BRPI0712310A2

BRPI0712310A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato de um sal do mesmo, composição farmacêutica, método para tratar, ou reduzir o risco de doenças ou condições, de distúrbios inflamatórios, e de acidente vascular cerebral, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0712310A2
Application number: BRPI0712310-8A
Authority: BR
Inventors: Anna-Karin Tiden
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-06-05
Filing date: 2007-06-04
Publication date: 2012-01-17
Also published as: WO2007142576A1; CN101460498A; CL2007001590A1; RU2008145971A; AR061134A1; RU2435772C2; US7943625B2; KR20090014189A; NO20085269L; EP2029598A1; US20080221133A1; EP2029598A4; US20090131459A1; ZA200809800B; JP2009539828A; ECSP088965A; MX2008014991A; AU2007256005B2; UA94606C2; AU2007256005A1

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, SOLVATO OU SOLVATO DE UM SAL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA TRATAR, OU REDUZIR O RISCO DE DOENçAS OU CONDIçõES, DE DISTúRBIOS INFLAMATóRIOS, E DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção diz respeito a um composto de acordo com Fórmula (l) em que R^ 1^ é selecionado de alquila C~ 1~-C~ 6~, e o dito alquila C~ 1~- C~ 6~ é substituído com alcóxi C~ 1~-C~ 6~; e pelo menos um do dito alquila C~ 1~-C~ 6~ ou dito alcóxi C~ 1~-C~ 6~ é ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, a composições contendo o composto e o uso do mesmo em terapia.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, SOLVATO OU SOLVATO DE UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR, OU REDUZIR O RISCO DE DOENÇAS OU CONDIÇÕES, DE DISTÚRBIOS INFLAMATÓRIOS, E DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL, E, USO DE UM COMPOSTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a derivados de tioxantina novos, composições que os contenham e seu uso em terapia.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Mieloperoxidase (MPO) é uma enzima contendo heme encontrada predominantemente em leucócitos polimorfonucleares (PMNs). MPO é um membro de uma família de proteína diversa de peroxidases de mamíferos que também inclui peroxidase de eosinófilo, peroxidase de tireóide, peroxidase salivar, lactoperoxidase, síntese de prostaglandina H, e outros. A enzima madura é um dímero de metades idênticas. Cada meia molécula contém um heme covalentemente ligado que exibe propriedades espectrais não usuais responsáveis pela cor verde característica de MPO. Clivagem da ponte de bissulfeto ligando as duas metades de MPO produzem a hemi-enzima que exibe propriedades espectrais e catalíticas indistingüíveis daquelas da enzima intacta. A enzima usa peróxido de hidrogênio para oxidar cloreto a ácido hipocloroso. Outros haletos e pseudo-haletos (como tiocianato) também são substratos psicológicos para MPO.

PMNs são de importância particular para combater infecções. Estas células contêm MPO, com ação microbicida bem documentada. PMNs agem não especificamente por fagocitose para engolfar microrganismos, incorporá-los em vacúolos, chamados fagossomos, que fundem-se com grânulos contendo mieloperoxidase para formar lisossomos. Em fagolisossomos a atividade enzimática da mieloperoxidase leva à formação de ácido hipocloroso, um composto bactericida potente. Acido hipocloroso é oxidante por si só, e reage mais avidamente com tióis e tioéteres, mas também converte aminas em aminoácidos aromáticos de cloraminas, e clorados. Macrófagos são células fagocíticas grandes que, como PMNs, são capazes de fagocitar microrganismos. Macrófagos podem gerar peróxido de hidrogênio e em ativação também produzem mieloperoxidase. MPO e peróxido de hidrogênio também podem ser liberados para o lado de fora das células onde a reação com cloreto pode induzir danos ao tecido adjacente.

A ligação da atividade de mieloperoxidase à doença foi implicada em doenças neurológicas com uma resposta neuroinflamatória incluindo esclerose múltipla, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e acidente vascular cerebral assim como outras doenças ou condições inflamatórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, aterosclerose, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, doença inflamatória intestinal, dano glomerular renal e artrite reumatóide. Câncer pulmonar também foi sugerido estar associado com níveis elevados de MPO.

Esclerose múltipla (MS)

Células positivas de MPO estão imensamente presentes na circulação e no tecido que sofre inflamação. Mais especificamente macrófagos contendo MPO e micróglia foram documentados no CNS durante a doença; esclerose múltipla (Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(l-2):97-107), mal de Parkinson (Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600) e mal de Alzheimer (Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33). E suposto que alguns aspectos de uma inflamação avançada crônica resultem em uma destruição devastadora onde agentes de reações de MPO têm um papel importante.

A enzima é liberada tanto extracelularmente assim como em fagolisossomos nos neutrófilos (Hamptón MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9): 3007-17). Um pré-requisito para a atividade de MPO é a presença de peróxido de hidrogênio, gerado por NADPH oxidase e uma desmutação de superóxido subseqüente. A enzima oxidada é capaz de usar uma pletora de diferentes substratos dos quais o cloreto é o mais reconhecido. A partir desta reação o oxidante que não de radical forte - ácido hipocloroso (HOCl) - é formado. HOCl oxida aminoácidos contendo enxofre como cisteína e metionina muito eficientemente (Peskin AV5 Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5): 572-9). Ele também forma cloraminas com grupos amino, tanto em proteínas quanto em outras biomoléculas (Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10): 1622-30). Ele clora fenóis (como tirosina) (Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6): 909-16) e ligações insaturadas em lipídeos (Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26): 23733-41), oxida centros de ferro (Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistiy 1982; 257(22): 13731-354) e reticula proteínas (Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301).

Cascatas proteolíticas participam tanto na infiltração celular através do BBB assim como na destruição de BBB, mielina e células nervosas (Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1- 14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience realizada através da ação de proteases a montante em uma cascata assim como através da oxidação de uma ponte de dissulfeto Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44): 41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584): 1186-90). Esta oxidação pode ser uma nitrosilação ou oxidação mediada por HOC1. Ambas as reações podem ser uma conseqüência da atividade de MPO. Vários relatos sugeriram um papel para MMP's em geral e MMP-9 em particular como influenciando a infiltração celular assim como dano ao tecido (quebra de BBB e desmielinação), tanto em MS quanto EAE (para revisão ver Yong VW. et al, supra). A importância destes tipos específicos de mecanismos em MS vem de estudos onde a atividade aumentada e a presença de proteases foram identificadas em tecido cerebral de MS e CSF. Dados aprobativos também foram gerados fazendo-se estudos de EAE com camundongos deficientes em algumas das proteases implicadas a participarem na patologia de MS, ou usando-se abordagens farmacológicas. A desmielinação é suposta ser dependente das células T citotóxicas e produtos tóxicos gerados por fagócitos ativados (Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6): 695-7). A perda axonal é assim influenciada por proteases e intermediários de oxigênio e nitrogênio reativos. Quando MPO está presente ela obviamente terá a capacidade tanto de ativar proteases (diretamente assim como através da desinibição influenciando-se inibidores de protease) quanto de gerar espécies reativas.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)

Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é um estado de doença caracterizado por limitação do fluxo de ar que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é usualmente tanto progressiva quanto associada com uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos. COPD é um problema de saúde pública principal. Ele é a quarta causa principal de morbidez crônica e mortalidade nos Estados Unidos e é projetado para se classificar em quinta em 2020 como um carga mundial de doença. No UK a prevalência de COPD é de 1,7 % em homens e 1,4 % em mulheres. COPD atravessa uma faixa de severidade de suave a muito severo, com o custo do tratamento elevando rapidamente conforme a severidade aumenta.

Níveis de MPO em muco e BAL são muito maiores em pacientes com COPD do que controles de não fumantes, normais (Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449-453; Pesei, A. et al. Eur Respir J 1998; 12:380-386). Níveis de MPO são mais elevados durante exacerbações da doença (Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2): 274-80, 2000). O papel de MPO é provável ser mais importante em exacerbações de COPD (Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349-355).

Além da capacidade destrutiva de MPO existe uma ligação clínica forte com a doença vascular (Baldus S. et al. Circulation 2003;108: 1440-5). Polimorflsmos de MPO disfimcionais são associados com um risco reduzido de mortalidade a partir da doença da artéria coronária (Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142: 336), e pacientes com níveis séricos altos de MPO têm risco aumentado de síndrome coronariana aguda. Os efeitos de MPO em doença vascular podem estender para COPD, visto que existe forte evidência de que a vasculatura pulmonar é um dos sítios mais precoces de envolvimento no pulmão de fumantes. Mudanças evidentes na íntima das artérias pulmonares foram descritas que mostram uma relação de dose com o ato de fumar (Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122: 273-8). A função psicológica de MPO está associada com a defesa inata do hospedeiro. Este papel, entretanto, não é crítico visto que a maioria dos casos de pacientes deficientes de MPO têm sintomas relativamente benignos (Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95: 293-301, Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 889-900). Em resumo, existe evidência considerável de que níveis de MPO elevados em COPD podem contribuir para a doença por intermédio de vários mecanismos. Um inibidor seletivo de MPO portanto seria esperado aliviar tanto os aspectos inflamatórios agudos quanto crônicos de COPD e pode reduzir o desenvolvimento de enfisema.

Aterosclerose

Um inibidor de MPO deveria reduzir a carga aterosclerótica e/ou a vulnerabilidade de lesões ateroscleróticas existentes e deste modo diminuir o risco de infarto miocárdico agudo, angina instável ou acidente vascular cerebral, e reduzir isquemia/lesão por reperfusão durante a síndrome coronariana aguda e eventos cerebrovasculares isquêmicos. Várias linhas de dados sustentam um papel para MPO em aterosclerose. MPO é expressada nas regiões do ombro e núcleo necrótico de lesões ateroscleróticas humanas e a enzima ativa foi isolada de espécimes de autópsia de lesões humanas (Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44). Em lesões humanas desgastadas e fraturadas, quando comparado a estrias gordurosas, um número aumentado de macrófagos que expressam MPO foi demonstrado, sugerindo um papel particular para MPO em síndromes coronarianas agudas (Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91). Pacientes com doença da artéria coronária estabelecida têm níveis de MPO em plasma e leucócito mais elevados do que controles saudáveis (Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42). Além disso, em dois grandes estudos prospectivos níveis plasmáticos de MPO prognosticaram o risco de eventos coronarianos futuros ou revascularização (Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604). A deficiência de MPO total em seres humanos tem uma prevalência de 1 em 2000 a 4000 indivíduos. Estes indivíduos aparecem principalmente saudáveis mas alguns casos de infecção severa por Candida foram relatados. Interessantemente, seres humanos deficientes de MPO são menos afetados por doença cardiovascular do que controles com níveis de MPO normais (Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)). Um polimorfismo no promotor de MPO afeta a expressão levando a indivíduos de expressão de MPO alta e baixa. Em três estudos diferentes o genótipo de expressão alta foi associado com um risco aumentado de doença cardiovascular (Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6): 429-30). Dados acumulados durante os últimos dez anos indicam que as ações proaterogênicas de MPO incluem oxidação de lipoproteínas, indução de disfunção endotelial por intermédio do consumo de óxido nítrico e desestabilização de lesões ateroscleróticas por ativação de proteases (Nicholls, S. J. e S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11). Recentemente, vários estudos focaram em modificações de nitro- e clorotirosina de lipoproteínas LDL e HDL. Visto que modificações de clorotirosina in vivo apenas podem ser geradas por ácido hipocloroso produzido por MPO estas modificações são consideradas como marcadores específicos da atividade de MPO (Hazen, S. L. e J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81). Partículas de LDL expostas a MPO in vitro tornam-se agregadas, levando à captação facilitada por intermédio de receptores descontaminantes de macrófago e formação de célula de espuma (Hazell, L. J. e R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72). A modificação de clorotirosina de apoAl, a principal apolipoproteína de colesterol HDL, resulta em função de aceitante de colesterol prejudicada (Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA; Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41).

Estudos sistêmicos destes mecanismos mostraram que MPO liga-se a e move-se com apoAl no plasma. Além disso, MPO especificamente alveja aqueles resíduos de tirosina de apoAl que interagem fisicamente com o transportador de cassete de ABCAl de macrófago durante o efluxo de colesterol do macrófago (Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47). Assim, MPO parece ter um papel agravante duplo em lesões ateroscleróticas, isto é, aumentando o acúmulo de lipídeo por intermédio de agregação de partículas de LDL e diminuindo o transporte de colesterol inverso por intermédio de ataque na proteína de HDL apoAl.

A presente invenção divulga novas tioxantinas que exibem propriedades úteis como inibidores da enzima MPO. Além disso, os novos compostos da presente invenção exibem um ou mais do que um dos seguintes: (i) seletividade melhorada para TPO; (ii) atividade inibitória inesperadamente alta para MPO; (iii) permeabilidade cerebral melhorada; (iv) solubilidade melhorada e/ou (ν) meia-vida melhorada; quando comparados às tioxantinas conhecidas. Tais tioxantinas são divulgadas por exemplo, na WO 03/089430 e WO 05/037835.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece um composto de acordo com Fórmula (I)

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

R1 é selecionado de alquila C1-C6, e o dito alquila C1-C6 é substituído com alcóxi C1-C6;

e pelo menos um do dito alquila C1-C6 ou dito alcóxi C1-C6 é ramificado;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

De acordo com um aspecto da presente invenção, o alquila C1- C6 de R1 representa alquila C2-4.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, dito alquila é selecionado de isobutila, etila e propila.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, dito alquila é substituído com alcóxi C1-3.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, dito alquila é substituído com alcóxi C1-.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, dito alquila é substituído com alcóxi C2-.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, dito alquila é substituído com propóxi ou iso-propóxi. A presente invenção também diz respeito a um composto selecionado do grupo que consiste de:

3-(2-Etóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina;

3-(2-Propóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina;

3-(2-Metóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina;

3-(2-isopropoxietil)-2-tioxantina;

3-(2-Etoxipropil)-2- tioxantina;

3-(21S-Etoxipropil)-2- tioxantina;

3-(2R-Etoxipropil)-2- tioxantina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Os compostos da Fórmula (I) podem existir em formas tautoméricas. Todos os tais tautômeros e misturas de tautômeros são incluídos dentro do escopo da presente invenção.

Os compostos da Fórmula (I) podem existir em formas enantioméricas. Deve ser entendido que todos enantiômeros, diastereômeros, racematos e misturas destes são incluídos dentro do escopo da invenção.

A menos que de outro modo indicado, o termo "alquila C1-C6" referido aqui indica um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos of tais grupos incluem metila, etila, n- propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila. O termo "alquila C2- C4" deve ser interpretado analogamente. Deve ser entendido que quando o alquila indica um alquila C1 ou um C2, tais alquilas não podem ser ramificados.

A menos que de outro modo indicado, o termo "alcóxi C1-C6" referido aqui indica um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, 1- propóxi, 2-propóxi, 1-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi e pentóxi. O termo "alcóxi C1-C3" deve ser interpretado analogamente. Deve ser entendido que quando o alcóxi indica um alcóxi C1 ou um C2, tais alcóxis não podem ser ramificados. A presente invenção também diz respeito ao uso dos compostos novos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos como um medicamento.

Um outro aspecto da presente invenção é o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a inibição da enzima MPO é benéfica.

Um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios neuro-inflamatórios, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cerebrovasculares e doença da artéria periférica, insuficiência cardíaca e distúrbios respiratórios tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

Um outro aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla. Tratamento pode incluir reduzir a progressão da doença.

Um outro aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de mal de Parkinson. Tratamento pode incluir reduzir a progressão da doença.

Um outro aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de aterosclerose prevenindo-se e/ou reduzindo-se a formação de lesões ateroscleróticas novas ou placas e/ou prevenindo-se ou reduzindo-se a progressão de lesões e placas existentes.

Um outro aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de aterosclerose mudando-se a composição das placas para reduzir o risco de ruptura de placa e eventos aterotrombóticos.

Um outro aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios respiratórios, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica. Tratamento pode incluir reduzir a progressão da doença.

De acordo com a presente invenção, também é fornecido um método para tratar, ou reduzir o risco de, doenças ou condições em que a inibição da enzima MPO é benéfica que compreende administrar à uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Além disso, também é fornecido um método para tratar, ou reduzir o risco de, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cerebrovasculares ou doença da artéria periférica, ou insuficiência cardíaca ou distúrbios respiratórios, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), em uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Além disso, também é fornecido um método para tratar, ou reduzir o risco de, esclerose múltipla em uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Além disso, também é fornecido um método para tratar, ou reduzir o risco da, mal de Parkinson em uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também é fornecido um método para tratar, ou reduzir o risco de aterosclerose prevenindo-se e/ou reduzindo-se a formação de lesões ateroscleróticas novas ou placas e /ou prevenindo-se ou reduzindo-se a progressão de lesões e placas existentes em uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Também é fornecido um método para tratar, ou reduzir o risco de aterosclerose mudando-se a composição das placas de modo a reduzir o risco de ruptura de placa e eventos aterotrombóticos em uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a inibição da enzima MPO é benéfica.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios neuroinflamatórios.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou profilaxia de esclerose múltipla, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cerebrovasculares e doença da artéria periférica e insuficiência cardíaca e distúrbios respiratórios, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica. Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou profilaxia de aterosclerose prevenindo-se e reduzindo-se a formação de lesões ateroscleróticas novas e/ou placas e/ou prevenindo-se ou reduzindo-se a progressão de lesões e placas existentes.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou solvato de um sal do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou profilaxia de aterosclerose mudando-se a composição das placas de modo a reduzir o risco de ruptura de placa e eventos aterotrombóticos.

A presente invenção diz respeito ainda a terapias para o tratamento de:

Distúrbio(s) Neurodegenerativo(s) incluindo mas não limitados a Mal de Alzheimer (AD), Demência, Insuficiência cognitiva em Esquizofrenia (CDS), Dano Cognitivo Suave (MCI), Dano de Memória Associada à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), Dano Cognitivo Sem Demência (CIND), Esclerose múltipla, Mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós encefalítico, Doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças neuronais motoras (MND), Atrofia Sistêmica Múltipla (MSA), Degeneração Corticobasal, Paresia Supranuclear Progressiva, Síndrome de Guillain-Barré (GBS), e Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (CIDP). Demência inclui, mas não é limitada a, síndrome de Down, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência por HIV, Demência frontotemporal do tipo de Parkinson (FTDP), Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, lesão cerebral traumática (TBI), demência pugilística, Doença de Creutzfeld-Jacob e doenças de priônio.

A presente invenção diz respeito ainda a terapias para o tratamento de:

Distúrbio(s) neuroinflamatório(s) incluindo mas não limitados a Esclerose múltipla (MS), mal de Parkinson, Atrofia Sistêmica Múltipla (MSA), Degeneração Corticobasal, Paresia Supranuclear Progressiva, Síndrome de Guillain-Barré (GBS Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (CEDP). Esclerose múltipla (MS) inclui Esclerose múltipla recidivante remitente (RRMS), Eselerose múltipla progressiva secundária (SPMS)5 e Esclerose múltipla progressiva primária (PPMS).

A presente invenção diz respeito ainda a terapias para o tratamento de:

Distúrbio(s) Cognitivo(s) incluindo mas não limitados a

a) Demência, incluindo mas não limitada a Mal de Alzheimer (AD), síndrome de Down, demência vascular, Mal de Parkinson (PD), parkinsonismo pós encefalítico, demência com corpos de Lewy, demência por HTV, Doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doenças neuronais motoras (MND), Demência frontotemporal do tipo de Parkinson (FTDP), paralisia supranuclear progressiva (PSP), Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, lesão cerebral traumática (TBI), demência pugilística, Doença de Creutzfeld-Jacob e doenças de priônio;

b) Insuficiência cognitiva em Esquizofrenia (CDS);

c) Dano Cognitivo Suave (MCI);

d) Dano de Memória Associada à Idade (AAMI);

e) Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD);

f) Dano Cognitivo Sem Demência (CIND).

A presente invenção diz respeito ainda a terapias para o tratamento de:

Distúrbio(s) de Déficit de atenção e Comportamento Disruptivo incluindo mas não limitados a distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD) e distúrbios afetivos.

A presente invenção também diz respeito ao tratamento das doenças e condições abaixo que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção:

trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por medicamento (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hiper-sensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão do fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonia de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti-neoplásica de complicação de fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fungicas; complicações de transplante pulmonar; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica recorrente e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o frio comum, e infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;

osso e articulações: artrites associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primárias quanto secundárias a, por exemplo, displasia congênita do quadril; espondilite cervical e lombar, e dor no pescoço e região lombar; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias soronegativas incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondartropatia indiferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas à infecção e distúrbios ósseos tais como tuberculose, incluindo doença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristais aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, e tendão relacionado com apatita de cálcio, inflamação bursal e sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistêmico, doença do tecido conjuntivo misto, e doença do tecido conjuntivo indiferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatórias idiopáticas de qualquer que seja a distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor nas região lombar; febre Mediterrânea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, e Febre Irlandesa Familiar, doença de Kikuchi; artalgias induzidas por medicamento, tendinites, e miopatias;

A presente invenção diz respeito ainda a terapias de combinação em que um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da Fórmula (I) é administrado concorrente ou seqüencialmente com terapia e/ou um agente para o tratamento de qualquer um dos distúrbios ateroscleróticos cardio- e cerebrovasculares e doença da artéria periférica.

A presente invenção inclui compostos da Fórmula (I) e também os ditos compostos em sua forma de sais. Sais adequados incluem aqueles formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicas. Tais sais normalmente serão farmaceuticamente aceitáveis embora sais de ácidos ou bases não farmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Assim, sais de adição de ácido incluem inter alia aqueles formados de ácido clorídrico. Sais de adição de base incluem aqueles em que o cátion é inter alia sódio ou potássio. Os compostos da invenção e intermediários a estes podem ser isolados de suas misturas de reação e, se necessário mais purificados, usando- se técnicas padrão.

Os compostos da Fórmula (I) podem existir em formas enantioméricas. Portanto, todos os enantiômeros, diastereômeros, racematos, tautômeros e misturas destes são incluídos dentro do escopo da invenção. Os vários isômeros ópticos podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionária, ou HPLC. Alternativamente, os vários isômeros ópticos podem ser preparados diretamente usando materiais de partida opticamente ativos.

Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis porque eles possuem atividade farmacológica como inibidores da enzima MPO.

Para as indicações terapêuticas mencionadas acima, a dosagem administrada, naturalmente, variará com o composto utilizado, o modo de administração e o tratamento desejado. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos são administrados em uma dosagem da forma sólida entre 1 mg e 2000 mg por dia.

Os compostos da Fórmula (I) e derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, podem ser usados por si só, ou na forma de composições farmacêuticas apropriadas em que o composto ou derivado está em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Assim, uma outra forma de realização da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um novo composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A administração pode ser por, mas não é limitada a, vias enterais (incluindo oral, sublingual ou retal), intranasais, por inalação, intravenosas, tópicas ou outras parenterais. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. A composição farmacêutica preferivelmente compreende menos do que 80% e mais preferivelmente menos do que 50 % de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Também é fornecido um processo para a preparação de uma tal composição farmacêutica, que compreende misturar os ingredientes.

Um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em associação com compostos de um ou mais dos grupos seguintes:

1) agentes anti-inílamatórios, por exemplo

a) NSAIDs (por exemplo, ácido acetilsalicílico, Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, diclofenaco, indometacina);

b) inibidores da síntese de leucotrieno (inibidores de 5-LO por exemplo, AZD4407, Zileuton, iicofelona, CJl3610, CJl3454; inibidores de FLAP por exemplo, BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; inibidores de LTA4 hidrolase por exemplo, SC56938, SC57461A);

c) antagonistas do receptor de leucotrieno (por exemplo, CP195543, amelubant, LY293111, acolato, MK571);

2) agentes anti-hipertensivos, por exemplo

a) beta-bloqueadores (por exemplo, metoprolol, atenolol, sotalol);

b) inibidores de enzima de conversão de angiotensina (por exemplo, captopril, ramipril, quinapril, enalapril);

c) bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, verapamil, diltiazem, felodipina, amlodipina);

d) antagonistas do receptor de angiotensina II (por exemplo, irbesartan, candesartan, telemisartan, losartan); 3) anti-coagulantes, por exemplo

a) inibidores de trombina (por exemplo, ximelagatran), heparinas, inibidores do fator Xa;

b) inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo, clopidrogrel, ticlopidina, prasugrel, AZD6140);

4) moduladores de metabolismo de lipídeo, por exemplo

a) sensibilizadores de insulina tais como agonistas de PPAR (por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, Galida, muraglitazaar, gefemrozil, fenofibrato);

b) inibidores de HMG-CoA redutase, estatinas (por exemplo, sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina);

c) inibidores da absorção de colesterol (por exemplo, ezetimibe);

d ) inibidores de IBAT (por exemplo, AZD-7806);

e) agonistas de LXR (por exemplo, GW-683965A, T-0901317);

f) moduladores do receptor FXR;

g) inibidores de fosfolipase;

5) agentes anti-anginais, por exemplo, nitratos e nitritos;

6) moduladores de estresse oxidativo, por exemplo, anti- oxidantes (por exemplo, probucol, AGI 1067).

Métodos de preparação

De acordo com a invenção, nós fornecemos ainda um processo para a preparação de compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, enantiômero, diastereômero ou racemato destes em que R1 é definido como na Fórmula (I).

Por toda a descrição seguinte de tais processos deve ser entendido que, onde apropriado, grupos de proteção adequados serão adicionados, e subseqüentemente removidos, dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será prontamente entendida por uma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica. Procedimentos convencionais para usar tais grupos de proteção assim como exemplos de grupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, (1999). Também deve ser entendido que uma transformação de um grupo ou substituinte em um outro grupo ou substituinte por manipulação química pode ser conduzida em qualquer intermediário ou produto final no caminho sintético para o produto final, em que o tipo possível de transformação é limitado apenas por incompatibilidade inerente de outras funcionalidades carregado pela molécula neste estágio às condições ou reagentes utilizados na transformação. Tais incompatibilidades inerentes, e modos para evitá-las realizando-se transformações apropriadas e etapas sintéticas em uma ordem adequada, serão prontamente entendidos a uma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica. Exemplos de transformações são dados abaixo, e deve ser entendido que as transformações descritas não são limitadas apenas aos grupos genéricos ou substituintes para os quais as transformações são exemplificadas. Referências e descrições em outras transformações adequadas são dadas em "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Referências e descrições de outras reações adequadas são descritas em compêndios de química orgânica, por exemplo, "Advanced Organic Chemistry", March 4â ed. McGraw Hill (1992) ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Técnicas para purificação de intermediários e produtos finais incluem por exemplo, cromatografia em coluna de fase direta e reversa ou placa giratória, recristalização, destilação e extração líquido-líquido ou sólido-líquido, que serão prontamente entendidas por uma pessoa habilitada na técnica. As definições de substituintes e grupos são como na Fórmula (I) exceto onde definido diferentemente. O termo "temperatura ambiente" devem significar, a menos que de outro modo especificado, uma temperatura entre 16 e 25°C. O termo "refluxo" deve significar, a menos que de outro estabelecido, em referência a um solvente utilizado usando uma temperatura em ou levemente acima do ponto de ebulição do solvente mencionado. E entendido que o microondas pode ser usado para o aquecimento de misturas de reação. Os termos "cromatografia cintilante" ou "cromatografia em coluna cintilante" devem significar cromatografia preparativa em sílica usando um solvente orgânico, ou misturas destes, como fase móvel.

Preparação de produtos finais

1. Um processo para preparar um composto da Fórmula (I), em que R1 é definido como na Fórmula (I) é mostrado no Esquema 1:

<formula>formula see original document page 23</formula>

Esquema 1

Compostos da fórmula (II), (III), (IV), (V) e (VI) são intermediários úteis na preparação do composto da Fórmula (I) em que R1 é definido como na Fórmula (I). Compostos da fórmula (II) a (VI) estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados dos compostos comercialmente disponíveis, ou descrito na literatura (Ouwerkerk et al. Eur. J. Org. Chem. 2002, 14, 2356).

a) Reação de cianoacetato de etila (II) com uma tiouréia da fórmula (III), em que R1 é definido como na Fórmula (I). No processo, cianoacetato de etila (II) e uma tiouréia apropriada (III) são dissolvidos ou colocados em suspensão em um álcool adequado, tal como etanol, e um alcóxido, tal como etóxido de sódio, é adicionado. A temperatura é tipicamente de 70° C até a temperatura de refluxo da mistura de reação.

b) Reação de uma tiouracila da fórmula (IV), em que R1 é definido acima com nitrito de sódio em uma solução ácida. No processo, a tiouracila (IV) é colocada em suspensão em um solvente tal como ácido acético (10 a 100 % em solução aquosa) e ácido clorídrico (aq. 1M) e agitada em uma temperatura adequada entre 0o C e 85° C durante 10 a 20 minutos antes que o nitrito de sódio, dissolvido em água, seja adicionado às gotas.

c) Redução de um composto nitroso da fórmula (V), em que R1 é definido acima. No processo, a redução do composto nitroso da fórmula (V) pode ser realizada com um agente de redução adequado, tal como ditionito do sódio ou hidrogênio gasoso (H2 (gás)), em um mistura de solvente adequada tal como água e solução de amônia ou hidróxido de sódio (aq. IN) em uma faixa de temperatura entre temperatura ambiente e 75° C durante 30 minutos a 24 horas. Alternativamente o ditionito do sódio pode ser adicionado diretamente às condições usadas na etapa b.

d) A reação de uma diamina da fórmula (VI), em que R1 é definido acima com i) ácido fórmico, ii) acetato de formamidina ou com iii) trialquilortoéster é descrita abaixo:

(i) No processo (d), a diamina da fórmula (VI) é tratada com ácido fórmico (98 %), em uma temperatura adequada entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reação. O processo continuou durante um período de tempo adequado, tipicamente durante entre 20 a 30 minutos. Depois da remoção do ácido fórmico, tratamento com uma base aquosa adequada, por exemplo, com 10 % de solução de hidróxido de sódio aquosa, depois produz o composto da Fórmula (I). O tratamento com base é realizado para um tempo adequado em uma temperatura adequada, por exemplo durante cerca de 30 minutos a 90 minutos em uma temperatura entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reação.

Alternativamente a reação pode ser realizada em um solvente tal como água ao qual ácido fórmico e ácido sulfurico é adicionado. A reação é depois aquecida sob refluxo durante a noite e que depois da neutralização fornece o composto da Fórmula (I).

(ii) No processo (d), a diamina da fórmula (VI) é tratada com acetato de formamidina em um solvente tal como sulfóxido de dimetila (DMSO) em uma temperatura adequada, por exemplo 70° C, até que a reação esteja completa, tipicamente durante 1 a 3 h.

(iii) No processo (d), a diamina da fórmula (VI) é tratada em uma temperatura adequada com um excesso de um ortoéster apropriado tal como trietilortoformiato e tripropilortoformiato, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como um álcool, até que a reação esteja completa. A temperatura está tipicamente até a temperatura de refluxo da mistura de reação, e tempos de reação são geralmente de 30 minutos durante a noite.

Outros métodos para a conversão de uma diamina da fórmula (VI) em um composto da Fórmula (I) são descritos na literatura e será prontamente conhecida à pessoa habilitada na técnica.

2. Um processo para preparar um composto da Fórmula (I), em que R1 é definido como na Fórmula (I) (Suzuki et al. Chem. Pharm. Buli. 2002, 50, 1163) é mostrado no Esquema 2 <formula>formula see original document page 26</formula>

Esquema 2

Compostos da fórmula (VII), (VIII), (IX) e (X) são intermediários úteis na preparação de compostos da Fórmula (I) em que Rl é definido como na Fórmula (I). Compostos da fórmula (VII) a (X) estão comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados dos compostos comercialmente disponíveis, ou na literatura descrita.

a) Reação de 5-Amino-4-imidazolcarboxamida (VII) com um aldeído apropriado da fórmula (VIII), em que R1 é definido como na Fórmula (I), e um adequado boroidreto, tal como cianoboroidreto de sódio ou acetoxiboroidreto de sódio, em um solvente adequado tal como metanol, com a adição opcional de ácido acético, na temperatura ambiente ou com aquecimento acima de 10 a 50° C forneceram o intermediário da fórmula (IX).

b) Reação de intermediário da fórmula (IX), em que R1 é definido como na Fórmula (I), com um isotiocianato tal como isotiocianato de benzoila ou isotiocianato de etoxicarbonila em um solvente tal como diclorometano e metanol na temperatura ambiente forneceu o intermediário da fórmula (X).

c) Reação do intermediário da fórmula (X), em que R1 é definido como na Fórmula (I), com uma base tal como hidróxido de sódio ou amônia (7N em metanol) em uma temperatura ambiente a 80°C e a temperatura de refluxo do solvente forneceu um composto da Fórmula (I) em que R1 é definido como na Fórmula (I).

Métodos Gerais

Todos os solventes usados foram solventes anidros comercialmente disponíveis e de grau analítico e foram rotineiramente usados para as reações. Reações foram tipicamente executadas sob um atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.

Espectros de 1H e 13C RMN foram registrados a 400 MHz para próton e 100 MHz para carbono-13 em um Espectrômetro de RMN Varian Unity+ 400 equipado com uma cabeça de sonda BBO de 5 mm com Gradientes Z, ou um Espectrômetro de RMN Bruker Avance 400 equipado com uma cabeça de sonda fluxo inverso duplo de 60 μl com Gradientes Z, ou um Espectrômetro de RMN Bruker DPX 400 equipado com uma cabeça de sonda 4 núcleos equipado com Gradientes Ζ. A menos que especificamente observado nos exemplos, espectros foram registrados a 400 MHz para próton e 100 MHz for carbono-13.

Os seguintes sinais de referência foram usados: a linha média de DMSO-dé δ 2,50 (1H), δ 39,51 (13C); a linha média de CD3OD δ 3,31 (1H) ou δ 49,15 (13C); acetona-dé 2,04 (1H), 206,5 (13C); e CDCl3 δ 7,26 (1H)5 a linha média de CDCl3 δ 77,16 (13C) (a menos que de outro modo indicado),

Espectros de massa foram registrados em um LCMS Waters que consiste de um Alliance 2795 (LC), PDA Waters 2996, e detector ELS (Sedex 75) e um espectrômetro de massa quadripolar único ZMD. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon por eletropulverização (ES) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem capilar foi 3 kV e voltagem de cone foi 30 V. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 100 a 600 com um tempo de escaneamento de 0,7s. A temperatura da coluna foi ajustada para 40°C. O Detector de Arranjo de Diodo foi escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detector ELS foi ajustada para 40° Cea pressão foi ajustada para 1,9 bar. Para a separação de LC um gradiente linear foi aplicado partindo de 100 % de A (A: 10 mM de acetato de amônio (NH4OAC) em 5 % de acetonitrila (MeCN)) e terminando em 100 % de B (B: MeCN) depois de quatro minutos. A coluna usada foi uma X-Terra MS C8, 3,0 χ 50; 3,5 μm (Waters) executada a 1,0 mL/min.

Alternativamente, espectros de massa foram realizados em um GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido por Agilent Technologies. A coluna usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 3Om, 0,25 μm (Varian Inc.). Um gradiente de temperatura linear foi aplicado iniciando em 40°C (mantendo 1 min) e terminando em 300°C (mantendo 1 min), 25° C/minuto. O MS foi equipado com uma fonte de íon CI e o gás reagente foi metano. O MS foi escaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de escaneamento foi ajustada para 3,25 escaneamentos/s. O MS foi equipado com uma fonte de íon EI. O MS foi escaneado entre m/z 50-500 e a velocidade de escaneamento foi ajustada para 3,25 escaneamentos/s. A voltagem do elétron foi ajustada para 70 eV.

Análises de HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HPllOO que consiste de Desgaseificador de Micro Vácuo G1379A, Bomba Binária G1312A, auto-amostrador de placa de reservatórios G1367A, Compartimento de Coluna Thermostatted G1316A e Detector de Arranjo de Diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 3,0 χ 100 mm, 3,5 μm. A temperatura da coluna foi ajustada para 40° Cea taxa de fluxo para 1,0 ml/min. O Detector de Arranjo de Diodo foi escaneado de 210 a 300 nm, etapa e extensão máxima foram ajustadas para 2 nm e 0,05 min, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, iniciando em 100 % de A (A: 10 mm de NH4OAc em 5 % de MeCN) e terminando em 100 % de B (B: MeCN), em 6 min.

A análise de GC-MS foi realizada em um GC 6890, 5973N MSD5 fornecido por Agilent Technologies. A coluna usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 30 m, 0,25 μm (Varian Inc.). Um gradiente de temperatura linear foi aplicado iniciando em 40° C (mantendo 1 min) e terminando em' 300° C (mantendo 1 min), 25° C/minuto. O MS foi equipado com uma fonte de íon CI e o gás reagente foi metano. O MS foi escaneado entre m/z 50-500 e a velocidade de escaneamento foi ajustada para 3,25 escaneamentos/s. A voltagem do elétron foi ajustada para 70 eV.

Aquecimento por microondas foi realizado em uma cavidade de microondas de modo único de Sintetizador de Smith ou Iniciador que produz irradiação contínua a 2450 MHz.

Um procedimento de processamento típico depois de uma reação consistiu da extração do produto com um solvente tal como acetato de etila, lavagem com água seguido por secagem da fase orgânica em Sulfato de magnésio (MgSO4) ou filtração com Sulfato de sódio (Na2SO4) e concentração da solução a vácuo.

Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC da Merck (Gel de sílica 60 F254) e visualizou-se com UV as manchas. Cromatografia cintilante foi realizada em um Combi Cintilante® Companion® usando colunas de vaporização de fase normal RediSep®. Solventes típicos usados para a cromatografia cintilante foram misturas de clorofórmio/metanol, diclorometano/metanol e heptano/acetato de etila.

Cromatografia preparativa foi executada em uma HPLC de autopurificação Waters com um detector de arranjo de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 pm. Gradientes estreitos com MeCN/(95:5 NH4Oac 0,lM:MeCN) foram usados em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Alternativamente, uma outra coluna foi usada; coluna Atlantis C18 19 χ 100 mm, 5 μm. Gradiente com acetonitrila/acetato de amônio 0,1M em 5 % de acetonitrila em MilliQ Water, executado a partir de 0 % a 35 a 50 % de acetonitrila, em 15 min. Taxa de fluxo: 15 ml/min. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC semi preparativa Shimadzu LC-8A com um detector de UVvis. Shimadzu SPD-10A equipado com uma coluna Symmetry® Waters (Cl8, 5 μm, 100 mm χ 19 mm).

Gradientes estreitos com MeCN/ácido trifluoroacético a 0,1 % em MilliQ Water foram usados em uma taxa de fluxo de 10 ml/min.

As abreviações seguintes foram usadas:

aq. aquoso; m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzóico; equiv. equivalente; DEAD azodicarboxilato de dietila DMF N,N-dimetilformamida; DMSO sulfóxido de dimetila; HOAc ácido acético; NaCNBH3 cianoboroidreto de sódio; Na2SO4 sulfato de sódio; temperatura ambiente temperatura ambiente; o.n. durante a noite; THF tetraidrofurano; Boc2O dicarbonato de di-fôrc-butila; MeOH metanol; EtOH etanol; EtOAc acetato de etila; TFA ácido trifluoroacético; DIPEA A^V-Diisopropiletilamina; CH2Cl2 cloreto de metileno; CHCl3 clorofórmio;

TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperídinilóxi;

HCl ácido acético

Materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais ou preparados de acordo com procedimentos da literatura e tiveram dados experimentais de acordo com aqueles relatados.

EXEMPLOS

A invenção é ilustrada, mas em nenhum modo limitada, pelos seguintes exemplos:

Exemplo 1 3-(2-Etóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina

(a) 2-Bromo-1,1 -dietóxi-2-metilpropano

O produto foi sintetizado de acordo com um procedimento modificado descrito na US 3.652.579.

Água de bromo (2,95 mL, 57,6 mmol) foi adicionado gota por gota ao isobutiraldeído (4,82 g, 66,8 mmol) em EtOH (22 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 40 minutos. Mais água de bromo (0,3 mL, 5,86 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de carbonato de cálcio (3,5 g, 25,3 mmol). O carbonato de cálcio remanescente foi separado por filtração e o filtrado foi vertido em mistura de gelo-água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. Depois da destilação a vácuo o produto do título foi obtido em 67 % (10,10 g) de rendimento.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,43 (s, 1 H), 3,80 - 3,73 (m, 2 H), 1,64 (s, 6 H), 1,15 (t, 6 H).

(b) 2-Etóxi-2-metilpropanal

O produto foi sintetizado de acordo com um procedimento descrito na US 3.652.579.

2-Bromo-1,1-dietóxi-2-metilpropano (5,63 g, 25 mmol) obtido de Ia foi adicionado gota por gota ao bitartarato de potássio (2,35 g, 12,5 mmol) em água deionizada de refluxo (22,5 mL) durante 50 minutos. A mistura resultante foi deixada refluxar durante 1 h e 10 minutos. O solvente e o produto foram separados por destilação e sulfato de amônio (totalmente 8,5 g) foi adicionado à mistura de produto-solvente. A mistura foi agitada por algum tempo. As duas fases foram separadas e a fase superior foi destilada de cloreto de cálcio produzindo 55 % (1,60 g) do produto do título. MS (CI) m/z 117 (M+l).

(c) 4- [(2-Etóxi-2-metilpropil)amino] -1 H-imidazol-5 - carboxamida

NaCNBH3 (0,077 g, 1,23 mmol) foi adicionado a cloridreto de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (0,200 g, 1,23 mmol) e ácido acético (141 pL, 2,46 mmol) em metanol (1,5 mL). 2-Etóxi-2-metilpropanal (0,286 g, 2,46 mmol) obtido do Exemplo l(b) foi adicionado gota por gota. Depois de 1,5 h mais 2-Etóxi-2-metilpropanal (0,300g, 2,58 mmol) foi adicionado seguido por mais 2-Etóxi-2-metilpropanal depois de 0,5 h (0,424 mg, 3,65 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente 17 h depois que ela foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica cintilante (CHCl3/MeOH; 20:1-9,1), para fornecer o composto do título como um óleo em 90 % de rendimento (0,251 g). MS (ESI) m/z 227 (M +1).

(d) 3-(2-Etóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,171 g, 1,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[(2-Etóxi-2-metilpropil)amino]-l//- imidazol-5-carboxamida (0,246 g, 1,09 mmol), que foi obtido do Exemplo 1(c), em CH2CI2 (1,1 mL) na temperatura ambiente durante 0,5 h, depois a reação foi deixada não agitada a 4o C durante 16 h. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante Iheo solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em 2 % de hidróxido de sódio (aq.) (27 mL) e a reação foi aquecida a 50° C durante 5,5 h. O pH foi ajustado para neutro com HCl conc. e HCl 1M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e purificado por cromatografia em gel de sílica cintilante (CHCl3/MeOH; 20:1), para fornecer o composto do título em 47 % de rendimento (96 mg).

1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 13,76 (br s, 1 H), 12,42 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 4,69 (br s, 2 H), 3,54 (q, 2 H), 1,21 (s, 6 H), 1,02 (t, 3 H). MS (ESI) m/z 267 (M-l).

Exemplo 2 3-(2-Propóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina

(a) 2-Bromo-2-metil-1,1 -dipropoxipropano

2-Bromo-2-metil-l,l-dipropoxipropano foi preparado de acordo com um método modificado descrito na US 3.652.579.

Isobutiraldeído (7,2 g, 0,10 mol) e 1-propanol (12 mL) foram esfriados em um banho de gelo. Bromo (4,4 mL, 0,086 mol) foi adicionado gota por gota durante 20 min. Agitação continuou na temperatura ambiente durante 5 min e depois a 55°C durante 30 min. Carbonato de cálcio (3 g, 0,030 mol) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter dietílico. Agua (15 mL) depois foi adicionada. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo na temperatura ambiente. Este produto bruto (13,5 g, 53 %) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 4,40 (s, 1 H), 3,73 - 3,79 (m, 2 H), 3,51 - 3,57 (m, 2 H), 1,73 (s, 6 H), 1,60 - 1,66 (m, 4H), 0,93 - 0,97 (m, 6H).

(b) 2-Metil-2-propoxipropanal

2-Metil-2-propoxipropanal foi preparado de acordo com um método modificado descrito na patente US 3.652.579. Uma pasta fluida que consiste de 2-bromo-2-metil-1,1-dipropoxipropano obtida do Exemplo 2(a) (6,5 g, 0,026 mol), hidrogenotartarato de potássio (4,8 g, 0,026 mol) em água (75 mL) foi aquecido em refluxo durante 7 h. Uma configuração de destilação foi montada e o líquido que foi destilado entre 82 a 90° C foi coletado. A fase orgânica foi separada. O produto bruto obtido (1,9 g, 56 %) foi usado sem purificação adicional.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 9,58 (s, 1 H), 3,31 - 3,34 (m, 2 H), 1,54 - 1,64 (m, 2 H), 1,26 (s, 6 H), 0,92 - 0,96 (m, 3 H).

(c) 4-[(2-Metil-2-propoxipropil)amino]- lH-imidazol-5- carboxamida

A mistura de reação de 2-metil-2-propoxipropanal, que foi obtida do Exemplo 2(b), (1,0 g, 8,3 mmol), 5-amino-4-imidazol-carboxamida (0,5 g, 4,0 mmol), cianoboroidreto de sódio (0,25 g, 4,0 mmol) e ácido acético (0,45 mL, 7,9 mmol) em 10 mL de metanol foi agitado na temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido a vácuo. Agua (20 mL) e acetato de etila (20 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e o solvente foi removido a vácuo. Purificação por ISCO cintilante (EtOAc:Heptano, eluição de gradiente 1:1 a 100 % de EtOAc) forneceu 0,19 g (20 %) do composto do título.

1H RMN (CDCl3) δ ppm 6,98 (s, 1 H), 6,39 (br s, 1 H), 3,40 (t, 2 H, J = 6,7 Hz), 3,14 (d, 2 H, J = 4,3 Hz), 1,56 - 1,65 (m, 2 H), 1,22 (s, 6 H), 0,95 (t, 3 H, J = 7,5 Hz); MS (ESI) m/z 241 (M+l).

(d) 3-(2-Propóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina

4-[(2-Metil-2-propoxipropil)amino]-1H-imidazol-5- carboxamida obtido do Exemplo 2(c) foi dissolvido (0,19 g, 0,78 mmol) em 7 mL de diclorometano. A solução obtida foi agitada na temperatura ambiente. Isotiocianato de benzoila (0,50 g, 3,1 mmol) foi adicionado em porções durante 6 h. A mistura de reação foi agitada durante a noite e o solvente depois foi removido a vácuo. Amônia em metanol (7 mL de solução 7 M) foi adicionado e a solução obtida foi aquecida a 50° C durante 3 h e depois a 80° C durante 3 h em um frasco de pressão. A mistura de reação esfriada foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa. O produto foi obtido em 22 % (48 mg) de rendimento.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,70 (muito br s, 1 H), 12,39 (br s, 1 Η), 8,12 (s, 1 Η), 4,69 (br s, 2 Η), 3,41 (t, 2 Η, J = 6,6 Hz), 1,36 - 1,44 (m, 2 Η), 1,21 (s, 6 Η), 0,81 (t, 3 Η, J = 7,5 Hz);

13C RMN (DMSOd6) δ ppm 175,3, 152,5, 149,9, 140,7, 111,0, 75,9, 62,7, 53,5, 25,4, 23,2, 10,6; MS (ESI) m/z 283 (M+l)

Exemplo 3 3-(2-Metóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina

(a) 2-Metóxi-2-metilpropanal

(b) 4-[(2-Metóxi-2-metilpropil)amino]- lH-imidazol-5- carboxamida

Cloridreto de 5-amino-4-imidazolcarboxamida (0,162 g, 1,0 mmol) e 2-metóxi-2-metilpropanal, que foi obtido do Exemplo 3(a) (0,204 g, 2,0 mmol) foram misturados em metanol (3 mL) na temperatura ambiente.

Ácido acético (141 |±L, 2,46 mmol) mL) depois foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 30 min seguido por adição de NaCNBH3 (0,063 g, 1,0 mmol). Depois de 3 h, 2-metóxi-2-metilpropanal (0,060 g, 0,59 mmol) adicional foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 17 h e depois foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica cintilante (CHCl3 :MeOH = 5:1). O composto do título foi obtido como um óleo em 73 % de rendimento (0,155 g). MS (ESI) m/z 213 (M+1).

(c) 3-(2-Metóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina

Isotiocianato de etoxicarbonila (0,144 g, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[(2-metóxi-2-metilpropil)amino]-l//- imidazol-5-carboxamida (0,155 g, 0,73 mmol), que foi obtido do Exemplo 3(b), em CH2Cl2 (2,5 mL) na temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo depois foi dissolvido em 2 % de solução de hidróxido de sódio aquosa (NaOH) (10 mL) e aquecida a 50° C durante 3 h. O pH foi ajustado para neutro com HCl 2 M e o precipitados resultantes foram coletados por filtração seguido por purificação de HPLC prep.. O composto do título foi obtido como um sólido branco em 32 % de rendimento (60 mg).

1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm 12,41 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 1,20 (s, 6 H). MS (ESI) m/z 255 (M+l).

Exemplo 4 3-(2-isopropoxietil)-2-tioxantina

(a) 4-[(2-isopropoxietil)amino]-lH-imidazol-5-carboxamida

Ácido triclorocianúrico (1,23 g, 5,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-isopropoxietanol (0,50 g, 4,80 mmol) em CH2Cl2 (3 mL). A mistura de reação foi esfriada até 0°C e TEMPO (0,015 g, 0,09 mmol) foi cuidadosamente adicionado em porções pequenas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 minutos e depois filtrada através de Celite e lavada com CH2Cl2. O filtrado foi mantido frio, 0°C, durante a filtração. A solução de aldeído obtida foi adicionada a uma mistura agitada de cloridreto de 4-amino-lH-imidazol-5-carboxamida (0,78 g, 4,80 mmol), que foi obtido do Exemplo 3(b), a 0°C em MeOH (5 mL). A mistura foi agitada durante 20 minutos, depois NaCNBH4 (0,30 g, 4,80 mmol) foi adicionado. Depois da agitação na temperatura ambiente durante 5 h a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia cintilante (CH2Cl2/gradiente de metanol; 0 a 5 % de metanol), para produzir o composto do título (0,39 g, 38 %) como um óleo.

1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 7,58 - 7,45 (1 H, m), 6,84 - 6,66 (2 H, m), 6,23 (1 H, br s), 3,59 - 3,49 (1 H, m), 3,49 - 3,43 (2 H, m), 3,35 - 3,28 (2 H, m), 1,10 - 1,06 (6 H, m);

MS (ESI)m/z 213 (M+l).

(b) 3-(2-isopropoxietil-2-tioxo-1,2,3,7-tetrahidro-6H-purin-6- um

4-[(2-isopropoxietil)amino]- lH-imidazol-5-carboxamida, que foi obtido do Exemplo 4(a) (0,37 g, 1,74 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL). Etoxicarbonilisotiocianato (0,27 g, 2,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo e dissolvida em hidróxido de sódio 2 M (2 mL). A reação foi executada no microondas a 120° C durante 10 minutos. O pH da solução foi ajustado para pH neutro com HCl 2 M e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. Purificado por HPLC preparativo, obtendo o composto do título (0,14 g, 32 %) como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,82 (1 H, br s), 12,44 (1 H, br s), 8,16 (1 H, s), 4,72 - 4,51 (2 H, m), 3,80 - 3,67 (2 H, m), 3,67 - 3,56 (1 H, m), 1,04 (6 H, d, J = 6,0 Hz); MS (ESI) m/z 255 (M +1).

Exemplo 5 3-(2-Etoxi-propil)-2-tioxantina

(a) (2-Etoxi-propil)-tiouréia

2-Etóxi-propilamina (1,50 g, 14,5 mmol) e isotiocianato de benzoila (2,61 g, 16,0 mmol) em clorofórmio (50 mL) foram aquecidos a 75° C durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e metanol (15 mL) e água (30 mL) foram adicionados. Carbonato de potássio (2,0 g, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75° C durante 2 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com ácido sulfurico 2 M e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em metanol e material não solúvel foi removido por filtração. O solvente foi separado por destilação e o sólido resultante foi lavado com diclorometano e dissolvido em etanol. Material não solúvel foi removido por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isto forneceu o composto do título como um sólido branco (1,6 g, 59 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 7,52 (1 H, amplo s), 7,02 (2 H, amplo s), 3,58 - 3,33 (5 H, m), 1,09 (3 H, t, J = 6,95 Hz), 1,03 (3 H, d, J = 6,06 Hz); MS (ES) m/z 161 (Μ -1).

(b) 6-Amino-1-(2-etóxi-propil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH- pirimidin-4-ona

(2-Etóxi-propil)-tiouréia (1,5 g, 1,4 mmol) obtido do Exemplo 5(a) e cianoacetato de etila (1,75 g, 15,5 mmol) foram adicionados a uma solução de etóxido de sódio [fabricado de sódio (0,35 g, 15,2 mmol) e etanol absoluto (15 mL)]. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente água foi adicionada e a mistura obtida foi neutralizada com ácido sulfurico 2 Μ. O precipitado resultante foi coletado por filtração e o sólido foi lavado com água para fornecer o produto desejado (1,2 g, 71 % de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 11,86 (1 H, amplo s), 6,73 (2 H, amplo s), 4,91 (1 H, s), 4,54 (1 H, amplo s), 4,00 - 3,85 (1 H, m), 3,66 - 3,46 (1 H, m), 3,39 - 3,23 (2 H, m), 1,12 (3 H, d, J = 6,32 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,07 Hz);MS (ES) m/z 230 (M +1).

(c) 6-Amino-1 -(2-etóxi-propil)-5-nitroso-2-tioxo-2,3-diidro- 1 H-pirimidin-4-ona

6-Amino-1 -(2-etóxi-propil)-2-tioxo-2,3 -diidro-1 H-pirimidin-4- ona (1,1 g, 4,8 mmol) obtida do Exemplo 5b foi colocada em suspensão em ácido acético a 10 % (20 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Nitrito de sódio (0,36 g, 5,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 75° C durante 1 h. A mistura de reação virou rosa e depois púrpura. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e o sólido púrpura foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer o composto do título (1,05 g, 70 % de rendimento). O sólido foi usado no Exemplo 5(d) sem purificação adicional.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,16 (1 H, amplo s), 12,61 (1 H, amplo s), 4,50 (1 H, amplo s), 4,24 (1 H, amplo s), 3,96 - 3,84 (1 H, m), 3,56 - 3,43 (1 H, m), 3,34 - 3,20 (2 H, m), 1,13 (3 H, d, J = 6,32 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 6,95 Hz); MS (ES) m/z 259 (M +1).

(d) 5,6-Diamino-1 -(2-etóxi-propil)-2-tioxo-2,3 -diidro-1H- pirimidin-4-ona

6-Amino-l-(2-etóxi-propil)-5-nitroso-2-tioxo-2,3-diidro-lH- pirimidin-4-ona (1,0 g, 3,9 mmol) obtido do Exemplo 5(c) foi colocado em suspensão em 32 % de amônia (5 mL) e água (10 mL) foi adicionada. Esta mistura foi aquecida a 75° C e ditionito do sódio (1,7 g, 9,7 mmol) foi adicionado em porções pequenas. Depois de aquecimento durante 5 minutos adicionais a mistura de reação foi removida do banho de óleo e agitada na temperatura ambiente durante 2 h. O pH da mistura foi ajustado para pH neutro com H2SO4 2 Μ. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água e seco para produzir a diamina (0,6 g, 41 % de rendimento). Este produto foi usado no Exemplo 5(e) sem purificação adicional.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 5,91 (2 H, amplo s), 4,59 (1 H, amplo s), 4,11 (1 H, amplo s), 3,99 - 3,85 (1 H, m), 3,68 - 3,42 (3 H, m), 3,39 - 3,20 (2 H, m), 1,14 (3 H, d, J = 6,32 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 6,95 Hz); MS (ES) m/z 245 (M +1).

(e) 3-(2-Etóxi-propil)-2- tioxantina

5,6-Diamino-l-(2-etóxi-propil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH- pirimidin-4-ona (0,60 g, 2,45 mmol) obtido do Exemplo 5(d) foi colocada em suspensão em ácido fórmico (6 mL) e a solução obtida foi aquecida a 70° C durante 2 h. Ácido fórmico em excesso foi evaporado sob pressão reduzida. Hidróxido de sódio a 10 % (6 mL) foi adicionado ao sólido e a solução obtida foi aquecida a 70° C durante 2 h. O pH da solução foi ajustado para pH neutro com ácido sulfurico 2 Μ. O precipitado obtido foi coletado por filtração e lavado com água. Purificado por HPLC preparativo, o composto do título (0,18 g, 29 % de rendimento) foi obtido como um sólido.

1H RMN (DMSOd6) δ ppm 13,77 (1 H, amplo s), 12,41 (1 H, amplo s), 8,13 (1 H, s), 4,64 - 4,51 (1 H, m), 4,47 - 4,33 (1 H, m), 4,25 - 4,12 (1 H, m), 3,58 - 3,42 (1 H, m), 3,43 - 3,31 (1 H, m), 1,06 (3 H, d, J = 6,32 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 6,95 Hz); 13C RMN (DMSOd6) □ ppm 174,22, 152,96, 150,18, 141,54, 111,16, 71,15, 63,78, 52,13, 18,33, 15,80; MS (ES) m/z 255 (M+1). Exemplo 6 3-(2<S-Etóxi-propil)-2-tioxantina e 3-(2R- Etóxi-propil)-2- tioxantina

Uma solução de 3-(2-Etóxi-propil)-2-tioxantina racêmica (5 mg/mL) obtido do Exemplo 6 foi separada em seus dois enantiômeros usando-se HPLC quiral em um coluna Quiralpak AD (21,2 χ 250 mm; 10 μm). A fase móvel foi 100 % de metanol e a taxa de fluxo 8 mL/min. O volume de injeção foi 2 mL.

O primeiro enantiômero explicado foi 3-(25'-Etóxi-propil)-2- tioxantina e este enantiômero foi determinado por técnica de difração de cristal único a 200 K, e.e. 98 %; MS (ES) m/z 255 (M+l).

O segundo enantiômero explicado foi 3-(2/?-Etóxi-propil)-2- tioxantina, e.e. 98 %; MS (ES) m/z 255 (M+l).

Triagens

Métodos para a determinação de atividade inibidora de MPO são divulgados no pedido de patente WO 02/090575. A atividade farmacológica de compostos de acordo com a invenção foi testada na triagem seguinte em que os compostos foram testados sozinhos ou na presença de tirosina adicionada:

Tampão de ensaio: 20 mM de tampão de fosfato de sódio/potássio pH 6,5 contendo 10 mM de taurina e 100 mM de NaCl.

Reagente de desenvolvimento: 2 mM de 3,3',5,5'- tetrametilbenzidina (TMB), 200 μΜ de Kl, 200 mM de tampão de acetato pH 5,4 com 20 % de DMF.

A 10 μl de compostos diluídos em tampão de ensaio, 40 μΐ de MPO humano (concentração final de 2,5 nM), com ou sem 20 μΜ de tirosina (concentração final, se presente, 8 μΜ), foram adicionados e a mistura foi incubada durante 10 minutos na temperatura ambiente. Depois 50 μl de H2O2 (concentração final de 100 μΜ), ou tampão de ensaio sozinho como um controle, foram adicionados. Depois da incubação durante 10 minutos na temperatura ambiente, a reação foi interrompida adicionando-se 10 μl de catalase a 0,2 mg/ml (concentração final de 18 μg/ml). A mistura de reação foi deixada durante um adicional de 5 minutos antes que 100 μΐ de reagente de desenvolvimento TMB fossem adicionados. A quantidade de 3,3',5,5'- tetrametilbenzidina oxidada formada depois foi medida depois de cerca de 5 minutos usando espectroscopia de absorbância a cerca de 650 nM. Valores de IC5O foram depois determinados usando procedimentos padrão.

Quando testado em pelo menos uma versão da triagem acima, os compostos dos Exemplos 1 a 6 forneceram valores de IC50 de menos do que 60 μΜ, indicando que eles são esperados mostrar atividade terapêutica útil. Um resultado representativo é mostrado na seguinte Tabela.

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a Fórmula (I): <formula>formula see original document page 42</formula> R1 é selecionado de alquila C1-C6, e o dito alquila C1-C6 é substituído com alcóxi C1-C6; e pelo menos um do dito alquila C1-C6 ou dito alcóxi C1-C6 é ramificado.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alquila C1-C6 de R1 representa alquila C2-4.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito alquila é selecionado de isobutila, etila e propila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito alquila é substituído com alcóxi C1-3.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito alquila é substituído com alcóxi C1-.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito alquila é substituído com alcóxi C2-.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito alquila é substituído com propóxi ou iso-propóxi.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou solvato de um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é: -3-(2-Etóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina; -3-(2-Propóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina; -3-(2-Metóxi-2-metilpropil)-2-tioxantina; -3-(2-isopropoxietil)-2-tioxantina; -3-(2-Etoxipropil)-2- tioxantina; -3-(2S-Etoxipropil)-2- tioxantina; -3-(2S-Etoxipropil)-2- tioxantina.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, opcionalmente em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

11. Método para tratar, ou reduzir o risco de doenças ou condições em que a inibição da enzima MPO é benéfica, caracterizado pelo fato de que compreende administrar à uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Método para tratar, ou reduzir o risco de distúrbios inflamatórios, caracterizado pelo fato de que compreende administrar à uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os ditos distúrbios inflamatórios são distúrbios neuroinflamatórios.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é esclerose múltipla.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é mal de Parkinson.

16. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é distúrbios ateroscleróticos cardio- e cerebrovasculares ou doença da artéria periférica, insuficiência cardíaca ou distúrbios respiratórios.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é aterosclerose.

18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

19. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia ou fibrose cística.

20. Método para tratar, ou reduzir o risco de acidente vascular cerebral, caracterizado pelo fato de que compreende administrar à uma pessoa sofrendo de ou em risco de, a dita doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a inibição da enzima MPO é benéfica.

22. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios inflamatórios.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o distúrbio inflamatório são distúrbios neuroinflamatórios.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é esclerose múltipla.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio neuroinflamatório é mal de Parkinson.

26. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição são distúrbios ateroscleróticos cardio- e cerebrovasculares ou doença da artéria periférica, insuficiência cardíaca ou distúrbios respiratórios.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é aterosclerose.

28. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

29. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; bronquiectasia ou fibrose cística.

30. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de acidente vascular cerebral.