 1998) que é incorporado por referência em sua totalidade, entretanto outros anticorpos CTLA4 podem ser usados na presente invenção.

O método acima também pode ser realizado em combinação com terapia de radia- ção, em que a quantidade de um composto da fórmula (I) em combinação com a terapia de radiação, é eficaz no tratamento das doenças acima. O nível de terapia de radiação admi- nistrada pode ser reduzido a uma dose de subeficácia quando administrado em combinação com os compostos das formas de realização preferidas da presente invenção.

Técnicas para administrar a terapia de radiação são conhecidas no ramo, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como descrito aqui.

Um outro aspecto da invenção é dirigido ao uso de compostos da Fórmula (I) na preparação de um medicamento, que é útil no tratamento de uma doença mediada pela atividade de Met cinase anormal.

Indicações

Um entendimento preciso do mecanismo pelo qual os compostos da invenção, em particular, os compostos gerados in vivo a partir dos compostos da invenção, inibem c-Met não é requerido de modo a praticar a presente invenção. Entretanto, embora com isso, não sendo ligados a qualquer mecanismo ou teoria particular, acredita-se que os compostos interagem com os aminoácidos na região catalítica de c-Met. Os compostos divulgados aqui podem assim ter utilidade como ensaios in vitro para c-Met assim como a exibição de efei- tos terapêuticos in vivo através da interação com c-Met.

Em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a um método para tratar ou pre- venir um distúrbio relacionado a c-Met administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, ou um sal deste, a um organismo.

Também é um aspecto desta invenção que uma composição farmacêutica conten- do um composto desta invenção, ou um sal deste, seja administrada a um organismo para o propósito de prevenir ou tratar um distúrbio relacionado a c-Met.

Portanto, esta invenção é dirigida a compostos que modulam transdução de sinal por PK afetando-se a atividade enzimática de c-Met, desse modo interferindo com o sinal transferido por c-Met. Mais particularmente, a presente invenção é dirigida a compostos que modulam vias de transdução de sinal mediadas por c-Met como um método terapêutico pa- ra tratar os vários cânceres descritos aqui.

Um método para identificar um composto químico que modula a atividade catalítica de c-Met é um outro aspecto desta invenção. O método envolve contatar células expres- sando c-Met com um composto desta invenção (ou seu sal) e monitorar as células para qualquer efeito que o composto tenha sobre elas. Alternativamente, o método pode envolver contatar a proteína c-Met por si só (isto é, não em uma célula) com um composto químico das formas de realização preferidas da presente invenção e monitorar a proteína para qual- quer efeito que o composto tenha nela. O efeito pode ser observável, a olho nu ou através do uso de instrumentação. O efeito pode ser, por exemplo, uma mudança ou ausência em um fenótipo celular. A mudança ou ausência de mudança no fenótipo celular monitorado, por exemplo, pode ser, sem limitação, uma mudança ou ausência de mudança na atividade catalítica de c-Met nas células ou uma mudança ou ausência de mudança na interação de c-Met com um par de ligação natural.

Composições Farmacêuticas e Uso

Um composto da presente invenção ou um sal fisiologicamente aceitável deste, pode ser administrado como tal a um paciente humano ou pode ser administrado em com- posições farmacêuticas em que os materiais precedentes são misturados com carregadores ou excipiente(s) adequado(s). Técnicas para formulação e administração de medicamentos podem ser encontradas em "Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., última edição.

Vias de Administração

Vias adequadas de administração podem incluir, sem limitação, administração oral, intraoral, retal, transmucosal ou intestinal ou injeções intramusculares, epicutâneas, paren- terais, subcutâneas, transdérmicas, intramedulares, intratecais, intraventriculares diretas, intravenosas, intravítreas, intraperitoneais, intranasais, intramusculares, intradurais, intra- respiratórias, inalações nasais ou intraoculares. As vias preferidas de administração são orais e parenterais.

Alternativamente, uma pessoa pode administrar o composto em um local ao invés da maneira sistêmica, por exemplo, via injeção do composto diretamente em um tumor sóli- do, freqüentemente em uma formulação de liberação de depósito ou sustentada.

Além disso, uma pessoa pode administrar o medicamento em um sistema de libe- ração de medicamento alvejada, por exemplo, em um Iipossomo revestido com anticorpo específico a tumor. Os Iipossomos serão alvejados e absorvidos seletivamente pelo tumor.

Composição/Formulação

Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por pro- cessos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos de mistura, disso- lução, granulação, drageamento, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamen- to, liofilização convencionais ou secagem por pulverização.

Composições farmacêuticas para o uso nos métodos da presente invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos de ciência farmacêutica, mas todos os métodos in- cluem a etapa de indução na associação do ingrediente ativo com o carregador que consti- tui um ou mais ingredientes necessários. Em particular, composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas na maneira convencional usando um ou mais carregadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser farmaceuticamente usadas. A formulação apropriada é dependente da via de adminis- tração escolhida.

Formas de dosagem incluem tabletes, pastilhas, dispersões, suspensões, solu- ções, cápsulas, emplastros, xaropes, elixires, géis, pós, magmas, pastilhas expectorantes, ungüentos, cremes, pastas, emplastros, loções, discos, supositórios, pulverizações nasais ou orais, aerossóis e semelhantes.

Para injeção, os compostos da invenção podem ser formulados em soluções aquo- sas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais tampões com ou sem uma concentração baixa de tensoativo ou co-solvente, ou tampão solução salina fisiológica. Para administração transmucosal, penetrantes apropriados à barreira a serem permeados são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

Para administração oral, os compostos podem ser formulados por combinação dos compostos ativos com carregadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na téc- nica. Tais carregadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados como tabletes, pílulas, pastilhas expectorantes, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente. Preparações far- macêuticas para uso oral podem ser fabricadas usando um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, depois de adicionar outros auxiliares adequados se desejado, para obter núcleos de tabletes ou drágeas. Exci- pientes úteis são, em particular, enchedores tais como açúcares, incluindo lactose, sacaro- se, manitol, ou sorbitol, preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz e amido de batata e outros materiais tais como gelatina, go- ma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico. Um sal tal como alginato de só- dio também pode ser usado.

Núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos adequados. Para este pro- pósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas as quais opcionalmente podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de goma laca, e solventes orgânicos ou misturas de solvente adequa- dos. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletes ou drá- geas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses do composto ativo.

Composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de liberação controlada fabricadas de gelatina, assim como cápsulas moles, seladas e fabrica- das de gelatina e um plasticizador, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredientes ativos em mistura com um enchedor tal como lac- tose, um aglutinante tal como amido, e/ou um lubrificante tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos po- dem ser dissolvidos ou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, polietilenoglicóis líquidos, cremofor, capmul, mono-di-ou triglicerí- deos de cadeia média ou longa. Estabilizadores também podem ser adicionados nestas formulações.

Para administração por inalação, os compostos para o uso de acordo com a pre- sente invenção são convenientemente liberados na forma de uma pulverização por aerossol usando uma embalagem pressurizada ou um nebulizador e um gás propelente adequado, por exemplo, sem limitação, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroe- tano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser controlada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. Cáp- sulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura do pó do composto e uma base em pó adequada tal como Iactose ou amido.

Os compostos também podem ser formulados para administração parenteral, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de multi-dose, com um preservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter materiais de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.

Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquo- sas de uma forma solúvel em água, tais como, sem limitação, um sal, do composto ativo. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas em um veículo lipofílico. Veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, ésteres de ácido graxo sintéticos tais como oleato de etiía e triglicerídeos, ou materiais tais como lipossomas. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumen- tam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol, ou dextra- no. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores e/ou agentes ade- quados que aumentam a solubilidade dos compostos para considerar a preparação de solu- ções altamente concentradas.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirogênio, estéril, antes do uso.

Os compostos também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, usando, por exemplo, bases de supositório convencio- nais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Além das formulações previamente descritas, os compostos também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser ad- ministradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por inje- ção intramuscular. Um composto desta invenção pode ser formulado para esta via de admi- nistração com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, em uma e- mulsão com um óleo farmacologicamente aceitável), com resinas de troca iônica, ou como um derivado frugalmente solúvel tal como, sem limitação, um sal frugalmente solúvel.

Um exemplo não Iimitante de um carregador farmacêutico para os compostos hi- drofóbicos da invenção é um sistema co-solvente compreendendo álcool benzílico, um ten- soativo não polar, um polímero orgânico miscível em água e uma fase aquosa tal como o sistema co-solvente VPD. VPD é uma solução de 3 % em p/v de álcool benzílico, 8 % em p/v do tensoativo não polar Polisorbato 80, e 65 % em p/v de polietilenoglicol 300, prepera- do ao volume em etanol absoluto. O sistema co-solvente VPD (VPD.D5W) consiste de VPD diluído 1:1 com uma dextrose 5 % em solução aquosa. Este sistema co-solvente dissolve compostos hidrofóbicos apropriados, e por si só produz baixa toxicidade na administração sistêmica. Naturalmente, as proporções de um tal sistema co-solvente podem ser variadas consideravelmente sem destruir suas características de solubilidade e toxicidade. Além dis- so, a identidade dos componentes co-solventes pode ser variada: por exemplo, outros ten- soativos não polares de toxicidade baixa podem ser usados ao invés de Polisorbato 80, o tamanho da fração de polietilenoglicol pode ser variado, outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietilenoglicol, por exemplo, polivinilpirrolidona, e outros açúcares ou po- lissacarídeos podem substituir para dextrose.

Alternativamente, outros sistemas de liberação para compostos farmacêuticos hi- drofóbicos podem ser utilizados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos ou carregadores de liberação para medicamentos hidrofóbicos. Além disso, certos solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido também podem ser utilizados, embora fre- qüentemente ao custo de maior toxicidade.

Adicionalmente, os compostos podem ser liberados usando um sistema de libera- ção sustentada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos con- tendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Cápsulas de liberação sustentada, dependendo de sua natureza química, podem liberar os compostos durante algumas sema- nas até durante 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização da proteína podem ser utili- zadas.

As composições farmacêuticas aqui contidas também podem compreender carre- gadores ou excipientes de fase sólida ou em gel adequados. Exemplos de tais carregadores ou excipientes incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vá- rios açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietilenogli- cóis.

Muitos dos compostos que modulam PK da invenção podem ser fornecidos como sais fisiologicamente aceitáveis em que o composto reivindicado pode formar a espécie ne- gativa ou positivamente carregada. Exemplos de sais em que o composto forma a porção positivamente carregada incluem, sem limitação, amônio quaternário (definido neste), sais tais como o cloridreto, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, maleato, sucinato, malato, aceta- to e metilsulfonato (CH3SO3)1 em que o átomo de nitrogênio do grupo amônio quaternário é um nitrogênio do composto selecionado desta invenção que foi reagido com o ácido apro- priado. Sais em que um composto desta invenção forma a espécie negativamente carrega- da incluem, sem limitação, os sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio formados pela rea- ção de um grupo ácido carboxílico no composto com uma base apropriada (por exemplo, hidróxido de sódio (NaOH)1 hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), etc.)·

Dosagem

Composições farmacêuticas adequadas para o uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade suficiente para obter o propósito intencionado, isto é, a modulação da atividade de PK ou o tratamento ou prevenção de um distúrbio relacionado à PK.

Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quan- tidade do composto eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou pro- longar a sobrevivência do paciente sendo tratado.

A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está propriamente dentro da capacidade daquele habilitado na técnica, especialmente na luz da divulgação detalhada fornecida aqui.

Para qualquer composto usado nos métodos da invenção, a quantidade ou dose te- rapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir dos ensaios de cultura celular. Portanto, a dosagem pode ser formulada para o uso em modelos animais de modo a obter uma faixa de concentração circulante que inclui a IC50 conforme determinado na cultura ce- lular (isto é, a concentração do composto de teste que obtém uma metade de inibição má- xima da atividade de c-Met). Tal informação depois pode ser usada para determinar mais precisamente doses úteis em seres humanos.

A toxicidade e eficácia terapêutica dos compostos descritos aqui podem ser deter- minadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experi- mentais, por exemplo, determinando-se a IC50 e a LD50 (ambas as quais são debatidas nes- te) para um composto objeto. Os dados obtidos a partir destes ensaios de cultura celular e estudos no animal podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso em seres humanos. A dosagem pode variar dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizadas. A formulação exata, via de administração e dosagem podem ser escolhidas pelo clínico tendo em vista a condição do paciente. (Ver por exemplo, Fingi, et ai, 1975, em "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo. 1 p. 1).

Quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para for- necer níveis plasmáticos da espécie ativa que sejam suficientes para manter os efeitos que modulam cinase. Estes níveis plasmáticos são referidos como concentrações eficazes mí- nimas (MECs). A MEC variará para cada composto mas pode ser estimada a partir de da- dos in vitro, por exemplo, a concentração necessária para obter 50 a 90% de inibição de uma cinase pode ser determinada usando os ensaios descritos aqui. Dosagens necessárias para obter a MEC dependerão das características individuais e via de administração. Ensai- os ou bioensaios por HPLC podem ser usados para determinar concentrações plasmáticas.

Intervalos de dosagem também podem ser determinados usando valor da MEC. Compostos devem ser administrados usando um regime que mantém níveis plasmáticos acima da MEC durante 10 a 90% do tempo, preferivelmente entre 30 a 90% e o mais pre- ferivelmente entre 50 a 90%. No presente, as quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da fórmula I podem variar de aproximadamente 10 mg/m2 a 1000 mg/m2 por dia. Ainda mais preferivelmente 25 mg/m2 a 500 mg/m2.

Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz do medicamento pode não estar relacionada à concentração plasmática e outros procedi- mentos conhecidos na técnica podem ser utilizados para determinar a quantidade e interva- lo de dosagem exatos.

A quantidade de uma composição administrada, certamente, será dependente do paciente sendo tratado, da severidade da aflição, da maneira da administração, do julga- mento da prescrição clínica, etc.

Embalagem

As composições, se desejado, podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador, tais como um kit aprovado pela FDA, que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem, por exemplo, po- de compreender folha metálica ou plástica, tal como uma carteia. A embalagem ou disposi- tivo dispensador pode estar acompanhado por instruções para administração. A embalagem ou dispensador também pode estar acompanhado por uma advertência associada com o recipiente em uma forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, qual advertência é refletiva de aprovação pela agência da forma das composições ou de administração humana ou veterinária. Tal adver- tência, por exemplo, pode estar no rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para prescrição de medicamentos ou em uma bula do produto aprovado. Composições compreendendo um composto da invenção formuladas em um carregador farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e clas- sificadas para o tratamento de uma condição indicada. Condições adequadas indicadas no rótulo podem incluir tratamento de um tumor, inibição de angiogênese, tratamento de fibro- se, diabetes, e semelhantes.

Exemplos

Compostos da presente invenção podem ser fabricados de acordo com os Métodos gerais 1 a 39 descritos abaixo. Será entendido por aqueles habilitados na técnica que os métodos gerais seguintes não são Iimitantes à invenção. Pode ser possível alterar solven- tes, condições e reagentes exatos e quantidades sem efeitos deletérios. Formas de realiza- ção específicas da presente invenção são resumidas nas Tabelas 1 e 2 abaixo. Os exem- pios 174 e 175 assim como os exemplos 176 e 177 são enantiômeros únicos. Entretanto, a estereoquímica exata não foi determinada.

Difração de raio X de pó (PXRD): dados da PXRD mostrados na Figura 1 foram co- letados de acordo com o protocolo seguinte. Uma amostra (2 mg) foi colocada em uma lâ- mina de vidro para microscópico. A amostra depois foi colocada em um Discover D8 (Bruker AXS Instruments) equipado com um detector GADDS. O sistema usou uma fonte de raio X de cobre mantida a 40 kV e 40 mA para fornecer emissão de CUaI a 1,5406 ângstrons. Dados foram coletados de 4 a 40 °2Θ usando duas aquisições frame com 60,1 segun- dos/frame. Picos de difração são tipicamente medidos com um erro de ± 0,1 graus (2Θ).

DMF: N,N-dimetilformamida

HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho (também conhecida como cro- matografia líquida de alta pressão) AcO H: Ácido acético

Abreviações:

DCM: Diclorometano (também conhecido como Cloreto de metileno)

HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio

DME: Éter dimetílico

EtOAc: Acetato de etila

n-BuOH: n-Butanol

ACN : Acetonitrila

MeOH : Metanol

DMSO: Dimetilsulfóxido

TEA: Trietilamina

NMP: N-Metil-2-Pirrolidona

THF: Tetraidrofurano

DMAC: Dimetilacetamida

CDMT: 2-Cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina

TFA: Ácido trifluoroacético

DIPEA: Diisopropiletilamina Método 1:

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução agitada de 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazin-3- il)metil)quinolina (0,05 g, 0,15 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (95 %, 0,007 g, 0,26 mmol) sob nitrogênio, a solução foi agitada durante 30 min., depois 3- (metilsulfonilóxi)azetidino-l-carboxilato de terc-butila (0,047 g, 0,18 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 24 horas, purificada por HPLC preparativa depois que a Iiofiliza- ção forneceu um sólido, este sólido foi dissolvido em DCM (2 ml), HCI 4 N (2 ml) foi adicio- nado na temperatura ambiente, agitado durante 6 horas, o solvente removido, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer um 6-((6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina sólido (25 mg) com 34 % de rendimento.

Método 2:

<formula>formula see original document page 41</formula>

6-((6-(1 H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triazin-3-il)metil)quinolina (0,05 g, 0,15 mmol) e 4-(bromometil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,052 g, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foram agitados, Cs2CO3 (0,101 g, 0,3 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas, LCMS verificou que a reação foi concluída, o solvente removido, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, depois que a liofilização forneceu um sólido, este sólido foi dissolvido em DCM (2 ml), HCI 4 N (1 ml) foi adicionado na temperatura ambiente, agitado durante 6 horas, o solvente removido, o resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa para fornecer um 6-((6-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina sólido (45 mg), 56,2 % de rendimento.

Método 3:

<formula>formula see original document page 41</formula> 6-bromo-N2-(quinolin-6-ilmetil)pirazino-2,3-diamina: Uma mistura de quinolin-6- ilmetanamina (13 g, 82 mrnols), 3,5-dibromopirazin-2-amina (21 g, 82 mmols) e diisopropile- tilamina (16 mL, 89 mmols) foi aquecida a 130 0C durante cinco horas. A reação foi diluída com diclorometano:etanol (9:1) e a suspensão resultante foi filtrada. O precipitado foi lavado seqüencialmente com água e éter e seco ao ar para produzir 6-bromo-N2-(quinolin-6- ilmetil)pirazino-2,3-diamina (13 g, 49 %).

6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: A uma mistura a 6 0C de 6-bromo-N2-(quinolin-6-ilmetil)pirazino-2,3-diamina (16 g, 48 mmols), AcOH (97 mL) e H2O (97 mL) foi adicionado NaNO2 (4,0 g, 58 mmols) em H2O (12 mL) às gotas durante 15 min. Depois de 1,5 horas, uma mistura 1:1 de ácido sulfúrico concentrado e água (6 mL) foi adicionada às gotas. Depois de 1,5 horas, NaNO2 (0,5 g, 7 mmols) em H2O (2 mL) e uma mistura 1:1 de ácido sulfúrico concentrado e água (5 mL) foram adicionados. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi esfriada nova- mente em um banho de gelo e durante um período de 1,5 horas, uma mistura 1:1 de ácido sulfúrico concentrado e água (30 mL) e NaNO2 (1,5 g, 22 mmols) em H2O (5 mL) foi adicio- nada. NaOH aquoso 3,75 M (210 mL) foi adicionado às gotas e a suspensão resultante foi filtrada. O precipitado foi lavado seqüencialmente com água e éter, depois colocado em suspensão em diclorometano:etanol (1:1) e filtrado. O filtrado foi lavado seqüencialmente com Na2CO3 aquoso 1 M e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado por evapora- ção rotativa para produzir 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (9,6 g, 58 %).

Método 4:

<formula>formula see original document page 42</formula> Método 5:

<formula>formula see original document page 43</formula>

N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida: HATU (82 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzóico (75 mg, 0,20 mmol), N11N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (22 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,060 mL, 0,43 mmol) em DMF (2,0 mL). Depois de agitar durante 18 horas, a reação foi dividida entre diclorome- tano:etanol (9:1) e água. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e con- centrada por evaporação rotativa para produzir 108 mg de material bruto. O material foi puri- ficado por HPLC preparativa para fornecer N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(quinolin-6- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (54 mg, 48 % de rendimento).

Método 6:

<formula>formula see original document page 43</formula>

6-((6-(2-fluorofenil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: Uma mistura de DME (3,0 mL) e Na2CO3 aquoso 1 M (0,88 mL) foi desgaseificada borbulhando-se em Argônio durante 10 minutos. A mistura foi transferida por intermédio de seringa a um frasco contendo 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (100 mg, 0,29 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (45 mg, 0,32 mmol) e Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,2 mg, 0,01 mmol). O frasco foi tampado e aquecido a 80°C durante 3,5 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com diclorometano depois lavada com água. O diclorometano foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna usando eluição gradiente com acetato de etila e diclorometano para pro- duzir 6-((6-(2-fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (77 mg, 74 %). Método 7:

<formula>formula see original document page 44</formula>

6-((6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: Uma mistu- ra de DME (3,0 mL) e CsF aquoso 1 M (0,88 mL) foi desgaseificada borbulhando-se em Argônio durante 10 minutos. A mistura foi transferida por intermédio de seringa a um frasco contendo 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (100 mg, 0,29 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (95 mg, 0,32 mmol) e Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,1 mg, 0,01 mmol). O frasco foi tampado e a- quecido a 80 0C durante 16 horas. Água (5 mL) foi adicionada à mistura de reação bruta e a suspensão resultante foi filtrada. O precipitado foi lavado com água e seco ao ar. O precipi- tado foi purificado por cromatografia em coluna usando eluição gradiente com metanol e diclorometano para produzir 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il)metil)quinolina (60 mg, 62 %).

Método 8:

<formula>formula see original document page 44</formula>

N-(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida: Ácido trifluoroacético (0,33 mL, 4,2 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamido)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (72 mg, 0,13 mmol) em DCM (1,0 mL). Depois de 96 horas, a rea- ção foi concentrada por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida (7 mg, 25 % de rendimento). Método 9:

<formula>formula see original document page 45</formula>

6-((6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]ppirazin-1-il)metil)quinolina: Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (50 mg, 0,15 mmol), 4-metil-1H-imidazol (36 mg, 0,44 mmol) e CsF (25 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (1,45 ml_) foi aquecida em um microondas a 160 °C durante 20 minutos. A reação foi diluída com água (5 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. O precipitado foi lavado com água e depois purificado por cromatografia em coluna usando eluição gradiente com metanol e di- clorometano para produzir 6-((6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il)metil)quinolina (28 mg, 56 % de rendimento).

Método 10:

<formula>formula see original document page 45</formula>

Etapa 1:

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (200 mg, 0,5862 mmol), carbonato de potássio (243 mg, 1,76 mmol), e pirrolidin-3- ilcarbamato de (R)-terc-butila, (218 mg, 1,17 mmol) em 2-propanol (6 mL) foi aquecida no microondas a 80 °C durante 20 min. A mistura foi deixada esfriar e os sólidos foram coleta- dos por filtração depois purificados por cromatografia instantânea eluindo com clorofór- mio/acetato de etila (25 a 75 %) para produzir o produto desejado, A (239 mg, 91 %).

Etapa 2:

A uma solução de (1R)-3-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)ciclopentilcarbamato de terc-butila, A (100 mg, 0,224 mmol) em diclorometano (2,2 mL) foi adicionado ácido clorídrico (4 N em dioxano 560 //L1 2,24 mmols). Depois de agitar na tem- peratura ambiente durante 6 horas, a reação foi diluída com diclorometano e extinta com bicarbonato de sódio saturado (~5 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada pa- ra produzir o produto desejado, B (65 mg, 84 %). Método 11:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (50 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (81 mg, 0,59 mmol), e (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3- amina (50 mg, 0,44 mmol) em 2-propanol (1,5 mL) foi aquecida no microondas a 60 0C du- rante 10 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com clorofórmio/amônia 7 N em metanol (0,1 a 3,5 %) seguido por uma segunda coluna eluindo com clorofórmio/metanol (1 a 7 %) para produzir o produto desejado (21 mg, 36 %).

Método 12:

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma solução de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (50 mg, 0,15 mmol), cloridreto do ácido (4-aminometilfenil) borônico (30 mg, 0,16 mmol), carbo- nato de sódio 1 M (601 uL) em dimetoximetano (1,5 mL) foi desgaseificada alternando-se entre vácuo e nitrogênio (3 x), depois Pd(PPh3)2CI2 foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 1,5 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada e agitada. Os sólidos foram filtrados depois dissolvidos em diclorometano (20 mL) contendo ~5 gotas de TFA. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com clorofórmio/amônia 7 N em metanol (0,5 a 7 %) para produzir o produto desejado (26 mg, 48 %). Método 13:

<formula>formula see original document page 47</formula>

A um vaso do microondas foi adicionado 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina (2,0 g, 7,9 mmols), C-(2,3-Diidro-benzofuran-5-il)-metilamina, sal HCI (2,36 g, 12,7 mmols), trietilamina (2,22 mL, 15,8 mmols), e n-BuOH (6 mL). A suspensão de reação foi irradiada a 170 0C durante 3 horas. O nBuOH foi removido a vácuo. EtOAc (20 mL) foi adicionado à mistura bruta e lavado com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída novamente (3 χ 20 mL). Os orgânicos foram secos em Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica com EtOAc:Hexanos (1:1) para fornecer 6-bromo-N2-(2,3-diidro-benzofuran-5-ilmetil)- pirazino-2,3-diamina (2,11 g, 84 % de rendimento).

Método 14:

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de 6-bromo-N2-(2,3-diidro-benzofuran-5-ilmetil)-pirazino-2,3-diamina (1,0 g, 3,12 mmol) em Ac0H:H20 (8 mL:8 mL) foi adicionada a solução de NaNO2 (2,12 g, 31,2 mmols) em água (5 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 ho- ra, e depois aquecida a 65 cC durante 16 horas. Os solventes foram removidos, e depois EtOAc (20 mL) e água (20 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtO- Ac (3 χ 20 mL). Os extratos combinados foram secos em Na2SO4, concentrados e purifica- dos por cromatografia em gel de sílica com EtOAc:Hexanos para fornecer 6-bromo-1-(2,3- diidro-benzofuran-5-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (543 mg, 52 % de rendimento). Método 15:

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (37 mg, 0,165 mmoL) em DMF anidro (2 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 7 mg, 0,18 mmol). A solução foi agitada a 23°C durante 15 minutos. 6-Bromo-1-(2,3-diidro-benzofuran-5- ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a solução de reação foi aquecida em microondas a 100°C durante 30 min. Água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4, e concentrados para fornecer éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[3-(2,3-Diidro- benzofuran-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (67 mg, 99 % de rendimento).

Método 16:

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido {(R)-1-[3-(2,3-Diidro-benzofuran-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-íl]-pirrolidin-3-il}-carbâmico (67 mg, 0,15 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado HCI 4 M/Dioxano às gotas (2 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A camada orgânica foi decantada e o sólido bruto foi purificado com uma HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila-água tendo 0,1 % de ácido acético para fornecer 61 mg de (R)-1-[3-(2,3-Diidro-benzofuran-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirrolidin-3-ilamina como o sal acetato (99 % de rendimento). Método 17:

<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma solução de e-bromo-l-ÍZ.S-diidro-benzofuran-õ-ilmetiO-IH-CI^.Sltriazolo^.õ- bjpirazina (50 mg, 0,15 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (34 mg, 0,165 mmol), e carbonato de sódio (48 mg, 0,45 mmol) em DME/água (4 mL/1 mL) desgaseificado com N2 foi adicionado Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0,008 mmol). A solu- ção de reação foi desgaseificada com N2 novamente e agitada durante 16 horas a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de celite, concentrada, e purificada com uma HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila-água tendo 0,1 % de ácido acético para fornecer 1-(2,3-diidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazina (12 mg, 24 % de rendimento).

Método 18:

<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma suspensão de 6-[6-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]- quinolina (50 mg, 0,15 mmol) e Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 2,2-dimetil-oxirano. A reação foi agitada a 80 0C durante 16 horas. A reação depois foi puri- ficada com uma HPLC preparativa de fase reversa eluindo com acetonitrila-água tendo 0,1 % de ácido acético para produzir 2-metil-1-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol (13 mg, 22 % de rendimento). Método 19:

<formula>formula see original document page 50</formula>

Uma solução de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (200 mg, 0,586 mmol) em MeOH (10 mL):AcOH (1 mL):EtOAc (1 mL) foi desgaseificada 3 vezes com nitrogênio. A esta solução foi adicionado Pd/C (20 mg). Um balão contendo hidrogênio foi adicionado por intermédio de seringa e a reação foi deixada agitar durante 18 horas na temperatura ambiente. A reação não concluída e mais Pd/C foram adicionados (20 mg) e agitados durante 18 horas na temperatura ambiente. A reação foi interrompida quando LCMS mostrou uma razão de 1:1 (produto:material de partida). A reação foi filtrada em celi- te e lavada com EtOAc (50 mL). A solução filtrada foi concentrada e purificada por cromato- grafia em coluna em gel de sílica Biotage com EtOAc:Hexanos para fornecer 30 mg do pro- duto 6-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil-quinolina (20 % de rendimento).

Método 20:

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (2 g, 5,86 mmols) em ACN (47 mL) (desgaseificado 3 vezes com nitrogênio) foram adicionados Pd(PPh3)2CI2 (205 mg, 0,293 mmol), Cul (167 mg, 0,879 mmol), e butil-(1-etóxi-vinil)- estanano (5,9 mL, 17,59 mmols). A reação foi submetida ao refluxo durante 4 horas até que LC-MS mostrou o produto concluído. A reação foi filtrada em uma almofada de celite e lava- da com éter (100 mL). A solução foi lavada com água (1 x 50 mL), seca em Na2SO4, e con- centrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com EtOAc:Hexanos para fornecer 1,05 g do produto 6-[6-(1-etóxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina (55 % de rendimento). Método 21:

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução do 6-[6-(1-etóxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina (1,0 g, 3,00 mmols) em ACN (50 mL), foi adicionado HCI 2 N às gotas. A reação foi subme- tida ao refluxo durante 1 hora, e depois neutralizada com NaHCO3. A solução foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) para fornecer o produto 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-etanona (950 mg, 99 % de rendimento).

Método 22:

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)- etanona (100 mg, 0,33 mmol) em THF foi adicionado MeMgBr (0,260 mL, 0,362 mmol, 1,4 M em tolueno/THF) a 0 °C. A reação foi deixada agitar durante 16 horas na temperatura ambiente. A LC-MS mostrou uma razão 1:1 (cetona:álcool), por isso outro equivalente do MeMgBr foi adicionado e a reação foi agitada durante um adicional de 16 horas. A reação bruta foi concentrada e purificada por uma HPLC preparativa C-18 de fase reversa eluindo com ACN-H2O tendo 0,1 % de ácido acético para fornecer 2-(3-quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-propan-2-ol (4 mg, 4 % de rendimento).

Método 23:

<formula>formula see original document page 51</formula> A uma solução de 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)- etanona (150 mg, 0,493 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado acetato de amônio (76 mg, 0,987 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. Cianoboroidre- to de sódio (62 mg, 0,987) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70°C durante 16 horas. LC-MS mostrou razão de ~ 1:1 de álcool e amina. A reação foi concentrada e purificada por uma HPLC preparativa C-18 de fase reversa eluindo com ACN-H2O tendo 0,1 % de ácido acético para fornecer 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-etanol (70 mg) e 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-etilamina (20 mg).

Método 24: <formula>formula see original document page 52</formula>

Uma suspensão de éster metílico do ácido 2-Metil-2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-propiônico (50 mg, 0,116 mmol) em hidróxido de amônio (2 mL) foi irradiada a 100°C em um microondas durante 30 min. para fornecer a amida primária e ácido carboxílico (razão 1:1). A reação foi concentrada e purificada por HPLC Dionex para fornecer 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)- pirazol-1-il]-isobutiramida (20 mg) e ácido 2-metil-2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-propiônico (25 mg).

Método 25: <formula>formula see original document page 52</formula>

O 1 -[1 -(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina racêmico foi purificado por uma coluna quiral (coluna Chiralpak IA 4,6 x 250 mm 5u) eluindo com 50 % de MeOH e uma taxa de fluxo de 2,5 uL/min para fornecer 1-[(S)-1-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina com uma rotação óptica de 0,146° em diclorometano (5,6 mg/mL) e 1 -[(R)-1 -(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina com uma rotação óptica de 0,26° em diclorometano (9,32 mg/mL).

Método 26:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Em uma caixa de luvas, o seguinte foi adicionado a um tubo de reação Personal Chemistry Microwave 2,0 mL: uma barra agitadora triangular, a solução de heteroaleto a- propriada em NMP (320 μL, 80 μmols, 1,0 eq., 0,25 Μ), a amina apropriada em NMP (640 μL, 160 μmols, 2,0 eq., 0,25 Μ), e uma solução de TEA em NMP (240 μL, 120 μmol, 1,5 eq., 0,5 Μ). O tubo de microondas foi selado com uma tampa divisória, e no exterior da caixa de luvas, as misturas de reação foram aquecidas em um Personal Química Microonda Synthe- sizer durante 15 minutos a 80 cC para aminas secundárias e 45 minutos a 80 0C para ami- nas primárias. As misturas de reação foram transferidas em um tubo de ensaio de 10 χ 75 mm. Os tubos de microondas foram lavados com DMF (0,5 mL) e a lavagem de DMF foi combinada com o material originalmente transferido. Os solventes foram removidos, e os resíduos foram reconstituídos em DMSO.

Método 27:

Síntese de N-2-[1 -(quinolin-6-ilmetil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]glicinamida.

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (100, 0,293), trietilamina (123 /vL, 0,879 mmol), cloridreto de aminoacetamida (49 mg, 0,44 mmol) em 2-propanol (3,0 mL) foi aquecida no microondas a 100 0C durante 10 minutos, depois 120 0C durante 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e fil- trada. O precipitado foi purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de puri- ficação Horizon em uma coluna 12M eluindo com clorofórmio/amônia 7 N em metanol (0,1 a 10 %) para produzir o composto do título (20 mg, 20 %). Síntese de (3R)-N-metil-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidin-3-amina.

<formula>formula see original document page 54</formula>

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (200 mg, 0,586 mmol), carbonato de potássio (243 mg, 1,76 mmol), e pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (218 mg, 1,17 mmol) em 2-propanol (6,0 mL) foi aquecida no microondas a 80 ºC durante 20 minutos. A mistura foi deixada esfriar e os sólidos foram coletados por filtração depois purificados por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon eluindo com clorofórmio/acetato de etila (25 a 75 %) para produzir 1-(3-(quinolin-6- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila, (239 mg, 91 %).

1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 2,10 - 2,22 (m, 1 H) 3,44 (dd, J=11,49, 4,42 Hz, 1 H) 3,61 - 3,73 (m, 3 H) 4,12 - 4,23 (m, 1 H) 5,91 (s, 2 H) 7,27 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=8,72, 1,89 Hz1 1 H) 7,93 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,33 - 8,38 (m, 1 H) 8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz1 1 H). Etapa 2:

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução esfriada (0 0C) de 1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (111 mg, 0,249 mmol) em tetraidrofu- rano (2,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo mineral, 15 mg, 0,37 mmol). Depois de 30 minutos a 0 °C, uma solução de iodeto de metila (23 uL, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (0,5 mL) foi adicionada às gotas durante 15 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente como o banho de gelo derretido, agitada durante a noite, depois extinta adicionando-se água (1,0 mL). O tetraidrofurano foi removido a vácuo e a solução aquosa remanescente foi diluída com acetato de etila (100 mL). A solução orgânica foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 25S eluindo com clorofórmio/acetona (2 a 20 %) para produzir metil{(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidin-3-il}carbamato de terc-butila (104 mg, 91 %)

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) & ppm 1,50 (s, 9 H) 2,14 - 2,23 (m, 1 H) 2,23 - 2,32 (m, 1 H) 2,85 (s, 3 H) 3,49 (m, 1 H) 3,54 - 3,64 (m, 1 H) 3,80 - 3,90 (m, 2 H) 4,95 (brm, 1 H) 5,89 (s, 2 H) 7,44 (dd, J=8,08, 4,29 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,13 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,92 (dd, J=4,17, 1,39 Hz, 1 H).

Etapa 3:

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução esfriada (0 °C) de metil{(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-il}carbamato de terc-butila (101 mg, 0,219 mmol) em diclorometano (2,2 mL) foi adicionado ácido clorídrico (4 N em dioxano, 1,10 mL, 4,39 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente como o banho de gelo derretido, agitada durante 3 h, depois diluída com diclorometano (20 mL). A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (5 mL) e separada. A solução aquo- sa foi extraída com diclorometano (3 χ 20 mL) e os orgânicos foram combinados e concen- trados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 12M eluindo com clorofórmio/amônia 7 N em metanol (0,1 a 3,5 %) para produzir o composto do título como a base livre que foi convertida ao sal de ácido diclorídrico (56 mg, 63 %).

Método 28:

Síntese de N,N-dimetil-2-{[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]óxi}etanamina.

<formula>formula see original document page 56</formula>

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (100, 0,293), trietilamina (123 μl, 0,879 mmol), N,N-dimetiletanolamina (959 μΐ, 0,586 mmol) em n-butanol (3,0 mL) foi aquecida no microondas a 120°C durante 20 minutos, de- pois concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 25S eluindo com clorofórmio/amônia 7 N em metanol (0,1 a 5 %) para produzir o composto do título (75 mg, 74 %).

Método 29:

Síntese de 1 -[1 -(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidino-3- carboxamida.

<formula>formula see original document page 56</formula> Etapa 1:

<formula>formula see original document page 57</formula>

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (350 mg, 1,03 mmol), carbonato de potássio (436 mg, 3,16 mmols), e ácido 3-pirrolidina carboxílico (236 mg, 2,05 mmols) em n-butanol (10,0 mL) foi aquecida no microondas a 120 °C durante 60 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtra- da, enxaguada com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma co- luna 25S eluindo com clorofórmio contendo 0,1 % de ácido acético/metanol (0,5 a 7 %) para produzir ácido 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidino-3- carboxílico (152 mg, 39 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 - 2,81 (m, 1H) 2,81 - 2,91 (m, 1H) 3,77 - 3,87 (m, 1H) 4,12 - 4,31 (m, 2H) 4,32 - 4,44 (m, 2H) 6,51 (s, 2H) 8,12 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H) 8,35 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H) 8,53 (d, J=1,52 Hz, 1H) 8,59 (d, J=8,59 Hz, 1H) 8,83 (s, 1H) 8,95 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1H)9,48(dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 12,97 (s, 1H).

Etapa 2:

<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solução de ácido 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidino-3-carboxílico (143 mg, 0,328 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0,69 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (132 mg, 0,690 mmol) seguido por N-metil morfolina (159 μL, 1,31 mmol). A solução resultante foi agitada durante 4 horas na temperatura ambiente depois amônia (7 N em metanol, 234 μL, 1,64 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite. À reação foi adicionada mais hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, cloridreto de N-(3- Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, e N-metil morfolina e a solução foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente, depois amônia (0,5 N em dioxano) foi adicionada. Depois de 6 horas, a solução foi diluída com éter metil terc-butílico (100 mL) e a solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). As camadas aquosas combinadas foram combinadas e liofilizadas. Os sólidos resultantes foram empas- tados em metanokclorofórmio 1:1, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 40S eluindo com clorofórmio/amônia metanólica 7 N (0,1 a 6%) para produzir o composto do título como a mistura racêmica (86 mg, 70%). A mistura foi separada por cro- matografia SCF para produzir enantiômeros puros em 100% de ee (pico 1, 37%; pico 2, 42 %).

Método 30:

Síntese de 4,4-dimetil-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]imidazolidin-2-ona.

<table>table see original document page 58</column></row><table>

À solução esfriada (0°C) de 2-metil-N-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-6-il]propano-1,2-diamina (80 mg, 0,19 mmol) em THF (2,0 mL) e dimetilacetamida (1,0 mL) foi adicionado fosgênio (20 % em tolueno, 110//L, 0,21 mmol). Depois de 1 hora a mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 25S eluindo com clorofór- mio/acetato de etila (35 a 95 %) para produzir o composto do título (37 mg, 52%).

Método 31:

Síntese de 6-{[6-(3,3-difluoro-1,3'-bipirrolidin-1'-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il]metil}quinolina.

<formula>formula see original document page 58</formula> Etapa 1:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma mistura de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (5,00 g, 14,7 mmols), pirrolidin-3-ol (2,55 g, 29,3 mmols), e trietilamina (4,09 mL, 29,3 mmols) em 2-propanol (32 mL) foi aquecida no microondas durante 30 minutos a 70 0C em dois frascos. As misturas de reação foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em três lotes (colunas 2 χ 40M e 1 χ 40S) eluindo com clorofórmio/metanol (0,1 a 8 %). O sólido resultante foi dissolvido em clorofórmio contendo 0,1 % de metanol (810 mL) e lavado com água e água:salmoura 1:1, seco (MgSO4), filtrado e concentrado para produzir 1-[1- (quinolin-6-ilmetil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ol (5,08 g, 99 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 - 1,99 (m, 1 H) 2,02 - 2,07 (m, 1 H) 3,49 - 3,57 (m, 1 H) 3,61 - 3,73 (m, 3 H) 4,39 - 4,50 (m, 1 H) 5,04 - 5,15 (m, 1 H) 5,90 (s, 2 H) 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz1 1 H) 7,76 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H)8,22 (s, 1 H) 8,36 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

Etapa 2:

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução resfriada (-78 °C) de cloreto de oxalila (1,5 mL, 17 mmols) em diclo- rometano (15 mL) foi adicionado dimetilsulfóxido (2,45 mL, 34,5 mmol) às gotas mantendo T < -70 °C. Depois de 30 minutos, uma suspensão de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ol (1,00 g, 2,88 mmols) em diclorometano (35 mL) foi adicionada mantendo T < -70 °C. Depois de 1 hora e 15 minutos, trietilamina (3,61 mL, 25,9 mmols) foi adicionada lentamente, o banho de gelo seco foi removido, e a reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi extinta com água (50 mL), diluída com diclorometano (150 ml), e separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 50 mL) e os orgânicos foram combinados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 40M eluindo com clorofórmio/metanol (0,5 a 8 %) para produzir 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ona (401 mg, 40 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 4,00 (t, J=7,58 Hz, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 5,95 (s, 2 H) 7,53 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,01 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,37 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

Etapa 3:

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma suspensão de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidin-3-ona (50 mg, 0,15 mmol) e 3,3-difluoropirrolidina (42 mg, 0,29 mmol) em tetrai- drofurano/metanol/dimetilacetamida (1,0 mL cada) foi aquecida a 80 0C durante 2 horas depois NaBCNH3 (18 mg, 0,29 mmol) foi adicionado. Depois de 2 horas a solução foi esfria- da até a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 25S eluindo com clorofórmio/acetona (5 a 50 %) seguido por uma segunda coluna em um cartucho 12M eluindo com clorofórmio/acetato de etila (25 a 100 %) para produzir o composto do título (25 mg, 40 %).

Método 32:

Síntese de 7-fluoro-6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il]metil}-quinolina.

<formula>formula see original document page 60</formula> Uma mistura de 6-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]-7-fluoroquinolina (200 mg, 0,557 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan)-1H-pirazol (139 mg, 0,668 mmol), e carbonato de sódio (177 mg, 1,67 mmol) em dimetoxietano (4,8 mL) e água (1,2 mL) foi desgaseificada alternando-se entre vácuo e nitrogênio (5 x). Bis(trifenilfosfino)- paládio(ll)cloreto (20 mg, 0,028 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada nova- mente (3 χ). A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi empastado em metanol/clorofórmio 1:1, filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol/clorofórmio com ácido trifluoroacético e purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de puri- ficação Horizon em uma coluna 25M eluindo com clorofórmío/amônia 7 N em metanol (0,1 a 10 %). O sólido resultante foi dissolvido em metanol/clorofórmio e filtrado através de celite para produzir o composto do título (161 mg, 80 %).

Síntese de 6-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]-7-fluoroquinolina:

Uma mistura do composto A (90 g, 0,60 mol), glicerol (1800 g, 1,9 mol), sulfato fer- roso (27 g, 0,0954 mol), nitrobenzeno (99 mL, 0,95 mol) e ácido sulfúrico concentrado (261 mL, 4,77 mois) foi aquecida a 130 0C durante 14 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e basificada ao pH próximo a 8 em 28 % de solução de NH3. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (1000 mL χ 3). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi seco a vácuo para produzir o composto B bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, EtOAc/Éter de petróleo = 1:10) para produzir o composto B (56 g, 51,9 %) como um sólido amarelo.

1H RMN (400 MHz1 CDCl3): δ 8,929 (dd, 1 H), 8,072 (m, 2 H), 7,813 (d, 1 H), 7,397 (dd, 1 H).

Etapa 2:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma suspensão do composto B (25 g, 0,11 mol) e CuCN (12 g, 0,14 mol) em DMF (400 mL) foi desgaseificada passando-se através de N2, depois Pd(PPh3)4 (6,5 g, 0,0056 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C durante 12 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e DMF foi evaporado a vácuo. O resíduo foi ver- tido em água (100 mL) e extraído com CH2CI2 (1000 mL x 2). As fases orgânicas combina- das foram evaporadas e o resíduo foi seco a vácuo para produzir o composto C bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, EtOAc/Éter de petróleo = 1:15) pa- ra produzir o composto C (9 g, 47,6 %) como um sólido amarelo.

1H RMN (400 MHz, MeOH): δ 9,014 (dd, 1 H), 8,664 (d, 1 H), 8,495 (d, 1 H), 7,981 (d, 1 H), 7,626 (dd, 1 H).

Etapa 3:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura do composto C (18 g, 0,105 mol) e Ni Raney (40 g) em NH3-EtOH sa- turado (2 L) foi agitada sob 1 atm de H2 na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto D bruto (17 g, 92,4 %) como um sólido amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.

1H RMN (400 MHz, MeOH): δ 8,726 (s, 1 H), 8,373 (d, 1 H), 7,867 (d, 1 H), 7,506 (d, 1 Η), 7,386 (dd, 1 Η), 3,966 (s, 2 Η).

Etapa 4:

<formula>formula see original document page 63</formula>

Uma mistura do composto D (17 g, 0,0966 mol), composto G (129 g, 0,116 mol) e DIPEA (18,6 mL, 0,106 mol) em DMF (320 mL) foi aquecida a 130 0C durante 14 h. Depois a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a DMF foi evaporada a vácuo. O resíduo foi vertido em água gelada e extraído com EtOAc (200 mL χ 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para fornecer o composto E bruto, que foi purificado por cromatogra- fia em coluna (gel de sílica, EtOAc/Éter de petróleo = 1:5) para produzir o composto E (10 g, 29,8 %) como um sólido amarelo.

1H RMN (400 MHz1 MeOH): δ 9,091 (dd, 1 H), 8,920 (d, 1 H), 8,339 (d, 1 H), 7,908 (dd, 1 H), 7,221 (s, 1 H), 4,916 (d, 2 H).

Etapa 5:

<formula>formula see original document page 63</formula>

A uma suspensão do composto E (10 g, 0,0288 mol) em AcOH (200 mL) e água (200 mL) foi adicionada às gotas uma solução de NaNO2 (3 g, 0,0433 mol) em água (5 mL) a 0 °C. Depois da adição, a mistura resultante foi agitada a 0 0C durante 4 h. Depois a mis- tura foi concentrada a vácuo e HBr (12 mL) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi extinta por adição de água (300 mL) e extraída com CH2CI2 (200 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 aq. saturado (200 mL) e salmoura (200 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo para produzir o composto F bruto. O composto F bruto foi pré purificado por intermédio de cromatografia em coluna (gel de sílica, EtOAc/Éter de pe- tróleo = 1:5), e o produto foi lavado com MeOH (20 mL) e seco para produzir F (3,1 g, 30,0 %) como um sólido amarelo.

1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,901 (dd, 1 H), 8,761 (s, 1 H), 8,101 (d, 1 H), 7,776 (s, 1 H), 7,752 (d, 1 H), 7,393 (dd, 1 H), 6,107 (s, 2 H).

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma mistura de 6-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]-7-fluoroquinolina (6) (200 mg, 0,557 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan)-1H-pirazol (139 mg, 0,668 mmol), e carbonato de sódio (177 mg, 1,67 mmol) em dimetoxietano (4,8 mL) e água (1,2 mL) foi desgaseificada alternando-se entre vácuo e nitrogênio (5 x). Bis(trifenilfosfino)paládio(ll)cloreto (20 mg, 0,028 mmol) foi adicionado e a mistura foi des- gaseificada novamente (3 χ). A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi empastado em meta- nol/clorofórmio 1:1, filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em meta- nol/clorófórmio com ácido trifluoroacético e purificado por cromatografia instantânea usando um sistema de purificação Horizon em uma coluna 25M eluindo com clorofórmio/amônia 7 N em metanol (0,1 a 10 %). O sólido resultante foi dissolvido em metanol/clorofórmio e filtrado através de celite para produzir o composto do título (7) (161 mg, 80 %).

Método 33:

Síntese de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6-carbonitrila

Etapa 6:

<formula>formula see original document page 64</formula>

A uma suspensão de 6-[(6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil]quinolina (1,0 g, 2,93 mmols) em DMAC (70 ml) foi adicionado cianeto de zinco (413 mg, 3,52 mmols). A mistura de reação foi desgaseificada, depois PdCI2(dppf).CH2CI2 (240 mg, 0,29 mmol) foi adicionado seguido com trietilamina (0,828 ml) na temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi desgaseificada novamente. Depois de aquecer a 85 °C, a mistura de rea- ção foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com 5,0 ml de CH2CI2. Os sol- ventes foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna instantânea, eluído com 1 a 3 % de NH3 7 N em MeOHiCH2CI2 para fornecer o produto desejado (740 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 6,28 (s, 2 H) 7,55 (dd, J=8,34, 4,29 Hz1 1 H) 7,81 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1 H) 7,99 - 8,04 (m, 2 H) 8,33 - 8,37 (m, 1 H) 8,91 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H) APCI (Mz+1)288,2

Método 34:

Síntese de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 65</formula>

A uma suspensão de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6- carbonitrila (280 mg, 0,975 mmol) em MeOH (17 ml), H2O (1,0 ml), DMSO (0,1 ml) foi satu- rado com HCI (g) na temperatura ambiente. Depois do refluxo durante 2,5 h, a mistura de reação foi interrompida e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco amarelado que depois foi diluído em CH2CI2 (100 ml) e lavado com NaH- CO3 saturado (7 ml χ 3). O aquoso foi extraído com CH2CI2 (4 χ 30 ml). As camadas orgâni- cas foram combinadas e secas com K2CO3, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna instantânea, eluído com 0 a 3 % de NH3 7 N em MeOHiCH2CI2 para fornecer o produto desejado (200 mg, 64 %).

Método 35:

Síntese de ácido 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6-carboxílico

<formula>formula see original document page 65</formula>

A uma suspensão de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6- carboxilato de metila (200 mg, 0,624 mmol) em THF (40 ml) esfriado a 5 0C com banho de gelo foi adicionado trimetilsilanoato de potássio (80,1 mg, 0,62 mmol). Depois de agitar du- rante 20 min. a 5 °C, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em 7 ml de DMAC e purificado por intermédio de coluna de fase reversa, eluído com 5 a 75 % de TFA 0,1 % em H2O e TFA 0,1 % em ACN para produzir o produto desejado (100 mg, 66 %).

Método 36:

Síntese de N-metil-1 -(quinolin-6-ilmetil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6- carboxamida

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de ácido 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazino-6- carboxílico (47 mg, 0,154 mmol) em DMAC (2 ml) e N-metil morfolina (0,202 ml, 1,84 mmol) foi adicionado CDMT (40,4 mg, 0,23 mmol) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 45 min., à mistura de reação, solução 2M de metilamina em THF (0,153 ml, 0,31 mmol) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente duran- te 16, à mistura de reação HATU (58 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 30 min., à mistura de reação, 0,2 ml de solução 2M de meti- lamina em THF foi adicionado. Depois de agitar durante 1,2 h na temperatura ambiente a mistura de reação foi interrompida e purificada, como foi por intermédio de fase reversa elu- ída com 5 a 75 % de TFA 0,1 % em ACN: TFA 0,1 % em H2O para fornecer o produto dese- jado(10mg, 20%).

Método 37:

Síntese de 3-[(metilamino)metil]-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ol

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de 6-{[6-(1-oxa-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pirazin-1-il]metil}quinolina (130 mg, 0,36 mmol) em MeOH:DMSO 2:1 (3 ml) foram adicio- nados metilamina (24,7 mg, 0,80 mmol) e iodeto de potássio (300,4 mg, 1,81 mmol) na temperatura ambiente. Depois de aquecer a 80°C durante 3,5 h, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna instantânea, eluído com 0 a 5 % de NH3 7 N em MeOH:CH2CI2 para fornecer o produto desejado (35 mg, 25 %).

Preparação de 6-{[6-(1-oxa-5-azaspiro[2,4]hept-5-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin- 1-il]metil}quinolina:

<formula>formula see original document page 67</formula>

A um frasco de fundo redondo 3N seco em chama ajustado com um termômetro e condensador foi adicionado 95 % de NaH (69 mg, 2,69 mmols) e DMSO anidro (5,0 ml).

Depois de agitar durante 2 min. na temperatura ambiente e 70°C durante 45 min., a mistura de reação foi esfriada a 3 °C e uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (504,1 mg, 2,47 mmols) em DMSO (3,6 ml) foi adicionada. Depois de agitar durante 30 min. a 3°C, à mistu- ra de reação, uma suspensão de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidin-3-ona (200 mg, 0,58 mmol) em THF:DMSO 1:1 (16 ml) foi adicionada às gotas. Depois de agitar a 0°C durante 3 h, a mistura de reação foi vertida em água esfriada em gelo (15 ml) e extraída com CH2CI2 (4 x 60 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna instantânea, eluído com 10 % de MeOHiCH2CI2 para fornecer o produto desejado (130 mg, 63 %).

Método 38:

Síntese de 2-({(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidin-3-il}amino)etanol

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução de {(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- il]pirrolidin-3-il}carbamato de terc-butila (300 mg, 0,672 mmol) em DMF anidro (2,0 ml) foi adicionado 95 % de NaH (25,4 mg, 1,01 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 10 min., à mistura de reação, foi adicionado iodoetanol (288,9 mg, 1,68 mmol). De- pois de agitar a 70 cC durante 16 h, à mistura de reação, foi adicionado iodoetanol (288,9 mg, 1,68 mmol). Depois de agitar a 90 0C durante 7 h, 105 0C durante 32 h, a mistura de reação foi extinta com água e filtrada. O eluente foi extraído com EtOAc:tolueno 2:1 (2 χ 30 ml). A camada orgânica foi seca com K2CO3, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e TFA (0,5 ml) e MeOH (1 gota com pipeta) foram adiciona- dos. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 16 h, a mistura de reação foi con- centrada. O resíduo resultante foi purificado por intermédio de coluna de fase reversa, eluí- do com TFA 0,1 % em CAN: água para fornecer o produto desejado (1,6 mg).

Método 39:

Síntese de 2-(4-{1-[(7-fluoroquinolin-6-il)metil]-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il}- 1 H-pirazol-1 -il)etanol

7-fluoro-6-{[6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}quinolina (95 15 mg, 0,274 mmol), 2-iodoetanol (378 mg, 2,198 mmols), K2CO3 (75,8 mg, 0,548 mmol), DMAC (95 ml) foram combinados e aquecidos em microondas a 120 0C durante 4 h. A mis- tura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por intermédio de croma- tografia em coluna instantânea, eluído com 0 a 5 % de MeOHiCH2CI2 para fornecer o produ- to desejado como um sólido (33,9 mg, 31 %).

Preparação de 7-fluoro-6-{[6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1- il]metil}-quinolina

<formula>formula see original document page 68</formula>

A uma suspensão de 6-[(6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil]-7- fluoroquinolina (250 mg, 0,696 mmol) e éster terc-butílico do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico (225 mg, 0,766 mmol) em dimetoxietano (8,0 ml) foi adicionado CsF (317 mg, 2,09 mmols) e água (1,05 ml) na temperatura ambiente. Depois de desgaseificado várias vezes, à suspensão, o complexo 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio (II) 1:1 com CH2Cl2 (25,5 mg, 0,04 mmol) foi adi- cionado e a mistura de reação foi desgaseificada novamente. Depois de agitar a 85 °C du- rante 16 h, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (10 ml) e filtrada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x50 ml) EtOAc (1x10 ml). A camada orgânica combinada foi seca com K2CO3 filtrado e esta combinada com o sólido filtrado inicialmente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna instantânea, eluído com 0 a 7 % de CH2Cl2:MeOH para fornecer o produto desejado (220 mg, 91 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,18 (s, 2 H) 7,53 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=11,37 Hz, 1H) 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1H) 8,29 (s, 1H) 8,41 - 8,46 (m, 1H) 8,70 (s, 1H) 8,92 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H) 9,25 (s, 1H).

Método 40

<formula>formula see original document page 69</formula>

O 1-[1-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina racêmico foi purificado por uma coluna quiral (coluna Chiralpak IA 4,6 χ 250 mm 5u) eluindo com 50 % de MeOH e uma taxa de fluxo de 2,5 uL/min para fornecer 1 -[(S)-1 -(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina com uma rotação óptica de 0,146° em diclorometano (5,6 mg/mL) e 1-[(R)-1 -(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina com uma rotação óptica de 0,26° em diclorometano (9,32 mg/mL).

Método 41

<formula>formula see original document page 69</formula>

A uma solucao de 6-[(6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirizin-1-il)metil]quinola (100 mg, 0,29 mmol) em DMF anidro (2,0 ml) foi adicionado 4,4-difluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3- il]piperidina (61,2 mg, 0,32 mmol) e K2CO3 (202,5 mg, 1,46 mmol). Depois de agitar a 100 °C durante 16 horas a mistura de reação foi filtrada e o resíduo resultante foi purificado u- sando coluna de fase reversa, eluída com acetonitrila em água e ácido trifluroacético. O composto do título foi obtido como um sólido (80,4 mg). Método 42

<formula>formula see original document page 70</formula>

Etapa 1:

<formula>formula see original document page 70</formula>

Em um frasco de fundo redondo foi adicionado 4-iodopirazol (10,22 g, 52,70 mmols), Cs2CO3 (20,6 g, 63,2 mmols), e DMF anidro (100 mL). A suspensão foi agitada a 23°C durante 5 min. 2-(2-Bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano (9,95 mL, 63,2 mmols) foi adicio- nado e a reação foi agitada a 70°C durante 16 horas. Depois de resfriar, EtOAc (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados à reação. A camada orgânica foi coletada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 100 mL), secas em Na2SO4, e concentradas para produzir óleo mar- rom escuro. O produto bruto foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluindo com ace- tato de etila e hexanos para fornecer 4-iodo-1-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-pirazol como óleo amarelo (14,78 g, 87 % de rendimento). 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 4,47 - 4,56 (m, 1 H) 4,25 - 4,35 (m, 2 H) 3,81 - 3,96 (m, 1 H) 3,66 - 3,75 (m, 1 H) 3,45 - 3,57 (m, J=2,83 Hz1 1 H) 3,32 - 3,40 (m, 1 H) 1,34 -1,71 (m, 6 H).

Etapa 2:

<formula>formula see original document page 71</formula>

A uma solução de 4-iodo-1-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-pirazol (1,0g, 3,1 mmols) em THF anidro (8 mL) foi adicionado iPrMgCI (2 M em THF, 3,10 mL, 6,21 mmols) a 0 °C gota a gota sob nitrogênio. A reação foi agitada durante 1 hora a 0 0C sob nitrogênio. À solução foi adicionado 2-metóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,736 g, 4,66 mmoLs) a 0 0C e a solução amarela resultante foi deixada agitar durante 1 hora na tempera- tura ambiente sob nitrogênio. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4CI (10 mL). EtOAc (50 mL) e solução de NH4CI aquosa saturada (10 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL), seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto bruto como óleo amarelo. O óleo foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc e hexanos para fornecer 1 -[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol co- mo óleo claro (800 mg, 80 % de redimento). 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ 7,91 (s, 1 H) 4,48 - 4,54 (m. 1 H) 4,26 - 4,33 (m, 2 H) 3,86 - 3,90 (m, 1 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,45 - 3,57 (m, 1 H) 3,33 - 3,39 (m, 1 H) 1,33 - 1,70 (m, 6 H) 1,24 (s, 12 H).

Etapa 3:

<formula>formula see original document page 71</formula> A uma solução de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (845 mg, 2,48 mmols) em DME (16 mL) foi adicionado 1-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (800 mg, 2,48 mmols) e Cs2CO3 (2,42 g, 7,43 mmols) em H2O (4 mL). A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes. O catalisador de paládio Pd(dppf).CH2CI2 (101 mg, 0,124 mmol) foi adiciona- do e a mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes, e agitada durante 16 horas a 80 0C sob nitrogênio. A mistura de reação depois foi filtrada em uma almofada de Celite, e lavada com EtOAc (50 mL) e água (25 mL). O filtrado foi extraído com EtOAc (3 χ 50 mL). Os orgânicos foram secos em Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado com uma cromatografia em coluna em gel de sílica Biotage (40+S, 0 a 50 % EtOAc/Hexanos CV 5 (volume da coluna), 50 a 100 % EtO- Ac/Hexanos CV 10, 100 % EtOAc CV 10) para fornecer 6-(6-{1-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)- etil]-1H-pirazol-4-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (910 mg, 81 % de rendi- mento) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1 H) 8,82 - 8,95 (m, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,28 - 8,45 (m, 2 H) 7,92 - 8,08 (m, 2 H) 7,77 - 7,90 (m, 1 H) 7,53 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1 H) 6,15 (s, 2 H) 4,49 - 4,62 (m, 2 H) 4,30 - 4,47 (m, 2 H) 3,91 - 4,00 (m, 1 H) 3,67 - 3,87 (m, J=5,46 Hz1 1 H) 3,47 - 3,60 (m, 1 H) 3,35 - 3,42 (m, 1 H) 1,48 - 1,66 (m, 2 H) 1,32 -1,45 (m, 3 H).

Etapa 4:

<formula>formula see original document page 72</formula>

A uma solução de 6-(6-{1-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (780 mg, 1,71 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionada a solução de dioxano HCI anidro às gotas (4 N, 1,07 mL, 4,27 mmols). Um sólido branco foi separado por precipitação. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e a LCMS mostrou a conclusão da reação. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água destilada (15 mL). A solução foi ajustada ao pH 7 com Na2CO3. Um sóli- do branco amarelado foi deixado repousar, filtrado, lavado com água, e seco em um alto vácuo durante 1 hora. O sólido foi recristalizado a partir de EtOH (50 mL) para fornecer 2-[4- (3-Quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol (400, 63 % de rendimento) como um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de 222 °C. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-Cl6) δ 9,22 (s, 1 Η) 8,89 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1 Η) 8,63 (s, 1 Η) 8,37 (dd, J=8,38, 1,04 Hz, 1 Η) 8,32 (s, 1 Η) 7,98 - 8,04 (m, 2 Η) 7,82 (dd, J=8,67, 2,07 Hz, 1 Η) 7,53 (dd, J=8,29, 4,14Hz, 1 H) 6,15 (s, 2 H) 4,96 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 4,24 (t, J=5,46 Hz, 2 H) 3,78 (q, J=5,46 Hz, 2 H).

Etapa 5:

<formula>formula see original document page 73</formula>

Em um frasco de Erlenmyer (500 mL) contendo 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol (3,76 mmols, 1,469 g) foi adicionado E- tOH (180 mL). A solução foi aquecida até a ebulição ser iniciada (nem todo o sólido foi dis- solvido), e uma solução de etanol recém preparada de ácido metanossulfônico (1,28 M, 3,09 mL, 3,95 mmols) foi adicionada. Uma solução clara foi obtida depois da adição de ácido. A solução depois foi aquecida à ebulição, e esfriada naturalmente até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. Os cristais pequenos começaram a se formar depois de esfri- ar cerca de 5 minutos. Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, o sólido cristalino foi filtrado, lavado com quantidade pequena de etanol, e seco sob alto vácuo du- rante 3 horas. Um sólido cristalino branco foi obtido (1,623 g, 92 % de rendimento); ponto de fusão: 202 a 203 °C. Análise Elementar: Cale: C-51,28 %, H 4,30 %, N 23,92 %; Encontra- do: C-51,27 %, H-4,32 %, N 24,04 %; 1H RMN (400 MHz, OMSO-d6) δ 9,24 (s, 1 H) 9,12 (d, J=4,71 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=8,48 Hz1 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,10 - 8,22 (m, 2 H) 7,98 - 8,09 (m, 1 H) 7,83 (dd, J=8,48, 4,71 Hz, 1 H) 6,22 (s, 2 H) 4,24 (t, J=5,27 Hz, 2 H) 3,79 (t, J=5,37 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H).

Método 43

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma solução de éster metílico do ácido [4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-acético (242 mg, 0,60 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionada uma solução recém preparada de LiOH (72 mg, 3,02 mmols) em água (1 mL). A reação foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. A suspensão branca depois foi neutralizada ao pH 7 com HCI 1 N, e um sólido branco separado por precipitação. O sólido foi filtrado, lavado com água, e seco sob um alto vácuo durante 16 horas para pro- duzir ácido [4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-acético (131 mg, 56 % de rendimento).

Método 44

<formula>formula see original document page 74</formula>

A uma solução de ácido quinolino-6-carboxílico (10 g, 57,75 mmols) em DMF (200 mL) foi adicionado carbonildiimidazol (10,3 g, 62,5 mmols) sob nitrogênio. A reação foi agi- tada durante 1 hora. À solução foi adicionada Ν,Ο-dimetilidroxilamina (5,6 g, 57,75 mmols), e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 χ 100 mL). Os orgânicos foram combinados e lavados com água (3 χ 100 mL), salmoura (2 χ 100 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer metóxi-metil-amida do ácido quinolino-6-carboxílico (11,97 g, 97 % de rendimento).

A uma solução de metóxi-metil-amida do ácido quinolino-6-carboxílico (11,97 g, 55,35 mmols) em THF anidro (200 mL) foi adicionado MeMgBr (1,5 M em THF, 55 mL, 83 mmols) a 0 °C sob nitrogênio. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 16 horas. NH4CI saturado (20 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A solução de reação depois foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram se- cos em Na2SO4, filtrados, e concentrados para fornecer 1-quinolin-6-il-etanona (9,2 g, 97 % de rendimento).

Etapa 2:

<formula>formula see original document page 75</formula>

A uma suspensão de cloridreto de hidroxilamina em EtOH (150 mL) foi adicionada uma suspensão de NaOH (2,4 g, 59,7 mmols) em EtOH (25 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 15 minutos. O cloridreto de sódio precipitado foi separado por filtração. Uma solução de 1-quinolin-6-il-etanona (9,3 g, 54,25 mmols) em E- tOH (150 mL) foi adicionada. A solução de reação foi agitada durante 16 horas na tempera- tura ambiente. EtOH foi removido a vácuo para fornecer 1-quinolin-6-il-etanona oxima (10,1 g, > 99 % de rendimento).

Etapa 3:

<formula>formula see original document page 75</formula>

A uma solução de 1-quinolin-6-il-etanona oxima (4,54 g, 24,4 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionada solução de metanol de NH3 (7 N, 12 mL, 80 mmols). Uma pasta fluida de Níquel Raney (lavada 3 χ com EtOH) cerca de 2 g foi adicionada seguido por um balão de hidrogênio cheio. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas sob balão de hidrogênio cheio. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e o líquido precursor foi concentrado para fornecer 1-quinolin-6-il-etilamina quantitativo (4,1 g).

Etapa 4:

<formula>formula see original document page 75</formula> A uma solução de 2-amino-dibromopirazina (5,1 g, 20 mmols) e 1 -quinolin-6-il- etilamina (3,43 g, 20 mmols) em n-BuOH (5 mL) foi adicionada DIPEA (10,5 mL, 60 mmols). A reação foi irradiada em um microondas a 225 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna Biotage 40+M 0 a 50 % EtO- Ac:Hexanos (volume da coluna 7), 50 a 100 % (volume da coluna 10), e EtOAc com 10 % de MeOH para fornecer 5-bromo-N*3*-(1-quinolin-6-il-etil)-pirazino-2,3-diamina (2,1 g, 66 %).

Etapa 5:

<formula>formula see original document page 76</formula>

A uma solução do 5-bromo-N*3*-(1-quinolin-6-il-etil)-pirazino-2,3-diamina em DMF anidro (25 mL) foi adicionada isoamilnitrila (0,98 mL, 1,2 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 5 min., depois o banho de gelo foi removido e deixado agitar na temperatura ambiente durante 5 min. A reação depois foi aquecida a 70 0C durante 1 hora, esfriada e extinta com solução aquosa saturada de Na2SO3 (10 mL). Água (50 mL) e EtOAc (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (50 mL) e água (3 x 50 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer 6-[1-(6-bromo- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina (1,56 g, 72 % de rendimento).

Etapa 6:

<formula>formula see original document page 76</formula>

6-[1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina racêmico foi purificado em uma coluna SFC quiral usando MeOH e CO2 líquido como sistema de eluição para for- necer 6-[(R)-1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina com um [α]D de +204,94°, e 6-[(S)-1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina com um [α]D de -212,73°. Método 45

<formula>formula see original document page 77</formula>

Etapa 1:

À solução de C-quinazolin-6-il-metilamina (1,2 g, 7,916 mmols) e 2,06 g de 3,5- dibromo-pirazin-2-ilamina (2,06 g, 7,916 mmols) em n-BuOH (18 mL) foi adicionado diiso- propiletilamina (7,0 mL, 40 mmols) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aque- cida até 120 0C durante dois dias sob nitrogênio. A reação foi resfriada, n-BuOH é evapora- do diretamente por intermédio de evaporador rotatório, seguido por purificação por intermé- dio de uma coluna em gel de sílica para obter 5-Bromo-N*3*-quinazolin-6-ilmetil-pirazino- 2,3-diamina (1,02 g, 42 % de rendimento).

Etapa 2:

À solução de 5-bromo-N*3*-quinazolin-6-ilmetil-pirazino-2,3-diamina (1,02 g) em DMF anidro (12 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (0,5 mL, 1,2 eq) a 0 0C às gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 5 minutos na temperatura ambi- ente, depois a 70 0C durante três horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta por 3 ml de Na2SO3 Saturado. Um precipitado foi formado, e filtrado. O líquido pre- cursor foi extraído com acetato de etila (2 χ 200 ml) duas vezes, e os extratos combinados foram lavados duas vezes por NaHCO3 Saturado (2 χ 100 ml), secos em Na2SO4, e concen- trados para obter o produto bruto que foi dissolvido em MeOH (10 ml), e um precipitado foi formado. O sólido foi filtrado para obter 6-(6-Bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)- quinazolina (0,112 g, 13 % de rendimento). Método 46

<formula>formula see original document page 78</formula>

À solução de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinazolina (100 mg, 0,32 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (130 mg, 0,6 mmol) em 5 ml de DME foi adicionado uma solução recém preparada de Cs2CO3 (306,9 mg, 0,96 mmol)) em água (0,45 mL) e o catalisador PdCl2(dppf)CH2Cl2 (13 mg, 0,15 mmol)). A mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes, depois foi aquecida a 85°C durante a noite. O solvente foi evaporado diretamente, e o produto bruto foi colocado em suspensão em CH2CI2 (5 mL) e filtrado. O líquido precursor foi concentrado, e MeOH (2 mL) foi adicionado. A suspensão foi filtrada, e o sólido depois foi lavado por éter (2x10 ml) para obter o produto (37 mg, 37 % de rendimento).

Tabela 3

<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> Tabela 4

<table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> <table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table> <table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table> <table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table>

Tabela 5

<table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table>

Ensaios Biológicos

Geral

Ensaios in vitro podem ser usados para determinar o nível de atividade e efeito dos diferentes compostos da presente invenção em uma ou mais das PKs. Ensaios similares podem ser designados junto com as mesmas linhagens para qualquer PK usando técnicas bem conhecidas no ramo. Ver por exemplo, Technikova-Dobrova Z1 Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 4 de Novembro de 1991; 292: 69 - 72.

Um procedimento geral é como segue: compostos e reagentes de ensaio de cínase são introduzidos em poços de testes. O ensaio é iniciado por adição da enzima cinase. Ini- bidores de enzima reduzem a atividade medida da enzima.

Presentemente, o ensaio espectrofotométrico contínuo-ligado foi usado para de- terminar o nível de atividade e efeito dos diferentes compostos da presente invenção na atividade de tirosina cinase de HGFR no peptídeo de substrato Met-2. No ensaio espectrofo- tométrico contínuo-ligado a produção dependente do tempo de ADP pela cinase é determi- nada por análise da taxa de consumo de NADH por medição da diminuição na absorvância a 340 nm. Conforme a PK produz ADP1 ela é reconvertida à ATP por reação com fosfoenol- piruvato e piruvato cinase. Piruvato também é produzido nesta reação. Piruvato é subse- qüentemente convertido para lactato por reação com lactato desidrogenase, que simultane- amente converte NADH para NAD. NADH tem uma absorvância mensurável a 340 nm ao passo que NAD não tem.

O protocolo presentemente preferido para conduzir os experimentos espectrofoto- métricos contínuo-ligados para PKs específicas é fornecido abaixo. Entretanto, a adaptação deste protocolo para determinar a atividade de compostos contra outros RTKs1 assim como para CTKs e STKs1 está adequadamente dentro do escopo do conhecimento daquele habili- tado na técnica.

Ensaio espectrofotométrico contínuo-ligado do HGFR

Este ensaio foi usado para analisar a atividade de tirosina cinase de HGFR no pep- tídeo de substrato Met-2, um peptídeo derivado do ciclo de ativação do HGFR. Resultados do ensaio na forma de valores de Ki (µM) são resumidos na Tabela 6.

Materiais e Reagentes:

1. Enzima do HGFR da Upstate (Met, ativo) Cat. # 14-526

2. Peptídeo de Met-2 (Ciclo de ativação do HGFR) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MW = 1960). Dissolver em 200 mM de HEPES1 pH 7,5 a 10 mM de estoque.

3. PEP 1 M (fosfo-enol-piruvato) em 200 mM de HEPES, pH 7,5

4. 100 mM de NADH (B-Nicotinamida Adenina Dinucleótido, Forma Reduzida) em 200 mM de HEPES, pH 7,5

5. MgCl2 4 M (Cloreto de Magnésio) em ddH20

6. DTT 1 M (Ditiotreitol) em 200 mM de HEPES, pH 7,5

7. 15 Unidades/mL de LDH (Desidrogenase Láctica)

8. 15 Unidades/mL de PK (Piruvato Cinase)

9. NaCl 5 M dissolvido em ddH20

10. Tween-20 (Grau de Proteína) 10 % de Solução

11. Tampão HEPES 1M: (N-[2-Hidroxetil]piperazino-N-[2-ácido etanossulfônico]) Sal de Sódio. Dissolver em ddH20, ajustar o pH a 7,5, levar ao volume de 1 L. Filtrar a 0,1 µm.

12. Água Grau HPLC; Burdick e Jackson #365-4, 1 X 4 litros (ou equivalente)

13. 100 % de DMSO (SIGMA)

14. Costar # 3880 - placas com metade da área de fundo plano preto e transparen- te para determinação de Ki e % de inibição 15. Costar # 3359 - placas de polipropileno de 96 poços, com fundo redondo para diluições em série

16. Costar # 3635 - placas de fundo plano transparente com placa UV para % de inibição

17. Beckman DU-650 w/ suporte de microcélula

16. Cuvete de microcélula com 4 posições Beckman

Procedimento:

Tampão de Diluição Prep (DB) para Enzima (para 30 mL prep)

1. Concentração final do DB é de 2 mM de DTT, 25 mM de NaCI2, 5 mM de MgCI2, 0,01 % de Tween-20, e 50 mM de tampão HEPES, pH 7,5.

2. Combinar 50 mM de HEPES adicionando-se 1,5 mL de HEPES 1M em 28,1 mL de ddH20. Adicionar o restante dos reagentes. No frasco cônico de 50 mL, adicionar 60 μί de DTT 1M, 150 μΐ de NaCI2 5M, 150 μΐ de MgCI2 1M, e 30 μΐ de Tween-20 10 % para for- necer o volume total de 30 mL.

3. Turbilhonar durante 5 a 10 segundos.

4. Fracionar DB a 1 mL/tubo e marcar os tubos como "DB HGFR"

5. Nota: Isto pode ser preparado e armazenado antecipadamente.

6. Congelar alíquotas não usadas em tubos microcentrifugadores a -20 °C de refri- geração.

Compostos Prep

1. Para a placa de diluição do composto, adicionar 4 μί de estoque 10 mM na co- luna 1 da placa, e levar o volume a 100 μί com 100 % de DMSO.

2. Iniciar o método de diluição Precision 2000. Uma concentração final de 200 μΜ de composto em 50 % de DMSO, 100 mM de HEPES (diluição em série 1:2).

Tampão Enzimático Ligado Prep: 1. Concentração final no ensaio: Reagente (Cone. Estoque)Conc. Final no Ensaio a. PEP (1 M)1 mM b. NADH (100 mM)300 μΜ c. MgCI2 (4 M)20 mM d. DTT (1 M)2 mM e. ATP (500 mM)300 μΜ f. HEPES 200 mM (pH 7,5)100 mM g. Piruvato Cinase (PK) 15 unidades/mL h. Desidrogenase Láctica (LDH)15 unidades/mL i. peptídeo Met-2 (10 mM)0,500 mM j. HGFR50 nM

2. Para um tampão de reação 10 ml_ adicionar 10 μL de PEP 1M, 33 μL de NADH 100 mM, 50 μL de MgCI2 4M, 20 μL de DTT 1M, 6 μL de ATP 500 mM, e 500 μL de peptídeo Met-2 10 mM em tampão HEPES 100 mM, pH 7,5 e turbilhonamento/mistura.

3. Adicionar enzimas de ligação, LDH e PK1 na mistura de reação. Misturar por in- versão suave.

Administração de amostras

1. Ajustes do Espectrofotômetro:

1. Comprimento de onda da absorvância (λ):340 nm

ii. Tempo de Incubação: 10 min.

iii. Tempo Conduzido: 10 min.

iv. Temperatura: 37 0C

2. Adicionar 85 μL de mistura de reação CE em cada reservatório da placa de en- saio.

3. Adicionar 5 μL de composto diluído em um reservatório da placa de ensaio.

4. Adicionar 5 μL de DMSO 50 % para o controle negativo na última coluna da pla- ca de ensaio.

5. Misturar com pipeta multicanal ou agitador orbital.

6. Pré incubar durante 10 minutos a 37 °C.

7. Adicionar 10 μL de HGFR 500 nM para cada reservatório da placa de ensaio; a concentração de HGFR final é de 50 nM em um volume final total de 100 μμL.

8. Medir a atividade durante 10 minutos a λ = 340 nm e 37 °C.

Tabela 6

<table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 183</formula> em que: R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F, - O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H1 - NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R111 -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(cicloalquila C3-C8), -CN, -NO2, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroari- la de 5 a 7 membros, arila C6-Ci0, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 em que alquila de C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e aquinila C2-C6 são opcional- mente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br1 Cl1 F1 -(CH2)nCH(OR10)CH3l -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10l -C(O)R101 -C(O)OR101 -(CR10R11)nC(O)OR10l -C(O)NR10R111 -(CR1oR11)nC(O)NR1oR11l -(CH2)nNR10R11l -S(O)2R101 - S(O)R101 -S(O)2NR10R111 -CF3l -CF2H1 -(CH2)nNR10C(O)NR10R11l -(CH2)nNR10C(O)OR11l -NR10C(O)R111 -NR10C(O)OR111 -NR10S(O)2R111 -CN1 -NO2l oxo, alquila CrC6l cicloalquila C3-C81 -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-Ci0), alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6; R3 é uma porção da fórmula: <formula>formula see original document page 183</formula> em que R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, Br, Cl, F1 -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, - S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, al- quila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 em que alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6 são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que con- siste de Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, - CN, -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico C3-C8, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6; com a condição que um de R7 e R81 ou R8 e R9 combinam-se para formar um anel selecionado de cicloalquila C4-C8 saturado, cicloalquila C5-C8 insaturado, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroarila de 5 a 7 membros e arila C6-C10, em que o dito anel é opcional- mente substituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F1 -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, - S(O)2NR10R11, -CF3l -CF2H1 -NR1oC(O)NR1oR11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico C3-C8, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C6l e alquinila C2-C6; R10 e R11 são independentemente selecionados de H1 -(CH2)nOR12, - (CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, -C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, -(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, - (CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13, -NR12(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -NR12(CH2)n(heterociclo de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heterobicíclico de 8 a 10 membros), -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros e alquinila C2-C6, em que o dito heteroarila de 5 a 7 membros, e heterobicíclico de 8 a 10 membros são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de -(CH2)nOR12l alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 mem- bros e alquinila C2-C6; ou quando R10 e R11 são ligados ao mesmo átomo, R10 e R11 opcio- nalmente combinam-se para formar um anel heteroalicíclico de 3 a 8 membros; R12 e R13 são independentemente selecionados de H, alquila C1-C6, -C(O)CH3, ci- cloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, heteroarila de 5 a 7 membros e alquinila C2- C6, em que o dito heteroarila de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C10, alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6; ou quando R12 e R13 são ligados ao mesmo átomo, R12 e R13 opcionalmente combinam-se para formar um anel heteroalicíclico de 3 a 8 mem- bros; R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, F1 alquila C1-C6 e arila; e cada η é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, Br, -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquila C1- C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de -3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6- C10 e alquenila C2-C6, em que alquila C1-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicí- clico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 mem- bros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6 são opcionalmente substi- tuídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R101 -C(O)OR101 -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R111 -(CR1oR11)nC(O)NR1oR11l -(CH2)nNR10R11l -S(O)2R101 -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R111 -CN, -NO2, oxo, alquila C1-C61 cicloalquila C3-C81 -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-C10), alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados de -OR101 -O(CH2)nCH3l -NR10C(O)OR121 - (CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquila C1-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico 3 a 8 membros), hete- robicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C61 em que alquila C1-C6l heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros- (heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6 são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br1 Cl1 F1 -(CH2)nCH(OR10)CH3l -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10l -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10l -C(O)NR10R111 -(CR1oR11)nC(O)NR1oR11l -(CH2)nNR10R11l - S(O)2R101 -S(O)R101 -S(O)2NR10R11, -CF3l -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, - (CH2)nNR10C(O)OR11l -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR111 -NR10S(O)2R111 -CN1 -NO2l oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8l -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-C10), alquenila C2-C61 e alquinila C2-C6.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado de Br1 -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquila C1-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a -10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6, em que alquila C1-C6, heteroalicíclico de 3 a 8 membros, heteroalicíclico de 3 a 8 membros-(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), heterobicíclico de 8 a 10 membros, heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10 e alquenila C2-C6 são opcionalmente substituídos por uma ou mais porções selecio- nadas do grupo que consiste de Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, - (CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, - S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3l -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN1 -NO2, oxo, alquila C1-C61 cicloalquila C3-C8, -(CH2)n(heteroalicíclico de 3 a 8 membros), -(CH2)n(heteroarila de 5 a 7 membros), -(CH2)n(arila C6-C10), alquenila C2-C6, e alquinila C2-C6.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 combinam-se para formar um anel selecionado de cicloalquila C4-C8 saturado, cicloalquila C5-C8 insaturado, heteroalicíclico de 3 a 8 mem- bros, heteroarila de 5 a 7 membros e arila C6-C10, em que o dito anel é opcionalmente subs- tituído por uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste de Br, Cl1 F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, - S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H1 -NRi0C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN1 -NO2, oxo, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroalicíclico C3-C81 heteroarila de 5 a 7 membros, arila C6-C10, alquenila C2-C61 e alquinila C2-C6.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é H.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é alquila C1-C6.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é metila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 e R6 são H.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado de <formula>formula see original document page 187</formula>

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é selecionado de -6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, N-(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida, N-(2-aminoetil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida, N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5- il)benzamida, -6-((6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, -6-((6-(3-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, -6-((6-(4-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, -6-((6-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (R)-1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirrolidin-3-amina, (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanol, (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanamina, -6-[6-(1-etóxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina, -2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol, -6-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H^irazol-3^IH1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmeW quinolina, e -6-[6-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente far- maceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -13 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio relacionado a c-Met em um mamífero.

16. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a -13 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de medicamento para o tratamento de câncer em um mamífero.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer pancreático, glioma, câncer de fígado, câncer gástrico, câncer de cabeça, câncer de pescoço, melanoma, câncer renal, leucemia, mieloma, e sarcoma.