BRPI0712001A2 - composto composição farmacêutica, método terapêutico para tratar uma condição ou um sintoma patológico em um mamìfero, método para o tratamento da asma, alergias, doenças alérgicas ou uma doença autoimune, método para o tratamento de doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, cáncer, isquemia/ferimentos de reperfusão, retinopatia diabética ou retinoparia induzida por oxigênio hiperbárico e uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO TERAPêUTICO PARA TRATAR UMA CONDIçãO OU UM SINTOMA PATOLóGICO EM UM MAMìFERO, MéTODO PARA O TRATAMENTO DA ASMA, ALERGIAS, DOENçAS ALéRGICAS OU UMA DOENçA AUTOIMUNE, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS DIARRéICAS, RESISTêNCIA à INSULINA, DIABETES, CáNCER, ISQUEMIA/FERIMENTOS DE REPERFUSAO, RETINOPATIA DIABéTICA OU RETINOPATIA INDUZIDA POR OXIGêNIO HIPERBáRICO E USO DE UM COMPOSTO A presente invenção apresenta 8- [6-amino-3- piridil]xantinas substituidas e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivas de receptores de adenosina A2B (ARs). Estes compostos e composições são úteis como agentes farmacêuticos.

Description

COMPOSTO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO TERAPÊUTICO PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO OU UM SINTOMA PATOLÓGICO EM UM MAMÍFERO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA ASMA, ALERGIAS, DOENÇAS ALÉRGICAS OU UMA DOENÇA AUTOIMUNE, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DIARRÉICAS, RESISTÊNCIA À INSULINA, DIABETES, CÂNCER, ISQUEMIA/FERIMENTOS DE REPERFUSÃO, RETINOPATIA DIABÉTICA OU RETINOPATIA INDUZIDA POR OXIGÊNIO HIPERBÁRICO E USO DE UM COMPOSTO

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a 8-[6-amino-3- piridil]xantinas substituídas e às composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos de receptores de adenosina A2B (ARs). Estes compostos e composições são úteis como agentes farmacêuticos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A alquilxantina teofilina (abaixo), um antagonista de adenosina não-seletiva fraca, (consultar Linden, J., et al. , Cardiovascular Biology of Purines, eds. G. Burnatock, et al., 1998, páginas 1-20), é terapeuticamente útil para o tratamento da asma. No entanto, o seu uso é associado com efeitos colaterais desagradáveis, tais como a insônia e a diurese. Nos anos recentes, o uso de teofilina como um broncodilatador, para o alívio da asma, foi suplantado por drogas de outras classes, por exemplo, agonistas p2-adrenérgicos seletivos, corticosteróides, e recentemente antagonistas de leucotrieno. Estes compostos também têm limitações. Desse modo, o desenvolvimento de uma droga parecida com a teofilina com efeitos colaterais reduzidos ainda é desejável.

Foi reconhecido que a teofilina e seu análogo relacionado mais próximo, adenosina endógena de bloco da cafeína que age como um modulador local dos receptores de adenosina no cérebro e em outros órgãos em doses terapeuticamente úteis. A adenosina ativa quatro subtipos de receptores de adenosina acoplados com proteína G (ARs), Ai/A2a/A2b/A3 . A enprofilina (abaixo) é um outro exemplo de uma xantina que foi relatada como bloqueadora de receptores de adenosina A2B e é utilizada

(CH2)2ÇH3

para tratar a asma. Também foi mostrado por LaNoue et al. (patente norte-americana n° . 6.060.481) que os antagonistas seletivos de adenosina A2B são úteis para melhorar a sensibilidade à insulina em um paciente.

Foi relatado que concentrações terapêuticas de teofilina ou enprofilina bloqueiam receptores A2b humanos, e foi proposto que os antagonistas seletivos para este subtipo podem ter um uso potencial como agentes antiasmáticos. (consultar Feoktistov, I., et al. ; Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402; e Robeva, A.S., et al. , Drug Dev. Res.1996, 39, 243- 252) . A enprofilina tem um valor Ki relatado de 7 μΜ e é um tanto seletiva na ligação a Ars de A2b humano. (consultar Robeva, A.S., et al. , Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 e Linden, J., et al. , Mol. Pharmacol. 1999; 56, 705-713). Os Ars de A2b são expressos em algumas células da mama, tais como a linhagem BR das células de mastocitoma de cães, que parecem ser responsáveis pela ativação da mobilização e da degranulação agudas de Ca2+. (consultar Auchampach, Τ. A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860 e Forsit, P., et al. , Inflaram. Res. 1999, 48, 30.1-307). Os Ars de A2b também ativam a mobilização de Ca2+, e participam de uma liberação de IL8 retardada das células de mama humanas HMC-1. Outras funções associadas com o AR de A2b é o controle do crescimento de células e a expressão de genes, (consultar Neary, J., et al., Trends Neurosci. 1996; 19, 13-18) endotelial-dependent vasodilation (consultar Martin, P.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253), e secreção de fluido do epitélio intestinal: (consultar Strohmeier, G. R., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394). A adenosina que age através de Ars de A2b também foi relatada como estimuladora da permeabilidade de cloreto nas células que expressam o regulador do transporte de fibrose cística. (consultar Clancy, J. P., et al. , Am. J. Phyisiol. 1999, 276, C361-C369.)

Recentemente, Linden et AL. (patente norte- americana n° . 6.545.002) descreveram um grupo novo de compostos e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos dos receptores de adenosina A2b (ARs).

Embora as sondas seletivas de subtipos de receptores de adenosina estejam disponíveis para os Ars de Αχ, A2ft e A3, apenas poucos antagonistas seletivos são conhecidos para o receptor de A2b. Portanto, continua havendo uma necessidade quanto a compostos que sejam antagonistas seletivos do receptor de A2b .

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta 8-[6-amino-3- piridil]xantinas substituídas ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis que agem como antagonistas dos receptores de adenosina A2b.

A invenção também apresenta composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção ou um estereoisômero ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Adicionalmente, a invenção apresenta um método terapêutico para tratar uma condição ou um sintoma patológico em um mamífero, tal como um ser humano, em que a atividade, por exemplo, a super-atividade, dos receptores de adenosina A2b é implicada em um ou mais sintomas da patologia e o antagonismo (isto é, o bloqueio) é desejado para melhorar tais sintomas. Desse modo, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma doença, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeut icamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou de um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que a doença é selecionada dentre a asma, alergias, doenças alérgicas (por exemplo, rinite alérgica e sinusite), doenças autoimunes (por exemplo, lupus), doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes (por exemplo, tipo I e tipo II), prevenção de desgranulação de células da mama associada com a isquemia/ferimentos de reperfusão, ataque cardíaco, inibição da angiogênese em tecidos neoplásticos, e inibição da angiogênese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico.

A invenção apresenta um novo composto da presente invenção para ser utilizado na terapia médica.

A invenção também apresenta o uso de um novo composto da presente invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma condição ou sintoma patológico em um mamífero, o qual é associado com a ativação ou atividade de receptores de A2b nocivos.

A invenção também inclui um método que compreende o contato de um composto da presente invenção, opcionalmente contendo um isótopo radioativo (radionuclídeo) tal como, por exemplo, trítio, iodo radioativo (por exemplo, I125 para ensaios de ligação ou I123 para formação de imagem espectral) e outros ainda, com os sítios de receptores de adenosina A2b alvos que compreendem os ditos receptores, in vivo ou in vitro, de modo a ligar aos ditos receptores. As membranas de células que compreendem sítios de receptores de adenosina A2b ligados podem ser utilizadas para medir a seletividade de compostos de teste para subtipos de receptor de adenosina ou podem ser utilizadas como uma ferramenta para identificar agentes terapêuticos potenciais para o tratamento das doenças ou das condições associadas com a mediação de A2B-receptor, mediante a colocação dos ditos agentes em contato com os ditos radioligandos e receptores, e a medição da extensão do deslocamento do radioligando e/ou da ligação do agente.

MELHORES MODOS PARA PRATICAR A INVENÇÃO

Os requerentes descobriram que as 8-[6-amino-3- piridil]xantinas substituídas mostrados abaixo podem ser úteis para o tratamento de doenças ou das condições associadas com a ativação ou a atividade nociva do receptor de A2b.

Em um aspecto da invenção, é apresentado um composto selecionado de: <table>table see original document page 7</column></row><table> <table>table see original document page 8</column></row><table> <table>table see original document page 9</column></row><table>

ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentada uma composição farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito acima; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentado um método terapêutico para a prevenção ou o tratamento de uma condição ou um sintoma patológico em um mamífero, em que a atividade dos receptores de adenosina A2b é implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, o qual compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentado um método de tratamento de uma doença, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou de um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença é selecionada entre a asma, alergias, doenças alérgicas (por exemplo, rinite alérgica e sinusite), doenças autoimunes (por exemplo, lupus), doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, prevenção de desgranulação de células da mama associada com a isquemia/ferimentos de reperfusão, ataque cardíaco, inibição da angiogênese em tecidos neoplásticos, e inibição da angiogênese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentado o composto da presente invenção para ser utilizado na terapia médica.

Em um outro aspecto, é apresentado um uso de um composto da invenção, para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento de uma doença em um mamífero.

Deve ser compreendido que qualquer aspecto ou característica da presente invenção, se for caracterizado como preferido ou não caracterizado como preferido, pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou característica da invenção, se tal outra característica for caracterizada como preferida ou não caracterizada como preferida.

Tal como é reconhecido por um elemento versado na técnica, o anel de imidazol dos compostos da presente invenção pode existir em forma tautomérica ou como tautômeros, e também é incluído desse modo dentro do âmbito da invenção. Os isômeros tautoméricos são representados como as estruturas (Ia) e (Ib):

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em que R, R1, R2, X, e Z são tal como aqui definido.

A denominação ou referência a um composto, por exemplo, deve ser compreendido para as finalidades do presente pedido que o seu tautômero correspondente também está incluso.

Os termos "incluem", "por exemplo", "tal como" e outros ainda são utilizados ilustrativamente e não se prestam a limitar a presente invenção.

Os artigos indefinidos "um" e "uma" significam "pelo menos um" ou "um ou mais" quando utilizados neste pedido, incluindo as reivindicações, a menos que esteja indicado especificamente de alguma outra maneira.

Deve ser apreciado pelos elementos versados na técnica que os compostos da invenção que têm um centro quiral podem existir e ser isolados em formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser compreendido que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou as misturas destas, de um composto da invenção, que possuem as propriedades úteis aqui descritas,· e é bem conhecido no estado da técnica a forma de preparar formas opticamente ativas (por exemplo, pela resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, pela síntese de materiais de partida opticamente ativos, pela síntese quiral, ou pela separação cromatográfica utilizando uma fase estacionaria quiral) e como determinar a atividade terapêutica utilizando os testes padrão aqui descritos ou utilizando outros testes similares que são bem conhecidos no estado da técnica.

Mamífero e pacientes cobrem os mamíferos de sangue quente que estão tipicamente sob cuidados médicos (por exemplo, os seres humanos e animais domestiçados). Os exemplos de mamíferos incluem (a) felinos, caninos, eqüinos, bovinos, e seres humanos e (b) seres humanos.

"Tratar" ou "tratamento" engloba o tratamento de um estado de doença em um mamífero, e inclui: (a) a prevenção da ocorrência do estado de doença em um mamífero, particularmente quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença mas não foi diagnosticado ainda como tendo o mesmo; (b) a inibição do estado de doença, por exemplo, interrompendo o seu desenvolvimento; (e) o alívio do estado de doença, por exemplo, causando a regressão do estado da doença até um ponto final desejado ser alcançado; e/ou (d) a eliminação do estado de doença, por exemplo, causando a cessação do estado da doença e/ou seus efeitos. 0 tratamento também inclui a melhora de um sintoma de uma doença (por exemplo, diminui a dor ou o desconforto) , em que tal melhora pode ou não afetar diretamente a doença (por exemplo, a causa, a transmissão, a expressão, etc.).

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos apresentados em que o composto original é modificado ao produzir sais de ácido ou de base do mesmo. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem ficar a eles limitados, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de metais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e outros ainda. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. Por exemplo, tais sais atóxicos convencionais incluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles derivados dos ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados entre os ácidos 1,2-etano dissulfônico, 2- acetóxi benzóico, 2-hidróxi etano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, citrico, edético, etano disulfônico, etano sulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanilico, hexil resorcínico; hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, sulfônico, maléico, hidróxi maléico, hidróxi naftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, laurílico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenil acético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e tolueno sulfônico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados ao reagir-se as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado na água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são os preferidos. As listas de sais apropriados são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, página 1445, cuja citação é aqui incorporada a título de referência. "Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação para tratar uma indicação aqui listada. "Quantidade terapeuticamente eficaz" também inclui uma quantidade de combinação dos compostos reivindicados que é eficaz no tratamento da indicação desejada. A combinação dos compostos é preferivelmente uma combinação sinergistica. A sinergia, tal como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27- 55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um único agente. Geralmente, um efeito sinergístico é demonstrado mais claramente a concentrações sub-ideais dos compostos. A sinergia pode ser em termos de uma citotoxicidade mais baixa, um efeito aumentado, ou algum outro efeito benéfico da combinação comparada com os componentes individuais.

Os valores específicos e preferidos listados para radicais, substituintes e faixas, são para fins de ilustração somente; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro das faixas definidas para os radicais e os substituintes.

SÍNTESE

Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos descritos na patente US2005/0065341, cujo teor é aqui incorporado a título de referência.

Os compostos da presente invenção também podem ser preparados pelos métodos descritos em P. J. Scammells, et al., J. Med. Chem. 37, 2704-2712 (1994). Um uracil diamino- 1,3-disubstituído é acilado com cloreto de 6-cloronicotinoila em piridina a 5°C para obter os compostos da fórmula (5a). A amida resultante (5a) é ciclizada através de refluxo em uma solução aquosa de hidróxido de sódio para obter o composto A. O cloreto de 6-cloronicotinoila é preparado ao refluxar o ácido 6-hidróxi nicotínico em cloreto de tionila utilizando DMF como catalisador tal como mostrado no esquema de reação 1.

O composto A pode ser acilado com brometo ou iodeto de alquila para obter compostos da fórmula A1. Os compostos A ou A1 reagem com amina substituída a 150-160°C em um tubo de pressão para obter os compostos da fórmula B ou B1. Os compostos da fórmula B1 onde R4 é hidrogênio podem reagir com o cloreto de acila para se obter os compostos onde R4 é - C(O)R6 (C) .

ESQUEMA DE REAÇÃO 1

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As seguintes abreviaturas foram aqui empregadas: [125I]ABA = [125I] N6- (4-aminobenzil) -adenosina 125I-ABOPX = 125Ι-3- (4-amino-3-iodobenzil) -8-oxiacetato-l- propil-xantina

AR = receptor de adenosina

CGS 21680 = 2-[4-[ (2-carboxietil)fenil]etil-amino]-5N-N-etil carbamoil adenosina

CPX = 8-ciclopentil-l,3-dipropilxantina

DMEM = Meio Eagle modificado da Dulbecco

DMF = N-dimetil formamida

DMSO = sulfóxido de dimetila

EDTA = tetraacetato de etileno diamina

Células de HEK = células de rim embriônicas humanas

Ki = constante de inibição do equilíbrio

NECA = 5(N-etilcarbamoil)adenosina

R-PIA = R-N6-fenil isopropil adenosina

TEA = trietilamina

TLC = cromatografia de camada fina

ZM 241385 = 4 - (2 - [7-amino-2-{furil}{1,2, 4}triazolo{2,3 - a}{l,3,5}triazin-5-ilaminoetil)fenol

Os compostos da presente invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, oral ou parenteralmente, pelas vias intravenosa, intramuscular, tópica, inalação ou subcutânea. As composições farmacêuticas exemplificadoras são apresentadas em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20a edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.

Desse modo, os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser incluídos em cápsulas revestidas de gelatina dura ou mole, podem ser comprimidos em tabletes, ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e ser utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos orais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas, e outros ainda. Tais composições e preparados devem conter pelo menos 0,1% do composto ativo. A porcentagem das composições e dos preparados pode, naturalmente, ser variada e pode convenientemente ficar compreendida entre aproximadamente 2 e aproximadamente 60% do peso de uma determinada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível eficaz de dosagem será obtido.

Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas, e outros ainda, também podem conter o seguinte: aglutinantes tais como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como o fosfato de dicálcio; um agente de desintegração, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, e outros ainda; um lubrificante tal como o estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como a sacarose, a frutose, a lactose ou o aspartame, ou um agente flavorizante tal como hortelã pimenta, óleo de pírola ou sabor de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos, ou então para modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida.

Por exemplo, os comprimidos, as pílulas ou as cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, shellac ou açúcar, e outros ainda. Um xarope ou um elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metil e propil parabeno como conservantes, uma tintura e flavorizantes tais como sabor de cereja ou de laranja. Naturalmente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente atóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparados e dispositivos de liberação sustentada.

0 composto ativo também pode ser administrado intravenosa ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou de seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadas com um tensoativo atóxico. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, glicóis de polietileno líquidos, triacetina, e misturas destes e em óleos. Sob condições comuns de armazenagem e de uso, estes preparados contêm um conservante para impedir o crescimento de microorganismos.

As formas de dosagens farmacêuticas apropriadas para a injeção ou a infusão podem incluir soluções aquosas ou dispersões estéreis ou pós estéreis que compreendem os ingredientes ativos que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções estéreis ou de dispersões injetáveis ou infusíveis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, a forma final da dosagem deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de manufatura e de armazenagem. 0 carreador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido que compreende, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, glicóis de polietileno líquidos, e outros ainda), óleos vegetais, ésteres de glicerila atóxicos, e misturas apropriadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho requerido da partícula no caso das dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação dos microorganismos pode ser provida por vários agentes antibacterianos e antifungais, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros ainda. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada pelo uso nas composições de agentes retardadores de absorção, por exemplo, monostearato de alumínio e gelatina.

As soluções injetáveis estéreis são preparadas ao incorporar o composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, tal como necessário, seguido pela esterilização em filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são as técnicas de secagem a vácuo e de secagem por congelamento, que resultam em um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluções estéreis previamente filtradas.

Para a administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando eles são líquidos. No entanto, será geralmente desejável a sua administração à pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.

Os veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina, e outros ainda. Os veículos líquidos úteis incluem a água, álcoois ou glicóis ou misturas de água- álcool/glicol, em que os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos a níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de tensoativos atóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas de chumaços absorventes, utilizadas para impregnar bandagens e outras compressas ou aspergidas sobre a área afetada ao utilizar aspersores do tipo de bomba ou aerossol.

Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de ácidos graxos, álcoois graxos, celulose modificada ou materiais minerais modificados também podem ser empregados com os veículos líquidos para formar pastas espalháveis, géis, pomadas, sabões, e outros ainda, para aplicação diretamente à pele do usuário.

Os exemplos das composições dermatológicas úteis que podem ser utilizadas para aplicar os compostos da presente invenção à pele são conhecidos no estado da técnica; por exemplo, consultar Jacquet et al. (Patente norte- americana n°. 4.608.392), Geria (Patente norte-americana n°. 4.992.478), Smith et al. ( Patente norte-americana n°. 4.559.157) e Wortzman (Patente norte-americana n° 4.820.508). As dosagens úteis dos compostos da presente invenção podem ser determinadas ao comparar a sua atividade in vitro, e a atividade in vivo nos modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, e aos seres humanos são conhecidos no estado da técnica; por exemplo, consultar a Patente norte-americana n°. 4. 938.949.

Geralmente, a concentração do(s) composto(s) da presente invenção em uma composição líquida, tal como uma loção, é (a) de aproximadamente 0,1 a 25% em peso e (b) de aproximadamente 0,5 a 10% em peso. A concentração em uma composição semi-sólida ou sólida tal como um gel ou um pó deve ser de (a) aproximadamente 0,1 a 5% em peso e (b) de aproximadamente 0,5 a 2,5% em peso. A quantidade do composto ou um sal ativo ou derivado do mesmo, requerida para o uso no tratamento, deve variar não somente com o composto ou o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição que estiver sendo tratada, e a idade e a condição do paciente, e estará finalmente a critério do médico ou do clinico atendente. Geralmente, no entanto, uma dose apropriada deve ficar compreendida na faixa de (a) aproximadamente 1,0 a 100 mg/kg do peso do corpo por dia, (b) aproximadamente 10 a 75 mg/kg do peso do corpo por dia, e (c) aproximadamente 5 a 20 mg por quilograma do peso do corpo por dia.

O composto pode ser convenientemente administrado na forma de dosagem unitária; por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc., contendo (a) aproximadamente 4 a 400 mg, (b) aproximadamente 10 a 200 mg, e (c) aproximadamente 2 0 a 100 mg do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

Idealmente, o ingrediente ativo deve ser administrado para obter concentrações de plasma de pico do composto ativo de (a) aproximadamente 0,02 a 20 μΜ, (b) aproximadamente 0,1 a 10 μΜ, e (c) aproximadamente 0,5 a 5 μΜ. Estas concentrações podem ser obtidas, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução a 0,005-0,5% de ingrediente ativo, ou administradas oralmente como um "bolus" 2que contém aproximadamente 4 a 400 mg do ingrediente ativo.

Os compostos da invenção também podem ser administrados pela inalação com um inalador, um insuflador, um atomizador ou um tubo pressurizado ou outros meios de aplicação de um spray em aerossol. Os tubos pressurizados podem compreender um propelente apropriado tal como dióxido de carbono ou um outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada ao prover um valor para aplicar uma quantidade medida. Os inaladores, insufladores e atomizadores são descritos integralmente em livros de referência farmacêutica tais como Remington1S Pharmaceutical Sciences, Volumes 16 (1980) ou 18 (1990) Mack Publishing Co.

A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma única dose ou como os doses divididas administradas a intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria sub- dose também pode ser dividida, por exemplo, em um número de administrações folgadamente espaçadas distintas; tais como múltiplas inalações de um insuflador ou pela aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.

Todas as patentes, pedidos de patentes, livros e literatura citados no relatório descritivo são aqui incorporados a titulo de referência em sua totalidade. No caso de quaisquer inconsistências, a presente descrição, incluindo quaisquer definições na mesma, deverá prevalecer.

A invenção foi descrita com referência a várias realizações e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deve ser compreendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permanecem dentro do caráter e do âmbito da invenção.

EXEMPLOS

FARMACOLOGIA

A capacidade dos compostos da invenção de agirem como antagonistas de um receptor de adenosina A2b pode ser determinada ao utilizar modelos farmacológicos que são bem conhecidos no estado da técnica ou ao utilizar os procedimentos de teste descritos a seguir.

0 cDNA de receptor de A28 de rato foi subclonado no plasmídio de expressão pDoubleTrouble ao empregar as técnicas descritas em Robeva, A. et al., Biochem. Pharmacol., 51, 545- 555 (1996). 0 plasmídio foi amplificado em células JM109 competentes e o DNA do plasmídio foi isolado ao utilizar colunas Wizard Megaprep (Promega Corporation, Madison, WI) . Os receptores de adenosina A2b foram introduzidos nas células HEK-293 por meio de Lipofectina tal como descrito em Feigner, P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 84, 7413-7417 (1987) .

CULTURA DE CÉLULAS

As células HEK transfectadas foram desenvolvidas sob uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 / 95% de O2 a uma temperatura de 2>1°C. As colônias foram selecionadas mediante o desenvolvimento de células em 0,6 mg/ml de G418. As células transf ectadas foram mantidas em DMEM suplementado com mistura de nutriente Hams F12 (1/1) , 10% de soro de novilho recém nascido, 2 mM de glutamina e contendo 50 IU/ml de penicilina, 50 mg/ml de estreptomicina, e 0,2 mg/ml de Geneticina (G418, Boehringer Mannheim). As células foram cultivadas em placas redondas de 10 cm de diâmetro e subeultivadas quando crescidas confluentes (aproximadamente após 72 horas).

ESTUDOS DE LIGAÇÃO DE RADI0LIGAND0S

Nos receptores de A2b: As monocamadas confluentes de células HEK-A2b foram lavadas com PBS e em seguida por Tampão A gelado (10 mM de HEPES, 10 mM de EDTA, pH 7,4) com inibidores de protease (10 μg/ml de benzamidina, 100 μΜ de fluoreto de fenil metano sulfonila, e 2 pg/ml de cada uma dentre a aprotinina, a pepstatina e a leupeptina) . As células foram homogeneizadas em um Polytron (Brinkmann) por vinte segundos, centrifugadas a 30.000 Xg, e os comprimidos foram lavados duas vezes com tampão HE (10 mM de HEPES, 1 mM de EDTA, pH 7,4 com inibidores de protease). 0 comprimido final foi resuspenso em tampão HE, suplementado com 10% de sacarose e congelado em alíquotas a -80°C. Para os ensaios de ligação, as membranas foram descongeladas e diluídas cinco a dez vezes com HE até uma concentração final de proteína de aproximadamente 1 mg/ml. Para determinar as concentrações de proteína, as membranas, e os padrões de albumina de soro bovino foram dissolvidos em 0,2% de NaOH/0,01% de SDS e a proteína foi determinada ao utilizar fluorescência de fluorescamina. Stowell, C. P. et al. , Anal. Biochem., 85, 572-580 (1978).

Os ensaios de ligação de saturação para os receptores de adenosina A2B de rato foram realizados com [3H]ZM214.385 (17 Ci/mmol, Tocris Cookson, Bristol, Reino Unido) (Ji, X. et al. , Drug Design Discov., 16, 216-226 (1999)) ou 125I-ABOPX (2200 Ci/mmol). Para preparar 125I-ABOPX, 10 μl de 1 mM de ABOPX em metanol/l M de NaOH (20:1) foram adicionados a 50 μl de 100 mM de tampão de fosfato, pH 7,3. Um ou dois mCi de Na125I foram adicionados, seguidos por 10 μl de 1 mg/ml de cloramina-T em água. Após a incubação, vinte minutos à temperatura ambiente, 50 μΐ de 10 mg/ml de metabisulfito de sódio em água foram adicionados para resfriar bruscamente a reação. A mistura de reação foi aplicada a uma coluna de HPLC C18, eluída com uma mistura de metanol e 5 mM de fosfato, pH 6,0. Após cinco minutos a 35% de metanol, a concentração do metanol foi elevada para 100% por quinze minutos. o ABOPX não reagido eluiu em 11 - 12 minutos; o 125I-ABOPX eluiu em 18 - 19 minutos a um rendimento de 50 a 60% com respeito ao 125I inicial.

Em ensaios de ligação de equilíbrio, a relação de 1271/125I-ABOPX era de 10-20/1. As experiências de ligação de radioligandos foram realizadas em triplicata com 20 - 25 μg da proteína da membrana em um volume total de 0,1 ml de tampão HE suplementado com 1 U/ml de deaminase de adenosina e 5 mM de MgCl2. 0 tempo de incubação era de três horas a 21°C. A ligação não-específica foi medida na presença de 100 μΜ de NECA. As experiências de competição foram realizadas ao utilizar 0,6 nM de 125I-ABOPX. As membranas foram filtradas em filtros Whatman GF/C ao utilizar um coletor de células Brandel (Gaithersburg, MD) e lavadas três vezes por 15 a 20 segundos com tampão gelado (10 mM de Tris, 1 mM de MgCl2, pH 7,4) . Os valores de Bmax e de Kd foram calculados por interpolação de menores quadrados não linear de Marquardt para modelos de ligação de um único sítio. Marquardt, D. M., J. Soe. Indust. Appl. Math., 11, 431-441.21 (1963). Os valores de Ki para compostos diferentes foram derivados dos valores de IC50 tal como descrito. Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8 163-172 (1982). Os dados de experiências replicadas foram tabulados como média + SEM.

EM OUTROS RECEPTORES DE ADENOSINA: [3H]CPX. Bruns, R. F. et al. , Naunyn-Schmiedeberg1S Arch. Pharmacol., 335, 59-63 (1987) . 125I-ZM241385 e 125I-ABA foram utilizados em ensaios de ligação de radioligandos às membranas derivadas de células HEK-293 que expressam Ars de Ai, A2a β A3 recombinantes de ratos, respectivamente. A ligação de [3H]R-N6-fenil isopropil adenosina, Schwabe, U. et al. , Naunyn-Schmiedeberg1S Arch. Pharmacol., 313, 179-187 (1980). ([3H]R-PIA, Amersham, Chicago, IL) a receptores de A1 das membranas corticais cerebrais de ratos e de [3H] CGS 21680. Jarvis, M. F. et al. , J. Pharmacol. Exp. Therap., 251, 888-893 (1989) (Dupont NEN, Boston, MA) aos receptores de A2a das membranas estriatais de ratos foi executada tal como descrito. A deaminase de adenosina (3 unidades/ml) estava presente durante a preparação das membranas do cérebro, em uma pré-incubação de trinta minutos a 30°C, e durante a incubação com os radioligandos. Todos os compostos não-radioativos foram dissolvidos inicialmente em DMS0, e diluídos com o tampão até a concentração final, onde a quantidade de DMSO nunca excedeu 2%. As incubações foram terminadas por meio de filtração rápida em filtros Whatman GF/B, ao utilizar um coletor de células Brandell (Brandell, Gaithersburg, MD). Os tubos foram enxaguados três vezes com 3 ml de tampão de cada vez.

Pelo menos seis concentrações diferentes do concorrente, transpondo três ordens de magnitude ajustadas apropriadamente para o valor de IC50 de cada composto, foram utilizadas. Os valores de IC50, calculados com o método de regressão não-linear implementado (Graph-Pad Prism, San Diego, CA), foram convertidos em valores de K1 aparentes tal como descrito. Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8:163-172 (1982). Os coeficientes de Hill dos compostos testados estavam na faixa de 0,8 a 1,1.

ENSAIO FUNCIONAL

As células HEK-A2b de um frasco T75 confluente foram enxaguadas com solução salina tamponada com fosfato da Dulbecco isenta de Ca2+ e Mg2+ e então incubadas em HBSS isento de Ca2+ e Mg2+ com 0,05% de tripsina e 0,53 mM de EDTA até as células serem destacadas. As células foram enxaguadas duas vezes através de centrifugação em 250 χ g em PBS e resuspensas em 10 ml de HBSS composto por 137 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 0,9 mM de MgSO4, 1,4 mM de CaCl2, 3 mM de NaHCO3, 0,6 mM de Na2HPO4, 0,4 mM de KH3PO4, 5,6 mM de glicose, e 10 mM de HEPES, pH 7,4 e a tintura fluorescente sensível a Ca2+ indo-l-AM (5 μΜ) a 37°C por 60 minutos. As células foram enxaguadas uma vez e resuspensas em 25 mL de HBSS isento de tintura suplementado com 1 U/ml de deaminase de adenosina e mantidas à temperatura ambiente. Os antagonistas de receptores de adenosina preparados como 100 X de material em DMSO ou veículo foram adicionados à célula e transferidos a um banho a 37°C por dois minutos. As células (1 milhão em 2 ml) foram transferidas então a uma cubeta agitada mantida a 37°C dentro de um espectrofluorômetro Aminco SLM 8000 (SML Instruments, Urbana IL). As relações de fluorescência de indo-1 obtidas a 400 e a 485 nm (excitação, 332 nm) foram gravadas ao utilizar uma largura de fenda de 4 nm. NECA foi adicionado após um período de equilibração de 100 segundos.

ACUMULAÇÃO DE AMP CÍCLICO

A geração DE AMP cíclico foi executada em tampão de DMEM/HEPES (DMEM contendo 50 mM de HEPES, pH 7,4, 37°C) . Cada cavidade de células foi lavada duas vezes com tampão de DMEM/HEPES, e então 100 μΐ de deaminase de adenosina (concentração final de 10 IU/ml) e 100 μΐ de soluções de rolipram e cilostamida (cada concentração final de 10 μΜ) foram adicionados, seguidos por 50 μΐ do composto de teste (concentração apropriada) ou tampão. Após quinze minutos, a incubação a 3 7 0C foi terminada ao remover o meio e ao adicionar 200 μΐ de HCl 0,1 M. Os extratos de ácido foram armazenados a -20 0C até o ensaio. As quantidades de AMP cíclico foram determinadas depois de um protocolo que utilizou uma proteína de ligação de cAMP (PKA) [van der Wenden et al. , 1995], com as seguintes pequenas modificações. O tampão do ensaio consistia em 150 mM de K2HP04/10 mM de EDTA/0,2% BSA FV a um pH de 7,5. As amostras (20 ml) foram incubadas por 90 minutos a 0°C. O material incubado foi filtrado em filtros de microfibras de vidro GF/C em um coletor de células Brandel M-24. Os filtros foram enxaguados adicionalmente com quatro vezes 2 ml de 150 mM de K2HP04/10 mM de EDTA (pH 7,5, 4°C). Os filtros perfurados foram contados em fluido de cintilação Packard Emulsifier Safe duas horas depois da extração.

Foi demonstrado que os compostos representativos da presente invenção são ativos no teste de afinidade acima.

SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO <formula>formula see original document page 28</formula>

A espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons foi executada em um espectrômetro Varian de 3 00 MHz e os espectros foram tomados em DMS0-d6. A menos que esteja indicado, as mudanças químicas são expressas como ppm decrescentes das ppm relativas de DMSO (2,5 ppm) . A espectrometria de massa de eletro-aspersão-ionização (ESI) foi executada com um espectrômetro de massa ThermoFinnigan LCQ.

Todos os derivados de xantina eram homogêneos tal como julgado ao utilizar TLC (gel de sílica 60 F254, 0,25 mm, reforçado com alumínio, EM Science, Gibbstown, NJ) e HPLC (Shimadzu) ao utilizar uma coluna analítica Varian C18 de 5 micra (4,6 mm χ 150 mm) no sistema de solvente de gradiente linear, a uma vazão de 1 ml, 1 minuto. 0 sistema de solvente 15 utilizado era MeOH (0,1% de ácido fórmico):H20 (0,1% de ácido fórmico). Os picos foram detectados por absorção de UV a 300 nm e a 254 nm. Foi demonstrado que os espectros NMR e de massa são consistentes com a estrutura designada. PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS A DE PIRIDILA SUBSTITUÍDA POR CLORO

Cloreto de 6-cloronicotinoila, preparado a partir do ácido 6-hidróxi nicotínico (1,444 g, 10,4 mmol), em CH2Cl2 (20 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de duracil 5,6-diamino-l, 3-disubstituído (8 mmol em piridina seca (8,2 ml) mantido a 5°C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais três horas. Água (50 ml) foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. O solvente foi evaporado para se obter um óleo colorido escuro. O óleo foi refluxado por duas horas em NaOH 2M (20 ml) . Após o resfriamento, o pH foi ajustado com cuidado em 7 com HCl concentrado. Foi formado um sólido e ele foi coletado e lavado com água (20 ml) , éter (20 ml) e clorofórmio (20 ml) para se obter um sólido desbotado. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

<formula>formula see original document page 29</formula>

1A: 1,3-Dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina: 1H NMR (DMSO, d6) : δ 0,89(m, 6H) , l,59(m, 2H) , l,73(m, 2H) , 3,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,00(t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,50(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 9,07(d, IH, J = 2,4 Hz):

MS: m/z 348 (M+H)+.

2A: 1-Ciclopropil-3-propil-8-(6-cloro-3-piridil) xantina : 1H NMR (DMSO, d6) : δ 0,72(m, 2H) , 0,91(t, 3H, J = 7,8 Hz), 1, 03 (m, 2H) , 1, 72 (m, 2H) , 2,63(m, 1H) , 3,98(t, 2H, J = 7,8 Hz), 7 ,68(d, 1Η, J = 8,4 Hz), 8,46(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 9,07(d, 1H, J = 2,4 Hz).

MS: m/z 346 (M+H)+.

3A: 1,3-Dialil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina:

1H-NMR (DMSO, d6) : 4,56(d,2H, J = 5,1 Hz), 4,70(d, 2H, J = 5,1 Hz), 5,15 (em, 4H), 5,98(m, 2H), 7,74(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8, 5 0(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = $,4 Hz), 9,12(d, 1H, J = 2,4 Hz).

MS: m/z 344 (M+H)+.

PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE PIRIDILA SUBSTITUÍDA POR AMINO

O composto A (40 mg) e a amina substituída correspondente (0,5 ml ou 0,5 g) foram colocados em um tubo de pressão. (Etanol, 4 ml, foi adicionado como solvente se a amina era um sólido). 0 tubo de pressão foi purgado com argônio, lacrado e agitado a 160°C por 48-60 horas. Após o resfriamento, éter (10 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado e purificado através de TLC em coluna de gel de sílica ou preparativa (solvente A: CH2Cl2:MeOH = 20:1 a 10:1 OU solvente B: CH2Cl2: MeOH: TEA = 20:1:0,1 a 4:1:0,1). <formula>formula see original document page 31</formula> <formula>formula see original document page 32</formula>

1B: l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-metilamino-3-piridil]xantina: 1H NMR (DMSO, d6) : 0,72(m, 2H) , 0,910;3H, J = 7,5 Hz), 1,03(m, 211), 1,71(m, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 2,81(d, 3H, J = 4,5 Hz), 3, 96 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,52(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,07(d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,01(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,73(d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 341 (M+H)+.

2B: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-metoxietil)araino-3-piridil]xantina: 1H NMR (DMSO, d6) : δ 0,93(m, 6H) , 1,63 (τη, 2Η) , l,78(m, 2Η) , 3, 3 8 (S, 3Η) , 3,53(s, 4Η) , 3,91(t, 2Η, J = 7,5 Hz), 4,05(t, 2Η, J = 7,5 Hz), 6 , 65 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,24(s(br), 1Η) , 8,06(dd, IH, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,71(d, IH, J = 2,4 Hz) .

MS: m/z 387 (Μ+Η)+.

3Β : l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(2-metoxietil)amino-3- piridil]xantina:

1H NMR (DMSO, d6) : 0,74(m, 2H) , 0,94(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,06(m, 2H) , l,75(m, 2H) , 2,65(m, 1H) , 3,32(s, 3H) , 3,52(s, 4H) , 4,00(t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,64(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,23 (s (br) , 1H) , 8:04(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,76(d, 1H, J = 2,4 Hz) . MS: m/z 385 (M+H)+.

4B: 1, 3-Dialil-8-[6-(2-metoxietil)amino-3-piridil]xantina: 1H NMR (DMSO, d6) : 3,32(s, 3H) , 3,52(s, 4H) , 4,55(d, 2H, J = 5,1 Hz), 4, 68 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 5,15 (m,4H), 5,95(m, 2H) , 6,64(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25(s(br), 1H) , 8,05(dd, 1H, Jl - 2,4 Hz, J2 = 9:0 Hz), 8,77(d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 383 (M+H)+.

5B : l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(2-morfolinoetil)amino-3- piridillxantina] :

1H NMR (DMSO, d6) : 0,74 (m, 2H) , 0,94(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 06(m, 2H) , 1,75(m, 2H) , 2,46(t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,52(m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 3,46(m, 2H) , 3,63(t, 4H,J = 4,5 Hz), 4,00(t, 2H, J = 7,2 Hz);6,62(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,23(t, IH, J = 5,4 Hz), 8,04(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,75(d, IH, J = 2,4 Hz) .6B: l-Ciclopropil-3-propil-8- [6- 2- (piperidin-l-il)etilamino)-3-piridil]xantina:

1H NMR (DMSO, d6) : 0,74(m, 2H) , 0,94(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,07(m, 2H), 1,44(m, 2H), l,57(m, 4H), l,75(m, 2H), 2,5,l(m, 6H) , 2, 65 (m, 1H) , 3,48(m, 2H) , 4,00(t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,63(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,05(t, 1H) , 8,05(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,7 6(d, 1H, J = 2,4 Hz).

MS: m/z 438 (M+H)+.

7B: l-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(2-(pirrolidin-1- il)etilamino)-3-piridil]xantina:

MS: m/z 424 (M+H)+.

PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE AMIDA (1-33)

O composto de piridila substituída por amino (50 mg) foi dissolvido em piridina (25 mg) a 80-100°C. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, o cloreto ácido desejado (4-6 equivalentes) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24-60 horas. A reação foi resfriada bruscamente com gelo e o solvente foi removido e o resíduo purificado em uma coluna de gel de sílica (CH2Cl2:MeOH = 96:4) para se obter os compostos 1-36 e 46-51 a um rendimento de 60-80%.

1. 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-(N- [6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N-METILAMINO) -3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos, e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,77 minutos.

IH NMR (DMSO, d6) : 0,72(m, 2H), 0,89(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,01(m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,62(m, 1H), 3,53(s, 3H), 3,96 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,53(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88(d, 1H, 3-=8,4 Hz), 8,00(dd, IH;Jl = 1,8 Hz, J2 = 7,8 Hz), 8,38(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,70(s, 1H), 8,94(d, 1H, J - 2,4 Hz).

MS: m/z 514 (M+H)+.

2: 1-CICLOPROPIL-3 -PROPIL-8- [6-N- [6- TRIFLUOROMETIL) NICOTINOIL] -N-ETILAMINO) - 3 - PIRIDIL] XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,13 minutos.

1H NMR (DMSO, ds) : 0,70(m, 2H), 0,88(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,02(m, 2H), 1,19(3H, J = 7,2 Hz), l,69(m, 2H), 2,61(m, 1H), 3,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,08(q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,46(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7 ,85(d, 1Η, J = 8,1 Hz), 7,96(dd, 1H, Jl = 8,1 Hz, J2 = 2,1 Hz), 8,3 6 (dd, IHi Jl = 8, 7Hz, J2 = 2,1 Hz), 8,66(s, 1H) , 8,96(d, 1H, J = 2,1 Hz). MS: m/z 528 (M+H)+.

3: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-[6-(N-[6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL]-N-ILAMINO)-3 -PIRIDIL]XANTINA: Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,80 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 1H NMR (DMSO, d6) : δ 0,71(m, 2H) , 0,91(m, 6H), 1,03(m, 2H), l,57-l,73(m, 4H), 2,61(m, 1H), 3,92-4,04(m, 4H) , 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,85(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7, 95(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,36(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz) , 8,66(s, 1H) , 8,95(d, IH, J = 2,4 Hz) . MS: m/z 542 (M+H)+.

4: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8 - [6- (N- [6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N-2-METOXIETIL)AMINO)-3- PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,08 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 1H NMR (DMSO, d6) : 0,71(m, 2H) , 0,88(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,05(m, 2H), l,70(m, 2H), 2,62(m, 1H), 3,19(s, 3H) , 3, 62 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,96(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,21(t, 2H, J = 5,4 Hz), 7,47(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,87(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,96(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8:34(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2;4 Hz), 8,66(s, 1H), 8,95(d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 558 (M+H)+.

5: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-(N- (6-FLUORONICOTINOIL)-N-(2- METOXIETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,3 2 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,74(m, 2H) , 0,92(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,06(m, 2H) , 1,73(m, 2H) , 2,65(m, 1H) , 3,19(s, 3H) , 3,64(t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,99(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,22(t, 2H, J = 5,7 Hz), 7,18(dd, IH, Jl = 8,4 Ηζ( J2 = 2,4 Hz), 7,41(d, 1Η, J = 8,4 Hz), 7, 91 (td, IH, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,18 (d., IH, J = 2,4 Hz), 8,36(dd, IH, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz), 8,76(d, IH, J = 2,1 Hz).

MS: m/z 508 (Μ+Η)+.

6 : 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6- (N-NICOTÍNOIL-N- (2- METOXIETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTΙΝΑ:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 8,53 minutos. MS: m/z 490 (M+H)+.

7: 1-CICL0PR0PIL-3-PROPIL-8-[6-(N-NICOTINOIL-N- (CICL0PR0PILMETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,77 minutos. MS: m/z 486 (M+H)+.

8: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-[6-(N-NIC0TIN0IL-N- (CICL0PR0PIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 8,67 minutos. MS: m/z 472 (M+H)+.

9: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-TRIFLUOROMETIL) NICOTINOIL] -N- (CICL0PR0PILMETIL)AMINO)-3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,71 minutos. 1H NMR (DMS0, d6) : 0,19(m, 2H) , 0,41(m, 211), 0,72(m, 2H) , 0, 91 (t, 3H, J = 7,2 Hz), l,00-l,16(m, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 2,62(m, 1H), 3,96 (m, 4H), 7,47(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,86(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7, 9 7 (dd, 1H, Jl = 2,1 Hz, J2 = 8,1 Hz), 8,36(dd, 111, Jl = 2,1 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,68(s, 1H) , 8,98(d, 111, J = 2,1 Hz).

MS: m/z 554 (M+H)+.

10: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-(N- [6- (TRIFLUOROMETIL) NICOTINOIL] N- (TETRAIDROFURANILMETIL) AMINO) -3- PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 4 0%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,31 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,71(m, 211), 0,88(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,02(m, 2H), 1,54-1,96(m, 611), 2,61(m, 1H), 3,57(dt, 211, Jl = 6,9Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,96(t, 2H, 3=7,2,Hz), 4,04-4,18(m, 3H) , 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85(d, 111, J = 8,4 Hz), 7, 95 (dd, 1H, Jl = 8,4Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,34 (dd, 1H, Jl = 8,4Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,66(s, 1H), 8,93(d, 111, J = 2,4 Hz). MS: m/z 584 (M+H)+.

11: 1-CICL0PR0PIL-3-PROPIL-8- [6- (N-NICOTINOIL-N-ETILAMINO) -3- PIRIDIL] XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 8,93 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,72(m, 2H) , 0,91(t, 3H, J = 7,2 Hz), 1, 04 (m, 2H) , 1, 19 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,70 (m, 2H) , 2,61(m, 1H) , 3,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,06(q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33(m, 2H), 7,80(dt, 1H, Jl = 1,5 Hz, J2 = 8,1 Hz), 8,31(dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,44(d, 1H, J = 2,1), 8,53(dd, 1H, Jl = 2,1 Hz, J2 = 4,8 Hz), 8,99(d, 1H, J = 2,1 Hz). MS: m/z 460 (M+H)+.

12: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6- (N-NICOTINOIL-N-PROPILAMINO) - 3 - PIRIDIL] XANTINA:

1H NMR (DMSO, d6) : 0,72(m, 2H) , 0,88(t, 611, J = 7,5 Hz), 1, 02 (m, 2H) , 1,57-1,74 (m, 4H) , 2,62(m, 1H) , 3, 97 (m, 4H) , 7, 31(dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 0,9 Hz), 7,34(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68(dt, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz), 8,30(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,42(d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,51(dd, 1H, Jl = 4,8 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,99(d, 1H, J = 2,4 Hz).

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%: Tempo de Retenção = 9,7 minutos. MS: m/z 474 (M+H)+.

13 : 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-(N- [6-FLUORONICOTINOIL] -N- [CICLOPROPILMETIL] AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,09 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,15(m, 2H) , 0,39 (m, 2H) , 0,72(m, 2H) , 0, 89 (t, 311, J = 7,5 Hz), l,00-l,20(m, 3H) , l,71(m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 3,95(m, 4H) , 7,13(dd, 1H, Jl = 8,4Hz, J2 = 2,1 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88(m, 1H) , 8,16(s, 1H) , 8,3 3 (dd, 1H, Jl = 8,4Hz, J2 = 2,1 Hz), 9,00(d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS: m/z 504 (M+H)+.

14: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-[6-(N-[6-FLUORONICOTINOIL]-N- METILAMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,00 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,72(m, 2H) , 0,90(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,03(m, 2H), 1,72 (m, 2H) , 2,63(m, 1H) , 3,51(s, 3H) , 3,97 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7, 17 (dd, 1H, Jl = 8,1 Hz, J2 = 2,1 Hz), 7,45(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93(m, 1H) , 8,20(s, 1H) , 8,36(dd, 1H, Jl = 7,5 Hz, J2 = 2,1 Hz) , 8,99(s, 1H) .

MS: m/z 464 (M+H)+.

15: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-F6-(N-NICOTINOIL-N-ALILAMINO)- 3-PIRIDIL] XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,28 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 1H NMR (DMSO, d6) : δ 0,71(m, 2H) , 0,88(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 03 (m, 2H) , l,68(m, 211), 2,61(m, 1H) , 3, 95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,67(d, 2H, J = 4,5 Hz), 5,16(m, 2H) , 5, 92 (m, 1H) , 7,37(m, 2H) , 7,73(d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,32(d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,48(s, 1H) , 8,54(, d, 1H, J = 3,9 Hz) , 9,0 (s, 1H).

MS: m/z 472 (M+H)+.

16 :1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-[6-(N-[6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL]-N-ALILAMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA: Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,37 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 1H NMR (DMSO, d6) : 0,73 (m, 2H) , 0,91(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,03(m, 2H), l,72(m, 2H), 2,66(m, 1H), 3,99(t, 2H, J = 7,2 Hz), 4, 73 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 5,15-5,30 (m, 2H) , 5, 91-6, 00 (m, 1H) , 7,53(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,91(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,03(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,40(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz), 8:73(S, 1H), 8,95(d, 1H, J = 2,1 Hz). MS: m/z 540 (M+H)+.

17:1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-[6-(N-NICOTINOIL-N-(2- [PIPERIDIN-1-IL]ETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 4,90 minutos. MS:m/z 543 (M+H)+.

18:1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-(N- [6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N-(2- [PIPERIDIN-1-IL]ETIL)AMINO)- 3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 6,63 minutos. MS: m/z 611 (M+H)+.

19:1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8-[6-(N-NICOTINOIL-N-(2- MORFOLINOETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 20%-70% em 10 minutos e então MeOH a 70%. Tempo de Retenção = 9,44 minutos. MS: m/z 545 (M+H)+.

20:1-CICLOPROPIL-3 -PROPIL-8 - [6-(N-6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N-(2-MORFOLINOETIL)AMINO) -3- PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 6,36 minutos.

1H NMR (DMSO, de) : 0,73(m, 2H) , 0,91(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1: 05(m, 2H) , l,73(m, 2H) , 2,36(m, 4H) , 2,63(m, 3H) , 3,39(m, 4H) , 3, 99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,20(t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,43(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90(d, H, J = 8,1 Hz), 8,00(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,34(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,70(s, 1H) , 8, 99 (d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 613 (M+H)+. 21: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- [6-(N-(6-FLU0R0NICOTINOIL] -N-(2- PIPERIDIN-1-IL]ETIL)AMINO)-3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 20%-52% em 10 minutos e então MeOH a 52%. Tempo de Retenção = 13,9 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,74(m, 2H) ; 0,92(t;3H, J = 7,5 Hz), 1, 06 (m, 2H) , l,45-l,84(m, 8H) , 2,65(m, 1H) , 2,99(m, 2H) , 3,35(m, 211), 3,59(m, 2H), 3,99(t, 2H, J = 7,5 Hz); 4,45(m, 2H) , 7,20(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,97(dt, 1H, Jl = 8,1 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,23(d, H, J = 2,4 Hz), 8,3 5 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 9,12(d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,13 (S, 1H) . MS: m/z 561 (M+H)+.

22 : 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8- (6- (N- [6-FLUORONICOTINOIL] N- (2- MORFOLINOETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 20%-70% em 10 minutos e então MeOH a 70%. Tempo de Retenção = 10,13 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,73(m, 211), 0,89(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 03 (m, 2H) , 1, 73 (m, 2H) , 2,34(m, 4H) , 2:62(m, 3H) , 3,39(m, 41i) , 3,96(t, 2H, J = 7,5 Hz) , 4,16(m, 2H) , 7,14(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,3,l(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,89(td, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,16(d, IH, J = 2,4 Hz), 8,29(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 9,00(s, 1H) . MS: m/z 563 (M+H)+

23: 1-CICLOPROPIL-3-3-PROPIL-8- [6- (N-NICOTINOIL-N- (2- PIRROLIDIN-1-IL]ETIL)AMINO)-3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 4,62 minutos. MS: m/z 529 (M+H)+.

24: 1-CICLOPROPIL-3-PROPIL-8 - [6- (N- [6- TRIFLUOROMETIL) NICOTINOIL] -N- (2 - PIRROLIDIN-1 - IL] ETIL) AMINO) - 3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 6,43 minutos.

MS: m/z 597 (M+H)+.

25: 1-CICL0PR0PIL-3-PROPIL-8-[6- [ (N-NIC0TIN0IL-N- [(TI0FEN-2- IL)METIL]AMINO)1-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,10 minutos.

MS: m/z 528 (M+H)+.

26 : 1-CICL0PR0PIL-3-PROPIL-S- [6-(Ν- [δ- TRIFLUOROMETIL) NICOTINOIL] -N-ISOBUTILAMINO)-3- PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 11,06 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,71(m, 2H), 0,88(m, 9H), l,02(m, 2H), 1,68(m, 2H), l,91(m, 1H), 2,61(m, 1H), 3,95(m, 411), 7,48(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7, 83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,92(d, 1H, J = 8, 4 Hz); 8,35(dd, 1H, Jl = 8:4Hz, J2 - 2,1 Hz), 8,64(s, 1H), 8,94(d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS: m/z 556 (M+H)+.

27 : 1,3-DIPROPIL-8- [6-(N-NICOTINOIL-N- (CICLOPROPILMETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,63 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,18(m, 2H), 0,42(m, 2H), 0,89(m, 6H), 1, 15 (m, 1H), 1, 60 (m, 2H), l,74(m, 2H), 3,87(t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,01(m, 4H), 7,34(m, 2H), 7,71(d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,31- 8, 54 (m, 3H), 8, 69 (s, 1H).

MS: m/z 488 (M+H)+.

28 : 1,3-DIPROPIL-8- [6-(N- [6- (TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N- (CICLOPROPILMETIL)AMINO-3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 11,46 minutos. iH NMR (DMSO, d6) : 0,18(m, 2H) , 0,42 (m, 2H) , 0,89(m, 6H) , 1,16(m, 1H) , 1,60(m, 2H) , l,74(m, 2H) , 3,87(t, 2H, J = 7,2 Hz), 4, 01 (m, 4H) , 7,49(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,87(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7, 97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,38(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,69(s, 1H), 9,00(d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 556 (M+H)+.

29: 1, 3-DIPROPIL-8- [6-(N- [6-(TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N-(2- METOXIETIL)AMINO)-3 -PIRIDIL] XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,91 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,87(m, 6H) , l,60(m, 2H) , l,73(m, 2H) , 3, 19(s, 3H) , 3,62(t, 3H, J = 5,1 Hz), 3,86(t, 2H, J = 7,2 Hz), 4, 00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,31(t, 2H, J = 5,1 Hz), 7,48(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,87(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,36(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,66(s, 1H) , 8, 95 (d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 560 (M+H)+.

30 : 1,3-DIPROPIL-8- [6-(N- (6-FLUORONICOTINOIL)-N- (2- METOXIETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

1H NMR (DMSO, d6) : 0,88(m, 6H) , l,57(m, 2H);1,72 (m, 2H) , 3,18(s, 3H), 3,60(t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,86(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,19(t, 2H, J = 5,7 Hz), 7,14(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz), 7,39(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,88(dt, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,7 Hz), 8,15(d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,34(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz) , 8,99(d, 1H, J = 2,4 Hz).

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%: Tempo de Retenção = 10,18 minutos. MS: m/z 510 (M+H)+.

31: 1,3-DIALIL-8- [6-(N- [6-(TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N- (2- METOXIETIL)AMINO)-3-PIRIDIL]XANTINA:

1H NMR (DMSO, d6) : 3,18(s, 3H) , 3,60(t, 2H, J = 5,4 Hz), 4, 21 (t, 2Η, J = 5,4 Hz), 4,50(d, 2Η, J = 4,5 Hz), 4,64(d, 211, J = 4,5 Hz), 5,02-5,15(m, 4Η), 5,83-6,00(m, 2Η), 7,48(d, IH, J = 8,7 Hz), 7,86(d, 1Η, J = 8,4 Hz), 7,95(d, 1Η, J = 8,4 Hz), 8:3 5(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), $,67(d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,95(d, 1H, J = 2,4 Hz).

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 4 0%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%: Tempo de Retenção = 9,81 minutos. MS: m/z 556 (M+H)+.

32 : 1,3-DIALIL-8- [6-(N- [6-FLUORONICOTINOIL] -N-(2- METOXIETIL)AMINO))-3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,00 minutos. MS: m/z 506 (M+H)+.

33 : 1,3-DIALIL-8- [6- (N-NICOTINOIL-N- (2-METOXIETIL)AMINO)-3- PIRIDIL] XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 8,28 minutos. MS: m/z 488 (M+H)+.

34 : 1,3-DIPROPIL-8- [6- (N-PINERAZINIL)-3-PIRIDIL]XANTINA:

O composto 34 pode ser formado a partir do composto IA através da condensação com piperazina.

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 20%-75% em 10 minutos e então MeOH a 75%. Tempo de Retenção = 9,24 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,87(q, 6H, J = 7,5,Hz), l,56(m, 2H) , 1, 72(m, 2H) , 2,78(t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,52(t, 4H, J = 4,5 Hz), 3, 85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99(t, 2H, J = 7,5 Hz), 6, 88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,13(dd, 1H, Jl = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,80(d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 398 (M+H)+.

35: 1,3-DIPROPIL-8 - [6 - (N-(6 -FLUORONICOTINOIL) -N- (METIL)AMINO)-3 -PIRIDIL]XANTINA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,01 minutos. 1H NMR (DIVISO, d6) : 1H NMR (DMSO, d6) : 0,88(m; 6H) , l,57(m, 211), 1,72 (m, 2H) , 3,50(s, 3H) , 3,86(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,0 0(t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,16(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,45(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92(dt, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,19(d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,36(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,99(d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 466 (M+H)+.

36: 1,3-DIPROPIL-8- [6-(N- [6-(TRIFLUOROMETIL)NICOTINOIL] -N- (ETIL)AMINO)-3 -PIRIDIL]XANTINA: Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,87 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,92(m, 6H) , l,24(t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,55- 1,78(m, 4H) , 3,90(t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,03(t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,12(q, 2H, J = 6,9 Hz), 7,51(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,00(dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz), 8,41(dd, 1H, Jl = 8,4Hz, J2 2,1 Hz), 8,71(s, 1H), 9,01(d, 1H, J = 1,8 Hz).

13CNMR (DMSO, d6) : 10,95, 11,11, 13,10, 20,79, 20,78, 42,181, 43,12, 44,46,108,22, 120,26, 120,45, 120,97, 122,87, 135,71, 136,06, 137,75, 146,44, 146,55, 147,00, 148,25, 149,03,1 50,61, 154,08, 155,11, 166,48. MS: m/z 530 (M+H)+.

<formula>formula see original document page 44</formula>

COMPOSTO B

Procedimentos gerais para a preparação de compostos de Piridila substituída por uréia 37-41:

correspondente (3 equiv.) foram colocados em um vaso de O composto B (50 mg) e o isocianato substituído pressão e dissolvidos em THF seco (-5-10 minutos) . O vaso de pressão foi soprado com nitrogênio, lacrado e agitado a 800C por 24-72 horas. Após o resfriamento, a mistura foi concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia com gel de silica de gradiente ou de HPLC preparativa.

37: 1- (5- (1-CICL0PR0PIL-2 ,3,6, 7-TETRAIDRO-2 , 6-DIOXO-3-PROPIL- IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-1-(2-METOXIETIL) -3- (3- METOXIFENIL)URÉIA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 12,8 0 minutos. MS: m/z 534 (M+H)+.

38 : 1- (5-(1-CICL0PR0PIL-2, 3, 6, 7-TETRAIDRO-2, 6-DIOXO-3-PROPIL- IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-3-(3-FLU0R0FENIL) -1- (2- MET0XIETIL)URÉIA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 12,94 minutos. 1H NMR (DMS0, d6) : 0,77 (m;2H),0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,07 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 1, 77 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 2,67 (m, 1H) , 3:31 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 6,91 (m, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 8,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,14 (s, 1H) , 11,20 (s, 1H).

MS: m/z 522 (M+H)+.

39: 11- (5-(1-CICLOPROPIL-2,3,6,7-TETRAIDRO-2,6-DIOXO-3 - PROPIL-IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-3-(2-FLUOROFENIL)-L- (2- MET0XIETIL)URÉIA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 13,28 minutos. MS: m/z 522 (M+H)+.

40: 3-(3-CL0R0FENIL)-1-(5-(1-CICLOPROPI1-2,3,6,7-TETRAIDRO- 2,6-DIOXO-3-PROPIL-IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-1- (2- METOXIETIL)URÉIA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 13,55 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,77 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,07 (m, 2H), 1,77(q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,67 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,55 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,46 (dd, 1H, Jl = 2,7 Hz, J2 = 9,3 Hz), 9,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 11,14 (s, 1H).

MS: m/z 538 (M+H)+.

41: 1- (5 - (1-CICLOPROPIL-2,3,6,7-TETRAIDRO-2,6-DIOXO-3 PROPIL- IH-PURIN-8-IL) PIRIDIN-2-IL) -3- (3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL) -1- (2- METOXIETIL)URÉIA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 13,30 minutos.

1H NMR (DMSO, d6) : 0,76 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), l,77(q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,67 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,59 (m, 3H), 7,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H, Jl = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 9,15 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).

MS: m/z 572 (M+H)+.

<formula>formula see original document page 46</formula>

COMPOSTO B

Procedimentos gerais para a preparação de compostos de Piridila substituída por amida 42-45:

O composto B (50 mg) e o anidrido ou cloreto de ácido correspondente (> 10 equiv.) foram colocados em um vaso de pressão e dissolvidos em piridina seco (~5-10 minutos). Para as reações de anidrido, DMAP foi adicionado em quantidades catalíticas. 0 vaso de pressão foi purgado com nitrogênio, lacrado e agitado a 800C por 24-72 horas. Após o resfriamento, a mistura foi concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia com gel de sílica de gradiente ou de HPLC preparativa.

42 : N- (5 - (l-CICLOPROPIL-2 ,3,6, 7 -TETRAIDRO-2 , 6-DIOXO-3 -PROPIL- IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-N-(2-(PIRIDIN-2- IL)ETIL)ACETAMIDA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 12,80 minutos. MS: m/z 474 (M+H)+.

43: N- [5 - (1 -CICLOPROPIL-2 , 6 -DIOXO-3 -PROPIL- 2 ,3,6, 7-TETRAIDRO- IH-PURIN-8-IL)-PIRIDIN-2-IL] -N-FENETIL-BENZAMIDA Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 12,63 minutos. H NMR (DMS0, d6) : 0,72 (m, 2H) , 0,91(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 02 (m, 2H) , l,70(q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,61 (m, 1H) , 2,97(t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,96(t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,23(t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 4H) , 7,49 (m, 2H) , 7,62 (m, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 8,18 (dd, 1H, Jl = 2,7 Hz, J2 = 8,7 Hz), 9,03 (d, 1H, J = 1,8 Hz).

MS: m/z 535 (M+H)+.

44: N-(5 -(1-CICLOPROPIL-2 ,3,6, 7-TETRAIDRO-2,6-DIOXO-3 -PROPIL- IH-PURIN-8 -IL)PIRIDIN-2 -IL) -N(CICLOPROPILMETIL)BENZAMIDA: Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 11,95 minutos. 1H NMR (DMSO, d6) : 0,19 (m, 2H) , 0,41 (m, 2H) , 0,75 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,05 (m, 2H) , 1,67 (m, 1H) , 1,75 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,65 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (m, 3H) , 7,57 (m, 2H) , 7,99 (m, 1H) , 8,26 (dd, 1Η, Jl = 2,7 Hzi J2 = 8,7 Hz), 9,07 (d, 1H, J = 1,8 Hz). MS: m/z 485 (M+H)+.

45: N- (5- (1-CICLOPROPIL-2 ,3,6, 7-TETRAIDRO-2,6-DIOXO-3 -PROPIL- IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-N-(2-(PIRIDIN-3- IL)ETIL)PIVALAMIDA:

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 9,80 minutos. MS: m/z 516 (M+H)+.

46 : 1,3-DIPROPIL-8- [6-(N- [6-FLU0R0NIC0TIN0IL]METILAMINO)-3- PIRIDIL]XANTINA

1H NMR (DMSO, d6) : 1H NMR (DMSO, d6) : 0,88(m, 6H), l,57(m, 2H), 1, 72 (m, 2H) , 3,50(8, 3H) , 3,86(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4, 00(t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,16(dd, IH, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,45(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92(dt, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,19(d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,36(dd, 1H, Jl = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz), 8,99(d, 1H, J = 2,4 Hz).

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 10,01 minutos. MS: m/z 466 (M+H)+.

47: 3-BENZIL-1-(5-(2,3,6, 7-TETRAIDRO-2,6-DIOXO-1,3-DIPROPIL- IH-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2 -IL)-1-(2-MORFOLINOETIL)URÉIA 1H NMR (DMSO, d6) : 0,77(m, 2H), 0,95(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 08 (m, 2H), 1, 77 (m, 2H), 2,45(m, 4H), 2,56(m, 2H), 2 : 65 (m, 1H), 3,47(m, 4H), 4,03(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,15(t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,46(d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,30-7,40(m, 5H), 7,60(d, 111, J = 9,0 Hz), 8,4 0 (dd, 1H, Jl = 9, OHz, J2 = 2,4 Hz), 9,02(d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,45(t, 1H, J = 5,4 Hz).

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 20%-75% em 10 minutos e então MeOH a 75%. Tempo de Retenção = 10,33 minutos.

MS: m/z 573 (M+H)+.

48: 3-BENZIL-L-(5-(l-CICLOPROPIL-2,3,6,7-TETRAIDRO-2,6-DIOXO- 3-PROPIL-1-H-PURIN-8 -IL)PIRIDIN-2-IL) -1-(2-METOXIETIL)URÉIA 1H NMR (DMSO, d6) : 0,74(m, 2H), 0,95(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 08 (m, 2Η) , 1,77 (m, 2Η) , 2,67(m, 1Η) , 3,30(s, 3Η) , 3,59(t, 2Η, J = 5,7 Hz), 4,03(t, 2Η, J = 7,5 Hz), 4:19(t, 2Η, J = 5,7 Hz), 4,46(t, 2Η, J = 5,7 Hz), 7,26-7,40(m, 5Η), 7,58(d, 1Η, J = 9,0 Hz), 8,41, (dd, 1Η, Jl = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz), 9,02(d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,18 (t, 111, J = 5,7 Hz).

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 11,31 minutos. MS: m/z 518 (M+H)+.

49: 1-(5-(1-CICLOPROPIL-2,3,6, 7-TETRAIDRO-2 , 6-DIOXO-3-PROPIL- 1H-PURIN-8-IL)PIRIDIN-2-IL)-1-(2-METOXIETIL)-3- (4- METOXIFENIL)URÉIA

1H NMR (DMSO, ds) : 0,77(m, 2H) , 0,96(t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,08 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 2,68(m, 1H) , 3,33(s, 3H) , 3,65(t, 211, J = 5,7 Hz), 3, 79 (s, 3H) , 4,04(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,24(t, 211, J = 5,7 Hz), 6,94(dd, 2H, J1 = 6,9 Hz, J2 = 2,1 Hz), 7,5 0(dd, 2H, Jl = 6,9 Hz, J2 = 2,1 Hz), 7,57(d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,44(dd, 1H, Jl = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz), 9,ll(d, 1H, J = 2, 4 Hz) , 10, 90 (s, 1H) .

Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95%. Tempo de Retenção = 11,47 minutos. MS: m/z 534 (M+H)+.

50: l-CICLOPROPIL-3-3-PROPIL-8- [6-(3- [3,4-DIFLUOROFENIL)-1- (2,3-DIIDROXIPROPIL]UREIDO)-3-PIRIDIL]XANTINA

A uma solução de 1-alil-1-[5-(1-ciclopropil-2,6- dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetraidro-lH-purin-8-il)-piridin-2-

il]-3-(3,4-difluoro-fenil)-uréia (0,102 g, 0,1956 mmol) em acetona e água (15 ml) , foram adicionados tetróxido de ósmio (0,0780 mg, 0,3068 mmol) e 4-metilmorfolina-N-óxido (0,046 mg, 0,3927 mmol) . A reação foi agitada a 25°C por 72 horas, quando então calor foi aplicado até 40°C e a reação foi agitada por mais 48 horas. O produto foi purificado ao utilizar uma coluna de sílica de 43g que roda um gradiente de DCM/MeOH de 0-8%. As frações foram concentradas, filtradas e lavadas com MeOH, para se obter um sólido branco. Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95% por 5 minutos. Tempo de Retenção = 11,98 minutos.

MS: m/z 556 (M+H)+.

51: 1-CICL0PR0PIL-3-PROPIL-8-[6-(3-TRIFLUORO-M-TOLIL)-1-(2,3- DIIDR0XIPR0PIL]UREIDO)-3-PIRIDIL]XANTINA

A uma solução de 1-alil-l-[5-(l-ciclopropil-2,6- dioxo-3 -propil-2,3,6,7- tetraidro-lH-purin-8 -il)-piridin-2- il]-3-(3-trifluorometilfenil)-uréia (0,098 g, 0,1770 mmol) em acetona e água (15 ml) , foram adicionados tetróxido de ósmio (0,055 g, 0,2163 mmol) e 4-metilmorfolina-N-óxido (0,036 g, 0,3073 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 72 horas, quando então calor foi aplicado até 40°C, e a reação foi agitada por mais 48 horas. O produto foi purificado ao utilizar uma coluna de sílica de 43 g rodando um gradiente de DCM/MeOH de 0-8%. As frações foram concentradas, filtradas e lavadas com MeOH, para se obter um sólido branco. Condição da HPLC: Gradiente de MeOH a 40%-95% em 10 minutos e então MeOH a 95% por 5 minutos. Tempo de Retenção = 13,23 minutos.

MS: m/z 588 (M+H)+.

Numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos preceitos acima. Deve, portanto, ser compreendido que, dentro do âmbito das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de outra maneira que aquela que foi aqui descrita especificamente.

Claims (7)

1. COMPOSTO, selecionado do grupo: <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> <formula>formula see original document page 55</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

3. MÉTODO TERAPÊUTICO PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO OU UM SINTOMA PATOLÓGICO EM UM MAMÍFERO, em que a atividade dos receptores de adenosina A2b é implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, caracterizada pelo fato de compreender a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.

4. MÉTODO PARA 0 TRATAMENTO DA ASMA, ALERGIAS, DOENÇAS ALÉRGICAS OU UMA DOENÇA AUTOIMUNE, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

5. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DIARRÉICAS, RESISTÊNCIA À INSULINA, DIABETES, CÂNCER, ISQUEMIA/FERIMENTOS DE REPERFUSÃO, RETINO PATIA DIABÉTICA OU RETINOPATIA INDUZIDA POR OXIGÊNIO HIPERBÁRICO, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para o uso em terapia médica.

7. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de servir para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento de uma doença em um mamífero, tal como um ser humano.