BRPI0712195A2 - composição farmacéutica, e, usos da composição e de um inibidor de reabsorção da serotonina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de 5-hidroxitriptofano - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USOS DA COMPOSIçãO E DE UM INIBIDOR DA REABSORçãO DA SEROTONINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO E DE 5- HIDROXITRIPTOFANO A presente invenção diz respeito a terapias combinadas e composições farmacêuticas compreendendo uma combinação de 5- hidroxitriptofano e um inibidor da reabsorção da serotonina. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da reabsorção da serotonina e (ii) 5-hidroxitriptofano. A presenteinvenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo (i) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg; e (ii) um inibidor da reabsorção da serotonina. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma dose subclínica de um inibidor da reabsorção da serotonina; e (ii) 5-hidroxitriptofano.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, USOS DA COMPOSIÇÃO E DE UM INIBIDOR DA REABSORÇÃO DA SEROTONINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E DE 5- MDROXITRIPTOFANO"
Campo Da Invenção
A presente invenção diz respeito a terapias combinadas e composições farmacêuticas compreendendo uma combinação de 5- hidroxitriptofano e um inibidor da reabsorção da serotonina com melhor eficácia.
Fundamentos Da Invenção
5-hidroxitriptofano (5-HTP) é o precursor direto para serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT). In vivo, 5-HTP é descarboxilado para produzir 5-HTP. Os níveis de 5-HTP no cérebro dependem dos níveis de 5- HTP no sistema nervoso central (CNS). Nenhuma molécula de transporte é necessária para transportar 5-HTP através da barreira sangue-cérebro. 5-HTP mostrou aumentar clinicamente a produção de serotonina no cérebro e, desta forma, a administração de 5-http foi sugerida como um tratamento para pacientes com depressão branda ou moderada (para revisão, ver Meyers5 S., Altern MedRev. 2000 Feb, 5(1):64-71; e Birdsall, T.C., Altern MedRev. 1998 Aug; 3(4):271-80).
Inibidores da reabsorção da serotonina (SRIs) tornaram-se os produtos terapêuticos de primeira escolha no tratamento de distúrbios afetivos, especialmente depressão, em virtude de eles serem efetivos, bem tolerados e terem um perfil de segurança favorável comparado aos antidepressivos tricíclicos clássicos.
Entretanto, virtualmente não existe nenhum tratamento farmacêutico conhecido que, apesar de seus benefícios aos pacientes, também não carregue algum grau de risco de efeitos colaterais adversos. Monoterapia de 5-HTP foi associada a efeitos colaterais gastrintestinais (náusea, vômito, diarréia) e psicopatológicos (estado de ansiedade aguda, hipomania) em estudos abertos com pacientes humanos (Zmilacher,K., Battegay, R.. e Gastpar, M., Neuropsychobiology. 1988, 20(l):28-35; Gijsman, HJ., et al., J Clin Psychopharmacol. 2002 Apr, 22(2): 183-9). A administração de 5-http foi envolvida como uma possível causa de síndrome eosinofilia-mialgia (para revisão, ver Das, Y.T., et al., Toxicol Left. 2004 Apr 15; 150(1):111-22.). Uma abordagem para gerenciar estes riscos de efeitos colaterais pode ser diminuir a dose de 5-HTP.
Com relação aos SRIs, possíveis efeitos colaterais a ser balanceados contra os benefícios conhecidos de SRIs e a ser gerenciados podem incluir disfunção sexual e distúrbios do sono. Muitos pacientes experimentam o início de ação atrasado de um efeito terapêutico durante a monoterapia de SRL Adicionalmente, estudos clínicos nos distúrbios de depressão e ansiedade indicam que mais que 30 % dos pacientes tratados com monoterapia de SRI como uma classe são não responsivos.
Observações sobre os efeitos de potencialização variados de diferentes SRIs quando administrados com 5-HTP em vários modelos animais foram notadas. Por exemplo, Sanchez, C. e Hyttel, J., European Journal of Pharmacology (1994) 264:241-247 observou que uma dose subefetiva de L, 5-HTP enormemente potencializou o efeito antiagressivo de citalopram e paroxetina em um modelo de camundongo de agressão induzida por isolamento.
C. Sanchez, European Journal of Pharmacology (2003) 464:155-158, também testou a co-administração de L, 5-HTP com citalopram ou escitalopram em um modelo de rato de vocalização ultra-sônica para ansiedade. Neste modelo, em que a vocalização ultra-sônica é teorizada para imitar a ansiedade de pânico no rato, observou-se que a resposta ansiolítica ao co-tratamento de L, 5-HTP com citalopram foi ligeiramente atenuada e co- tratamento de L, 5-HTP com escitalopram foi acentuadamente melhor. O tratamento concomitante com R-citalopram produziu um aumento significativo de vocalização ultra-sônica comparado aos controles.
Assim, pacientes podem se beneficiar da administração de uma menor dose de 5-HTP. Pacientes também podem se beneficiar da administração de uma menor dose de um SRL Adicionalmente, pacientes que não respondem aos SRIs podem se beneficiar de uma terapia combinada de um SRI e 5-HTP. Tal terapia combinada inclui menores doses tanto de SRI quanto de 5-HTP, ainda podem obter maior eficácia ou início de ação precoce do efeito terapêutico que com a monoterapia de SRI ou 5-HTP.
Sumário Da Invenção
Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo (I) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg; e (ii) um inibidor da reabsorção da serotonina.
Um outro objetivo da presente invenção também é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma dose subclínica de um inibidor da reabsorção da serotonina; e (ii) 5-hidroxitriptofano.
Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da reabsorção da serotonina e (ii) 5-hidroxitriptofano.
Descrição Resumida Das Figuras
Figura 1. Efeito de escitalopram e fluoxetina sozinhos e em combinação com 5-HTP em 5-HT extracelular no córtex frontal em ratos que se movem livremente. 5-HTP (25 mg/kg, s.c.) administrado aos ratos a 60 minutos depois da injeção de escitalopram (0,5 mg/kg s.c.) (n=7) ou fluoxetina (10 mg/kg, s.c.) (n=6).
Descrição Detalhada Da Invenção
A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo 5-hidroxitriptofano e um inibidor da reabsorção da serotonina.
Da forma aqui usada, "dose subclínica" deve significar uma dose em uma quantidade menor que a dose mais baixa que é aprovada como uma monoterapia para comercialização por uma agência regulatória governamental como da data de depósito de prioridade deste pedido.
Da forma aqui usada, "modulador alostérico" deve significar um SRI que tem um fator-Z maior que 0 (zero), que deve ser determinado pelo método aqui descrito.
Da forma aqui usada, "composto de ação dupla de serotonina" deve significar um composto que tanto 1) se liga ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC5o menor que cerca de 50 nM, quanto 2) se liga a um sítio alostérico do transportador de serotonina tendo um fator-Z maior que zero (0), da forma determinada pelos métodos descritos aqui. Em uma modalidade adicional, o composto de ação dupla de serotonina adicionalmente se liga ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC5o menor que cerca de 10 nM.
5-hidroxitriptofano (5-HTP) é um aminoácido aromático naturalmente produzido no corpo do aminoácido L-triptofano. 5-HTP é o precursor direto para 5-HT. A fórmula de 5-HTP é mostrada a seguir como a fórmula I.
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Fórmula I
5-HTP também é conhecido como ácido 2-amino-3-(5-hidróxi- 1H-indol-3-il)-propanóico (C11H12N2O3). Durante toda a descrição e reivindicações, "5-HTP" e "5-hidroxitriptofano" se destinam a incluir qualquer forma do aminoácido 5-hidroxitriptofano, incluindo a base (íon zwiteriônico), sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis da base ou sal, bem como formas anidratas e também amorfas ou cristalinas. Da forma aqui usada, "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem sais com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Com relação ao 5-HTP, tais sais podem ser formados com bases farmaceuticamente aceitáveis, particularmente bases fortes, tais como hidróxido de sódio e potássio ou amônio. Tais sais de 5-HTP também podem ser formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico e similares. Desta maneira, 5-HTP pode ser usado na forma de um sal de adição de ácido ou na forma de um íon zwiteriônico hidratado, íon zwiteriônico monoidratado ou íon zwiteriônico anidratado.
Para os propósitos desta invenção, 5-HTP pode estar em uma mistura racêmica ou na forma do D-enanciômero substancialmente puro, D-5- hidroxitriptofano ou na forma do L-enanciômero substancialmente puro, L-5- hidroxitriptofano.
Um aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo 5-HTP para uso em uma terapia combinada com um SRI.
Um outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (i) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg; e (ii) um inibidor da reabsorção da serotonina.
De acordo com a presente invenção aqui descrita, 5-HTP pode ser usado para aumentar e/ou fornecer um início de ação precoce do efeito terapêutico de inibidores da reabsorção da serotonina. Adicionalmente, como parte da presente invenção, menores doses de 5-HTP quando usadas na terapia combinada podem aumentar e/ou fornecer um início de ação precoce do efeito terapêutico de um SRL Em uma modalidade da invenção, 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg é co- administrado com um SRI. Em uma outra modalidade da invenção,5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 3 mg a cerca de 50 mg é co- administrado com um SRI. Ainda em uma outra modalidade da invenção, 5- HTP em uma quantidade que varia de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg é co- administrado com um SRI.
Da forma aqui usada, o aumento deve significar melhora do efeito terapêutico e/ou potencialização do efeito de um SRI.
Muitos compostos com efeito de inibição da reabsorção da serotonina foram descritos na literatura. Qualquer composto farmacologicamente ativo, que principal ou parcialmente exerce seu efeito terapêutico ligando-se ao sítio de ligação do ligante primário do transportador de serotonina para inibir a reabsorção da serotonina no sistema nervoso central (CNS), pode beneficiar do aumento com 5-HTP.
A seguinte lista contém inúmeros inibidores da reabsorção da serotonina que podem ser beneficiar do aumento ou administração combinada com 5-HTP: citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, flovoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoxetina, tiflucarbina, viqualina, milnacipran, bazinaprina, YM 922, S33005, F 98214-TA, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN5652, McN 5707, 01 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina,N-óxido de amitriptilina, nortriptilina, CL 255.663, pirlindol, indatralina, LYl 13.821, LY 214. 281, CGP 6085 UM, RU 25.591, napamezol, diclofensina, desmetilsubitramina, didesmetilsubitramina, clovoxamina, vilazodona, N-[(1- [(6-Flúor-2-naftalenil)metil] -4-piperidinil] amino] carbonil] -3 -piridina carboxamida, [trans-6-(2-clorofenil)-1,2,3,5,6,10b-hexaidropirrol-(2, 1 - ona)isoquinolina] (McN 5707), cloridrato de (dl-4-exo-amino-8-cloro-benzo- (b)-biciclo [3.3.1] nona-2-6 alfa (10 alfa)-dieno) (Org 6997), cloridrato de (dl)-(5 alfa,8 alfa,9 alfa)-5,8,9,10-Tetraidro-5,9-metanobenzocicloocten-8- amina (Org 6906),-[2-[4[(6-flúor-l H-indol-3-il)-3,6-diidro-l (2 H)- piridinil]etil]-3-isopropil-6-(metilsulfonil)-3,4-diidro-l H-2,1,3- benzotiadiazina-2,2-dióxido (LY393558), [4-(5,6-dimetil-2-benzofiiranil)- piperidina] (CGP 6085), dimethil-[5-(4-nitro-fenóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-7-il]amina (RU 25.591),
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(Org 6582).
Em uma modalidade, o inibidor da reabsorção da serotonina é selecionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina e clomipramina ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.
Da forma aqui usada, o termo inibidor seletivo da reabsorção da serotonina (SSRI) significa um inibidor de transportadores da monoamina, que têm um efeito inibitório mais forte no transportador de serotonina (SERT) que o transportador de norepinefrina da forma medida por potência inibitória de reabsorção in vitro.
SSRIs são considerados parte da classe de inibidores da reabsorção da serotonina e, desta forma, podem ser usados de acordo com a presente invenção. Assim, em uma modalidade adicional, o SRI pode ser um SSRI, tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina ou paroxetina.
Os compostos mencionados anteriormente podem ser usados na forma do racemato ou o enanciômero puro. Em algumas modalidades da presente invenção, citalopram é na forma do racemato ou mistura racêmica do R-(-)-enanciômero (R-citalopram) e o S-(+)-enanciômero (S-citalopram).
Em uma outra modalidade, S-citalopram, também conhecido como escitalopram, é o enanciômero puro. O nome IUPAC para escitalopram é S-(+)-1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(p-fluorofenil)-5-ftalancarbonitrilaoxalato.
Em uma outra modalidade, paroxetina é o enanciômero puro. O nome IUPAC para paroxetina é (3S, 4R)-3-((l,3-benzodioxol-5- ilóxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-piperidina.
Os compostos mencionados anteriormente podem ser usados na forma da base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como um sal de adição de ácido, o último sendo obtenível por uma reação da forma de base com um ácido apropriado. Cada um dos inibidores da reabsorção da serotonina especificado anteriormente se destina a ser uma modalidade individual. Desta maneira, cada composto pode ser reivindicado individualmente.
Por exemplo, citalopram pode ser usado na forma do bromidrato ou a base livre; escitalopram na forma do oxalato, bromidrato ou a base livre; fluoxetina e sertralina na forma do cloridrato; paroxetina na forma do cloridrato ou o mesilato; e fluvoxamina na forma do maleato.
Em uma outra modalidade da invenção, o SRI pode ser um modulador alostérico.
Da forma aqui usada, "modulador alostérico" deve significar um SRI que tem um fator-Z maior que 0 (zero), que deve ser determinado pelo método aqui descrito.
Em uma modalidade adicional, o modulador alostérico pode ser selecionado de escitalopram e paroxetina.
Ainda em modalidades adicionais, o SRI pode ser um composto de ação dupla de serotonina.
Da forma aqui definida, um "composto de ação dupla de serotonina" deve significar um composto que tanto 1) se liga ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC5o menor que cerca de 50 nM, quanto 2) se liga a um sítio alostérico do transportador de serotonina tendo um fator-Z maior que zero (0), da forma determinada pelos métodos aqui descritos.
Em uma modalidade adicional, o composto de ação dupla de serotonina adicionalmente se liga ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC50 menor que cerca de 10 nM.
Em uma outra modalidade, o composto de ação dupla de serotonina pode ser selecionado de escitalopram e paroxetina.
Da forma mencionada anteriormente, a combinação de 5-HTP com um SRI inesperadamente mostra um efeito sinergístico no sistema nervoso central. Assim, em uma modalidade da invenção, menores doses de 5-HTP que a normalmente usada na monoterapia podem ser usadas em combinação com uma dose de inibidor da reabsorção de serotonina normalmente usado na monoterapia para aumentar a produção de 5-HT e, desta forma, pode fornecer um início de ação precoce do efeito terapêutico de inibidores da reabsorção da serotonina.
Em algumas modalidades, a quantidade de 5-HTP a ser usada na terapia combinada pode variar de cerca de 1 a cerca de 75 mg por dia, tal como de cerca de 3 a cerca de 50 mg por dia ou de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dia. Composições farmacêuticas da presente invenção podem, desta forma, compreender de cerca de 1 a cerca de 75 mg, tal como de cerca de 3 a cerca de 50 mg ou de cerca de 10 a cerca de 50 mg 5-HTP.
Inibidores da reabsorção da serotonina e compostos de ação dupla de serotonina, incluindo os SSRIs e moduladores alostéricos especificamente mencionados anteriormente, diferem tanto no peso molecular quanto na atividade. Conseqüentemente, a quantidade de inibidor da reabsorção da serotonina ou composto de ação dupla de serotonina usada na terapia combinada depende da natureza do dito inibidor da reabsorção da serotonina. Em uma modalidade, o inibidor da reabsorção da serotonina, composto de ação dupla de serotonina, SSRI ou modulador alostérico, é administrado em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente efetiva de escitalopram. Em uma modalidade adicional da invenção, a composição farmacêutica contém de 5 mg a 30 mg de escitalopram. Também incluída na presente invenção está a administração de tais composições farmacêuticas a um paciente em necessidade desta, de maneira tal que as faixas de dosagem diárias de escitalopram sejam 5 mg a 30 mg por dia.
Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente efetiva de paroxetina. Em uma modalidade adicional da invenção, a composição farmacêutica contém de 10 mg a 60 mg de paroxetina. Também incluída na presente invenção está a administração de tais composições farmacêuticas a um paciente em necessidade desta, de maneira tal que as doses diárias de paroxetina sejam 10 mg a 60 mg por dia.
De acordo com a presente invenção, terapia combinada usando 5-HTP com uma dose subclínica de um SRI normalmente usado na monoterapia pode ter a vantagem que um efeito benéfico no sistema nervoso central possa ser obtido em inúmeros pacientes que não respondem às monoterapias com SRI convencionais.
Inesperadamente mostrou-se que doses subclínicas de um SRI podem ser usadas em combinação com 5-HTP para aumentar e/ou fornecer um início de ação precoce do efeito terapêutico do SRL
Em uma modalidade adicional da invenção, terapia combinada usando 5-HTP com uma dose subclínica de inibidor da reabsorção da serotonina, pode ser usada para aumentar o efeito terapêutico e/ou reduzir efeitos colaterais associados a grandes quantidades de SRI usadas na monoterapia.
Desta maneira, um aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo (i) uma dose subclínica de um inibidor da reabsorção da serotonina; e (ii) 5-hidroxitriptofano.
Da forma aqui usada, "dose subclínica" deve significar uma dose em uma quantidade menor que a dose mais baixa que é aprovada como uma monoterapia para comercialização por uma agência regulatória governamental como da data de depósito de prioridade deste pedido.
Em modalidades adicionais da invenção, a quantidade de 5- HTP a ser usada na terapia combinada pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg por dia, tal como de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg por dia ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg por dia. Composições farmacêuticas da presente invenção podem, desta maneira, compreender de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, tal como de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg 5-HTP.
Em uma outra modalidade, o inibidor da reabsorção da serotonina é selecionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina e clomipramina ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.
Em uma modalidade adicional, o SRI pode ser um SSRI, tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina ou paroxetina.
Em uma outra modalidade da invenção, o SRI pode ser um modulador alostérico.
Em uma modalidade adicional, o modulador alostérico pode ser selecionado de escitalopram e paroxetina.
Em outras modalidades, o SRI pode ser um composto de ação dupla de serotonina. Ainda em outras modalidades, o composto de ação dupla de serotonina pode ser selecionado de escitalopram e paroxetina.
Desta maneira, uma modalidade da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo uma dose subclínica de um modulador alostérico e 5-HTP, em que a composição compreende 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Uma outra modalidade inclui uma composição farmacêutica compreendendo uma dose subclínica de um composto de ação dupla de serotonina e 5-HTP, em que a composição compreende 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Também incluída na presente invenção está a administração de tais composições farmacêuticas a um paciente em necessidade desta, de maneira tal que as faixas de dosagem diária sejam de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg por dia ou cerca de 25 mg a cerca de 300 mg por dia ou cerca de 50 mg a 200 mg por dia.
Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende uma dose subclínica de escitalopram. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender escitalopram em uma quantidade menor que 5 mg.
Ainda em um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade menor que 5 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg. Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade menor que 5 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Ainda em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade menor que 5 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
Em uma modalidade adicional da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 4,9 mg. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,5 mg. Ainda em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg.
Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende uma dose subclínica de paroxetina. Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade menor que 10 mg.
Em um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade menor que 10 mg e 5- HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg. Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade menor que 10 mg e 5- HTP em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Ainda em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade menor que 10 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
Em uma modalidade adicional da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 9,9 mg. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 9,.5 mg. Ainda em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 9 mg.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um inibidor da reabsorção da serotonina;,e (ii) 5-hidroxitriptofano.
Em modalidades adicionais da invenção, a quantidade de 5- HTP a ser usada na terapia combinada pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg por dia, tal como de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg por dia ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg por dia. Composições farmacêuticas da presente invenção podem, desta forma, compreender de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, tal como de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg 5-HTP.
Em uma outra modalidade, o inibidor da reabsorção da serotonina é selecionado de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina e clomipramina ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.
Em uma modalidade adicional, o SRI pode ser um SSRI, tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina ou paroxetina.
Em uma outra modalidade da invenção, o SRI pode ser um modulador alostérico.
Em uma modalidade adicional, o modulador alostérico pode ser selecionado de escitalopram e paroxetina.
Em outras modalidades, o SRI pode ser um composto de ação dupla de serotonina. Ainda em outras modalidades, o composto de ação dupla de serotonina pode ser selecionado de escitalopram e paroxetina.
Desta maneira, uma modalidade da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um modulador alostérico e 5- HTP, em que a composição compreende 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Também incluída na presente invenção está a administração de tais composições farmacêuticas a um paciente em necessidade desta, de maneira tal que as faixas de dosagem diárias sejam de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg por dia ou cerca de 25 mg a cerca de 300 mg por dia ou cerca de 50 mg a 200 mg por dia.
Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender escitalopram em uma quantidade que varia de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg.
Ainda em um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg. Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
Ainda em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende escitalopram em uma quantidade que varia de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina. Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade que varia de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg.
Em um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg. Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg. Ainda em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica compreende paroxetina in um de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
Aminoácidos aromáticos descarboxilases que degradam 5- HTP a serotonina são amplamente distribuídos em todo o corpo. Um inibidor de descarboxilação periférico pode ser administrado em combinação com 5- HTP para prevenir a degradação de 5-HTP a serotonina.
Assim, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreender um inibidor de descarboxilação periférico. Inibidores de descarboxilação periférica incluem, mas sem limitações, carbidopa, L-a- metildopa, monofluormetildopa, difluormetildopa e benserazida.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem conter carbidopa em uma quantidade que varia de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg.
De acordo com a invenção, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas de qualquer maneira adequada, por exemplo, oral ou parentalmente e podem estar presentes em qualquer forma adequada para tal administração, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injeção. Em uma modalidade da presente invenção, a composição é administrada na forma de uma entidade farmacêutica sólida, adequadamente como um comprimido ou uma cápsula ou na forma de uma suspensão, solução ou dispersão para injeção.
Métodos para a preparação de composições farmacêuticas sólidas são bem conhecidos na tecnologia. Por exemplo, comprimidos podem assim ser preparados misturando os ingredientes ativos com adjuvantes e/ou diluentes comuns e subseqüentemente comprimindo a mistura em uma máquina de compressão conveniente. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina, gomas e similares. Outros adjuvantes ou aditivos, tais como corantes, aroma, conservantes, etc. também podem ser usados, desde que eles sejam compatíveis com os ingredientes ativos.
As composições farmacêuticas podem ser administradas como parte da invenção reivindicada como uma forma de dosagem oral, tais como uma forma de dosagem sólida, tipicamente comprimidos ou cápsulas ou como uma forma de dosagem oral líquida. As composições farmacêuticas aqui descritas são mais convenientemente administradas em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos ou cápsulas. Por exemplo, tais comprimidos ou cápsulas podem conter 5-HTP em quantidades que variam de cerca de 1 a cerca de 600 mg ou de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou de cerca de 10 a 50 mg.
Para preparar a composição farmacêutica desta invenção, uma quantidade apropriada de 5-HTP e/ou inibidor da reabsorção da serotonina, na forma de sal ou forma de base, é combinada em uma mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da forma desejada para administração. As composições farmacêuticas podem ser na forma de dosagem unitária adequada para administração oral, retal, percutânea, ou por injeção parenteral. Por exemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como água, glicóis, óleos, álcoois e similares, pode ser incorporado na forma de preparações líquidas orais. Preparações líquidas orais podem ser suspensões, xaropes, elixires e soluções. No preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como amidos, açúcares, caolim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, pode ser incorporado na forma de veículos sólidos. Preparações sólidas orais podem ser pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos podem ser empregados.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas anteriormente em uma forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Da forma aqui usada, forma de dosagem unitária significa unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de 5-HTP e/ou inibidor da reabsorção da serotonina calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico desejado. Exemplos de formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos revestidos entalhados), cápsulas, pílulas, embalagens de pó, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis e similares e combinações destes.
5-HTP pode ser administrado antes, durante ou depois da administração do SRI, desde que o tempo entre a administração de 5-HTP e a administração do SRI seja de maneira tal que os ingredientes ajam naturalmente de forma sinergística no sistema nervoso central. Quando a administração simultânea de 5-HTP e um SRI é considerada, uma única composição contendo tanto um SRI quanto 5-HTP pode ser particularmente conveniente.
Alternativamente, o inibidor da reabsorção da serotonina e 5- HTP pode ser administrado separadamente na forma de composições adequadas. Tais composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente um inibidor de descarboxilação periférico. As composições podem ser preparadas da forma descrita anteriormente. Assim, tais composições podem compreender um SRI e um inibidor de descarboxilação periférico, tal como carbidopa. Outras composições podem compreender 5- HTP e um inibidor de descarboxilação periférico, tal como carbidopa. Tais composições podem ser administradas simultaneamente, tal como em um único comprimido e similares ou podem ser administradas separadamente, tais como em composições ou comprimidos separados e similares.
A presente invenção também compreende 5-HTP e um SRI na forma de uma preparação de combinação para uso simultâneo, separado ou seqüencial na terapia de medicamento psiquiátrica. Tais composições podem compreender, por exemplo, um estojo compreendendo formas de dosagem unitária distintas contendo 5-HTP e formas de dosagem unitária distintas de um SRI, todas contidas no mesmo recipiente ou embalagem, por exemplo, uma embalagem tipo ampola. Tais composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente um inibidor de descarboxilação periférico. As composições mencionadas anteriormente são preparadas de acordo com qualquer um dos aspectos da presente invenção aqui descritos.
Em algumas modalidades, a invenção diz respeito a um estojo compreendendo uma dose subclínica de um SRI e 5-HTP. Em algumas modalidades, a invenção diz respeito a um estojo compreendendo uma dose subclínica de inibidor da reabsorção da serotonina e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
Em algumas modalidades, a invenção diz respeito a um estojo compreendendo um SRI e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg, em uma quantidade que varia de cerca de 3 mg a cerca de 50 mg ou em uma quantidade que varia de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg.
Em outras modalidades, a invenção diz respeito a um estojo compreendendo um SRI e 5-HTP. Em algumas modalidades, a invenção diz respeito a um estojo compreendendo um SRI e 5-HTP em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg ou em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
Em outros aspectos, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas da forma aqui descrita compreendendo 5-HTP e um SRI para uso na terapia combinada para o tratamento de distúrbios afetivos. Em um outro aspecto da invenção, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas da forma aqui descrita compreendendo 5-HTP e um SRI para uso na terapia combinada para o tratamento de depressão. Ainda em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas da forma aqui descrita compreendendo 5-HTP e um SRI para uso na terapia combinada para o tratamento de distúrbios de ansiedade.
Tais composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente um inibidor de descarboxilação periférico.
Em outros aspectos, a invenção diz respeito ao uso de 5-HTP para a preparação de uma composição farmacêutica a ser usada em combinação com um SRL Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito ao uso de 5-HTP para a preparação de uma composição farmacêutica usada para aumentar e/ou fornecer um início de ação precoce do efeito terapêutico de um SRI.
Em aspectos ainda adicionais, a invenção diz respeito a um método de tratamento de doenças ou distúrbios responsivos a um SRI, compreendendo administrar 5-HTP e um SRI a um paciente humano em necessidade deste.
Um aspecto adicional da invenção diz respeito ao uso de 5- HTP e um SRI para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças ou distúrbios responsivos ao efeito terapêutico de um SRI.
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito ao uso de 5-HTP para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um indivíduo a ser tratado com ou se submete ao tratamento com um SRI, em que o dito indivíduo sofre de doenças ou distúrbios responsivos ao efeito terapêutico de um SRI. Em alguns aspectos, a invenção diz respeito ao uso de 5-HTP para a preparação de um estojo para o tratamento de um indivíduo a ser tratado com ou se submete ao tratamento com um SRI, em que o dito indivíduo sofre de doenças ou distúrbios responsivos ao efeito terapêutico de um SRI. Em outras modalidades, a invenção diz respeito a um método para aumentar e/ou fornecer um início de ação precoce do efeito terapêutico de um SRI compreendendo administrar 5-HTP a um paciente humano a ser tratado com ou que se submete ao tratamento com um SRL
Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da forma aqui descrita são usadas no tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade e outros distúrbios afetivos, distúrbios alimentares, tais como bulimia, anorexia e obesidade, fobias, distimia, síndrome pré-menstrual, distúrbios cognitivos, distúrbios de controle de impulso, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção e abuso de drogas e, em particular, depressão.
Em modalidades adicionais, as composições farmacêuticas da forma aqui descritas são usadas no tratamento de distúrbios de ansiedade, inclui distúrbio de ansiedade geral, ansiedade de pânico, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse pós traumático ou distúrbio de ansiedade social. Detalhes Experimentais
Teste de Nado Forçado do Camundongo
Camundongos NMRI/BOM macho (18-25 g; Bomholtgaard, Denmark) foram usados. Os camundongos foram armazenados em gaiolas plásticas (35x30x 12 cm), 10 em cada e habituados às instalações do animal por pelo menos uma semana antes do teste. A temperatura ambiente (21 +/- 2°C), umidade relativa (55 +1- 5%) e troca de ar (16 vezes por hora) foram automaticamente controladas. Os animais tinham livre acesso às pelotas de alimento e água de torneira antes do teste.
Um camundongo que é forçado a nadar em um recipiente espacialmente limitado exercerá uma característica de postura imóvel. O pré- tratamento com um antidepressivo neutralizará este efeito. O teste foi conduzido da forma descrita em detalhe por Sanchez e Meier (Psychopharmacol. 129: 197-205; 1997). Resumidamente, foi usado um sistema de teste completamente automatizado com 6 unidades de nado (jarras de vidro de 2.000 mL carregadas com 1.200 mL de água suja (23 - 25 °C) em que um camundongo foi colocado previamente). A estimativa de imobilidade foi realizada por análise de formação de imagem.
Trinta minutos depois do tratamento com o medicamento e com veículo os camundongos foram tratados com 5-HTP e 20 minutos depois os camundongos foram colocados na jarra de vidro e deixados na água por um total de 6 minutos. A duração acumulada da imobilidade foi medida durante os últimos 3 minutos. Um total de 9-18 camundongos foi testado por dose.
Microdiálise de Rato
Microdiálise em ratos que se movimentam livremente foi realizada da forma descrita em detalhe por Mork, A., Kreilgaard, M. e Sanchez, C. (Neuropharmacology. 2003 Aug, 45(2): 167-73) para estudar o efeito de escitalopram e fluoxetina sozinhos e em combinação com 5-HTP (25 mg/kg, s.c.) nos níveis de serotonina extracelulares.
Resumidamente, ratos Sprague-Dawley machos foram preparados para microdiálise implantando cirurgicamente cânulas guia intracerebrais. Uma sonda de microdiálise foi inserida através da cânula guia. A perfusão da sonda de microdiálise com solução de Ringer filtrada (NaCl 146 mM, KCl 3 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,2 mM) foi feita antes da inserção da sonda e continuou para a duração dos experimentos em um fluxo constante de 1 μL/minuto no córtex frontal. Depois da estabilização dos animais, o teste foi iniciado pela injeção de composto de teste (escitalopram 0,5 mg/kg, s.c. ou fluoxetina 10 mg/kg s.c.). Um regime de amostragem de 20 minutos foi usado em todo o experimento. 5-HTP (25 mg/kg, s.c.) foi injetado 60 minutos depois da injeção do composto de teste. Níveis de 5-HT no dialisato foram medidos em cada amostra por meio de HPLC com detecção eletroquímica. Comportamento do Camundongo no Teste de Esconder Esferas Camundongos BALB/cByJ machos (Jackson labs, Bar Harbor, ME) foram alojados 5/caixa na chegada, em cujo tempo eles tinham 7-8 semanas de idade. Os animais foram aclimatados na instalação de alojamento em condições de laboratório padrão por um período de pelo menos uma semana antes do teste (luzes acessas às 6:00 AM).
Depois de um período de uma hora de aclimatação ao quarto de teste, ao animais foram dosados tanto com veículo (salina) quanto com escitalopram (0,0625, 0,125 ou 0,25 mg/kg, i.p.). Trinta minutos depois, os animais receberam uma injeção de veículo ou 5-HTP (2,5 mg/kg, i.p.). Quinze minutos depois da segunda injeção, os animais foram individualmente colocados em gaiolas novas nas quais uma camada de forragem Aspen Pine no qual duas linhas paralelas de 10 esferas em cada (isto é, vinte total) foram colocadas. Depois de 30 minutos, os camundongos foram removidos de suas gaiolas de teste e retornaram a suas gaiolas de alojamento. O número de esferas completamente visíveis (menos que 2/3 cobertos com o leito) foi contado e subtraído de 20 para chegar ao número de esferas escondidas.
Inibição de absorção de 3H-serotonina em sinaptossomas de cérebro de rato
De maneira a testar os compostos no sítio de ligação primário, de alta afinidade do transportador de serotonina, isto é, determinar se um composto é um inibidor da reabsorção da serotonina, inibição da absorção de serotonina (5-HT) é determinada.
Pelo seguinte método, a inibição da absorção de H-serotonina ( H-5-HT) (10 nM) nas sinaptossomas de cérebro de rato por compostos de teste é determinada in vitro. O método e também resultados da absorção da serotonina para SRIs específicos, é descrito em Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60:13-18; Hyttel, J., Prog. Neuro- Psychopharmacol. & BioLPsychait. 1982, 6:277-295; Hyttel, J. & Larsen, Aeta Pharmaeol. Tox. 1985, 56 (suppl. 1): 146-153; Sanchez, C. e Hyttel, J. European J. Pharm. 1994, 264:241-247; e Bogeso, K., et al, patente U. S. No. 4.943.590, depositada em 24 de julho de 1990.
Procedimento: Ratos Wistar (Mol:Wist) machos (125-250 g) são sacrificados por decapitação e exanguinados. O tecido cerebral (menos o cerebelo) é suavemente homogeneizado (homogeneizador de Teflon de vidro) em 40 vol (p/v) de sacarose 0,32 M resinada em gelo contendo 1 mM de nialamida. A fração P2 (fração sinaptossomal) é obtida centrifugando (600 χ g, 10 min e 25.000 χ g, 55 min, 4 °C) e suspendida em 800 volumes de um tampão de fosfato Krebs-Ringer modificado, pH 7,4.
A 400 µL da suspensão sinaptossomal (5 mg de tecido original) em gelo, 100 µL. de composto de teste na água são adicionados. Depois de pré-incubação a 37°C por 5 minutos, 100 µL de 3H-5-HT (concentração final 10 nM) são adicionados e as amostras são incubadas por 10 minutos a 37 °C. A incubação é terminada filtrando as amostras em vácuo através de filtros Whatman GF/F com uma lavagem de 5 mL de tampão contendo 10 μL de 5-HT não marcado. Os filtros são colocados em frascos de contagem e 4 mL de fluido de cintilação apropriado (por exemplo, Pico flúor mI 5, Packard)
são adicionados. Depois de agitar por 1 hora e armazenar por 2 horas no escuro, o teor de radioatividade é determinado por contagem de cintilação líquida (cpm). A absorção é obtida subtraindo a ligação não específica e transporte passivo medido na presença de 10 μΜ de composto de teste. O cpm medido é disposto em gráfico em função da concentração de composto de teste e a curva em S que melhor se ajusta é obtida. As potências inibitórias de absorção são expressas como os valores IC5O em nM (dispositivos logarítmicos). Duas curvas concentração-resposta completas podem ser medidas usando cinco concentrações de composto de teste em triplicata. O valor IC50 é determinado como a concentração na qual a absorção é 50 % da absorção total nas amostras controle menos a ligação não específica e absorção na presença de 10 pM de composto de teste. Assim, da forma usada na especificação e reivindicações, um inibidor da reabsorção da serotonina (SRI) que se liga com alta afinidade ao transportador de serotonina primário ligando o sítio, isto é, tem potência inibitória de absorção mais forte, é determinado pelo teste anterior como um composto tendo um valor IC50 menor que cerca de 50 nM.
Ainda em modalidades adicionais, SRIs que se ligam ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC50 menor que cerca de 10 nM têm potência inibitória de absorção ainda mais forte. Modulação alostérica do transportador de serotonina
O sítio alostérico de uma proteína é um sítio de ligação adicional, que é distinto do sítio de ligação do ligante primário. Compostos que modulam, por exemplo, aumentam e/ou estabilizam, que se ligam entre o ligante e o sítio de ligação do ligante são geralmente considerados para operar por meio de um mecanismo alostérico.
Embora não se deseje ficar preso à teoria particular, considera- se que o transportador de serotonina tenha pelo menos dois sítios de ligação separados: um sítio de ligação primário, de alta afinidade que medeia a inibição da reabsorção de serotonina e um ou mais sítios de ligação de baixa afinidade que alostericamente modulam a ligação de ligantes ao sítio primário (Plenge, P. e Mellerup, E.T. Eur J Pharmacol. 1985 Dec 10; 119(1-2): 1-8; Wennogle, L.P. e Meyerson, L.R. Life Sei. 1985 Apr 22; 36(16): 1541-50).
A ligação de escitalopram a um sítio de ligação alostérico no SERT foi demonstrada em vários estudos. Estudos da interação de escitalopram com o transportador de serotonina humano expresso nas membranas da célula COS-I demonstraram que escitalopram se liga a um sítio alostérico secundário de baixa afinidade e retarda a taxa de dissociação de 3H-escitalopram (usado em uma concentração que exclusivamente se liga ao sítio primário de alta afinidade) do transportador; isto é, escitalopram parece ter um efeito estabilizante / auto-potencializador no complexo transportador de escitalopram: serotonina. O efeito de escitalopram depende da concentração (Chen, F., et al., Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Mar; 15(2): 193-8).
Além do escitalopram, a interação de paroxetina, sertralina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina e serotonina com sítios de ligação de alta e baixa afinidade no transportador de serotonina humano expresso nas membranas de célula COS-I foi investigada (Chen, F., et al., Eur NeuropsychopharmacoL 2005 Mar; 15(2): 193-8). O estudo sugeriu que paroxetina, embora em uma menor extensão que o escitalopram, estabilizou o complexo de transportador de 3H-paroxetina: serotonina humana no sítio primário de alta afinidade. Sertralina, fluoxetina, veniafaxina e duloxetina teve pouco ou nenhum efeito estabilizante na sua ligação ao sítio de ligação primário no transportador de serotonina (Chen, F., et al., Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Mar; 15(2): 193-8).
Se um composto opera por meio de um mecanismo alostérico ele pode ser determinado por experimentos de dissociação in vitro. Experimentos de ligação de dissociação medem a "constante de dissociação" (koff) para um radioligante da proteína. Depois que a proteína radioligante e transportadora são ligadas naturalmente (isto é, forma um complexo), então o ligante é adicionado para bloquear a ligação adicional do radioligante ao transportador, de maneira tal que a taxa de dissociação possa ser medida. A ligação (da forma medida por radioatividade do complexo radioligante transportador) é medida em várias vezes para determinar a taxa na qual o radioligante dissocia do transportador. Constantes da taxa de dissociação podem ser usadas para determinar a meia-vida do complexo ligado. Determinações de meia-vida podem ser usadas para verificar se um composto é um modulador alostérico do SERT humano.
Os versados na tecnologia podem determinar se um composto, particularmente um SRI, é um modulador alostérico do transportador humano de serotonina (hSERT), da forma declarada nas reivindicações deste pedido de patente, determinando o fator-Z para um composto pelo método descrito nos seguintes parágrafos.
Para primeiramente determinar a taxa de dissociação, membranas isoladas de células COS-I transientemente transfectadas com hSERT (GenBank No de acesso X70697) são preparadas por métodos padrão. Métodos de transfecção também são bem conhecidos na tecnologia. Daqui em diante, ensaios são realizados em duplicata de pelo menos três transfecções independentes usando o mesmo método de transfecção.
Inicialmente, um complexo radioligante/hSERT é formado durante uma incubação de 30 minutos de preparações de membrana que expressam hSERT e radioligante (composto de teste radiomarcado) a 4 0C em tampão (50 mM Tris, pH 7,4; NaCl 120 mM, KCl 5 mM). Radioligante está presente em uma concentração aproximadamente 10 vezes o valor Kd para o radioligante. (valores Kd são previamente determinados no mesmo tampão).
O complexo radioligante/hSERT é diluído em 30 vezes no mesmo tampão. Em experimentos separados, o complexo radioligante/hSERT é diluído em 30 vezes no mesmo tampão contendo composto de teste (frio, não radiomarcado). Incubação do complexo radioligante/hSERT diluído no tampão com ou sem composto de teste continua para intervalos de tempo crescentes a 20 °C. Em cada intervalo de tempo.(por exemplo 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, etc.), amostras são removidas da incubação e a reação é interrompida por filtração através de filtros de vidro-fibra GF/C em um coletor de célula. A radioatividade acumulada para cada amostra é determinada pela contagem direta das placas usando um contador de cintilação de microplaca Packard Bell. A radioatividade representa ligação e é expressa como fmol de complexo/mg de membranas. A ligação para cada amostra é disposta em gráfico em função do tempo crescente para determinar a taxa de dissociação. A taxa de dissociação do radioligante (k°ff) é determinada por regressão não linear usando um programa GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, CA). A meia-vida de dissociação (ti/2) é calculada por 0,69302/koff e é representada em unidades de tempo.
A meia-vida de dissociação do complexo radioligante/hSERT (expressa em minutos) é disposta em gráfico em função da concentração crescente de composto de teste no tampão de dissociação (por exemplo, 10 μΜ, 20 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ e 50 μΜ de composto de teste). A inclinação deste gráfico é denominada um fator-Z. O fator-Z é calculado a partir de pelo menos quatro determinações independentes. O fator-Z é uma medição do grau de estabilização do complexo radioligante/hSERT. Um fator-Z maior que 0 (zero) é indicativo de um modulador alostérico positivo. Assim, da forma usada na especificação e nas reivindicações, um modulador alostérico é definido como um composto que tem um fator-Z maior que 0 (zero) da forma determinada pelo teste anterior.
Compostos da invenção que 1) se ligam ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC50 menor que cerca de 50 nM e 2) se ligam a um sítio alostérico do transportador de serotonina tendo um fator-Z maior que zero (0), são considerados compostos de ação dupla de serotonina. Estes compostos se ligam ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina com alta afinidade, isto é, têm potência inibitória de absorção mais forte e também se ligam a um sítio alostérico do transportador de serotonina para melhorar ou modular a ligação dos ligantes ao sítio primário para adicionalmente melhorar a inibição de reabsorção de 5- HT. Compostos de ação dupla de serotonina também são conhecidos como inibidores alostéricos da reabsorção da serotonina ou ASRIs.
Ainda em modalidades adicionais, o composto de ação dupla de serotonina adicionalmente se liga ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC50 menor que cerca de 10 nM.
A título de exemplo não limitante para adicionalmente ilustrar a definição anterior do composto de ação dupla de serotonina, R-citalopram não cai na definição do composto de ação dupla de serotonina em virtude de o R-citalopram se ligar ao sítio de ligação primário do transportador de serotonina tendo um valor IC5o reportado maior que 50 nM. Ver, por exemplo, Sanchez, C. et al. Psychopharmacology 2003; 167:353-362. Resultados e discussão
No teste de nado forçado do camundongo, foi inesperado que os efeitos de SRIs no teste de nado forçado do camundongo foram potencializados pela co-administração de 5-HTP, conforme refletido por uma mudança nos valores ED5O para o SRI sozinho e em combinação com 5-HTP na tabela 1. O efeito de potencialização de 5-HTP, expresso como a razão entre valor ED50 para SRI sozinho e SRI em combinação com 5-HTP, foi mais acentuado para os moduladores alostéricos escitalopram e paroxetina que para outros SRIs (coluna direita na tabela 1). Tabela 1. Efeito de inibidores da reabsorção da serotonina (SRIs) no teste de nado forçado de camundongo sozinho e em combinação com 5-HTP (25 mg/kg, SC).
<table>table see original document page 32</column></row><table>
A dose efetiva mínima de 5-HTP no teste de nado forçado de camundongo foi 10 mg/kg e o efeito de potencialização máximo foi alcançado a 50 mg/kg 5-HTP em combinação com escitalopram em uma dose que corresponde a uma concentração clinicamente efetiva.
No teste de nado forçado de camundongo, a co-administração de 5-HTP em doses de 10, 15 e 50 mg/kg potencializa significativamente a resposta ao escitalopram em uma dose (0,5 mg/kg) que produz níveis plasmáticos clinicamente relevantes (Sanchez, C. e Kreilgaard, M., PharmacolBiochem Behav. 2004 Feb; 77(2):391-8). Doses de 25 e 50 mg/kg de 5-HTP, que não são em si efetivas no teste de nado forçado de camundongo, correspondem a níveis plasmáticos de camundongo de 17 e 41 ng/mL, respectivamente (Magnussen, I., Acta Pharmacol Toxieol (Copenh). 1984 Sep; 55(3): 199-202). Em humanos, 5-HTP mostrou ser efetivo no alívio dos sintomas de depressão (para revisão, ver Birdsall, T.C., Altem Med Rev. 1998 Aug; 3(4):271-80). Para esta indicação, doses típicas de 100 - 200 mg de 5-HTP resultam em níveis plasmáticos de 50-100 ng/mL (Gijsman, HJ., et ai., J Clin Psyehopharmaeol. 2002 Apr, 22(2): 183-9). Assim, efeitos de potencialização significativos de 5-HTP na eficácia de escitalopram no teste de nado forçado de camundongo são alcançados em níveis plasmáticos que são pelo menos 3 vezes menores que os necessários para alcançar a eficácia clínica em humanos. Desta forma, doses de 5-HTP de aproximadamente 34 mg (30-35 mg) dadas a um humano podem alcançar níveis plasmáticos de aproximadamente 17 ng/mL e, assim, ainda potencializam escitalopram. Adicionalmente, doses de 5-HTP mesmo 2,5 vezes menores ou em doses de aproximadamente 13 mg (10-15 mg) ainda podem alcançar um forte efeito de potencialização do escitalopram.
O maior efeito de potencialização de 5-HTP de um modulador alostérico comparado a um SRI não alostérico é confirmada no nível mecanístico no modelo de microdiálise de rato. O efeito de potencialização de 5-HTP medido como aumento de 5-HT extracelular no córtex é drasticamente maior com o modulador alostérico, escitalopram, que com fluoxetina (Figura 1), que não é considerado um modulador alostérico.
No ensaio de esconder esferas de camundongo, escitalopram, administrado sem 5-HTP em uma dose de 0,25 mg/kg de IP, é inativo. Entretanto, quando 2,5 mg/kg de 5-HTP são administrados aos camundongos tratados com escitalopram, 0,0625 - 0,25 mg/kg, foi observada uma redução significativa no soterramento das esferas. Não existe nenhum efeito comportamental de 5-HTP sozinho nesta dose. Os níveis plasmáticos alcançados na faixa de dosagem de 0,0625 - 0,25 mg/kg de escitalopram correspondem aos níveis plasmáticos e ocupação de transportador bem abaixo dos necessários para alcançar a eficácia clínica (Sanchez, C. e Kreilgaard, M., Pharmacol Biochem Behav. 2004 Feb; 77(2):391-8; Larsen, A. K. et al., Br J Pharm.2004, 141:1015-23). A faixa de dosagem clinicamente usada para escitalopram, que corresponde a aproximadamente 70 % de ocupação do receptor (Klein, N. et al, Eur Neuropsychopharmacol 2005, 15 (Suppl 3): S387), é 5- 20 mg de escitalopram. Assim, um efeito sinergístico significativo é alcançado entre escitalopram e 5-HTP mesmo em doses que estão abaixo da clinicamente usada de ambos os compostos.
Claims (48)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um inibidor da reabsorção da serotonina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, isto é, um composto de ação dupla de serotonina; e (ii) 5-hidroxitriptofano.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da reabsorção da serotonina é um inibidor seletivo da reabsorção da serotonina.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da reabsorção da serotonina é selecionado do grupo que consiste em escitalopram e paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição contém -5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de -75 mg.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição contém -5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de -600 mg.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição contém -5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição contém -5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
8. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende (i) escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e (ii) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg.
9. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende (i) escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e (ii) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
10. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende (i) escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidade de cerca de -5 mg a cerca de 30 mg e (ii) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
11. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende (i) paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e (ii) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg.
12. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende (i) paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e (ii) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
13. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende (i) paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e (ii) 5-hidroxitriptofano em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
14. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade menor que mg, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 4,9 mg.
15. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade menor que mg, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 9,9 mg.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um inibidor de descarboxilação periférico.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o inibidor de descarboxilação periférico é carbidopa.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a dita composição contém carbidopa em uma quantidade que varia de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a dita composição é selecionada do grupo que consiste em comprimido e cápsula.
20. Uso da composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de distúrbios afetivos, tais como depressão e ansiedade.
21. Uso de (i) um inibidor da reabsorção da serotonina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) 5-hidroxitriptofano, o inibidor da reabsorção da serotonina sendo um composto de ação dupla de serotonina, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de composições farmacêuticas administradas a um paciente humano em necessidade deste para o tratamento de distúrbios afetivos, tais como depressão e ansiedade.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o inibidor da reabsorção da serotonina é um inibidor seletivo da reabsorção da serotonina.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o inibidor da reabsorção da serotonina é selecionado do grupo que consiste em escitalopram e paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a -23, caracterizado pelo fato de que 5-hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg.
25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a -23, caracterizado pelo fato de que 5-hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg.
26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a -23, caracterizado pelo fato de que 5-hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a -23, caracterizado pelo fato de que 5-hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
28. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (i) escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e (ii) 5- hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg.
29. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (i) escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e (ii) 5- hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
30. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (i) escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg e (ii) 5- hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
31. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (i) paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e (ii) 5- hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 1 mg a cerca de 600 mg.
32. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (i) paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e (ii) 5- hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
33. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (i) paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg e (ii) 5- hidroxitriptofano é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg.
34. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que escitalopram ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade menor que 5 mg, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 4,9 mg.
35. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que paroxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade menor que 10 mg, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 9,9 mg.
36. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a -27, caracterizado pelo fato de que o inibidor da reabsorção da serotonina e 5- hidroxitriptofano são administrados em uma forma de dosagem unitária.
37. Uso de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem unitária é selecionada do grupo que consiste em comprimido e cápsula.
38. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a -23, caracterizado pelo fato de que o inibidor da reabsorção da serotonina e 5- hidroxitriptofano são administrados em formas de dosagem unitária distintas.
39. Uso de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que as ditas formas de dosagem unitária distintas são selecionadas do grupo que consiste em comprimidos e cápsulas.
40. Uso de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que as ditas formas de dosagem unitária distintas são administradas simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente.
41. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a -23, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende um inibidor de descarboxilação periférico.
42. Uso de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o inibidor de descarboxilação periférico é carbidopa.
43. Uso de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que carbidopa é administrada em uma quantidade que varia de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg.
44. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a -43, caracterizado pelo fato de que o inibidor da reabsorção de serotonina, 5- hidroxitriptofano e inibidor de descarboxilação periférico são administrados em uma forma de dosagem unitária.
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem unitária é selecionada do grupo que consiste em comprimido e cápsula.
46. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a -43, caracterizado pelo fato de que o inibidor de reabsorção de serotonina, 5- hidroxitriptofano e inibidor de descarboxilação periférico são administrados em formas de dosagem unitária distintas.
47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que as ditas formas de dosagem unitária distintas são selecionadas do grupo que consiste em comprimidos ou cápsulas.
48. Uso de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizado pelo fato de que as ditas formas de dosagem unitária distintas são administradas simultaneamente, separadamente ou seqüencialmente.
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