BRPI0711971A2 - fluoretil uréias terapêuticas - Google Patents

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urea
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phenyl
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Wenkui K Fang
Evelyn G Corpuz
Daniel W Gil
Michael E Garst
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Abstract

FLUOROETIL URéIAS TERAPêUTICAS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável deles ou um tautómero deles, em que A e B são conforme aqui descrito, são úteis para o tratamento de condições afligindo mamíferos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FLUOROETIL URÉIAS TERAPÊUTICAS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. Nq 60/747.444 depositado em 17 de maio de 2006, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos que são agonistas de receptores alfa 2 adrenérgicos em mamíferos. Em particular, esses com- postos são úteis para alívio de dor crônica, alodinia, espasticidade muscular, diarréia, dor neuropática, dor visceral e outras doenças e condições.
Uma modalidade é um método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o tratamento de dor crônica.
Outra modalidade é um método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o tratamento de alodinia.
Outra modalidade é um método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o tratamento de espasticidade muscular.
Outra modalidade é um método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o tratamento de diarréia.
Outra modalidade é um método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o tratamento de dor neuropática.
Outra modalidade é um método compreendendo administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para o tratamento de dor visceral.
Uma modalidade é uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor crônica.
Outra modalidade é uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de alodinia.
Outra modalidade é uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de espasticidade muscular.
Outra modalidade é uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de diarréia.
Outra modalidade é uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor neuropática.
Outra modalidade é uso de um composto na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor visceral.
Outra modalidade é um medicamento compreendendo um com- posto que é descrito a seguir.
Outra modalidade é uma forma de dosagem compreendendo um composto que é descrito a seguir.
Outra modalidade é uma composição compreendendo um com- posto que é descrito a seguir.
Para cada uma das modalidades descritas acima, uma modali- dade individual é compreendida para cada descrição de um composto ou uma faixa de compostos identificados abaixo.
Em geral, os compostos úteis aqui são descritos pela fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um tautômero dos mesmos ou um pró-fármacos dos mesmos;
onde A é cicloalquila, arila ou heteroarila;
A é um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou um bicíclico fundido do mesmo;
A é substituído ou não-substituído; e
se A for substituído, ele tem um ou mais substituintes estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H; e cada substituinte tem 1, 2, 3 ou 4 átomos que não são hidrogênio; e
B é arila ou heteroarila, B é um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou um bicíclico fundido do mesmo; B é substituído ou não-substituído; e
se B for substituído, ele tem um ou mais substituintes estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H; e
cada substituinte tem 1, 2, 3 ou 4 átomos que não são hidrogênio.
A é cicloalquila, arila ou heteroarila. "Cicloalquila" é um anel hi- drocarbono que não tem quaisquer ligações duplas tal como cicloexano. "Ari- la" é um anel aromático ou sistema de anel não-substituído ou substituído tal como fenila, naftila e similar. "Heteroarila" é arila tendo um ou mais átomos de Ν, O ou S no anel, isto é, um ou mais carbonos no anel são substituídos por N, O e/ou S, tal como piridila, tienila e similar.
A é também um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou um bicíclico fundido do mesmo. Em outras palavras, A é um anel de cinco membros; A é um anel de seis membros; ou A é um sistema de anel bicíclico fundido tendo um anel de cinco membros fundido a um anel de cinco membfos, um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros. Um sistema de anel bicíclico fundido é um sistema bicíclico onde dois áto- mos adjacentes no anel também se formam a átomos adjacentes no outro anel. Então, os anéis e sistemas de anel mostrados abaixo, ou versões hete- rocíclica, arila ou heteroarila dos mesmos, são compreendidos.
A é substituído ou não-substituído; se A for substituído, ele tem um ou mais substituintes estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H; e cada substituinte tem 1, 2, 3 ou 4 átomos que não são hidrogênio. Um substituinte estável é um que é suficientemente estável para tornar o com- posto como um todo eficaz para pelo menos um dos usos, métodos ou pro- pósitos descritos aqui. O número total dos C, N, O, S, P, F, Cl e Br combina- dos nos substituintes é 1, 2, 3 ou 4. Por exemplo, NO2 tem 3 átomos que não são hidrogênio, CN tem 2 átomos que não são hidrogênio, NH3 tem 1 átomo que não é hidrogênio e CO2NHCH3 tem 4 átomos que não são hidrogênio.
Em geral, aqueles versados na técnica reconhecem substituintes estáveis, exemplos incluem, mas não estão limitados a: hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo em apenas carbono e hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila e similar, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica e combinações das mesmas;
hidrocarbilóxi. significando O-hidrocarbila tal como OCH3, OCH2CH3, O- cicloexila, etc;
outros substituintes éter tal como CH2OCH3, CH2OCH2CH3 e similar;
substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituintes tioéter;
hidroxiidrocarbila. significando hidrocarbila-OH, tal como CH2OH, CH2CH2OH1 etc;
substituintes nitrogênio tal como NO2, CN e similar, incluindo amino, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 e similar;
substituintes carbonila, tal como CO2H, éster, amida e similar; halogênio, tal como cloro, flúor, bromo e similar fluorcarbila. tal como CF3, etc;
substituintes fosforosos, tal como PO32" e similar; substituintes enxofre, incluindo S-hidrocarbila tendo até 3 átomos de carbo- no, SH, SO3H1 SO2CH3 e similar.
Os substituintes em qualquer anel ou sistema de anel dado po- dem ser iguais ou diferentes, e pode haver quantos substituintes o anel car- regar. Então, fenila pode ter até 5 substituintes, naftila pode ter até 7 substi- tuintes, tienila pode ter até 3 substituintes, etc.
Então, compostos da fórmula abaixo são compreendidos. Cada estrutura, junto com sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da estrutura, tautômeros de compostos da estrutura e pró-fármacos de compos- tos da estrutura, são modalidades individualmente compreendidas. <formula>formula see original document page 6</formula>
R1, R2, R3, R4, R51 R6, R7, R81 R9, R10 e R11 são independente- mente porções estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H, que têm 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos que hão são hidrogênio.
Em outra modalidade, R1, R21 R31 R4, R51 R61 R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n-propila, O- isopropila, Br, metila, etila, π-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
Em outra modalidade, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente Cl, F, CF3, OCH3, Br, CH3 e OH.
B, incluindo anéis, sistemas de anel e substituintes, pode ser qualquer um que A pode ser submetido à restrição que B seja arila ou hete- roarila. BeA podem ser iguais ou diferentes em qualquer dada molécula.
Então, compostos das fórmulas abaixo são compreendidos. Cada estrutura, junto com sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da estrutura, tautômeros dos compostos da estrutura e pró-fármacos de compostos da estrutura, são modalidades individualmente compreendidas.
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente porções estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H, que têm 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos que não são hidrogênio.
Em outra modalidade, R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemen- te Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobütila, f-butila, OH ou NO2.
Em outra modalidade, R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemen- te Cl, F, CF3, OCH3, Br, CH3 e OH.
Em outra modalidade, A é cicloexila. Em outra modalidade, A é ciclopentila. Em outra modalidade, A é fenila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, A é tienila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, A é furila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, A é piridiniia substituída ou não- Em outra modalidade, A é naftila substituída ou não-substituída. Em outra modalidade, A é ciclopentila, cicloexila, arila substituí- substituída. da ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade, A é fenila substituída ou não-substituída e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é cicloexila e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é ciclopentila e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é tienila substituída ou não-substituída e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é naftila substituída ou não-substituída e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é piridinila substituída ou não- substituída e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é fenila substituída ou não-substituída e B é piridinila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é fenila substituída ou não-substituída e B é tienila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é furila substituída ou não-substituída e B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, A é não-substituído ou substituído com substituintes que são independentemente F, Cl, Br, I, CN, SO3H, NO2, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)3, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, S- CH(CH3)2, NH2, CNH3, NCH2CH3, NCH2CH2CH3, NCH(CH3)2, N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), CO2CH3, CO2CH2CH3, CONHCH3, CONHCH2CH3 ou CON(CH3)2.
Em outra modalidade, A é não-substituído ou substituído com substituintes que são independentemente Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n- propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
Em outra modalidade, A é não-substituído ou é substituído com substituintes que são independentemente Cl, F, CF3, OCH3, Br, CH3 ou OH.
Em outra modalidade, B é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é tienila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é furila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é piridinila substituída ou não- substituída.
Em outra modalidade, B é naftila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, B é não-substituída ou substituída com substituintes que são independentemente F, Cl, Br, I, CN, SO3H, NO2, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)3, ciclopropila, metilciclopropila, ciclobutila, OH, O- CH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, NH2, CNH3, NCH2CH3, NCH2CH2CH3, NCH(CH3)2, N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), CO2CH3, CO2CH2CH3, CONHCH3, CONHCH2CH3 ou CON(CH3)2.
Em outra modalidade, B é não-substituído ou é substituído com substituintes que são independentemente Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, 0-n- propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
Em outra modalidade, B é não-substituído ou é substituído com substituintes que são independentemente Cl, F, CF3, OCH3, Br, CH3OU OH.
Os compostos que seguem são especificamente compreendidos:
1 -(1,2-difeniletil)-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -[1 -(3-cloro-fenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -[1 -(4-cloro-fenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(3-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(3-metóxi-fenil)-2-feniletil]-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1-(4-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia; 1 -[2-(2-cloro-fenil)-1 -feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(2-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(4-metoxifenil)-2-feniletil]uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(2-metoxifenil)-2-feniletil]uréia; 1 -[1 -(3-bromofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(4-metilfenil)-2-feniletil]uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(3-metilfenil)-2-fenileti|]uréia; 1 -[1 -(3,4-diclorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -[1 -(2-clorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -(1 -cicloexil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -(1 -ciclopentil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia; N-(2-fluoroetil)-A/'-[2-(3-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia; 1-[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-fenil-1 -(2-tienil)etil]uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(1 -naftil)-2-feniletil]uréia; 1-[1-(3-clorofenil)-2-(2-metilfenil)etil]-3-(2-fluoroetil)uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-í-m-tolil-etil]-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(4-hidróxi-fenil)-2-feniletil]-uréia; 1-[2-(2,5-difluorofenil)-1-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -[2-(2,3-difluorofenil)-1 -m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1-(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia; 1-(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia; 1-(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia; 1-(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1-piridin-4-il-etil]-uréia; 1 -[2-(3,4-difluorofenil)-1 -piridin-4-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-4-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; 1-[1-(3-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1-[2-(2,5-difluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; 1 -[1 -(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-(1-furan-2-il-2-feniletil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-2-il-1-m-tolil-etil)-uréia; 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-3-il-1-m-tolil-etil)-uréia; e 1-(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-uréia; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo.
Os compostos descritos aqui podem ser administrados em do- sagens farmaceuticamente eficazes. Tais dosagens são normalmente a do- se mínima necessária para atingir o efeito terapêutico desejado; no trata- mento de dor crônica, esta quantidade seria mais ou menos aquela necessá- ria para reduzir o desconforto causado pela dor para níveis toleráveis. Ge- ralmente tais doses estarão na faixa de 1-1000 mg/dia; com mais preferência na faixa de 10 a 500 mg/dia. No entanto, a quantidade real do composto a ser administrado em qualquer caso dado será determinada por um médico levando em consideração as circunstâncias relevantes, tal como a severida- de da dor, a idade e peso do paciente, a condição física geral do paciente, a causa da dor e a via de administração.
Um tautômero é um composto que está em equilíbrio rápido com outro composto com transferência de um íon de hidrogênio, próton ou hidre- to. Por exemplo, tautômeros de compostos mostrados aqui incluem, mas não estão necessariamente limitados a, aqueles mostrados abaixo.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que retém a atividade do composto de origem e não causa quaisquer efeitos prejudici- ais ou indesejados adicionados ao indivíduo ao qual ele é administrado e no contexto onde ele é administrado comparado com o composto de origem. Um sal farmaceuticamente aceitável também refere-se a qualquer sal que possa formar in vivo como um resultado de administração de um ácido, outro sal ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com- preender um íon mono ou polivalente. De interesse particular são os íons inorgânicos, lítio, sólido, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos podem ser feitos com aminas, particularmente sais de amônio tal como mono-, di- e trialquil aminas ou etanol aminas. Sais podem ser também formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com- posto terapeuticamente ativo após administração, e o termo deve ser inter- pretado amplamente aqui como é geralmente compreendido na técnica. Em- bora não pretendendo limitar o escopo da invenção, conversão pode aconte- cer através de hidrólise de grupo um éster ou algum outro grupo biologica- mente lábil. Em geral, mas não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeuticamente ativo no qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descritos aqui sado espe- cificamente compreendidos. Embora não pretendendo ser limitante, um éster pode ser um alquil éster, um aril éster ou um heteroaril éster. O termo alquila tem o significado geralmente conhecido por aqueles versados na técnica e refere-se a porções alquila lineares, ramificadas ou cíclicas. Esteres C1-C6 alquila são particularmente úteis, onde parte alquila de um éster tem de a partir de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, mas não é limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, /'sobutila, í-butila, isômeros pentila, isômeros hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e combina- ções dos mesmos tendo de a partir de 1 -6 átomos de carbono, etc.
Aqueles versados na técnica vão compreender imediatamente que para administração ou a fabricação de medicamentos os compostos descritos aqui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que per se são bem-conhecidos na técnica. Especificamente, um fármaco a ser administrado sistemicamente, ele pode ser confeccionado como um pó, pílula, comprimido ou similar, ou como uma solução, emulsão, suspensão, aerossol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parenteral ou inalação.
Para formas de dosagem ou medicamentos sólidos, carreadores sólidos não-tóxicos incluem, mas não estão limitados a, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, os polialquileno giicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de mag- nésio. As formas de dosagem sólidas podem ser não-revestidas ou elas po- dem ser revestidas através de técnicas conhecidas para retardar desintegra- ção e absorção no trato gastrintestinal e então prover uma ação sustentada durante um período de tempo mais longo. Por exemplo, um material de re- tardo de tempo tal como monoestearato de glicerila e diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem também ser revestidos através da técnica descrita nas Patentes U.S. Nqs 4.256.108; 4.166.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Formas de dosagem farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, compreender uma solução ou suspensão de um ou mais compos- tos presentemente úteis e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um carre- ador, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similar, para então formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quanti- dades pequenas de substâncias auxiliares não-tóxicas tal como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similar. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaura- to sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos ou se tornarão aparentes àqueles versados na técnica; por exemplo, vide Re- mington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1ã6 Edição, 1980. A composição da formulação a ser administrada, em qual- quer caso, contém uma qualidade de um ou mais dos compostos aqui úteis em uma quantidade eficaz para prover o efeito terapêutico desejado.
Administração parenteral é geralmente caracterizada por inje- ção, ou subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. Injetá- veis podem ser preparados em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similar. Ainda, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem administra- das podem também conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não-tóxicas tal como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e similar.
A quantidade do composto ou compostos úteis aqui é, com cer- teza, dependendo do efeito ou efeitos terapêuticos desejados, do mamífero específico sendo tratado, da severidade e natureza da condição do mamífe- ro, do modo de administração, da potência e farmacodinâmica do composto ou compostos particulares empregados e do julgamento do médico prescre- - vente. A dosagem terapeuticamente eficaz-do composto ou compostos aqui úteis está de preferência na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de modo que ele pode ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser ma- ximizado o máximo possível, embora algumas vezes considerações de for- mulação (por exemplo, estabilidade de fármaco) possam necessitar conforto menos do que otimizado. No caso de conforto não poder ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável ao paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitá- vel deve ou ser embalado para uso único ou conter um conservante para prevenir contaminação durante usos múltiplos.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre- qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como o veí- culo principal. Soluções oftálmicas devem de preferência ser mantidas em um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulações po- dem também conter conservantes, estabilizadores e tensoativos farmaceuti- camente aceitáveis, convencionais.
Conservantes que podem ser usados nas composições farma- cêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fe- nilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Da mesma ma- neira, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Esses veículos incluem, mas não estão limitados a, álco- ol de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboxi- metilcelulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne- cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, par- ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajuste do pH podem ser usados contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Deste modo, tampões incluem tampões de acetato, tampões de Citrator tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajus- tar o pH dessas formulações conforme necessário.
Em uma tendência similar, um antioxidante oftalmicamente acei- tável para uso na presente invenção inclui, mas não está limitado a, meta- bissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes de quelação. Um agente de quelação útil é edetato dissódio, embora outros agentes de quelação possam ser tam- bém usados no lugar ou em conjunto com ele.
Os ingredientes são geralmente usados nas quantidades que
seguem:
<table>table see original document page 15</column></row><table> Para uso tópico, cremes, unguentos, géis, soluções ou suspen- sões, etc, contendo o composto descrito aqui são empregados. Formulações tópicas podem geralmente ser compreendidas de um carreador farmacêuti- co, co-solvente, emulsificante, aumentador de penetração, sistema conser- vante e emoliente.
A dose real dos compostos ativos da presente invenção depen- de do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da dose apropriada está dentro do conhecimento do versado na técnica.
Espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN) e ressonância magnética nuclear de carbono(13C RMN) foram re- gistrados em um espectrômetro Varian 300 ou 500 MHz em solvente deute- rado. Mudanças químicas são registradas como valores δ (delta) em partes por milhão (PPM) com relação a tetrametilsilano (TMS) como um padrão in- terno (0,00 ppm) e multiplicidades foram registradas como s, singleto; d, du- pleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo. Os dados são registra- dos no formato que segue: mudança química (multiplicidade, constante(s) de acoplamento Jém hertz (Hz), intensidade integrada).
Procedimento Geral A para a Síntese de Fluoroetil Uréias:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Cloridrato de fluoroetilamina (1,0 eq.) foi misturado com carbonil diimidazol (1,0 eq.) em acetonitrila em temperatura ambiente e então diiso- propiletil amina (2,0 eq.) foi adicionada. A mistura de reação resultante foi agitada por 14 horas. Uma amina apropriada em acetonitrila foi então adicio- nada e a mistura resultante foi agitada por mais 14 horas. A mistura de rea- ção foi diluída com EtOAc e lavada com H2O (3 χ 75 mL), então concentra- da. Cromatografia (sistema solvente gradiente, de a partir de 50% de EtO- Ac/hexanos para 10% de Metanol/EtOAc) ou recristalização em CH3CN deu os compostos títulos desejados.
<formula>formula see original document page 16</formula> Síntese de 1-(1,2-difeniletil)-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de 1,2-difeniletilamina comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral A.
1-(1,2-Difeniletil)-3-(2-fluoroetil)-uréia: O composto do título foi obtido a partir de 1,2-difeniletilamina (2,00 g, 10,20 mmols), carbonil diimida- zol (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pu- reza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima.
Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,84-2,98 (m, 1H), 3,2 (q, J=5,6, 5,0Hz, 1H), 3,3 (q, J=5,6, 5,0Hz, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 4,2 (t, J=5,0Hz, 1H), 4,4 (t, J=5,0Hz, 1H), 4,9 (q, J=7,9Hz, 1H), 6,1 (t, J = 5,6Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,07-7,37 (m, 10H).
Procedimento geral B para a Síntese de 1,2-diariletil uréias substituídas com fluoroetila:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Et3N (4,0 eq.) foi adicionado a uma mistura de um cloreto de benzoíla apropriadamente substituído, N,Ο-dimetil-hidroxilamina (1,3 eq.) e quantidade catalítica de DMAP em CH2Cl2 e a mistura resultante foi agitada por 14 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com H2O (2 χ 200 mL), salmoura (1 χ 200 mL), secos em Mg- SO4 e concentrados para dar a amida1 de Weinreb desejada. A uma solução desta amida em THF a 0°C foi adicionado apropriadamente cloreto de ben- zilmagnésio substituído (1.2 eq.) e a mistura resultante foi agitada por 3 ho- ras. Ela foi então extinta com HCI a 5% e extraída com Et2O (3 χ 200 mL).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (2 χ 200 mL), salmoura (1 χ 200 mL), secos em MgSO4 e concentrados para dar a cetona desejada. Esta cetona foi misturada com NaCNBH3 (7,0 eq.) e NH4OAc (30 eq.) em isopropanol e a diariletilamina desejada foi produzida de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C. Alternativamen- te, esta cetona foi misturada com cloridrato de metoxilamina (1,4 eq.) em piridina e foi agitada por 14 horas. Após concentração em um evaporador giratório, o resíduo foi lavado com éter e o solvente foi concentrado. O resí- duo foi dissolvido em BH3THF (100 ml_) e a mistura resultante foi refluxada por 3 horas. Após esfriar a mistura de reação para temperatura então para 0°C NaOH a 20% foi adicionado e a mistura resultante foi refluxada por 14 horas. Após esfriar para temperatura ambiente a mistura de reação foi extra- ída com hexanos e os extratos orgânicos combinados foram secos com K2CO3 e concentrados para dar a mesma diariletilamina desejada. A uréia título desejada foi então obtida de acordo com o procedimento geral A des- crito acima.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Síntese de 1-[1 -(3-cloro-fenil)-2-feniletin-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-cloro- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 3-cloro-/V-metóxi-/V-metil-benzamida, 1-(3- cloro-fenil)-2-fenil-etanona e 1 -(3-cloro-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
3-Cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida2: A amida título foi obtida de cloreto de 3-cloro-benzoíla (5,00 g, 28,60 mmols), Λ/,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols) e quantidade catalítica de DMAP de a- cordo com procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,24 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 7,52 (m, 4H).
1-(3-Cloro-fenil)-2-fenH-etanona3: A cetona título foi obtida a par- tir de 3-cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida (28,6 mmols) e cloreto de benzil- magnésio (17,00 mL, 2,0 M em THF, 34,00 mmols) de acordo com o proce- dimento geral B descrito acima.
1-(3-Cloro-fenil)-2-feniletilamina: O composto do título foi obtido de 1-(3-cloro-fenil)-2-fenil-etanona (28,6 mmols), NaBH3CN (13,60 g, 0,22 mmol) e NH3OAc (66,00 g, 0,86 mmol) em isopropanol de acordo com o pro- tocolo conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima.
1-[1 -(3-Cloro-fenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi produzida a partir de 1-(3-cloro-fenil)-2-feniletilamina (2,30 g, 10,00 mmols), diimidazol carbonila (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com o protocolo conforme mostrado no procedi- mento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,82-2,96 (m, 2H), 3,15 (q, J =-5,3 Hz, 1H), 3,24 (q, J= 5,3 Hz, 1H), 4,2 (t, J =5,0 Hz, 1H), 4,4 (t, J =5,3 Hz, 1H), 4,9 (q, J =7,9, 6,7 Hz, 1H), 6,1 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,6 (d, J= 8,2 Hz1 1H), 7,07-7,37 (m, 9H).
<formula>formula see original document page 19</formula>
Síntese de 1-H -(4-cloro-fenil)-2-feniletin-3-(2-fluoroetin-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 4-cloro- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 4-cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(4- cloro-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(4-cloro-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
4-Cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida4: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 4-cloro-benzoíla (5,00 g, 28,60 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (10,00 mL, 71,75 mmols) e quan- tidade cataiítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B.
1-(4-Cloro-fenil)-2-fenil-etanona5: O composto do título foi obtido a partir de 3-cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida (28,60 mmols) e cloreto de benzilmagnésio (17,00 mL, 2,0 M em THF, 34,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B.
1-(4-Cloro-fenil)-2-feniletilamina6: O composto do título foi obtido a partir de 1-(4-cloro-fenil)-2-fenil-etanona (28,60 mmols), NaBH3CN (13,60 g, 0,22 mol) e NH4OAc (66,00 g, 0,86 mmol) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima.
1 -[ 1 -(4-Cloro-fenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi produzida a partir de 1-(4-cloro-fenil)-2-feniletilamina (2,30 g, 10,00 mmols), carbonil diimidazol (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetil a- mina (1,00 g, pureza de 90%, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral A acima. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 2,9 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,1 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,2 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 4.2 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4.4 (t, J= 5,0 Hz,~1H), 4,9 (q, J= 7,6 Hz, 1H), 6,1 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,37 (m, 9H).
<formula>formula see original document page 20</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[1-(3-fluorofenil)-2-feniletin-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-flúor- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 3-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(3- fluorofenil)-2-fenil-etanona e 1-(3-fluorofenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
3-Flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 3-flúor-benzoíla (5,00 g, 31,50 mmols), N,Odimetil- hidroxilamina (4,00 g, 41,01 mmols), Et3N (17,60 mL, 0,13 mol) e quantidade catalítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no pro- cedimento geral B.
1-(3-Fluorofenil)-2-fenil-etanona7: A cetona título foi obtida a par- tir de 3-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida (31,5 mmols) e cloreto de benzil- magnésio (19,00 mL, 2,OM em THF, 38,00 mmols) de acordo com os proto- colos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima.
1-(3-Fluorofenil)-2-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir de 1-(3-fluorofenil)-2-fenil-etanona (31,50 mmols), cloridrato de metoxilamina (3,80 g, 45,50 mmols) e BH3THF (100,00 ml, 1,0 M em THF, 100,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima.
1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(3-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-fluorofenil)-2-feniletilamina (2,20 g, 10,20 mmols), carbonil diimidazol (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gfe) δ 2,83-2,97 (m, 2H), 3,16 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,24 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 4.2 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,9 (q, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 6,1 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94-7,39 (m, 9H).
<formula>formula see original document page 21</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-M -(3-metóxi-fenil)-2-feniletin-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-metóxi- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 3-metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(3-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(3-metóxi-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
3-Metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida8: O composto do título foi obtido a partir de cloreto de 3-metóxi-benzoíla (5,00 g, 29,30 mmols), N1O- dimetil-hidroxilamina (3,70 g, 37,93 mmols), Et3N (16,40 mL, 0,12 mmol) e quantidade cataiítica de DMAP de acordo com os protocolos mostrados no procedimento geral B.
1-(3-Metóxi-fenil)-2-fenil-etanona9: O composto do título foi obti- do a partir de 3-metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida (29,30 mmols) e cloreto de benzil magnésio (17,60 mL, 2,OM em THF, 35,20 mmols) de acordo com o protocolo conforme mostrado no procedimento geral B.
1-(3-Metóxi-fenil)-2-feniletilamina10: O composto do título foi obti- do a partir de 1-(3-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona (29,30 mmols), cloridrato de metoxilamina (3,40 g, 40,71 mmols) e BH3THF (100,00 mL, 1,0 M em THF, 100,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no proce- dimento geral B. 1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(3-metóxi-fenil)-2-feniletil]-uréia. A uréia títu- lo foi produzida a partir de 1-(3-metóxi-fenil)-2-feniletilamina (2,30 g, 10,10 mmols), carbonildiimidazol (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetilami- na (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO- Gf6) δ 2,82-2,96 (m, 2H), 3,2 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,3 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,2 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,9 (q, J = 7,9, 7,0 Hz1 1H), 6,0 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72-6,85 (m, 3H), 7,11 - 7,25 (m,6H).
<formula>formula see original document page 22</formula>
Síntese de 1 -(2-fluo,roetil)-3-n -(4-fluorofeniD-2-feniletin-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 4-flúor- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 4-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(4- fluorofenil)-2-fenil-etanona e 1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
4-Flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida11: O composto do título foi obtido a partir de cloreto de 4-flúor-benzoíla (5,00 g, 31,50 mmols), Ν,Ο- dimetil-hidroxilamina (4,00 g, 41,01 mmols), Et3N (17,60 mL, 0,13 mmol) e quantidade cataiítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mos- trado no procedimento geral B.
1-(4-Fluorofenil)-2-fenil-etanona12: O composto do título foi obti- do a partir de 4-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida (31,50 mmols) e cloreto de benzilmagnésio (19,00 mL, 2,OM em THF, 38,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B.
1-(4-Fluorofenil)-2-feniletilamina13: O composto do título foi obti- do a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-fenil-etanona (31,50 mmols), cloridrato de metoxilamina (3,70 g, 37,93 mmols) e BH3THF (100 mL, 1,0M em THF, 100,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no proce- dimento geral B.
1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(4-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia: O composto do título foi obtido a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-feniletilamina (2,20 g, 10,20 mmols), carbonil diimidazol (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetil a- mina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral A acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 2,9 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,2 (q, J= 5,0 Hz, 1H), 3,3 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 4,2 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,4. (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,9 (q, J= 7,6 Hz, 1H), 6,1 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-7,35 (m, 9H).
<formula>formula see original document page 23</formula>
Síntese de 1 -[2-(2-cloro-fenil)-1 -feniletin-3-(2-fluoroeti0-uréia:
<formula>formula see original document page 23</formula>
O composto do título foi gerado a partir de ácido (2-cloro-fenil)- acético comercialmente disponível de acordo com a química descrita acima. Os intermediários 2-(2-cloro-fenil)-1-fenil-etanona~ e 2-(2-cloro-fenil)-1- feniletilamina foram isolados e caracterizados.
2-(2-Cloro-fenil)-1-fenil-etanona14: Fenil litio (14,00 mL, 2,OM em THF, 28,00 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido (2-cloro-fenil)- acético (5,00 g, 29,30 mmols) em THF a -78°C e a mistura resultante foi agi- tada por 3 horas. TMSCI (5,0 mL) foi então adicionado e a mistura resultante foi diluída com éter, lavada com K2CO3 aquoso (2 χ 200 mL) e salmoura (1 χ 200 mL), então seca em MgSO4 e concentrada para dar a cetona título.
2-(2-Cloro-fenil)-1-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(2-cloro-fenil)-1-fenil-etanona (29,30 mmols), NaBH3CN (13,00 g, 0,21 mol) e NH4OAc (67,70 g, 0,88 mol) em isopropanol de acordo com os proto- colos conforme mostrado no procedimento geral B. 1-[2-(2'Cloro-fenil)-1-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(2-cloro-fenil)-1-feniletilamina (2,30 g, 10,00 mmols), carbonil díimidazol (1,70 g, 10,48 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,60 mL, 20,67 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,72-2,85 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,1 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,2 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 4,03-4,23 (m, 2H), 4,3 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 5,9 (t, J= 5,9 Hz1 1H), 6,0 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 5H), 7,28-7,37 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 24</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[1-(2-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 2-flúor- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 2-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamída, 1-(2- fluorofenil)-2-fenil-etanona e 1-(2-fluorofenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
2-Flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 3-flúor-benzoíla (10,0 g, 63,07 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (7,60 g, 77,91 mmols), Et3N (32,00 mL, 0,23 mol) e quantidade catalítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no pro- cedimento geral B.
1-(2-Fluorofenil)-2-fenil-etanona15: A cetona título foi obtida a partir de 2-flúor-N-metóxi-N-metil-benzamida (63,00 mmols) e cloreto de benzilmagnésio (2,0M em THF, 40,00 mL, 80,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,30 (d, J= 2,35 Hz, 2 H), 7,19 - 7,34 (m, 7 H), 7,55 - 7,69 (m, 1 H), 7,85 (td, J=IJl, 1,76 Hz, 1 H).
1-(2-Fluorofenil)-2-feniletilamina. A amina título foi obtida a partir de 1-(2-fluorofenil)-2-fenil-etanona (60,00 mmols, bruta), cloridrato de meto- xilamina (6,25 g, 74,83 mmols) e B-H3THF (100,00 ml, 1,0M em THF, 0,10 mol) de acordo com o procedimento geral B descrito acima.
1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(2-fluorofenil)-2-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(2-fluorofenil)-2-feniletilamina (tomada da etapa ante- rior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,8.5 g, 11,40 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,24 g, 90% de pureza, 11,22 mmols) e diiso- propiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,91 (d, J=I,33 Hz, 2 H), 3,16 (q, J= 5,28 Hz, 1 H), 3,25 (q, J= 5,28 Hz, 1 H), 4,22 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,38 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,98 - 5,29 (m, 1 H), 6,14 (trJ=5,72 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,96 - 7,41 (m, 9 H).
<formula>formula see original document page 25</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-í 1 -(4-metoxifeniP-2-feniletil1uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 4-metóxi- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 4-metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(4-metóxi-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
4-Metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida16: A amida título foi obtida a partir de clorelo de 4-metóxi-benzoíla (5,00 g, 29,34 mmols), Λ/,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mmol) e quanti- dade catalítica de DMAP de acordo com os protocolos mostrados no proce- dimento geral B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,21 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 6,97 (s, 2 H), 7,60 (s, 2 H).
1-(4-Metóxi-fenil)-2-fenil-etanona17: A cetona título foi obtida a partir de 4-metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida (29,34 mmols, bruta) e clore- to de benzilmagnésio (2,OM em THF, 20,0 mL, 40,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,81 (s, 3 H), 4,29 (s, 2 H), 6,94 - 7,06 (m, 2 H), 7,17 - 7,31 (m, 5 H), 7,95 - 8,04 (m, 2 H).
1-(4-Metóxi-fenil)-2-feniletilamina18: A amina título foi obtida a partir de 1-(4-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona (29,34 mmols, bruta), cloridrato de metoxilamina (3,80 g, 45,50 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,69 (s, 3 H), 3,98 (t, J=6,89 Hz, 1 H), 6,75 - 6,85 (m, 2 H), 7,04 - 7,16 (m, 3 H), 7,18 - 7,31 (m, 4 H).
1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(4-metoxifenil)-2-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(4-metóxi-fenil)-2-feniletilamina (tomada da etapa an- terior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,95 g, 12,02 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,30 g, 90% de pureza, 11,76 mmols) e diiso- propiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,90 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 3,16 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3,26 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,22 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,38 (t, J=5,13 Hz, .1 H), 4,82 (q, J=7,62 Hz, 1 H), 6,03 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,43 (d, J= 8,50 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,09 - 7,23 (m, 7 H).
<formula>formula see original document page 26</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(2-metoxifeni0-2-feniletinuréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 2-metóxi- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 2-metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(2-metóxi-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(2-metóxi-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
2-Metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida19: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 2-metóxi-benzoíla (5,00 g, 29,34 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mmol) e quanti- dade catalítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B.
1-(2-Metóxi-fenil)-2-fenil-etanona20: A cetona título foi obtida a partir de 2-metóxi-N-metóxi-N-metil-benzamida (29,34 mmols, bruta) e clore- to de benzilmagnésio (2,OM em THF, 17,00 mL, 34,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito a- cima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 3,90 (s, 3 H), 4,26 (s, 2 H), 7,01 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 7,18 - 7,31 (m, 6 H), 7,42 - 7,56 (m, 2 H).
1-(2-Metóxi-fenil)-2-feniletilamina21: A amina título foi obtida a partir de 1-(2-metoix-fenil)-2-fenil-etanona (3,50 g, 15,40 mmols, bruta), clo- ridrato de metoxilamina (3,50 g, 41,91 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito a- cima.
1 -(2-Fluoroetil)-3-[ 1 -(2-metoxifenil)-2-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(2-metóxi-fenil)-2-feniletilamina (obtida da etapa ante- rior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diiso- propiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 (dd, J=13,63, 8,65 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J=13,49, 5,28 Hz, 1 H), 3,15 (q, J= 5,28 Hz, 1 H), 3,24 (q, J=5,18 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 4,21 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 5,15 (td, J=Q,12, 5,42 Hz, 1 H), 6,15 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,42 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 6,86 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,08 (d, J= 7,04 Hz, 3 H), 7,13 - 7,24 (m, 4 H).
<formula>formula see original document page 27</formula>
Síntese de 1-[1-(3-bromofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-bromo- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 3-bromo-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1- (3-bromo-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(3-bromo-fenil)-2-feniletilamina foram iso- lados e caracterizados.
3-Bromo-N-metóxi-N-metil-benzamida: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 3-bromo-benzoíla (5,00 g, 22,78 mmols), /VjOdimetiI- hidroxilamina (3,50 g, 35,888 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol) e quantida- de catalítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) δ ppm 3,24 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 7,40 (t, J=7,77 Hz, 1 H), 7,57 (d, J= 7,62 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H).
1-(3-Bromo-fenil)-2-fenil-etanona22: A cetona título foi obtida a partir de 3-bromo-N-metóxi-N-metil-benzamida (22,78 mmols, bruta) e clore- to de benzilmagnésio (2,OM em THF, 20,00 mL, 40,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento B acima descrito. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 4,42 (s, 2 H), 7,19 - 7,35 (m, 4 H), 7,39 - 7,54 (m, 1 H), 7,84 (nenhum, 1 H), 8,05 (nenhum, 1 H), 8,18 (nenhum, 1 H).
1-(3-Bromo-fenil)-2-feniletilamina: A amina título foi obtida a par- tir de 1-(3-bromo-fenil)-2-fenil-etanona (22,78 mmols, bruta), cloridrato de metoxilamina (3,50 g, 41,91 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) dè acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (500 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 2,73 - 2,86 (m, 2 H), 4,07 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,11 - 7,19 (m, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 3 H), 7,35 - 7,40 (m, 3 H), 7,55 (s, 1 H).
1-[1-(3-Bromofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-bromo-fenil)-2-feniletilamina (tomada da etapa an- terior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diiso- propiletilamina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (500 MHz1 DMSO-Gf6) δ ppm 2,86 - 2,95 (m, 2 H), 3,18 (q, J=5,21 Hz1 1 H), 3,24 (q, J= 5,37 Hz, 1 H), 4,26 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,35 (t, J=5,13 Hz1 1 H), 4,85 - 4,90 (m, 1 H), 6,10 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,30 Hz, 1 H), 7,17 (t, J= 7,81 Hz, 3 H), 7,22 - 7,28 (m, 4 H), 7,39 (dt, J=4,39, 2,20 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H). <formula>formula see original document page 29</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetin-3-f1 -(4-metilfenil)-2-feniletinuréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 4-metil- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 4-metil-N-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(4- metil-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(4-metil-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
4-Metil-N-metóxi-N-metil-benzamida23: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 4-metil-benzoíla (5,00 g, 32,34 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol) e quantidade catalítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no pro- cedimento geral B.
1-(4-Metil-fenil)-2-fenil-etanona24: A cetona título foi obtida a par- tir de 4-metil-N-metóxi-N-metil-benzamida (32,34 mmols, bruta) e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 18,00 mL, 36,00 mmols) de acordo com o protocolo mostrado no procedimento geral B descrito acima. Dados espec- troscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,35 (s, 3 H), 4,32 (s, 2 H), 7,20 (s, 8 H), 7,21 - 7,33 (m, 8 H), 7,93 (d, Λ=8,21 Hz, 1 Η). -
1-(4-Metil-fenil)-2-feniletilamina25: A amina título foi obtida a partir de 1-(4-metil-fenil)-2-fenil-etanona (32,34 mmols, bruta), cloridrato de metoxi- lamina (3,50 g, 41,91 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,70 - 2,86 (m, 2 H), 3,98 (t, J = 7,03 Hz, 1 H), 7,03 - 7,13 (m, 5 H), 7,15 - 7,21 (m, 4 H).
1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(4-metilfenil)-2-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(4-metil-fenil)-2-feniletilamina (3,00 g, bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletilamina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com o protocolo con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,89 (d, J= 7,62 Hz, 2 H), 3,15 (q, J=5,18 Hz, 1 H), 3,24 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,37 (t, J= 5,13 Hz, 1 H), 4,75 - 4,88 (m, 1 H), 6,02 (t, J=5,72 Hz, 1 H), 6,43 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,05 - 7,15 (m, 7 H), 7,18 - 7,23 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 30</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-í1 -(3-metilfenil)-2-feniletil1uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-metil- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral descrito acima. Os intermediários 3-metil-AN-metóxi-N-metil-benzamida, 1-(3- metil-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(3-metil-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
3'Metil-N-metóxi-N-metil-benzamida26: A amida título foi obtida a partir de cloreto de 3-metil-benzoíla (5,00 g, 32,34 mmols), Λ/,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (16,00 mL, 114,79 mmols) e quan- 15 tidade cataiítica de DMAP de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B.
1-(3-Metil-fenil)-2-fenil-etanona27: A cetona título foi obtida a par- tir de 3-metil-N-metóxi-N-metil-benzamida (32,34 mmols, bruta) e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 18,00 mL, 36,00 mmols) de acordo com os 20 protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,36 (s, 3 H), 4,37 (s, 2 H), 7,20 - 7,35 (m, 7 H), 7,41 - 7,48 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
1-(3-Metil-fenil)-2-feniletilamina28: A amina título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-fenil-etanona (32,34 mmols, bruta), cloridrato de metoxi- lamina (4,00 g, 47,89 mmols) e BH3THF (1,0M em THF1 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ofe) δ ppm 2,25 (1, 3 H), 2,72 - 2,85 (m, 2 H), 3,94 - 4,00 (m, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 8 H), 7,19 - 7,25 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[ 1 -(3-metilfenil)-2-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-feniletilamina (3,00 g, bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com o protocolo con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,82 - 2,97 (m, 2 H), 3,15 (q, J=5,18 Hz1 1 H), 3,24 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,77 - 4,92 (m, 1 H), 6,02 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 6,97 - 7,09 (m, 3 H), 7,10 - 7,25 (m, 6 H).
<formula>formula see original document page 31</formula>
Síntese de 1-[1 -(3,4-diclorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3,4-dicloro- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B conforme acima descrito. Os intermediários 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenil- etanona e 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-fer>il-etanona: A cetona título foi obtida a partir de cloreto de 3,4-dicloro-benzoíla (5,00 g, 23,87 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxiiamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mmol), quantida- de catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 14,30 mL, 28,60 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no pro- cedimento geral B descrito acima.
1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir de 1-(3,4-dicloro-fenil)-2-fenil-etanona (23,87 mmols, bruta), cloridrato de metoxilamina (4,00 g, 47,89 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,77 (dd, J=13,34, 8,65 Hz, 1 H), 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 4,17 (dd, J=8,65, 5,13 Hz, 1 H), 7,12 - 7,18 (m, 3 H). 7,20 - 7,33 (m, 4 H), 7,35 - 7,39 (m, 1 H). 1 -[1 -(3,4-Diclorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia: A uréia títu- lo foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-feniletilamina (3,00 g, bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados es- pectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 2,86 - 2,96 (m, 2 H), 3,07 - 3,17 (m, 1 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 4,21 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,33 - 4,43 (m, 1 H), 4,81 - 4,96 (m, 1 H), 6,11 (t, J=5,72 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,14 - 7,29 (m, 4 H), 7,48 - 7,63 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 32</formula>
Síntese de 1 -f1 -(2-clorofenil)-2-feniletin-3-(2-fluoroetil)uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 2-cloro- benzoíla comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-(2-cloro-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(2- cloro-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
1-(2-Cloro-fenil)-2-fenil-etanona29: A cetona título foi obtida a par- tir de cloreto de 2-cloro-benzoíla (5,00 g, 28,57 mmols), Λ/,Ο-dimetil- hidroxilamina (3,50 g, 35,88 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 14,30 mL, 28,60 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 4,26 (s, 2 H), 7,22 - 7,32 (m, 6 H), 7,34 - 7,40 (m, 33 H).
1-(2-Cloro-fenil)-2-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir de 1-(2-cloro-fenil)-2-fenil-etanona (3,42 g, 14,83 mmols), cloridrato de meto- xilamina (2,50 g, 29,93 mmols) e BH3THF (1 ,OM em THF, 50,00 mL, 50,0 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espec- troscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,65 (dd, J=13,49, 9,38 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J=13,49, 3,81 Hz, 1 H), 4,65 (dd, J=9,38, 3,81 Hz, 1 H), 7,18 - 7,31 (m, 8 H), 7,56 (dd, J=7,62, 1,76 Hz, 1 H). 1-[1-(2-Clorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-feniletilamina (tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), clori- drato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropile- til amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,68 - 2,83 (m, 1H), 2,93 (dd, J=13,78, 4,40 Hz, 1H), 3,14 (q, J= 5,28 Hz, 1H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 4,20 (t, J=4,98 Hz, 1H), 4,36 (t, J=5,13 Hz, 1H), 5,23 (dt, J=12,97, 4,65 Hz, 1H), 6,11 (t, J= 5,72 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,50 Hz, 1H), 7,15 - 7,31 (m, 6 H), 7,31 - 7,46 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 33</formula>
Síntese de 1-(1-cicloexil-2-feniletil)-3-(2-fluoroeti0uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de cicloexano- carbonila comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-cicloexil-2-fenil-etanona e 1-cicloexil-2- feniletilamina foram isolados e caracterizados.
1-Cicloexil-2-fenil-etanona30: A cetona título foi obtida a partir de cloreto de cicloexanocarbonila (5,00 g, 34,10 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 20,50 mL, 41,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19-1,31 (m, 3H), 1,56 - 1,71 (m, 2 H), 1,72- 1,88 (m, 5 H), 3,63 - 3,78 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,23 - 7,38 (m, 3H).
1-Cicloexil-2-feniletilamina31: A amina título foi obtida a partir de 1-cicloexil-2-fenil-etanona (bruta, tomada da reação anterior), cloridrato de metoxilamina (5,00 g, 59,87 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 80,00 mL, 80,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,14 - 1,30 (m, 6H), 1,74 - 1,85 (m, 4 Η), 2,33 - 2,46 (m, 1 Η), 2,77 - 2,92 (m, 2 Η), 7,17 - 7,33 (m, 5Η).
1-(1-Cicloexil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia: A uréia título foi ob- tida a partir de 1-cicloexil-2-feniletilamina (tomada da etapa anterior sem pu- rificação adicional), carbonil diimidazol (1,80 g, 11,09 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,20 g, 90% de pureza, 10,85 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-CZ6) δ ppm 1,01 - 1,14 (m, 4 H), 1,24 (m, 1 H), 1,70 (m, 4 H), 2,49 (m, 2 H), 2,53 (6, J=8,80 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J=13,78, 5,57 Hz, 1 H), 3,08 - 3,20 (m, 1 H), 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 3,65 (ddd, J=13,85, 8,87, 5,42 Hz, 1 H), 4,20 (td, J=9,60, 4,25 Hz, 1 H), 4,36 (td, J=9,53, 4,40 Hz, 1 H), 5,80 (d, J= 9,09 Hz1 1H), 5,88 (t, J=5,72 Hz, 1 H), 7,11 - 7,26 (m, 5 H).
Síntese de 1 -(1 -cicloperitil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de ciclopenta- nocarbonila comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Qs intermediários 1-(2-cloro-fenil)-2-fenil-etanona e 1-(2- cloro-fenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
1-Ciclopentil-2-fenil-etanona32: A cetona título foi obtida a partir de cloreto de ciclopentanocarbonila (4,60 g, 34,69 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (5,40 g, 55,36 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 21,00 mL, 42,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral B descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 1,52 - 1,87 (m, 8 H), 3,69 - 3,74 (m, 3 H), 7,16 - 7,37 (m, 5 H).
1-Ciclopentil-2-feniletilamina32. A amina título foi obtida a partir de 1-ciclopentil-2-fenil-etanona (bruta, tomada da reação anterior), cloridrato de metoxilamina (5,00 g, 59,87 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 80,00 mL, 80,00 mmols) de acordo com o procedirhento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,52 - 1,68 (m, 4 H), 1,73 - 1,87 (m, 2 H), 2,34 - 2,51 (m, 2 H), 2,80-2,96 (m, 2 H), 7,18-7,33 (m, 5 H).
1-(1-Ciclopentil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-ciclopentil-2-feniletilamina (3,00 g, bruta, tomada da eta- pa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 ml_, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H -RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,24 (m, 2 H), 1,34 - 1,47 (m, 2 H), 1,47 - 1,63 (m, 4 H), 1,77 (m, 1 H), 2,51 - 2,61 (m, 1 H), 2,64 - 2,75 (m, 1 H), 3,16 (q, J=5,47 Hz, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 3,73 (dt, J=14,44, 7,29 Hz, 1 H), 4,14 - 4,28 (m, 1 H), 4,37 (ddd, J=9,60, 7,55, 4,25 Hz, 1 Η), 5,80 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 5,90 (t, J=5,72 Hz, 1 H), 7,06 - 7,19 (m, 3 H), 7,19 - 7,33 (m, 2H).
Procedimento Geral C para a Síntese de 1,2-diariletil uréias substituídas com fluoroetila:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Cloreto de tionila (2-4 eq.) e um ácido fenilacético substituído foram misturados em tolueno e refluxados por 4 horas. Concentração deu o cloreto ácido bruto, que foi convertido na fluoroetil uréia título desejada u- sando o protocolo descrito no procedimento geral B descrito acima.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Síntese de 1-(2-fluoroetil)-3-12-(2-fluorofenil)-1-feniletilluréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido (2-fluorofenil)- acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento C geral descrito acima. Os intermediários 2-(2-fluorofenil)-1-fenil-etanona e 2-(2- fluorofenil)-1-feniletilamina foram isolados e caracterizados. 2-(2-Fluorofenil)-1-fenil-etanona33: A cetona título foi obtida a partir de ácido (2-fluorofenil)acético (10,00 g, 64,88 mmols), cloreto de tionila (10,00 mL, 137,09 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de fe- nilmagnésio (2,OM em THF, 12,00 mL, 24,00 mmols) de acordo com os pro- tocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) δ ppm 4,46 (s, 2 H), 7,11 - 7,19 (m, 3 H), 7,25 - 7,35 (m, 3 H), 7,54 (t, J=7,77 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 8,02 - 8,09 (m, 1 H).
2-(2-Fluorofenil)-1-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-fenil-etanona (bruta, tomada da reação-anterior), clori- drato de metoxilamina (3,00 g, 35,92 mmols) e BH3THF (1,0 M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima.
1-(2-Fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-feniletilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) dê acordo com osprotocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,94 (d, J=6,16 Hz, 2 H), 3,07 - 3,19 (m, 1 H), 3,20 - 3,33 (m, 1 H), 4,20 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,36 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,86 - 5,00 (m, 1 H), 6,07 (t, J= 5,57 Hz1 1 H), 6,57 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,99 - 7,13 (m, 2 H), 7,16 - 7,31 (m, 7 H).
<formula>formula see original document page 36</formula>
Síntese de N-(2-fluoroetil)-N'-[2-(3-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido (3-fluorofe- nil)acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-(3-fluorofenil)-1-fenil-etanona e 2-(3- fluorofenil)-1-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
2-(3-Fluorofenil)-1-fenil-etanona34: A cetona título foi obtida a partir de ácido (3-fluorofenil)acético (5,00 g, 32,44 mmols), cloreto de tionila (5,00 mL, 68,55 mmols), Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mol), quantidade cataiítica de DMAP e cloreto de fe- nilmagnésio (2,OM em THF, 18,00 mL, 36,00 mmols) de acordo com os pro- tocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,43 (s, 2 H), 7,01 - 7,16 (m, 3 H), 7,27 - 7,39 (m, 2 H), 7,40 - 7,49 (m, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 1 H), 8,03 (dd, J=8,35, 1,32 Hz, 1 H).
2-(3-Fluorofenil)-1-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-fenil-etanona (bruta* tomada da reação anterior), clori- drato de metoxilamina (3,00 g, 35,92 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 50,00 mL, 50,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito a- cima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 - 2,89 (m, 2 H), 4,03 (s am- plo, 1 H), 6,91 - 7,06 (m, 4 H), 7,18 - 7,35 (m, 4 H), 7,56 - 7,71 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -feniletiljuréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-feniletilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de- pureza, 9,05 mmois) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ci6) δ ppm 2,87 - 3,00 (m, 2 H), 3,16 (q, J=5,08 Hz, 1 H), 3,25 (q, ^=5,28 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,81 - 4,95 (m, 1 H), 6,05 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,52 (d,
<formula>formula see original document page 37</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-r2-(4-fluorofenil)-1 -feniletilluréia:
O composto do título foi geado a partir de ácido (4- fluorofenil)acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-(4-fluorofenil)-1-fenil-etanona e 2-(4-fluorofenil)-1-feniletilamina foram isolados e caracterizados. 2-(4-Fluorofenil)-1-fenil-etanona35: A cetona título foi obtida a partir de ácido (4-fluorofenil)acético (5,00 g, 32,44 mmols), cloreto de tionila (5,00 mL, 68,55 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (20,00 ml, 0,14 mmol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de fe- nilmagnésio (2,OM em THF1 18,00 mL, 36,00 mmols) de acordo com os pro- tocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 4,39 (s, 2 H), 7,08 - 7,17 (m, 2 H), 7,19 - 7,31 (m, 3 H), 7,58 - 7,74 (m, 2 H), 8,03 (d, J=8,21 Hz, 2 H).
2-(4-Fluorofenil)-1-feniletilamina35: A amina título foi obtida a par- tir de 2-(4-fluorofenil)-1-fenil-etanona (bruta, tomada da reação anterior), clo- ridrato de metoxilamina (4,00 g, 47,89 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 50,00 mL, 50,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima.
1-(2-Fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(4-fluorofenil)-1-feniletilamina (bruta, tomada da etapa an- terior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridraio de fluòroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopro- piletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) dé acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 2,81 - 2,96 (m, 2 H), 3,16 (q, Λ=5,47 Hz, 1 Η), 3,25 (q, J= 5,37 Hz1 1 Η), 4,2f(t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,37 (t, J= 5,13 Hz, 1 H), 4,75 - 4,89 (m, 1 H), 6,04 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 6,94 - 7,08 (m, 2 H), 7,11-7,19 (m, 3 H), 7,21 - 7,28 (m, 4 H).
<formula>formula see original document page 38</formula>
Síntese de 1-Γ1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-2-feniletin-3-(2-fluoroetinuréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido 3-cloro-2-flúor- benzóico comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-etanona e 1 -(3-cloro-2-fluorofenil)-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados. 1-(3-Cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido 3-cloro-2-fluorbenzóico (10,00 g, 57,29 mmols), cloreto de tionila (10,00 mL, 137,09 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 20,00 mL, 40,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 4,33 (d, J=1,76 Hz, 2 H), 7,19 - 7,35 (m, 6 H), 7,82 (t, J= 7,33 Hz, 2 H).
1-(3-Cloro-2-fluorofenil)-2-feniletilamina: A amina título foi obtida a partir. de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-etanona (bruta, tomada da reação anterior), cloridrato de metoxilamina (3,00 g, 35,92 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,30-3,39 (m, 2 H), 4,29 (t, J = 4,98 Hz, 1 H), 7,06-7,08 (m, 2 H), 7,16- 7,25 (m, 3 H), 7,34-7,39 (m, 3 H).
1-[ 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-feniletilamina (bruta, to- mada da etapa anterior sem purificação adicionai), carbonü diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos οσηίοπτιβ mostrado no procedimentò geral A acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,84 - 2,99 (m, 2 H), 3,04 - 3,19 (m, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 1 H), 4,22 (t, J= 4,98 Hz, 1 H), 4,38 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 5,13 (q, J= 7,82 Hz, 1 H), 6,16 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,67 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,09 - 7,25 (m, 8 H), 7,41 (t, J=7,48 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 39</formula>
Síntese de 1-(2-fluoroetil)-3-[2-fenil-1-(2-tienil)etil]uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de tiofeno-2- carbonila comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 2-fenil-1-tiofen-2-il-etanona e 2-fenil-1- tiofen-2-il-etilamina foram isolados e caracterizados. 2-Fenil-1-tiofen-2-il-etanona36: A cetona título foi obtida a partir de cloreto de tiofeno-2-carbonila (5,00 g, 34,11 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (4,50 g, 46,13 mmols), Et3N (15,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 16,00 mL, 32,000 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no proce- dimento geral B descrito acima.
2-Fenil-1-tiofen-2-il-etilamina37: A amina título foi obtida a partir de 2-fenil-1-tiofen-2-il-etanona (bruta), cloridrato de metoxilamina (4,00 g, 47,89 mmols) e BH3 THF (1 ,OM em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,80 - 2,88 (m, 1 H), 2,91 - 2,98 (m, 1 H), 4,34 (t, J=6,89 Hz, 1 H), 6,81 - 6,95 (m, 2 H), 7,16 (t, J=7,92 Hz, 3 H), 7,21 - 7,30 (m, 3 H).
1-(2-Fluoroetil)-3-[2-fenil-1-(2-tienil)etil]uréia: A uréia título foi ob- tida a partir de 2-fenil-1-tiofen-2-il-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonildiimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridra- to de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina.(3,00_mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mos- trado no procedimento geral A acima. Dádõs espectroseópiGOs: AH _ RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,95 - 3,10 (m,2 H), 3,18 (q, J=5,18 Hz, 1 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 4,22 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,38 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 5,09 - 5,22 (m, 1 H), 6,07 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,50 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,88 - 6,97 (m, 2 H), 7,13 - 7,26 (m, 5 H), 7,32 (dd, J=4,54, 1,61 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 40</formula>
Síntese de 1-(2-fluoroetin-3-[1-(1-naftil)-2-feniletil]uréia:
0 composto do título foi gerado a partir de cloreto de naftaleno- 1-carbonila comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-naftalen-1-il-2-fenil-etanona e 1- naftalen-1-il-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
1-Naftalen-1 -il-2-fenil-etanona38: A cetona título foi obtida a partir de cloreto de naftaleno-1-carbonila (5,00 g, 26,23 mmols), N,Ο-dimetil- hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de benzilmagnésio (2,OM em THF, 18,00 mL, 36,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedi- mento geral B descrito acima.
1-Naftaleno-1-il-2-feniletilamina39: A amina título foi obtida a par- tir de 1-naftaleno-1-il-2-fenil-etanona (bruta), cloridrato de metoxilamina (4,80 g, 57,47 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de a- cordo com o procedimento geral B descrito acima.
1-(2-Fluoroetil)-3-[1-(1-naftil)-2-feniletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-naftalen-1-il-2-feniletilamina (brutaT tomada da etapa an- terior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diiso- propiletilamina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-de) δ ppm 2,86 - 3,01 (m, 1 H), 3,09 - 3,20 (m, 2 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 4,20 (t, J=4,84 Hz, 1 H), 4,36 (t, J=4,98 Hz1 1 H), 5,66 - -5,79 (m, 1H), 6,08 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,67 (d, J=8,21 Hz1 1 H), 7,05 - 7,19 (m, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 4 H), 7,45 -7,60(m, 4 H), 7,80 (d, J=7,62 Hz,1H), 7,92 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=8,50 Hz, 1 H).
Síntese de 1 -[1 -(3-clorofenil)-2-(2-metilfenil)etil]-3-(2-fluoroetinuréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido o-tolil-acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 1-(3-cloro-fenil)-2-o-tolil-etanona e 1-(3-cloro-fenil)- 2-o-tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
1-(3-Cloro-fenil)-2-o-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a par- tir de ácido o-tolil-acético (5,00 g, 33,30 mmols), cloreto de tionila (5,00 mL, 68,55 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mmol), quantidade catalítica de DMAP e brometo de 3- clorofenilmagnétio (0,5M em THF, 50,00 mL, 25,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,13 (s, 3 H), 4,45 (s, 2 H), 7,05 - 7,19 (m, 4 H), 7,23 - 7,38 (m, 1 H), 7,58 (t, J=7,92 Hz1 1 H), 7,94 - 8,08 (m, 2 H).
1-(3-Cloro-fenil)-2-o-tolil-etilamina: A amina título foi obtida a par- tir de 1-(3-cloro-fenil)-2-o-tolil-etanona (bruta, tomada da reação anterior), cioridrato de metoxilamina (3,50 g, 41,91 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito a - cima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (d, J = 8,16 Hz, 2 H), 4,01 (t, J= 8,16 Hz, 1 H), 7,00 - 7,12 (m, 4 H), 7,17 - 7,28 (m, 3 H), 7,35 (s, 1 H).
1 -[1 -(3-Clorofenil)-2-(2-metilfenil)etil]-N'-(2-fluoroetil)uréia: O títu- lo foi obtido a partir de 1-(3-cloro-fenil)-2-o-tolil-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cioridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e 15 diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H BMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (s, 3 H), 2,87 - 2,90 (m, 2 H), 3,16 (q, J=5,08 Hz, 1 H), 3,25 (q, J=5,28 Hz1I H), 4,22 (t, J=SiIS Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,86 (q, J=7,92 Hz, 1 H), 6,09 (t, J=5,72 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,00 - 7,12 (m, 4 H), 7,16 (d, J=I,OA Hz, 1 H), 7,22 - 7,35 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -m-tolil-etill-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido 2-fIuorofenil- acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-(2-fluorofenil)-1-m-tolil-etanona e 2-(2- fluorofenil)-1-m-tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
2-(2-Fluorofenil)-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido 2-fluorofenilacético (10,00 g, 64,88 mmols), cloreto de tionila (10,00 mL, 137,09 mmol), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (8,30 g, 99,38 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mmol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de 3-tolilmagnésio (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Da- dos espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (s, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 7,16 (t, J= 7,33 Hz, 2 H), 7,31 (t, J=7,48 Hz, 2 H), 7,38 - 7,48 (m, 3 H), 7,81 (s, 1 H).
2-(2-Fluorofenil)-1-m-tolil-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-m-tolil-etanona (2,80 g, 12,26 mmols), cloridrato de metoxilamina (3,00 g, 35,92 mmols) e BH3THF (1,0M em THF1 35,00 mL, 35,00 mmols) de acordo com o procedimento geral-C descrito acima.
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -m-tolil-etil]-uréia: A uréia títu- lo foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-m-tolil-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-cfe) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,84 - 2,99 (m, 2 H), 3,14 (q, J= 5,28 Hz, 1 H), 3,20 - 3,28 (m, 1Ή), 4,13 - 4,24 (m,1 H),4,30 - 4,41 (m, 1 H), 4,78 - 4,93 (m, 1 H), 6,03 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,96 - 7,09 (m, 4 H), 7,10 - 7,25 (m, 4 H).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido 3- fluorofenilacético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-(3-fluorofenil)-1-m-tolil-etanona e 2-(3-fluorofenil)-1 -m-tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
2-(3-Fluorofenil)-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido 3-fluorofenilacético (5,00 g, 32,44 mmols), cloreto de tionila (5,00 mL, 68,55 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (4,70 g, 48,18 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de m- tolilmagnésio (I1OM em THF, 80,00 mL, 80,00 mmols) de acordo com os pro- tocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (s, 3 H), 4,41 (s, 2 H), 7,01 - 7,15 (m, 4 H), 7,38 - 7,47 (m, 3 H), 7,85 (s, 1H).
2-(3-Fluorofenil)-1-m-tolil-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-m-tolil-etanona (1,30 g, 5,70 mmols), cloridrato de metoxilamina (1,50 g, 17,96 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 20,00 mL, 20,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 2,73 - 2,87 (m, 2 H), 3,97 (s amplo, 6.H), 6,86 - 7,00 (m, 4 H), 7,04 - 7,18 (m, 3 H), 7,20 - 7,29 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-feniletilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (0,82 g, 5,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (0,50 g, 90% de pureza, 4,52 mmols) e diiso- propiletil amina (2,00 mL, 11,48 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H
RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,27 (s, 3 n), 2784-- 2,99 (m, 2 H), 3,07 - 3,19 (m, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 4,20 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,36 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,76 - 4,90 (m, 1 H), 5,94 - 6,09 (m, 1 H), 6,47 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,94 - 7,09 (m, 5 H), 7,14 - 7,29 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 44</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido 4- fluorofenilacético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-(4-fluorofenil)-1-m-tolil-etanona e 2-(4-fluorofenil)-1-m-tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
2-(4-Fluorofenil)-1-m-tolil-etanona40: A cetona título foi obtida a partir de ácido 4-fluorofenilacético (5,00 g, 32,44 mmols), cloreto de tionila (5,00 mL, 68,55 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (4,70 g, 48,18 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 ml), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de m- tolilmagnésio (1,0M em THF, 18,00 mL, 36,00 mmols) de acordo com os pro- tocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,28 (s, 3 H), 4,37 (s, 2 H), 7,06 - 7,17 (m, 3 H), 7,20 - 7,32 (m, 2 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,84 (s,1 H).
2-(4-Fluorofenil)-1-m-tolH-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(4-fluorofenil)-1-m-tolil-etanona (bruta, tomada da reação anteri- or), cloridrato de metoxilamina (3,00 g, 35,92 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 35,00 mL, 35,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descri- to acima.
1-(2-Fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1-m-toliletil]uréia: A uréia título foi obtida de 2-(4-fluorofenil)-1-m-tolil-etilamina (bruta, tomada da etapa ante- rior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diiso- propiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos con- forme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos:1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,81 - 2,95 (m, 2 H), 3,09 - 3,20 (m, 1 H), 3,25 (q, J=4,98 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=4,84 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,84 Hz, 1 H), 4,81 (q, J=7,92 Hz, 1 H), 6,02 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 6,97 - 7,09 (m, 5 H), 7,10 - 7,22 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-f 1 -(4-hidróxi-fenil)-2-feniletin-uréia:
A amina desejada foi gerada a partir de 1-(4-hidróxi-fenil)-2-fenil- etanona comercialmente disponível usando química descrita no esquema que segue. O composto do título foi então gerado a partir desta amina de acordo com os protocolos descritos no procedimento geral A. Os intermediá- rios 1-(4-hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona-0-metil-oxima e 4-(1-amino-2-feniletil)- fenol foram separados e caracterizados. <formula>formula see original document page 46</formula>
1 -(4-Hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona-0-metH-oxima: 1 -(4-hidróxi- fenil)-2-fenil-etanona (10,00 g, 47,12 mmols) foi dissolvida em piridina (60 mL) e cloridrato de metoxilamina (5,90 g, 70, 64 mmols) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas e então concentrada. Os sólidos foram lavados com éter e as cama- das de éter foram combinadas e concentradas para dar o composto do título desejado. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 3,90 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 6,73 (d, J= 8,21 Hz, 1 H), 7,18 (dt, J=15,46, 7,66 Hz, 2 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,50 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 8,55 - 8,64 (m, 2 H).
4-(1 -Amino-2-feniletiiyfenol41; 1-(4-Hidróxi-fenil)-2-fenil-etanona
O-metil oxima (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional) foi dissolvida em metanol (80 mL) e então Pd/C (1,00 g) foi adicionado, seguido pela adição de duas gotas de HGI concentrado_e duas gotas de água. A mis- tura resultante foi hidrogenada sob 344,74 kPa (50 psi) de hidrogênio por 14 horas. Filtragem e concentração seguida deram o composto do título bruto. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,73-2,76 (m, 2 H), 3,94 (t, J= 6,89 Hz, 1 H), 6,51 - 6,66 (m, 2 H), 7,06 - 7,15 (m, 5 H), 7,17-7,23 (m, 2 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[1 -(4-hidróxi-fenil)-2-feniletil]-uréia: O composto do título foi obtido de 4-(1-amino-2-feniletil)-fenol (3,00 g, 14,08 mmols), car- bonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ pp 2,89 (d, J= 7,33 Hz, 2 H), 4,23 (t, J= 4,98 Hz, 1 H), 4,31 (t, J= 5,28 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 4,98 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 5,28 Hz, 1 H), 4,74-4,81 (m, 1 H), 6,02 (t, J = 5,57 Hz, 1 H), 6,38 (d, J= 8,50 Hz, 1 H), 6,61-6,72 (m, 4 H), 7,02-7,26 (m, 5 H). <formula>formula see original document page 47</formula>
Síntese de 1-[2-(2,5-difluorofenil)-1-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido 2,5-difluorofenil acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-(2,5-difluorofenil)-1-m-tolil-etanona e 2- (2,5-difluorofenil)-1 -m-tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
2-(2,5-Difluorofenil)-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido 2,5-difluorofenilacético (10,00 g, 58,10 mmols), cloreto de tio- nila (8,50 mL, 116,53 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (8,50 g, 87,14 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de m-tolilmagnésio (1,0M em THF, 75,00 mL, 75,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 2,41 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,14 - 7,28 (m, 3H), 7,34 (t, J=7,48 Hz, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1
H), 7,49 (d, J=3,52 Hz,1H),7,83 - 7,91(m,1Η).
2-(2,5-Difluorofenil)-1-m-tolil-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(2,5-difluorofenil)-1-m-tolil-etanona (bruta, tomada da reação ante- rior), cloridrato de metoxilamina (3,20 g, 38,31 mmols) e BH3THF (1,OM em THF, 10,00 mL, 0,10 mol) de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,83 (d, J=7,04 Hz, 2H), 3,96-4,03 (m, 1H), 6,99 - 7,11 (m, 2H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,62 Hz, 1H), 7,39 - 7,49 (m, 2H). 1-[2-(2,5- Difluorofenil)-1-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi obtida a par- tir de 2-(2,5-difluorofenil)-1-m-tolil-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), clori- drato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropile- til amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,84 - 2,99 (m, 2H), 3,15 (q, J=5,37 Hz1 1 Η), 3,19 - 3,28 (m, 1 Η), 4,20 (td, J=5,06, 1,32 Hz, 1 Η), 4,26 - 4,41 (m, 1 Η), 4,83 - 4,96 (m, 1 Η), 6,05 (t, J=5,72 Hz1 1 Η), 6,52 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 7,00 - 7,09 (m, 4 H), 7,09 - 7,22 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 48</formula>
Síntese de 1 -f2-(2,3-difluorofenil)-1 -m-tolil-etin-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido 2,3- difluorofenilacético comercialmente disponível de acordo com o procedimen- to geral C descrito acima. Os intermediários 2-(2,3-difluorofenil)-1-m-tolil- etanona e 2-(2,3-difluorofenil)-1-m-tolil-etilamina foram isolados e caracteri- zados.
2-(2,3-DifluorofenH)-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido 2,3-difluorofenilacético (10,00 g, 58,10 mmols), cloreto de tio- nila (8,50 mL, 116,53 mmols), Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (8,50 g, 87,14 mmols), Et3N (16,00 mL, 0,11 mol), quantidade catalítica de DMAP e cloreto de m-tolilmagnésio (1 ,OM em THF, 70,00 mL, 70,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 2,41 (s, 3 H), 4;56 (s, 2 H), 6,52 - 6,60 (m, 2 H), 6,98 - 7,09 (m,-1 H), 7,11 - 7,22 (m, 1 H), 7,28 - 7,41 (m, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H).
2-(2,3-Difluorofenil)-1-m-tolil-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(2,3-difluorofenil)-1-m-tolil-etanona (bruta, tomada da reação ante- rior), cloridrato de metoxilamina (3,20 g, 38,31 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 100,00 mL, 100,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima.
1 -[2-(2,3-DifIuorofenil)-1 -m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(2,3-difluorofenil)-1-m-tolil-etilamina (bruta, to- mada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (0,81 g, 5,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (0,50 g, 90% de pureza, 4,52 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados es- pectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,90 - 3,04 (m, 2 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,24 (q, J=5,18 Hz, 1 H), 4,20 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,36 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,83 - 4,95 (m, 1 H), 6,05 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,54 (t, J=8,65 Hz, 2 H), 6,97 - 7,10 (m, 5 H), 7,13 - 7,26 (m, 2 H).
Procedimento Geral D para a Síntese de etil uréias substituídas por fluoroetil aril piridinila:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Um etil éster do ácido (iso)nicotínico e uma fenil acetonitrila substituída (razão 1:1) foram dissolvidos em EtOH (100 mL), então etóxido de sódio (21% em EtOH, 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura de reação resul- tante foi refluxada por 3 horas, então esfriada para 0°C, HCI concentrado foi adicionado para ajustar a acidez para pH = 3. Um sólido, presumivelmente o intermediário cianocetona, foi formado e filtrado. O sólido foi então lavado com água e seco sob vácuo. Esta cianocetona foi misturada com 48% de ácido bromídrico (80 mL) e a mistura foi refluxada por 5 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi basificada com hidróxido de amônio e então extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, então secas com sulfato de magnésio e concentradas para dar a diaril cetona42 desejada. Esta cetona foi então con- vertida na amina desejada através de um intermediário oxima de acordo com o protocolo descrito no procedimento geral Β. A fluoroetil uréia final foi então obtida usando esta amina e cloreto de fluoroetil amônio de acordo com o procedimento geral A.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -piridin-3-il-etin-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de etil éster do ácido ni- cotínico e (2-fluorofenil)-acetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona e 2- (2-fluorofenil)-1 -pindin-3-il-etilamina foram isolados e caracterizados.
2-(2-Fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona: A cetona título foi obtida a partir de etil éster do ácido nicotínico (10,00 g, 66,16 mmols), (2-fluorofenil)- acetonitrila (9,12 g, 67,49 mmols), etóxido de sódio (50,00 mL, 21% em peso em EtOH, 0,13 mol) e ácido bromídrico (48%, 80,00 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D descrito acima. Da- dos espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,53 (s, 2 H), 7,10 - 7,23 (m, 2 H), 7,24 - 7,36 (m, 2 H), 7,58 (dd, J=7,92, 5,57 Hz, 1 H), 8,36 (dt, J=8,14, 1,94 Hz, 1 H), 8,81 (dd, J=4,84, 1,61 Hz, 1 H), 9,22 (d, J= 1,47 Hz, 1 H).
2-(2-Fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona (bruta), cloridrato de metoxi- lamina (1,20 eq.) e BH3THF (1 ,OM em THF, 5,00 eq.) de acordo com o pro- cedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,83-3,00 (m, 2 H), 4,11 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 2 H), 7,75 (dd, J=20,96, 11,58 Hz, 2 H), 8,45 - 8,52 (m, 1 H), 8,53 - 8,58 (m, J=6,45 Hz, 2 H), 8,79 - 8,80 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -piridin-3-il-etil]-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina (bruta, to- mada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados es- pectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,99 (m, 2 H), 3,15 (q, J=5,37 Hz, 1 H), 3,24 (q, J= 5,57 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,37 (t, J= 5,13 Hz, 1 H), 4,94 (q, J= 7,72 Hz, 1 H), 6,12 (t, J= 5,86 Hz, 1 H), 6,67 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,02 - 7,14 (m, 2 H), 7,16 - 7,27 (m, 2 H), 7,30 (dd, J= 7,92, 4,69 Hz, 1 H), 7,63 (dt, J= 7,92, 1,91 Hz, 1 H), 8,36 - 8,47 (m, 2 H). <formula>formula see original document page 51</formula>
Síntese de 1-(2-fluoroetiD-3-[2-(3-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etill-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de etil éster do ácido ni- cotínico comercialmente disponível e (3-fluorofenil)-acetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(3- fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona e 2-(3-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina fo- ram isolados e caracterizados.
2-(3-Fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona: A cetona título foi obtida a partir de etil éster do ácido nicotínico (10,00 g, 66,16 mmols), (3- fluorofenil)acetonitrila (9,12 g, 67,49 mmols), etóxido de sódio (50,00 mL, 21% em peso em EtOH, 0,13 mol) e ácido bromídrico (48%, 80,00 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D des- crito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.06 (s, 2 H), 7,17 - 7,12 (m, 6 H), 7,40 - 7,47 (m, 2 H). 2-(3-Fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina: O intermediário oxima foi preparado a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona (bruta) e cloridra- to de metoxilamina (6,50 g, 77,83 mmols) de acordo com o protocolo descri- to no procedimento geral B.. A oxima foi então dissolvida em ácido acético (10,00 mL) e Pd/C (0,80 g) foi adicionado. A mistura de reação foi hidroge- nada sob 344,74 kPa (50 psi) por 14 horas, então filtrada e concentrada. O resíduo foi basificado com hidróxido de sódio 5M e extraído com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas em carbonato de po- tássio e concentradas para dar o composto do título. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 ((dd, J = 7,04, 3,22 Hz, 2 H), 4.07 (t, J = 7,04 Hz, 1 H), 6,96 - 7,08 (m, 2 H), 7,11 (td, J=5,86, 2,64 Hz1 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,27 (dd, J=7,48, 5,13 Hz, 1 H), 7,70 (ddd, J=7,77, 2,20, 2,05 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J=4,84, 1,61 Hz, 1 H), 8,41 (t, J=3,08 Hz, 1 H).
1 -(3-Fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -piridin-3-il-etil]-uréia: O com- posto do título foi gerado a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional, carbonil diimida- zol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pu- reza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com o protocolo conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,94 (d, J= 7,62 Hz, 2 H), 3,15 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 4,21 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,37 (t, ,7=5,13 Hz, 1 H), 4,88 (q, J=I ,62 Hz, 1 H), 6,09 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,61 (d, J= 8,21 Hz, 1 H), 6,99 - 7,10 (m, 2 H), 7,12 - 7,26 (m, 2 H), 7,27 - 7,39 (m, 1 H), 7,61 - 7,76 (m, 1 H), 8,38 - 8,49 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 52</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de etil éster de ácido ni- cotínico comercialmente disponível e (4-fluorofenil)-acetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(4- fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona e 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina fo- ram isolados e caracterizados.
2-(4-Fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona: A cetona título foi obtida a partir de etil éster do ácido nicotínico (10,00 g, 66,16 mmols), (4-fluorofenil)- acetonitrila (9,12 g, 67,49 mmols), etóxido de sódio (50,00 mL, 21% em peso em EtOH, 133,93 mmols) e ácido bromídrico (48%, 80,00 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D descrito a- cima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,46 (s, 2 H), 7,07 - 7,19 (m, 2 H), 7,25 - 7,37 (m, 2 H), 7,56 (dd, J=8,06, 4,84 Hz, 1 H), 8,34 (dt, J=8,14, 1,94 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J=4,69, 1,47 Hz1 1 H), 9,20 (d, J= 2,05 Hz, 1 H).
2-(4-Fluorofenil)-1-piridin-3-il-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-(4-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona (bruta), cloridrato de metoxi- lamina (6,00 g, 71,84 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 100,00 mL, 0,10 mol) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espec- troscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (dd, J = 7,18, 3,37 Hz1 2 Η), 4,07 (t, J = 7,04 Hz, 1 Η), 7,01-7,15 (m, 3 Η), 7,28 - 7,31 (m, 2 Η), 7,70 - 7,74 (m, 1 Η), 8,37 - 8,43 (m, 2 Η).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1 -piridin-3-il-etil]-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(4-fluorofenil)-piridin-3-il-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados es- pectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,94 (d, J= 7,33 Hz, 2 H), 3,07 - 3,19 (m, 1 H), 3,20 - 3,28 (m, 1 H), 4,22 (t, J=5,13 Hz1 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,88 (q, J= 7,62 Hz, 1 H), 6,10 (t, J= 5,72 Hz1 1 H), 6,61 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 6,96 - 7,10 (m, 2 H), 7,10 - 7,21 (m, 2 H), 7,22 - 7,38 (m, 1 H), 7,59 - 7,73 (m, 1 H), 8,40 (ddd, Λ=11,87, 7,18, 1,76 Hz, 2 Η).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -piridin-4-il-etin-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de etil éster do ácido i- sonicotínico comercialmente disponível (2-fluorofenil)-acetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(2- fluorofenil)-1-piridin-4-il-etanona e 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-4-il-etilamina fo- ram isolados e caracterizados.
2-(2-Fluorofenil)-1-piridin-4-il-etanona: A cetona título foi obtida de etil éster do ácido nicotínico (10,00 g, 66,16 mmols), (2-fluorofenil)- acetonitrila (9,00 g, 66,60 mmols), etóxido de sódio (50,00 mL, 21% em peso em EtOH, 0,13 mol) e ácido bromídrico (48%, 70,00 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D descrito acima. Da- dos espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,54 (s, 2 H), 7,12 - 7,24 (m, 2 H), 7,25 - 7,39 (m, 2 H), 7,90 - 7,94 (m, 2 H), 8,83 - 8,87 (m, 2 H).
2-(2-Fluorofenil)-1-piridin-4-il-etilamina: O intermediário oxima foi preparado a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-4-il-etanoina (bruta) e cloridra- to de metoxilamina (6,50 g, 77,83 mmols) de acordo com o protocolo descri- to no procedimento geral Β. A oxima foi então dissolvida em ácido trifluora- cético (30,00 mL) e Pd/C (0,80 g) foi adicionado. A mistura de reação foi hi- drogenada sob 344,74 kPa (50 psi) por 14 horas, então filtrada e concentra- da. O resíduo foi basificado com hidróxido de sódio a 5M e extraído com clo- reto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas em carbonato de potássio e concentradas para dar o composto do título. Dados espectros- cópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83-3,00 (m, 2 H), 4,11 (t,J = 7,33 Hz, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 2 H), 7,75 (dd, J=20,96, 11,58 Hz, 2 H), 8,45 - 8,52 (m, 1 H), 8,53 -8,58 (m, J=6,45 Hz, 2 H), 8,79 - 8,80 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -piridin-4-il-etil]-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(2-fluorofenil)-1-piridin-4-iletilamina (bruta, toma- da da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g,90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com o pro- tocolo conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectros- cópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,87 - 3,02 (m, 2 H), 3,15 (q, J=5,18 Hz, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 4,21 (t, J=4,84 Hz, 1 H), 4,37 (t, J= 4,98 Hz, 1 H), 4,84 - 4,98 (m, 1 H), 6,16 (t, J=5,42 Hz, 1 H), 6,67 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,02 - 7,15 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,22 (d, J=2,35 Hz, 3 H), 8,46 (d, J=5,28 Hz, 2 H).
Síntese de 1 -f2-(3.4-difluorofeniD-1 -piridin-4-il-etil1-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de etil éster do ácido i- sonicotínico comercialmente disponível e (3,4-difluorofenil)-acetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(3,4- difluorofenil)-1 -piridin-4-il-etanona e 2-(3,4-difluorofenil)-1 -piridin-4-il- etilamina foram isolados e caracterizados.
2-(3,4-Difluorofenil)-1-piridin-4-il-etanona: A cetona título foi obti- da de etil èster do ácido isonicotínico (-10,00 g, 66,16 mmols), (3,4- difluorofenil)-acetonitrila (9,12 g, 59,56 mmols), etóxido de sódio (50,00 mL, 21% em peso em EtOH1 133,93 mmols) e ácido bromídrico (48%, 80,00 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Qf6) δ ppm 4,51 (s, 2 H), 7,02 - 7,14 (m, 1 H), 7,32 - 7,44 (m, 2 H), 7,91 (d, J=4,69 Hz, 2 H), 8,85 (d, J=4,69 Hz, 2 H).
2-(3,4-Difluorofenil)-1 -piridin-4-il-etilamina: O intermediário oxima foi preparado a partir de 2-(3,4-fluorofenil)-1-piridin-4-il-etanona (bruta) e clo- ridrato de metiloxima (1,5 eq.) de acordo com o protocolo descrito no proce- dimento geral Β. A oxima foi então dissolvida em ácido trifluoracético (30,00 mL) e Pd/C (0,80 g) foi adicionado. A mistura de reação foi hidrogenada sob 344,74 kPa (50 psi) por 14 horas, então filtrada e concentrada. O resíduo foi basificado com hidróxido de sódio a 5M e extraído com cloreto de metileno.
As fases orgânicas combinadas foram secas em carbonato de potássio e concentradas para dar o composto do título. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 3,10 - 3,31 (m, 2 H), 4,71 (t, J=6,74 Hz, 1 H), 7,54 - 7,56 (h, 1 H), 7,87-7,92 (m, 1 H), 8,35 - 8,41 (m, 1 H), 8,69 (d, J = 6,16 Hz, 2 H), 8,84-8,87 (m, 2 H).
1-[2-(3,4-Difluorofenil)-1-piridin-4-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: O composto do título foi obtido a partir de 2-(3,4-difluorofenil)-1-piridin-4-il- etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbo- nil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com o protocolo conforme mostrado no procedimento geral A a - cima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,85 - 3,00 (m, 2 H), 3,15 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3,24 (q, J=5,37 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,89 (td, J=8,72, 5,72 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=5,72 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,00 (ddd, J=6,30, 4,25, 2,35 Hz, 1 H), 7,21 - 7,34 (m, 4 H), 8,42 - 8,55 (m, 2 H). Síntese de 1 -(2-fluoroetiD-3-(2-piridin-4-il-1 -m-tolil-etiD-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-metil- benzoíla e 4-metilpiridina de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 2-piridin-4-il-1-m-tolil-etanona e 2-piridin-4-il-1-m- tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
2-Piridin-4-il-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida de 3- metil-N-metóxi-N-metil-benzamida (30,00 mmols, bruta) e piridino-4-metillítio (preparado a partir de LDA (2,0M em THF1 18,00 mL, 36 mmols) e 4- metilpiridina (3,00 mL, 30,83 mmols) em THF a 0°C por 60 minutos) de acor- do com os protocolos ,conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 4,53 (s, 2 H), 7,16 - 7,31 (m, 1 H), 7,48 - 7,63 (m, 1 H), 7,71 - 7,84 (m, 2 H), 7,96 - 8,08 (m, 1 H), 8,37 - 8,47 (m, 1 H), 8,47 - 8,55 (m, 2H).
2-Piridin-4-il-1-m-tolil-etilamina: O intermediário oxima foi prepa- rado a partir de 2-piridin-4-il-1-m-tolil-etanona (bruta) e cloridrato de metoxi- lamina (8,00 g, 95,78 mmols) de acordo com o protocolo descrito no proce- dimento geral Β. A oxima foi então dissolvida em ácido trifluoracético (30,00 mL) e Pd/C (0,80 g) foi adicionado. A mistura de reação foi hidrogenada sob 344,47 kPa (50 psi) por 14 horas, então filtrada e concentrada. O resíduo foi basificado com hidróxido de sódio a 5M e extraído com cloreto de metileno.
As fases orgânicas combinadas foram secas em carbonato de potássio e concentradas para dar o composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,27 (s, 3H), 2,89 (d, J=7,04 Hz, 2 H), 4,12 (t, 1 H), 7,10 - 7,22 (m, 1 H), 7,39 (ddd, 0=1,11, 4,25, 1,47 Hz, 2 H), 7,75 - 7,82 (m, 1 H), 8,41 (td, J=4,98, 2,05 Hz, 2 H), 8,58 (dd, J=5,86, 1,76 Hz, 2 H).
1-(2-Fluoroetil)-3-(2-piridin-4-il-1 -m-tolil-etil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-piridin-4-il-1 -m-tolil-etilamina (4,40 g, bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,88 - 3,01 (m, 2 H), 3,15 (q, J= 5,28 Hz, 1 Η), 3,24 (q, J=5,28 Hz, 1 Η), 4,21 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,84 - 4,96 (m, 1 H), 6,02 (t, J= 5,86 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=13,34, 8,36 Hz, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,12 - 7,20 (m, 3 H), 8,31 - 8,43 (m, 2 H).
<formula>formula see original document page 57</formula>
Síntese de 1-M-(3-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil1-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-cloro- benzoíla comercialmente disponível e 4-metilpiridina de acordo com o pro- cedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-(3-cloro-fenil)-2- piridin-4-il-etanona e 1-(3-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etilamina foram isolados e caracterizados.
1-(3-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona43: A cetona título foi obtida a partir de 3-cloro-/V-metóxi-A/-metil-benzamida (30,00 mmols, bruta), e piri- dino-4-ilmetillítio (preparado a partir de DLA (2,OM em THF, 18,00 mL, 36,00 mmols) e 4-meti1piridina (3,00 mL, 30,83 mmols) em THF a 0°C por 60 minu- tos) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,50 (s, 2 H), 7,27 (d, J= 5,57 Hz, 2 H), 7,56 (t, J=7,77 Hz1 1 H), 7,71 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 7,98 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,49 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H).
1-(3-Cloro-fenil)-2-pirídin-4-il-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 1-(3-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etanona (6,40 g, 27,62 mmols), clori- drato de metoxilamina (5,00 g, 59,87 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 50,00 mL, 50,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito a- cima. 1H RMN (300 MHz, Solvente) δ ppm 2,84 (d, J=7,04 Hz, 2 H), 4,10 (t, J = 9,01 Hz, 1 H), 7,14 - 7,21 (m, 2 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,39 - 7,46 (m, 1 H), 7,63 (dt, J=7,26, 1,65 Hz, 1 H), 8,43 (ddd, J=12,46, 4,40, 1,61 Hz, 2 H).
1-[ 1 -(3-Cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etilamina (6,00 g, bru- ta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 2,87 - 3,02 (m, 2 H), 3,15 (q, J=S,28 Hz, 1 H), 3,24 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 4,21 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,89 - 5,03 (m, 1 H), 6,07 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 5,57 Hz, 2 H), 7,23 - 7,38 (m, 4 H), 8,41 (d, J= 5,57 Hz, 2 H).
<formula>formula see original document page 58</formula>
Síntese de 1 -r2-(2,5-difluorofenil)-1 -piridin-3-il-etin-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de etil éster do ácido ni- cotínico comercialmente disponível e (2,5-difluorofenil)-acetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(2,5- difluorofenil)-1 -piridin-3-il-etanona e 2-(2,5-difluorofenil)-1 -piridin-3-il-etila- mina foram isolados e caracterizados.
2-(2,5-Difluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona: A cetona título foi obti- da a partir de etil éster do ácido nicotínico (10,00 g, 66,16 mmols), (2,5- difluorofenil)-acetonitrila (9,12 g, 67,49 mmols), etóxido de sódio (50,00 mL, 21% em peso de EtOH, 133,93 mmols) e ácido bromídrico (48%, 80,00 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,57 (d, J= 1,47 Hz, 2 H), 7,14 - 7,30 (m, 3 H), 7,62 (dd, J=7,62, 5,28 Hz, 1 H), 8,39 (ddd, J=8,21, 2,05, 1,76 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J=4,84, 1,61 Hz, 1 H), 9,24 (d, J= 1,47 Hz, 1 H).
2-(2,5-Difluorofenil)-1 -piridin-3-il-etilamina: A amina título foi obti- da a partir de 2-(2,5-difluorofenil)-1-piridin-3-il-etanona (bruta), cloridrato de metoxilamina (1,2 eq.) e BH3THF (1 ,OM em THF, 5,00 eq.) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,82 - 2,98 (m, 2 H), 4,12 (t, J=7,18 Hz, 1 H), 7,00 - 7,15 (m, 1 H), 7,29 (dd, J=7,77, 4,84 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,68 - 7,82 (m, 2 Η), 8,40 (td, J=5,28, 1,76 Hz1 1 Η), 8,58 (ddd, J=3,88, 1,83, 1,61 Hz1 1 Η).
1 -[2-(2,5-Difluorofenil)-1 -piridin-3-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-(2,5-difluorofenil)-1 -piridin-3-il-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimida- zol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pu- reza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 ml_, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Da- dos espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,99 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 3,-17 (s, 1 H), 3,25 (d, J=4,98 Hz, 1 H), 4,21 (s, 1 Ή), 4,37 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,10 (s, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 8,43 (s, 2 H).
<formula>formula see original document page 59</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etiO-uréia:
O còmposto do título foi gerado a partir de cloreto de tiofen-2-il- acetila comercialmente disponível e brometo de m-tolilmagnésio de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 2-tiofen-2-il-1- m-tolil-etanona e 2-tiofen-2-il-1-m-tolil-etilamina foram isolados e caracteri- zados.
2-Tiofen-2-il-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida de clore- to de tiofen-2-il-acetila (25,00 g, 155,65 mmols), Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (20,00 g, 205,04 mmols), Et3N (38,00 mL, 0,27 mol), quantidade catalítica de DMAP e brometo de m-tolilmagnésio (1 ,OM em THF, 200,00 mL, 0,20 mol) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 25 ppm 2,37 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 6,90 - 7,04 (m, 2 H), 7,10 - 7,26 (m, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 2 H), 7,81 - 7,86 (m, 2 H).
2-Tiofen-2-il-1-m~tolil-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 2-tiofen-2-il-1-m-tolil-etanona (5,00 g, 23,12 mmols), cloridrato de metoxi- lamina (3,40 g, 40,71 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espec- troscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 3,01 (dd, J=6,74, 4,10 Hz1 2 H), 3,96 (t, J=6,89 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=3,22 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J=5,13, 3,37 Hz1 1 H), 6,99 (d, J=6,74 Hz1 1 H), 7,08 - 7,18 (m, 3 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia: A uréia título foi obtida de 2-tiofen-2-il-m-tolii-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (2,30 g, 14,18 mmols), clori- drato de fluoroetil amina (1,60 g, 90% de pureza, 14,47 mmols) e diisopropi- Ietil amina (4,50 mL, 25,84 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gfe) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 3,10 - 3,25 (m, 3 H), 3,25 - 3,38 (m, 1 H), 4,25 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,41 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,83 (q, J=7,72 Hz, 1 H), 6,12 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,87 (dd, J=4,98, 3,22 Hz, 1 H), 6,97 - 7,11 (m, 3 H), 7,17 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=4,69 Hz1 1 H).
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido tiofen-3-il- acético comercialmente disponível e brometo de m-tolilmagnésio de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 2-tiofen-3-il-1- m-tolil-etanona e 2-tiofen-3-il-1-m-tolil-etilamina foram isolados e caracteri- zados.
2-Tiofen-3-il-1-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido tiofen-3-il-acético (25,00 g, 175,83 mmols), cloreto de tionila (15,00 mL, 205,64 mmols), Λ/,Ο-dimetil-hidroxilamina (20,00 g, 205,04 mmols), Et3N (38,00 mL, 0,27 mol), quantidade catalítica de DMAP e brometo de m- tolilmagnésio (1,0M em THF, 200,00 mL, 200.00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. 1H RMN (300 MHz, Solvente) δ ppm 2,36 (s, 3 H), 4,36 (s, 2 H), 7,00 (d, J=4,98 Hz, 1 Η), 7,14 - 7,24 (m, 2 Η), 7,36 - 7,47 (m, 2 Η), 7,77 - 7,90 (m, 2 Η).
2-Tiofen-3-il-1-m-tolil-etilamina·. A amina título foi obtida a partir de 2-tiofen-3-il-1-m-tolil-etanona (5,00 g, 23,12 mmols), cloridrato de metoxi- lamina (3,40 g, 40,71 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Dados es- pectroscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-Gi6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,74 - 2,88 (m, 2 H), 4,00 (dd, J=7,48, 6,30 Hz1 1 H), 6,90 (d, J=4,98 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=6,16 Hz, 1 H), 7,06 - 7,17 (m, 2 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 8,56 (dd, J=5,86, 1,76 Hz1 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-(2-tiofen-3-il-1 -m-tolil-etil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 2-tiofen-3-il-1-m-tolil-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,65 g, 10,17 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,10 g, 90% de pureza, 9,95 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 17,22 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,92 (d, J=7,04 Hz, 2 H), 3,18 (q, J=4,98 Hz, 1 H), 3,23 - 3,37 (m, 1 H), 4,24 (t, J=4,98 Hz1 1 H), 4,40 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,84 (q, J= 7,52 Hz, 1 H), 6,07 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=4,98 Hz, 1 Η), 6,98 - 7,10 (m, 4 Η), 7,16 (t, J=7,58 Hz, 1 H ), 7,37 (dd, J=4,40, 2,93 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 61</formula>
Síntese de 1-[1 -(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de ácido m-tolil-acético comercialmente disponível de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Os intermediários 1-(3-cloro-fenil)-2-m-tolil-etanona e 1-(3-cloro-fenil)- 2-m-tolil-etilamina foram isolados e caracterizados.
1-(3-Cloro-fenil)-2-m-tolil-etanona: A cetona título foi obtida a partir de ácido o-tolil-acético (5,00 g, 33,30 mmols), cloreto de tionila (5,00 mL, 68,55 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (5,00 g, 51,26 mmols), Et3N (20,00 mL, 0,14 mol), quantidade catalítica de DMAP e brometo de 3- clorofenilmagnésio (0,5M em THF, 50,0 m, 25,00 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento C descrito acima.
1-(3-Cloro-fenil)-2-m-tolil-etilamina: A amina título foi obtida de 1- (3-cloro-fenil)-2-m-tolil-etanona (bruta, tomada da reação anterior), cloridrato de metoxilamina (3,50 g, 41,91 mmols) e BH3THF (1,OM em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 2,66 - 2,81 (m, 2 H), 4,30 (s amplo, 1 H), 6,93 - 7,44 (m, 8 H).
1 -[ 1 -(3-Cloro-fenil)-2-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia: A uréia títu- Io foi obtida a partir de 1-(3-cloro-fenil)-2-o-tolil-etjlamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonildiimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,18 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,87 - 2,90 (m, 2 H), 3,16 (q, J=5,08 Hz, 1 H), 3,25 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 4,22 (t, ^=5,13 Hz, 1 H), 4,37 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 4,86 (q, J= 7,92 Hz, 1 H), 6,09 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,00 - 7,12 (m, 4 H), 7,16 (d, J= 7,04 Hz, 1 H), 7,22 - 7,35 (m, 3 H).
<formula>formula see original document page 62</formula>
Síntese de 1-(2-fluoroetil)-3-(1-furan-2-il-2-feniletiO-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 2-furoíla comercialmente disponível e brometo de benzilmagnésio de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-furan-2-il-2-fenil- etanona e 1-furan-2-il-2-feniletilamina foram isolados e caracterizados.
l-Furan-2-il-2-fenil-etanona44: A cetona título foi obtida a partir de cloreto de 2-furoíla (10,00 mL, 101,43 mmols), N,Ο-dimetil-hidroxilamina (15,00 g, 153,78 mmols), Et3N (38,00 mL, 0,27 mol), quantidade catalítica de DMAP e brometo de benzilmagnésio (2,OM em THF, 100,00 mL, 0,20 mol) de acordo com os protocolos mostrados no procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 4,14 (s, 2 H), 6,72 (dd, J=3,66, 1,61 Hz1 1 H), 7,14 - 7,31 (m, 5 H), 7,60 (d, J=3,81 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H).
1-Furan-2-il-2-feniletilamina45: A amina título foi obtida a partir de 1-furan-2-il-2-fenil-etanona (5,00 g, 26,85 mmols), cloridrato de metoxilamina (3,40 g, 40,71 mmols) e BH3THF (1 ,OM em THF, 60,00 mL, 60,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,76 (s amplo, 2 H), 2,80 (dd, J=13,19, 7,62 Hz, 1 H), 2,90 - 3,02 (m, 1 H), 4,03 (t, J=6,89 Hz, 1 H), 6,11 (d, J=3,22 Hz, 1 H), 6,31 (dd, J=3,08, 1,91 Hz, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 2 H), 7,14 - 7.24 (m, 3 H), 7,51 (s, 1 H).
1-(2-Fluoroetil)-3-(1-furan-2-il-2-feniletil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-furan-2-il-2-feniletilamina (bruta, tomada da etapa anteri- or sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), clo- ridrato de fluoroetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmols) e diisopropi- Ietil amina (3,00 mL, 17,22 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,90 - 3,05 (m, 2 H), 3,19 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3.25- 3,34 (m, 1 H), 4,24 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,40 (t, Λ=5,13 Hz, 1 Η), 4,91 - 5,01 (m, 1 Η), 6,05 - 6,16 (m, 2 Η), 6,32 (dd, J=3,22, 1,76 Hz, 1 Η), 6,40 (d, J= 8,79 Hz, 1 Η), 7,07-7,09 (m, 2 Η), 7,14 - 7,24 (m, 3 Η), 7,55 (s, 1 Η).
<formula>formula see original document page 63</formula>
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-2-il-1 -m-tolil-etiP-uréia:
O composto do título foi gerado a partir de cloreto de 3-metil- benzoíla comercialmente disponível e 2-metilpiridina de acordo com o pro- cedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-(3-metil-fenil)-2- piridin-2-il-etanona e 1-(3-metil-fenil)-2-piridin-2-il-etilamina foram isolados e caracterizados.
1-(3-Metil-fenil)-2-pirídin-2-il-etanona46: A cetona título foi obtida a partir de 3-metil-N-metóxi-N-metil-benzamida (5,50 g, 30,83 mmols) e piri- dino-2-ilmetillítio (preparado a partir de LDA (2,OM em THF1 20,00 mL, 40,00 mmols) e 3-metilpiridina (3,00 mL, 30,83 mmols) em THF a 0°C por 60 minu- tos) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral C descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Gf6) δ 5 ppm 2,35 (s, 3 H), 4,50 (s, 2 H), 7,10 - 7,43 (m, 5 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 7,71 - 7,82 (m, 1 H), 8,38-8,46 (m, 1 H).
1-(3-Metil-fenil)-2-piridin-2-il-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-piridin-2-il-etanona (5,00 g, 23,67 mmols), clori- drato de metoxilamina (3,20 g, 38,31 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 10 100,00 mL, 100,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H), 2,91 (d, Jt 1,76 Hz, 2 H), 4,20 (t, J=7,62 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=6,74 Hz, 1 H), 7,06 - 7,18 (m, 5 H), 7,61 (td, J=7,62, 1,76 Hz, 1 H), 8,46-8,47 (m, 1 H).
1-(2-Flυoroetil)-3-(2φiridin-2-il-1-m-tolil-etil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-piridin-3-il-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (1,00 g, pureza de 90%, 9,05 mmols) e diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 3,03 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 3,13 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3,22 (q, J= 5,37 Hz, 1 H), 4,20 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,35 (t, J= 4,98 Hz, 1 H), 5,05 (q, J=7,52 Hz, 1 H), 6,06 (t, J=5,86 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J=11,73, 7,62 Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,10 - 7,18 (m, 3 H), 7,61 (td, J=7,62, 1,76 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=4,69 Hz, 1 H).
Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-3-il-1 -m-tolil-etiO-uréia:
O composto do título gerado a partir de cloreto de 3-metil- benzoíla comercialmente disponível e 3-metilpiridina de acordo com o pro- cedimento geral B descrito acima. Os intermediários 1-(3-metil-fenil)-2- piridin-3-il-etanona e 1-(3-metil-fenil)-2-piridin-2-il-etilamina foram isolados e caracterizados.
1-(3-Metil-fenil)-2-piridin-3-il-etanona: A cetona título foi obtida a partir de 3-metil-N-metóxi-N-metil-benzamida (5,50 g, 30,69 mmols) e piridi- no-3-ilmetillítio (preparado de LDA (2,OM em THF, 20,00 mL, 40,00 mmols) e 3-metilpiridina (3,00 mL, 30,89 mmols) em THF a 0°C por 60 minutos) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral B des- crito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ PPM 3,22 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,53-7,69 (m, 2H), 7,84-7,88 (m, 1H), 8,34-8,45 (m,2H).
1-(3-Metil-fenil)-2^iridin-3-il-etilamina: A amina título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-piridin-3-il-etanona (5,00 g, 23,67 mmols), clori- drato de metoxilamina (3,20 g, 38,31 mmols) e BH3THF (1,0M em THF, 100,00 mL, 100,00 mmols) de acordo com o procedimento geral B descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,22 (s, 3 H), 4,45 (s, 2 H), 6,96-7,26 (m, 6 H), 7,48 - 7,52 (m, 1 H), 8,26-8,34 (m, 1 H).
1 -(2-Fluoroetil)-3-(2-piridin-3-il-1 -m-tolil-etil)-uréia: A uréia título foi obtida a partir de 1-(3-metil-fenil)-2-piridin-3-il-etilamina (bruta, tomada da etapa anterior sem purificação adicional), carbonil diimidazol (1,62 g, 10,00 mmols), cloridrato de fluorõetil amina (1,00 g, 90% de pureza, 9,05 mmolsye diisopropiletil amina (3,00 mL, 16,81 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A acima. Dados espectroscópi- cos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,84 - 2,98 (m, 2 H), 3,14 (q, J= 5,28 Hz, 1 H), 3,24 (q, J= 5,28 Hz, 1 H), 4,20 (t, J=5,13 Hz1 1 H), 4,36 (t, J=5,13 Hz, 1 H), 4,79 - 4,89 (m, 1 H), 6,03 (t, J= 5,72 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 2 H), 7,13 - 7,27 (m, 2 H), 7,50 - 7,57 (m, 1 H), 8,31 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J=4,84, 1,61 Hz, 1 H). Síntese de 1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -(3-trifluormetil-fenin-etill-uréia:
O composto do título foi obtido a partir do metil éster do ácido 3- trifluormetilbenzóico e 3-fluorofenilacetonitrila de acordo com o procedimento geral D descrito acima. Os intermediários 2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil- fenil)-etanona, 2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona O-metil-oxima e 2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etilamina foram separados e carac- terizados.
2-(3-Fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona: 3,44 g do com- posto do título foram obtidos de metil éster do ácido 3-trifluormetil-benzóico (15,00 g, 0,27 mol), (3-fluorofenil)acetonitrila (9,40 m, 73,70 mmols), NaOEt (56,00 mL, 28% em peso de EtOH, 0,15 mmol) e HBr (48%, 40 mL) de acor- do com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral D descrito acima. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,34 (s, 2 H), 7,05 - 7,15 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 7,57 - 7,66 (m, 1 H), 7,81 - 7,85 (m, 1 H), 8,21 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 8,27 - 8,32 (m, 1 H).
2-(3-Fluorofenil)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-etanona O-metil-oxima: 2,73 g (72%) do composto do título foram obtidos a partir de 2-(3-fluorofenil)- 1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona (3,44 g, 12,20 mmols), cloridrato de metoxil amina (2,04 g, 24,40 mmols) e piridina (3,0 mL) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento D descrito acima. Dados espectroscó- picos: 1K RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,04 (s, 3 H), 4,17 (s, 2 H), 6,96 - 7,23 (m, 4 H), 7,43 (t, J=7,92, 7,04 Hz, 1 H), 7,57 (d, J= 7,92 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=I,92 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H).
2-(3-Fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etilamina·. A uma solução de 2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etanona O-metil-oxima (1,00 g, 3,20 mmols) em Et2O a 0°C foi adicionado LAH (1,0M em THF, 3,20 mL, 3,20 mmols). A mistura de reação foi agitada por alguns minutos e então refluxada por 30 horas. A mistura resultante foi esfriada para 0°C e extinta com algumas gotas de H2O. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, concentrada e purificada através de cromatografia usando hexa- no:EtOAc (1:1) como eluente para dar 470 mg do composto do título deseja- do. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,47 - 1,62 (m, 2 Η), 2,84 - 2,93 (m, 1 Η), 2,98 - 3,07 (m, 1 Η), 4,28 - 4,35 (m, 1 Η), 6,99 - 7,11 (m, 3 Η), 7,16 - 7,27 (m, 1 Η), 7,39 - 7,46 (m, 1 Η), 7,52 (t, J=7,62 Hz, 2 Η), 7,61 (S, 1 Η).
1 -(2-Fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-etil]- uréia: A uréia título foi produzida a partir de 2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluormetil- fenil)-etilamina (0,47 g, 1,70 mmols), carbonil diimidazol (0,27 g, 1,66 mmols), cloridrato de fluoroetil amina (165,3 mg, 90% de pureza, 1,50 mmol) e diisopropil etila amina (580 μΙ_, 3,33 mmols) de acordo com os protocolos conforme mostrado no procedimento geral A. Dados espectroscópicos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) δ 3,0V(d, J= 7,33 Hz, 2 H), 3,19 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 3,28 (q, J=5,28 Hz, 1 H), 4,23 (t, J=5,28 Hz, 1 H), 4,40 (t, J=4,98 Hz, 1 H), 5,05 (q, J=8,21, 7,62 Hz, 1 H), 6,17 (t, J= 5,57 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,04 - 7,14 (m, 2 H), 7,19 - 7,30 (m, 2 H), 7,49 - 7,61 (m, 4 H).
Dados Biológicos
Ensaio de Seleção de Receptor e Tecnologia de Amplificação (RSAT)
O ensaio RSAT mede uma perda mediada por receptor de inibi- ção de contato que resulta em proliferação seletiva de células contendo re- ceptor em uma população mista de células confluentes. O aumento em nú- mero celular é avaliado com um gene marcador transfectado apropriado tal como β-galactosidase, cuja atividade pode ser facilmente medida em um formato de 96 cavidades. Receptores que ativam a proteína G, Gq, elicitam esta resposta. Receptores Alfa2, que normalmente acoplam à Gi, ativam a resposta de RSAT quando co-expressos com uma proteína Gq híbrida que tem um domínio de reconhecimento de receptor Gi, chamado Gq/i5.
Células NIH-3T3 são plaqueadas em uma densidade de 2x10^6 células em placas de 15 cm e mantidas em meio da Eagle modificado com da Dulbecoo suplementado com soro bovino a 10%. Um dia mais tarde, as células foram co-transfectadas através de precipitação de fosfato de cálcio com plasmídeos de expressão de mamífero codificando p-SV-β- galactosidase (5-10 µg), receptor (1-2 µg) e proteína G (1-2 µg). 40 pg de DNA de esperma de salmão podem ser também incluídos na mistura de transfecção. Meio fresco é adicionado no .dia seguinte e 1-2 dias depois, as células são coletadas e congeladas em 50 alíquotas de ensaio. As células são descongeladas e 100 μl adicionados a alíquotas de 100 μl de várias concentrações de fármaços em triplicata em uma placa de 96 cavidades. As incubações continuam 72-96 horas a 37°C. Após lavagem com solução sali- na tamponada com fosfato, atividade da enzima β-galactosidase é determi- nada adicionando 200 μl do substrato cromogênico (consistindo em 3,5 mM de o-nitrofenil-p-D-galactopiranosídeo e 0,5% de nonidet P-40 em solução salina tamponada com fosfato), incubação da noite para o dia a 30°C e me- dição da densidade óptica a 420 nm. A absorbância é uma medida de ativi- dade de enzima, que depende do número de célula e reflete uma prolifera- ção celular mediada por receptor. A eficácia ou atividade intrínseca é calcu- lada como uma razão do efeito máximo do fármaco para o efeito máximo de um agonista integral padrão para cada subtipo de receptor. Brimonidina, também chamada UK14304, cuja estrutura química é mostrada abaixo, é usada como o agonista padrão para os receptores alfa 2A, alfa 2B e alfa 2C. A EC50 é a concentração na qual o efeito do fármaco é metade de seu efeito máximo.
<formula>formula see original document page 68</formula>
brimonidina
Os resultados do ensaio RSAT com vários compostos exempla- res da invenção são descritos na Tabela 1 acima junto com as fórmulas químicas desses compostos exemplares. Valores EC50 são nanomolares. NA significa (não-ativo) em concentrações de menos do que 10 micromola-
<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table>
Os átomos de hidrogênio que estão presentes nos átomos de nitrogênio uréia são omitidos nas estruturas na tabela.
A descrição acima detalha métodos e composições específicos que podem ser empregados para praticar a presente invenção e representa o melhor modo compreendido. No entanto, é aparente para um versado na técnica que compostos adicionais com as propriedades farmacológicas de- sejadas podem ser preparados de uma maneira análoga, e que os compos- tos descritos podem ser também obtidos a partir de compostos de partida diferentes através de reações químicas diferentes. Similarmente, composi- ções farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e usadas com subs- tancialmente o mesmo resultado. Então, por mais detalhado o acima possa parecer no texto, ele não deve ser tomado como Iimitante do escopo geral disto; pelo contrário, o âmbito da presente invenção deve ser governado a- penas pela construção legal das reivindicações apensas. Referências
Nahm, S.; Weinreb, S. M. Tet. Letters 1981, 22, 3815-3818.
2 Gallagher, T. F. e outros, Bioorganic Med. Chem. 1997, 5, 49-64. 3Jenkins, S. S. J. Am. Chem. Soe. 1933, 55, 703-706.
4 Turnbull1 K.; Sun, C.; Krein, D. M. Tet. Letters 1998, 39, 1509-1512.
5 Jenkins, S. S.; Richardson, Ε. M. J. Am. Chem. Soe. 1933, 55, 1618-1621.
6 Gee, K. R. e outros, J. Med. Chem. 1993, 36,1938-1946.
7 Moffett, R. B.; Hester, J. B. J. Med. Chem. 1972, 15, 1243-1247.
8GaIIagher1 Timothy F.; Seibel1 George L.; Kassis, Shouki; Laydon1 Jeffrey T.; Blu- menthal, Mary Jane e outros,; BMECEP; Bioorg. Med. Chem.·, EN; 5; 1; 1997; 49-64.
9 Schneider, M. R.; von Angerer E.; Schonenberger, H.; Michel, R. Th.; Fortmeyer, Η. P. J. Med. Chem. 1982, 25, 1070-1077.
10CIaderl J. W. e outros, J. Med. Chem. 1995, 38, 1600-1607.
11CaIIahanl J. F. e outros, J. Med. Chem. 2002, 45, 999-1001.
12 Hashimoto, H.; Imamura, K.; Haruta, J.; Wakitani, K. J. Med. Chem. 2002, 45, 1511-1517.
13Gyenes, F.; Bergmann, K. E.; Welch, J. T. J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828.
14 Cooper, D.J.; Owen, L.N. J. Chem. Soe. C1966, 533-540.
15 Anstead1 Gregory M.; Peterson, Chad S.; Pinney, Kevin G.; Wilson, Scott R.; Kat- zenellenbogen, John A. J. Med. Chem. 1990, 33, 2726-2734.
16TurnbuII, Kenneth; Sun, Congcong; Krein, Douglas M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1509-1512.
17Jenkins J. Am. Chem. Soe. 1932, 54, 1155-1161.
18 Gee, Kyle R.; Barmettler1 Peter; Rhodes1 Michael R.; McBurney1 Robert N.; Reddy1 N. Laxma e outros, J. Med. Chem. 1993, 36, 1938-1946.
19 Gallagher, Timothy F.; Seibel, George L.; Kassis, Shouki; Laydon, Jeffrey T.; Blumenthal, Mary Jane; e outros, Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 49-64.
20 Kawase e outros, Buli. Chem. Soe. Jpn. 1958, 31, 691.
21CIaderl John W.; Berger, Joel G.; Burrier1 Robert E.; Davis1 Harry R.; Domalski1 Martin; e outros, J. Med. Chem. 1995, 38, 1600-1607.
22Christy,M.E. e outros, J. Med. Chem. 1977, 20, 421-430.
23TurnbuII, Kenneth; Sun, Congcong; Krein, Douglas M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1509-1512.
24 Karaman, Rafik; Fry, James L. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 941-944. 25Gyenes, Ferenc; Bergmann, Kathryn E.; Welch, John T. J. Org. Chem. 1998, 63, 2824 - 2828.
26 Ottosen, Erik Rytter; Soerensen, Morten Dahl; Bjoerkling, Fredrik; Skak-Nielsen, Tine; Fjording, Marianne Scheel; Aaes, Helle; Binderup, Lise J. Med. Chem. 2003, 46, 5651 - 5662.
27 Otter; Shriner J. Am. Chem. Soe. 1951, 73, 887-888. 28Dainippon Pharm.; BE 845638 1977; Chem.Abstr. 88, 223ΊΊ. 29 Jenkins; Richardson J. Am. Chem. Soc.-1933, 55, 1618-1619.
30 Inaba, Shin-ichi; Rieke, Reuben D. J. Org. Chem. 1985, 50, 1373-1381. 31GhoshlP. e outros, Arzneim. Forsch. 1978, 28, 1561-1564. 32 Selikson; Watt J. Org. Chem. 1975, 40, 267. 33Sternbach e outros, J. Org. Chem. 1962, 27, 3781-3786. 34Fischer e outros, J. Chem. Soe. 1962, 3318-3319.
35Gee, Kyle R.; Barmettler, Peter; Rhodes, Miehael R.; MeBurney, Robert N.; Reddy, N. Laxma; e outros, J. Med. Chem. 1993, 36,1938-1946. 36 Ott; Org. Synth. Isotopes 1958,152. 37 Hill; Brooks J. Org. Chem. 1958, 23, 1289-1290. 38Heeht1S-S. e outros, J. Med. Chem. 1978, 21, 38-44.
39 Breon & Co. US 2711428 1948.
40 Moffett, R. B.; Hester1 J. B. J. Med. Chem. 1972, 15, 1243-1247.
41Dankowa e outros, Zh. Obshch. Khim. 1951, 21, 787-795; engl. páginas 867-875. 42CIader, John W.; Berger, Joel G.; Burrier, Robert E.; Davis, Harry R.; Domalski, Martin; e outros, J. Med. Chem. 1995, 38,1600-1607.
43Stefanidis, Dimitrios; Bunting, John W. J. Am. Chem. Soe. 1990, 112, 3163-3168. 44Fontana1 Antonella; O1FerraII1 Rory A. More J. Chem. Soe. Perkin Trans. 2 1994, 12, 2453-2460.
45 Demir, Ayhan S.; Sesenoglu1 Oezge; Uelkue, Dincer; Arici, Cengiz Helv. Chim. Aeta 2003, 86, 91 -105.
46KoIehmainen, Erkki; Osmialowski, Borys; Nissinen, Maija; Kauppinen, Reijo; Ga- wineeki, Ryszard J. Chem. Soe. Perkin Trans. 22000, 11, 2185-2191.

Claims (27)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 77</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que A é cicloalquila, arila ou heteroarila; A é um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou um bicíclico fundido do mesmo; A é substituído ou não-substituído; e se A for substituído, ele tem um ou mais substituintes estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H; e cada substituinte tem 1, 2, 3 ou 4 átomos que não são hidrogê- nio; e B é arila ou heteroarila, B é um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou um bicíclico fundido do mesmo; B é substituído ou não-substituído; e se B for substituído, ele tem um ou mais substituintes estáveis consistindo em C, N, O, S, P, F, Cl, Br e H; e cada substituinte tem 1, 2, 3 ou 4 átomos que não são hidrogê- nio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é ciclo- exila, ciclopentila, fenila, tienila, naftila, piridinila ou furila e A é substituído ou não-substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B é fenila, piridinila ou tienila e B é substituído ou não-substituído.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A é substituído ou não-substituído, e se A for substituído, ele tem um ou mais. substituintes independentemente selecionados de Cl, F, CF3, OCH3, Br, CH3 e OH.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que B é substituído ou não-substituído, e se B for substituído, ele tem um ou mais substituintes independentemente selecionados de Cl, F, CF3, OCH3, Br, CH3 e OH.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo consistindo em -1 -(1,2-difeniletil)-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1-[1-(3-cloro-fenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1 -[1 -(4-cloro-fenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1-(2-fluoroetil)-3-[1-(3-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(3-metóxi-fenil)-2-feniletil]-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(4-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia; -1 -[2-(2-cloro-fenil)-1 -feniletil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(2-fluorofenil)-2-feniletil]-uréia; -1-(2-fluoroetil)-3-[1-(4-metoxifenil)-2-feniletil]uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(2-metoxifenil)-2-feniletil]uréia; -1 -[1 -(3-bromofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(4-metilfenil)-2-feniletil]uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(3-metilfenil)-2-feniletil]uréia; -1 -[1 -(3,4-diclorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; -1 -[1 -(2-clorofenil)-2-feniletil]-3-(2-fluoroetil)uréia; -1 -(1 -cicloexil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia; -1 -(1 -ciclopentil-2-feniletil)-3-(2-fluoroetil)uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia; N-(2-fluoroetil)-N'-[2-(3-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1 -feniletil]uréia; -1-[1-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-feniletil]-3K2-fluoroetil)uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[2-fenil-1 -(2-tienil)etil]uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(1 -naftil)-2-feniletil]uréia; -1 -[1 -(3-clorofenil)-2-(2-metilfenil)etil]-3-(2-fluoroetil)uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1 -m-tolil-etil]-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1 -m-toliletil]uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-[1 -(4-hidróxi-fenil)-2-feniletil]-uréia; -1-[2-(2,5-difluorofenil)-1-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1-[2-(2,3-difluorofenil)-1-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1-(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia; -1-(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia; -1-(2-fluoroetil)-3-[2-(4-fluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-uréia; -1-(2-fluoroetil)-3-[2-(2-fluorofenil)-1-piridin-4-il-etil]-uréia; -1-[2-(3,4-difluorofenil)-1-piridin-4-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-4-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; -1-[1-(3-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1-[2-(2,5-difluorofenil)-1-piridin-3-il-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-(2-tiofen-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; -1 -[1 -(3-Gloro-fenil)-2-m-tolil-etil]-3-(2-fluoroetil)-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-(1 -furan-2-il-2-feniletil)-uréia; -1 -(2-fluoroetil)-3-(2-piridin-2-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; -1 -(2-fIuoroetil)-3-(2-piridin-3-il-1 -m-tolil-etil)-uréia; e -1-(2-fluoroetil)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-uréia; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, represen- tado ainda pela fórmula <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R11 R21 R3, R4 e R5 são independentemente Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopro- pila, n-butila, sec-butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, represen- tado ainda pela fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, í-butila, OH ou NO2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, represen- tado ainda pela fórmula <formula>formula see original document page 80</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente Cl, F, CF3, O- metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropi- la, n-butila, sec-butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, repre- sentado ainda pela fórmula <formula>formula see original document page 80</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente Cl, F, CF3, O- metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropi- la, n-butila, sec-butila, isobutila, í-butila, OH ou NO2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, repre- sentado ainda pela fórmula <formula>formula see original document page 81</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R11 R2 e R3 são independentemente C1, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, repre- sentado ainda pela fórmula <formula>formula see original document page 81</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um pró-fármaco do mesmo; em que R1, R2 e R3 são independentemente Cl, F, CF3, O-metila, O-etila, O-n-propila, O-isopropila, Br, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, -sec-butila, isobutila, f-butila, OH ou NO2.
13. Método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, para o tratamento de dor crônica.
14. Método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para o tratamento de alodinia.
15. Método compreendendo administrar a um mamífero uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para o tratamento de espasticidade muscular.
16. Método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para o tratamento de diarréia.
17. Método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, para o tratamento de dor neuropática.
18. Método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para o tratamento de dor visceral.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor crônica.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para o tratamento de alodinia.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para o tratamento de espasticidade muscular.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para o tratamento de diarréia.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de~um medicamento para o tratamento de dor neuropática.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor visceral.
25. Medicamento compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
26. Forma de dosagem compreendendo um composto como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
27. Composição compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
WO2009009278A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Allergan, Inc. Substituted fluoroethyl ureas as alpha 2 adrenergic agents
US8735399B2 (en) * 2008-01-18 2014-05-27 Allergan, Inc. Selective subtype alpha 2 adrenergic agents and methods for use thereof
US8809379B2 (en) * 2008-01-18 2014-08-19 Allergan, Inc. Selective subtype alpha 2 adrenergic agents and methods for use thereof
US11358935B2 (en) 2016-11-28 2022-06-14 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Prodrugs of lanicemine and their method of use
CN106883110A (zh) * 2017-02-14 2017-06-23 江苏快达农化股份有限公司 一种1,2‑二苯基乙酮及其衍生物的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460602A (en) 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
US6545182B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity

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