BRPI0711847A2 - usos de alopurinol para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar, composição farmacêutica para a administração tópica na pele e método para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar - Google Patents

Abstract

<UM>USOS DE ALOPURINOL PARA O TRATAMENTO OU PREVENçAO DE ERITRODISESTESIA PALMO PLANTAR, COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA A ADMINISTRAçãO TóPICA NA PELE E MéTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE ERITRODISESTESIA PALMO PLANTAR.<MV> Uso de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar induzida por quimioterapia. O alopurinol ou seu sal é administrado topicamente nas áreas afetadas, palmas das mãos e solas dos pés, preferencialmente na forma de um creme.

Description

USOS DE ALOPURINOL PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE ERITRODISESTESIA PALMO PLANTAR, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A ADMINISTRAÇÃO TÓPICA NA PELE E MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE ERITRODISE STE SIA PALMO PLANTAR

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere ao campo da terapia, especialmente em oncologia. A invenção se refere ao uso de alopurinol ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar (EPP) induzida por quimioterapia. Esta também se refere a composições farmacêuticas que compreendem alopurinol e a métodos para o tratamento de EPP.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O câncer faz parte de um grupo de doenças em que células anormais se dividem sem controle. Células cancerosas podem invadir tecidos próximos e podem se espalhar através da corrente sangüínea e sistema linfático para outras partes do corpo. Existem vários tipos principais de câncer. O carcinoma é o câncer que começa na pele ou em tecidos que revestem ou cobrem órgãos internos. O sarcoma é o câncer que começa no osso, cartilagem, gordura, músculo, vasos sangüíneos, ou outros tecidos de conexão ou tecidos de sustentação. A leucemia é o câncer que começa no tecido formador de sangue tal como a medula óssea, e faz com que grandes números de células sangüíneas anormais sejam produzidos e entrem na corrente sangüínea. Linfoma e mieloma múltiplo são cânceres que começam nas células do sistema imunológico. Vários tratamentos estão disponíveis para o câncer, incluindo cirurgia e radiação para doença localizada, e drogas que destroem células cancerígenas (quimioterapia). A quimioterapia desempenha um papel significante no tratamento de câncer, já que é requerida para o tratamento de cânceres avançados com metástase extensa e é freqüentemente útil para a redução de tumor antes da cirurgia (terapia neoadjuvante). Esta é também usada seguida de cirurgia ou radiação (terapia adjuvante) para destruir quaisquer células cancerosas remanescentes ou para impedir a recorrência do câncer.

Muitas drogas anticancer foram desenvolvidas com base em vários modos de ação: agentes de alquilação que agem diretamente no DNA (tais como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, bussulfano, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina); antimetabólitos que interferem na síntese de DNA e RNA (tais como 5- fluorouracil, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gencitabina,citarabina (ara-C), fludarabina); antraciclinas que interferem em enzimas envolvidas na replicação de DNA (tais como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina,idarubicina, mitoxantrona); agentes antimicrotúbulos (taxanos tais como paclitaxel e docetaxel ou alcalóides Vinca tais como vinblastina, vincristina e vinorelbina); inibidores de topoisomerase (tais como etoposide, doxorrubicina, topotecano e irinotecano; terapia hormonal (tais como tamoxifeno, flutamida) e recentemente as terapias direcionadas introduzidas (tais como os inibidores de cetuximab EGFR, gefitinib ou o inibidor de proteína tirosina quinase imatinib) são as mais freqüentemente usadas.

A quimioterapia para câncer pode consistir de uma única droga ou combinações de drogas que são administradas em ciclos. Um ciclo consiste de tratamento com uma ou mais drogas seguido de um período de descanso.

O desenvolvimento da quimioterapia nas últimas décadas melhorou significativamente o tratamento de câncer, resultando em tratamentos eficazes em alguns tipos de cânceres, e melhorou a sobrevivência ou tempo de progressão em outros. Atualmente, a maior parte de quimioterapia é administrada intravenosamente; entretanto, drogas para quimioterapia oral estão ganhando mais amplo uso.

Infelizmente,a maioria das drogas quimioterápicas não pode diferenciar entre uma célula cancerígena e uma célula saudável. Portanto, a quimioterapia freqüentemente afeta tecidos e órgãos normais do corpo o que resulta em complicação dos tratamentos, ou efeitos colaterais. Além dos problemas que causam, os efeitos colaterais podem impedir que os médicos administrem a dose prescrita de quimioterapia, reduzindo a probabilidade de um tratamento de câncer correto. Os efeitos colaterais mais freqüentes da quimioterapia são anemia, neutropenia, trombocitopenia, fadiga, alopécia, náusea e vômito, mucosite e sofrimento.

A eritrodisestesia palmo plantar (EPP) foi primeiramente descrita por Zuehlke em 1974 como uma erupção eritematosa das palmas das mãos e solas dos pés, associada à terapia com mitotano (Zuehlke, R.K. Dermatológica, 1974, 148(2), 90-92). A EPP é uma reação tóxica relativamente freqüente distintiva e relacionada a alguns agentes quimioterápicos. É um inchaço doloroso e erupção eritematosa, localizados nas palmas das mãos e solas dos pés, freqüentemente precedidos de disestesia, geralmente na forma de uma sensação de formigamento e, freqüentemente, associado com edema. A erupção pode se tornar bolhosa e então descarnar sem cicatrizar, e a dor aumenta gradualmente. O eritema também pode ocorrer em áreas periungueais. Geralmente é limitada às mãos e pés, as mãos sendo mais severamente afetadas que os pés.

Histologicamente, a EPP apresenta espongiose branda, queratinócitos disqueratóticos e necróticos dispersos e degeneração vacuolar da camada basal. Alterações cutâneas na maioria dos casos incluem vasos sangüíneos dilatados, edema papilar e infiltração linfoistiocitica perivascular superficial esparsa que pode ser encontrada em vários graus na epiderme.

A EPP é claramente distinta de outras reações adversas da pele e é revisada em Nagore E. et al, Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225-234 que é incorporado aqui como referência em sua totalidade.

A severidade da EPP pode ser classificada de acordo com os seguintes graus da OMS:

1. Disestesia/parestesia, formigamento nas mãos e pés.

2. Desconforto ao pegar objetos e na caminhada, inchaço indolor ou eritema. 3. Eritema doloroso e inchaço das palmas das mãos e solas dos pés, eritema periungueal e inchaço.

4. Descamação, ulceração, formação de bolhas, dor severa.

Outra graduação está baseada no critério do US

National Câncer Institute:

1. Alterações da pele ou dermatite sem dor (ex. eritema, esfoliação).

2. Alterações da pele com dor, não interferindo na função.

3. Alterações da pele com dor interferindo na função.

Dentre os agentes que demonstraram causar EPP, Fluorouracil (5-FU), Capecitabina (Xeloda®) , Doxorrubicina Lipossomal peguilada (Caelyx®/Doxil®) , Citarabina (Cytosar- U®) , Floxuridina (FUDR®) , Tegafur e Idarubicina (Idamycin®) são os indutores mais freqüentes.

O Fluorouracil é uma pirimidina fluorada que é metabolizada intracelularmente para sua forma ativa, a fluorouridina monofosfato, que inibe a síntese de DNA. Este agente é indicado para vários tipos de câncer, dentre outros, como terapia adjuvante ou paliativa do câncer de mama, colo-retal, gástrico e pancreático. Os benefícios do fluorouracil, com base na quimioterapia adjuvante, na redução do risco de reincidência ou prolongamento da sobrevivência em pacientes com câncer de colo ressecado são bem estabelecidos, particularmente no estágio III da doença. As vantagens para a sobrevivência foram demonstradas com "bólus" de fluorouracil intravenoso (425 mg/m2) mais leucovorina (um biomodulador) de acordo com o regime clinico de Mayo (cinco dias, mensalmente, por seis meses), ou o regime de Roswell Park (bólus semanalmente, seis de cada oito semanas, por oito meses) (Sun W. et al Curr Oncol Rep. 2005 May; 7 (3): 181-5). Para o câncer de colo metastático uma infusão continua por 24 horas de dose alta de 5-FU (2600 mg/m2) e leucovorina semanalmente por seis semanas seguido por um período de descanso de 1 ou 2 semanas (protocolo de AIO) apresentou sobrevivência livre de progressão melhorada comparada com o protocolo de Mayo (Kõhne et al J Clin Oncolf 2003, vol 21, no. 20, 3721- 3728) .

Novas combinações de fluorouracil estão surgindo, tais como com oxaliplatina (FOLFOX) ou irinotecano (FOLFIRI) apresentando benefícios de sobrevivência no tratamento de câncer colo-retal (Goldberg, Oncologist 2005; 10 suppl 3:40-8. Revisado). A maioria destas combinações usa fluorouracil infusional.

Apesar dos benefícios óbvios de Fluorouracil como um quimioterápico, a incidência de EPP é freqüente com o bólus e regime de infusão contínua de dose alta. Esta é a razão para a redução da dose ou interrupção do tratamento. No câncer de colo metastático, o esquema prolongado de 5- FÜ24h/LV resultou em maior incidência de EPP (34%) comparado com o protocolo de Mayo (13%) (J Clin Oncolf 1998, vol 16, 3537-3541). Fluorouracil infusional também é responsável por EPP no tratamento de câncer de mama, veja, por exemplo, Smith IE et al. Ann. Oncol. 2004, 15(5) 751-758. Capecitabina (Xeloda®) é uma pró-droga, um carbonato de fluoropirimidina oral que é ativado em fluorouracil no tecido do tumor pela timidina fosforilase. A mesma é usada como terapia adjuvante para o tratamento de câncer de colo, como terapia de primeira linha para câncer colo-retal metastático e para o tratamento de câncer de mama metastático ou avançado. Em um estudo em fase III recentemente relatado, a capecitabina foi comparada com fluorouracil+leucovorina (protocolo de Mayo) como tratamento adjuvante para o câncer de colo no estágio III (Twelves C. et al., N Engl J Medr 2005, 352, 2696-2704). Considerando a eficácia, a capecitabina demonstrou ser equivalente a fluorouracil+leucovorina. Como tratamento de primeira linha para câncer colo-retal metastático, a capecitabina alcançou faixas de resposta superior a aquelas alcançadas com o regime clinico de Mayo com sobrevivência livre de progressão e sobrevivência total equivalentes (Van Custsem E. et al. Br J Câncer 2004, 90:1190-1197). Considerando a toxicidade, em ambos os casos a capecitabina demonstrou menor incidência de neutropenia e estomatite severas de grau 3 ou 4. Entretanto, a incidência de sindrome de mão-pé (EPP) foi significantemente mais alta com capecitabina que com fluorouracil+leucovorina, sendo tão elevada qpanto 49-60% para todos os graus e 17% para graus severos. Isto resultou em redução de dose, retardo ou interrupção do tratamento. No câncer de mama metastático surge a mesma situação, capecitabina individualmente ou em combinação com docetaxel demonstrou eficácia melhorada versus docetaxel, mas um dos mais comuns efeitos adversos limitantes de dose é a EPP.

Em vista do acima, ainda que a capecitabina possua a importante vantagem de ser uma droga oral e mais conveniente para o paciente, em particular em tratamentos de combinação, a eritrodisestesia palmo plantar permanece sendo uma das principais causas de preocupação quando do uso dessa droga.

Outra droga que é freqüentemente associada com EPP é a doxorrubicina lipossomal peguilada, isto é, hidrocloreto de doxorrubicina encapsulado em lipossomos "stealth" (obscuros) de longa circulação com a superfície ligada a metoxipolietileno glicol. A peguilação protege os lipossomas da detecção pelo sistema imunológico permitindo que eles alcancem um tecido ou órgão caracterizado por uma permeabilidade mais elevada do endotélio, tal como um tumor. A doxorrubicina lipossomal é usada para o tratamento de câncer de ovário avançado e de câncer de mama metastático. A EPP com esta droga está relacionada ao esquema, e a incidência é relativamente alta: 37,4% para todos os graus, com 16,4% para graus severos foram relatados no câncer de ovário. A toxicidade pode ser reduzida por uma redução na intensidade de dose (por exemplo, de 50 mg/m2 a cada 4 semanas para 40 mg/m2, Rose PG, The Oncologistf 2005, 10:205-214).

A eritrodisestesia palmo plantar é, desse modo, um importante efeito colateral para os agentes quimioterápicos mencionados. Entretanto, pouco se conhece sobre suas causas e até o presente não existe nenhuma terapia ou profilaxia para EPP que tenha provado ser eficiente. A redução, retardo ou interrupção da quimioterapia pode ser eficaz na redução ou eliminação de EPP, mas ao risco de comprometer de forma séria o tratamento quimioterápico de câncer.

Alguns dos poucos tratamentos que foram propostos são: compressas frias ou pacotes de gelo, especialmente durante a quimioterapia; elevar mãos ou pés; hidratação da pele; cremes emolientes de pele contendo lanolina, ácido lático, geléia de petróleo (por exemplo, Bag Balm® uma lanolina de petróleo com base em ungüento com sulfato de hidroxiquinolina como ingrediente anti-séptico, ou Aquaphor®), e corticosteróides orais tais como dexametasona. A Piridoxina (vitamina B6) foi usada para diminuir o sofrimento de EPP (Fabian et ai. Invest. New Drugs 1990, 8:57-63; Lauman MK et al. ASCO Proceedings, 2001, abstract 1565) e a mesma parece prover algum beneficio sintomático em pacientes que são tratados com capecitabina.

A amifostina, um agente citoprotetivo, foi usada para tentar impedir a EPP em pacientes que são tratados com doxorrubicina lipossomal (lyass 0. et al. ASCO Proceedings, 2001, abstract 2148).

0 US 6.060.083 revela o uso de DMSO tópico para o tratamento de EPP, em particular quando causada por doxorrubicina lipossomal peguilada.

0 US 6.979.688 descreve o uso tópico de ungüento de uracil para o tratamento de EPP induzido por fluorouracil ou um precursor do mesmo. Nenhum dos tratamentos propostos já foi capaz de tratar ou impedir de forma eficaz a EPP. Está claro que um tratamento eficaz para EPP ainda é necessário, para desatar a potencialidade total de agentes quimioterápicos tais como fluorouracil, capecitabina ou doxorrubicina lipossomal peguilada e os diferentes regimes e combinações nos quais são usados.

O alopurinol é um isômero estrutural da hipoxantina, que inibe a xantina oxidase, uma enzima que converte oxipurinas em ácido úrico. Mediante o bloqueio da produção de ácido úrico, este agente diminui as concentrações de ácido úrico do soro do sangue e urina, por meio disto, provendo proteção contra dano de órgão de extremidade mediada por ácido úrico em condições associadas com excessiva produção de ácido úrico. Este tem sido usado por muitos anos para o tratamento ou prevenção de gota, hiperuricemia e pedras nos rins, através de administração sistêmica parenteral ou oral.

O alopurinol também foi relatado para o tratamento de mucosite, um dano induzido por freqüente quimioterapia ou radiação dividindo rapidamente células que revestem a boca, garganta e o trato gastrintestinal (GI). O alopurinol é usado em forma de bochechos (dispersão em água) (porta C. et al. Am J Clin Oncol. 1994, Vol. 17, no. 3, 246-247). Uma formulação melhorada para bochechos que compreende alopurinol, carboximetilcelulose e água é descrita em JP-3106817. Hanawa et al. em Drud Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151-161 descreve outra formulação para bochecho que compreende alopurinol, óxido de polietileno e carragenana.

Dagher et al., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 40, no.5, 1987, página 189 descreve o uso de alopurinol em formas para bochecho e creme vaginal a 0,1% para o tratamento de mucosite induzida por 5-FU.

O alopurinol também foi administrado sistemicamente para modular a mielossupressão por 5- fluorouracil, em particular granulocitopenia (Woolley et al. J. of Clinical Oncologyr 1985 Vol.3, no.1, 103-109). Entretanto, estudos pré-clinicos demonstraram antagonismo entre as duas drogas.

O EP 278 040 descreve o uso de pteridinas ou inibidores de xantina oxidase, dentre outros o alopurinol, para o tratamento de doenças degenerativas da retina, de causa genética, tais como retinopatia pigmentosa, na forma de gotas para a vista ou cremes para a vista administráveis topicamente. Não existe nenhuma revelação especifica neste documento de uma composição tópica contendo alopurinol.

O WO 94/05293 e o WO 94/05291 descrevem composições sinergisticas que compreendem metilssulfonilmetano (MSM) e pelo menos um oxipurinol ou alopurinol e seus usos para o tratamento de condições da pele, doenças e ferimentos tais como, queimaduras, dermatites, hiperqueratoses, exposição ao sol, envelhecimento da pele, etc. oxipurinol e alopurinol são descritos como intensificadores de cicatrização da pele ou reparadores das propriedades de MSM. Nenhum dos documentos citados menciona ou sugere que o alopurinol poderia ser útil para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O inventor verificou surpreendentemente que o alopurinol, quando aplicado topicamente nas palmas das mãos e solas dos pés do paciente, é muito eficaz no tratamento e prevenção de eritrodisestesia palmo plantar induzida por quimioterapia com fluoropirimidina. Como mostrado nos exemplos, a aplicação tópica de alopurinol em pacientes com câncer que são tratados com quimioterapia evitou completamente o aparecimento de EPP.

Em um aspecto a invenção é direcionada ao uso de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da eritrodisestesia palmo plantar induzida por quimioterapia com fluoropirimidina.

Em um segundo aspecto, a invenção é direcionada a uma composição farmacêutica para administração tópica nas mãos e pés, que compreende de 1- 10% em peso de alopurinol ou sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que não compreende metilssulfonilmetano ou cetomacrogol.

Em um terceiro aspecto, a invenção é direcionada a um método para tratar ou prevenir eritrodisestesia palmo plantar induzida por quimioterapia com fluoropirimidina em um paciente afetado ou que provavelmente será afetado por esta síndrome, compreendendo aplicar topicamente nas mãos e pés uma quantidade terapeuticamente eficaz de alopurinol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A eritrodisestesia palmo plantar (EPP) também é conhecida como eritema acral, síndrome de mão-pé, eritema palmo plantar, sindrome de Burgorf e eritema tóxico das palmas das mãos e solas dos pés. No contexto da presente invenção, o termo eritrodisestesia palmo plantar inclui todos estes sinônimos quando eles descrevem condições relacionadas com a quimioterapia como descrito acima.

No contexto da presente invenção o termo alopurinol também se refere a diferentes tautômeros do composto, desde que o mesmo seja uma mistura tautomérica de 1Η-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol e 1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona:

Como mencionado acima, a aplicação tópica de alopurinol ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis foi surpreendentemente verificada como sendo útil para o tratamento e prevenção de EPP.

Desse modo, em um aspecto a invenção é direcionada ao uso de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar induzida por quimioterapia com fluoropirimidina.

Em uma modalidade o medicamento está na forma de um creme. Preferencialmente o creme é um creme hidrofilico.

Em outra modalidade o medicamento é para o tratamento de EPP induzida por fluorouracil, capecitabina, ou individualmente ou em combinação com outros agentes.

O medicamento é, desse modo, útil para o tratamento de pacientes que sofrem de câncer, preferencialmente câncer colo-retal, câncer de ovário, câncer de mama, câncer gástrico e câncer pancreático e que recebem quimioterapia, e também como adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Exemplos de pacientes e quimioterapias que induzem EPP foram discutidos na seção dos antecedentes da invenção e são incorporados aqui. O medicamento para o tratamento de EPP é particularmente útil em pacientes que recebem ou estão prestes a receber 5-FU infusional, capecitabina, ou individualmente ou em combinação com outros agentes.

Em outra modalidade, o medicamento para o tratamento de EPP induzido por doxorrubicina peguilada, particularmente em pacientes que recebem ou estão prestes a receber doxorrubicina peguilada.

Sem desejar se limitar à teoria, acredita-se que quando aplicado topicamente às palmas das mãos e solas dos pés, o alopurinol age localmente ao nivel da epiderme, inibindo o metabolismo de drogas citotóxicas.

A toxicidade das palmas das mãos e solas dos pés, característica do EPP, pode ser devida a uma atividade enzimática local especifica dessa área da pele, as enzimas estando provavelmente envolvidas no metabolismo de drogas citotóxicas. Os queratinócitos constituem 90% das células epidérmicas. É importante observar que os queratinócitos das palmas das mãos e dos pés possuem um fenótipo especifico, tais como a produção de queratina 9, hipopigmentação e espessura da camada supra-basal que os diferencia dos queratinócitos de outras partes da pele.

Schwartz et al, em Biochem Pharmacol, 1988, 37, 353-355 mostrou que queratinócitos humanos possuem uma atividade mais elevada de Timidina Fosforilase (TF), que não está presente em outros animais. Esta atividade é responsável pela recuperação de timidina para a síntese de DNA. Outros estudos mostraram uma forte expressão de TP na camada basal da epiderme.

A timidina fosforilase é uma enzima envolvida na ativação de 5'DFUR (um metabólito de capecitabina) em 5-FU. A mesma também pode estar envolvida na ativação de 5-FU. A timidina fosforilase (TF) é notadamente supra-regulada em muitos tumores sólidos tais como, em cânceres colo-retal, de mama e de rins, ativando localmente pró-drogas de fluoropirimidinas que têm como "alvo" os tumores. Esta enzima também é conhecida como fator angiogênico de crescimento endotelial derivado de plaquetas (PD-ECGF), que estimula a migração de célula endotelial in vitro e a angiogênese in vivo e desempenha um importante papel na progressão e metástase do tumor.

Fischel et al. Anti Câncer Drugs 2004, 15 969- 974 propõe que a toxicidade da capecitabina nas palmas das mãos e solas dos pés pode ser devida à atividade elevada de TF na pele, em particular nestas áreas onde se sabe que a renovação epidérmica é particularmente ativa. De acordo com esta hipótese, níveis elevados de proliferação celular e atividade de TF podem estar presentes nesta área cutânea, induzindo a angiogênese e metabolismo de droga. Desse modo, se o tecido das palmas das mãos e das solas dos pés mostram similaridades com o tecido de tumor, é plausível que os agentes quimioterápicos tenham aumentado a atividade tóxica específica contra os queratinócitos da palmas das mãos e solas dos pés do mesmo modo que eles têm como alvo proliferar tecido de tumor.

Nossa hipótese é que, quando administrado topicamente, o alopurinol age inibindo diretamente ou indiretamente a enzima timidina fosforilase. De modo interessante, o alopurinol foi descrito em Gallo et al. J Biological chemistry 1968, Vol. 243, 4943-4951, como sendo um inibidor seletivo de dioxitimidina fosforilase, outro nome para a enzima timidina fosforilase. A mesma inibe a TF, mas não inibe a uridina fosforilase.

O alopurinol pode estar agindo mediante a redução da produção local de metabólitos tóxicos ativos que podem ser responsáveis pelos sintomas da EPP. A aplicação local permite direcionamento eficaz das áreas afetadas, e evita as toxicidades e complicações que o alopurinol sistêmico pode provocar em pacientes com câncer, em particular ele evita a interferência com a quimioterapia.

Em uma modalidade, o tratamento é para reduzir ou prevenir a EPP em pacientes que são tratados sistemicamente com quimioterapia compreendendo um agente selecionado a partir de Fluorouracil (5-FU) ou Capecitabina (Xeloda®) .

Em outra modalidade, o tratamento é para reduzir ou prevenir a EPP em pacientes que são tratados sistemicamente com quimioterapia compreendendo doxorrubicina lipossomal peguilada (Doxil®, Caelyx®) .

A invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica tópica para o tratamento de mãos e pés, compreendendo de 1%-10% em peso de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com pelo menos um material carreador aceitável topicamente, com a condição de que o mesmo não compreende metilssulfonilmetano ou cetomacrogol.

O alopurinol é um composto muito levemente solúvel em água e álcool; praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter; dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos de álcali. Pode ser usado como tal, ou, para melhorar sua solubilidade em água, um sal tal como o sal de sódio pode ser usado ao invés de base.

Nas composições tópicas da invenção, o alopurinol ou seu sal está normalmente presente em uma quantidade de aproximadamente 1 até 10%, em particular de 1-8%, mais particularmente de 1-6%, especialmente de 1 até 5%. Abaixo de 1% a concentração de alopurinol não é suficiente para tratar ou prevenir eficazmente a EPP. Em concentrações acima de 10% o alopurinol pode apresentar efeitos colaterais indesejáveis para a pele do paciente.

Uma faixa preferida é de 2 até 5%, mais preferencialmente de 2-4% da composição total em uma base de peso. Uma quantidade de aproximadamente 3% gerou bons resultados e é especialmente preferida. Todas as porcentagens dadas são em % peso (p/p) , caso não indicado de outro modo.

As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração tópica nas mãos e pés, preferencialmente nas palmas das mãos e solas dos pés são, por exemplo, cremes, loções, ungüentos, microemulsões, ungüentos graxos, géis, emulsões-géis, pastas, espumas, tinturas, soluções, pacotes, faixas e sistemas terapêuticos transdérmicos. Os mais preferidos são cremes ou emulsões- géis.

Cremes e loções são emulsões de óleo em água. Bases oleosas que podem ser usadas são álcoois graxos, especialmente aqueles que contém de 12 a 18 átomos de carbono, por exemplo, álcool lauril, cetil ou estearil, ácidos graxos, especialmente aqueles que contém de 10 a 18 átomos de carbono, por exemplo, ácido esteárico ou palmitico, ésteres de ácido graxo, ex. gliceril tricaprilocaprato (óleo neutro) ou cetil palmitato, ceras sólidas a líquidas, por exemplo, isopropil miristato, cera de lã e cera de abelha, e/ou hidrocarbonetos, especialmente líquido, semi-sólido ou substâncias sólidas ou mistura das mesmas, por exemplo, geléia de petróleo (petrolato, vaselina) ou óleo de parafina. Emulsificantes adequados são substâncias ativas em superfície que possuem predominantemente propriedades hidrofílicas, tais como emulsificantes não iônicos correspondentes, por exemplo, ésteres de ácido graxo de poliálcoois e/ou adutos de óxido de etileno dos mesmos, especialmente ésteres de ácido graxo correspondentes a (poli)etileno glicol, (poli)propileno glicol ou sorbitol, o grupo de ácido graxo contendo especialmente de 10 a 18 átomos de carbono, especialmente ésteres de ácido graxo parcial de glicerol ou ésteres de ácido graxo parcial de sorbitano polihidroxietileno, tais como, ésteres de ácido graxo de poliglicerol ou ésteres de ácido graxo de sorbitano polioxietileno (Tweens), e também éteres de álcool graxo de polioxietileno ou ésteres de ácido graxo, o grupo de álcool graxo contendo especialmente de 12 a 18 átomos de carbono e o grupo de ácido graxo contendo especialmente de 10 a 18 átomos de carbono, tal como éster de ácido graxo de polihidroxietilenoglicerol (por exemplo, Tagat S) , ou emulsificantes iônicos correspondentes, tais como sais de metal alcalino de sulfatos de álcool graxo, especialmente possuindo de 12 a 18 átomos de carbono no grupo de álcool graxo, por exemplo, lauril sulfato de sódio, cetil sulfato de sódio ou estearil sulfato de sódio, que são geralmente usados na presença de álcoois graxos, por exemplo, álcool cetilico ou álcool estearilico. Aditivos para a fase aquosa são, entre outras coisas, agentes que impedem o ressecamento dos cremes, por exemplo, umectantes tais como poliálcoois, tais como glicerol, sorbitol, propileno glicol e/ou polietileno glicóis, e também conservantes, perfumes, agentes gelificantes, etc.

Ungüentos são emulsões de água em óleo água contém até 70%, mas preferencialmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, de água ou fase aquosa. Agentes adequados para a fase graxa são especialmente hidrocarbonetos, por exemplo, geléia de petróleo, óleo de parafina e/ou parafinas duras, as quais, para melhorar a capacidade de ligação com a água, preferencialmente contêm compostos de hidróxido adequados, tais como álcoois graxos ou ésteres dos mesmos, por exemplo, álcool cetilico ou álcoois de cera de lã, ou cera de lã ou cera de abelha.

Emulsificantes são substância lipofilicas correspondentes, por exemplo, do tipo indicado acima, tais como ésteres de ácido graxo de sorbitano (Spans), por exemplo, oleato de sorbitano e/ou isoestearato de sorbitano. Aditivos para a fase aquosa são, entre outras umectantes, tais como poliálcoois, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol e/ou polietileno glicol, e também conservantes, perfumes, etc.

Microemulsões são sistemas isotrópicos com base nos quatro componentes seguintes: água, um surfactante, por exemplo, um tensoativo, um lipideo, tal como um óleo polar ou apoiar, por exemplo, óleo de parafina, óleos naturais tais como, óleo de oliva ou óleo de milho, e um álcool ou poliálcool contendo grupos lipofilicos, por exemplo, 2-octildodecanol ou glicerol etoxilado ou ésteres de poliglicerol. Se desejado, outros aditivos podem ser adicionados às microemulsões. Microemulsões possuem micelas ou partículas com tamanhos abaixo de 200 nm e são sistemas translúcidos ou transparentes, que se formam espontaneamente e são estáveis. Ungüentos graxos são livres de água e contém como base especialmente hidrocarbonetos, por exemplo, parafina, geléia de petróleo e/ou parafinas líquidas, também gorduras parcialmente sintéticas ou naturais, tais como ésteres de ácido graxo de glicerol, por exemplo, triglicerídeo de ácido graxo de coco, ou preferencialmente óleos pesados, por exemplo, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado ou ceras, também ésteres de ácido graxo parcial de glicerol, por exemplo, mono e di-estearato de glicerol, e também, por exemplo, álcoois graxos que aumentam a capacidade de absorção de água, emulsificantes e/ou aditivos mencionados com relação aos ungüentos.

Com os géis, uma distinção é feita entre géis aquosos, géis livres de água e géis possuindo um baixo teor de água, cujos géis consistem de materiais formadores de géis, capazes de inchar. Foram usados especialmente hidrogéis transparentes com base em macromoléculas orgânicas e inorgânicas. Componentes inorgânicos de alto peso molecular possuindo propriedades formadoras de gel são predominantemente silicatos que contém água, tais como silicatos de alumínio, por exemplo, bentonite, silicatos de alumínio e magnésio, por exemplo, Veegum ou ácido silícico coloidal, por exemplo, Aerosil. Como substâncias orgânicas de alto peso molecular foram usadas, por exemplo, macromoléculas sintéticas ou semi-sintéticas, ou naturais. Os polímeros semi-sintético e natural são derivados, por exemplo, de polissacarídeos contendo uma grande variedade de componentes de carboidratos, tais como, celuloses, amidos, tragacanto, goma arábica e Agar-agar, e gelatina, ácido alginico e sais dos mesmos, por exemplo, alginato de sódio, e derivados dos mesmos, tais como, alquilceluloses inferiores, por exemplo metil- ou etil-celulose, carbóxi- ou hidróxi alquilceluloses inferiores, por exemplo, carboximetil- ou hidróximetil-celulose. Os componentes de macromoléculas sintéticas formadoras de gel são, por exemplo, compostos alifáticos insaturados substituídos adequadamente tais como, álcool vinílico, vinilpirrolidina, ácido metacrílico ou acrílico.

Emulsões-géis, também chamadas "emulgéis", representam composições tópicas que combinam as propriedades do gel com aquelas da emulsão de óleo em água. Diferentemente dos géis, eles contêm uma fase lipídica que, devido a sua propriedade de recuperar gordura, possibilita que a formulação seja massageada enquanto que, ao mesmo tempo, a absorção direta na pele é experimentada como uma propriedade agradável. Adicionalmente, pode-se observar um aumento na solubilidade para ingredientes ativos lipofílicos. Uma das vantagens de emulsões-géis diante de emulsões de óleo em água reside no efeito de resfriamento intensificado que é realizado pelo resfriamento que ocorre devido a evaporação de componente de álcool adicional, se presente.

Espumas são administradas, por exemplo, a partir de recipientes pressurizados e são emulsões de óleo em água na forma de aerossol; hidrocarbonetos não substituídos, tais como alcanos, por exemplo, propano e/ou butano, são usados como propulsores. Como fase oleosa foram usados, entre outras coisas, hidrocarbonetos, por exemplo, óleo de parafina, álcoois graxos, por exemplo, álcool cetilico, ésteres de ácido graxo, por exemplo, isopropil miristato e/ou outras ceras. Como emulsificantes foram usados, entre outras, misturas de emulsificantes possuindo

predominantemente propriedades hidrofilicas tais como, ésteres de ácido graxo de sorbitano polioxietileno (Tweens), e emulsificantes possuindo predominantemente propriedades lipofilicas, tais como ésteres de ácido graxo de sorbitano (Spans) . Os aditivos de costume tais como, conservantes, etc., também são adicionados.

Tinturas e soluções geralmente possuem uma base etanólica, na qual água pode ser adicionada e na qual, foram adicionados, entre outros, poliálcoois, por exemplo, glicerol, glicóis e/ou polietileno glicol, como umectantes para reduzir a evaporação, e substâncias que recuperam a gordura, tais como ésteres de ácido graxo com polietileno glicóis de baixo peso molecular, propileno glicol ou glicerol, ou seja, substâncias que são solúveis em mistura aquosa, como um substituto para as substâncias graxas removidas da pele pelo etanol e, se necessário, outros auxiliares e aditivos. Tinturas ou soluções adequadas podem também ser aplicadas na forma pulverizada por meio de dispositivos adequados. Neste caso, devido aos problemas de solubilidade do alopurinol, um sal é mais apropriado para tinturas ou soluções.

Sistemas terapêuticos transdérmicos, em

particular, com liberação local de alopurinol contêm uma quantidade eficaz de alopurinol opcionalmente junto com um carreador. Carreadores úteis compreendem solventes farmacológicos absorviveis adequados para auxiliar a passagem do ingrediente ativo através da pele. Sistemas de administração transdérmica estão, por exemplo, na forma de pacotes compreendendo (a) um substrato (= filme ou camada de apoio), (b) uma matriz contendo o ingrediente ativo, opcionalmente carreadores e opcionalmente (mas não preferencialmente) um adesivo especial para prender o sistema na pele, e normalmente (c) uma lâmina de proteção (= delineador de liberação). A matriz (b) está normalmente presente como uma mistura de todos os componentes ou pode consistir de camadas separadas.

Todos estes sistemas são bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica. A fabricação de preparações farmacêuticas administráveis topicamente é efetuada de uma maneira conhecida por si, por exemplo, mediante a dissolução ou suspensão de alopurinol em base ou, se necessário, em uma porção da mesma.

As composições, de acordo com a invenção, também podem compreender aditivos e adjuvantes convencionais para aplicações dermatológicas, tais como, conservantes, especialmente ésteres de parabeno como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ou compostos de amônio quartenário como cloreto de benzalcônio, ou doadores de formaldeido como imidazonidinil uréia, ou álcoois como álcool benzilico, fenoxietanol ou ácidos como ácido benzóico, ácido sórbico; ácidos ou bases usados como excipientes tamponadores de pH; antioxidantes, especialmente antioxidantes fenólicos como hidroquinona, tocoferol e derivados dos mesmos, bem como flavonóides, ou antioxidantes variados como ácido ascórbico, ascorbil palmitato; perfumes; agentes de preenchimento tais como amido ou caulino; pigmentos ou corantes; agentes para blindagem de UV; umidificantes, especialmente glicerina, butileno glicol, hexileno glicol, uréia, ácido hialurônico ou derivados dos mesmos; agentes anti-radicais livres tais como vitamina E ou derivados da mesma; intensificadores da penetração especialmente propileno glicol; etanol, isopropanol, dimetilssulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, ácidos/álcoois graxos tais como, ácido oléico, álcool olélico; terpenos tais como limoneno, mentol, 1-8 cineole; ésteres de alquila tais como, acetato de etila, acetato de butila; agentes de emparelhamento de ions tais como, ácido salicilico.

Detalhes adicionais com relação a formulações tópicas adequadas podem ser obtidos por referência a livros texto padrões tais como, Banker and Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002) publicado por Mareei Dekker Inc.; Harryfs Comesticology (2000), 8th Edition, Chemical Publishing Co.; Remingtonr s Pharmaceutical Sciences 20th ed. Marck Publishing Co. (2000).

Em uma modalidade preferida o alopurinol é formulado como um creme, preferencialmente em uma base emoliente contanto que a base emoliente seja adequada para aplicações tópicas na pele, seja substancialmente não tóxica e proporcione um carreador adequado para alopurinol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma base emoliente adequadamente escolhida também pode prover uma certa assistência ao mesmo. Em um caso particular, um creme umidificante é preferido como uma base.

Emolientes podem ser, ex., álcoois graxos, hidrocarbonetos, triglicerideos, ceras, ésteres, óleos de silicone e produtos contendo lanolina. Álcoois graxos são, ex., álcool cetilico, octildodecanol, álcool estearilico e álcool olélico. Hidrocarbonetos incluem óleo mineral, petrolato, parafina, esqualeno, polibuteno, poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, cerizina e polietileno. Triglicerideos são, ex., óleo de ricino, triglicerideo caprilico/cáprico, óleo vegetal hidrogenado, óleo de amêndoa doce, óleo de germe de trigo, óleo de gergelim, óleo de abacate, óleo de milho, trilaurina, óleo de ricino hidrogenado, manteiga de karité, manteiga de cacau, óleo de semente de soja, óleo de mink, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de noz de macadâmia, óleo de oliva, óleo de grão de damasco, óleo de avelã e óleo de borragem. Ceras incluem, ex., cera de carnaúba, cera de abelha, parafina de cera de candelilla, cera do Japão, cera microcristalina, óleo de jojoba, cera de ésteres cetilicos e óleo de jojoba sintético. Ésteres incluem, ex., isopropil miristato, isopropil palmitato, octil palmitato, isopropil linoleato, benzoatos alcoólicos 12-15, cetil palmitato, miristil miristato, miristil lactato, cetil acetato, propileno glicoldicaprilato/caprato, decil oleato, estearil heptanoato, diisoestearil malato, octilhidroxiestearato e isopropil isoestearato. Óleos de silicone são, ex., dimeticona, (dimetil polissiloxano) e ciclometicona. Produtos contendo lanolina são, ex., lanolina, óleo de lanolina, isopropil lanolato, álcool de lanolina acetilado, lanolina acetilada, lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada e cera de lanolina.

Em uma modalidade preferida o alopurinol é preparado pela mistura com um creme básico comercial tal como, Bag Balm ou Basicreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

A dosagem diária de formulação tópica que compreende alopurinol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode depender de vários fatores, tais como, sexo, idade, peso e condição individual do paciente, bem como a quimioterapia que lhe está sendo, ou será, administrada.

Composições farmacêuticas tópicas, por ex., na forma de cremes, emulsões-géis ou géis podem ser aplicadas uma, duas ou três vezes ao dia, mas aplicações diárias mais freqüentes tais como 5 a 10 vezes por dia também são possíveis contanto que os sintomas de EPP sejam evitados. A dosagem pode ser variável, em função da severidade dos sintomas da EPP, ou dos ciclos ou dosagem de tratamento quimioterapêutico.

A composição farmacêutica da invenção é administrada a pacientes que já sofrem de EPP em seus diferentes graus, ou como um tratamento preventivo para pacientes suscetíveis de desenvolver EPP como uma conseqüência de um tratamento quimioterapêutico que é administrado ou está prestes a ser administrado.

A administração pode ser intensificada logo antes, durante e após o tratamento quimioterapêutico, quando os riscos de desenvolver EPP são mais elevados, e podem ser reduzidos durante períodos de descanso entre os ciclos.

A invenção será ainda ilustrada por meios de exemplos, eles não devem ser tomados como limitativos do escopo da invenção como definido pelas reivindicações.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de uma formulação tópica compreendendo alopurinol.

Uma formulação foi preparada mediante a suspensão de base de alopurinol (3% em peso do total da formulação) em 5% de água e, em seguida, adição de creme básico DAC (92%) e mistura.

A composição de creme básico DAC é como segue:

Glicerolmonoestearato: 4,0

Álcool cetílico: 6,0

Triglicerideo de cadeia média: 7,5

Vaselina branca: 25,5

Polioxietilenoglicerol monoestearato: 7,0

Propileno glicol: 10,0

Água: 4 0,0

O creme resultante é distribuído em recipientes adequados e armazenado. 0 creme é facilmente aplicável pelos pacientes.

Exemplo 2

Tratamento de eritrodisestesia palmo plantar Pacientes com carcinoma colo-retal foram administrados com quimioterapia (adjuvante ou paliativa) seguindo os seguintes protocolos. Tão logo os primeiros sintomas de eritrodisestesia palmo plantar apareceram após o começo da quimioterapia, os pacientes foram administrados com o creme preparado no exemplo 1.

As características dos pacientes tratados com o creme e o regime quimioterápico que lhes foram administrados foram os seguintes: Pacientes com câncer colo-retal metastático ou avançado: 8 Pacientes com câncer de colo ressecado no estágio III: 2

Quimioterapia:

5FU + bólus LV (protocolo de Mayo): 1 paciente

5FU + LV infusional (protocolo de AIO) : 7 pacientes

Monoterapia com Capecitabina: 2 pacientes

O creme foi aplicado 5 vezes ao dia, às palmas das mãos e solas dos pés, tão longo a quimioterapia foi aplicada. A freqüência foi diminuída entre os ciclos e aumentada logo antes e durante a administração de quimioterapia.

Resultados: seguindo o tratamento tópico com alopurinol, os sintomas de EPP desapareceram e a quimioterapia pode ser completada sem qualquer redução de dose ou retardo no tratamento devido a EPP. Isto é mais notável no caso de pacientes que são tratados com dose elevada de 5FU24h + leucovorina infusional, em que a incidência de EPP foi relatada como sendo tão elevada quanto 34%. Exemplo 3

Tratamento de eritrodisestesia palmo plantar

Pacientes sofrendo de câncer de colo ou câncer de mama foram tratados de janeiro de 2005 até março de 2007 com a seguinte quimioterapia padrão:

- Protocolo AIO: dose elevada de 5FU24h + leucovorina infusional

- Protocolo FOLFOX 4: dia 1: oxaliplatina, 85 mg/m2, e leucovorina, 200 mg/m2, simultaneamente i.v., em seguida, 5-FU, bólus de 400 mg/m2 i.v. seguido por 600 mg/m2 continuo i.v.; dia 2: leucovorina 200 mg/m2 i.v., em seguida 5-FU, bólus de 400 mg/m2 i.v. seguido por 600 mg/m2 continuo i.v.; repetido a cada 2 semanas.

- Capecitabina oral.

As características dos pacientes estão resumidas na tabela 1.

Tabela 1. Características dos Pacientes

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A eritrodisestesia palmo plantar (EPP) apareceu em 30% dos pacientes tratados com 5-FU e em 66% daqueles tratados com capecitabina. 0 tempo de aparecimento e a severidade dos sintomas foram variáveis e estão resumidos na tabela 2.

Tabela 2. Eritrodisestesia palmo plantar

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Estes dados se correlacionam bem com a incidência relatada de EPP.

O creme contendo alopurinol como preparado no

exemplo 1 foi aplicado topicamente pelos pacientes 4-5 vezes por dia nas mãos e pés. No caso de nenhuma resposta a este tratamento e persistência dos sintomas de EPP, a dosagem da quimioterapia foi reduzida e em alguns casos interrompida. A resposta está resumida na tabela 3. Tabela 3. Resposta ao tratamento com alopurinol

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TR: resposta total CR: remissão completa PR: remissão parcial NR: nenhuma resposta Em 86% dos pacientes houve uma resposta ao tratamento, com uma redução dos sintomas em 20% e completo desaparecimento em 66%.

Nenhum efeito tóxico associado com o tratamento tópico com alopurinol foi observado e o cumprimento por parte dos pacientes e melhoramento dos sintomas de EPP foram surpreendentes. Como resultado a qualidade de vida melhorou de forma significante.

Em 86% dos pacientes que tinham desenvolvido EPP, o tratamento com alopurinol permitiu o término da quimioterapia como planejado.

Claims (13)

1. Uso de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar (EPP) induzida por quimioterapia com fluoropirimidina.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração tópica na pele, preferencialmente para administração tópica nas mãos e pés.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o medicamento está na forma de um creme.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a eritrodisestesia palmo plantar é induzida por quimioterapia com 5-fluorouracil.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a eritrodisestesia palmo plantar é induzida por quimioterapia com capecitabina.

6. Uso de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar (EPP) induzida por doxorrubicina peguilada.

7. Composição farmacêutica para administração tópica na pele, caracterizada pelo fato de que compreende de 1 a 10% em peso da composição total de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que não compreende metilssulfonilmetano ou cetomacrogol.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente piridoxina.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que está na forma de um creme, preferencialmente na forma de um creme hidrofilico.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende de aproximadamente 1 a 8% em peso da composição de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferencialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, mais preferencialmente de aproximadamente 2% a aproximadamente 4% em peso.

11. Método para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar, caracterizado por ser induzido por quimioterapia com fluoropirimidina em um paciente afetado ou que provavelmente será afetado por esta síndrome, compreendendo aplicar topicamente nas mãos e pés uma quantidade terapeuticamente eficaz de alopurinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a quimioterapia compreende uma droga selecionada dentre fluorouracil ou capecitabina.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o alopurinol ou seu sal é administrado na forma de um creme.