BRPI0712027A2 - compostos microbiocidas, mÉtodo e compsiÇço para controle e proteÇço contra microorganismos fitopatogÊnicos - Google Patents

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BRPI0712027A2
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Jonh J Taylor
Harald Walter
Paul Anthony Worthington
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Abstract

COMPOSTOS MICROBIOCIDAS, MÉTODO E COMPOSIÇçO PARA CONTROLE E PROTEÇçO CONTRA MICROORGANISMOS FITOPATOGENICOS. na qual os substituintes são os definidas na reivindicação 1, são adequados para uso como microbiocidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS MICROBIOCIDAS, MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA CONTROLE E PROTEÇÃO CONTRA MICROORGANISMOS FITOPATOGÊNICOS"
A presente invenção refere-se a novas ciclopropilamidas com atividade microbiocida, em particular com atividade fungicida. Refere-se também a intermediários usados na preparação destes compostos, a com- posições que contêm estes compostos e a seu uso em agricultura ou horti- cultura para controlar ou impedir infestação de plantas por microorganismos fitopatogênicos, especialmente fungos.
Derivados de N-[2-(2-piridinil)cicloalquil]-carboxamida e seu uso como fungicidas estão descritos nos WO 05/103006 e WO 05/103004. Deri- vados de fenetil amida de ácido 2,6-di-cloro-isonicotínico e seu uso como pesticidas estão descritos na JP-09-165-374.
Foi descoberto que novas ciclopropilamidas possuem atividade microbiocida.
A presente invenção provê assim compostos de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X é oxigênio ou enxofre;
A é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroá- tomos, cada um selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou um anel de fenila; sendo o anel heterocíclico ou a fenila substi- tuído com os grupos R6, R7 e R8;
R6, R7 e R8 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-4alquila, C1-4halogenalquila, C1-4halogenoalcóxi, C1-4alcóxi(C1- 4)alquila ou C1-4halogenoalcóxi(C1-4)alquila, com a condição de pelo menos um entre R6, R7 e R8 não ser hidrogênio;
R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halo- gênio, ciano, nitro, C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, C3-C6cicloalquila, que é não-substituída ou substi- tuída por um ou mais substituintes Ra, C2-C6alquenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra ou C2-C6alquinila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra; cada Ra independentemente um do outro significa halogênio, ciano, nitro, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6Cicloalquila, C1-C6alquiltio, C1- Cehalogenoalquiltio ou -C(Rb)=N(ORc); Rb é hidrogênio ou C1-C6alquila; Rc é CrC6alquila;
R5 é hidrogênio, C1-4 alquila, CH2CH=CHR5a, CH2C= CR5b ou COR5c; R5a e R5b são cada um, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6halogenalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C7cicloalquila, COOC1- C4alquila, COOC3-C6alquenila, COOC3-C6alquinila ou CN; R5c é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila, C1-Cealcoxi-C1- C6alquila, C1-C6halogenoalcoxi-C1-Cealquila, C1-C6alquiltio, C1- C6halogenoalquiltio, C1-C6alcoxi, C1-C6halogenoalcoxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6halogenalquenilóxi, C3-C6alquiniloxi ou C3-C6halogenalquinilóxi; B é um grupo fènila, naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes Rg;
cada substituinte R9 independentemente um do outro significa halogênio, ciano, nitro, -C(Rd)=N(ORe) ou um grupo -L-Rf;
cada Rd é, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6alquila; cada Re é, independentemente um do outro, C1-C6alquila; cada L é, independentemente um do outro, uma ligação, -O- ou -S-; cada Rf é, independentemente um do outro, C1-C6alquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh, C3- Cecicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substitu- intes Rh, C6-C14bicicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh, C2-C6alquenila, que é não-substituída ou substituí- da por um ou mais substituintes Rh, C2-C6alquinila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh, fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh ou heteroarila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh; cada Rh é independentemente um do outro halogênio, ciano, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C1-C6alquiltio, C1-C6halogenoalquiltio, C3- C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi ou -C(Ri)=N(ORk); cada Ri é independentemente um do outro hidrogênio ou C1C6alquila;
cada Rk é, independentemente um do outro, C1-C6alquila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
Os grupos alquila que ocorrem nas definições dos substituintes podem ser de cadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metüa, etüa, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, /'so-propila, n-butila, s-butila, /so-butila ou f-butila. Radicais alcóxi, alquenila e alquinila são derivados dos radicais alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou di-insaturados.
Os grupos cicloalquila que ocorrem nas definições dos substitu- intes são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
Os grupos bicicloalquila que ocorrem nas definições dos substi- tuintes são, dependendo do tamanho do anel, biciclo[2.1.1]hexano, bici- clo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, bici- clo[3.2.2]nonano, biciclo[4.2.2]decano, biciclo[4.3.2]undecano, adamantano e similares.
Halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivel- mente flúor, bromo ou cloro. Isto se aplica também, correspondentemente a halogênio em combinação, com outros significados, como halogenalquila ou halogenoalcóxi.
Grupos halogenalquila preferivelmente têm um comprimento de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. Halogenalquila é, por exemplo, fluoro- metila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro- 2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2-tricloroetila; preferivelmente triclorometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila e diclorofluo- rometila.
Grupos halogenalquenila adequados são grupos alquenila mo- no- ou poli-substituídos com halogênio, halogênio sendo flúor, cloro, bromo e iodo e em particular flúor e cloro, por exemplo, 2,2-difluoro-1-metilvinila, 3- fluoropropenila, 3-cloropropenila, 3-bromopropenila, 2,3,3-trifluoropropenila, 2,3,3-tricloropropenila e 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ila.
Grupos halogenalquinila adequados são, por exemplo, grupos alquinila mono- ou poli-substituídos com halogênio, halogênio sendo bromo, iodo e em particular flúor e cloro, por exemplo, 3-fluoropropinila, 3- cloropropinila, 3-bromopropinila, 3,3,3-trifluoropropinila e 4,4,4-trifluorobut-2- in-1-ila.
Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, s-butóxi e t-butóxi; preferivelmente metóxi e etóxi. Halogenoaícóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoro- etóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi e 2,2,2-tricloroetóxi; preferivelmente difluorometóxi, 2-cloroetóxi e trifluorome- tóxi. Alquiltio é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio ou t-butiltio, preferivelmente metiltio e etiltio.
Alcoxialquila é, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoxime- tila, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopropo- xietila.
No contexto da presente invenção "substituído com um ou mais substituintes" na definição dos substituintes R1, R2, R3, R4 e Rf, significa tipi- camente, dependendo da estrutura química dos substituintes Ri, R2, R3, R4 e Rf1 monossubstituído a nove vezes substituído, preferivelmente monos- substituído a cinco vezes substituído, mais preferivelmente mono-, di- ou tri- substituído.
No contexto da presente invenção "substituído com um ou mais substituintes" na definição do substituinte B, significa tipicamente, depen- dendo da estrutura química do substituinte B, monossubstituído a sete vezes substituído, preferivelmente monossubstituído a cinco vezes substituído, mais preferivelmente mono-, di- ou tri-substituído.
No contexto da presente invenção um "anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos, cada um selecionado in- dependentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre" significa preferível- mente pirazolila (especialmente pirazol-4-ila), tiazolila (especialmente tiazol- 5-ila), pirrolila (especialmente pirrol-3-ila), 1,2,3 triazolila, oxazolila (especi- almente oxazol-5-ila), piridila (especialmente pirid-3-ila) ou 2,3 diidro- [1,4]oxatiinila (especialmente 2,3 diidro-[1,4]oxatiin-5-ila).
No contexto da presente invenção, "heteroarila" é preferivel- mente entendida como um grupo heteroarila aromático de 5 ou 6-membros ligado através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, poden- do esse grupo ser interrompido uma vez por oxigênio, uma vez por enxofre e/ou uma vez, duas vezes ou três vezes por nitrogênio. Os referidos grupos ligados por meio de um átomo de carbono são, por exemplo, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 3-isoxazolila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3- tienila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, imidazol-5-ila, 2-oxazolila, 5-oxazolila, 4- oxazolila, 2-tiazolila, 5-tiazolila, 4-tiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3- isotiazolila,1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,3- oxadiazol-4-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1,3,4- tiadiazol-2-ila, 2-piridila, 4-piridila, 3-piridila, 3-piridazinila, 3-piridazinila, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1,2,4- triazin-5-ila ou 1,2,4-triazin-6-ila. Os referidos grupos ligados via um átomo de nitrogênio são, por exemplo, 1H-pirrol-1-ila, 1H-pirazol-1-ila,1H-1,2,4- triazol-1-ila ou 4H-1,2,4-triazol-4-ila.
Todos os compostos de fórmula I ocorrem em pelo menos duas formas isoméricas diferentes: I^I (eis) e I^II (trans):
<formula>formula see original document page 6</formula>
A invenção inclui todos esses isômeros e misturas dos mesmos.
Os compostos de fórmula I podem ocorrer em diferentes formas tautoméricas. Por exemplo, os compostos de fórmula I, em que X é oxigênio e R2 é hidrogênio, existem nas formas tautoméricas I^III e I^IV: <formula>formula see original document page 7</formula>
A invenção inclui todas essas formas tautoméricas e misturas das mesmas.
Em um grupo preferido de compostos A é um anel heterocíclico
de 5 membros contendo um a três heteroátomos, cada um selecionado in- dependentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre; o anel heterocíclico sendo substituídos com os grupos Re, R7 e R8. No referido grupo preferido de compostos, preferivelmente A é A1
no qual
R16 é halogênio, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4 alogenalquila, C1- C4halogenoalcóxi, C1-C4 alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4 halogenoalcóxi-C1-C4 - C4alquila;
R17 é C1-C4 alquila, C1-C4 halogenalquila, C1-C4halogenoaIcoxi, C1-C4alcoxi- C1-C4 alquila ou C1-C4 halogenoalcóxi-C1-C4 alquila; e R1S é hidrogênio, halogênio ou ciano; ou A é A2
R26 é halogênio, ciano, nitro, C1-C4 alquila, C1-C4halogenalquila, C1- C4halogenoalcóxi, C1-C4 lcoxi-C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcoxi-C1- C4alquila; e
R27 é Ç1-C4alquila, CrC4halogenalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi- no qual C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcoxi-C1-C4alquila;
ou A e A3
<formula>formula see original document page 8</formula>
no qual
R36 é halogênio, ciano, niíro, C1-C4alquila, C1-C4halogenalquila, C1- C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi-C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcóxi-C1- C4alquila;
R37 é C1-C4alquila, C1-C4halogenalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi- C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila; e
R38 é hidrogênio, halogênio ou ciano;
ou A é A4
<formula>formula see original document page 8</formula>
no qual
R46 e R47 independentemente um do outro são halogênio, ciano, nitro, C1- C4alquila, C1-C4halogenalquila, C1-C4halogenoalcóxi, C1-C4alcóxi- C1- C4alquila ou C1-C4halogenoalcóxi-C1-C4alquila.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmente A1.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmente é A2.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmente A3.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmente A4.
Em outro grupo preferido de compostos A é um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 6 membros contendo um a três heteroátomos, cada um selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre; o anel fenila ou o anel heterocíclico sendo substituídos com os grupos R6, R7 e R8.
No referido grupo preferido de compostos, preferivelmente A é A5
<formula>formula see original document page 9</formula>
no qual
R56 é halogênio, C1-C4halogenalquila. C1-C4halogenoalcóxi ou C1- C4halogenoalcóxi-C1 -C4alquila;
ou A é A6
<formula>formula see original document page 9</formula>
no qual
R66 é halogênio, ciano, nitro, C1-C4alquila, C1-C4halogenalquila, C1-C4alcóxi- C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalcóxi-C1C4alquila; ou A é A7
<formula>formula see original document page 9</formula>
no qual
R76 é C1-C4alquila ou C1C4halogenalquila.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmenteA5.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmente A6.
No referido grupo preferido de compostos, adicionalmente A é preferivelmente A7.
Em um particular grupo preferido de compostos A é A1, em que Ris é hidrogênio. Em outro particular grupo preferido de compostos A é A1, em que Ri6 é C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila, preferivelmente C1 C4haloalquila; Ri7 é C1-C4alquila; e Ri6 é hidrogênio ou halogênio, preferi- velmente hidrogênio. Em outro particular grupo preferido de compostos A é A2, em que R26 é C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila; e R27 é C1-C4alquila.
Em ainda outro particular grupo preferido de compostos A é A3, em que R36 é C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila; R37 é C1-C4alquila; e R38 é hidrogênio ou halogênio.
Em ainda outro particular grupo preferido de compostos A é A4, em que R46 é C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila; e R47 é C1-C4alquila.
Em ainda outro particular grupo preferido de compostos A é A4, em que R46 halometila, preferivelmente R46 é selecionados entre CF3, CF2H e CFH2; e R47 é C1-C4alquila.
Em ainda outro particular grupo preferido de compostos A é A5, em que R56 é halogênio ou C1-C4haloalquila.
Em ainda outro particular grupo preferido de compostos A é A6, em que R66 é halogênio ou C1-C4haloalquila.
Em ainda outro particular grupo preferido de compostos A é A7, em que R76 é C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila.
Um modalidade da invenção é representado por compostos, em que X é oxigênio. Outro modalidade da invenção é representado por compostos, em que X é enxofre. Compostos, em que X é oxigênio são pre- feridos.
Em um grupo preferido de compostos R5 é hidrogênio.
Em um grupo preferido de compostos R1, R2, R3 e R4 indepen- dentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ciano ou C1- C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, ciano, C1-C6alcóxi e 1-C6halogenoalcóxi; mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ciano ou C1-C6alquila, que é não-substituída ou subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1- C6alcóxi; com o máximo de preferência R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila.
Em um grupo preferido de compostos R1 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-Cehalogenalquila ou C1- C6alcóxi-C1-C6alquila;
R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila ou C1- C6alcóxi-C1-C6alquila;
R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila ou C1- C6alcóxi-C1-C6alquila;
e R4 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila ou C1- C6alcóxi-C1-C6alquila.
Na modalidade, preferiveimenie, R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila; e R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados 10 entre hidrogênio e C1-C6alquila. Na modalidade, mais preferivelmente R3 e R4 são hidrogênio. Em um modalidade R2, R3 e R4 são hidrogênio. Em outro modalidade, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
Um modalidade da invenção é representado por compostos, em que B é um grupo fenila, que é substituído por um ou mais substituintes R9.
Na modalidade, preferivelmente, B é um grupo fenila, que é substituído por um, dois ou três substituintes R9; mais preferivelmente B é um grupo fenila, que é substituído por um ou dois substituintes R9.
Também preferivelmente, B é um grupo fenila, que é substituí- do por pelo menos um substituinte R9 na posição para.
Em um grupo preferido de compostos cada substituinte R9 in- dependentemente um do outro, significa halogênio, -C(Rd)=N(ORe) ou -L- Rf; mais preferivelmente cada substituinte R9, independentemente um do outro significa halogênio ou -L-Rf. Em um grupo preferido de compostos cada L independentemente um do outro é uma ligação ou -O-. Em um gru- po preferido de compostos cada substituinte Rf, independentemente um do outro significa C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1-C6alcoxi; C2- Cealquinila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituin- tes selecionados entre halogênio e C1-C6alcoxi; ou fenila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais halogênios.
Na modalidade, preferivelmente B é B1 no qual
Riga é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios;
R19b é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios;
Ri9c é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-Cealquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios;
R19d é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios;
R-I9e é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios;
com a condição de pelo menos um entre Ri9a, Ri9b, Ri9c, R-i9d e Ri9e não ser hidrogênio.
Em um modalidade da invenção, Ri9b e Ri9d são hidrogênio; e R19a, R19c e R19e independentemente um do outro, são selecionados entre hidrogênio, halogênio, ciano, C2-Cealquinila, C1-C6halogenalquila, C1 Cehalogenoalcóxi ou fenila, que é substituída com halogênio; com a condi- ção de pelo menos um entre Ri9a, R19c e Ri9e não ser hidrogênio.
Outro modalidade da invenção é representado por compostos, em que B é a um grupo naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes R9.
Outro modalidade da invenção é representado por compostos, em que B é um grupo naftila, que é substituído por um ou mais substituintes R9.
Na modalidade, preferivelmente B é um grupo naftila, que é substituído por um ou dois substituintes Rg. Na modalidade, em um grupo preferido de compostos cada substituinte R6 independentemente um do ou- tro significa halogênio, -C(Rd)=N(ORe) ou -L-Rf; mais preferivelmente cada substituinte R6, independentemente um do outro, significa halogênio ou -L- Rf. Em um grupo preferido de compostos cada L, independentemente um do outro, é uma ligação ou -O-. Em um grupo preferido de compostos cada substituinte Rf, independentemente um do outro, significa C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1-C6alcóxi; C2-Cealquinila1 que é não-substituída ou subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1- Cealcóxi; ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais ha- logênios.
Outro modalidade da invenção é representado por compostos, em que B é um grupo quinolinila, que é substituído por um ou mais substitu- intes Rg.
Na modalidade, preferivelmente B é um grupo quinolinila, que é substituído por um ou dois substituintes Rg. Na modalidade, em um grupo preferido de compostos, cada substituinte R6 independentemente um do outro significa halogênio, -C(Rd)=N(ORe) ou -L-Rf; mais preferivelmente ca- da substituinte R6 independentemente um do outro significa halogênio ou - L-Rf. Em um grupo preferido de compostos cada L independentemente um do outro é uma ligação ou -O-. Em um grupo preferido de compostos cada substituinte Rf independentemente um do outro significa Ci-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1-Cealcoxi; C2-C6alquinila, que é não-substituída ou subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1- C6alcóxi; ou fenila, que é não-substituído ou substituído por um ou mais ha- logênios.
Os compostos de fórmula I, em que R5 is hidrogênio e X é oxi- gênio, pode ser preparado reagindo um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 14</formula>
na qual B1 R1, R2, R3 e R4 são os definidos para fórmula I; com um composto de fórmula III
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual A corresponde ao definido na fórmula I, e R* é halogênio, hidróxi ou C1-6 alcóxi, preferivelmente cloro, na presença de uma base, como trietilami- na, base de Hunig, .bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina ou quinolina, preferivelmente trietilamina, e em um solven- te, como dietiléter, TBME, THF, diclorometano, clorofórmio, DMF ou NMP, durante 10 minutos a 48 horas, preferivelmente 12 a 24 horas, e entre 0°C e temperatura de refluxo, preferivelmente entre 20 e 25 °C.
Quando R* é hidróxi, um agente de ligação, como benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino) fosfônioexafluorofosfato, cloreto de ácido bis-(2-oxo- 3-oxazolidinila)-fosfínico (BOP-CI), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou 1,1'-carbonil-diimidazol (CDI), pode ser usado.
Os intermediários de fórmula II na qual B, R1, R2, R3 e R4 são os definidos para fórmula I; são novos e fo- ram desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos de fórmula I. Assim eles também fazem parte do conteúdo da presente inven- ção.
Em intermediários preferidos de fórmula II, R1, R2, R3 e R4 in- dependentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ciano ou C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituin- tes selecionados entre halogênio, ciano, C1-C6alcóxi e C1-C6halogenoalcóxi; mais preferivelmente Ri, R2, R3 e R4, independentemente um do outro signi- ficam hidrogênio, halogênio,"ciano ou C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1- C6alcóxi; com o máximo de preferência Ri, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila.
Em um grupo preferido de intermediários de fórmula II, R1 é hi- drogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila ou C1-C6alcóxi-C1- C6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C6alquila; R3 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1- C6halogenalquila ou C1-C6aicóxi-C1-C6aiquiia; e R4 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila ou C1-C6alcóxi-C1-C6alquila. Na modalida- de,-preferivelmente, R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila; e R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados entre hidrogênio e C1- C6alquila. Na modalidade, mais preferivelmente R3 e R4 são hidrogênio. Em um modalidade R2, R3 e R4 são hidrogênio.
Em intermediários preferidos de fórmula II B é um grupo fenila, que é substituído por um ou mais substituintes R9. Na modalidade, preferi- velmente B é um grupo fenila, que é substituído por um, dois ou três substi- tuintes Rg; mais preferivelmente B é um grupo fenila, que é substituído por um ou dois substituintes R9. Também preferivelmente, em intermediários de fórmula II, B é um grupo fenila, que é substituído por pelo menos um substi- tuinte R9 na posição para.
Em um grupo preferido de intermediários de fórmula II cada substituinte R9 independentemente um do outro significa halogênio, - C(Rd)=N(ORe) ou -L-Rf; mais preferivelmente cada substituinte R9 indepen- dentemente um do outro significa halogênio ou -L-Rf. Em um grupo preferi- do de compostos cada L independentemente um do outro é uma ligação ou -O-. Em um grupo preferido de compostos cada substituinte Rf independen- temente um do outro significa C1-C6alquila, que é não-substituída ou substi- tuída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1- C6alcóxi; C2-C6alquinila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1-C6alcóxi; ou fenila, que é não-substituída ou substituída com um ou mais halogênios.
Na modalidade, ainda preferivelmente em intermediários de fórmula II B é B1
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R19a é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais halogênios; R18b é hidrogênio, ha- logênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1- C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; R19c é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, CrC6halogenalquila, C1- C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; Ri9d é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2- C6alquinila, C1-C6alcoxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcoxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; R19e é hi- drogênio, halogênio, ciano, C1-Cealquila, C2-C6alquinila, C1-Cealcoxi, C1- Cehalogenalquila, C1-Cehalogenoalcoxi ou fenila, que é não-substituída ou 15 substituída por um ou mais halogênios; com a condição de pelo menos um entre R19a, R19b, R19c, R19d e R19e não ser hidrogênio.
Em um modalidade da invenção, em intermediários de fórmula II R19b e R19d são hidrogênio; e R19a, R19c e R19e independentemente um do outro são selecionados entre hidrogênio, halogênio, ciano, C2-C6alquinila, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcoxi ou fenila, que é substituída com halogênio; com a condição de pelo menos um entre R19a, Ri9c e R19e não ser hidrogênio.
Em outro modalidade da invenção, em intermediários de fórmu- la Il B é um grupo naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes R9.
Intermediários de fórmula II, nos quais B, R1, R2, R3 e R4 são como definidos para fórmula I; podem ser preparados de acordo com os se- guintes esquemas de reação (esquema 1 e 2) ou de maneira análoga a es- ses esquemas de reação.
Intermediários de fórmula IIB
<formula>formula see original document page 17</formula>
nos quais B corresponde ao definido na fórmula I (intermediários de fórmula II, nos quais Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio e B corresponde ao definido na fórmula I) podem ser preparados pelo esquema de reação 1.
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Esquema 1. via a (síntese cis-seletiva):
De acordo com o procedimento de Varinder K. Aggarwal et al, Organic Lett. 2001, Vol. 3, No. 17, 2785-2788, aldeídos de fórmula VIII, em que B corresponde ao definido na fórmula I, são reagidos com compostos de fórmula Vll para formar tosil-hidrazonas de fórmula VI, em que B corres- ponde ao definido na fórmula I. Estes diazo-precursores de fórmula VI po- dem ser induzidos a reagir diretamente com N-vinilftalimida (V) para formar ftalimidas de fórmula IV, em que B corresponde ao definido na fórmula I, e após hidrazinólise formar cis-2-arilciclopropilaminas de fórmula IIB, em que
B corresponde ao definido na fórmula I. As reações são realizadas em temperaturas na faixa de 0 - 50°C em um solvente orgânico conveniente como metanol, etanol, clorofór- mio, diclorometano ou dioxano.
Vários catalisadores metálicos como os derivados de cobre, pa- ládio, ferro ou ródio podem ser usados para a reação de ciclopropanação. O catalisador preferido é acetato de ródio que reage com o sal de sódio ou lítio da tosilidrazona e N-vinilftalimida (V) na presença de um catalisador de transferência de fase como cioreto de benziltrietilamônio para formar ftalirni- das de fórmula IV.
As ftalimidas de fórmula IV são convertidas em amina&de fór- mula IIB com hidrato de hidrazina em um solvente conveniente como etanol.
Esquema 1, via b: síntese de compostos trans
De acordo com o procedimento de A. Burger et al, J. Am. Soc., 70, 2198 (1948), J. of Med. Chem. 1962, 5, 1243-1265, 2- arilciclopropilaminas de fórmula IIB1 em que B corresponde ao definido na fórmula I, podem ser preparados com seletividade trans moderada.
Os òiclopropil-ésteres trans/cis-(IX), em que B corresponde ao definido na fórmula I, podem ser preparados por ciclopropanação catalisada por metal de um alquil-diazoacetato de fórmula N2CHCO2R, em que R é C1- C6alquila, com uma olefina de fórmula X, em que B corresponde ao definido na fórmula I. Solventes adequados~para este processo incluem éter, "CH2Cl2 e CICH2CH2CI, preferivelmente éter. Temperaturas de reação ficam na faixa de temperatura ambiente a 60°C, preferivelmente 40°C. Catalisadores ade- quados para a ciclopropanação são Cu(acac)2 ou Pd(OAc)2.
As 2-arilciclopropilaminas trans/cis-(IIB) são então preparadas a partir dos ciclopropil-ésteres trans/cis-(IX) usando uma seqüência de três passos: hidrólise básica do éster (J. Vallgarda et al, J.Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1994), rearranjo Curtius, e finalmente hidrólise do isocianato (P.A.S. Smith, Org. Reactions, III, 3371946). As trans-2-arilciclopropilaminas de fórmula trans-(IIB) podem ser purificadas por recristalização dos corres- pondentes D-e L-tartaratos do 2-propanol aquoso de acordo com métodos conhecidos. 2-arilciclopropilèsteres trans/cis-(IX) podem ser seletivamente hidrolisados por uma modificação do método de H.M Walborsky e L. Plons- ker, J. Am. Soc., 83, 2138 (1961).
Alternativamente, ciclopropil-ésteres trans/cis-(IX), em que B corresponde ao definido na fórmula I, podem ser preparados pela reação de diazometano com um cinamato de alquila de fórmula XI, em que B corres- ponde ao definido na fórmula I, na presença de Pd(OAc)2 como descrito por U. Mende et al. THL No.9,629-632, 1975. Tais ciclopropanações com dia- zometano e complexos quirais de paiádio (il) são também descritas por Scott E. Denmark et al. J.Org. Chem. 1997,62,3375-3389. As trans-2- arilciclopropilaminas de fórmula trans-(IIB) podem então ser preparadas a partir dos ciclopropil-ésteres trans/cis-(IX) como descrito acima.
Intermediários de fórmula IIC
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual B corresponde ao definido na fórmula I e (II),
R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, ou C3-C6cieloalquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, em que cada Ra independentemente um do outro significa halogênio, ciano, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio ou C1- C6halogenoalquiltio;
R2 é hidrogênio, ciano, nitro, C1-C6alquila, que é não-substituída ou substitu- ída por um ou mais substituintes Ra, ou C3-C6cicloalquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra; em que cada Ra independentemente um do outro significa halogênio, ciano, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio ou C1- C6halogenoalquiltio;
R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, ciano, nitro, C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituin- tes Ra, ou C3-C6cicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra; em que cada Ra independentemente um do outro sig- nifica halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3- Cecicloalquila, C1-C6alquiltio ou C1-C6 halogenoalquiltio; podem ser preparados pelo esquema de reação 2.
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 20</formula>
De acordo com o esquema 2, reação de compostos de fórmula XVI, em que Ri, R3, R4 e B são como definidos na fórmula IIC1 com deriva- dos de alquildiazoacetato de fórmula XV, em que R2 é como definido na fórmula IIC e R'.é C1-C6alquila, e vitamina B12a como catalisador (Y. Chen e X. P. Zhang, J. Org. Chem. 2004, 69, 2431-2435), forma uma mistura diaste- reoisomérica de ciclopropilcarboxilatos de fórmula XIV, em que R-i, R2, R3, R4 e B são como definidos na fórmula IIC. Os diastereoisômeros podem ser separados cromatograficamente ou, após saponificação, por recristalização dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula XIII, em que Ri, R2, R3, R4 e B são como definidos na fórmula IIC. Degradação Curtius formando aminas protegidas com BOC de fórmula XII, em que Ri, R2, R3, R4 e B são como definidos na fórmula IIC, e desproteção com ácido clorídrico produz os compostos de fórmula IIC na forma de cloridratos (ver PCT/US2004/021505 e G. Haufe et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5860-5871). Os isômeros eis e trans de (XIV) ou (XII) podem ser separados por cromatografia.
As reações são realizadas em temperaturas na faixa de 0 - 100°C em um solvente orgânico conveniente como metanol, etanol, t- butanol, trifluoroetanol, clorofórmio, diclorometano ou dioxano.
Outros catalisadores como acetato de cobre podem ser usados como uma alternativa para a vitamina B12a na reação de ciclopropanação. O rearranjo Curtius dos ácidos carboxílicos de fórmula XIII em aminas protegidas por BOC de fórmula XII pode ser realizado usando dife- nilfosforil azida com uma base conveniente como trietilamina seguido por tratamento com carbonato de di-t-butila (D. Kim e S. M. Weinreb, J. Org.
Chem. 1978, 43, 125-131). O grupo protetor BOC pode ser removido por tratamento seqüencial de ácido e base.
Compostos de fórmulas VIII, Χ, Xl ou XVI, em que B é um gru- po fenila que é substituído por um ou mais substituintes R9, são conhecidos e são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com as referências acima mencionadas ou de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Compostos de fórmula III são conhecidos e parcialmente dis- poníveis comercialmente. Eles podem ser preparados de modo análogo ao descrito, por exemplo, em WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 e Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323.
Os compostos de fórmula VII, V, e XV são conhecidos e são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com as referências acima mencionadas ou de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Compostos de fórmula XVII
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Rg corresponde ao definido na fórmula I; η é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, preferivelmente 1 ou 2; R1 é hidrogênio, ciano, C1-C6alquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, ou C3- C6cicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substitu- intes Ra, em que cada Ra independentemente um do outro significa halogê- nio, ciano, nitro, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicloalquila, C- C6alquiltio ou C1-C6halogenoalquiltio; e R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, ciano, nitro, C1-C6alquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, ou C3-C6cicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra; em que cada Ra independentemente um do outro significa halogênio, ciano, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio ou C1- C6halogenoalquiltio; podem ser preparados de acordo com esquema de rea- ção 3 ou de modo análogo ao esquema de reação 3. Os referidos compos- tos de fórmula XVII correspondem a compostos de fórmula X ou XVI, em que B é um grupo naftila, que é substituído por um ou mais substituintes Rg, com a exceção de compostos de acordo com a fórmula XVI, em que Ri é halogênio.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 22</formula>
De acordo com esquema 3, compostos de fórmulá XVII, em que R9, n, R1, R3 e R4 são como foram definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XVIII, em que Rg1 n, R1, R3 e R4 são como definidos na fórmula XVII, ou a partir de compostos de fórmula XIX, em que R9, n, R1, R3 e R4 são como definidos na fórmula XVII, por desidratação de álcool com KHSO4 de acordo com Charles-C. Price et al. J Org Chem (1949), 14 111-117.
Compostos de fórmula XX
<formula>formula see original document page 22</formula>
(XX),
em que Hal é F ou Cl; podem ser preparados de acordo com esquema 4. Compostos de fórmula XX formam um subgrupo de compostos de fórmula X ou XVI. Esquema 4:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Vinilnaftalenos monoalogenados de fórmula XX, em que Hal é F ou Cl, podem ser preparados por uma vinilização catalisada por paládio dos brometos de naftiia de fórmula XXI, em que Hai é F ou Cl, usando TBAF como ativador e um doador de vinila de baixo custo e não tóxico, como 1,3,5,7-tetrametiM ,3,5,-7-tetravinilciclotetrasiloxano, como publicado por Scott E. Denmark Organic Letters 2006 Vol.8,No. 1 63-66.
Além disso, uma síntese de 6-cloro-2-vinilnaftaleno é conhecida, ver J. Am. Chem. Soc.,(1948), 70, 4265-4266.
Compostos de fórmulas XIX, XVIII e XXI são conhecidos e são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com as referências acima mencionadas ou de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Compostos de fórmula XXII ou XXIII
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R9 corresponde ao definido na fórmula I; η é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, prefe- rivelmente 1 ou 2; e R1, R3 e R4 são como definidos na fórmula XVI, podem ser preparados de acordo com esquema de reação 5 ou de modo análogo ao do esquema de reação 5. Os referidos compostos de fórmulas XXII e XXIII correspondem aos compostos de fórmula X ou XVI, em que B é um grupo quinolinila, que é substituído com um ou mais substituintes R9. Esquema 5:
<formula>formula see original document page 24</formula>
De acordo com esquema 5, compostos de fórmula XXII e XXIII, em que Rg, n, R1, R3 e R4 são como acima definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XXIV e XXV, respectivamente via uma re- ação Wittig com compostos de fórmula XXVI, em que R2 corresponde ao definido na fórmula I.
Compostos de fórmulas XXIV e XXV são conhecidos e são dis- poníveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de precursores conhecidos de acordo com métodos conhecidos na técnica. Especialmente, alguns 4-quinolinacarboxaldeídos monocloro-substituídos e 3- quinolinacarboxaldeídos monoclorossubstituídos são comercialmente dispo- níveis ou conhecidos, por exemplo, compostos XXIVa a XXIVj estão regis- trados com os seguintes números de registro CAS. <formula>formula see original document page 25</formula>
em que AeB são como definidos em; R5 é C1-4 alquila, CH2CH=CHR5a, CH2CΞ CR5b ou COR5c; R5a e R5b são cada um, independentemente, hidro- gênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3- C7cicloalquila, COOC1-C4alquila, COOC3-C6alquenila, COOC3-C6alquinila ou CN; R5c é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-Cehalogenalquila, C1-C6alcóxi-C1- C6alquila, C1-C6halogenoalcóxi-C1-C6alquila, C1-C6alquiltio, C1 C6halogenoalquiltio, C1-C6álcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6halogenalquenilóxi, C3-C6alquinilóxi ou C3-C6halogenalquinilóxi; podem ser preparados de acordo com esquema de reação 6. Esquema 6:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em. compostos de fórmula XXVI B, R1, R2, R3, R4 e R5 são co- mo definidos na fórmula IID.
Compostos de fórmula I, em que X é enxofre, podem ser prepa- rados a partir de compostos de fórmula I, em que X é oxigênio, por exemplo, por reação com P2S5 em um solvente inerte, como benzeno, tolueno, tetrai- drofurano, dioxano ou misturas dos mesmos.
Os compostos de fórmula Ill são conhecidos e parcialmente disponíveis comercialmente. Eles podem ser preparados de modo análogo ao descrito, por exemplo, nos WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 e Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323.
Os compostos de fórmulas VII, V, XII e XII são conhecidos e são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com as referências acima mencionadas ou de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Para preparar todos os demais compostos de fórmula I funcio- nalizados de acordo com as definições de A, Β, X, R1, R2, R3, R4 e R5, exis- tem numerosos métodos padronizados adequados conhecidos, como alqui- lação, halogenação, acilação, amidação, oximação, oxidação e redução. A escolha dos métodos de preparação adequados depende das propriedades (reatividade) dos substituintes nos intermediários.
As reações para produzir compostos de fórmula I são vantajo- samente realizadas em solventes orgânicos apróticos inertes. Tais solventes são hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno ou cicloexano, hidrocar- bonetos clorados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres como dietil éter, dimetil éter etileno glicol, dimeti! éter dietileno glicol, tetraidrofurano ou dioxano, nitrilas como acetonitrila ou pro- pionitrila, amidas como Ν,Ν-dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona. As temperaturas de reação situam-se vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações são ligeiramente exotérmicas e, em regra, podem ser realizadas em temperatura ambiente. Para encurtar o tempo de reação, ou então para iniciar a reação, a mistura pode ser aqueci- da brevemente até a temperatura de ebulição da mistura de reação. Os tempos de reação podem também ser encurtados pela adição de algumas gotas de base como catalisador de reação. Bases adequadas são, em parti- cular, aminas terciárias como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Entretanto, bases inorgânicas como hi- dretos, por exemplo, hidreto de sódio oli hidreto de cálcio, hidróxidos, pór exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos como car- bonato de sódio e carbonato de potássio, ou carbonatos ácidos como car- bonato ácido de potássio e carbonato ácido de sódio podem também ser usados como bases. As bases podem ser usadas como tais ou então com montantes catalíticos de um catalisador de transferência de fase, por exem- plo, um éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetraalquilamônio.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados de modo usual por concentração e/ou evaporação do solvente e purificados por recristaliza- ção ou trituração do resíduo sólido em solventes nos quais eles não são fa- cilmente solúveis, como éteres, hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarbo- netos clorados. Os compostos I e, quando apropriado, os tautômeros dos mesmos, podem estar presentes na forma de um dos isômeros possíveis ou como uma mistura destes, por exemplo, na forma de isômeros puros, como antípodas e/ou diastereoisômeros, ou como misturas de isômeros, como misturas de enantiômeros, por exemplo, racematos, misturas de diastereoi- sômeros ou misturas de racematos, dependendo do número, configuração absoluta e relativa de átomos de carbono assimétricos que ocorram na mo- lécula e/ou dependendo da configuração de ligações duplas não-arornáticas que ocorram na molécula; a invenção refere-se aos isômeros puros e tam- bém a todas asmisturas de isômeros que são possíveis devendo ser enten- dido que isto se aplica em todos os casos mencionados acima e abaixo, mesmo quando detalhes estereoquímicos não tenham sido especificamente tratados no caso em consideração.
Misturas de diastereoisômeros ou misturas de racematos de compostos I, que podem ser obtidos dependendo dos materiais de partida e procedimentos que tenham sido escolhidos podem ser separadas de manei- ra conhecida eríi diastereoisômeros ou racematos puros com base das dife- renças físico-químicas dos componentes, por exemplo, por cristalização fra- cionada, destilação e/ou cromatografia.
Misturas de enantiômeros, como racematos, que podem ser ob- tidos de maneira similar podem ser resolvidas nos antípodas óticos por mé- todos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) em acetil celulose, com o auxílio de microorganismos adequados, por clivagem com enzimas imobili- zadas especificas, via formação de compostos de inclusão, por exemplo, usando éteres coroa quirais, onde apenas um enantiômero é complexado, ou por conversão em sais diastereoisoméricos, por exemplo, reagindo um produto final racemato básico com um ácido opticamente ativo, como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido canfórico, tartárico ou málico, ou um ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsulfônico e separando a mistura diastereoisomérica que pode ser obtida desta maneira, por exemplo, por cristalização fracionada baseada em suas solubilidades diferentes, para formar diastereoisômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo, agentes bási- cos.
Diastereoisômeros ou enantiômeros puros podem ser obtidos de acordo com a invenção não apenas por separação de misturas de isôme- ros adequadas, mas também por métodos geralmente conhecidos de sínte- se diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, executando o pro- cesso de acordo com a invenção com materiais de partida de estereoquími- ca adequada.
É vantajoso isolar ou sintetizar em cada caso o isômero biologi- camente mais eficaz, por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero, ou mistura de isômeros, por exemplo, mistura de enantiômeros ou mistura de diastereoisômeros, se os componentes individuais apresentam atividade biológica diferente.
Os compostos I e, onde apropriado, os tautômeros dos mes- mos, podem, se conveniente, ser também obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo, os que possam ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes em forma sólida.
Foi agora descoberto que os compostos de fórmula I de acordo com a invenção apresentam, para finalidades práticas, um espectro de ativi- dades muito vantajoso para proteger plantas úteis contra doenças causadas por microorganismos fitopatogênicos, como fungos, bactérias ou vírus.
A invenção refere-se a um método de controlar ou impedir a in- festação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, em que um composto de fórmula I é aplicado como ingrediente ativo em plantas, partes das mesmas ou locais das mesmas. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são caracterizados por excelente atividade em baixas taxas de aplicação, por serem bem tolerados pelas plantas e por serem ambien- talmente seguros. Eles têm propriedades curativas, preventivas e sistêmicas muito úteis e são usados para proteger numerosas plantas úteis. Os com- postos de fórmula I podem ser usados para inibir ou destruir as doenças que ocorrem em plantas ou partes de plantas (frutos, flores, folhas, caules, tu- bérculos, raízes) de diferentes safras de plantas úteis, ao mesmo tempo em que também protegem partes das plantas que crescem mais tarde, por e- xemplo, de microorganismos fitopatogênicos.
É também possível usar compostos de fórmula I como agentes curativos para o tratamento de material de propagação de plantas, em parti- cular de sementes (frutos, tubérculos, grãos) e estacas (por exemplo, arroz), para proteção contra infecções por fungos bem como contra fungos fitopa- togênicos que ocorram no solo.
Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a inven- ção podem ser usados para controlar fungos em áreas afins, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados com madeira, em estocagem de alimentos ou em controle de higiene.
Os compostos de fórmula I são, por exemplo, eficazes contra fungos fitopatogênicos das classes seguintes: Fungi imperfecti (por exemplo, Botrytis, Pyriculària, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora e Alternaria) e Basidiomycetes (por exemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, eles são também eficazes contra as classes Ascomycetes (por exemplo, Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) e Oomycetes (por exemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Atividade notável tem sido observada contra o oídio (Erysiphe spp.). Além disso, os novos compostos de fórmula I são eficazes contra bactérias e vírus fitopato- gênicos (por exemplo, contra Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora bem como contra o mosaico do fumo). Boa atividade tem sido observada contra a ferrugem asiática da soja (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro do escopo da invenção, plantas úteis a serem protegi- das compreendem tipicamente as seguintes espécies de plantas: cereais (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e similares); beterraba (be- terraba de açúcar e de forragem); pomos, drupas e frutos moles (maçãs, pêras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amora-pretas); Ieguminosas (feijão, lentilhas, ervilhas, soja); plantas produ- toras de óleos (colza, mostarda, papoula, oliveira, girassol, coco, mamona, cacau, amendoim); cucurbitáceas (abóboras, pepinos, melões); plantas pro- dutoras de fibras (algodão, linho, cânhamo, juta); frutas cítricas (laranjas, limões, toranja, tangerinas); hortaliças (espinafre, alface, aspargo, repolho, cenoura, cebola, tomate, batata, pimentão); lauráceas (abacate, cinamomo, cânfora) ou plantas como fumo, nozes, café, berinjelas, cana de açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulo, bananas e plantas produtoras de borracha natural, bem como piantas ornamentais.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham sido tornadas tolerantes a herbicidas co- mo bromoxinila ou classes de herbicidas (como, por exemplo, inibidores de HPPD, inibidores de ALS1 por exemplo, primisulfuron, prosulfuron e trifloxi- sulfuron, inibidores de EPSPS (5-enol-piruvil-chicimato-3-fosfato-sintase), inibidores de GS (glutamina sintetase) ou inibidores de PPO (protoporfirino- gen-oxidase)) como resultado de métodos convencionais de melhoramento genético (breeding) ou engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por mé- todos convencionais de melhoramento (mutagênese) é a colza Clearfield® (Canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas por métodos de engenharia genética incluem vari- edades de milho resistentes a glifosato e glufosinato comercialmente dispo- níveis com os nomes comerciais RoundupReady®, Herculex I® e Libert- yLink®.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham sido transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante para serem capazes de sintetizar uma ou mais toxi- nas de ação seletiva, como as conhecidas, por exemplo, a partir de bacté- rias produtoras de toxinas, especialmente as do gênero Bacillus.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo também plantas úteis que tenham sido transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante para serem capazes de sintetizar substâncias antipa- togênicas tendo uma ação seletiva, como, por exemplo, as chamadas " pro- teínas relacionadas com patogênese "(PRPs, ver. por exemplo, EP-A-O 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogênicas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais substâncias antipatogênicas são conhecidos, por exemplo, de EP-A-O 392 225, WO 95/33818, e EP-A-O 353 191. Os métodos de produção de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos por especialista da técnica e estão descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.
O termo "local" de uma pianta útii é aqui usado para abranger o lugar em que as plantas úteis estão crescendo, onde os materiais de propa- gação das plantas úteis são-semeados ou onde os materiais de propagação das plantas úteis serão colocados no solo. Um exemplo de local é um cam- po de cultivo no qual plantas estão crescendo.
O termo "material de propagação de planta" é entendido como denotando partes geradoras da planta, como sementes, que podem ser u- sadas para a multiplicação da mesma, e material vegetativo, como estacas ou tubérculos, por exemplo, batatas. Podem ser mencionados por exemplo, sementes (no sentido estrito), raizes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas e partes de plantes. Plantas germinadas e plantas jovens destinadas a replan- tio após a germinação ou após a emergência do solo, podem também ser mencionadas. Estas mudas podem ser protegidas antes de serem trans- plantadas por um tratamento total ou parcial por imersão. Prefenvelmente "material de propagação de plantas" é entendido como denotando sementes.
Os compostos de fórmula I podem ser usados em forma não modificada ou, preferivelmente, juntamente com veículos e adjuvantes con- vencionalmente usados na técnica de formulação.
Portanto a invenção refere-se também a composições para controle e proteção contra microorganismos fitopatogênicos, contendo um composto de fórmula I e um portador inerte, e a um método de controlar ou impedir infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, em que uma composição, contendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um portador inerte, é aplicada a plantas, a partes das mesmas ou ao local das mesmas.
Para este fim os compostos de fórmula I e veículos inertes são formulados adequadamente de maneira conhecida em concentrados emulsi- ficáveis, pastas para revestimento, soluções diretamente pulverizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós molháveis, pós solúveis, pós finos, granu- lados, e também encapsulações por exemplo, em substâncias poliméricas. Como o tipo das composições, os métodos de aplicação, como pulveriza- ção, atomização, polvilhamento, espalhamento, revestimento ou derrama- mento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circuns- tâncias correntes. As composições podem também conter outros adjuvantes como estabilizadores, antiespumantes, reguladores de viscosidade, ligantes ou agentes de pegajosidade bem como fertilizantes, supridores de micronu- trientes ou outras formulações para obtenção de efeitos especiais.
Veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líqui- dos e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, u- mectantes, agentes de pegajosidade, espessadores, ligantes ou fertilizan- tes. Tais veículos estão por exemplo, descritos na WO 97/33890.
Os compostos de fórmula I ou composições contendo um com- posto de fórmula I como ingrediente ativo e um portador inerte, podem ser aplicados ao local da planta ou planta a ser tratada, simultaneamente ou sucessivamente com outros compostos. Estes outros compostos podem ser por exemplo, fertilizantes ou supridores de micronutrientes ou outras prepa- rações que influenciam o crescimento das plantas. Eles podem também ser herbicidas seletivos bem como inseticidas, fungicidas, bactericidas, nemati- cidas, moluscicidas ou misturas de várias destas preparações, se desejado juntamente com outros veículos, tensoativos ou adjuvantes promotores da aplicação usualmente empregados na técnica de formulação.
Um método preferido para aplicação de um composto de fór- mula I, ou uma composição, contendo um composto de fórmula I como in- grediente ativo e um portador inerte, é a aplicação foliar. A freqüência de aplicação e a taxa de aplicação dependerão do risco de infestação pelo pa- tógeno correspondente. Entretanto, os compostos de fórmula I podem tam- bém penetrar na planta através das raízes passando pelo solo (ação sistê- mica) por encharcamento do local da planta com uma formulação líquida, ou aplicando os compostos em forma sólida no solo, por exemplo, em forma granular (aplicação no solo). Em culturas de arroz irrigado tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz submerso. Os compostos de fórmu- la I podem também ser aplicados em sementes (revestimento) impregnando as sementes ou tubérculos com uma formulação líquida do fungicida ou re- vestindo os mesmos com uma formulação sólida.
Uma formulação, isto é uma composição contendo o composto de fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, é preparada de maneira conhecida, tipicamente misturando intimamente e/ou moendo o composto com extensores, por exemplo, solventes, veículos sólidos e, op- cionalmente tensoativos.
As formulações agroquímicas conterão usualmente de 0,1 a 99% em peso, preferivelmente de 0,1 a 95% em peso, do composto de fór- mula I, 99,9 a 1% em peso, preferivelmente 99,8 a 5% em peso, de um ad- juvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% em peso, preferivelmente de 0,1 a 25% em peso, de um tensoativo.
Embora seja preferido formular produtos comerciais como con- centrados, o usuário final usará normalmente formulações diluídas.
Taxas de aplicação vantajosas são normalmente de 5g a 2kg de ingrediente ativo (a.i.) por hectare (ha), preferivelmente de 10g a 1 kg a.i./ha, com o máximo de preferência de 20g a 600g a.i./ha. Quando usado como agente de encharcamento de sementes, taxas convenientes de aplicação são de 10mg a 1g de substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experimentos. Ela depende por exemplo, do tipo de ação, do estado de desenvolvimento da planta útil, e da aplicação (local, tempo, método de aplicação) e pode, face a esses parâmetros, variar em faixa ampla.
Surpreendentemente, foi agora descoberto que os compostos de fórmula I podem também ser usados em métodos para proteção de cultu- ras de plantas úteis contra ataque por organismos íitopatogênicos bem co- mo para tratamento de culturas de plantas úteis infestadas por organismos íitopatogênicos pela administração de uma combinação de glifosato e pelo menos um composto de fórmula I à planta ou ao local da mesma, quando a planta é resistente ou sensível a glifosato.
Os referidos métodos podem proporcionar um controle de do- enças inesperadamente melhorado quando comparados com o uso dos compostos de fórmula I na ausência de glifosato. Os referidos métodos po- dem ser eficazes na intensificação do controle da doença por compostos de fórmula I. Embora a mistura de glifosato e pelo menos-um composto de fór- mula I possa aumentar o espectro de doença controlado, pelo menos em parte, pelo composto de fórmula I, um aumento na atividade do composto de fórmula I sobre a espécie de doença já conhecida como sendo controla- da até certo grau pelo composto de fórmula I pode também ser o efeito ob- servado.
Os referidos métodos são particularmente eficazes contra os organismos fitopatogênicos do reino Fungos, filo basidiomicetosa classe U- redinomycetes, subclasse Urediniomycetidae e ordem Uredinales (comu- mente designados como ferrugens). Espécies de ferrugens tendo impacto particularmente grande na agricultura incluem as da família Phakopsoracea- e, particularmente os do gênero Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pa- chyrhizi, também designada como ferrugem asiática da soja, e as da família Pucciniaceae, particularmente as do gênero Puccinia como Puecinia grami- nis, também conhecida como ferrugem do colmo ou ferrugem preta, que é uma doença problemática em culturas de cereais e Pueeinia recôndita, cau- sadora da ferrugem da folha do trigo.
Um modalidade do referido método é um método para proteção de culturas de plantas úteis contra ataque por um organismo fitopatogênico e/ou tratamento de culturas de plantas úteis infestadas por um organismo fitopatogênico, compreendendo o referido método a aplicação simultânea de glifosato, incluindo sais ou ésteres do mesmo, e pelo menos um composto de fórmula I, que tenha atividade contra o organismo fitopatogênico a pelo menos um membro selecionado no grupo formado pela planta, uma parte da planta e o local da planta.
Surpreendentemente, foi agora descoberto que os compostos de fórmula I ou de um sal farmacêutico da mesma, descritos acima têm também um vantajoso espectro de atividade para o tratamento e/ou preven- ção de infecção microbiana em um animal.
"Animal" pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamí- fero, réptil, peixe, anfíbio, preferivelmente um mamífero, com o máximo de preferência ser humano. "Tratamento" significa o uso em um animal que tem uma infecção microbiana a fim de reduzir ou retardar ou interromper o au- mento ou disseminação da infecção, ou para reduzir a infecção ou curar a infecção. "Prevenção" significa o uso em um animal que não tem sinais.apa- rentes de uma infecção microbiana a fim de evitar qualquer infecção futura, ou reduzir ou retardar o aumento ou disseminação de qualquer futura infecção.
De acordo com a presente invenção é provido o uso de um composto de fórmula I na fabricação de um medicamento para uso no tra- tamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. É também provido o uso de um composto de fórmula I como um agente farmacêutico. É também provido o uso de um composto de fórmula I como um agente an- timicrobiano no tratamento de um animal. De acordo com a presente inven- ção é também provida uma composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou portador farmaceuticamente aceitá- vel. Esta composição pode ser usada para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção microbiana em um animal. Esta composição farmacêutica po- de estar em uma forma adequada para administração oral, como comprimi- dos, pastilhas em losango, cápsulas duras, suspensões aquosas, suspen- sões oleosas, emulsões, pós dispersíveis, grânulos dispersíveis, xaropes e elixires. Alternativamente esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para aplicação tópica, como um líquido para pulverização, um creme ou uma loção. Alternativamente esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração parenteral, por e- xemplo, injeção. Alternativamente esta composição farmacêutica pode estar em forma inalável, como um aerossol.
Os compostos de fórmula I são eficazes contra várias espécies de micróbios capazes de causar uma infecção microbiana em um animal. Exemplos de tais espécies de micróbios são os causadores de aspergilose como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans e A. niger, os causadores de biastomicose como Slastomyces dermaiíiidis] os causadores de candidíase como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsi- losis, C. krusei e C.-lusitaniae·, os causadores de coccidicidomieose como Coccidioides immitis; os causadores de criptococose como Cryptococcus neoformans; os causadores de histoplasmose como Histoplasma capsula- tum e os causadores de zigomicose como Absidia eorymbifera, Rhizomueor pusillus e Rhizopus arrhizus. Exemplos adicionais são Fusarium Spp como Fusarium oxysporum e Fusarium solani e Scedosporium Spp como Seedos- porium apiospermum e Scedosporium prolifieans. Exemplos adicionais são ainda Microsporum Spp1 Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp1 Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Sppl Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp e Histoplasma Spp.
Os exemplos não Iimitativos seguintes ilustram a invenção aci- ma descrita em maior detalhe sem limitá-la.
Exemplos de preparação:
Exemplo P1: Preparação de r2-(4-clorofenil)-ciclopropin-amida de 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (Composto n9
A amina bruta Z1.001 do Exemplo P4 foi suspensa em diclorometano (10ml) e trietilamina (250 mg, 2,5mmols). A esta suspensão foi adicionada a 0°C uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (194 mg, 1,0mmol) em diclorometàno (2ml) seguindo-se agitação por uma hora. 1.001): Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em silica gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:9). Rendimento: 92mg (28,2% do teórico) do isômero eis de 2-(4-clorofenil)-ciclopropil]-amida de 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico [(Composto nQ 1.001) na forma de um sólido m.p.127°C.
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ1,06-1,17(m,1 H1CHH),1,44(q,1 H1CHH),2,32- 2,38(q,1H,CHAr),3,23-3,29(m,1H,CHN),3I73(s,3H,NCH3),6,08 (s,1Η,ΝΗ), 6,48-6,75(t,1H,CHF2),7,14-7,17(d,2H,Ar-H),7,20=7,23(d,2H,Ar-H),7,70 (s,1H,Pirazol-H).
MS[M+H]+326/328.
Exemplo P2: Preparação de (2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)-amida de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (Composto n° 1.004):
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carbonila (0,105 g; 0,54 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada em gotas a uma solução agitada da amina do exemplo P5 (composto Z1.004; 2- (4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropilamina; 0,100g; 0,54 mmol) e trietilamina (0,15ml; 1,08 mmol) em diclorometano (3ml). A mistura de reação foi agitada por 1h à temperatura ambiente e então deixada em repouso por 18h. A mis- tura de reação foi lavada com HCI 2M (5 ml) e com NaHCO3 saturado (5 ml) e então seco com MgSO4. Evaporação do solvente forneceu 0,15 g de (2-(4- clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)-amida de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- ácido carboxílico na forma de um sólido amarelo (81% do teórico) como uma mistura 7:3 de isômeros cis/trans.
1HRMN (400MHz, CDCI3): Cis isômero:1,50δ (m; 1Η):1,92δ (ddd;1 Η):3,62δ (m; 1Η):3,85δ (s; 3Η):6,05δ (br-s; 1Η):6,60δ (t; 1Η):7,30δ-7,40δ (m; 4Η):7,80δ (s; 1H), Trans isômero:1,57δ (m; 1Η):1,67δ (ddd; 1Η):3,32δ (m; 1Η):6,70δ (br-s; 1Η):6,85δ (t; 1Η):7,30δ-7,40δ (m; 4Η):7,95δ (s; 1H). Exemplo P3: Preparação de Ν-[(1R,2S)-2-(4-clorofenil)-2-fluoro- ciclopropill-2-trifluorometil-benzamida (Composto ns 6.004):
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de cloreto de 2-trifluorometilbenzoíla (0,10g; 0,54mmol) em diclorometano (2ml) foi adicionada em gotas a uma solução agitada da amina do exemplo P5 (composto Z1.004; 2-(4-clorofenil)-2-fluoro- ciciopropiiamina; 0,100g; 0,54mmol) e trieiilamina (0,15ml; 1,08m) em diclo- rometano (3ml), agitada por 1 hr à temperatura ambiente e então deixada em repouso por 18hr. O precipitado branco foi filtrado, lavado com HCl 2M, NaHCO3 saturado e água e seco ao ar fornecendo o isômero eis puro. 0,065g (34%).
1HRMN (400MHz, CDCI3):1,605 (m; 1Η):1,97δ (ddd; 1Η):3,67δ (m; 1Η):5,40δ (br-s; 1Η):7,10δ-7,65δ (m; 8H). MH+358. MP 204-206°.
O material solúvel em diclorometano consistiu em uma mistura 1:1 de isômeros cis/trans.
Exemplo P4: Preparação de (1 R,2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropilamina (Composto ns Z1.001):
a) Preparação de 4-clorobenzaldeído tosil hidrazona
<formula>formula see original document page 39</formula>
A uma suspensão agitada de p-toluenossulfonil hidrazida (5,Og, 26,8mmols) em metanol (20ml) 4-cloro-benzaldeído (3,3g, 23,3mol) foi adi- cionado em gotas. Após O.h [sic] hora a mistura foi resfriada a 0°C e o pro- duto removido por filtração, lavado com metanol frio (10ml) e então cristali- zado a partir de metanol quente para fornecer 5,5g (76,5% do teórico) de 4- clorobenzaldeído tosil hidrazona na forma de um sólido branco.
1H RMN (400MHz, DMSO): δ 11,5(sbr0ad,1 H), 7,91 (s,1H), 7,77(d,2H), 7,57(d,2H), 7,44(d,2H), 7,49(d,2H), 2,35(s,3H).
b) Preparação de sal de sódio de 4-clorobenzaldeído tosil hidrazona <formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de metóxido de sódio 1M foi preparada adicionan- do-se sódio (423 mg, 18,39 mmols) a metanol anidro (19 ml) com resfria- mento externo. Uma vez que todo o metal foi dissolvido, 4-clorobenzaldeído tosil hidrazona (5,39g, 17,51 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada até que o sólido fosse dissolvido. Após agitação por mais 15 min à tempera- tura ambiente o metanol foi removido em pressão reduzida à temperatura ambiente. 5,73 g de sal de sódio de 4-clorobenzaldeído foram obtidos na forma de um pó branco (99% do teórico).
c) Preparação de 2-r(1R.2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil1-isoindol-1.3-diona
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma mistura de sal de sódio de 4-clorobenzaldeído tosil hidrazona (1,67g, 5,05 mmols), cloreto de benziltrietilamônio (115mg, 0,5 mmol), acetato de ródio (20 mg, 0,05mmol) e N-vinilftalimida (4,32g, 25,0 mmols) em 1,4- dioxano seco (13 ml) foi agitada por um dia sob nitrogênio à temperatura ambiente. Água (35 ml) foi acrescentada à mistura e a fase aquosa foi extra- ida três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com NagSO4. Evaporação forneceu o material bruto, que foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1), para fornecer 392mg (26,3% do teórico) de 2-[2-(4-cloro-fenil)- ciclopropil]-isoindol-1,3-diona na forma de um sólido. 1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 7,73-7,62(m,4H), 7,04-7,01 (m,4H), 3,08(td,1 H1CHN), 2,50(q,1 H1CHPh), 2,19(ddd,1 H1CHH), 1,63(q,IH1CHH). MS [M+H]+ 298/300.
d) Preparação de (1 R.2R)-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropilamina (Composto n9 Z1.001): Uma mistura de 2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-isoindol-1,3-diona (320 mg, 1,07 mmol) e hidrato de hidrazina (0,5 ml) em etanol (8ml) foi agi- tada por 0,5 hora a 50°C. A solução foi evaporada em pressão reduzida. A amina resultante (composto Z1.001) foi usada no exemplo P1 sem purifica- ção adicional.
Exemplo P5: Preparação de 2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropilamina (Composto η9 Z1.004):
a) Preparação de 2-(4-ciorofenii)-2-fiuoro-ciciopropano ácido carboxílico és- ter etílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Vitamina B12a (1,00g; 0,723 mmol) foi dissolvida em trifluoroe- tanol seco (70ml) e 1-cloro-4-(1-fluoro-vinil)-benzeno (6,50g; 41,5 mmols) e diazoacetato de etila (6,30g; 50 mmol; 90% de pureza) foi acrescentado. A solução foi agitada, em refluxo, sob atmosfera de nitrogênio por 18h. Após resfriamento, o solvente foi evaporado e resíduo purificado por cromatogra- fia rápida usando hexano/acetato de etila 9:1. 6,9 g de éster etílico de ácido 2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropano carboxílico foi obtido na forma de um óleo (81% do teórico) como uma mistura 7:3 de isômeros cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDCI3): isômero-cis:1,05õ (t; 3Η):1,82δ (ddd; 1Η):1,95δ (ddd; 1Η):2,57δ (ddd; 1Η):3,95δ (m; 2Η):7,20δ-7,42δ (m; 4H), Isômero trans:1,30õ (t; 3Η):1,60δ (ddd; 1Η):2,17δ (ddd; 1Η):2,30δ (ddd; 1Η):4,25δ (m; 2Η):7,20δ-7,42δ (m; 4H).
b) Preparação de ácido 2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropanocarboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
O éster do exemplo P5a) (6,90g; 28 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de KOH em metanol (0,956 M; 300ml; 0,28 m) com resfriamento de gelo/água. A solução foi, então agitada à temperatura ambiente por 18h e concentrada em pressão reduzida em temperatura am- biente. O resíduo foi misturado com água fria e extraído com diclorometano. A porção aquosa foi acidificada com HCI concentrado com resfriamento com gelo e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos foram secos (MgSO4) e evaporados. 5,10g de ácido 2-(4-clorofenil)-2-fluoro- ciclopropanocarboxílico foram obtidos na forma de um sólido amarelo (85% do teórico) como uma mistura 7:3 de isômeros cis/trans.
1HRMN (400MHz, CDCI3): isômero cis:1,85δ-2,00δ (m; 2Η):2,55δ (ddd; 1H); 7,20δ-7,4υδ (m; 4H), isômero trans: 1,67δ (ddd; 1Η):2,12δ (ddd; 1Η):2,30δ (ddd; 1Η):7,20δ-7,40δ (m; 4H).
c) Preparação de éster t-butílico de ácido- (2-(4-clorofenil)-2-fluoro- ciclopropiO-carbâmico
O ácido carboxílico do exemplo P5b) (5,09g; 23,7 mmols) foi dissolvido em uma mistura de cicloexano (150 ml) e t-butanol (17,70g; 0,237 m). Trietilamina- (2,86g; 0,0284 m) e difenilfosforil azida (7,30g; 0,0262 m) foram adicionadas e a solução agitada em refluxo sob nitrogênio por 18h. Após resfriamento, carbonato de di-t-butila (7,86 g; 0,0359 m) foi acrescen- tado e a mistura agitada em refluxo por 2h. Após resfriamento a mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com solução de ácido cítrico a 5% (50 ml) seguida por solução saturada de NaHCO3 . O extrato foi seco (MgSO4) e evaporado. O resíduo oleoso foi triturado com pentano (50 ml) e o sólido branco filtrado e recristalizado a partir de hexano. 4,3 g de éster t-butílico de ácido (2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)- carbâmico foi obtido na forma de um sólido branco (63% do teórico) como uma mistura 7:3 de isômeros cis/trans.
1HRMN (400MHz, CDCI3): isômero cis:1,325 (s; 9Η):1,42δ (m; 1Η):1,80δ (ddd; 1Η):3,30δ (m; 1Η):4,25δ (br-s; 1 Η):7,30δ-7,40δ (m; 4H). Isômero trans: 1,40δ (m;1H):1,50õ (s; 9Η):2,97δ (m; 1Η):4,95δ (br-s; 1Η):7,30δ-7,40δ (m; 4H).
d) Preparação de 2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropilamina (Composto n9 Ζ1.004)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Éster t-butílico de ácido (2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)-carbâmico do exemplo P5c) (1,00g; 3,5 mmols) foi dissolvido em metanol (10 ml) e uma solução saturada de HCI em etanol (10 ml) adicionada. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h, e então evaporada deixando um sólido branco. Água (50 ml) foi então adicionada e a mistura extraída duas vezes com acetato de etila. A fase aquosa foi tornada alcalina com NaOH 2M e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos foram secos (MgSO4) e evaporados. 0,60g de 2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopròpilamina foram obti- dos na forma de um óleo amarelo (92% do teórico) como uma mistura 7:3 de isômeros cis/trans.
1HRMN (400MHz, CDCI3): isômero cis:1,15õ (ddd; 1Η):1,60δ (ddd; 1Η):3,10δ (ddd;1H):7,30õ-7,45õ (m; 4H). isômero trans:1,27õ (ddd; 1Η):1,40δ (m; 1Η):2,57δ (ddd; 1Η):7,10δ-7,30δ (m; 4H).
Tabelas 1 a 8: compostos de fórmula IA
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos compostos indivi- duais preferidos de fórmula (IA) listados abaixo nas Tabelas 1 a 8. Dados de
Cada uma das Tabelas 1 a 8, que seguem a Tabela Y abaixo, compreende 274 compostos de fórmula (IA) nos quais R1, R2, R3, R4, R9a. R9b e R9c possuem os valores fornecidos na Tabela YeA tem o valor forne- cido nas Tabelas 1 a 8 correspondentes. Assim, a Tabela 1 corresponde à Tabela Y quando Y é 1 e A tem o valor dado no topo da Tabela 1, a Tabela 2 corresponde à Tabela Y quando Y é 2 e A tem o valor dado no cabeçalho da Tabela 2, e assim por diante para as Tabelas 3 a 8.
Tabela Y: <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> A Tabela 1 provê 274 compostos de fórmula (IA), em que A é
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, Rga, Rgb e Rgc são como definidos na Tabela Y. Por exemplo, o composto 1.001 tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 55</formula>
A Tabela 2 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, Rga, Rgb e Rgc são como definidos na Tabela Y.
A Tabela 3 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, R9a, Rgb e Rgc são como definidos na Tabela Y.
A Tabela 4 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, Rga, Rgb e Rgc são como definidos na Tabela Y.
A Tabela 5 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é <formula>formula see original document page 56</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, Rga, Rsib e R9c são como definidos na Tabela Y.
A Tabela 6 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R-ι, R2, R3, R4, R9a, R9b e R9c são como definidos na Tabela Y.
A Tabela 7 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, R9a. R9b e R9c são como definidos na Tabela Y.
A Tabela 8 provê 274 compostos de fórmula (IA) em que A é em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e R1, R2, R3, R4, R9a, R9b e R9c são como definidos na Tabela Y. Tabelas 9 a 16: Compostos de fórmula IB
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos compostos preferidos de fórmu- la (IB) listados nas 9 a 16. Dados de caracterização são fornecidos na Tabe- la 18.
Cada uma das Tabelas 9 a 16, que seguem a Tabela W abaixo, compreen- dem 872 compostos de fórmula (IB) nos quais B, R1, R2, R3 e R4 possuem os valores fornecidos na Tabela WeA possui o valor fornecido nas Tabelas 9 a 16 correspondentes. Assim a Tabela 9 corresponde à Tabela W quando W é 9 e A tem o valor fornecido no topo da Tabela 9, a Tabela 10 corres- ponde à Tabela W quando W é 10 e A A tem o valor fornecido no topo da Tabela 10, e assim por diante para as Tabelas 11 a 16.
Tabela W:
Na Tabela W o grupo B representa o grupo B-i, B2, B3 ou B4:
<formula>formula see original document page 57</formula>
<table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table>
A Tabela 9 provê 872 compostos de fórmula (IB), em que A é
<formula>formula see original document page 93</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B1, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W. Por exemplo, o composto 9.001 tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 93</formula>
A Tabela 10 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é
<formula>formula see original document page 93</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W.
A Tabela 11 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é <formula>formula see original document page 94</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W.
A Tabela 12 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, Rga e R9b são como definidos na Tabela W.
A Tabela 13 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e Rgb são como definidos na Tabela W. ATabeIa 14 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W.
A Tabela 15 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W.
A Tabela 16 provê 872 compostos de fórmula (IB) em que A é em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo a- mida, e B, R1, R2, R3, R4, R9a e R9b são como definidos na Tabela W.
Tabela 17: Compostos de fórmula IIA
Ilustrativos dos compostos de fórmula (IIA) são os compostos listados na Tabeia 17 abaixo. Dados de caracterização para estes compos-
Tabela 17:
<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table>
Tabela 18: Dados de caracterização
A Tabela 18 mostra pontos de fusão selecionados e dados de RMN selecio- nados para os compostos das Tabelas 1 a 17. CDCI3 foi usado como solven- te para medições de RMN, a não ser que indicado o contrário . No caso de presença de uma mistura de solventes isto é indicado por exemplo, como: CDCI3Zd6-DMSO. Não foram feitas tentativas- para listar todos os dados de caracterização em todos os casos.
Na Tabela 18 e na descrição que se segue, temperaturas são fornecidas em graus Celsius; "RMN" significa espectro de ressonância magnética nuclear; MS significa espectro de massa,"%" é percentagem em peso, a não ser que concentrações correspondentes sejam indicadas em outras unidades. As seguintes abreviações são usadas nesta descrição:
m.p. = ponto de fusão b.p.= ponto de ebulição.
S = singleto br = amplo
d = dupleto dd = Dupleto de dupletos
t = tripleto q = quarteto
m = multipleto ppm = partes por milhão
<table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO PARA COMPOSTOS DE FÓRMULA I: Exemplo F-1.1 A F-1.2: Concentrados Emulsificáveis
<table>table see original document page 109</column></row><table>
Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser preparadas por diluição desses concentrados com água.
Exemplo F-2: Concentrado emulsificável
<table>table see original document page 109</column></row><table>
Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser preparadas por diluição desses concentrados com água. Exemplos F-3.1 a F-3.4: Soluções
<table>table see original document page 110</column></row><table>
O novo composto é dissolvido em diclorometano, a solução é pulverizada no portador e o solvente é, então, removido por destilação em vácuo.
Exemplos F-5.1 e F-5.2: pós
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table>
O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado com os adjuvantes, fornecendo uma suspensão concentrada da qual sus- pensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas por diluição com água. Usando essas diluições, plantas vivas, além de materiais de propaga- ção de plantas podem ser tratados e protegidos contra infestação por micro- organismos, por pulverização, derramamento ou imersão.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS: AÇÕES FUNGICIDAS
Exemplo B-1: Ação contra Podosphaera leucotricha/ maçã (oídio da macieira)
Plântulas de macieira cv. Mclntosh com 5 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação as, plantas de macieira são inoculadas sacudindo plantas infectadas com oídio de macieira sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 12 dias a 22°C e 60% de umidade relativa com um regime de luz de 14/10 horas (cla- ro/escuro) a incidência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-2: Ação contra Venturia inaequalis/ maçã (Sarna da macieira)
Plântulas de macieira cv. Mclntosh com 4 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as macieiras são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (4x10^5conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% de umidade relativa as plantas são colocadas du- rante 4 dias a 21°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. Após outro período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% de umidade relativa a inci- dência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-3: Ação contra Ervsiphe graminis/ cevada (oídio da cevada) Plantas de cevada cv. Express com 1 semana de idade são tra- tadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as plantas de ceva- da são inoculadas sacudindo plantas infectadas com oídio de cevada sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 6 dias a 20°C /18°C (dia/noite) e 60% de umidade relativa em uma estufa a incidência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação),
Exemplo B-4: Ação contra Botrytis cinerea / maçã (mofo cinzento em ma- £ãs)
São feitos 3 furos em uma maçã cv. Golden Delicious, cada furo recebendo 30μΙ em gotículas do composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo). Duas horas após a aplicação, 50 μΙ de uma suspensão de esporos de B. cinerea (4x105conídios/ml) são pipetados nos locais de apli- cação. Após urri período de incubação de 7 dias a 22°C em uma câmara de crescimento a incidência da doença é avaliada. Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apre- sentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-5: Ação contra Botrytis cinerea / uva (mofo cinzento da vidèira)
Plântulas de videira cv. Gutedel com 5 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após aplicação, as videiras são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (1x106 coní- dios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias a 210C e 95% de umidade relativa em uma estufa a incidência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-6: Ação contra Botrytis cinerea / tomate (mofo cinzento em toma- teiro)
Tomateiros cv. Roter Gnom com 4 semanas de idade são trata- dos com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após a aplicação, os tomateiros são inoculados por pulverização de uma suspensão de esporos (1x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento a incidência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-7: Ação contra Pyrenophora teres / cevad (mancha reticular da cevada)
Plantas de cevada cv. Express com 1 semana de idade são tra- tadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após a aplicação, as plantas de ce- vada por pulverização de uma suspensão de esporos (3x104conídios/ml) nas plantas de teste. Após um período de incubação de 2 dias a 20°C e 95% de umidade relativa as plantas são mantidas por 2 dias a 20°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. A incidência da doença é avaliada 4 dias após a inoculação.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-8: Ação contra Septoria trítici /trigo (mancha foliar salpicada em trigo)
Plantas de trigo cv. Riband com 2 semanas de idade são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as plantas de trigo são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (10x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período dè incuba- ção de 1 dia a 23°C e 95% de umidade relativa, as plantas são mantidas durante 16 dias a 23°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. A inci- dência da doença é avaliada 18 dias após a inoculação.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-9: Ação contra Uncinula necator/ uva (oídio da videira)
Plântulas de videiras cv. Gutedel com 5 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as videiras são inoculadas agitando plantas infectadas com oídio de videira sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 7 dias a 26°C e 60% de umida- de relativa com um regime de luz de 14/10 horas (claro/escuro) a incidência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).
Exemplo B-10: Ação contra Alternaria solani / tomate (pinta preta em toma- teiro)
Tomateiros cv. Roter Gnom com 4 semanas de idade são trata- dos com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois cSias após a aplicação, os tomateiros são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (2x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 3 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento a incidência da doença é avaliada.
Compostos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 e 6.222 apresentam boa atividade neste teste (< 20 % de infestação).

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula <formula>formula see original document page 116</formula> em que X é oxigênio ou enxofre; A é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroá- tomos, cada um selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre, ou um anel de fenila; sendo o anel heterocíclico ou a fenila substi- tuídos com os grupos Fta R7 e Re", R6, R7 e Re são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, Ci-4alquila, C1.4 halogenalquila, C1^halogenalcoxi, Ci-4alcóxi(Ci- -4)alquila ou C1-4 halogenalcóxi(Ci-4)alquila, com a condição de pelo menos um entre R6, R7 e Re não ser hidrogênio; R1, R2, R3 β R4, independentemente um do outro, significam hidrogênio, ha- logênio, ciano, nitro, C1-Cealquila, que é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, C3-C6cicloalquila, que é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra, C2-Cealquenila, que é não subs- tituída ou substituída por um ou mais substituintes F?a ou C2-C6alquinila, que é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes Ra; cada Ra, independentemente um do outro, significa halogênio, ciano, nitro, C1-C6alcóxi, CrC6halogenalcóxi, C3-C6cicloalquila, C1-C6alquiltio, C1- Cehalogenoalquiltio ou -C(Rb)=N(ORc); R b é hidrogênio ou C1-C6alquila; Rc é C1-Cealquila; η é O, 1, 2, 3 ou 4; R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, CH2CH=CHR5a, CH2CsCR5b ou COR5c; Rsa e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6alquila, C1- C6halogenalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C7cicloalquila, COOC1- C4alquila, COOC3-CeaIqueniIa, COOC3-C6alquinila, ou CN; R5c é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6halogenalquila, C1-C6alcoxi-C1- C6alquila, C1-C6halogenalcóxi-C1-C6alquila, C1-C6alquiltiol C1- C6halogenoalquiltio, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalcoxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6halogenalquenilóxi, C3-Cealquiniloxi, ou C3-Cehalogenalquinilóxi; B é um grupo fenila, naftila ou quinolinila, que é substituído por um ou mais substituintes R9; cada substituinte Rg independentemente um do outro significa halogênio, ciano, nitro, -C(Rd)=N(ORe) ou um grupo -L-Rf; cada Rd é independentemente um do outro hidrogênio ou C1-C6alquila; cada Re é independentemente um do outro C1-C6alquila; cada L é independentemente um do outro uma ligação, -O- ou -S-; cada Rf é independentemente um do outro C1-C6alquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh, C3- C6cicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substitu- intes Rh, C6-C14bicicloalquila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh, C2-C6alquenila, que é não-substituída ou substituí- da por um ou mais substituintes Rh, C2-C6alquinila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh, fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh ou heteroarila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rh; "cada Rh é independentemente um do outro halogênio, ciano, nitro, C1- C6alcóxi, C1-C6halogenoalcóxi, C1-C6alquiltio, C1-C6halogenoalquiltio, C3- C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi ou -C(Ri)=N(ORk); cada Ri é independentemente um do outro hidrogênio ou C1-C6alquila; cada Rk é independentemente um do outro C1-C5alquila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
2. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que A é um anel heterocíclico de 5 membros con- tendo um a três heteroátomos, cada um selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre; o anel heterocíclico sendo substituído com os grupos R6, R7 e R8.
3. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que A é um anel fenila ou um anel heterocíclico de 6 membros contendo um a três heteroátomos, cada um selecionado indepen- dentemente entre oxigênio, nitrogênio e enxofre; o anel fenila ou o anel he- terocíclico sendo substituído com os grupos R6, R7 e R8.
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que X é oxigênio.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que B é um grupo fenila, que é-substituído por um ou mais substituintes Rg.
7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que B é B1 <formula>formula see original document page 118</formula> nos quais R19a é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais halogênios; R19b é hjdrogênio, ha- logênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, Ci- C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; R19c é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, C1- Cehalogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; Rigd é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2- C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1-C6halogenalquila, CrC6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; Rige é hi- drogênio, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, C1- C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou fenila, que é não-substituída ou substituída por um ou mais halogênios; com a condição de pelo menos um entre R19a, R19b, R19c, R19d e R19e não ser hidrogênio.
8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, ca- racterizado pelo fato de que R19b e R-igd são hidrogênio; e Riga, Rigc e Ri9e independentemente um do outro são selecionados entre hidrogênio, halogê- nio, ciano, C2-C6alquinila, C1-C6halogenalquila, C1-C6halogenoalcóxi ou feni- la, que é substituída com halogênio; com a condição de pelo menos um en- tre R19a, R19c e Rige não ser hidrogênio.
9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que B é um grupo naftila ou quinolinila, que é substi- tuído por um ou mais substituintes R9.
10. Composto de fórmula 4-de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ciano ou C1-C6alquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, ciano, C1-C6alcóxi e C1-C6halogenoalcóxi.
11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ciano ou C1-C6alquila, que é não- substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio e C1-C6alcóxi.
12. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 independentemente um do outro significam hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila.
13. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila; e R2, R3 e R4 são hidrogênio.
14. Método para controlar ou impedir infestação de plantas ù teis por microorganismos fitopatogênicos, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1 ou uma composição contendo este composto como ingrediente ativo, é aplicado(a) em plantas, em partes das mesmas ou no local das mesmas.
15. Composição para controle e proteção contra microorganis- mos fitopatogênicos, caracterizada pelo fato de que contem um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, e um portador inerte.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que ser a fórmula II <formula>formula see original document page 120</formula> no qual R1, R2, R3, R4 e B são conforme a fórmula I como definida na reivin- dicação 1.
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