BRPI0711858A2

BRPI0711858A2 - sistema terapêutico transdérmico autodestrutivo

Info

Publication number: BRPI0711858A2
Application number: BRPI0711858-9A
Authority: BR
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Thomas Hille
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 2006-05-31
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2011-12-13
Also published as: JP5415941B2; BRPI0711858B1; CN102526002A; CN101453997A; EP2029122A2; CA2650833C; CA2650833A1; BRPI0711858B8; EP2907510A1; ZA200809004B; DE102006025282A1; ES2536507T3; KR101410202B1; WO2007137732A2; AU2007267464A1; KR20090012252A; CN102526002B; JP5689943B2; MX2008015276A; JP2009538842A

Abstract

SISTEMA TERAPêUTICO TRANSDéRMICO AUTODESTRUTIVO. A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdermal (TTS), preferencialmente na forma de um emplastro transdermal, que contém uma substância ativa, um agente que torna inutilizável a substância ativa e um meio que faz com que ao retirar o TTS da pele do paciente, a substância ativa, por exemplo, buprenorfina, e o agente, por exemplo, permanganato de potássio, entrem em contato um com o outro e que através deste contato a substância ativa é destruída.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO AUTODESTRUTIVO".

A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico trans- dermal que se autodestrói depois do uso, ou também denominado de em- plastro transdérmico (TTS). O TTS de acordo com a presente invenção con- tém uma substância ativa terapêutica, de preferência, do grupo dos analgé- sicos.

Os TTS com as substâncias ativas buprenorfina e fentanila, por exemplo, são formas de medicamentos para o tratamento de dores crônicas na terapia de longo prazo. Devido à liberação contínua desses analgésicos altamente eficientes através da pele, um paciente com dores crônicas rece- be continuamente um analgésico, de modo que altos e baixos de plasma são evitados.

Isto tem a vantagem de que através de uma concentração de plasma baixa, porém suficiente, da substância ativa, tanto efeitos colaterais devido à overdose, como também estados de dores devido a doses baixas demais, são evitados. O técnico conhece, por exemplo, os produtos comer- cialmente disponíveis Transtec® mas também Duragesic® ou Durogesic Smat, que há tempos se consagraram na terapia de dores. A desvantagem dos TTS na terapia de dores é que para a manutenção do chamado gradien- te de concentração e, por conseguinte, do nível de plasma desejado da substância ativa durante o tempo de aplicação dos TTS, cada vez precisa estar contido mais substância ativa no TTS do que realmente é liberado para o paciente. Isto tem como conseqüência que os TTS usados significam um potencial de uso indevido para, por exemplo, viciados em drogas, uma vez que estes grupos de pessoas são muito bem capazes de colecionar TTS usados e de extrair com os meios mais primitivos, a substância ativa ainda presente e de aproveitá-la para satisfazer sua dependência de drogas.

Portanto, no passado não faltarem tentativas de impedir este uso indevido pelo fato de que se aconselhou os pacientes a cortar o emplastro usado e fazer chegar à canalização através da privada. A desvantagem des- se processo é que nem o legislador nem o fabricante do medicamento po- dem assumir a garantia de que esta medida seja realmente cumprida pelos pacientes. Por esta razão foram desenvolvidos TTS que além da substância ativa também continham um antagonista (por exemplo, WO 2004/098576, WO 90/04965, WO 2004/037259). Dessa forma pretendia-se impedir, pelo menos dificultar consideravelmente, a obtenção ou extração acima descrita da substância ativa analgésica do TTS usado. Porém, estas medidas de pro- teção não se mostraram suficientes para evitar o uso indevido de medica- mentos, uma vez que agora como antes, com meios relativamente simples, a substância ativa propriamente dita pode ser separada do antagonista atra- vés de precipitação fracionada.

Na WO 02/094172 é descrito um sistema para evitar o uso inde- vido de sistemas de dosagem, porém, neste sistema a substância ativa pode agora como antes ser ativado e não é destruída. Também na WO 2005/070003. Lá, a substância ativa é apenas absorvida o que agora como antes resulta a possibilidade de separar o agente de absorção/adsorção. Finalmente, também na WO 2004/098568 é descrito um sistema de dosa- gem transdérmico "resistente ao uso indevido". Do mesmo modo como nos demais sistemas conhecidos deste gênero, também neste caso, a substân- cia ativa não é destruída, e sim, apenas neutralizada no seu efeito por um antagonista.

Portanto, a presente invenção tem a tarefa de fornecer um TTS onde depois do uso indevido do medicamento descrito pode ser evitado, pe- lo menos amplamente.

Esta tarefa é solucionada pelo fornecimento de um TTS, prefe- rencialmente na forma de um emplastro transdérmico a ser colocado sobre a superfície da pele do paciente que depois do uso, isto é, depois da retirada do TTS da pele do paciente se autodestrói - automaticamente. TTS autodes- trutivo significa em primeiro lugar, que a substância ativa do medicamento contido é destruído, quimicamente transformado e/ou tornado inutilizável depois do uso. Nisso é garantido que este processo de destruição não se inicia antes ou durante a aplicação do TTS.

O objeto da presente invenção é, portanto, um sistema terapêu- tico transdermal (TTS), de preferência, na forma de um emplastro transder- mal contendo pelo menos uma substância ativa terapêutica e uma substân- cia ou uma mistura de substâncias (agente) que pode destruir ou tornar inuti- lizável a substância ativa, preferencialmente por meio de reação química, sendo que a substância ativa e o agente estão presentes separadamente um do outro (preferencialmente espacialmente separados) e sendo que o TTS contém pelo menos um meio que faz com que na retirada do TTS da pele do paciente, a substância ativa e o agente entram em contato mutuo, e a subs- tância ativa seja destruída devido a este contato ou é tornado inutilizável na sua eficácia.

O agente pode ser uma substância ou uma mistura de substân- cias que, por sua vez, podem estar presentes como substância sólida, solu- ção, gel, dispersão ou outra forma de manifestação. De preferência, o agen- te é uma substância que reage quimicamente com a substância ativa, des- truindo a assim, em especial um meio de oxidação química, tais como, por exemplo, reagentes inorgânicos, como permanganatos, por exemplo, per- manganato de potássio, dióxido de manganês, dióxido de tetracetato de chumbo, sais de cério(IV), cromatos, ácido de cromo, tetróxido de ósmio, ácido nítrico, nitretos como nitrito de potássio, dióxido de selênio, peróxido de hidrogênio e outros compostos peroxo, bromo, cloro, hipohalogenetos ou enxofre; de preferência, permanganato de potássio, peróxido de hidrogênio e nitrito de potássio; oxidantes orgânicos, tais como sulfoxido dimetílico, N- bromosuccinimida, quininas, compostos de iodo hipervalentes, perácidos e perésteres, mas também enzimas. Em uma dada substância ativa, o agente preferencialmente é selecionado em virtude da sua capacidade de reação química com a substância ativa.

A substância ativa preferencialmente é uma substância ativa do grupo dos analgésicos como, por exemplo, narcóticos. De preferência cabe mencionar derivados da morfina, heroína e buprenorfina ou fentanila e seus derivados sufentanila e alfentanila. A princípio, também podem ser usadas todas as demais combinações de substância ativa e agente, para as quais a aplicação por meio de um TTS é a forma apropriada de administração. O meio que faz com que na retirada do emplastro/TTS da pele dos pacientes, a substância ativa e o agente entram em contato um com o outro e/ou passem juntos por uma reação química, também pode ocorrer em múltiplas formas. Precisa ser garantido que em cada retirada do TTS1 independentemente do sentido de retirada, o meio cumpre sua função. O meio, no caso é ajustado para a forma, onde o agente está presente (por exemplo, como solução em um saco). De preferência, o meio é fixado internamente na camada de co- bertura externa do TTS1 por exemplo, através de colagem no lado interno da camada de cobertura. Exemplos para o meio de acordo com a presente in- venção, em dependência da forma de manifestação do agente, aparecem para o técnico com a escolha do agente e sua forma de colocação no TTS.

De resto, para a produção do TTS ou do emplastro transdérmico de acordo com a presente invenção, podem ser usados aqueles materiais que o técnico conhece para estes sistemas.

O TTS de acordo com a presente invenção preferencialmente possui uma construção em camadas, para a qual é explicada no exemplo de execução, a título de exemplo, uma variação possível. O TTS pode estar presente na forma de um emplastro de matriz, onde a substância ativa está contida em uma matriz que consiste em uma ou em várias camadas, que com a ajuda de uma camada de cola apóia-se diretamente na pele. Na reali- zação como emplastro de membrana que também é possível, encontra-se entre o reservatório de substância ativa e a pele uma membrana adesiva que controla a liberação da substância ativa para a camada superior da pele, a epiderme.

Para a produção do TTS de acordo com a presente invenção, a princípio, o técnico pode recorrer aos materiais, processos de produção e a construção dos TTS ou emplastros transdérmicos conhecidos do estado da técnica, que de acordo com a presente invenção adicionalmente apresentam uma combinação apropriada de meio/agente (veja, por exemplo, Transder- male Pflaster; Spektrum der Wissenschaft 10/2003, 42; Transdermal Control- led Systemic Medications, Y. W. Chien, Drugs and the Pharmaceutical Sci- ences, vol. 31; Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems, S. Kanada- villi et. al., Pharmaceutical Technology, Maio de 2002, 62-80). Pré-requisito para a propriedade de um material sintético para estes usos medicinais é, além de propriedades de material favoráveis (por exemplo, resistência me- cânica e processabilidade), por motivos de higiene, em especial sua boa ca- pacidade de ser esterilizado. A estas exigências atendem, por exemplo, poli- etileno, polipropileno, cloreto de polivinilo, poliestireno, polimetacrilatos, poli- amidas e policarbonatos.

A presente invenção é explicada detalhadamente com a ajuda do seguinte exemplo, sem ser restrito ao mesmo. Do mesmo modo, realiza- ções especiais, descritas no TTS de acordo com a presente invenção, po- dem ser generalizadas individualmente ou em combinações entre si como características preferidas para a presente invenção como tal.

Exemplo 1.

A 1,4 kg de uma solução de um poliacrilato de reticulação auto- mática, consistindo em monômeros 2-etilexilacrilato, vinilacetato, butilacrilato e ácido acrílico na mistura dos solventes orgânicos etilacetato, heptano e isopropanol/toluol, acrescenta-se 100 g de ácido de levulose, 150 g de olei- loeato, 100 g de polivinilpirolidona, 150 g de etanol, 200 g de etilacetato e 100 g de buprenorfina base e agita esta mistura até a homogeneização du- rante mais ou menos duas horas. Depois da homogeneização aplica-se esta mistura no lado siliconizado de uma folha de poliéster de 100 pm e remo- vem-se os solventes no armário de secagem por meio de secagem de dez minutos a 60°C ou 80°C. A espessura de revestimento foi escolhida de tal modo que depois da remoção do solvente resulta um peso superficial de cerca de 80 g/m2. Depois da remoção dos solventes, o laminado consistindo em folha de poliéster siliconizada e camada de polímero contendo a subs- tância ativa é coberta com um material absorvente, por exemplo, papel ma- ta-borrão ou um velo. Depois, todo o laminado é cortado em quadrados de 5 χ 5 cm. A folha de poliéster siliconizada de 5 χ 5 cm é retirada e o laminado de camada adesiva contendo buprenorfina e velo é colocado sobre o lado siliconizado de uma outra folha de poliéster de tal modo que a folha de poli- éster projeta-se em todos os lados para fora da camada adesiva contendo a substância ativa, coberta com velo duro absorvente. Agora é colocada sobre o velo uma estrela de cinco pontas de um material sintético duro. Sobre o velo absorvente é colocado um saco, cheio de solução de permanganato de potássio que é configurado de tal maneira que ele na sua superfície total é menor do que a camada de polímero contendo a substância ativa. Sem res- trição para a presente invenção, o saco pode ter medidas de 4 χ 4 cm. Em um segundo passo de trabalho foi preparado anteriormente um laminado consistindo em papel siliconizado, camada de cola dura sem substância ati- va e folha de poliéster de 23 μm. Retira-se o papel siliconizado e cobra-se o produto intermediário, consistindo em folha de poliéster siliconizada, o qua- drado, consistindo em camada de polímero contendo velo absorvente e es- trela, coberto por um saco de polietileno de 4 χ 4 cm, cheio de solução de permanganato de potássio, e o TTS é estampado de um modo que a cama- da de cola dura sem substância ativa projeta-se por todos os lados para fora da camada de cola dura contendo a substância ativa.

Na aplicação do TTS, primeiro é preciso retirar a camada de po- liéster siliconizada ("releaselinet"), o que é fácil. Se o TTS for colado na pele de um paciente, o saco cheio de solução aquosa de permanganato de po- tássio permanece sem ser danificado. Porém, se depois do tempo de aplica- ção de 2 a 7 dias o TTS for retirado da pele do paciente, então pelo menos uma ponta da estrela de cinco pontas fura o saco contendo a solução de permanganato de potássio devido à sua rigidez, destruindo-o necessaria- mente. Em virtude da geometria da estrela é garantido que o saco fura em qualquer caso, independentemente de em que sentido o TTS é retirado da pele do paciente. Graças ao velo absorvente, a solução de permanganato de potássio espalha-se dentro de pouco tempo sobre a superfície do TTS. Des- sa forma é iniciado um processo de oxidação que no caso de, por exemplo, buprenorfina, produz sua destruição oxidativa. Mesmo se o TTS usado, ime- diatamente depois da retirada do TTS é levado para a extração, este pro- cesso de decomposição não pode mais ser parado, pelo contrário, ele acele- ra pelo fato de que tanto o opiado buprenorfina como também o agente de oxidação permanganato de potássio são colocados em solução. Dessa for- ma é garantido que a substância ativa não pode ser usada indevidamente.

O emplastro transdermal descrito no exemplo possui, portanto a seguinte construção (de camadas) (1 a 6):

6 folha de poliéster com camada de cola dura sem substância ati-

va

5 estrela de material sintético

4 solução de permanganato de potássio (saco)

3 velo

2 camada de cola dura contendo substância ativa

1 camada de poliéster siliconizada (re/ease//'neA)

0 pele

Claims

1. Sistema terapêutico transdermal (TTS) contendo uma subs- tância ativa, um agente que torna inutilizável a substância ativa e um meio que faz com que ao retirar o TTS da pele do paciente, a substância ativa e o agente que torna inutilizável a substância ativa entrem em contato um com o outro e que através deste contato a substância ativa é destruída.

2. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado pelo fato de que o TTS é um emplastro de ação trans- dérmica.

3. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a substância ativa e o agente são espacialmente separados um do outro.

4. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a substância ativa e o agente reagem quimicamente um com o outro depois da retirada do TTS da pele do paciente.

5. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é um analgésico.

6. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é um narcótico.

7. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é um derivado de morfina, heroína ou buprenorfina.

8. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é fentanila, sufentanila ou alfentanila.

9. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o agente é um agente de oxidação.

10. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente é per- manganato de potássio.

11. Sistema terapêutico transdermal, de acordo com uma ou vá- rias das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é buprenorfina e o agente, permanganato de potássio.

12. Uso de um sistema terapêutico transdermal, como definido em uma ou várias das reivindicações 1 a 11 na terapia de dor.