BRPI0712016A2

BRPI0712016A2 - pirazolo[1,5-a]pirimidinas

Info

Publication number: BRPI0712016A2
Application number: BRPI0712016-8A
Authority: BR
Inventors: Timothy J Guzi; Ronald J Doll; Amin A Nomeir
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2011-12-27
Also published as: ZA200809796B; JP2009538304A; WO2007139732A1; CN101495481A; TW200817404A; US20070275963A1; RU2008150419A; KR20090019796A; EP2027127A1; AR061072A1; IL195238A0; NO20085331L; CA2653076A1; ECSP088906A; AU2007268083A1; MX2008014824A; PE20080071A1

Abstract

PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINAS. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece certos compostos de pirazolo [1,5-a]pirimidina que podem ter utilidade como inibidores de cinases dependentes de ciclinas ("CDKs"), bem como métodos de preparação de tais compostos. Os compostos podem ter utilidade potencial para o tratamento, prevenção, inibição, ou melhora de uma ou mais doenças associadas com as CDKs

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "PIRAZO- LO [1,5-a]PIRIMIDINAS".

Campo da Invenção

A presente invenção descreve certos compostos de pirazolo[1,5- a]pirimidina que podem ser úteis como inibidores de proteína cinase com potencial utilidade para tratar doenças tais como, por exemplo, câncer, in- flamação, artrite, doenças virais, doenças neurodegenerativas tais como Do- ença de Alzheimer1 doenças cardiovasculares, e doenças fúngicas.

Antecedentes da Invenção

Inibidores de proteína cinase incluem cinases tais como, por exemplo, os inibidores das cinases dependentes de ciclina(CDKs), proteína cinase ativa- da por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3 (GSK3beta), e similares. Inibidores de proteína cinase são descritos, por exemplo, por M. Hale e outro no W002/22610 A1 e por Y. Mettey e outro em J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. As cinases dependentes de ciclina são serina/treonina proteína cinases, que são a força impulsionadora atrás do ciclo celular e pro- liferação celular. As CDK's individuais, tais como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8, CDK9 e similares, desempenham dis- tintos papéis na progressão do ciclo celular e podem ser classificadas como enzimas de fase G1, S, ou G2M. A proliferação descontrolada é uma marca de células de câncer, e a regulação imperfeita de função de CDK ocorre com alta freqüência em muitos tumores sólidos importantes. CDK2 e CDK4 são de particular interesse, por que suas atividades são freqüentemente mal re- guladas em uma ampla variedade de cânceres humanos. A atividade de CDK2 é requerida para o progresso através da fase G1 até a S do ciclo celu- lar, e CDK2 é um dos componentes essenciais da barreira G1. As barreiras servem para manter a seqüência apropriada de eventos do ciclo celular e permitem a célula responder aos insultos ou a sinais proliferativos, ao mes- mo tempo que a perda de controle da barreira apropriada em células de câncer contribui para a tumorigênese. A série de reação de CDK2 influencia a tumorigênese no nível de função supressoras de tumor (por exemplo, p52, p53, RB, e p27) e ativação de oncogene (ciclina E). Muitos relatos têm de monstrado que tanto o co-ativador, ciclina E, quanto o inibidor, p27, de CDK2 são ou super ou subexpressos, respectivamente, em câncer de ma- ma, cólon, pulmão de célula não-pequena, gástrico, próstata, bexiga, Iinfoma de não-Hodgkin, ovariano, e outros. Sua expressão alterada foi mostrada correlacionar-se com os níveis de atividade de CDK2 aumentados e má so- brevivência geral. Esta observação faz a CDK2 e suas séries de reação re- guladoras compelirem alvos para a descoberta de fármaco, diversas molécu- las orgânicas pequenas competitivas de adenosina 5'-trifosfato (ATP) bem como peptídeos foram reportados na literatura como inibidores de CDK inibi- dores para o tratamento potencial de câncers. A U.S. 6.413.974, col. 1, linha 23- col. 15, linha 10 oferece uma boa descrição das várias CDKs e sua liga- ção a vários tipos de câncer.

Inibidores de CDK são conhecidos. Por exemplo, flavopiridol (Fórmula mostrada abaixo) é um inibidor de CDK não seletivo que está atu- almente sofrendo experiências clínicas humanas, A. M. Sanderowicz e outro, J. Clin. Oncoi (1998) 16, 2986-2999.

<formula>formula see original document page 3</formula>

Outros inibidores conhecidos das CDKs incluem, por exemplo, olomucina (J. Vesely e outro, Eur. J. Biochem., (1994) 224. 771-786) e ros- covitina (I. Meijer e outro, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). A U.S. 6.107.305 descreve certos compostos de pirazolo[3,4-b piridina como inibi- dores de CDK. Um composto ilustrativo da patente '305 tem a Fórmula: <formula>formula see original document page 4</formula>

Κ. S. Kim e outro, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 e WO 02/10162 descrevem certos compostos de aminotiazol como inibidores de CDK.

Pirazolopirimidinas são conhecidas. Por exemplo, WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, W002/40485, EP94304104.6, EP0628559 (equivalent to US Patents 5,602,136, 5,602,137 e 5,571,813), U.S. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 e Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 descreve várias pirazolopirimidinas. Outras publicações de interesse são: WO 03/101993 (publicada em 11 de dezembro de 2003), WO 03/091256 (publicada em 6 de novembro de 2003), e DE 10223917 (publicada em 11 de dezembro de 2003).

Descrição da Invenção

Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece cer- tos compostos de pirazolo[1,5-a]pirimidina que podem ter utilidade como ini- bidores de proteína cinases, especialmente cinases dependentes de ciclina, e métodos de preparação de tais compostos. Os compostos descritos aqui podem ser pró-fármacos de certas pirazolo[1,5-a]pirimidinas que são descri- tos em pedidos de patente dos Estados Unidos de pendência, Serial n9 10/654.546 depositado em 3 de setembro de 2003 (publicado como W02004/022561 em 18 de março de 2004) e Serial ne 10/776.988 deposita- do em 11 de fevereiro de 2004 (publicado como US 2004/0209878 em 21 de outubro de 2004). As descrições dos referidos pedidos de patente Seriais n5*5 10/654.546 e 10/776.988 são incorporadas aqui em sua totalidade por refe- rência. Aplicações Seriais nos 10/654546 e 10/776.988:

O Serial dos Estados Unidos nQ 10/776.988 e Serial nQ 10/654.546 generi- camente descreve um composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos do referido composto, o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na seguinte Fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

R é H, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, alquenilalquila, alquinilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarilalquila (ou N-óxido da referida heteroarila), -(CHR5)n-arila, -

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que cada das referidas alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, he- terociclila, e heteroarila pode ser não substituída ou opcionalmente substituí- da com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada por- ção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo- gênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, - NR5R10, -C(R4R5)p-R9,

-N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR51 -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R101 -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alquenila, alquinila, CF3, heterociclila, heterociclilalquila, halogênio, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila, alquinilalquila, cicloalquila, heteroarila, alquila substituída com 1-6 R9 grupos que podem ser iguais ou diferentes e são independente- mente selecionados da lista de R9 mostrada abaixo, arila substituída com 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são inde- pendentemente selecionados de fenila, piridila, tiofenila, furanila e grupos tiazolo, arila fundida com um grupo arila ou heteroarila, heteroarila substituí- da com 1 -3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de fenila, piridila, tiofenila, furanila e grupos tiazolo, heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila ,

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que uma ou mais da arila e/ou uma ou mais da heteroarila nas definições acima mencionadas para R2 pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, -CN1 -OR5, -SR5, -S(O2)R61 -S(O2)NR5R6, -NR5R6, - C(O)NR5R6, CF3, alquila, arila e OCF3;

R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6)1 alquila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroci- clila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que cada das referidas alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila for R3 e as porções heteroci- clilas cujas estruturas são mostradas imediatamente acima para R3 podem ser não substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sen- do independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, al- quila, arila, cicloalquila, CF3l CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, - (CR4R5)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR61 -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R6, com a condição de que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel heterociclila transporta uma porção de - OR5;

R4 é H, halo ou alquila;

R5 é H, alquila, arila ou cicloalquila;

R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, arila, arilal- quila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, cicloal- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se- lecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete- rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, - (CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R101 -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, - S(O2)NR5R10,

-N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10;

R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, ci- cloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, he- terociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5,

-NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5;

ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R6, podem ser unidos entre si para formar uma porção ciclo- alquila ou heterociclila, com cada das referidas porções cicloalquila ou hete- rociclila sendo não substituídas ou opcionalmente independentemente sendo substituída com um ou mais grupos R9;

R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, arilal- quenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, e hete- rociclila, em que cada das referidas alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila podem ser não substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, - OR5, -NR5R10, -CH2OR5,

-C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10; R8 é selecionado do grupo que consiste em R6, -OR6, -C(O)NR5R101 -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclila, e -S(O2)R7;

R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7and -N(R5)C(O)NR5R10; m é O to 4; η é 1 to 4; e ρ é 1 to 4,

com a condição de que quando R2 for fenila, R3 não seja alquila, alquinila ou

ρ S-(CHR5)n-NR5R8

halogênio, e que quando R for arila, R não seja <formula>formula see original document page 8</formula> com a condição de que quando R for arilalquila, então qualquer substituinte heteroarila na arila da referida arilalquila contenha pelo menos três heteroá- tomos.

Além disso, os pedidos 10/654.546 e 10/776.988 especificamente descre- vem diversos compostos de pirazolopirimidina. A presente invenção:

Em uma modalidade, a presente invenção descreve pirazolopirimidinas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e ésteres de Fórmula I: <formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

R é Η, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, alquenilalquila, alquinilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarilalquiia (ou N-óxido da referida heteroarila), -(CHR5)n-arila, -(CHR5)n-heteroarila,

<formula>formula see original document page 9</formula>

-N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alquenila, alquinila, CF3, heterociclila, heterociclilalquila, halogênio, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquiia, alquinilalquila, cicloalquila, heteroarila, alquila substituída com 1-6 R9 grupos que podem ser iguais ou diferentes e são independente- mente selecionados da lista de R9 mostrada abaixo, arila substituída com 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são inde- pendentemente selecionados de fenila, piridila, tiofenila, furanila e grupos tiazolo, arila fundida com um grupo arila ou heteroarila, heteroarila substituí- da com 1 a 3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de fenila, piridila, tiofenila, furanila e grupos tiazolo, heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila,

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que uma ou mais da arila e/ou uma ou mais da heteroarila nas definições acima mencionadas for R2 pode ser não substituída ou opcionalmente subs- tituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em ha- logênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquila, arila e OCF3;

R3 é selecionado do grupo que consiste nas porções heterociclila:

<formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>

em que:

X é selecionado do grupo que consiste em -(CHR4)v3-NH2; -(CH2)v3-NHR8; -(CH2)v3-N(R8)2; -(CH2)v3-O-P(O)(OH)2. 2NMG -P(O)(OH)2. 2NMG; -(CH2)i-3-(0-CH2CH2)5ooo-OCH3; -CH(CH2OH)(NH2); -CH(CH2CH2NH2)(NH2); -(CH2)v3-NHR8; -O-(CH2)v3-N(R8)2; -(CH2) v3-(0-CH2CH2)2ooo-OCH3; -(CHR4)-0P03H2.2NMG; -(CHR4)-OPO3H2; e -O-C(O)-OR11;

R11 é H ou alquila;

R12 é selecionado do grupo que consiste em:

H, halo, alquila, arilalquil-, em que cada das referidas alquila e arila podem ser não substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas com uma ou mais porções independentemente selecionados de halo, hidróxi, al- cóxi, amino, -O-P(O)(OH)2 ou -O-P(O)(OH)2. 2NMG;

R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)1. 3NH2,

<formula>formula see original document page 12</formula>

R4 é H, halo ou alquila;

R5 é H, alquila, arila ou cicloalquila;

R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, arila, arilal- quila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, cicloal- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se- lecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete- rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, - (CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, - S(O2)NR5R10,

-N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, arila, arilalquila, ci- cloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, he- terociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5,

-NR4R5, -C(R4R5)p-R91 -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5;

R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, arilal- quenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, e hete- rociclila, em que cada das referidas alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila podem ser não substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, - OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10; R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7and -N(R5)C(O)NR5R10; R13 é H, halo ou alquila; m é O to 4;

η = 1 -4 que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente sele- cionados; e

ρ = 1-3 que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente sele- cionados; com a condição de que quando R2 é arila, R não é <formula>formula see original document page 14</formula> com a condição de que quando R for arilalquila, então qualquer substituinte heteroarila na arila da referida arilalquila contenha pelo menos três heteroá- tomos.

Na descrição inclusa, NMG refere-se a N-metilglucamina.

Em outra modalidade, R3 é

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que:

X é selecionado do grupo que consiste em

-(CHR4)1-S-NH2;

-(CH2K3-NHR8; e

-(CH2)1-3-N(R8)2. Em outra modalidade, R3 é

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que X é -(CHRV3-NH2.

Em outra modalidade, R3 é

<formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula>

em que X é -(CH2)1-3-NHR8.

Em outra modalidade, R3 é

<formula>formula see original document page 16</formula>

or <formula>formula see original document page 17</formula>

Em outra modalidade, R3 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que X é -(CH2)1-3-0-P(0)(0H)2. 2NMG ou -P(O)(OH)2. 2NMG. Em outra modalidade, R11 é H.

Em outra modalidade, R11 é alquila.

Em outra modalidade, R12 é H. Em outra modalidade, R12 é alquila.

Em outra modalidade, R8 é H.

Em outra modalidade, R8 é alquila.

Em outra modalidade, R3 é

[(CR11R12)p- O-C(O)-X]n

[(CR11R12)P- O-C(O)-X]n

[(CR11R12)p- O-C(O)-X]n

[(CR11R1V O-C(O)-X]n

or

[(CR11R12)p- O-C(O)-X]n

em que:

X é selecionado do grupo que consiste em

-(CHRVa-NH2;

-(CH2)1-S-NHR8; e

-(CH2)1-N(R8)2;

R11 é H; e

R12 é H.

Em outra modalidade, R3 é <formula>formula see original document page 19</formula>

em que:

X é selecionado do grupo que consiste em

-(CHR4)1-S-NH2;

-(CH2)1-S-NHR8; e

-(CH2)1-S-N(R8)2;

R11 é alquila; e

R12 é H.

Em outra modalidade, R2 é Halo ou alquila;

R3 é <formula>formula see original document page 20</formula>

em que X é selecionado do grupo que consiste em -(CHR4)1-3-NH2;

-(CH2)1-3-NHR8; e -(CH2)1-S-N(R8)2;

R11 é H;

R12 éH;

η é 1;

ρ é 1 ou 2;

R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)1-SNH2, <formula>formula see original document page 21</formula>

e R13 é H.

Em outra modalidade, R2 é Halo ou alquila;

R3 é

<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>

em que X é -(CH2)1-3-N(R8)2; R11 é H; R12 éH; η é 1; ρ é 1 ou 2;

R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)1-3NH2,

<formula>formula see original document page 22</formula>

e R13 é H.

Em outra modalidade, R2 é Halo ou alquila; R3 é

<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula>

em que X é -(CHRV3-NH2;

R11 éH;

R12 é H;

η é 1;

ρ é 1 ou 2;

R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)1-3NH2,

<formula>formula see original document page 23</formula>

and

e R13 é H.

Em outra modalidade, R2 é Halo ou alquila;

R3 é <formula>formula see original document page 24</formula>

em que X é -(CH2)1-3-NHR8;

R11 é H;

R12 é H;

η é 1;

ρ é 1 ou 2;

R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)1-3NH2, <formula>formula see original document page 25</formula>

e R13 é Η.

Todavia em outra modalidade, a presente invenção descreve as pirazolopirimidinas mostradas na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 25</column></row><table> <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula>

e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e ésteres destas.

Como estabelecido acima, os presentes compostos podem ser pró-fármacos de algumas das pirazolopirimidinas descritas nos Pedidos de Patente acima mencionados e aqui incorporados, Seriais Nos. 10/654.546 e 10/776.988.

Os compostos da invenção podem ser úteis como inibidores de proteína cinase e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, câncer, inflamação e artrite. Eles podem também ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, doenças virais e doenças fúngicas. Como utilizado acima, e em toda esta descrição, os seguintes termos, a me- nos que de outro modo indicado, devem ser entendidos como tendo os se- guintes significados:

"Paciente" inclui tanto humanos quanto animais.

"Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos.

"Alquila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo ten- do cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquila" pode ser não substituída ou opcionalmente substituí- da por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, cyano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, - NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, -0-C(0)-alquila, -0-C(0)-arila, -O- C(0)-cicloalquila, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não-limitantes de gru- pos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.

"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto- mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al- quila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia al- quenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquenila" pode ser não substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independen- temente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila. arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquil). Exemplos não-limitantes de grupos alquenila ade- quados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.

"Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exem- plos não-limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.

"Alquenileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um hidrogênio de um grupo alquenila que é definido acima. Exemplos não-limitantes de alquenileno incluem -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, e - CH=CHCH2-.

"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ra- mificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbo- no na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não-limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3- metilbutinila. "Alquinila" pode ser não substituída ou opcionalmente substitu- ída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, arila e cicloalquila.

"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de siste- ma de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.

"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi- cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que uma ou mais da átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferi- das contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O pre- fixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presen- te como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila po- dem ser opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido. "Heteroarila" pode também incluir uma heteroarila como definido acima fundida a uma arila como definido acima. Exemplos não-limitantes de heteroarilas adequa- das incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo N-substituído piridonas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazini- la, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1- b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotieni- la, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopi- ridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzo- tiazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere-se às porções he- teroarila parcialmente saturadas, tais como, por exemplo, tetraidroisoquinoli- la, tetraidroquinolila e similares.

"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como previamente descrito. As aralquilas preferidas com- preendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aral- quila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à, porção origem é por meio da alquila.

"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que a alquila e arila são como previamente descrito. As alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila ade- quado é tolila. A ligação à porção origem é por meio da arila.

"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo- no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis ci- cloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A ci- cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquila monocíclicas adequadas in- cluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. Exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares.

"Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como defini- do acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um nú- cleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquilalquilas adequadas inclu- em cicloexilmetila, adamantilmetila e similares.

"Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicícli- co não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car- bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con- tém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de siste- ma de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e similares. Exemplo não- Iimitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila.

"Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilalquilas adequadas incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e similares.

"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os preferidos são flúor, cloro e bromo.

"Substituinte de sistema de anel" significa um substituente ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substi- tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema de anel pode ser igual ou diferente, cada qual sendo independentemente sele- cionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari- la, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquini- la, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroyl, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -0-C(0)-alquila, -O- C(0)-arila, -0-C(0)-cicloalquila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquil), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente sele- cionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema de anel" pode também significar uma úni- ca porção que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis nos dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porções tais como, por exemplo:

<formula>formula see original document page 33</formula>

"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como defini- do acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um nú- cleo origem. Exemplos não-limitantes de heteroarilas adequadas incluem 2- piridinilmetila, quinolinilmetila e similares.

"Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou mul- ticíclico saturado não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combi- nação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou súlfur adjacente presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, res- pectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc)1 -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila podem ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes , e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou súlfur de uma heterociclila pode ser opcionalmente oxidado no correspon- dente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, pipera- zinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, Iactam, lactona, e similares. "Heterociclila" pode também significar uma porção única (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é a pirrolidona:

<formula>formula see original document page 34</formula>

"Heterociclilalquila" significa uma porção heterociclila como defi- nido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um nú- cleo origem. Exemplos não-limitantes de heterociclilalquilas adequados in- cluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares.

"Heterociclenila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em com- binação, e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou súlfur adjacente presente no sistema de anel. Anéis heterociclenila pre- feridos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente está presente como um átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de sistema de anel, em que "substituinte de sistema de anel" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heteroci- clenila pode ser opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não-limitantes de grupos heterociclenila adequa- dos incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadia- zolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares. "He- terociclenila" pode também significar uma única porção (por exemplo, carbo- nila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidinona:

<formula>formula see original document page 35</formula>

"Heterociclenilalquila" significa uma porção heterociclenila como definido a- cima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem.

Deve-se observar que em heteroátomo contendo sistemas de anel desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila nos átomos de carbono adja- centes a um Ν, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ou S no car- bono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:

<formula>formula see original document page 35</formula>

não existe nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.

Deve-se também observar que formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:

são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.

"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al- quinila e alquila são como previamente descrito. As alquinilalquilas preferi- das contêm um grupo alquinila inferior e um alquila inferior. A ligação à por- ção origem é por meio da alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquini- Ialquila adequados incluem propargilmetila.

"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que a heteroarila e alquila são como previamente descrito. Heteroaralquilas prefe- ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila.

"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente definido. As hidroxialquilas preferidas contêm alquila in- ferior. Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila.

"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil- C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Acilas preferidas contêm uma alqui- la inferior. Exemplos não-limitantes de grupos acila adequados incluem for- mila, acetila e propanoíla.

"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co- mo previamente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíla.

"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi ade- quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.

"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.

"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos aral- quilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alquiltio a- dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.

"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.

"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplo não Iimitante de um grupo aral- quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.

"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-.

Exemplos não-limitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.

"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não- limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.

"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exem- plos não-limitantes de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicar- bonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.

"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferi- dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila.

"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila.

O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contan- to que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existen- tes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto está- vel' ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistu- ra reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

O termo "opcionalmente substituído" significa substituição op- cional com os grupos especificados, radicais ou porções.

O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido com- posto após ser isolado de um processo sintético (por exemplo, de uma mis- tura reacional), ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser obtido de um processo de purificação ou processos descritos aqui ou bem conhecidos pelo técnico versado (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares), em pureza suficiente a ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas pelo técnico versado.

Deve-se também observar que qualquer carbono bem como he- teroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas aqui é assumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.

Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci- dos por aqueles com experiência ordinária na técnica, bem como por refe- rência a livros didáticos padrão, tais como, por exemplo, T. W. Greene e ou- tro, Protective Groups In Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em ocor- rência sim, ocorrência não.

Como aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abran- ger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida- des especificadas, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantida- des especificadas.

O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para produzir outro com- posto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do compos- to. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo, por meio de hidrólise no sangue. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Hi- guchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Ed- ward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press. Uma descrição de Utilização de pró-fármacos é fornecida por T. Hi- guchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.

Por exemplo, se um composto de, por exemplo, pedido Serial nQ 10/654.546 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contiver um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogê- nio do grupo de ácido com um grupo tal como, por exemplo, (Ci-Ce)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoiloxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de car- bono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxi- carboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 áto- mos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci- C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tais como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(Ci- C2)alquila, N,N-di (CrC2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirroli- dino- ou morfolino(C2-C3)alquila, e similares. Similarmente, se um composto de, por exemplo, pedido Serial ns 10/776.988 contém um grupo funcional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C6)alcanoiloximetila, 1-((C1- C6)alcanoiloxi)etila, 1-metil-1-((C1-C6)alcanoiloxi)etila, (C1- C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla,(C1- C6)alcanoíla, -amino(C1-C4)alcanila, arilacila e --aminoacila, ou - aminoacil-*-aminoacila, onde cada grupo --aminoacila é independentemen- te selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, - P(0)(0(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical que resulta da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e similares.

Se um composto de, por exemplo, pedido Serial n- 10/776.988 incorpora um grupo amina funcional, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde ReR' são cada qual independentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzi- la, ou R-carbonila é a -aminoacila natural ou --aminoacila natural, — C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, ami- no(C1-C4)alquila ou mono-N— ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila, — C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou di-N,N-(C1- C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila, e similares.

Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não-solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares, e pretende-se que a invenção abranja ambas as formas solvatadas e não-solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes. Esta associação física envolve graus variáveis de liga- ção iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais molé- culas solventes são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange ambos os solvatos de fase de solução e isoláveis. Exem- pios não-limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula solvente é H2O.

Um ou mais compostos da invenção pode opcionalmente ser convertido em um solvato. Preparação de solvatos é geralmente conhecida.

Desse modo, por exemplo, M. Caira e outro, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação de solvatos do fluconazol antifúngico em acetato de etila bem como a partir de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritas por E. C. van Ton- der e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo, não-limitante, típico envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do sol- vente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíti- cas tais como, por exemplo, espectroscopia de Infravermelho, mostraram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).

"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz " é entendido descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças acima mencionadas e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preven- tivo desejado.

Os compostos da invenção podem formar sais que incluem-se também no escopo desta invenção. Referência a um composto da invenção aqui é entendida incluir referência a sais deste, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como aqui empregado, denota sais acídicos for- mados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos for- mados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da invenção contém tanto uma porção básica, tal como, porém não limitada a uma piridina ou imidazol, e uma porção acídica, tal como, po- rém não limitada a um ácido carboxílico, zuitérions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui utilizado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitá- veis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos com- postos da invenção podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da invenção com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal precipita- se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba- tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroio- detos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e simi- lares. Adicionalmente, ácidos que são generalmente considerados adequa- dos para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farma- cêuticos básicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outro, Journal of Pharmaceutical Sci- ences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) - 33 201-217; e erson e outro, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Ad- ministration, Washington, D.C. em sua website). Estas descrições são incor- poradas aqui por referência também.

Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terro- so tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por e- xemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos básicos con- tendo nitrogênio pode ser quarternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibu- tila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros. Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes nas três formas dos corres- pondentes compostos para os propósitos da invenção.

Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compos- tos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílido obtidos por esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção de não-carbonila da por- ção de ácido carboxílico do grupamento de éster é selecionado de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n- butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituídas com, por exemplo, halogênio, C-|.4 alquila, ou Ci- 4 alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfo- nila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exem- plo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados, por exemplo, por um C1-20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um 2,3-di (C6- 24)acil glicerol.

Os compostos da invenção, e sais, solvatos, e ésteres destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de a- mida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.

Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e , portanto, existir em diferentes formas estereoisoméricas. É pretendido que todas as formas estereoisoméridas dos compostos da inven- ção, bem como misturas destes, incluindo misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos posicionais. Por exemplo, se um composto da inven- ção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eis- e trans-, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção.

Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais com base em suas diferenças fisicoquímicas por mé- todos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por e- xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diaste- reomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mo- sher), separando os diastereôimeros e convertendo (por exemplo, por hidró- lise) os diastereômeros individuais para os correspondentes enantiômeros puros. Além disso, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisô- meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem also ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.

É também possível que os compostos da invenção possam exis- tir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas dentro do escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.

Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres de pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantiméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimé- tricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contempladas dentro do escopo desta invenção, quando são isômeros posi- cionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tan- to as formas eis- quanto trans, bem como misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.) Estereoisôme- ros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser subs- tancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exem- plo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros, ou outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configu- ração S ou R como definido pelas Recomendações IUPAC 1974. A utiliza- ção dos termos "sal", "solvato", "éster" e similares, é destinada aplicar-se igualmente ao sal, solvato e éster de enantiômeros, estereoisômeros, rotâ- meros, tautômeros, isômeros posicionais ou racematos dos compostos in- ventivos.

A presente invenção também abrange compostos isotopicamen- te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles mencionados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado em natura. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção inclu- em isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e clo- ro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N1 18O, 17O1 31P1 32P, 35S, 18F, e 36CI, respec- tivamente.

Certos compostos isotopicamente rotulados da invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de dis- tribuição de composto e/ou tecido de substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono-14 (isto é,14C) são particularmente preferidos por sua facili- dade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isóto- pos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas van- tagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por ex- emplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem aumentada) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos iso- topicamente rotulados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados se- guindo procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado apro- priado para um reagente não-isotopicamente rotulado.

Formas polimórficas dos compostos da invenção, e dos sais, solvatos e ésteres dos compostos da invenção, são destinadas a serem in- cluídas na presente invenção.

O termo "composição farmacêutica" é também destinado a a - branger tanto a composição de volume quanto as unidades de dosagem in- dividuais compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farmaceuticamente ativos tal como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicio- nais descritos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamen- te inativos. A composição de volume e cada dosagem individual, podem con- ter quantidades fixas dos "agentes farmaceuticamente ativos" supracitados".

A composição de volume é material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individual. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, pílulas e similares. Similarmente, o método aqui descrito de tratamento de um paciente administrando-se com- posição farmacêutica da presente invenção é também destinado a abranger a administração da composição de volume supracitada e unidades de dosa- gem individual.

Os compostos de acordo com a invenção podem ter proprieda- des farmacológicas; em particular, os compostos da invenção podem ser inibidores de proteína cinases tais como, por exemplo, os inibidores das ci- nases dependentes de ciclina, proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3(GSK3beta) e similares. As cinases dependentes de ciclina (CDKs) incluem, por exemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 CDK8 e CDK9. Os novos compostos da inven- ção são experados serem úteis na terapia de doenças proliferativas tais co- mo câncer, doenças auto-imunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúr- bios neurológicos/neurodegenerativos, artrite, inflamação, anti-proliferativos (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopécia e doença cardiovascu- lar. Muitas destas doenças e distúrbios são listados na U.S. 6.413.974 cita- dos anteriormente, a descrição da qual é incorporada aqui.

Mais especificamente, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (porém não limitados a) os seguintes:

carcinomã, incluindo da bexiga, cólon, rim, fígado, pulmão, in- cluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa;

tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leuce- mia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, Iinfoma de cé- lula B, Linfoma de célula T, Iinfoma de Hodgkins, Iinfoma não-Hodgkins, Iin- foma de célula pilosa, Iinfoma de célula manto, mieloma, e Iinfoma de Bur- kett;

tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leu- cemia mielogenosa aguda e crônica, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica;

tumores de origem mesenquimatosa, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma;

tumores do sistema nerovos central e periférico, incluindo astro- citoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; e

outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcino- ma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicu- Iar de tireóide e sarcoma de Kaposi.

Devido ao papel chave das CDKs na regulação de proliferação celular em geral, inibidores podem agir como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia de próstata benigna, polipose de adenomatose familiar, neuro-fibromatose, aterosclero- se, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose seguindo angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamatória, rejeição a transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.

Os compostos da invenção podem também ser úteis no trata- mento de doença de Alzheimer, como sugerido pela recente descoberta de que a CDK5 está envolvida na fosforilação de proteína tau (J. Biochem, (1995) 117. 741-749).

Os compostos da invenção podem induzir ou inibir a apoptose. A resposta apoptótica é aberrante em uma variedade de doenças humanas. Os compostos da invenção como moduladores de apoptose podem ser úteis no tratamento de câncer (incluindo, porém não limitado àqueles tipos men- cionados acima), infecções virais (incluindo, porém não limitadas a herpeví- rus, poxvírus, Epstein- Barr vírus, Sindbis vírus e adenovírus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados com HIV, doenças auto- imunes (incluindo porém não limitadas a lúpus sistêmico eritematoso, glome- rulonefrite mediada por autoimunidade, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatória, e diabetes melito autoimune), distúrbios neurode- generativos (incluindo porém não limitados à doença de Alzheimer, demên- cia relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotró- fica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, dano isquêmico associado com infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral e dano de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas relacionadas com o álcool ou in- duzidas por toxina, doenças hematológicas (incluindo porém não limitadas à anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema mus- culoesqueletal (incluindo porém não limitadas à osteoporose e artrite), rino- sinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor de câncer.

Os compostos da invenção, como inibidores das CDKs, podem modular o nível de síntese de RNA e DNA celular. Estes agentes, portanto, seriam úteis no tratamento de infecções virais (incluindo porém não limitadas a HIV, papiloma vírus humano, herpesvírus, poxvírus, Epstein-Barr vírus, Sindbis vírus e adenovírus).

Os compostos da invenção podem também ser úteis na quimio- prevenção de câncer. A quimioprevenção é definida como inibindo o desen- volvimento de câncer invasivo ou bloqueando o evento mutagênico ou blo- queando a progressão de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibindo a reincidência de tumor.

Os compostos da invenção podem também ser úteis na inibição de angiogênese e metástase de tumor. Os compostos da invenção podem também agir como inibidores de outras proteína cinases, por exemplo, proteína cinase C1 her2, raf 1, MEK1, MAP cinase, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, PI3 cinase, wee1 cinase, Src, Abl e desse modo ser eficazes no tratamento de doenças associadas com outras proteína cinases.

Outro aspecto desta invenção é um método de tratar a mamífero (por exemplo, humano) tendo uma doença ou condição associada com as CDKs administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto ao mamífero.

Uma dosagem preferida é de cerca de 0,001 a 500 mg / kg de peso corporal / dia do composto da invenção. Uma dosagem especialmente preferida é de cerca de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal / dia de um com- posto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto.

Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação (administrados juntos, concomitantemente, por dose fixa ou se- qüencialmente ou em uma forma (por exemplo, formulação) ou mais do que uma forma) com um ou mais dos tratamentos anticâncer tal como terapia de radiação, e/ou um ou mais agentes anticâncer selecionados do grupo con- sistindo em agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tais como, por exem- plo, porém não limitados a, agentes interativos de DNA (tais como cisplatina ou doxorubicina)); taxanos (por exemplo, taxotere, taxol); inibidores de topoi- somerase Il (tais como etoposida); inibidores de topoisomerase I (tais como irinotecan (ou CPT-11), camptostar, ou topotecan); agentes de interação de tubulina (tais como paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas); agentes hormo- nais (tais como tamoxifeno); inibidores de sintase de timidilato (tais como 5- fluorouracila); anti-metabólitos (tais como metoxtrexato); agentes de alquila- ção (tais como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporati- on, Kenilworth, Nova Jersey), ciclofosfamida); Inibidores de Farnesil proteína transferase (tais como, SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro- 6,11 -diidro-5H-benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]- 1-piperidinacarboxamida, ou SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jersey), tipifarnib (Zarnestra® ou R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778123 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, Nova ), BMS 214662 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Prin- ceton, Nova ); inibidores de transdução de sinal (tais como, Iressa® (ou gefi- tinib de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva® (cloridrato de erlotinib) (inibidores de EGFR cinase), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC® (imatinib, um inibidor de C-abl cinase de Novartis Phar- maceuticals, East Hanover, Nova ); interferons tais como, por exemplo, ín- tron (de Schering-Plough Corporation), Peg-íntron (de Schering-Plough Cor- poration); combinações de terapia hormonal; combinações de aromatase; ara-C, adriamicina, citoxan, e gencitabina.

Outros agentes anticâncer (também conhecidos como anti- neoplásicos) incluem porém não estão limitados a Mostarda de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietilenome- lamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estrepto- zocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, France), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubici- na, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17D-Etinilestradiol, Dietilstilbes- trol, Testosterona, Prednisona, Fluoxomesterona, Propionato de dromosta- nolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, MetiITestostero- na, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Ami- noglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flu- tamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansa- crina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastra- zol, Letrazol1 Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorel- bine, Porfimer, Erbitux® (cetuximab de Bristol-Myers Squibb), Lipossômico, Tiotepa, Altretamina1 Melfalan, Trastuzumab, Lerozol,Fulvestrant, Exemes- tano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab1 C225 (from Merck KGaA, Darms- tadt, Alemanha), e Campath.

Os compostos desta invenção podem especificamente ser úteis em combinação (administrados juntos, concomitantemente ou seqüencial- mente) com temozolomida e/ou terapia de radiação.

Se formulados como dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descri- ta aqui e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem. Por exemplo, o inibidor de CDC2 olomucina foi des- coberto agir sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos na indução da apoptose (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Os compostos da invenção po- dem também ser administrados seqüencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inprópria.

A invenção não é limitada na seqüência de administração; compostos da invenção podem ser administrados ou antes de, ou após a administração do agente anticâncer ou citotóxico conhecido. Por exemplo, a atividade citotóxi- ca do inibidor de cinase dependente de ciclina flavopiridol é afetada pela se- qüência de administração com agentes anticâncer. Câncer Research, (1997) 57, 3375. Tais técnicas incluem-se nas experiências de pessoas versadas na técnica, bem como médicos atendentes.

Conseqüentemente, em um aspecto, esta invenção inclui com- binações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes, e uma quantidade de um ou mais tratamentos anticâncer e agentes anticâncer lis- tados acima em que as quantidades dos compostos / tratamentos resultam em efeito terapêutico desejado.

As propriedades farmacológicas dos compostos desta inven- ção podem ser confirmadas por diversos ensaios farmacológicos. Os en- saios farmacológicos exemplificados que são descritos posteriormente fo- ram realizados com os compostos de acordo com a invenção e seus sais. Esta invenção é também direcionada às composições farmacêu- ticas que compreendem pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do referido composto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

Para preparar composições farmacêuticas dos compostos des- critos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, po- dem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser utilizados com formas de dosagem sólidas adequadas paras administração oral. E- xemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Re- mington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água - propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.

Preparações aerosóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.

São também incluídas preparações em forma sólida que são pretendidas para serem convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral ad- ministration. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Os compostos da invenção podem também ser transdermica- mente liberáveis. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremrs, loções, aerosóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em- plastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.

Os compostos desta invenção podem também ser liberados subcutaneamente.

Preferivelmente o composto é administrado oralmente ou intra- venosamente. Métodos de administração de combinação podem também ser empregados, especialmente se agentes de combinação são utilizados no tratamento.

Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitá- rias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componen- te ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de prepa- ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.

A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos da paciente e a severidade da condição que está sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particu- lar inclui-se na experiência da técnica. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia quando re- querido.

A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão regula- das de acordo com o diagnóstico do médico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severida- de dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diário recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.

Outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da inven- ção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto e um portador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Todavia outro aspecto desta invenção é um kiit compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato do referido composto e uma quantidade de pelo menos uma terapia anticâncer / ou agente anticâncer listado acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredientes resulta em efeito tera- pêutico desejado.

A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes pre- parações e exemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evidentes para aqueles versados na técnica.

EXEMPLO 1

<formula>formula see original document page 54</formula>

Uma solução de N-t-Boc-alanina (0,09 g) em tetraidrofurano ("THF") (0,1 mL) foi tratada com carbonildiimidazol (0.88 g) em temperatura ambiente durante uma hora. O álcool de partida (0,2 g) (como preparado no WO 2004/022561) e imidazolida de sódio (0,012g) foi adicionado à mistura reacional e a mistura resultante foi aquecida a 50°C em tubo selado durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com E- tOAc e saciada com NH4Cl saturado. A camada orgânica foi lavada com água e NaCI saturado, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa utilizando uma solução de 10:1 de CH2CI2 como eluente para fornecer o pro- duto puro (0,05g, 19% de produção). LCMS: M+H=619.

O produto puro (0,05 g) foi agitado em uma solução de 4M de HCl (0,5 mL) em MeOH durante a noite e concentrado. O resíduo foi diluído com uma solução a 20% de MeOH em CH2CI2 e agitado com 0,2 g de NaH- CO3. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por TLC preparativa para fornece o produto puro (0,01 g, 25% de produção). LCMS: M+H= 519.

Por um procedimento similar, apenas substituindo os compostos na coluna 2 de Tabela 2 e o aminoácido apropriado na Coluna 3 de Tabela 2, os com- postos mostrados na Coluna 4 de Tabela 2 são preparados.

Tabela 2

<table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>

ENSAIO: O ensaio sobre os compostos da presente invenção pode ser realizado como segue. Detalhes são also descrito em U.S. 7.119.200.

CONSTRUÇÕES DE BACULOVÍRUS: Ciclinas A e E são clonadas em pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, Califórnia) por PCR, com a adição de 5 resíduos de histidina na extremidade de terminal amino para permitir a purifi- cação na resina de níquel. As proteínas expressas são aproximadamente de 46 kDa (ciclina E) e 50 kDa (ciclina A). A CDK2 é também clonada em pVL1393 por PCR, com a adição de um rótulo de epítopo de hemaglutinina na extremidade de terminal carbóxi (YDVPDYAS). A proteína expressa é aproximadamente de 34 kDa de tamanho.

PRODUÇÃO DE ENZIMA: Baculoviroses recombinantes expres- sando ciclinas A, E e CDK2 são co-infectadas em células SF9 em uma multi- plicidade igual de infecção (MOI=5), durante 48 horas. Células são coletadas por centrifugação a 1000 RPM durante 10 minutos, em seguida péletes con- tendo ciclina (E ou A) Iisadas em gelo durante 30 minutos em cinco vezes o volume de pélete de tampão de lise, contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 150 mM de NaCI, NP40 a 1%, 1 mM de DTT e inibidores de protease (Roche Diag- nostics GmbH, Mannheim, Alemanha). Usados são centrifugados a 15000 RPM durante 10 minutos e o sobrenadante retido. 5 ml de contas de níquel (para um litro de células SF9) são lavados três vezes em tampão de Iise (Qiagen GmbH, Alemanha). Imidazol é adicionado ao sobrenadante de baculovírus em uma concentração final de 20 mM, em seguida incubado com as contas de níquel durante 45 minutos a 4°C. Proteínas são eluídas com tampão de Iise contendo 250 mM de imidazol. Eluato é dializado durante a noite em 2 litros de tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 1mM DTT, 10 mM de MgCI2, 100 μΜ de ortovanadato de sódio e 20% de glicerol. Enzima é armazenada em alíquotas a -70°C.

ENSAIO DE CINASE IN ViTRO: Ensaios de Ciclina E/CDK2 cinase são re- alizados em placas de 96 cavidades de ligação de pouca proteína (Corning Inc, Corning, Nova Iorque). Enzima é diluída para uma concentração final de 50 Dg/ml em tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 10 mM de MgCl2 1mM de DTT, e 0,1 mM de ortovanadato de sódio. O substrato usado nestas reações é um peptídeo biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, UK). O substrato é descongelado sobre gelo e diluído para 2 □M em tampão de cinase. Os compostos são diluídos em 10% de DMSO para concentrações desejáveis. Para cada reação de cinase, 20 Dl de 50 Dg/ml de solução de enzima (1 Dg de enzima) e 20 Dl da solução de sub- strato a 2 DM são misturados, em seguida combinado com 10 Dl de com- posto diluído em cada cavidade para teste. A reação de cinase é iniciada pela adição de 50 Dl de 2 DM de ATP e 0,1 DCi de 33P-ATP (de Amersham, UK). A reação é deixada prosseguir durante 1 hora em temperatura ambi- ente. A reação é interrompida pela adição de 200 Dl de tampão de inter- rupção contendo 0,1% de Triton X-100, 1 mM de ATP, 5 mM de EDTA, e 5 mg/ml de contas de SPA revestida por estreptavidina (de Amersham, UK) durante 15 minutos. As contas de SPA são então capturadas sobre placa filtrante GF/B de 96 cavidades (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) utili- zando uma coletora universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sci- ences.). Os sinais não-específicos são eliminados lavando as contas duas vezes com 2M de NaCI, em seguida duas vezes com 2 M de NaCl com 1% de ácido fosfórico. O sinal radioativo é então medido utilizando uma regis- tradora de cintilação líquida de 96 cavidades TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

DETERMINAÇÃO DE IC50 As curvas de resposta de dose são plotadas a partir de dados de inibição gerados, cada qual em duplicata, de diluições seriais de 8 pontos de compostos inibitórios. A concentração de composto é plotada contra % de atividade de cinase, calculada por CPM de amostras tratadas divididas por CPM de amostras não-tratadas. Para gerar valores de IC50, as curvas de resposta de dose são então ajustadas para uma curva sigmoidal padrão e valores IC50 são derivados por análise de regressão não- linear.

Enquanto que a presente invenção foi descrita em conjunto com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modifi- cações e outras variações destas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações são destinadas a incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims

1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do referido composto, o referido composto tendo a Fórmula: <formula>formula see original document page 66</formula> em que: R é H, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, ciclo- alquilalquila, alquenilalquila, alquinilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarilalquila (ou N-óxido da referida heteroarila), <formula>formula see original document page 66</formula> em que cada das referidas alquila, alquenila, alquinila, ariia, cicloalquila, he- terociclila, e heteroarila pode ser não substituída ou opcionalmente substituí- da com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada por- ção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo- gênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, - NR5R10l-C(R4R5)p-R9. -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alquenila, alquinila, CF3, heterociclila, heterociclilalquila, halogênio, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila, alquinilalquila, cicloalquila, heteroarila, alquila substituída com 1 -6 R9 grupos que podem ser iguais ou diferentes e são independente- mente selecionados da lista de R9 mostrada abaixo, arila substituída com 1 -3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e sáo inde- pendentemente selecionados de fenila, piridila, tiofenila, furanila e grupos tiazolo, arila fundida com um grupo arila ou heteroarila, heteroarila substituí- da com 1 -3 grupos arila ou heteroarila que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de fenila, piridila, tiofenila, furanila e grupos tiazolo, heteroarila fundida com um grupo arila ou heteroarila, em que uma ou mais da arila e/ou uma ou mais da heteroarila nas definições acima mencionadas for R2 pode ser não substituída ou opcionalmente subs- tituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em ha- logênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquila, arila e OCF3; R3 é selecionado do grupo que consiste nas porções heterociclila: <formula>formula see original document page 67</formula> <formula>formula see original document page 68</formula> em que: X é selecionado do grupo que consiste em -(CHR4)1-3-NH2; -(CH2)1-3-NHR8; -(CH2)1-3-N(R8)2; -(CH2)1-3-O-P(O)(OH)2. 2NMG -P(O)(OH)2. 2NMG; -(CH2)1-S3(O-CH2CH2)5000-OCH3; -CH(CH2OH)(NH2); -CH(CH2CH2NH2)(NH2); -(CH2)1-S-NHR8; -O-(CH2)1-S-N(R8)2; -(CH2)1-3-(0-CH2CH2)2000-OCH3; -(CHR4)-0P03H2.2NMG; -(CHR4)-OPO3H2; e -O-C(O)-OR11; R11 é H ou alquila; R12 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila, arilalquil-, em que cada das referidas alquila e arila podem ser não substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas com uma ou mais porções independentemente selecionados de halo, hidróxi, al- cóxi, amino, -O-P(O)(OH)2 ou -O-P(O)(OH)2. 2NMG; R8 é selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, -(CH2)1. 3NH2, <formula>formula see original document page 69</formula> R4 é H, halo ou alquila; R5 é H, alquila, arila ou cicloalquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, arila, arilal- quila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, cicloal- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente se- lecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hete- rociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9. -N(R5)Boc, - (CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R101 -SO3H, -SR10, -S(O2)R71 - S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R71 -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, arilalquila, ci- cloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila, em que cada das referidas alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, heterociclila, he- terociclilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila pode ser não substituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR4R5; ou opcionalmente (i) R5 e R10 na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R6 na porção -NR5R61 podem ser unidos entre si para formar uma porção ciclo- alquila ou heterociclila, com cada das referidas porções cicloalquila ou hete- rociclila sendo não substituídas ou opcionalmente independentemente sendo substituída com um ou mais grupos R9; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, arilal- quenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, e hete- rociclila, em que cada das referidas alquila, cicloalquila, heteroarilalquila, arila, heteroarila e arilalquila podem ser não substituídas ou opcionalmente independentemente substituídas com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, OCF3, CN, - OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 e -N(R5)C(O)NR5R10; R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R13 é H, halo ou alquila; m é O a 4; η = 1 -4 que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente sele- cionados; e ρ = 1-3 que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente sele- cionados; e <formula>formula see original document page 71</formula> com a condição de que quando R é arila, R não é com a condição de quequando R for arilalquila, então qualquer substituinte heteroarila na arila da referida arilalquila contenha pelo menos três heteroá- tomos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é <formula>formula see original document page 71</formula> em que: X é selecionado do grupo que consiste em -(CHR4)1-3-NH2; -(CH2)1-3-NHR8; e -(CH2)1-3-N(R8)2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é [(CR11R12)p- O-C(O)-X]n <formula>formula see original document page 72</formula> em que X é -(CHR4)v3-NH2.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é [(CR11R12)p- O-C(O)-X]n <formula>formula see original document page 72</formula> <formula>formula see original document page 73</formula> em que X é -(CH2)i-3-NHR8.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é [(CR11R12)p- O-C(O)-X]n <formula>formula see original document page 73</formula> <formula>formula see original document page 74</formula> em que X é -(CH2)I-S-N(R8)2.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é <formula>formula see original document page 74</formula> em que X é -(CH2)1-3-0-P(0)(0H)2. 2NMG ou -P(O)(OH)2. 2NMG.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 é H.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R11 é alquila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R12 é H.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R12 é alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é H.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é alquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é <formula>formula see original document page 75</formula> em que: X é selecionado do grupo que consiste em -(CHR4)1-3-NH2; -(CH2)1-3-NHR8; e -(CH2)1-3-N(R8)2; R11 é Η; e R12 é Η.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é [(CR11R12)P- O-C(O)-X]n <formula>formula see original document page 76</formula> [(CR11R12)p- O-C(O)-X]n [(CR11R12)p- O-C(O)-X]n em que: X é selecionado do grupo que consiste em -(CHRV3-NH2; -(CH2)1-3-NHR8; e -(CH2)1-3-N(R8)2; R11 é alquila; e R12 éH.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R2 é Halo ou alquila; <formula>formula see original document page 77</formula> em que X é selecionado do grupo que consiste em -(CHR4)1-3-NH2; -(CH2)1-3-NHR8; e -(CH2)1-3-N(R8)2; R11 é H; R12 é H; η é 1; ρ é 1 ou 2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, -(CH2)1-SNH2, <formula>formula see original document page 78</formula> e R13 é Η.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R2 é Halo ou alquila; R3 é <formula>formula see original document page 78</formula> <formula>formula see original document page 79</formula> [(CR11R12)p- O-C(O)-Xln em que X é -(CH2)i-3-N(R8)2; R11 é H; R12 éH; η é 1; ρ é 1 ou 2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)i-3NH2, <formula>formula see original document page 79</formula> e R13 é H.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R2 é Halo ou alquila; R3 é <formula>formula see original document page 79</formula> <formula>formula see original document page 80</formula> em que X é -(CHR4)1-S-NH2; R11 é Η; R12 é Η; η é 1; ρ é 1 ou 2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)i-3NH2, <formula>formula see original document page 81</formula> e R13 é Η.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R é Halo ou alquila; R3 é <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> em que X é -(CH2)i-3-NHR8; R11 é H; R12 é H; η é 1; ρ é 1 ou 2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, -(CH2)1-3NH2, <formula>formula see original document page 82</formula> e R13 e H.

19. Composto selecionado do grupo que consiste nos compostos da Fórmula: <formula>formula see original document page 83</formula> <formula>formula see original document page 84</formula> <formula>formula see original document page 85</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e éster destes.

20. Utilização de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases dependentes de ciclina em um paciente.

21. Utilização de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças associadas com uma ou mais cinases dependentes de ciclina em um paciente.

22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a referida cinase é uma cinase dependente de ciclina.

23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que a referida cinase dependente de ciclina é CDK1, CDK2 ou CDK9.

24. Utilização de acordo com a reivindicação 23, em que a referida cinase é CDK2.

25. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a referida cinase é proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK).

26. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a referida cinase é glicogênio sintase cinase 3 (GSK3beta).

27. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a referida doença é selecionada do grupo que consiste em: câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cér- vix, tireóide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica agu- da, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma não-Hodgkins, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manto, mieloma e Linfoma de Burkett; leucemia mielogenosa aguda e crônica, síndrome mielodisplási- ca e leucemia promielocítica; fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; cabeça e pescoço, linfoma de célula manto, mieloma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeno- deroma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireóide e sarcoma de Kaposi.

28. Utilização de uma combinação compreendendo (i) uma quantidade de um primeiro composto, que é composto de acordo com a rei- vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster deste; e (ii) uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o referido se- gundo composto sendo um agente anticâncer, para a fabricação de um me- dicamento para tratar uma ou mais doenças associadas com a cinase de- pendente de ciclina em um mamífero.

29. Utilização de acordo com a reivindicação 28, também com- preendendo terapia de radiação.

30. Utilização de acordo com a reivindicação 28, em que o refe- rido agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em um agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5- fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticorpos para EGFR, Gleevec®, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, mostarda de ura- cila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietileno- melamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Es- treptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, -6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, ldarubicina, Mitramicina, Deoxico- formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17D-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoxomesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilpredriisolona, Metil- Testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogeste- rona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leupro- lida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiu- réia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbe- no, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametil- melamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xelo- da, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux®, Lipossômico, Tiotepa, Altretamina, Melfa- lan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, e Campath.

31. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a rei- vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster des- tes, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, adicionalmente compreendendo um ou mais agentes anticâncer seleciona- dos do grupo consistindo em um agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, do- cetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tar- ceva®, anticorpos para EGFR, Gleevec®, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, Mostarda de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Cloram- bucila, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabi- na, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idaru- bicina, Mitramicina1 Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teni- posida 17D-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluo- xomesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolaceta- to, Metilprednisolona, MetiITestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Cloro- trianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxi- progesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cispla- tina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxan- trona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Ze- valina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux®, Lipossômico, Tiote- pa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, LerozoIjFuIvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, e Campath.

33. Utilização de composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 31, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases dependentes de ciclina em um paciente.

34. Utilização de uma combinação compreendendo (i) uma quantidade de um primeiro composto, que é composto de acordo com a rei- vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster des- tes; e (ii) temozolomida, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças associadas com a cinase dependente de ciclina em um mamífero.

35. Utilização de acordo com a reivindicação 34, também com- preendendo terapia de radiação.

36. Composição farmacêutica compreendendo (i) uma quantida- de terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster destes, e (ii) temo- zolomida.

37. Utilização de composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 36, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases em um paciente.

38. Utilização de acordo com a reivindicação 37, em que a referida cinase é uma cinase dependente de ciclina.

39. Utilização de composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças associadas com a cinase.

40. Utilização de composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para a fabricação de um medicamento para tratar um câncer.

41. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pe- lo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste, para a fabrica- ção de um medicamento para tratar um câncer.

42. Utilização de acordo com a reivindicação 41, em que o refer- ido câncer é selecionado do grupo que consiste em: câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cér- vix, tireóide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica agu- da, Linfoma de célula B, Linfoma de célula T, Iinfoma de Hodgkins, Iinfoma não-Hodgkins, Iinfoma de célula pilosa, Iinfoma de célula manto, mieloma e Linfoma de Burkett; leucemia mielogenosa aguda e crônica, síndrome mielodisplási- ca e leucemia promielocítica; fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; cabeça e pescoço, linfoma de célula manto, mieloma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeno- deroma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireóide e sarcoma de Kaposi.

43. Utilização de uma combinação compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster destes, e (ii) um segundo composto, o referido segundo composto sendo um agente anticâncer; para tratar um câncer.

44. Utilização de acordo com a reivindicação 43, também com- preendendo terapia de radiação.

45. Utilização de acordo com a reivindicação 43, em que o refe- rido agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em um agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5- fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticorpos para EGFR, Gleevec®, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, Mostarda de ura- cila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietileno- melamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Es- treptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, -6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, ldarubicina, Mitramicina, Deoxico- formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 170-Etinilestradiol, DietiIstiIbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoxomesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil- Testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogeste- rona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leupro- lida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiu- réia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbe- no, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametil- melamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina1 Trisenox, Xelo- da, Vinorelbine, Porfimer1 Erbitux®, Lipossômico, Tiotepa1 Altretamina1 Melfa- lan, Trastuzumab1 Lerozol.Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab1 C225, e Campath.

46. Utilização de uma combinação compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a reivindi- cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco deste, e (ii) temozolomida, para tratar um câncer.

47. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster destes.

48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 47, também compreendendo um agente anticâncer.

49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48, em que o referido agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em um agente citostático, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxi- fen, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH - 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, anticorpos pa- ra EGFR, Gleevec®, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, Mostar- da de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila1 Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomusti- na, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, - 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN™, Pentostatina1 Vinblastina, Vincristina1 Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, ldarubicina, Mitramicina, Deoxico- formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17D-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoxomesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil- Testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogeste- rona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leupro- lida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiu- réia, Ansacrina, Procarbazina1 Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbe- no, Anastrazol, Letrazol1 Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametil- melamina, Avastina1 herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xelo- da, Vinorelbine, Porfimer1 Erbitux®, Lipossômico, Tiotepa1 Altretamina1 Melfa- lan, Trastuzumab, Lerozol,Fulvestrant, Exemestano1 Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab1 C225, e Campath.

50. Utilização de pelo menos um composto de acordo com a rei- vindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco deste, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases em um paciente.

51. Utilização de composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 47, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases em um paciente.