BRPI0712132A2 - pirido[3,2-e] pirazinas, uso das mesmas como inibidores de fosfodiesterase 10 e processos para a preparação das mesmas - Google Patents

Abstract

PIRIDO[3,2-e] PIRAZINAS, USO DAS MESMAS COMO INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE 10 E PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DAS MESMAS. A invenção refere-se a pirido[3,2-e]pirazinas, a processos para a preparação das mesmas, a preparações farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao uso farmacêutico destes compostos, que são inibidores da fosfodiesterase 10, como compostos ativos para o tratamento de doenças de mamíferos incluindo um ser humano que pode ser influenciado através do uso dos compostos de acordo com a invenção para inibir a atividade da fosfodiesterase 10 no sistema nervoso central. Mais particuíarmente, a invenção refere-se ao tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, por exemplo, psicose e distúrbios que compreendem déficits cognitivos como sintomas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDO[3,2-e] PIRAZINAS, USO DAS MESMAS COMO INIBIDORES DE FOSFODIES- TERASE 10 E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DAS MESMAS".

Descrição

A invenção refere-se a pirido[3,2-e]pirazinas, a processos para a preparação das mesmas, a preparações farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao uso farmacêutico destes compostos, que são inibidores da fosfodiesterase 10, como compostos ativos para o tratamento de doenças de mamíferos incluindo um ser humano que podem ser influenciadas através da utilização dos compostos de acordo com a invenção para inibir a ativida- de da fosfodiesterase 10 no sistema nervoso central. Mais particularmente, a invenção refere-se ao tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, por exemplo, psicose e distúrbios que compreendem déficits cognitivos co- mo sintomas.

Antecedentes

Os distúrbios psicóticos, especialmente a esquizofrenia, são dis- túrbios mentais graves que prejudicam extremamente a vida diária. Os sin- tomas de psicose podem ser divididos em duas frações. Na fase aguda, pre- dominam alucinações e ilusões que são chamadas de os sintomas positivos. Quando a fase agitada diminui, os assim chamados sintomas negativos fi- cam óbvios. Estes incluem déficits cognitivos, fobia social, redução do esta- do de alerta, indiferença e déficits no aprendizado verbal e na memória, na fluência verbal e na função motora.

Embora vários agentes antipsicóticos já estejam disponíveis, a presente terapia de psicose não é satisfatória. Os agentes antipsicóticos clássicos, tal como haloperidol, com uma alta afinidade pelo receptor de do- pamina D2, exibem efeitos colaterais extremos, tais como sintomas extrapi- ramidais (=EPS) e não melhoram os sintomas negativos da esquizofrenia de forma que não possibilitam que o paciente retorne à vida diária.

A clozapina que surgiu como um agente terapêutico comercial que melhora os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia e desprovido de EPS exibe a agranulocitose como um efeito colateral letal poten- cial principal (Capuano e outros, 2002). Além disso, há ainda uma grande quantidade de casos resistentes à terapia (Lindenmayer e outros, 2002).

Em conclusão, há ainda uma necessidade do desenvolvimento de novos agentes antipsicóticos que melhoram os sintomas positivos, nega- tivos e cognitivos da psicose e que possuem um perfil melhor de efeitos co- laterais.

O patomecanismo exato da psicose ainda não é conhecido. Foi mostrada uma disfunção de vários sistemas neurotransmissores. Os dois sistemas neurotransmissores principais que estão envolvidos são o sistema dopaminérgico e o g lutam até rgico:

Assim, os sintomas psicóticos agudos podem ser estimulados por fármacos dopaminérgicos (Capuano e outros, 2002) e os agentes antip- sicóticos clássicos, como haloperidol, possuem uma alta afinidade pelo re- ceptor de dopamina D2 (Nyberg e outros, 2002). Modelos de animais basea- dos em uma hiperatividade do sistema neurotransmissor dopaminérgico (hi- peratividade à anfetamina, comportamento de escalada induzido pela apo- morfina) são utilizados para imitar os sintomas positivos da esquizofrenia.

Ainda, há uma evidência crescente de que o sistema neuro- transmissor glutamatérgico desempenha uma função importante no desen- volvimento da esquizofrenia (Millan, 2005). Assim, os antagonistas de NMDA como fenciclidina e cetamina são capazes de estimular sintomas esquizofrê- nicos em seres humanos e roedores (Abi-Saab e outros, 1998; Lahti e ou- tros, 2001). A administração aguda de fenciclidina e MK-801 induz a hipera- tividade, estereotipias e ataxia em ratos imitando os sintomas psicóticos. Além disso, em contraste aos modelos dopaminérgicos, os modelos de ani- mais de psicose com base nos antagonistas de NMDA não somente imitam os sintomas positivos, mas também os sintomas negativos e cognitivos da psicose (Abi-Saab e outros, 1998; Jentsch e Roth, 1999). Assim, os antago- nistas de NMDA, adicionalmente induzem déficits cognitivos e déficits de interação social.

Onze famílias de fosfodiesterases foram identificadas em mamí- feros até agora (Essayan, 2001). A função de PDEs na cascata de sinaliza- ção celular é de inativar os nucleotídeos cíclicos cAMP e/ou cGMP (Soder- ling e Beavo, 2000). Uma vez que cAMP e cGMP são mensageiros secundá- rios importantes na cascata de sinalização de receptores PDEs acoplados à proteína G, estão envolvidos em uma faixa ampla de mecanismos fisiológi- cos que desempenham uma função na homeostase do organismo.

As famílias de PDE diferem em sua especificidade ao substrato em relação aos nucleotídeos cíclicos, em seu mecanismo de regulação e em sua sensibilidade a inibidores. Além disso, ficam diferencialmente localiza- das no organismo, entre as células de um órgão ou até mesmo dentro das células. Estas diferenças levam a um envolvimento diferenciado das famílias de PDE nas várias funções fisiológicas.

A PDE10A é primariamente expressa no cérebro e ali no núcleo acumbente e no putâmen caudado. As áreas com expressão moderada são o tálamo, o hipocampo, o córtex frontal e o tubérculo olfatório (Menniti e ou- tros, 2001). Todas estas áreas do cérebro são descritas como participando do patomecanismo da esquizofrenia (Lapiz e outros 2003) de forma que a localização da enzima indica uma função predominante no patomecanismo da psicose.

No estriado, a PDE10A é predominantemente encontrada nos neurônios espinhosos médios e está primariamente associada com as mem- branas pós-sinápticas destes neurônios (Xie e outros, 2006). Através desta localização a PDE10A pode ter uma influência importante sobre a cascata de sinalização induzida pela entrada dopaminérgica e glutamatérgica nos neurônios espinhosos médios dois sistemas neurotransmissores desempe- nhando uma função predominante no patomecanismo da psicose.

A fosfodiesterase (PDE) 10A, em particular, hidrolisa tanto cAMP quanto cGMP possuindo uma afinidade maior por cAMP (Km = 0,05 μΜ) que por cGMP (KM = 3 μΜ) (Soderling e outros, 1999).

Os pacientes psicóticos mostraram ter uma disfunção dos níveis de cGMP e cAMP e seus substratos a jusante (Kaiya, 1992; Muly, 2002; Garver e outros, 1982). Adicionalmente, o tratamento com haloperidol foi associado com maiores níveis de cAMP e cGMP em ratos e pacientes, respectivamen- te (Leveque e outros, 2000; Gattaz e outros, 1984). Uma vez que a PDE10 hidrolisa tanto cAMP quanto cGMP (Kotera e outros, 1999) uma inibição de PDE10A também induziria um aumento de cAMP e cGMP e assim possuiri- am um efeito similar sobre os níveis de nucleotídeos cíclicos como o halope- ridol.

O potencial antipsicótico de inibidores de PDE10A é adicional- mente sustentado por estudos de Kostowski e outros (1976) que mostraram que a papaverina, um inibidor de PDE10A seletivo moderado, reduz estereo- tipias induzidas pela apomorfina em ratos, um modelo de animal de psicose e aumenta a catalepsia induzida por haloperidol em ratos, enquanto reduz concorrentemente a concentração de dopamina no cérebro do rato. Ativida- des que também são observadas com agentes antipsicóticos clássicos. Isto é adicionalmente sustentado por uma aplicação ao paciente que estabelece a papaverina como um inibidor de PDE10A para o tratamento da psicose (Pedido de Patente U.S. N2 2003/0032579).

Em adição aos agentes antipsicóticos clássicos que melhoram principalmente os sintomas positivos da psicose, a PDE10A também carrega o potencial de melhorar os sintomas negativos e cognitivos da psicose.

Enfocando a entrada dopaminérgica nos neurônios espinhosos médios, os inibidores de PDE10A através da regulação para mais dos níveis de cAMP e cGMP atuam como agonistas D1 e antagonistas D2 porque a ativação do receptor D1 de dopamina acoplado à proteína Gs aumenta o cAMP intracelular, enquanto que a ativação do receptor D2 de dopamina acoplado à proteína Gi diminui os níveis de cAMP intracelulares através da inibição da atividade da adenilil ciclase (Mutschler e outros, 2001).

Os níveis de cAMP intracelular elevados mediados pela sinaliza- ção do receptor D1 parece modular uma série de processos neuronais res- ponsáveis pela memória de trabalho no córtex pré-frontal (Sawaguchi, 2000) e é relatado que a ativação do receptor D1 pode melhorar os déficits de memória de trabalho em pacientes esquizofrênicos (Castner e outros, 2000). Assim, parece provável que um aumento adicional desta via também poderia melhorar os sintomas cognitivos da esquizofrenia. Uma indicação adicional de um efeito da inibição de PDE10A sobre os sintomas negativos da psicose é fornecida por Rodefer e outros (2005) que poderiam mostrar que a papaverina reverte os déficits de desvio de atenção induzidos pela administração subcrônica de fenciclidina, um an- tagonista de NMDA, em ratos. Os déficits de atenção incluindo uma deficiên- cia de desvio de atenção a novos estímulos pertencem aos sintomas negati- vos da esquizofrenia. No estudo os déficits de atenção foram induzidos atra- vés da administração de fenciclidina durante 7 dias seguida por um período de eliminação. O inibidor de PDE10A papaverina era capaz de reverter os déficits duradouros induzidos pelo tratamento subcrônico.

As imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazinonas, sua síntese e alguns usos médicos são bem descritos em patentes e na literatura.

Os pedidos de patentes EP O 400 583 e US 5.055.465 do Berlex Laboratories, Inc. divulgam um grupo de imidazoquinoxalinonas, seus análo- gos aza e um processo para a preparação dos mesmos. Foi observado que estes compostos possuem efeitos inodilatadores, vasodilatadores e venodi- latadores. A atividade terapêutica se baseia na inibição da fosfodiesterase 3 (PDE3).

O EP 0 736 532 divulga pirido[3,2-e]pirazinonas e um processo para a preparação das mesmas. Estes compostos são descritos como pos- suindo propriedades antiasmáticas e antialérgicas. Os exemplos desta in- venção são inibidores de PDE4 e de PDE5.

O WO 00/43392 divulga o uso de imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pi- razinonas que são inibidores de PDE3 e de PDE5 para a terapia de disfun- ção erétil, falência cardíaca, hipertonia pulmonar e doenças vasculares que são acompanhadas por suprimento sangüíneo insuficiente.

Um outro grupo de pirido[3,2-e]pirazinonas, divulgado no WO 01/68097 é constituído de inibidores de PDE5 e pode ser utilizado para o tratamento de disfunção erétil.

Métodos adicionais para a preparação de imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazinonas são descritos também por D. Norris e outros (Tetrahedron Letters 42 (2001), 4297-4299). O WO 92/22552 refere-se a imidazo[1,5-a]quinoxalinas que são geralmente substituídas na posição 3 por um grupo de ácido carboxílico e derivados do mesmo. Estes compostos são descritos como sendo úteis co- mo agentes ansiolíticos e sedativos/hipnóticos.

Em contraste, apenas um número limitado de imidazo[1,5-a] piri- do[3,2-e]pirazinas e uso médico das mesmas já estão publicados.

O WO 99/45009 descreve um grupo de imidazopirazinas da fór- mula (I)

<formula>formula see original document page 7</formula>

Parte da definição de Q é que forma um anel heterocíclico de 6 membros que inclui piridina. Embora R1, Rae R3 estejam representando uma grande variedade de substituintes, a definição do grupo -NR4R5 tem impor- tância especial.

R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, R6 ou -C (O)R6 ou o grupo NR4R5 todo forma um anel saturado ou insaturado de 3 até 8 membros.

R6 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, cicloalquenilalquila, arila, aralquila, heterociclo ou heterociclo- alquila, dos quais cada um é não-substituído ou substituído.

Estes compostos são descritos como sendo inibidores de proteí- na tirosina quinases utilizadas no tratamento de distúrbios associados com proteína tirosina quinases tais como distúrbios imunológicos.

De forma interessante, para todos os exemplos listados na rei- vindicação 9 a estrutura do grupo NR4R5 é limitada de uma maneira que um de R4 e R5 é hidrogênio e para o outro um R6 é fenila (não-substituído ou substituído).

Esta seleção estrutural do grupo NR4R5 está alinhada com da- dos de SAR publicados provenientes da mesma companhia (P. Chen e ou- tros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002), 1361-1364 e P. Chen e outros, Bi- oorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002), 3153-3156).

Sumário da Invenção

Esta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) e a sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

em que a ligação entre A e N é uma ligação simples ou uma ligação dupla, A é C quando a ligação for uma ligação dupla e CH quando a ligação for uma ligação simples,

em que R1 e R2 são independentemente selecionados de H, um radical cíclico, C1-8 alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico,

C2 -β alquenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico,

C2-8 alquinila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, 0-C1-3-alquila e/ou um radical cíclico, um sistema de anel carboxílico saturado, monoinsaturado ou poliinsaturado com 3 até 8 átomos, por exem- plo, fenila ou um sistema de anel heterocíclico com 5 até 15 átomos de anel contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N incluindo N-óxido,

O e S, cada um opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico e

Compostos da fórmula (II)

m é 0 ou 1,

η é 0 ou 1,

R3 é selecionado de

um radical cíclico

N3, CN,

R6, OR6, SR6, SOR6, SO2R6, NH(CO)OR6, N((CO)OR6)2 , NR6((CO)OR6), NH-(C=O)-NH2, NR6-(C=O)-NH2, NH-(C=O)-NHR6, NR6-(C=O)-NHR6,

NH-SO2R6, N(SO2R6)2 e NR6(SO2R6), em que R6 é em cada caso independentemente, um radical cíclico, C1-8 alquila, C3-8 ciclo(hetero)alquila,

C2-8 alquenila, C3-8 ciclo(hetero)alquenila, ou C2-8 alquinila cada um opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH e/ou O-C1-3 alqui- la e/ou um radical cíclico,

R7, OR7, SR7, NHSO2R7, N(SO2R7)2 ou N(R8)SO2R7, em que R7 é arila, heteroarila, aril-C1-5 alquila, heteroaril-C1-5 alquila, em que arila é feni- la ou naftila, heteroarila é um sistema de anel heterocíclico aromático de 5 até 15 átomos de anel contendo pelo menos um átomo selecionado de N incluindo N-óxido, S e O e em que arila e heteroarila são opcionalmente mo- no- ou polissubstituídos por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, 0-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico,

R8 é C1-5 alquila, opcionalmente mono ou polissubstituído por halo, OH1 O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, R4 é selecionado de H, halo,

um radical cíclico, R9

OH ou OR9,

NH(C=0)-C1-3 alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH1 0-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico ou NH2, NHR9 ou NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente selecionados de

- um radical cíclico,

- C1-6 alquila ou C3-6 ciclo(hetero)alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH1 O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico,

- aril-C1-5-alquila em que arila é fenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico ou

- NR9R10 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros saturado ou insaturado que pode conter até 3 heteroátomos, preferencial- mente N incluindo N-óxido, S e/ou O, opcionalmente mono- ou polissubstitu- ído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou aril-C1-5-alquila, em que arila é fenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, e R5 é selecionado de H,

C1-5 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CO)-Ci-5 alquila, opcionalmente mono ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-S alquila e/ou um radical cíclico ou sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

O termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os termos "alquila", "alquenila" e "alquinila" referem-se a radicais retos ou ramificados com até 8 átomos de carbono preferencialmente até 6 átomos de carbono e mais preferencialmente até 5 átomos de carbono tais como metila, etila, vinila, etinila, propila, alila, propinila, butila, butenila, buti- nila etc. que podem ser opcionalmente substituídos como indicado anterior- mente.

Os termos "ciclo(hetero)alquila" e "ciclo(hetero)alquienila" refe- rem-se a radicais cíclicos, que podem opcionalmente conter um ou mais he- teroátomos selecionados de N incluindo N-óxido, O e S, que podem ser op- cionalmente substituídos como indicado anteriormente.

O termo "radical cíclico" refere-se a carbociclos ou carbohetero- ciclos saturados, insaturados ou aromáticos, opcionalmente mono- ou polis- substituídos por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1- alquilamino, nitro, C1-3 alquila, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico. O radical cíclico contém preferencialmente 3 até 20, em particular 4 até 10 átomos de C. Os carbohe- terociclos podem conter 1 até 6, em particular 1 até 3 heteroátomos, prefe- rencialmente selecionados de O, N, S e/ou Ρ. O radical cíclico pode estar ligado através de um átomo de C ou opcionalmente através de um grupo N1 O, S, SO ou SO2. Um exemplo para um radical cíclico é fenila.

Uma modalidade preferida desta invenção refere-se a compos- tos da fórmula (II) em que a ligação entre A e N é uma ligação dupla.

Uma outra modalidade preferida desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que m e η são ambos 0.

Uma modalidade preferida adicional desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que R1 é selecionado de

01-4 alquila, particularmente C2-4 aíquila opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico ou

fenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico.

É especialmente preferido C2-4-alquila, por exemplo, propila tal como n-propila ou i-propila ou fenila, opcionalmente substituído.

Uma modalidade preferida adicional desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que R2 é

H ou

C1-4 alquila, particularmente metila, opcionalmente substituído, por exemplo, substituído por halo. É especialmente preferido hidrogênio, um grupo metila ou um grupo trifluorometila.

Uma modalidade preferida adicional desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que R3 é H, CN ou C1 alquila, por exemplo, metila.

Uma modalidade preferida adicional desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que R3 é NH-(C=O)OR6, particularmente NH- (C=O)-OC1-S alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído como indicado anteriormente.

Uma modalidade preferida adicional desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que R3 é NH-SO2R6, particularmente NH-SO2- C1-5 alquila, opcionalmente mono ou polissubstituído como indicado anteri- ormente.

Uma modalidade preferida adicional desta invenção refere-se a compostos da fórmula (II) em que R4 é selecionado de

H, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila, NH2, NHC1-3 alquila, em que alqui- la é opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH1 O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico ou

NH(C=0)-Ci-3 alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1.3 alquila e/ou um radical cíclico ou ciclopropila, ciclobuti- la, tetrahidropirrolila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, opcionalmente mono- ou polis- substituído por halo, OH1 C1-5 alquila e/ou O-C1-3 alquila ou aril-Ci-5-alquila, em que arila é fenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, a- mino, C1-3 alquilamino, di-Ci-3 alquilamino, nitro, C1.3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, por exemplo,

<formula>formula see original document page 12</formula>

Uma modalidade especialmente preferida adicional desta inven- ção refere-se a compostos da fórmula (II), em que R4 é H, C1-3 alquila ou O- C1-3 alquila, particularmente H ou OCH3.

Os exemplos de compostos específicos da fórmula (II) são os seguintes:

4,8-dimetóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4,8-dimetóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4,8-dimetóxi-1 -etil-3- metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4,8-dimetóxi-1,3-dimetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4,8-dimetóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1 -etil-4-isopropilóxi-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina 1-etil-8-metóxi-3-metil-4^ropilóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-ciclopentilóxi-1-etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-isopropilóxi-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-1,3-dimetil-4-(2,3)6-trifluorobenzilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

4-(2,4-diclorobenzilóxi)-1 -etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pi- razina

4-(2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-1 -etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

1-etil-8-metóxi-3-metil-4-(2,3,6-trif Iuoro^ pirazina

1-etil-8-metóxi-3-metil-4-(2,4,6-trimetilbenzilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-^^ pirazina

4-(2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

4-(2,6-difluorobenzilóxi)-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

1-etil-8-metóxi-3-metil-4-(24eniletilóxiH^ 8-metóxi-3-metil-4-(2-feniletilóxi)-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-1,3-dimetil-4-(2-feniletilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin 8-metóxi-3-metil-4-(2-feniletilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-3-metil-4-(34enilpropilóxi)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazi 1-etil-8-metóxi-3-metil-4-(3-fenilpropi^ 1,3-dimetil-8-metóxi-4-(3-fenilpropilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilóxi]-1-etil-8-metóxi-3-metil-imida^^ [3,2-e]pirazina

1-etil-8-metóxi-3-metil-4-metiltio-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-3-metil-4-metiltio-1-propil-imi 1,3-dimetil-8-metóxi-4-metiltio-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-3-metil-4-metiltio-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-ciano-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-ciano-8-metóxi-3-metil-1-etil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-azido-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfinil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazi 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1-etil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfinil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1-etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 4-etil-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-metóxi-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina cloridrato de 3,4-dimetil-8-metóxi-i-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1-etil-3,4-dimetil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1,3,4-trimetil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-metóxi-1-(3,3,3-trifluoropropil)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pir^^ 3,4-dimetil-8-metóxi-1-pentil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1 -ciclohexil-3,4-dimetil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-1-hexil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-metóxi-1-fenetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-metóxi-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina dicloridrato de 3,4-dimetil-8-metóxi-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-metóxi-1 -(2-clorofenil)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-metóxi-1-(4-fluorofenil)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1 -propil-3 A84rimetil-imidazo[1 ,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1 -propil-3,4-dimetil- imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 1 -propil-4,8-dimetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 8-difluorometóxi-3,4-dimetil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

3,4-dimetil-8-(piperidin-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-(4-metil-piperazin-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina 3,4-dimetil-8-(2-etil-4-metil-imidazol-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina 3,4-dimetil-8-(2-propil-4-metil-imidazol-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina - 4-difluorometóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-8-ol

- 8-metóxi-3-metil-5-oxo-1^ropil-imida2o[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

- 3,4-dimetil-8-metóxi-5-oxo-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

- 8-metóxi-4-metoxicarbonilamino-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazina

4-etoxicarbonilamino-8-metóxi-3-metil-1^ropil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

4-(N,N-bis-metoxicarbonil)-amino-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina

8-metóxi-4-(metoxicarbonil-metil-amino)-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

8-metóxi-3-metil-4-(3-metil-ureído)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazina

8-metóxi-3-metil-1-propil-4-ureído-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

8-metóxi-3-metil-4-(3-isopropil-ureído)-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pi- razina

4-(N,N-bis-metilsulfonil)-amino-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

4-etilsulfonilamino-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

1-etil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

8-metóxi-3-metil-1-propil-4-trifluorometilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

8-metóxi-3-metil-1 -propil-4-propilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

4-isopropilsulfonilamino-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

8-metóxi-3-metil-4-(4-metilfenilsulfonilamino)-1-propil-imidazo[1,5-a]pi [3,2-e]pirazina

4-[N,N-bis-(4-metilfenilsulfonil)-amino]-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina 8-metóxi-3-metil-1 -(3,3,3-trifluoropropit)-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina

1 -hexil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

8-metóxi-3-metil-1 -fenetil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

8-metóxi-3-metil-1-fenil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e

1-(2-clorofenil)-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido-[3,2-e] pirazina

1-(4-fluorofenil)-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

3-metil-8-(4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-1 propil-4-metilsulfonilamino-imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

bromidrato de 3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazin-8-ol

3-metil-4-metilsulfonilamino-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-8-ol

8-difluorometóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

8-ciclopropilmetóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazol [1,5-a]-pirido [3,2-e]pirazina

3-metil-1 -propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

8-metóxi-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

8-metóxi-3-metil-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina cloridrato de 8-metóxi-3-metil-1 -propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

1 -etil-8-metóxi-3-metil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

3,5-dimetil-8-metóxi-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

5-acetil-8-metóxi-3-metil-1 -propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pira- zina

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos.

Especialmente preferido, o composto da fórmula (II) é seleciona- do de 3,4-dimetil-S-metóxi-l-propil-imidazo[1,5-a]-al-pirido[3,2-e]-pirazina e sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos mesmos. A invenção refere-se ainda a sais, solvatos e derivados fisiologi- camente aceitáveis dos compostos de acordo com fórmula (II). Os derivados dos compostos de acordo com fórmula (II) são, por exemplo, amidas, éste- res e éteres. Ainda, o termo "derivado" abrange ainda pró-fármacos e meta- bólitos dos compostos da fórmula (II).

Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos através da neutralização das bases com ácidos inorgânicos ou orgânicos ou através da neutralização dos ácidos com bases inorgânicas ou orgânicas. Os exem- plos de ácidos inorgânicos adequados são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido bromídrico, enquanto que os exemplos de ácidos orgânicos adequados são ácido carboxílico, sulfo ácido ou ácido sulfônico, tais como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido malônico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tânico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzóico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido ma- léico, ácido salicílico, ácido 3-aminossalicílico, ácido ascórbico, ácido embô- nico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido oxálico, ácido glucônico, a- minoácidos, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi- etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, áci- do 4-metilbenzenossulfônico ou ácido naftaleno-2-sulfônico. Os exemplos de bases inorgânicas adequadas são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e amônia, enquanto que os exemplos de bases orgânicas adequadas são aminas, preferencialmente, entretanto, aminas terciárias, tais como trimeti- lamina, trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, quinolina, isoquinolina, a- picolina, β-picolina, γ-picolina, quinaldina e pirimidina.

Em adição, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com fórmula (II) podem ser obtidos através da conversão dos de- rivados que possuem grupos amino terciários nos sais de amônio quaterná- rio correspondente de uma maneira conhecida per se utilizando agentes de quaternização. Os exemplos de agentes de quaternização adequados são halogenetos de alquila, tais como iodeto de metila, brometo de etila e cloreto de n-propila e ainda halogenetos de arilalquila, tal como cloreto de benzila ou brometo de 2-feniletila.

Além disso, no caso dos compostos da fórmula (II) que contêm um átomo de carbono assimétrico, a invenção refere-se à forma D, à forma L e a misturas D,L e ainda, quando mais de um átomo de carbono assimétrico estiver presente, às formas diastereoisoméricas. Tais compostos da fórmula (II) que contêm átomos de carbono assimétricos e que, como uma regra, se acumulam na forma de racematos, podem ser separados em isômeros opti- camente ativos de uma maneira conhecida, por exemplo, utilizando um ácido opticamente ativo. Entretanto, é também possível utilizar uma substância de partida opticamente ativa partindo do início, com um composto opticamente ativo ou diastereoisomérico correspondente sendo então obtido na forma do produto final.

Foi observado que os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacologicamente importantes que podem ser utili- zados de forma terapêutica. Os compostos de acordo com fórmula (II) po- dem ser utilizados isoladamente, em combinação com cada outro ou em combinação com outros compostos ativos. Os compostos de acordo com a invenção são inibidores da fosfodiesterase 10. É, portanto, uma parte do as- sunto de objetivo desta invenção que os compostos de acordo com fórmula (II) e seus sais e ainda preparações farmacêuticas que compreendem estes compostos ou seus sais, podem ser utilizados para o tratamento ou para a prevenção de distúrbios associados com, acompanhados por e/ou abrangi- dos pela hiperatividade causada pela fosfodiesterase e/ou distúrbios em que a inibição da fosfodiesterase 10 tem valor.

De forma surpreendente, os compostos da fórmula (II) são po- tentes inibidores da enzima PDE10.

É uma modalidade desta invenção, que compostos da fórmula (II) incluindo seus sais, solvatos e pró-fármacos e ainda composições farma- cêuticas que compreendem uma quantidade de um composto da fórmula (II) ou um de seus sais, solvatos ou pró-fármacos eficientes na inibição de PDE10 pode ser utilizado para o tratamento de distúrbios do sistema nervo- so central de mamíferos incluindo um ser humano. Mais particularmente, a invenção refere-se ao tratamento de dis- túrbios neurológicos e psiquiátricos que incluem, mas não estão limitados a, (1) esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; (2) distúrbios de humor [afe- tivos]; (3) distúrbios neuróticos, relacionados ao estresse e somatoformes incluindo distúrbios de ansiedade; (4) distúrbios alimentares; disfunção se- xual compreendendo desejo sexual excessivo; (5) distúrbios de personalida- de e de comportamento em adultos; (6) distúrbios primeiramente diagnosti- cados na infância e na adolescência; (7) retardo mental e (8) distúrbios de desenvolvimento psicológico; (9) distúrbios que compreendem o sintoma de deficiência cognitiva em um mamífero, incluindo um ser humano; (10) distúr- bios de dissimulação.

(1) Os exemplos de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, esquizofrenia contínua ou casual de tipos diferentes (por exemplo, distúrbios paranóicos, hebefrênicos, catatônicos, não diferen- ciados, residuais e esquizofreniformes); distúrbios esquizotípicos (tais como limítrofe, latente, pré-psicótico, prodromal, esquizofrenia pseudopsicopática pseudoneurótica e distúrbio de personalidade esquizotípico); distúrbios ilusó- rios persistentes; distúrbios psicóticos agudos, transitórios e persistentes; distúrbios ilusórios induzidos; distúrbios esquizoafetivos de tipo diferente (por exemplo, do tipo maníaco, depressivo ou misto); psicose puerperal e outra psicose e não orgânica não específica.

(2) Os exemplos de distúrbios de humor [afetivos] que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, episódios maníacos associados com distúrbio bipolar e episó- dios maníacos isolados, hipomania, mania com sintomas psicóticos; distúr- bios afetivos bipolares (incluindo, por exemplo, distúrbios afetivos bipolares com episódios hipomaníacos e maníacos atuais com ou sem sintomas psicó- ticos); distúrbios depressivos, tal como um episódio isolado ou distúrbio de- pressivo maior recorrente, distúrbio depressivo com início pós-parto, distúr- bios depressivos com sintomas psicóticos; distúrbios de humor persistentes [afetivos], tais como ciclotimia, distimia; distúrbio disfórico pré-menstrual. (3) Os exemplos de distúrbios que pertencem aos distúrbios neuróticos, relacionados ao estresse e somatoformes que podem ser trata- dos de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, distúrbios de ansiedade fóbica, por exemplo, agorafobia e fobia social prima- riamente, mas não exclusivamente relacionado com psicose; outros distúr- bios de ansiedade tais como distúrbios do pânico e distúrbios de ansiedade gerais; distúrbio compulsivo obsessivo; reação a estresse grave e distúrbios de adaptação, tal como distúrbio pós-estresse traumático; distúrbios de dis- sociação e outros distúrbios neuróticos tal como a síndrome de despersona- lização-desrealização.

(5) Os exemplos de distúrbios de personalidade e de comporta- mento em adultos que podem ser tratados de acordo com a presente inven- ção incluem, mas não estão limitados a, distúrbios de personalidade especí- ficos do tipo paranóico, esquizóide, esquizotípico, anti-social, limítrofe, histri- ônico, narcisista, esquivo, dissociai, emocionalmente instável, anacástico, de ansiedade e dependente; distúrbios de personalidade mistos; distúrbios de hábito e impulso (tais como ticotilomania, piromania, agressão não adaptiva); distúrbios de preferência sexual.

(6) Os exemplos de distúrbios primeiramente diagnosticados na infância e na adolescência que podem ser tratados de acordo com a presen- te invenção incluem, mas não estão limitados a, distúrbios hipercinéticos, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (AD/HD), distúrbios de conduta; distúrbios mistos de conduta e distúrbios emocionais; incontinência urinária não orgânica, encoprese não orgânica; distúrbio de movimento estereotipa- do; e outros distúrbios emocionais comportamentais especificados, tais co- mo distúrbio de déficit de atenção sem hiperatividade, masturbação excessi- va, roer unha; distúrbios de desenvolvimento psicológico particularmente distúrbio esquizóide da infância e distúrbios de desenvolvimento pervasivo tais como episódios psicóticos associados com a síndrome de Asperger.

(8) Os exemplos de distúrbios de desenvolvimento psicológico incluem, mas não estão limitados a distúrbios de desenvolvimento de fala e linguagem, distúrbios de desenvolvimento de habilidade de estudo, tal como o distúrbio específico de habilidade para a aritmética, distúrbios de leitura e distúrbios de ortografia e outros distúrbios de aprendizado. Estes distúrbios são predominantemente diagnosticados na infância e na adolescência.

(9) A expressão "deficiência cognitiva" como utilizada aqui em "distúrbio que compreende com um sintoma a deficiência cognitiva" refere-se a um funcionamento subnormal ou a um funcionamento subótimo em um ou mais aspectos cognitivos tais como memória, intelecto, aprendizado e capa- cidade ou atenção lógica em um indivíduo particular em comparação com outros indivíduos dentro da mesma população.

(10) Os exemplos de distúrbios que compreendem como um sin- toma de deficiência cognitiva que podem ser tratados de acordo com a pre- sente invenção incluem, mas não estão limitados a, déficits cognitivos prima- riamente, mas não exclusivamente relacionados à psicose; danos na memó- ria associados com a idade, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência causada por vários enfartos, demência corporal de Lewis, derra- me, demência frontotemporal, doença de Huntington com paralisia supranu- clear progressiva e na doença causada pelo HIV, trauma cerebral e abuso de drogas; distúrbio cognitivo suave.

(11) Adicionalmente, a invenção refere-se a distúrbios de movi- mento com mau funcionamento de gânglios basais. Os exemplos de distúr- bios de movimento com mau funcionamento de gânglios basais que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a subtipos diferentes de distonia, tais como distonias focais, disto- nias focais múltiplas ou segmentais, distonia de torção, discinesias hemisfé- ricas, generalizadas e tardias (induzidas por fármacos psicofarmacológicos), acatisias, discinesias tais como doença de Huntington, doença de Parkinson, doença corporal de Lewis, síndrome das pernas inquietas, PLMS.

(12) Além disso, a invenção refere-se ao tratamento de distúr- bios mentais orgânicos incluindo sintomáticos, especialmente de distúrbios ilusórios orgânicos (similares à esquizofrenia), psicose pré-senil ou senil as- sociada com demência, de psicose na epilepsia e na doença de Parkinson e de outra psicose orgânica e sintomática; delírio; psicose causada por infec- ção; distúrbios de personalidade e comportamentais causados por doença, danos e disfunção cerebral.

(13) A invenção refere-se ao tratamento de distúrbios mentais e comportamentais causados por compostos psicoativos, mais particularmente ao tratamento de distúrbios psicóticos e distúrbios psicóticos residuais e com início tardio induzidos por álcool, opióides, canabinóides, cocaína, alucinó- genos, outros estimulantes, incluindo cafeína, solventes voláteis e outros compostos psicoativos.

(14) A invenção refere-se ainda a uma melhora geral de apren- dizado e capacidades de memória em um mamífero, incluindo um ser humano.

Uma dose eficiente dos compostos de acordo com a invenção ou de sais dos mesmos, é utilizada, em adição a veículos, diluentes e/ou adjuvantes fisiologicamente aceitáveis para a produção de uma composição farmacêutica. A dose dos compostos ativos pode variar dependendo da via de administração, da idade e do peso do paciente, da natureza e da gravi- dade das doenças que serão tratadas e fatores similares. A dose diária pode ser fornecida na forma de uma dose única, que será administrada uma vez ou subdividida em duas ou mais doses diárias e é, como uma regra, de 0,001-2000 mg. É dada preferência particular à administração de doses diá- rias de 0,1-500 mg, por exemplo, 0,1-100 mg.

As formas de administração adequadas são preparações orais, parenterais, intravenosas, transdermais, tópicas, de inalação, intranasais e sublinguais. É dada preferência particular à utilização de preparações orais, parenterais, por exemplo, intravenosas ou intramusculares, intranasais, por exemplo, em pó seco ou sublinguais dos compostos de acordo com a inven- ção. As formas de preparações galênicas costumeiras, tais como comprimi- dos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas, pós que podem ser dis- persos, granulados, soluções aquosas, soluções aquosas contendo álcool, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, sucos ou gotas, são utilizadas.

As formas medicinais sólidas podem compreender componentes inertes e substâncias carreadoras, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, lactose, amido, manitol, alginatos, gelatina, goma guar, estearato de magnésio, estearato de alumínio, metil celulose, talco, ácidos silícicos altamente dispersos, óleo de silicone, ácidos graxos de peso molecular superior, (tal como ácido esteárico), gelatina, ágar ágar ou gordu- ras e óleos vegetais ou animais ou polímeros sólidos de alto peso molecular (tal como polietileno glicol); as preparações que são adequadas para admi- nistração oral podem compreender agentes aromatizantes e/ou agentes a- doçantes adicionais, se desejado.

As formas medicinais líquidas podem ser esterilizadas e/ou, quando apropriado, podem compreender substâncias auxiliares, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, agentes de penetração, emulsificantes, agentes de espalhamento, agentes de solubilização, sais, açúcares ou alcoóis de açúcares para a regulação da pressão osmótica ou para tamponamento e/ou reguladores de viscosidade.

Os exemplos de tais aditivos são tampões tartarato e citrato, e- tanol e agentes sequestrantes (tal como o ácido etilenodiaminatetraacético e seus sais não-tóxicos). Os polímeros de alto peso molecular, tais como óxi- dos de polietileno líquidos, celuloses microcristalinas, carboximetil celuloses, polivinilpirrolidonas, dextranos ou gelatina, são adequados para a regulação da viscosidade. Os exemplos de substâncias veículos sólidas são amido, lactose, manitol, metil celulose, talco, ácidos silícicos altamente dispersos, ácidos graxos de alto peso molecular (tal como ácido esteárico), gelatina, ágar ágar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras animais e ve- getais e polímeros sólidos de alto peso molecular, tal como polietileno glicol.

As suspensões oleosas para aplicações parenterais ou tópicas podem ser óleos vegetais sintéticos ou semi-sintéticos, tais como ésteres de ácidos graxos líquidos que possuem em cada caso de 8 até 22 átomos de C nas cadeias de ácidos graxos, por exemplo, ácido palmítico, ácido láurico, ácido tridecanóico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido mirístico, ácido behênico, ácido pentadecanóico, ácido linoléico, ácido elaídi- co, ácido brasídico, ácido erúcico ou ácido oléico, que são esterificados com alcoóis monohídricos até trihídricos que possuem de 1 até 6 átomos de C, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol ou seus isômeros, glicol ou glicerol. Os exemplos de tais ésteres de ácidos graxos são miglióis, miris- tato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, ácido PEG 6-cáprico, ésteres de ácido caprílico/cáprico de alcoóis graxos saturados, trioleatos de polioxietileno glicerol, oleato de etila, ésteres de ácidos graxos serosos, tal como a gordura da glândula da cauda de pato artificial, éster isopropílico de ácido graxo de coco, oleato de oleíla, oleato de decila, Iactato de etila, ftalato de dibutila, adipato de diisopropila, ésteres de ácidos graxos de poliol disponíveis comercialmente, inter alia. Os óleos de silicone de vis- cosidade diferente ou os alcoóis graxos, tal como álcool isotridecílico, 2- octildodecanol, álcool cetilestearílico ou álcool oléico ou ácidos graxos, tal como ácido oléico, também são adequados. É, além disso, possível utilizar óleos vegetais, tal como óleo e mamona, óleo de amêndoa, azeite de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim ou óleo de soja.

Os solventes, os agentes de gelatinização e os agentes de solu- bilização adequados são água ou solventes miscíveis em água. Os exem- plos de substâncias adequadas são alcoóis, tal como etanol ou álcool iso- propílico, álcool benzílico, 2-octildodecanol, polietileno glicóis, ftalatos, adipa- tos, propileno glicol, glicerol, di- ou tripropileno glicol, ceras, metil cellosolve, cellosolve, ésteres, morfolinas, dioxano, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, ciclohexanona etc.

Os éteres de celulose que podem ser dissolvidos ou ser intu- mescidos em água ou em solventes orgânicos, tal como hidroxipropilmetil celulose, metil celulose ou etil celulose ou amidos solúveis, podem ser utili- zados como agentes formadores de filmes.

As misturas de agentes de gelatinização e agentes formadores de filme também são perfeitamente possíveis. Neste caso, é feito uso, em particular, de macromoléculas iônicas tais como carboximetil celulose de sódio, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico e seus sais, amilopectina se- miglicolato de sódio, ácido algínico ou alginato de propileno glicol como o sal de sódio, goma arábica, goma xantana, goma guar ou carragenina. Podem ser utilizados os seguintes como auxiliadores adicionais de formulação: gli- cerol, parafina de viscosidade diferente, tríetanolamina, colágeno, alantoína e ácido novantisólico. O uso de tensoativos, emulsificantes ou agentes u- mectantes, por exemplo, de Iauril sulfato de Na, sulfatos de éter de álcool graxo, di-Na-N-lauril-p-iminodipropionato, óleo de mamona polietoxilado ou monooleato de sorbitana, monoestearato de sorbítana, polissorbatos (por exemplo, Tween), álcool cetílico, lecitina, monoestearato de glicerol, esteara- to de polioxietileno, éteres de alquilfenol poliglicol, cloreto de cetiltrimetila- mônio ou sais de monoetanolamina do ácido ortofosfórico de éter mono- /dialquilpoliglicol também podem ser necessários para a formulação. Os es- tabilizantes, tais como montmoriIonitas ou ácidos silícicos coloidais, para estabilizar emulsões ou prevenir a quebra de substâncias ativas tais como antioxidantes, por exemplo, tocoferóis ou butilhidroxianisol ou preservantes, tais como ésteres do ácido p-hidroxibenzóico, podem ser similarmente utili- zados para a preparação das formulações desejadas.

As preparações para administração parenteral podem estar pre- sentes em formas unitárias de doses separadas, tais como ampolas ou fras- cos. Preferencialmente, se faz uso de soluções do composto ativo, preferen- cialmente de solução aquosa e, em particular, soluções isotônicas e também suspensões. Estas formas de injeção podem ser tornadas disponíveis na forma de preparações prontas para uso ou podem ser preparadas apenas diretamente antes do uso, através da mistura do composto ativo, por exem- plo, do liofilizado, quando apropriado, contendo outras substâncias carreado- ras sólidas, com o solvente ou o agente de suspensão desejado.

As preparações intranasais podem estar presentes na forma de soluções aquosas ou oleosas ou na forma de suspensões aquosas ou oleo- sas. Também podem estar presentes na forma de Iiofilizados que são prepa- rados antes do uso utilizando o solvente ou o agente de suspensão adequado.

As preparações que podem ser inaladas podem estar presentes na forma de pós, soluções ou suspensões. Preferencialmente, as prepara- ções que podem ser inaladas estão na forma de pós, por exemplo, na forma de uma mistura do ingrediente ativo com um auxiliador de formulação ade- quado tal como a lactose.

As preparações são produzidas, são tiradas alíquotas e são se- ladas sob as condições antimicrobianas e assépticas usuais.

Como indicado anteriormente, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de uma terapia de combinação com agentes ati- vos adicionais, por exemplo, compostos terapeuticamente ativos úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Estes compostos adi- cionais podem ser inibidores de PDE10 ou compostos que possuem uma atividade que não se baseia na inibição de PDE10 tais como agentes modu- ladores do receptor D2 da dopamina ou agentes moduladores de NMDA.

Para uma terapia de combinação, os ingredientes ativos podem ser formulados na forma de composições que contêm vários ingredientes ativos em uma forma de dose única e/ou na forma de kits contendo ingredi- entes ativos individuais em formas de doses separadas. Os ingredientes ati- vos utilizados na terapia de combinação podem ser co-administrados ou administrados separadamente.

A síntese dos compostos da fórmula (II) começa partindo de imi- dazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazinonas da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R1, R2 e R4 são como descrito anteriormente.

A preparação dos compostos da fórmula (III) é bem descrita, por exemplo, nos WO 00/43392, WO 01/68097 e também por D. Norris e outros (Tetrahedron Letters 42 (2001), 4297-4299).

De acordo com procedimentos padronizados conhecidos partin- do da literatura e já utilizados no WO 99/45009 os compostos da fórmula (III) são halogenados através do tratamento com reagentes de halogenação co- mo POCI3, PCI3, PCI5, SOCI2, POBr3, PBr3 ou PBr5, produzindo, por exemplo, 4-cloro ou 4-bromo-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazinas da fórmula (IV),

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que X é Cl ou Br, particularmente Cl e R1, R2 e R4 são como definido an- teriormente.

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é selecionado de OR61 SR61 OR7 ou SR7 como descrito anteriormente, são preferencialmente preparados através do tratamento de um intermediário da fórmula (IV) com os alcoóis ou mercapta- nos correspondentes HOR6, HOR7, HSR6 ou HSR7.

Exemplos:

Intermediário A1: 4-cloro-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina 16 g de 8-metóxi-3-metií-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina-4-ona e 120 mL de POCb são misturados e aquecidos até o refluxo durante 8 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente a mis- tura de reação é tratada com 1200 mL de gelo moído/água e agitada durante 1 hora. O produto é extraído com 2 χ 300 mL de diclorometano. A camada orgânica coletada é lavada com 2 χ 300 mL de água e seca com Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida.

Rendimento: 14,5 g

p.f.: 121-123°C

Muitos outros intermediários A da fórmula (IV) podem ser prepa- rados de acordo com este procedimento. Alguns exemplos são os seguintes: <table>table see original document page 28</column></row><table>

Intermediário A 25: 4-cloro-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazin-8-ol

2 g de 4-cloro-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazina) Intermediário A1) foram suspensos em 50 mL de diclorometano.

A 0-5°C 3 mL de bortribrometo foram adicionados em gotas, seguidos por uma agitação durante 1 h a 0-5°C, uma agitação durante 4 h à temperatura ambiente e repouso durante a noite. A mistura de reação foi adicionada len- tamente em uma solução de 10 g de carbonato de potássio em 100 mL de água. Após a agitação e pH>7 constante (adição de solução de carbonato de potássio a 10%) o precipitado foi extraído por filtração e lavado com água.

Rendimento: 1,87 g

p.f.: 227-234°C (EtOH)

Outros intermediários A da fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com este procedimento. Os exemplos com X=Br foram obtidos com um período de 6 h de aquecimento até o refluxo. Alguns exemplos são os seguintes:

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Intermediário A28: 4-cloro-8-difluorometóxi-3-metil-1 -propil-imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

5,51 g (0,02 mol) de 4-cloro-3-metil-1-propil-9H-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazin-8-ol (Intermediário A25) e 2 g (0,05 mol) de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 20 mL de dimetilformamida. Após 10 min de agi- tação 2,53 mL (0,03 mol) de ácido clorodifluoroacético foram adicionados em gotas. A mistura foi aquecida 5 h à temperatura de banho de 150°C com agi- tação. Após o resfriamento o produto foi extraído com acetato de etila (200 mL, 300 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL), a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, extraída por filtração e evaporada até a secura.

O resíduo obtido com 3 produtos alquilados foi separado através de cromatografia preparatória (sílica-gel, diclorometano/metanol = 9/1, v/v).

Rendimento: 1,21 g

p.f.: 95-98°C

Exemplo 1: 4,8-dimetóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

1,5 g do intermediário A1 é dissolvido em uma mistura de 15 mL de metanol e 15 mL de diclorometano. 1 g de KOH sólido é adicinado. A mis- tura é aquecida até o refluxo durante 7 horas. À temperatura ambiente são adicionados 30 mL de água. A camada orgânica é separada. A camada a- quosa é extraída com 20 mL de diclorometano. As camadas orgânicas unifi- cadas são lavadas com 2 χ 20 mL de água. O solvente é removido comple- tamente. O resíduo é purificado por LC.

Rendimento: 1,2 g p.f.: 112-115°C

Os exemplos a seguir são preparados utilizando a mesma rota de síntese e as condições de reação que são descritas anteriormente para o exemplo 1: <formula>formula see original document page 30</formula>

<table>table see original document page 30</column></row><table> Os compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é -CN são preferencialmente preparados através do tratamento de um intermediário da fórmula (IV) com o reagente de Grignard cloreto de etoxicarbonil-difluorometil magnésio seguido pela substituição com um sal de cianeto, por exemplo, KCN.

Exemplo 29: 4-ciano-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

3 g de intermediário A1 são adicionados em uma solução de 32 g de cloreto de etoxicarbonil-difluorometil magnésio em 100 mL de tetrahi- drofurano (THF). A mistura é agitada e aquecida até o refluxo durante 10 horas. Então o solvente é removido e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 2 g de KCN são adicionados. Esta mistura de reação é aquecida até o refluxo durante 5 horas. Após este período de tempo são adicionados 100 mL de toluol. A camada orgânica é lavada com 3 χ 50 mL de água. O solvente é removido e purificado através de HPLC preparatória.

Rendimento: 0,2 g

p.f.: 178-180°C

Utilizando o mesmo procedimento e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 29 foi também sintetizado o Exemplo 30.

Exemplo 30: 4-ciano-8-metóxi-3-metil-1-etil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,14 g

p.f.: 171-178°C

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é -N3 são preparados através do trata- mento de um intermediário da fórmula (IV) com um sal de azida, por exem- plo, NaN3.

Exemplo 31: 4-azido-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

1,5 g do intermediário A1 é agitado em 10 mL de Ν,Ν-dimetil- formamida. 1 g de NaN3 é adicionado à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 60°C e agitada durante 5 horas. São adicionados 100 mL de toluol. A camada orgânica é separada e lavada com 3 χ 30 mL de água. 90 mL do solvente são removidos. O produto de reação é precipitado. O produ- to bruto é purificado por cristalização partindo do toluol.

Rendimento: 1,2 g

p.f.: > 205°C (decomp.)

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é (SO)R6 ou (SO2)R61 em que R6 é como definido anteriormente, são preparados através da oxidação dos compostos da fórmula (II) correspondentes em que R3 significa -SR6.

Exemplo 32: 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfinil-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina e

Exemplo 33: 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonil-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina

0,7 g de 8-metóxi-3-metil-4-metiltio-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina (Exemplo 26) é dissolvido em 40 mL de diclorometano. 0,8 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico é adicionado a 0 até 5°C em porções peque- nas. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução é lavada com 2 χ 30 mL de solução saturada de NaHCO3 e então com 2 χ 30 mL de água. O solvente é removido da camada orgânica isolada. A mistura bruta do Exemplo 32 e do Exemplo 33 é separada através de HPLC preparatória.

Exemplo 32:

Rendimento: 0,2 g

p.f.: 144-147°C

Exemplo 33:

Rendimento: 0,25 g

p.f.: 42-46°C

O Exemplo 34 é preparado utilizando a mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o exemplo 31:

Exemplo 34: 1-etil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfinil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,23 g p.f.: 189-192°C

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é hidrogênio são preferencialmente pre- parados através da hidrogenação de um intermediário da fórmula (IV), por exemplo, com hidrogênio na presença de um catalisador tal como paládio.

Exemplo 35: 8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

2 g de intermediário A1 são suspensos em 50 mL de etanol. 1 mL de trietilamina e 1 g de catalisador de paládio são adicionados. Uma au- toclave é utilizada como o recipiente de reação. O hidrogênio é pressionado ali até uma pressão de 2000 KPa (20 bar). Agora, a mistura é agitada a 30°C durante 4 horas. Após a filtração o solvente é removido. O produto bruto é dissolvido em 100 mL de diclorometano. Esta solução é lavada com 50 mL de água. O solvente é removido para isolar o produto puro.

Rendimento: 1,3 g

p.f.: 134-135°C

Utilizando o mesmo procedimento e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 35 também foi sintetizado o Exemplo 36.

Exemplo 36: 1-etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

Rendimento: 1,0 g

p.f.: 159-162°C

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é R6 como descrito anteriormente, são preferencialmente preparados através do tratamento de um intermediário da fórmula (IV) com o reagente organometálico de alquila, alquenila ou alquinila correspondente, por exemplo, brometo de etil magnésio.

Exemplo 37: 4-etil-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

7 g do intermediário A1 são suspensos em 150 mL de tetrahidro- furano. 30 mL de uma solução de brometo de etil magnésio em tetrahidrofu- rano (3 M) são adicionados. A mistura é agitada durante 4 horas à tempera- tura ambiente. Após a filtração o solvente é removido. O produto bruto é pu- rificado através de HPLC preparatória.

Rendimento: 5,1 g

p.f.: 78-81°C

Os compostos a seguir são preparados utilizando a mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 37:

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Um composto análogo com R3=CH3 foi obtido durante a síntese do intermediário A28 descrito anteriormente. A separação dos 3 produtos alquilados obtidos através da cromatografia preparatória resultou no Exemplo 59.

Exemplo 59: 4-difluorometóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina-8-ol

Rendimento: 0,81 g

p.f.: 292-297°C

Os compostos da fórmula (II) em que m é O, η = 1 e a ligação entre A e N é uma ligação dupla são sintetizados partindo dos compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação entre A e N é uma ligação dupla por oxidação, por exemplo, com ácido 3-cloroperóxibenzóico.

Exemplo 60: 8-metóxi-3-metil-5-oxo-1-propil-imidazo[1,5-a] piri- do[3,2-e]pirazina

6 g de 8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pira- zina (Exemplo 35) são dissolvidos em 300 mL de diclorometano. Uma solu- ção de 12 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico em 40 mL de ácido acético é adicionada em porções pequenas durante 30 minutos. A mistura de reação é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Então, a solução é lavada com 2 χ 50 mL de solução saturada de NaHCC>3 e com 50 mL de água. O solvente é removido. O produto bruto é purificado através de HPLC preparatória.

Rendimento: 1,5 g

p.f.: 228-232°C

A mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 37 foram utilizadas para a síntese do Exemplo 42.

Exemplo 61: 3,4-dimetil-8-metóxi-5-oxo-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina Rendimento: 1,4 g 30 p.f.: 154-157°C

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é NH(CO)OR6, N((CO)OR6)2, N(R6)((CO) OR6), NH(CO)NH2, NH(CO)NHR6, NR6(CO)NH2 e NR6(CO)NHR6 são prefe- rencialmente preparados através do tratamento de um intermediário da fór- mula (IV) com NH3 ou uma alquil amina, por exemplo, uma C1.5 alquil amina para formar os derivados de 4-amino correspondentes (de acordo com o mé- todo do WO 99/45009). Estes derivados de 4-amino (intermediários B) são tratados com reagentes adequados tais como ésteres de ácido cloro fórmico ou amidas para preparar os produtos finais.

Intermediário B

Intermediário B1: 4-amino-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

10 g do intermediário A1 e 200 mL de uma solução aquosa de NH3 (32 %) são misturados em uma autoclave e aquecidos até 130°C duran- te 8 horas. A mistura de reação é diluída com 200 mL de água. O produto de reação precipitado é separado, lavado com água e dicloro metano e seco em pressão reduzida.

Rendimento: 8,5 g

p.f.: 219-221°C

Exemplo 62: 8-metóxi-4-metoxicarbonilamino-3-metil-1-propil- imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

1,4 g do intermediário B1 é agitado com 20 mL de diclorometa- no, 5 mL de metanol e 1 mL de trietilamina. A 0°C uma solução de 0,6 g de metiléster do ácido cloro fórmico em 10 mL de diclorometano é adicionado lentamente. A mistura é agitada durante 2 horas a 0°C. Então a solução é aquecida até o refluxo 10 horas. A solução é lavada com 30 mL de solução saturada de NaHCO3 e com 30 mL de água. O solvente é removido. O pro- duto bruto é purificado através de HPLC preparatória.

Rendimento: 0,22 g

p.f.: 137-138°C Os Exemplos adicionais preparados utilizando a mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 62 são os seguintes:

Exemplo 63: 4-etoxicarbonilamino-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,3 g

p.f.: 122-124°C

Exemplo 64: 4-(N,N-bis-metoxicarbonil-)amino-8-metóxi-3-metil- 1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,45 g

p.f.: 137-138°C

Exemplo 65: 8-metóxi-4-(metoxicarbonil-metil-amino)-3-metil-1 - propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,04 g

p.f.: 105-109°C

Exemplo 66: 8-metóxi-3-metil-4-(3-metil-ureído)-1 -propil-imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

543 mg do Intermediário B1 e 960 mg de N,N'-carbonildiimidazol foram agitados com 20 mL de tetrahidrofurano durante 3 horas sob refluxo. À temperatura ambiente 3 mL de solução de metilamina a 40% foram adicio- nados lentamente. A solução foi aquecida até o refluxo 30 minutos. Após remover o solvente sob pressão reduzida o resíduo foi extraído com 50 mL de diclorometano e 2 χ 25 mL de água. A camada orgânica é removida. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparatória.

Rendimento: 0,4 g

p.f.: 178-181°C

Os Exemplos adicionais preparados utilizando a mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 66 são os seguintes:

Exemplo 67: 8-metóxi-3-metil-1 -propil-4-ureído-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,5 g p.f.: 185-187°C

Exemplo 68: 8-metóxi-3-metil-4-(3-isopropil-ureído)-1 -propil-imi- dazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

Rendimento: 0,3 g

p.f.: 165-166°C

Os compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação en- tre A e N é uma ligação dupla e R3 é NH-SO2R61 N(SO2R6)2, N(R6)(SO2R6)1 NHSO2R71 N(SO2R7)2 e N(R8)SO2R7, em que R6, R7 e R8 são como definido anteriormente, são preferencialmente preparados através do tratamento de um intermediário da fórmula (IV) com NH3 ou uma alquil amina, por exemplo, uma C1-5 alquil amina para formar os derivados de 4-amino correspondentes de acordo com o método do WO 99/45009. Estes derivados de 4-amino (in- termediários B) são tratados com cloretos ou anidridos do ácido sulfônico formando as sulfonamidas finais.

Exemplo 69: 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

10 g do intermediário B1 são misturados com 350 mL de toluol e 14 g de anidrido do ácido metilsulfônico. A mistura é aquecida até o refluxo durante 1 hora. Após este período de tempo 16 mL de trietilamina são adi- cionados a 70°C. A mistura é então agitada durante 1 hora. São adicionados 100 mL de água. O produto precipita. Após a filtração, este é lavado com 3 χ 80 mL de água e 3 χ 80 mL de toluol. O produto é cristalizado partindo do toluol.

Rendimento: 9 g

p.f.: 243-246°C

Os Exemplos adicionais preparados utilizando a mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 46 são os seguintes: <table>table see original document page 39</column></row><table>

Exemplo 85: Bromidrato de 3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil- imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-8-ol

3 g de 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5- a]pirido[3,2-e]pirazina (Exemplo 69) foram suspensos em 150 mL de diclo- rometano. A 0-5°C 3,3 g de bortribrometo foram adicionados em gotas, se- guidos por uma agitação durante 30 min a 0-5°C, uma agitação durante 30 min à temperatura ambiente e 2 h a 30°C. A mistura de reação foi adiciona- da lentamente em uma solução de 10 g de carbonato de sódio em 100 mL de água. Após a agitação e pH>7 constante (adicionando uma solução de carbonato de potássio a 10%) o precipitado foi extraído por filtração, lavado com água, seco e recristalizado com etanol.

Rendimento: 0,5 g

p.f.: 302-306°C

Exemplo 86: 3-metil-4-metilsulfonilamino-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazin-8-ol O Exemplo 86 pode ser preparado de acordo com o procedimen- to do Exemplo 85 sem a agitação durante 2 h a 30°C.

Rendimento: 0,5 g

p.f.: 295-297°C

Exemplo 87: 8-difluorometóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1-pro- pil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

4,98 g de 3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a] pi- rido[3,2-e]pirazin-8-ol (Exemplo 86) e 1,6 g de hidróxido de sódio foram dis- solvidos em 20 mL de dimetilformamida. Após agitar durante 10 min, 1,85 mL de ácido clorodifluoroacético foi adicionado em gotas. A mistura foi a- quecida 5 h à temperatura de banho de 150°C com agitação. Após o resfri- amento, o produto foi extraído com acetato de etila (200 mL, 300 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL), a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, extraída por filtração e evaporada até a secura.

O resíduo obtido foi separado através de cromatografia prepara- tória (sílica-gel, diclorometano/metanol = 9/1, v/v).

Rendimento: 0,66 g

p.f.: 210-214°C

Exemplo 88: 8-ciclopropilmetóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1- propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

0,83 g de 3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a] pi- rido[3,2-e]pirazin-8-ol (Exemplo 86) foi dissolvido em 20 mL de dimetilfor- mamida. 1,14 g de carbonato de césio foi adicionado seguido por 0,44 mL de brometo de ciclopropila em gotas. A mistura foi aquecida 1 h a 60°C e 3 h à temperatura de banho de 130°C com agitação. Após o resfriamento, o pro- duto foi extraído com acetato de etila (2 χ 50 mL) e água (2 χ 50 mL), a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, extraída por filtração e evaporada até a secura. O resíduo obtido foi separado através de cromatografia preparató- ria (sílica-gel, diclorometano/metanol = 95/5, v/v).

Rendimento: 0,26 g

p.f.: 212-216°C Os compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação simples e R5 é hidrogênio são preparados através da redução de um intermediário da fórmula (IV) com hidrogênio, por exem- plo, na presença de um catalisador tal como paládio.

Exemplo 89: 3-metil-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina

6 g do intermediário A12 são suspensos em 200 mL de etanol. 3 mL de trietilamina e 3 g de catalisador de paládio são adicionados. Uma au- toclave é utilizada como o recipiente de reação. O hidrogênio é comprimido ali até uma pressão de 20 bar. Agora, a mistura é agitada a 70°C durante 4 horas. Após a filtração o solvente é removido. O produto bruto é dissolvido em 100 mL de diclorometano. Esta solução é lavada com 50 mL de água. O solvente é removido para isolar o produto puro.

Rendimento: 4,5 g

p.f.: 169-172°C

Os Exemplos adicionais preparados utilizando a mesma rota de síntese e condições de reação como descrito anteriormente para o Exemplo 89 são os seguintes:

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Os compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação simples e R5 é -C1-5 alquila são preparados através do tratamento dos compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é 0, a ligação entre A e N é uma ligação simples e R5 é hidrogênio com um aldeído de C1-5 alquila, por exemplo, na presença de Niquel-Raney e hidrogênio.

Exemplo 94: 3,5-dimetil-8-metóxi-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina

1 g de 8-metóxi-3-metil-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina (Exemplo 91) é suspenso em 70 mL de metanol. 1 mL de me- tanal e 0,5 g de Niquel-Raney são adicionados. Uma autoclave é utilizada como o recipiente de reação. O hidrogênio é comprimido ali até uma pressão de 20 bar. Agora, a mistura é agitada a 45°C durante 8 horas. Após a filtra- ção, o solvente é extraído por destilação.

Rendimento: 0,97 g

p.f.: 113-116°C

Os compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é 0, a ligação en- tre A e N é uma ligação simples e R5 é -(C=0)-C1-5 alquila são preparados através do tratamento dos compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é 0, a ligação entre A e N é uma ligação simples e R5 é hidrogênio com cloretos ou anidridos de alquil ácido.

Exemplo 95: 5-acetil-8-metóxi-3-metil-1 -propil-4,5-dihidro-imidazo [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina

1 g de 8-metóxi-3-metil-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pírido [3,2-e]pirazina (Exemplo 91) é suspenso em 25 mL de diclorometano. 0,8 g de trietilamina são adicionados. A 0°C é adicionada uma solução de 0,4 g de cloreto de acetila em 5 mL de diclorometano. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 25 mL de água são adicionados. A camada orgânica é separada. O solvente é extraído por destilação.

Rendimento: 1 g

p.f.: 114-116°C

A Síntese do composto preferido (Exemplo 38/39) é descrita no esquema a seguir ao longo de todas as etapas:

Etapa 1: 6-metóxi-2-(4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-3-nitro-piridina

A uma suspensão preparada de 20,0 g de KOH (sólido), 25,8 g de 4-metil-2-propil imidazol e 130 mL de dimetil formamida foram adiciona- dos 38,0 g de 2-cloro-6-metóxi-3-nitro piridina em pequenas quantidades a uma temperatura de reação de 5°C. A mistura de reação foi agitada durante 75 minutos à temperatura ambiente. Então a mistura de reação foi vertida em 600 mL de água. A mistura foi adicionalmente agitada durante 1 h. O produto desejado precipitou durante este período de tempo. O sólido resul- tante foi coletado por filtração, lavado com 100 mL de água por 3 vezes e seco em uma câmara seca com vácuo (40°C).

Rendimento: 40 g

p.f.: 96-103°C

Etapa 2: 3-amino-6-metóxi-2-(4-metil-2-propil-imidazol-1 -il)-piridina

A uma solução preparada de 138,2 g de 6-metóxi-2-(4-metil-2- propil-imidazol-1 -il)-3-nitro-piridina e 900 mL de álcool etílico foram adiciona- dos 4 g de paládio-carvão vegetal. A mistura de reação foi aquecida a 40°C e foi então hidrogenada sob pressão 1.000 até 1.500 KPa (10 até 15 bar). À temperatura ambiente o catalisador foi extraído por filtração e o filtrado foi evaporado. Ao resíduo sólido foram adicionados 150 mL de éster metil terc- butílico (MTBE). Após a agitação durante 30 minutos o produto foi coletado por filtração, lavado com 50 mL de MTBE por 2 vezes e seco em uma câmara seca com vácuo (40°C).

Rendimento: 100 g

p.f.: 124-128°C

Etapa 3: 8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]-pirido[3,2-e]- pirazinona

Uma mistura de 20 g de 3-amino-6-metóxi-2-(4-metil-2-propil- imidazol-1-il)-piridina e 60 g de uréia foi aquecida até 160°C. A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Então 10 mL de ácido acético glacial foram adicionados. A agitação foi mantida durante 6 h adicionais. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse. A uma temperatura de 70°C foram adiciona- dos 300 mL de água e a mistura foi agitada durante 1 h a 50°C. A mistura morna foi filtrada e lavada com 50 mL de água por 2 vezes e seca em uma câmara seca.

Rendimento: 20,5 g

p.f.: 297-300°C Etapa 4: 4-cloro-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]-pirido [3,2-e]-pirazina

Uma mistura de 27 g de 8-metóxi-3-metiM-propil-imidazo[1,5-a]- pirido[3,2-e]-pirazinona e 225 mL de oxicloreto fosforoso foi aquecida até o refluxo durante 8 h. À mistura resfriada foram adicionados 250 mL de tolue- no e então 350 mL do líquido foram extraídos por destilação. Subseqüente- mente o mesmo procedimento foi realizado com 150 mL de tolueno, mas 250 mL do líquido foram extraídos por filtração. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente e então foi vertida em uma mis- tura de 500 g de gelo / 500 mL de água. Após 30 minutos a mistura foi extra- ída com 250 mL de diclorometano por duas vezes. A camada de diclororrie- tano foi então lavada com 500 mL de água e então com carbonato de sódio (3% em água) e depois disso com 500 mL de água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. Após a remoção do sulfato de sódio e da evapo- ração do diclorometano, o produto bruto foi seco em uma câmara seca com vácuo (40°C).

Rendimento: 26,5 g

p.f.: 119-123°C

Etapa 5: 3,4-Dimetil-8-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]-pirido[3,2- e]-pirazina (Exemplo 38)

A uma solução preparada de 20 g de 4-cloro-8-metóxi-3-metíl-1- propil-imidazo[1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazina (Intermediário 3) e 400 mL de te- trahidrofurano, 80 mL de brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico) foram adicionados em gotas (durante 2 h). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois disso, a mistura foi vertida em uma mistura de 300 g de água, que continha 100 g de gelo e 10 g de cloreto de magnésio. A mistura foi extraída por 4 vezes com 300 mL de di- clorometano. A camada orgânica foi separada e então seca com sulfato de sódio. Após a remoção do sulfato de sódio e da evaporação do diclorometa- no, restou um produto bruto cor de laranja-amarelado. Este resíduo foi agita- do em 150 mL de éter dietílico. Após 1 h o produto foi extraído por filtração e seco em uma câmara seca. O rendimento era de 11,9 g de produto bruto (conteúdo > 95 %).

A uma solução de 0,05 mol do produto bruto e 100 mL de diclo- rometano foram adicionados 2,5 equiv. de ácido clorídrico dissolvidos em 100 mL de água. A mistura foi agitada vigorosamente. A camada de dicloro- metano foi então separada e subseqüentemente a camada de água foi extra- ída por 6 vezes com 100 mL de diclorometano. À camada orgânica foram adicionados 15 g de carbonato de sódio. Após a filtração do precipitado sóli- do e da evaporação do diclorometano permanecem cristais amarelados.

Rendimento: 18,6 g

p.f.: 91-92,5°C

Etapa 6: Cloridrato de 3,4-dimetil-8-metóxi-1-propil-imidazo[1,5- a]-pirido[3,2-e]-pirazina (Exemplo 39)

A uma solução de 13,52 g de 3,4-dimetil-8-metóxi-1-propil- imidazo-[1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazina pura e 100 mL de diclorometano foram adicionados 2,5 equivalentes de ácido clorídrico dissolvidos em 100 mL de água. A mistura foi agitada vigorosamente. A camada de diclorometano foi então separada e subseqüentemente a camada de água foi extraída por 6 vezes com 100 mL de 10 diclorometano. Após a evaporação do diclorome- tano permanecem cristais amarelados (rendimento de 85 %; cristais amare- lados; p.f. 171-175°C).

Rendimento: 13,05 g

p.f.: 171-175°C

De forma surpreendente, os compostos da fórmula (II) são inibi- dores potentes da enzima PDE10. Uma substância é considerada como ini- bindo eficientemente a PDE10 se tiver uma IC50 menor que 10 μΜ, preferen- cialmente menor que 1 μΜ.

Preparação e Caracterização de PDE10

A atividade da isoenzima fosfodiesterase 10 (PDE10) foi deter- minada em preparações de estriado de rato, porco e porquinho-da-índia, respectivamente. O estriado de ratos Wistar machos (180-200 g), porcos híbridos machos (150 kg) e porquinhos da índia machos (CRL (HA), 500 g), respectivamente, foi coletado e congelado a -70°C. Nas áreas de cérebro preparadas, os segmentos gênicos con- tendo o domínio catalítico da PDE10 foram amplificados e a seqüência foi determinada. Depois disso, o RNA do estriado congelado dos animais dife- rentes foi isolado de acordo com as instruções do kit RNeasy (Qiagen; Hil- den; Alemanha) e transcrito em cDNA utilizando Oligo-Primer fornecido com o kit de síntese do 1- filamento de cDNA para (Roche; Mannheim; Alema- nha). Este cDNA foi utilizado como molde para a reação de PCR para ampli- ficar o domínio catalítico da PDE10. Para a reação de PCR foi utilizada a Taq-Polymerase (Promega; Mannheim; Alemanha). Depois disso, foi possí- vel clonar os produtos da amplificação diretamente através da clonagem TA no vetor pCR2.1 (Invitrogen; Karlsruhe; Alemanha). O vetor de clonagem foi transformado em E. coli (XL-2), replicado dentro das células, preparado e a seqüência gênica incluída foi determinada para o porco e para o porquinho- da-índia.

Os iniciadores a seguir foram utilizados para a reação de PCR:

P1: tgcatctacagggttaccatggagaa (SEQ ID N0:1)

P2: tatccctgcaggccttcagcagaggctct (SEQ ID N0:2)

P3: ttcacatggatatgcgacggtaccttct (SEQ ID N0:3)

P4: Ctgtgaagaagaactatcggcgggttcctta (SEQ ID N0:4).

Para o porco, a iniciação foi bem-sucedida com P1 e P2. Foi i- dentificada a seqüência a seguir (SEQ ID NO: 5): Para o porquinho da India1 a iniciação foi bem sucedida com P4 e P2 assim como com P2 e P3.

A seqüência a seguir (SEQ ID NO:6) foi identificada com P4 eP2:

A seqüência a seguir (SEQ ID NO:7) foi identificada com P2 e P3:

[ DNA Sequence on the original page ]

Um alinhamento das seqüências mostrou uma concordância quase completa entre o rato (número gênico publicado NM_022236 3437 pb; seqüência codificadora: 281-2665; domínio catalítico 1634-2665) e o porqui- nho-da-índia. Mais diferenças foram detectadas entre o rato e o porco. Para o alinhamento são utilizadas apenas as áreas codificadoras. O alinhamento gênico é mostrado na Fig. 3.

Isto resulta nas diferenças a seguir nas seqüências de proteínas dentro do domínio catalítico como é mostrado em um alinhamento de se- quências (Fig. 4).

Para o teste enzimático da atividade de PDE10, 0,5 g do esfria- do isolado e congelado foi homogeneizado em 10 mL de tampão Tris/Mg a 50 mM a 4°C e centrifugado durante uma hora a 100000 g. O sobrenadante é chamado de a fração citosólica e foi removido e armazenado em gelo. O pélete foi ressuspenso na fração e foi removido e armazenado em gelo. O pélete foi ressuspenso no mesmo tampão, mas contendo 1% de Triton e in- cubado durante 45 min a 4°C. Ambas as frações foram independentemente aplicadas em uma coluna Hi TrapTM QHP de 5 mL no Àkta-FPLC. Após a lavagem das colunas a proteína PDE ligada foi eluída com um gradiente crescente de cloreto de sódio (O mM-500 mM de cloreto de sódio) em tam- pão Tris/Mg a 50 mM a 4°C para a fração citosólica e na presença de 1 % de Triton para a fração de membrana. As frações eluídas e coletadas foram tes- tadas com 100 nM de [3H]-cAMP para a atividade de PDE10 na presença e sem um inibidor específico de PDE a uma concentração em que uma inibi- ção de 100% era esperada. As frações com atividade de PDE10 foram agru- padas e congeladas em alíquotas até o uso a -20°C.

As frações agrupadas provenientes da FPLC foram adicional- mente caracterizadas por Western blot. Foi mostrado que as frações agru- padas contendo PDE10A incluíam um grande número de outras proteínas celulares. Todavia, a PDE10 foi detectada com anticorpos específicos cla- ramente através de Western blot (Fig. 1).

A proteína foi provada na preparação do estriado do rato, do porco e do porquinho da índia. A parte principal da proteína foi observada na fração de membrana (Fig. 2).

Inibicão de PDE10

A atividade de PDE10 foi determinada em um procedimento de uma etapa em placas para microtitulação. A mistura de reação de 100 μL continha 50 mM de tampão Tris-HCI/5 mM de MgCI2 (pH=7,4) (Sigma, Dei- senhofen, Alemanha; Merck, Darmstadt, Alemanha), 0,1 μΜ de [3H]-cAMP (Amersham, Buckinghamshire, UK) e a enzima. A atividade não específica foi testada sem a enzima. A reação foi iniciada através da adição da solução de substrato e foi realizada a 37°C durante 30 minutos. A atividade enzimáti- ca foi interrompida através da adição de 25 μL de esferas de YSi-SPA (A- mersham-Pharmacia). Uma hora depois, a mistura foi medida em um conta- dor de cintilação líquida para placas para microtitulação (Microbeta Trilux). Para pipetar a mistura de incubação é utilizado um robô Biomek (Fa. Beck- man). O estriado, 88 nM para estriado de porco e 66,7 nM para estriado de porquinho-da-índia, respectivamente. O cGMP é o segundo substrato para PDE10, os valores de Km são 1800 nM, 2200 nM e 1700 nM para PDE10 proveniente destas espécies. Para o teste com cGMP, foram utilizados 500 nM deste substrato. A quantidade ótima de enzima no ensaio foi determina- da e otimizada para cada preparação de enzima preparação e substrato se- paradamente antes de utilizar a enzima no teste do composto. Para a deter- minação dos valores de IC5o, foi utilizado o Hill-plot, modelo de 2 parâme- tros. Inibidores específicos de outros subtipos de PDE não inibem a prepara- ção de PDE10 de forma significativa. A papaverina foi utilizada com o inibi- dor de PDE10 mais comum e inibe a PDE10 com valores de IC5o de 142 nM, 110 nM e 77 nM para PDE10 proveniente do estriado de rato, porco e por- quinho da índia, respectivamente.

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Os compostos da fórmula Il exibem efeitos antipsicóticos signifi- cativos sobre a hiperatividade e a fungação estereotipada induzidas por MK- 801, um modelo animal de psicose.

Procedimento de teste:

Fêmeas de rato Wistar (Cri: (WI) BR, Charles River, Sulzfeld, Alemanha) pesando 150 até 180 g foram utilizadas para a psicose induzida por MK. Os animais foram alojados sob condições padronizadas em grupos de cinco em um ciclo de luz/escuridão de 12 h (luz acesa às 0600 h) com acesso à vontade à comida (Pellets, ssniff M/R 15, Spezialdiát GmbH, So- est/Westfalen) e à água. O MK-801 (dizocilpina, PM 337,37) foi obtido na Tocris1 distribuí- do pela Biotrend Chemikalien GmbH, Kòln, Alemanha.

Planejamento/dosagem de administração do fármaco:

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Preparação dos compostos:

Os compostos foram suspensos de forma fresca em 0,5% de hidroxietilcelulose de forma que um volume de administração de 0,5 mL/100 g foi atingido para cada substância e dose. A hidroxietilcelulose foi dissolvida em água destilada.

O MK-801 foi dissolvido em solução salina de forma que um vo- lume de administração de 0,5 mL/100 g foi atingido. As suspensões e a so- lução foram colocadas em um agitador magnético antes e durante os proce- dimentos de dosagem.

O comportamento induzido pelo antagonista de NMDA MK-801 é geralmente aceito como um modelo de rato de psicose. O MK-801 induz a fungação estereotipada, a hiperatividade e a ataxia em ratos após a adminis- tração intraperitoneal.

A atividade Iocomotora dos ratos foi registrada pelo MotiTest Apparatus (TSE, Bad Homburg, Alemanha). A área de teste consistia de uma arena quadrada (45 χ 45 cm) com paredes protetoras de Plexiglass (20 cm de altura) na qual os ratos podiam se mover livremente. Os movimentos horizontais foram registrados por 32 fotocélulas de infravermelho dispostas ao longo da parte inferior de cada parede da arena. A atividade [sec] foi me- dida pelo programa de computador "ActiMot" (TSE, Bad Homburg, Alemanha).

A fungação estereotipada foi registrada pelo pesquisador a cada cinco minutos durante uma hora (12 intervalos) de acordo com o método descrito por Andine e outros (1999). Os escores dos 12 intervalos foram so- mados no final do período de tempo de registro.

escore fungação estereotipada

0 sem fungação estereotipada

1 fungação descontínua (intervalo livre > 5 s)

2 fungação contínua

No dia do experimento, as fêmeas de rato foram colocadas no laboratório e receberam o composto de teste ou o veículo no momento apro- priado antes do teste. O MK-801 a 0,1 mg/kg foi administrado de forma in- traperitoneal 10 minutos antes do teste.

No início do teste, os ratos foram colocados no centro da arena quadrada do aparato MotiTest. O comportamento dos ratos foi registrado durante uma hora. Após cada corrida, os animais foram removidos e as cai- xas foram vigorosamente limpas e secas.

Estatística:

Os resultados foram analisados através de análise de variância de uma via (ANOVA). O teste de Tukey foi utilizado para comparação indivi- dual. P < 0,05 foi considerado como significativo.

Resultados:

Os resultados são mostrados nas Figuras 5, 6, 7 e 8.

A Figura 5 mostra o efeito dos compostos dos Exemplos 91, 35, 95 e 55 sobre a psicose induzida por MK-801

O MK-801 a 0,1 mg/kg i.p. foi administrado 10 min antes do tes- te. Os compostos nas doses prescritas foram administrados 30 min antes do teste. A atividade e a fungação estereotipada foram registradas durante 1 h. Cs = controle com estímulo com MK-801. Significativo para o controle esti- mulado com MK-801 (= Cs): * p<0,05, *** p<0,001.

A Figura 6 mostra o efeito dos compostos dos Exemplos 38 e 47 sobre a psicose induzida por MK-801.

O MK-801 a 0,1 mg/kg i.p. foi administrado 10 min antes do tes- te. Os compostos nas doses descritas foram administrados 30 min antes do teste. A atividade e a fungação estereotipada foram registradas durante 1 h. Co = controle sem estímulo com MK-801. Cs = controle com estímulo com MK-801. Significativo para o controle não estimulado (Co): ## p<0,01, ### p<0,001. Significativo para o controle estimulado com MK-801 (Cs): * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001.

A Figura 7 mostra o efeito dos compostos dos Exemplos 62 e 69 sobre a psicose induzida por MK-801.

O MK-801 a 0,1 mg/kg i.p. foi administrado 10 min antes do teste.

Os compostos nas doses descritas foram administrados 30 min antes do teste. A atividade e a fungação estereotipada foram registradas durante 1 h. Co = controle sem estímulo com MK-801. Cs = controle com estímulo com MK-801. Significativo para o controle não estimulado (Co): ## p<0,01, ### p<0,001. Significativo para o controle estimulado com MK-801 (Cs): * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001.

A Figura 8 mostra o efeito dos compostos dos Exemplos 29 e 30 sobre a psicose induzida por MK-801.

O MK-801 a 0,1 mg/kg i.p. foi administrado 10 min antes do tes- te. Os compostos nas doses descritas foram administrados 30 min antes do teste. A atividade e a fungação estereotipada foram registradas durante 1 h. Co = controle sem estímulo com MK-801. Cs = controle com estímulo com MK-801. Significativo para o controle não estimulado (Co): ## p<0,01, ### p<0,001. Significativo para o controle estimulado com MK-801 (Cs): * p<0,05, *** p<0,001.

O composto do Exemplo 91 reduzia significativamente a hipera- tividade e a fungação estereotipada induzidas por MK-801 partindo de 15 mg/kg i.p. Os compostos dos Exemplos 95 e 55 reverteram significativamen- te a hiperatividade e a fungação estereotipada induzida por MK-801 a 30 mg/kg p.o. O Exemplo 35 reverteu significativamente a hiperatividade induzi- da por MK-801 a 30 mg/kg e a fungação estereotipada partindo de 30 mg/kg p.o. O composto do Exemplo 30 reverteu significativamente a hiperatividade e a fungação estereotipada induzidas por MK-801 partindo de 10 mg/kg p.o.

O composto do Exemplo 47 reverteu significativamente a hiperatividade e a fungação estereotipada induzidas por MK-801 partindo de 7,5 mg/kg p.o. O Exemplo 29 reverteu significativamente a hiperatividade induzida por MK- 801 partindo de 7,5 mg/kg e a fungação estereotipada partindo de 5 mg/kg p.o. O composto do Exemplo 62 reverteu significativamente a hiperatividade e a fungação estereotipada induzidas por MK-801 a 5 mg/kg p.o. Os com- postos dos Exemplos 38 e 69 reverteram significativamente a hiperatividade induzida por MK-801 partindo de 5,0 mg/kg e a fungação estereotipada par- tindo de 2,5 mg/kg p.o. Os resultados fornecem evidência para o potencial antipsicótico dos compostos. Referências

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<110> elbion AG

<120> "PIRIDOr3.2-e] PIRA2INAS, USO DAS MESMAS CÒMÒ INIBIDORES DE

FOSFODIESTERASE 10 E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DAS MESMAS

<130> 38035P WO

<140> PCT/EP 2007/004748

<141> 2007-05-29

<150> US 60/809,242

<151> 2006-05-30

<160> 7

<170> PatentXn versão 3 .3

<210> 1

<211> 26 <221> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> IniciadorPI

<220>

<221> iniciador.ligação <222> (I)--(^b)

<40D> 1

tgcatctaca gggttaccat ggagaa

<210> 2

<211> 29

<2i2> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Iniciador P2

<220>

<221> iniciador.ligação <222> (1) . . (29)

<400> 2

tatccctgca ggccttcagc agaggctct

<210> 3

<211> 28

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> Iniciador P3

<220> <221> <222>

iniciador.ligação (1).. (28) <400> 3

ttcacatgga tatgcgacgg taccttct 28

<210> 4

<211> 31

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador Ρ4

<220>

<221> iniciador.ligação <222> (1) ·. .(31)

<400> 4

ctgtgaagaa gaactatcgg cgggttcctt a 31

<210> 5

<211> 967

<212> DNA

<213> Sus scrofa

<220>

<22ΐ> misc_aspecro

<222> (1)..(967)

<223> porquinho: iniciação com Ρ1 e Ρ2

<400> 5

tgcatctaca gggttaccat ggagaagctg tcctaccaca gcatttgtac cgcggaagag 60

tggcaaggcc tcatgcgctt caaccttccc gtccgtcttt gcaaggagat tgaattgttc 120

cacttcgaca ttggtccttt tgaaaacatg tggcctggaa tctttgtcta tatggttcat 180

cgcttctgtg ggacggcctg ctttgagctt gaaaagctgt gtcgttttat catgtctgtg 240

aagaagaact atcgtcgggt tccttaccac aactggaagc acgcggtcac ggtggcacac 300

tgcatgtacg ccatcctcca gaacagccac gggctcttca ccgacctcga gcgcaaagga 3 60

ctgctaatcg cgtgtctgtg ccacgacctg gaccacaggg gcttcagcaa cagctacctg 420

cagaaattcg accaccccct ggccgctctc tactccacgc ccaccatgga gcagcaccac 480

ttctcccaga ccgtgtccat cctccagttg gaagggcaca acatçttctc caccctgagc 540

tccagtgagt acgagcaggt gcttgagatc atccgcaaag ccatcattgc cacagacctc 600

gctttgtact ttggaaacag gaaacagttg gaggagatgt accagaccgg atcgctaaac 660

cttaataacc agtcacatag agaccgcgtc attggtttga tgatgactgc ctgtgatctc 720

tgttccgtga caaaactgtg gccagtaaca aaactgacgg caaatgatat atatgcggaa 780

ttctgggccg agggcgatga ggtgaagaag ctgggaatac agcctattcc catgatggac 840

agagacaaga aggacgaagt cccacaaggc cagctcggat tctacaacgc ggtagctatc 900

ccctgctaca ccaccctcac ccagatcttc ccgcccacag agcctcttct gaaggcctgc 960

agggata 967 <210> 6

<211> 732

<212> DNA

<213> Sus sp.

<220>

<22l> misc_aspecto

<222> (1)..(732)

<223> porquinho-da-índia: iniciação com Ρ4 e Ρ2 <400> 6

ctgtgaagaa gaactatcgg cgggttcctt accacaactg gaagcàtgca gtcacggtgg 60 cgcactgcat gtacgccata cttcaaaaca acaatggcct cttcacagac cttgagcgca 120 aaggcctgct aattgcctgt ctgtgccatg acctggacca caggggcttc agtaacagct 180 acctgcagaa attcgaccac cccctggctg cgttgtactc cacctccacc atggagcaac 240 accacttctc ccagacggtg ttcatcctcc agctggaagg acacaacatc ttctccaccc 300 tgagctccag cgagtacgag caggtgctgg agatcatccg caaagccatc atcgccactg 360 acctcgcact gtactttggg aacaggaagc agttggagga gatgtaccag acagggtcgc 420 tgaacctcaa taaccagtcc catcgagacc gcgtcatcgg cttgatgatg actgcctgcg 480 atctttgctc tgtgacgaaa ctatggccag ttacaaaatt gacagcaaat gatatatatg 540 cagagttctg ggctgagggg gatgagatga agaagttggg gatacagccc atccctatga 600 tggacagaga caagaaggat gaagtccctc aaggacagct tggattctac aatgctgtgg 660 ccatcccctg ctataccacc ctgacgcaga tcctcccacc cacagagcct ctgctgaagg 720 cctgcaggga ta 732

<210> 7

<211> 266

<212> DNA

<213> Sus sp.

<220>

<221> :misc_aspecto <222> (1). . (266)

<223> porquinho-da-índia: iniciação com Ρ2 e Ρ3 <400> 7

tagagcctct gctgaaggcc tgcagggata acctcaatca gtgggagaag gtaattcgag 60

gggaagagac agcaatgtgg atttcaggcc cagcaactag caaaagcaca tcagggaagc 120 cgaccaggaa ggtcgatgac tgatcctgag gtgatgtctg cctagcaact gactcaacct 180 gcttctgtga cttcgttctt tttattttta tttttttaac ggggtgaaaa cctctctcag 240 aaggtaccgt cgcatatcca tgtgaa 266

Claims (40)

1. Compostos da fórmula (II) <formula>formula see original document page 62</formula> em que a ligação entre A e N é uma ligação simples ou uma ligação dupla, A é C quando a ligação é uma ligação dupla e CH quando a ligação é uma ligação simples, m é 0 ou 1, η é 0 ou 1, em que R1 e R2 são independentemente selecionados de H, um radical cíclico, C1-8 alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, C2-8 alquenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, C2-8 alquinila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3-alquila e/ou um radical cíclico, um sistema de anel carbocíclico saturado, monoinsaturado ou poliinsaturado com 3 até 8 átomos ou um sistema de anel heterocíclico com 5 até 15 átomos de anel, cada um opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico e R3 é selecionado de H, um radical cíclico, N3, CN, R6, OR6, SR6, SOR6, SO2R6, els NH(CO)OR6, N((CO)OR6)2, NR6((CO)OR6)1 NH-(C=O)-NH2, NR6-(C=O)-NH2, NH-(C=O)-NH61 NR6-(C=O)-NH6, NH-SO2R6, N(SO2R6)2 e NR6(SO2R6), em que R6 é em cada caso independentemente, um radical cíclico, C1-8 alquila, C3-8 ciclo(hetero)alquila, C2-8 alquenila, C3-8Ciclo(hetero)alquenila ou C2-8 alquinila cada um opcionalmente mono ou polissubstituído por halo, OH1 O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, R71 OR71 SR71 NHSO2R71 N(SO2Rr) ou N(R8)SO2R71 em que R7 é arila, heteroarila, aril-C1-5 alquila, heteroaril-C1-5 al- quila, em que arila é fenila ou naftila, heteroarila é um sistema de anel hete- rocíclico aromático de 5 até 15 átomos de anel contendo pelo menos um átomo selecionado de N incluindo N-óxido, S e O e em que arila e heteroari- la são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por halo, amino, C1-3 alqui- lamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico e R8 é C1-5 alquila, opcionalmente mono ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, R4 é selecionado de H, Halo, um radical cíclico, R91 OH ou OR9, NH(C=0)-C1-3 alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, NH2, NH9 ou NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente selecionados de - um radical cíclico, - C1-6 alquila ou C3-6 ciclo(hetero)alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, OH, 0-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, - aril-C1-5-alquila em que arila é fenila, opcionalmente mono- ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-Ci-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico ou - NR9R10 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros saturado ou insaturado que pode conter até 3 heteroátomos, preferencial- mente N incluindo N-óxido, S e/ou O, opcionalmente mono- ou polissubstitu- ído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1-3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou aril-C1-5-alquila, em que arila é fenila, opcionalmente mo- no· ou polissubstituído por halo, amino, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, nitro, C1.3 alquila, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico, e R5 é selecionado de H, C1-5 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CO)- C1-5 alquila, opcionalmente mono ou polissubstituído por halo, OH, O-C1-3 alquila e/ou um radical cíclico ou sais farmaceuticamente aceitáveis e deri- vados dos mesmos.

2. Compostos da fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1, em que a ligação entre A e N é uma ligação dupla.

3. Compostos da fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que m e η são ambos 0.

4. Compostos de qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R1 é C2-4 alquila ou fenila cada um opcionalmente substituído.

5. Compostos de qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R2 é H, metila ou trifluorometila.

6. Compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é H, -CN ou C1-3 alquila.

7. Compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é -NH-(C=O)-OR6, em que R6 é como definido na reivindicação 1.

8. Compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é -NH-SO2R6, em que R6 é como definido na reivindicação 1.

9. Compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que R4 é H, C1-3 alquila ou O-C1-3 alquila cada um opcionalmente substituído.

10. Compostos de qualquer uma das reivindicações 1-9 selecio- nados de -4,8-dimetóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -4,8-dimetóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -4,8-dimetóxi-1 -etil-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -4,8-dimetóxi-1,3-dimetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -4,8-dimetóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -1 -etil-4-isopropilóxi-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -1 -etil-8-metóxi-3-metil-4-propilóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -4-ciclopentilóxi-1 -etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -4-isopropilóxi-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-1,3-dimetil-4-(2,3,6-trifluorobenzilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazina -4-(2,4-diclorobenzilóxi)-1 -etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pi- razina -4-(2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-1-etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -1-etil-8-metóxi-3-metil·4-(2,3,6-trifluorobenzilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -1 -etil-8-metóxi-3-metil-4-(2,4,6-trimetilbenzilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -4-(2-cloro-6-fluorobenzilóxi)-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido [3,2-e]pirazina -4-(2,6-difluorobenzilóxi)-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -1-etil-8-metóxi-3-metil-4-(2-feniletilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-4-(2-feniletilóxi)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-1,3-dimetil-4-(2-feniletilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-4-(2-feniletilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-4-(3-fenilpropilóxi)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -1-etil-8-metóxi-3-metil-4-(3-fenilpropilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 1,3-dimetil-8-metóxi-4-(3-fenilpropilóxi)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilóxi]-1-etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]piri- do [3,2-e]pirazina - 1 -etil-8-metóxi-3-metil-4-metiltio-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e pirazina - 8-metóxi-3-metil-4-metiltio-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 1.3-dimetil-8-metóxi-4-metiltio-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-3-metil-4-metiltio-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 4-ciano-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1!5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 4-ciano-8-metóxi-3-metil-1-etil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 4-azido-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfinil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazi - 1-etil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfinil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 1 -etil-8-metóxi-3-metil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 4-etil-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 3.4-dimetil-8-metóxi-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina cloridrato de 3,4-dimetil-8-metóxi-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]piraziria - 1,3,4-trimetil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 3,4-dimetil-8-metóxi-1 -(3,3,3-trifluoropropil)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina - 1-ciclohexil-3,4-dimetil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 3,4-dimetil-1-hexil-8-metóxi-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e3pirazina - 3,4-dimetil-S-metóxi-l-fenetil-imidazotl.õ-ajpiridotS^-S-ejpirazina - 3,4-dimetil-8-metóxi-1-fenil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina dicloridrato de 3,4-dimetil-8-metóxi-1 -fenii-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 3,4-dimetil-8-metóxi-1-(2-clorofenil)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 3,4-dimetil-8-metóxi-1-(44luorofenil)-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 1 -propil-3,4,8-tnmetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 1 -propil-3,4-dimetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pírazina - 1 -propil-4,8-dimetil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-difluorometóxi-3,4-dimetil-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina - 3,4-dimetil-8-(piperidin-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -3,4-dimetil-8-(4-metil-piperazin-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -3,4-dimetil-8-(2-etil-4-metil-imidazol-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina -3,4-dimetil-8-(2-propil-4-metil-imidazol-1 -il)-metóxi-1 -propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina -4-difluorometóxi-3-metil-1^ropil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina-8-ol -8-metóxi-3-metil-5-oxo-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -3,4-dimetil-8-metóxi-5-oxo-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-4-metoxicarbonilamino-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -4-etoxicarbonilamino-8-metóxi-3-metiM-propil-imidazol[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -4-(N,N-bis-metoxicarbonil)-amino-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-4-(metoxicarbonil-metil-amino)-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido [3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-4-(3-metil-ureído)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2- e]pirazina -8-metóxi-3-metil-1 -propil-4-ureído-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-4-(3-isopropil-ureído)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina -8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pi- razina -4-(N,N-bis-metilsulfonol)-amino-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina -4-etilsulfonilamino-8-metóxi-3-metil-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pira- zina -1-etil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-1-propil-4-trifluorometilsulfonilamino-imidazo[1,5-a] pirido [3,2-e]pirazina -8-metóxi-3-metil-1 -propil-4-propilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazi- na - 4-isopropilsulfonilamino-8-metóxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina - 8-metóxi-3-metil-4-(4-metilfenilsulfonilamino)-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina - 4-[N,N-bis-(4-metilfennsulfonil)-amino]-8-metoxi-3-metil-1-propil-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-3-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a] pirido[3,2-e]pirazina - 1 -hexil-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina - 8-metóxi-3-metil-1-fenetil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e0 piperazina - 8-metóxi-3-metil-1-fenil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] - 1-(2-clorofenil)-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e] pirazina - 1-(4-fluorofenil)-8-metóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina - 3-metil-8-(4-metil-2-propil-imidazol-1-il)-1-propil-4-metilsulfonilamino-imi^ [1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina bromidrato de 3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,1-e] pirazin-8-ol - 3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-8-ol - 8-difluorometóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1-propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina - 8-ciclopropilmetóxi-3-metil-4-metilsulfonilamino-1 -propil-imidazo[1,5-a]pirido [3,2-e]pirazina - 3-metil-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina - 8-metóxi-3-metil-1^ropil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina cloridrato de S-metóxi-S-metil-1-propil^.õ-dihidro-imidazo[1.5-a]pirido[3,1-e] pirazina 1-etil-8-metóxi-3-metil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -3,5-dimetil-8-metóxi-1 -propii-4,5-dihtdro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina -5-acetil-8-metóxi-3-metil-1-propil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazina ou sais farmaceuticamente aceitável ou derivados dos mesmos.

11. Processo que prepara compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é selecionado de OR6, SR6, OR7 e SR7, em que R6 e R7 são como definido na reivindicação 1, em que um intermediário da fórmula (IV) é tratado com os alcoóis ou os mercaptanos correspondentes HOR6, HOR7, HSR6 ou HSR7.

12. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é -CN em que um intermediário da fórmula (IV) é tratado com o reagente de Grignard cloreto de etoxicarbonil-difluorometil magnésio seguido pela substituição com um sal de cianeto, por exemplo, KCN.

13. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é -N3 em que um intermediário da fórmula (IV) é tratado com um sal de azida, por e- xemplo, NaN3.

14. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é selecio- nado de -(SO)R6 ou -(SO2)R6, em que R6 é como definido na reivindicação 1, em que os compostos da fórmula (II) correspondentes em que R3 é -S-R6 são oxidados.

15. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é hidrogê- nio em que um intermediário da fórmula (IV) é hidrogenado, por exemplo, tratado com hidrogênio na presença de paládio.

16. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é R6 como definido na reivindicação 1, em que um intermediário da fórmula (IV) é trata- do com o reagente organometálico de alquila, alquenila ou alquinila corres- pondente, por exemplo, brometo de etil magnésio.

17. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m é O, η = 1 e a ligação entre A e N é uma ligação dupla em que com- postos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação entre A e N é uma liga- ção dupla são tratados com um agente oxidante, por exemplo, ácido 3- cloroperoxibenzóico.

18. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são 0, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é selecio- nado de NH(CO)OR61 N((CO)OR6)2, N(R6)((CO)OR6)1 NH(CO)NH2, NH(CO) NH61 NR6(CO)NH2 e NR6(CO)NH6, em que R6 é definido na reivindicação 1, em que um intermediário da fórmula (IV) é tratado primeiro com NH3 ou uma alquil amina para formar os derivados de 4-amino correspondentes seguido pelo tratamento com ésteres ou amidas do ácido cloro fórmico.

19. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m e η são O, a ligação entre A e N é uma ligação dupla e R3 é selecio- nado de NHSO2R6, N(SO2R6)2, N(R6)SO2R61 NHSO2R7 e N(R8)SO2R7, em que R6 e R7 e R8 são como definido na reivindicação 1, em que um interme- diário da fórmula (IV) é tratado primeiro com NH3 ou uma alquil amina para formar os derivados de 4-amino correspondentes seguido pelo tratamento com cloretos ou anidridos do ácido sulfônico formando as sulfonamidas finais.

20. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é O, a ligação entre A e N é uma ligação simples e R5 é hidro- gênio em que um intermediário da fórmula (IV) é hidrogenado, por exemplo, tratado com hidrogênio na presença de paládio.

21. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é O, a ligação entre A e N é uma ligação simples e R5 é -C1-5 alquila em que compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é O, a ligação en- tre A e N é uma ligação simples e R5 é hidrogênio são tratados com um C1-5 alquil-aldeído, por exemplo, na presença de Niquel-Raney e hidrogênio.

22. Processo de preparação dos compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é O, a ligação entre A e N é uma ligação simples e R5 é -(C=O)- C1-5 alquila em que compostos da fórmula (II) em que m = 1, η é O, a ligação entre A e N é uma ligação simples e R5 é hidrogênio são tratados com clore- tos ou anidridos de alquil ácido.

23. Composição farmacêutica que compreende como um agente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-10, opcionalmente junto com veículos, diluentes e/ou adjuvantes farmaceutica- mente aceitáveis.

24. Uso dos compostos como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1-10, para a produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de distúrbios associados com, acompanhados por e/ou e causados pela hiperatividade causada pela fosfodiesterase 10 e/ou distúr- bios em que a inibição da fosfodiesterase 10 é valiosa.

25. Uso dos compostos como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 até 10, para a produção de um medicamento para o tratamen- to ou para a prevenção de distúrbios do sistema nervoso central.

26. Uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25, em que os dis- túrbios são distúrbios neurológicos e psiquiátricos incluindo esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios de humor [afetivos]; distúrbios neuró- ticos, relacionados ao estresse e somatoformes incluindo distúrbios de ansi- edade; distúrbios alimentares; disfunção sexual compreendendo desejo se- xual excessivo; distúrbios de personalidade e de comportamento em adultos; distúrbios primeiramente diagnosticados na infância e na adolescência, re- tardo mental; distúrbios de desenvolvimento psicológico; e distúrbios com- preendendo o sintoma de déficits cognitivos em um mamífero, incluindo um ser humano; distúrbios de dissimulação.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que a esquizofre- nia e outros distúrbios psicóticos são esquizofreina contínua ou casual de tipos diferentes (por exemplo distúrbios paranóicos, hebefrênicos, catatôni- cos, não diferenciados, residuais e esquizofreniformes); distúrbios esquizotí- picos (tais como limítrofe, latente, pré-psicótico, prodromal, esquizofrenia pseudopsicopática pseudoneurótica e distúrbio de personalidade esquizotí- pico); distúrbios ilusórios persistentes; distúrbios psicóticos agudos, transitó- rios e persistentes; distúrbios ilusórios induzidos; distúrbios esquizoafetivos de tipo diferente (por exemplo, do tipo maníaco, depressivo ou misto); psico- se puerperal e outra psicose e não orgânica não específica.

28. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que os distúrbios de humor [afetivos] são episódios maníacos associados com distúrbio bipo- lar e episódios maníacos isolados, hipomania, mania com sintomas psicóti- cos; distúrbios afetivos bipolares (incluindo, por exemplo, distúrbios afetivos bipolares com episódios hipomaníacos e maníacos atuais com ou sem sin- tomas psicóticos); distúrbios depressivos distúrbios, tal como um episódio isolado ou distúrbio depressivo maior recorrente, distúrbio depressivo com início pós-parto, distúrbios depressivos com sintomas psicóticos; distúrbios de humor persistentes [afetivos], tais como ciclotimia, distimia; distúrbio disfórico pré-menstrual.

29. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que os distúrbios que pertencem aos distúrbios neuróticos, relacionados ao estresse e soma- toformes são distúrbios de ansiedade fóbica, por exemplo, agorafobia e fobia social primariamente, mas não exclusivamente relacionados com psicose; outros distúrbios de ansiedade tais como distúrbios do pânico e distúrbios de ansiedade gerais; distúrbio obsessivo compulsivo; reação a estresse grave e distúrbios de adaptação, tal como distúrbio pós-estresse traumático; distúr- bios de dissociação e outros distúrbios neuróticos tal como a síndrome de despersonalização-desrealização.

30. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que os distúrbios de personalidade e de comportamento em adultos são distúrbios de perso- nalidade específicos do tipo paranóico, esquizóide, esquizotípico, anti-social, limítrofe, histriônico, narcisista, esquivo, dissociai, emocionalmente instável, anacástico, de ansiedade e dependente; distúrbios de personalidade mistos; distúrbios de hábito e impulso (tais como ticotilomania, piromania, agressão não adaptativa); distúrbios de preferência sexual.

31. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que os distúrbios primeiramente diagnosticados na infância e na adolescência são distúrbios hipercinéticos, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (AD/HD), distúr- bios de conduta; distúrbios mistos de conduta e distúrbios emocionais; in- continência urinária não orgânica, encoprese não orgânica; distúrbio de mo- vimento estereotipado; e outros distúrbios emocionais comportamentais es- pecificados, tais como distúrbio de déficit de atenção sem hiperatividade, masturbação excessiva, roer unha; distúrbios de desenvolvimento psicológi- co particularmente distúrbio esquizóide da infância e distúrbios de desenvol- vimento pervasivo tais como episódios psicóticos associados com a síndro- me de Asperger.

32. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que os distúrbios de desenvolvimento psicológico são distúrbios de desenvolvimento de fala e linguagem, distúrbios de desenvolvimento de habilidade de estudo, tal como o distúrbio específico de habilidade para a aritmética, distúrbios de leitura e distúrbios de ortografia e outros distúrbios de aprendizado, cujos distúrbios são predominantemente diagnosticados na infância e na adolescência.

33. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que os distúrbios que compreendem como um sintoma déficits cognitivos são déficits cogniti- vos primariamente, mas não exclusivamente relacionados à psicose; danos na memória associados com a idade, doença de Parkinson, doença de Al- zheimer, demência causada por vários enfartos, demência corporal de Le- wis, derrame, demência frontotemporal, doença de Huntington com paralisia supranuclear progressiva e na doença causada pelo HIV, trauma cerebral e abuso de drogas; distúrbio cognitivo suave.

34. Uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25, em que os dis- túrbios são distúrbios de movimento com mau funcionamento de gânglios basais que são subtipos diferentes de distonia, tais como distonias focais, distonias focais múltiplas ou segmentais, distonia de torção, discinesias he- misféricas, generalizadas e tardias (induzidas por fármacos psicofarmacoló- gicos), acatisias, discinesias tais como doença de Huntington, doença de Parkinson, doença corporal de Lewis, síndrome das pernas inquietas, PLMS.

35. Uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25, em que os dis- túrbios são orgânicos, incluindo distúrbios mentais sintomáticos, especial- mente distúrbios ilusórios orgânicos (similares à esquizofrenia), psicose pré- senil ou senil associada com demência, psicose na epilepsia e na doença de Parkinson e outra psicose orgânica e sintomática; delírio; psicose causada por infecção; distúrbios de personalidade e comportamentais causados por doença, danos e disfunção cerebral.

36. Uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25, em que os dis- túrbios são distúrbios mentais e comportamentais causados por compostos psicoativos, mais particularmente pelo tratamento de distúrbios psicóticos residuais e com início tardio induzidos por álcool, opióides, canabinóides, cocaína, alucinógenos, outros estimulantes, incluindo cafeína, solventes vo- láteis e outros compostos psicoativos.

37. Uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25 para melhorar as capacidades de aprendizado e de memória em um mamífero, incluindo um ser humano.

38. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 24-37 na medicina humana ou na medicina veterinária.

39. Composições farmacêuticas ou kits que compreendem pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1- -10, em combinação com pelo menos um composto farmaceuticamente ativo adicional.

40. Composições ou kits de acordo com a reivindicação 39, em que o composto ativo adicional é um composto terapeuticamente ativo útil no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central que não se baseia na inibição da PDE 10.