BRPI0711902A2 - compostos, composição farmacêutica, método para preparar composições farmacêuticas, uso de um composto, e, processo para preparar compostos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREPARAR COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS. A presente invenção diz respeito a derivados de pirazol contendo enxofre, e seus metabólitos ativos 5-oxidados, como antagonistas seletivos do receptor CB~1~ canabinóide tendo uma alta seletividade do subtipo do receptor CB~1~/CB~2~, a métodos para a preparação destes compostos, a novos intermediários úteis para a síntese dos referidos derivados de pirazol, a composições farmacêuticas contendo um ou mais destes derivados de pirazol como ingredientes ativos, bem como ao uso destas composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Os compostos têm a fórmula geral (I), em que os simbolos têm os significados dados no relatório descritivo.

Description

"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS"

ÍNDICE página

Título da invenção 1

Indice 1

Sumário: campo técnico da invenção 1

Fundamentos da invenção 2

Descrição detalhada da invenção 3

Definições de termos químicos e outros 7

Exemplos 10

Exemplo 1: Métodos analíticos 10

Exemplo 2: Aspectos gerais de síntese 11

Exemplo 3: Síntese de compostos da invenção 14

Exemplo 4: Métodos farmacológicos 19

Exemplo 5: Resultados de teste farmacológico 20

Exemplo 6: Preparações farmacêuticas 21

Referências, patentes citadas e pedidos de patentes 23

Reivindicações 25

Resumo 29

SUMÁRIO: CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de pirazóis contendo enxofre, e seus metabólitos S-oxidados ativos, como antagonistas de receptor canabinóide seletivo CBi tendo uma seletividade de subtipo de receptor CB1/CB2, a métodos para a preparação desses compostos, a novos intermediários úteis para a síntese de ditos derivados de pirazóis, a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais desses derivados de pirazóis como ingredientes ativos, bem como ao uso dessas composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os compostos têm a fórmula geral (I)

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em que os símbolos têm os significados dados na descrição.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os derivados de pirazol tendo afinidade com o receptor CB são conhecidos de vários pedidos de patente (incluindo as WO 98/43636, WO 98/43635, WO 2005/000820, WO 2006/030124, WO 2004/099157, EP 0876350 e U.S. 2006/0100208), e outras publicações (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse, 2003; Meschler, 2000; Matthews, 1999). Os antagonistas do receptor CB i, em particular SR141716, ora conhecido como rimonabant, e suas aplicações terapêuticas potenciais, foram submetidos a vários exames (Boyd, 2005; Sorbera, 2005; Carai, 2005; Lange, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005, 2006; Reggio, 2003; Adam, 2006). Os pedidos de patentes e artigos acima mencionados apresentam vários antagonistas do receptor seletivo do subtipo do receptor CB1ZCB2. Os receptores canabinóides (CB) fazem parte do sistema endocanabinóide que se acha envolvido nos distúrbios neurológicos, psiquiátricos, cardiovasculares, gastrintestinais, reprodutivos e da alimentação, bem como no câncer (De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005; Centonze, 2007).

Os moduladores do receptor CB] têm várias aplicações terapêuticas potenciais, tais como em medicamentos para tratar da psicose, ansiedade, depressão, déficits da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, dependência, apetência, dependência de drogas, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, choque séptico, glaucoma, diabete, câncer, êmese, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios de controle de impulsos e distúrbios cardiovasculares.

Os receptores CB2 ocorrem predominantemente no sistema imune (baço, tonsilas, células imunes) bem como nas células microgliais e nos astrócitos, e foram recentemente também encontrados no tronco cerebral do sistema nervoso central e no cerebelo (Van Sickle, 2005; Ashton, 2006).

Os moduladores potentes do receptor CB1 tendo baixa afinidade do receptor CB2 (isto é, compostos tendo uma alta seletividade do subtipo do receptor CB,/CB2) são compostos vantajosos em comparação com os moduladores do receptor canabinóide não seletivos ou menos seletivos, já que eles serão destituídos dos efeitos colaterais mediados pelo receptor CB2 indesejáveis, tais como os efeitos colaterais imunológicos ou os efeitos colaterais relacionados inflamatórios ou efeitos sobre a percepção da dor neuropática.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção foi desenvolver outros antagonistas do receptor CB1 oralmente ativos com uma alta seletividade do subtipo do receptor CB1ZCB2.

Certos derivados de pirazol de fórmula (I), em que X (ver abaixo) representa um grupo CH2, são conhecidos como sendo antagonistas do receptor CB1. Surpreendentemente, foi observado que a substituição deste grupo de CH2 por um átomo de enxofre resulta nos compostos que não apenas são antagonistas do receptor CB1 seletivo do subtipo de receptores CB1/CB2, mas que são mais potentes do que seus análogos não contendo enxofre quando testados oralmente em um ensaio farmacológico mediado pelo receptor CB1 in vivo. Os compostos da fórmula geral (I), em que X representa um grupo S=O ou SO2, podem ser considerados como metabólitos dos compostos da fórmula geral (I), em que X representa um átomo de enxofre. Tais compostos da fórmula geral (I), em que X representa um grupo S=O (sulfóxido) ou SO2 (sulfona), foram surpreendentemente observados eliciarem também as afinidades significativas do receptor CB1 e, como resultado, podem ser considerados como metabólitos S-oxidados ativos dos compostos da fórmula geral (I), em que X representa um átomo de enxofre. A formação dos metabólitos ativos é conhecida em geral para intensificar a potência da terapêutica in vivo. Os metabólitos ativos da fórmula geral (I), em que X representa um grupo S=O ou SO2 fazem parte da presente invenção. O citocromo P450 é uma enzima endógena importante que se acha envolvida em tais oxidações metabólicas dos sulfetos de alquila nos sulfóxidos e sulfonas correspondentes (Denisov, 2005; Nnane, 2001).

A presente invenção diz respeito a compostos da fórmula geral

(I):

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em que:

- R1 representa H, Cl ou Br,

- R2 representa Cl ou Br,

- X representa um átomo de enxofre, um componente de sulfóxido (S=O) ou de sulfona (SO2),

- Y representa um grupo metila ou etila,

- η pode ter o valor de 1, 2 ou 3,

e tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas e seus N-óxidos, e compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), bem como sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I), e seus tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas,N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.

Todos os sulfóxidos dentro desta invenção contêm um centro de quiralidade. A invenção diz respeito a racematos, misturas de diastereômeros, bem como a estereoisômeros individuais dos compostos que têm a fórmula (I). A invenção também diz respeito ao isômero E, isômero Z e misturas de E/Z dos compostos que têm a fórmula (I).

A invenção particularmente diz respeito aos compostos da fórmula geral (I), em que Rj e R2 representam Cl, Y representa um grupo de metila, e X tem os significados dados acima, η representa 1 ou 2.

Mais em particular ainda, a invenção diz respeito aos compostos representados pelas fórmulas:

Por causa da atividade potente agonística ou agonista inversa do CB i, os compostos de acordo com a invenção são adequados para uso no tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como a psicose, a ansiedade, depressão, déficits da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, em particular a obesidade juvenil e a obesidade induzida por medicamentos, a dependência, apetência, dependência de drogas, distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, e outras doenças envolvendo a neurotransmissão canabinóide, incluindo o tratamento do choque séptico, glaucoma, diabete, êmese, náusea, asma, doenças respiratórias, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais, distúrbios de controle de impulsos e distúrbios cardiovasculares.

A atividade moduladora do receptor canabinóide dos compostos da invenção torna-os particularmente úteis no tratamento da obesidade, da obesidade juvenil e da obesidade induzida por medicamentos, especialmente quando usados em combinação com os inibidores da lipase. Exemplos específicos dos compostos que podem ser usados em tais preparações de combinação são (sem que a estes se restrinjam) o inibidor da lipase sintética orlistat, os inibidores da lipase isolados de microorganismos, tais como a lipstatina (da Streptomyces toxytricini), ebelactona B (da Streptomyees aburaviensis), os derivados sintéticos destes compostos, bem como os extratos de plantas conhecidas como possuidoras da atividade inibidora da lipase, por exemplo os extratos da Alpinia officinarum ou os compostos isolados de extratos tais como a 3-metiletergalangina (da A. officinarum).

A invenção também inclui:

uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, de um distúrbio ou condição tratável pelo bloqueio dos receptores CB1 canabinóides, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável, um método de tratar de um distúrbio ou condição tratáveis pelo bloqueio dos receptores CB] canabinóide, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

uma composição farmacêutica para tratar, por exemplo, de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios listados neste relatório;

um método de tratar de um distúrbio ou condição selecionados do grupo consistindo dos distúrbios aqui listados, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável;

uma composição farmacêutica para tratar dos distúrbios aqui listados, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável;

um método para tratar dos distúrbios aqui listados, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

um método de antagonizar um receptor CBj canabinóide que compreende administrar a um paciente em necessidade disto, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).

A invenção também provê o uso de um composto ou sal de acordo com a fórmula (I), para a fabricação de um medicamento.

A invenção ainda diz respeito a terapias de combinação em que um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição ou formulação farmacêutica contendo um composto da invenção, sejam administrados simultânea ou seqüencialmente, ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para tratar de uma ou mais das condições listadas. Tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente, ou em seguida à administração dos compostos da invenção.

A invenção também provê compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para tratar dos distúrbios listados neste relatório, os métodos compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção possuem atividade antagonística do CB1 canabinóide. As atividades antagonizantes dos compostos da invenção são facilmente demonstradas, por exemplo, com o uso de um ou mais dos ensaios aqui descritos ou conhecidos na técnica.

A invenção também fornece métodos de preparar os compostos da invenção e os intermediários usados naqueles métodos.

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como recematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais.

Dependendo da natureza dos vários substituintes, a molécula pode ter centros assimétricos adicionais. Cada um de tais centros assimétricos produzirá independentemente dois isômeros ópticos. Todos os possíveis isômeros ópticos e diastereômeros, nas misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados, fazem parte desta invenção. A presente invenção compreende todas essas formas isoméricas destes compostos. A fórmula (I) mostra a estrutura da classe de compostos sem estereoquímica preferida. As sínteses independentes destes diastereômeros, ou suas separações cromatográficas, podem ser obtidas como conhecido na técnica, mediante modificação apropriada da metodologia aqui apresentada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios-X dos produtos cristalinos ou intermediários cristalinos, os quais são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. As misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas nos enantiômeros individuais por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica dos compostos com um composto enantiomericamente puro, para formar uma mistura diastereomérica, seguida pela separação dos diastereômeros individuais mediante métodos padrão, tais como a cristalização fracionária ou cromatografia. O acoplamento com freqüência consiste na formação de sais com o uso de um ácido ou base enantiomericamente puros, por exemplo o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Os derivados diastereoméricos podem, então, ser transformados nos enantiômeros puros mediante clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando as fases estacionárias quirais: Métodos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido pela síntese estereosseletiva usando-se materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida, mediante métodos bem conhecidos na técnica.

Os isômeros eis e trans do composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, também constituem parte da invenção, e isto também se aplica aos tautômeros dos compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos:como tais, pretende-se que pertençam à invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos), ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos também se situam dentro do escopo desta invenção.

O composto de fórmula (I) isotopicamente rotulado ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados para serem detectáveis por PET ou SPECT, também se situam dentro do escopo da invenção. O mesmo se aplica aos compostos de fórmula (I) rotulados com [13C]-,[14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para estudos de ligação do receptor ou do metabolismo.

DEFINIÇÕES DOS TERMOS QUÍMICOS E OUTROS

O termo 'alquila' refere-se a radicais hidrocarbonetos saturados retos ou ramificados. 'Alquila Ci_3', por exemplo, significa metila, etila, n-propila ou isopropila, e 'alquila Ci_4' significa 'metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila'. O termo 'arila' inclui grupos aromáticos ou heteroaromáticos monocíclicos, ou bicíclicos fundidos, incluindo, porém sem limitar, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazo[2,l-b][l,3]tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, fenila, indazolila, indolila, indolizinila, isoindilila, benzo[b]furanila, 1,2,3,4- tetraidronaftila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, indanila, indenila, benzo[b]tienila, 2,3-diidro-l ,4-benzodioxina-5-ila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzo[l,2,5]tia-diazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, naftila, pteridinila ou azulenila. 'Halo' ou 'Halogênio' significam cloro, flúor, bromo ou iodo; 'hetero', como em 'heteroalquila, heteroaromático' etc., significa contendo um ou mais átomos de Ν, O ou S. 'Heteroalquila' inclui grupos de alquila com heteroátomos em qualquer posição, assim incluindo grupos alquila N- ligados, O-ligados ou S-ligados. Os termos "óxi", "tio" e "carbo", como aqui usado como parte de outro grupo respectivamente referem-se a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um grupo carbonila (C=O), servindo como ligador entre dois grupos, tais como, por exemplo, hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila etc. O termo "amino", quando aqui usado sozinho, ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser ou terminal, ou um ligador entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos "sulfinila" e "sulfonila", como aqui usado como parte de outro grupo, respectivamente, referem-se a um grupo -SO- ou -SO2-.

Como aqui usada, a menos que de outra forma observado, a expressão "grupo de partida" significará um átomo ou grupo carregado ou descarregado que dá a partida durante uma reação de substituição ou de deslocamento. Exemplos adequados incluem, porém sem limitar, Br, Cl, I, mesilato, tosilato e outros.

Os N-óxidos dos compostos mencionados acima fazem parte da invenção. As aminas terciárias podem, ou não, dar origem aos metabólitos de N-óxido. A extensão em que a N-oxidação tem lugar varia das quantidades de traço até uma conversão quase quantitativa. Os N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes, ou menos ativos. Embora os N-óxidos possam ser facilmente reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano isto acontece em graus variáveis. Alguns N-óxidos sofrem conversão redutiva quase quantitativa às aminas terciárias correspondentes, em outros casos a conversão é uma mera reação de traço, ou mesmo completamente ausente (Bickel, 1969).

Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas expressões quantitativas dadas neste relatório não são qualificadas com a expressão "cerca de". Fica entendido que, se a expressão "cerca de" for usada, explicitamente ou não, cada quantidade aqui dada pretende referir-se ao valor real dado, e também pretende referir-se à aproximação a tal valor dado que deve razoavelmente ser inferido com base na experiência normal na técnica, incluindo aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medição quanto a esse valor dado. Na totalidade da descrição e das reivindicações deste relatório descritivo, a palavra "compreender" e suas variações, tais como "compreendendo" e "compreende", não intenta excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.

Qualquer composto metabolizado in vivo para prover o agente bioativo [isto é, o composto de fórmula (I)] é uma pró-droga dentro do escopo e do espírito do pedido. Pró-drogas são agentes terapêuticos, inativos por si, mas transformados em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" incluirá tratar dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente apresentado, ou com um composto não apresentado especificamente, mas que transforme o composto especificado in vivo após a administração ao paciente. As pró- drogas são derivados biorreversíveis das moléculas do medicamento usadas para superar algumas barreiras para a utilidade da molécula precursora do medicamento. Estas barreiras incluem, porém sem que fiquem limitadas, a solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações alvo (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Járvinen, 2005). As pró-drogas, isto é, os compostos que, quando administrados a seres humanos por qualquer via conhecida, são metabolizados nos compostos tendo a fórmula (I), fazem parte da invenção. Em particular, isto diz respeito a compostos com grupos de amino primário ou secundário, ou hidróxi. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para produzir compostos tendo a fórmula (I), em que um grupo adicional que se ache presente seja facilmente removido após a administração, por exemplo, porém sem limitar, amidina, enamina, uma base de Mannich, um derivado de hidroxil-metileno, um derivado de O-carbamato de O-(aciloximetileno), carbamato, éster, amida ou enaminona.

O termo "composição", como aqui usado, inclui um produto contendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Em relação às composições farmacêuticas, este termo inclui um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas pela colocação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, e depois, se necessário, formar o produto na formulação desejada. A composição farmacêutica inclui suficiente composto ativo objeto para produzir o efeito desejado sobre o progresso ou condição das doenças. Em conseqüência, a composição farmacêutica da presente invenção inclui qualquer composição produzida pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Dentro do contexto deste pedido, a expressão "preparação de combinação" compreende tanto combinações reais, significando os compostos da invenção, quanto outros medicamentos fisicamente combinados em uma preparação tal como um tablete ou fluido para injeção, assim como "kit de partes" contendo os compostos da invenção e um inibidor da lipoase nas formas de dosagem separada, juntamente com instruções para uso, opcionalmente com outros meios para facilitar a concordância com a administração dos compostos componentes, por exemplo um rótulo ou desenhos. Com combinações reais, a farmacoterapia, por definição, é simultânea. Os conteúdos do "kit de partes" podem ser administrados ou simultaneamente ou em diferentes intervalos de tempo. A terapia, sendo ou concomitante ou seqüencial, dependerá das características dos outros medicamentos usados, características como o começo e a duração da ação, os níveis plasmáticos, a depuração, etc., bem como da doença, do seu estágio e das características do paciente individual.

Por "farmaceuticamente aceitável" denota-se que o veículo, o diluente ou o excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação, e não nocivos ao seu receptor.

A afinidade dos compostos da invenção quanto aos receptores canabinóides foi determinada como descrito abaixo. Da afinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (I), pode-se estimar uma dose eficaz teórica mais baixa. Em uma concentração do composto igual a duas vezes o valor K medido, quase 100% dos receptores CBi canabinóides provavelmente serão ocupados pelo composto. A conversão dessa concentração para miligramas do composto por quilograma do paciente, produz uma dose eficaz teórica mais baixa, presumindo-se biodisponibilidade ideal. As considerações farmacocinéticas, farmacodinâmicas e outras podem alterar a dose realmente administrada a um valor mais elevado ou menor. A dosagem convenientemente administrada pe de 0,001 a 1000 mg/kg, de preferência de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal do paciente.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usada, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar ou prevenir uma condição tratável pela administração de uma composição da invenção. Essa quantidade é a quantidade suficiente para apresentar uma resposta terapêutica, preventiva ou melhorativa em um sistema tecidual, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, o tratamento ou a prevenção das condições listadas neste relatório. A quantidade eficaz precisa para um paciente dependerá da estatura e da saúde do paciente, da natureza e da extensão da condição em tratamento, das recomendações do médico assistente (pesquisador, veterinário, doutor em medicina e outros clínicos), e da terapêutica ou da combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Assim sendo, não é útil especificar uma de antemão uma quantidade eficaz exata.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo e do julgamento médico judicioso, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica, etc., e que são comensuráveis com uma relação razoável de beneficio/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Eles podem ser preparados in situ quando finalmente se esteja isolando e purificando os compostos da invenção, ou separadamente pela sua reação com bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as bases inorgânicas ou orgânicas e os ácidos inorgânicos ou orgânicos.

O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, preferivelmente uma condição ou doença humana, e inclui: (1) impedir que a doença ou a condição ocorram em um indivíduo predisposto à doença, porém ainda não diagnosticado como a possuindo, (2) inibir a doença ou a condição, isto é, interromper seu desenvolvimento, (3) abrandar a doença ou condição, isto é, fazer com que a condição regrida, ou (4) interromper os sintomas da doença.

Como aqui usada, a expressão "terapia médica" inclui os regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo nos seres humanos ou em outros mamíferos. O termo "paciente", como aqui usado, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, o mais preferível um ser humano, que tenha sido objeto de tratamento, observação ou experiência.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Métodos Analíticos

Os espectros 1H RMN foram registrados em um instrumento Bruker 400 MHz ou 300 MHz, com o uso de CDCl3 como solvente com tetrametilsilano como um padrão interno. Os espectros 13C RMN foram registrados em um instrumento Bruker (100 MHz) com o uso de CDCl3 como solvente. Os desvios químicos são dados em ppm (escala δ) a jusante do tetrametilsilano. As constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz. A cromatografia cintilante foi realizada com o uso de gel de sílica 60 (0,040 a 0,063 mm, Merck). A cromatografia de coluna foi realizada com o uso de gel de sílica 60 (0,063 a 0,200 mm, Merck). Os pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B-545.

Exemplo 2: Aspectos Gerais das Sínteses

A síntese dos compostos tendo a fórmula (I), é delineada no

Esquema 1. A síntese dos intermediários tendo a fórmula (II) prossegue analogamente aos procedimentos publicados (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse 2003). O ácido carboxílico da fórmula geral (ii), em que R1 e R2 têm os significados acima mencionados, pode ser bromado com o derivado de 4-bromo correspondente (III) com o uso de um agente de bromação tal como o bromo em um solvente orgânico inerte tal como o diclorometano. Este derivado de bromo (III), em que R1 e R2 têm o significado acima mencionado, pode ser tratado com uma base forte tal como o n-lítio butílico em um solvente orgânico anidro inerte, tal como o tetraidrofurano, e subseqüentemente reagido com um eletrófilo YSSY derivado de enxofre, em que Y representa um grupo de metila ou etila, para produzir um composto de fórmula geral (IV), em que Ri, R2 e Y têm o significado acima mencionado, R4 é um átomo de hidrogênio e X representa um átomo de enxofre. Este composto de fórmula geral (IV) pode ser transformado no éster correspondente de fórmula geral (V) em que Rb R2 e Y têm o significado acima mencionado, R3 representa um grupo de alquila C1-3 linear (metila, etila ou n-propila) e X representa um átomo de enxofre. Este éster de fórmula geral (V) pode ser oxidado com um equivalente molar de um reagente de oxidação, tal como o ácido meta-cloroperbenzóico, para dar o análogo de sulfinila correspondente. Alternativamente, a reação de um composto de fórmula geral (V) com dois ou mais equivalentes molares do ácido meta-cloroperbenzóico, pode converter o componente sulfanila no correspondente componente sulfonila. O éster de fórmula geral (V), em que R1, R2 e Y têm o significado acima mencionado, e X representa um componente de sulfóxido ou de sulfona, pode ser hidrolisado, preferivelmente sob condições acídicas, para dar o ácido carboxílico correspondente (VI). O composto resultante de fórmula geral (VI) pode ser acoplado com uma amina na presença de um reagente de ativação ou de acoplamento, para dar um composto de fórmula geral (I), em que Rj, R2, Yen têm o significado acima mencionado e X representa um componente de sulfóxido (S=O) ou um componente de sulfona (SO2). Alternativamente, um composto de fórmula geral (IV), em que Rj, R2 e Y têm os significados acima mencionados, e X representa um átomo de enxofre, pode ser acoplado com uma amina na presença de um reagente ativador ou acoplador para dar um composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados acima mencionados e X representa um átomo de enxofre. Alternativamente, um derivado de éster tendo a fórmula (V) pode ser reagido em uma assim chamada reação de amidação de Weinreb, com uma amina, para dar um composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados acima mencionados, e X representa um átomo de enxofre ou um componente de sulfóxido (S=O) ou um componente de sulfona (SO2). Tais reações de amidação de Weinreb podem ser promovidas pelo uso de trimetilalumínio (Al(CH3)3 (Levin, 1982). Os métodos de ativação e de acoplamento de aminas em ácidos carboxílicos são bem documentados (Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Albericio, 1997; Montalbetti, 2005). <formula>formula see original document page 19</formula>

aReagentes e condições: (a) Br2, CH2Cl2; (b) n-BuLi, THF;

(c) YSSY; (d) derivado de amina, reagente de acoplamento, diclorometano, temperatura ambiente;

(e) R3-OH, catalisador ácido ou cloreto de tionila; (f) 1 equivalente m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente;

(g) 2 ou mais equivalentes m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente, (h) base aquosa, (i) amina, Al(CH3)3

Uma síntese alternativa dos compostos tendo a fórmula (I) é delineada no Esquema 2. O derivado de bromoacetofenona da fórmula geral (VII) em que R2 tenha o significado acima mencionado, pode ser reagido com um composto de fórmula geral NaS-Y no correspondente derivado l-aril-2- (alquilsulfanil)etanona (VIII) em um solvente orgânico inerte, tal como o metanol. Este derivado l-aril-2-(alquilsulfanil)etanona (VIII), em que R2 tenha o significado acima mencionado, pode ser reagido com um derivado de éster oxálico de fórmula geral (IX) na presença de uma base tal como o alcanoato de sódio em um solvente orgânico anidro inerte, seguido por uma reação com uma aril-hidrazina (X) ou um sal desta, em que Rj têm o significado acima mencionado, para dar um éster de fórmula geral (V), em que Rj, R2 e Y têm o significado acima mencionado. R3 representa um grupo alquila C 1-3 linear (metila, etila ou n-propila) e X representa um átomo de enxofre. Este éster da fórmula geral (V) pode ser hidrolisado sob condições básicas, por exemplo com hidróxido de lítio, para dar o ácido carboxílico correspondente de fórmula geral (IV) ou seu sal de elementos alcalinos (tal como lítio, sódio ou potássio). Este ácido carboxílico ou sal de elementos alcalinos de ácido carboxílico da fórmula geral (IV) em que R1, R2 e Y têm os significados acima mencionados, e X representa um átomo de enxofre, podem ser acoplados com uma amina na presença de um reagente de ativação ou de acoplamento em um solvente orgânico inerte, tal como a dimetilformamida, para dar um composto da fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados supramencionados e X representa um átomo de enxofre. Este composto de fórmula geral (I), em que R1, R2, Yen têm os significados acima mencionados e X representa um átomo de enxofre, pode ser oxidado com um equivalente molar de ácido meta-cloroperbenzóico para dar o correspondente análogo de sulfinila (X representa um grupo S=O). Alternativamente, a reação de um composto da fórmula geral (I), em que X representa um átomo de enxofre com dois ou mais equivalentes molares de ácido meta-cloroperbenzóico, pode converter o componente de sulfanila em (I) no componente sulfonila correspondente.

Esquema 2a

<formula>formula see original document page 20</formula> aReagentes e condições: (a) amina, Al(CH3)3; (b) base aquosa

(c) derivado de amina, reagente de acoplamento, temperatura ambiente, (d) 1 equivalente de ra-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente;

(e) 2 ou mais equivalentes de m-CPBA, CH2Cl2, temperatura ambiente.

A seleção dos procedimentos sintéticos particulares depende de fatores conhecidos daqueles habilitados na técnica como a compatibilidade dos grupos funcionais com os reagentes usados, a possibilidade de se usar grupos protetores, catalisadores, reagentes de ativação e de acoplamento, e os aspectos estruturais finais presentes no composto final em preparo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela mistura de um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, ou com um ácido orgânico. Os hidratos podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela cristalização ou evaporação de um solvente orgânico contendo água (não anidro).

Exemplo 3: Síntese dos Compostos Específicos

Composto 1

Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilico

O ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3- carboxílico (ponto de fusão de 185 a 187 °C) foi obtido do 5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila através da hidrólise de éster sob condições básicas (metanol, KOH aquoso).

Ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3- carboxílico

A uma solução magneticamente agitada de ácido 5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 54,5 mmoles) em diclorometano (400 ml) foi lentamente adicionado bromo (5,62 ml, 109 mmoles) e a mistura resultante foi reagida por 16 horas na temperatura ambiente. Éter dietílico (400 ml) e excesso de solução de NaHCO3 saturada aquosa foram sucessivamente adicionados. A camada orgânica foi separada, duas vezes lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa e lavada subseqüentemente com salmoura, secada através de MgSO4, filtrada e concentrada para dar o ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-l-(2,4- diclorofenil)-lH-pirazol-3-carboxílico (19,77 gramas, rendimento de 81%). Ponto de fusão: 222 a 224 °C.

Ácido 5-(4-clorofenil)-l(2,4-diclorofenil)4-metilsuIfanil-lH-pirazol-3- carboxílico

A uma solução magneticamente agitada de ácido 4-bromo-5- (4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-carboxílico (5,00 g, 11,2 mmoles) em tetraidrofurano anidro (THF) (250 ml) foi adicionado n-lítio butílico (15,75 ml, solução a 1,6 M, 25,2 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 15 minutos sob N2 em -78 °C. Uma solução de dissulfeto de dimetila (CH3S)2 (3,16 g, 33,6 mmoles) em THF anidro (20 ml) foi adicionada por seringa, e a solução resultante foi agitada em -78°C durante a noite. A mistura de reação foi extinta com excesso de água e a solução resultante foi extraída com éter dietílico. A camada de éter dietílico foi lavada com água, secada através de MgSO4, filtrada e concentrada para dar o ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil- lH-pirazol-3-carboxílico bruto, o qual foi ainda purificado com o uso de cromatografia cintilante [eluente: diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)], seguido por outra purificação cromatográfica cintilante [eluente: diclorometano/etanol = 95/5 (v/v)] para dar o ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-lH-pirazol-3- carboxílico (2,75 g), o qual foi imediatamente convertido na etapa de reação seguinte.

5-(4-clorofenil)-l-(2,4-dicIorofenil)-4-metilsuIfanil-n-(piperidin-l-il)-lH- pirazol-3-carboxamida <formula>formula see original document page 23</formula>

A uma solução magneticamente agitada de ácido 5-(4- clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-l//-pirazol-3-carboxílico (4,69 g, 11,3 mmoles) em diclorometano (100 ml) foram sucessivamente adicionados 7-aza-l-hidroxibenzotriazol (HOAt) (2,2 g, 16,0 mmoles), cloridreto de (l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (3,1 g, 16,1 mmoles) e 1- aminopiperidina (1,6 grama, 16,0 mmoles). Após agitação por 16 horas, a mistura resultante foi sucessivamente lavada com água (3 x), secada através de Na2SC^, filtrada e concentrada para dar um sólido bruto.

Este sólido bruto foi ainda purificado por cromatografia cintilante [gel de sílica, EtOAc/heptano = 22/78 (v/v)] e trituração com n-heptano/metanol para dar 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)4-metilsulfanil-jY-(piperidin-1 -il)- IH- pirazol-3-carboxamida: composto 1 (0,55 grama, rendimento de 10%). Ponto de fusão: 172,4-174,5 °C. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41-1,49 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 4H), 7,15 (br d, J - 8 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,42 (br d, J = 2 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 20,03, 23,32, 25,29, 57,02, 113,66, 126,20, 127,99, 128,74, 130,36, 130,48, 131,24, 132,85, 135,59, 135,64, 136,41, 147,08, 147,30, 158,62.

Composto 2

1-(4-Clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona

A uma solução magneticamente agitada de bromo-4-cloro- acetofenona (16,8 g, 72 mmoles) em metanol (200 ml) foi adicionado NaSCH3 (5,23 g, 72 mmoles) para dar uma reação exotérmica. A mistura resultante foi reagida por 2 horas na temperatura ambiente, concentrada e colocada em suspensão em diclorometano (150 ml) e lavada com água, secada através de MgSO4, filtrada e concentrada, para dar l-(4-clorofenil)-2- (metilsulfanil)-etanona (5,1 gramas). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 7,44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (br d, J = 8 Hz, 2H).

5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsifanil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila

Sódio metálico (2 gramas, 87 mmoles) foi dissolvido em etanol (80 ml). A solução resultante foi adicionada a uma solução magneticamente agitada de oxalato de dietila (6 gramas, 41 mmoles) e l-(4- clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona (8,0 g, 40 mmoles). A mistura resultante foi reagida por 20 horas na temperatura ambiente e subseqüentemente escoada em ácido clorídrico aquoso (200 ml, 1 Ν). A mistura resultante foi extraída duas vezes com éter metil-terc-butílico (MTBE) (200 ml), secada através de MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido acético (200 ml), 2,4-diclorofenil-hidrazina.HCl (8,6 gramas, 40 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida em 60 0C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente, concentrada até aproximadamente 50 ml e escoada em água (200 ml), seguido pela extração com MTBE (3 porções de 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de NaHCO3 aquoso, secadas através de MgSO4, filtradas e concentradas. Outra purificação com o uso de cromatografia de coluna [gel de sílica; eluente: heptano/acetato de etila = 90/10 (v/v)] deu o 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-l/í- pirazol-3-carboxilato de etila (4,9 gramas, 27% de rendimento). Rf ~0,4 [heptano/acetato de etila = 90/10 v/v)]. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,46 (q, J = 7, 2H), 7,10-7,45 (m, 7H). 5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfaniI-lH-pirazol-3- carboxilato de litio

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-l- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (4,9 g, 11 mmoles) em tetraidrofurano (100 ml), foi adicionado LiOH-H2O (0,47 grama, 11 mmoles) e a mistura resultante foi reagida por 20 horas em 35°C e subseqüentemente concentrada in vácuo. O 5-(4-clorofenil)-1-(2,4- diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de lítio bruto obtido foi usado na etapa seguinte.

5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida (Composto 2)

<formula>formula see original document page 25</formula>

Composto 2

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de lítio (1,2 grama, máximo de 3 mmoles) em dimetilformamida (35 ml) foi sucessivamente adicionado o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilurônio (TBTU) (1,25 g, 3,9 mmoles), trietilamina (1,3 ml) e cloridreto de 1-aminopirrolidina (0,410 grama, 3,35 mmoles). Após agitação por 18 horas em 50°C, a mistura resultante foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. O resíduo remanescente foi triturado com água e sucessivamente ainda purificado por cromatografia cintilante [gel de sílica, EtOAc/heptano = 20/80 (v/v)] para dar 5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1 -il)-1H-pirazol- 3-carboxamida: composto 2 (0,78 grama, rendimento de 54%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,88-1,96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3,02-3,08 (m, 4H), 7,15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,42 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H).

5-(4-CLorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(azepan-1-il)-1H- pirazol-3-carboxamida (Composto 3) <formula>formula see original document page 26</formula>

O Composto 3 foi preparado de forma análoga à descrita para o composto 2 acima de 5-(4-dorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil- 1H-pirazol-3-carboxilato de lítio bruto, azepan-1-ilamina, TBTU e Et3N em DMF, em 52% de rendimento.

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,64-1,68 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,18-3,22 (m, 4H), 7,15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,42 (br t, J ~2 Hz, 1H), 8,43 (br s, 1H), 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 20,17, 26,30, 26,99, 58,10, 113,31, 126,26, 127,96, 128,75, 130,36, 130,49, 131,23, 132,86, 135,62, 135,65, 136,36, 147,26,147,31, 158,87

5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfonil-N-(piperidin-1-il)-1H pirazol-3-carboxamida (Composto 4)

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3- carboxamida (0,70 grama, 1,41 mmol) foi adicionado m-CPBA (2,2 gramas de uma solução aquosa a 70%, 9 mmoles). A mistura resultante foi reagida por 70 horas na temperatura ambiente e subseqüentemente escoada em água (25 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (25 ml). A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna [gel de sílica, diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)] deu 5-(4-diclorofenil)-1(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfonil-N-(piperidin-1 -il)- 1H-pirazol-3-carboxamida (380 mg, 51% de rendimento, composto 4)

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,70-2,10 (m, 6H), 2,47-2,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 7,12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,31- 7,36 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2, 1H), 10,80 (br s, 1H). <formula>formula see original document page 27</formula>

5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofeniI)-4-metilsulfínil-7V-(piperidin-l-il)-l/T- pirazoI-3-carboxamida (Composto 5)

<formula>formula see original document page 27</formula>

A uma solução magneticamente agitada de 5-(4-clorofenil)-l- (2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-N-(piperidin-1 -il)-lH-pirazol-3- carboxamida (0,70 grama, 1,41 mmol) foi adicionado ácido m- cloroperbenzóico (m-CPBA) (0,50 grama de uma solução aquosa a 70%, 2,0 mmoles). A mistura resultante foi reagida por 20 horas na temperatura ambiente e subseqüentemente escoada em água (25 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (25 ml). A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna [gel de sílica, diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)] deu 5-(4-clorofenil)-l-(2,4- diclorofenil)-4-metilsulfinil-N-(piperidin-1 -il)-1H-pirazol-3-carboxamida (150 mg, 21% de rendimento) (composto 5).

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41-1,49 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,84- 2,96 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 7,15 (br d, J - 8 Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,43 (br s, 1H), 8,70 (br s, 1H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 23,28, 25,22, 41,84, 56,97, 122,91, 124,67, 128,03, 128,66, 130,41, 130,63, 131,60, 133,01, 134,54, 136,51, 136,98, 144,62, 144,85, 157,60.

Exemplo 4: Métodos Farmacológicos

Afinidade in vitro aos receptores CBj canabinóides humanos A afinidade dos compostos da invenção aos receptores CBi canabinóides pode ser determinada com o uso de preparação de membrana das células do ovário de hamster chinês (CHO), nas quais o receptor CB, canabinóide humano é estavelmente transfectado em combinação com [ HJCP-55.940 como radioligando. Após a incubação de uma preparação de membrana celular recém-preparada com o ligando [3H], com o sem a adição dos compostos da invenção, a separação do ligando ligado e livre é realizada por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida por contagem de cintilação líquida.

Afinidade in vitro aos receptores CB2 canabinóides humanos A afinidade dos compostos da invenção aos receptores CB2 canabinóides pode ser determinada com o uso de preparação de membrana das células do ovário de hamster chinês (CHO), nas quais o receptor CB2 canabinóide humano é estavelmente transfectado em combinação com [H]CP-55.940

como radioligando. Após a incubação de uma preparação de membrana celular recém-preparada com o ligando [3H], com ou sem a adição dos compostos da invenção, a separação do ligando ligado e livre é realizada por filtração através de filtros de fibra de vidro. A radioatividade no filtro é medida por contagem de cintilação líquida.

Antagonismo do receptor CBi canabinóide in vitro

O antagonismo do receptor CB1 in vitro pode ser avaliado com o receptor CB] humano clonado nas células do ovário de hamster chinês (CHO). As células do CHO são cultivadas em um meio de cultura de Meio Eagle Modificado da Dulbecco (DMEM), suplementado com 10% de soro fetal de bezerro inativado pelo calor. O meio é aspirado e substituído por DMEM, sem soro fetal de bezerro, mas contendo o ácido [ H]-araquidônico, e incubado durante a noite em uma estufa de cultura celular (5% de C02/95% de ar; 37 °C; atmosfera saturada de água). Durante este período, o ácido [JH]-

araquidônico é incorporado nos fosfolipídeos da membrana. No dia do teste, o meio é aspirado e as células são lavadas por três vezes com o uso de 0,5 ml de DMEM, contendo 0,2% de albumina de soro bovino (BSA). O estímulo do receptor CBj por WIN 55.212-2 leva à ativação de PLA2, seguida pela liberação do ácido [3H]-araquidônico dentro do meio. Esta liberação induzida por WIN 55.212-2 é, dependentemente da concentração, antagonizada pelos antagonistas do receptor CB1. Hipotensão induzida por CP-55.940 no rato

Ratos normotensivos machos (225 a 300 g; Harlan, Horst, Países Baixos) foram anestesiados com pentobarbital (80 mg/kg i.p.). A pressão sangüínea foi medida através de uma cânula introduzida na artéria carótida esquerda, por meio de um transdutor de pressão Spectramed DTX- plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Baixos). Após a ampliflcação por um Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, Países Baixos), o sinal de pressão sangüínea foi registrado em um computador pessoal (Compaq Deskpro 386s), por meio de um programa de aquisição de dados Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). A freqüência cardíaca foi derivada do sinal de pressão pulsátil. Todos os compostos foram administrados oralmente como uma microssuspensão em 1% de metilcelulose 30 minutos antes da indução da anestesia que se deu 60 minutos antes da administração do agonista CP-55.940 do receptor CBι. O volume da injeção foi de 10 ml/kg. Após a estabilização hemodinâmica, o agonista CP-55.940 do receptor CBi (0,1 mg/kg i.v.) foi administrado e o efeito hipotensivo foi estabelecido. Exemplo 5: Resultados do teste farmacológico

Os dados da afinidade quanto aos receptores CB1 e CB2 canabinóides humanos (resultados médios de pelo menos três experiências independentes, realizadas de acordo com os protocolos dados acima) do rimonabante. dos compostos 1 a 5, são dados na tabela abaixo. Estes dados ilustram o impacto sobre as afinidades do receptor CB1 e CB2, as relações da seletividade dos receptores CB1/2, bem como sua potência in vivo, após a administração oral, obtidas pela modificação estrutural que formam a base da presente invenção e também ilustram as afinidades do receptor CB, dos compostos 4 e 5 S-oxidados.

Tabela 1. Afinidades dos receptores CB1 e CB2 e atividade in vivo no modelo de rato mediado pelo receptor CB, do rimonabant e dos compostos 1 a 3 desta invenção, e afinidades do receptor CB1 quanto aos compostos 4 e 5 S- oxidados; nd = não determinado.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo 6: Preparações Farmacêuticas

Para uso clínico, os compostos da fórmula (I) são formulados em composições farmacêuticas que são importantes e novas formas de realização da invenção, porque elas contêm os compostos, compostos mais particularmente específicos, aqui apresentados. Os tipos das composições farmacêuticas que podem ser usados incluem, porém sem limitar, tabletes, tabletes mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, ungüentos (cremes e géis), supositórios, suspensões e outros tipos aqui apresentados ou evidentes a uma pessoa habilitada na técnica, a partir do relatório descritivo e do conhecimento geral na técnica. As composições são usadas para administração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, brônquica, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral, ou por outros meios de administração. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (I) em mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade total dos ingredientes ativos adequadamente situa-se na faixa de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 95% (p/p) da formulação, adequadamente de 0,5% a 50% (p/p) e, preferivelmente, de 1% a 25% (p/p).

Os compostos da invenção podem ser produzidos em formas adequadas para administração por meio de processos usuais com o uso de substâncias auxiliares tais como ingredientes líquidos ou sólidos, em pó, tais como os enchedores e extensores líquidos ou sólidos farmaceuticamente costumeiros, solventes, emulsificantes, lubrificantes, aromatizantes, colorantes e/ou substâncias tampão. Substâncias auxiliares freqüentemente usadas incluem o carbonato de magnésio, o dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcares, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, tais como o óleo de fígado de peixe, os óleos de girassol, de amendoim, de sésamo, polietileno glicol e solventes tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos tais como o glicerol, bem como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como as ceras de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e polietileno glicol. A mistura pode então ser processada em grânulos ou prensada em tabletes.

Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré- misturados com os outros ingredientes não ativos, antes de serem misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos podem também ser misturados uns com os outros, antes de serem misturados com os ingredientes não ativos para formar uma formulação.

As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos ingredientes ativos. As cápsulas de gelatina dura podem também conter os ingredientes ativos juntamente com os ingredientes sólidos em pó, tais como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, fécula de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose, ou gelatina. As unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contenham a substância ativa misturada com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contenha a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um microenema produzido com facilidade; ou (iv) na forma de uma formulação de microenema seca a ser reconstituída em um solvente adequado logo antes da administração.

As preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, elixires, gotas ou suspensões concentradas, por exemplo soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o remanescente consistindo, por exemplo, de açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejável, essas preparações líquidas podem conter agentes colorantes, agentes aromatizantes, preservativos, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessadores. As preparações líquidas podem também ser preparadas na forma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso. As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes, preservativos e/ou ingredientes de tamponamento. As soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.

Também fornecidas de acordo com a presente invenção são as formulações e 'kits de partes' contendo um ou mais recipientes enchidos com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção, para uso em terapia médica. Associados com tal(is) recipiente(s) podem ser os vários materiais escritos tais como as instruções para uso, ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, nota esta que reflita a aprovação pela agência de fabricação, o uso ou a venda para administração humana ou veterinária. O uso das formulações da presente invenção na fabricação dos medicamentos para uso no tratamento de uma condição em que o antagonismo dos receptores CB1 canabinóides seja requerido ou desejável, e os métodos de tratamento médico compreendendo a administração de uma quantidade total terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), ou como tal ou, no caso de pró-drogas, após a administração a um paciente sofrendo ou suscetível de uma condição em que o antagonismo dos receptores CB1 canabinóides seja requerido ou desejado.

REFERÊNCIAS

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PATENTES E PEDIDOS DE PATENTES CITADOS

EP 0876350,

US 2006/0100208

WO 98/43635, WO 98/43636, WO 2004/099157, WO 2005/000820, WO 2006/030124

Claims (14)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula geral (I) sulfóxido (S=O) ou de sulfona (SO2), - Y representa um grupo metila ou etila, - η pode ter o valor de 1, 2 ou 3, e tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas e seus N-óxidos, e compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), bem como sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I), e seus tautômeros, estereoisômeros, pró-drogas, N-óxidos ou análogos isotopicamente rotulados.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (I), em que R, e R2 representam Cl, Y representa um grupo metila, η é 1 ou 2, e X tem os significados apresentados na reivindicação 1.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem representados pelas fórmulas: em que: - Ri representa H, Cl ou Br, - R2 representa Cl ou Br, - X representa um átomo de enxofre, um componente de <formula>formula see original document page 37</formula>

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, além de um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de pelo menos um composto de fórmula 1, ou um sal deste, como um ingrediente ativo.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um agente terapêutico adicional.

6. Método para preparar composições farmacêuticas como definidas na reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto como definido na reivindicação 1 é colocado em uma forma adequada para administração.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

8. Compostos, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula geral (IV) <formula>formula see original document page 37</formula> em que R1, R2 e Y têm os significados dados na reivindicação 1, R4 representa um átomo de hidrogênio, lítio, potássio ou sódio, e X representa um átomo de enxofre, um componente de sulfóxido (S=O) ou um componente de sulfona (SO2), tais compostos sendo úteis na síntese dos compostos da fórmula geral (I)

9. Compostos, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 38</formula> em que R1, R2, XeY têm os significados dados na reivindicação 1, e R3 representa um grupo de metila, etila ou propila, tais compostos sendo úteis na síntese dos compostos da fórmula geral (I).

10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da psicose, ansiedade, depressão, déficits da atenção, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, distúrbios do apetite, obesidade, em particular a obesidade juvenil e a obesidade induzida por medicamentos, dependência, apetência, dependência de drogas e distúrbios neurológicos tais como os distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose plaquetária, encefalite viral, distúrbios relacionados com a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios da dor, incluindo os distúrbios da dor neuropática, e outras doenças envolvendo a neurotransmissão canabinóide, incluindo o tratamento do choque séptico, glaucoma, câncer, diabete, êmese, náusea, asma, doenças respiratórias, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia, distúrbios sexuais e distúrbios cardiovasculares.

11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento dos distúrbios do apetite, em particular a obesidade, a obesidade juvenil e a obesidade induzida por medicamentos.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que referida composição farmacêutica também contém pelo menos um inibidor da lipase.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor da lipase é orlistat ou lipstatina.

14. Processo para preparar compostos como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um derivado de l-aril-2- alquilsulfanil-etanona de fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 39</formula> em que R2 e Y têm os significados de acordo com a reivindicação 1, é sucessivamente reagido com um derivado de éster oxálico de fórmula geral (IX), <formula>formula see original document page 39</formula> em que R3 representa um grupo de alquila C1-3 linear (metila, etila ou n- propila) na presença de uma base tal como o alcanoato de sódio (NaOR3) em um solvente orgânico anidro inerte tal como metanol, etanol ou propanol, seguido por uma reação com um derivado de aril-hidrazina de fórmula geral (X), <formula>formula see original document page 39</formula> em que Ri tem o significado de acordo com a reivindicação 1, para dar um éster de fórmula geral (V), <formula>formula see original document page 40</formula> em que R1, R2 e Y têm os significados de acordo com a reivindicação 1, e R3 representa um grupo alquila C 1-3 linear.