BRPI0712400A2 - 2,4-diamino pirimidinas como inibidores de quinases de ciclo celular - Google Patents

2,4-diamino pirimidinas como inibidores de quinases de ciclo celular Download PDF

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BRPI0712400A2
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Ulrich Reiser
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Abstract

2,4-DIAMINO PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE QUINASES DE CICLO CELULAR. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1), na qual R1, R2, R4, R8, X, m. n e p são tais como definidos na reivindicação 1, que são apropriados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal, bem como ao uso dos mesmos para produção de um medicamento com as propriedades citadas acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2,4-DIAMINO PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE QUINASES DE CICLO CELULAR".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1)
<formula>formula see original document page 2</formula>
sendo que os radicais R11 R21 R4, R9, X, m, η e ρ têm os significados citados nas reivindicações e na descrição, aos isômeros dos mesmos, a processos para produção dessas pirimidinas, bem como uso das mesmas como medi- camento.
A presente invenção tem por base a tarefa de indicar novas substâncias ativas, que podem ser usadas para prevenção e/ou tratamento de doenças que estão caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Foi descoberto, agora, surpreendentemente, que compostos da fórmula geral (1), na qual os radicais R1, R2, R4, R9, X, m, η e ρ têm os signi- ficados citados abaixo, agem como inibidores de quinases de ciclo celular específicas. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, para tratamento de doenças, que estão em cone- xão com a atividade de quinases de ciclo celular específicas e estão caracte- rizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1)
<formula>formula see original document page 2</formula> na qual significam
X N ou CH, e
R1 C3.io-cicloalquila, substituída com R3 e, opcionalmente, com um ou mais R4, e
R2 um radical escolhido do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, C3-io-cicloalquila, C4-16- cicloalquilalquila e C7-i6-arilalquila, e
R3 um radical apropriado, escolhido do grupo que consiste em -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc e -N(Rf)C(O)NRcRc, e
R4 um radical escolhido do grupo que consite em Ra, Rb e Ra substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, R-c e/ou Rb, e
cada Ra, independentemente um do outro, escolhido do grupo que consiste em Cr6-alquila, C3-io-cicloalquila, C4-i6-cicloalquilalquila, Ce-ιο- arila, C7-i6-arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- .8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e
cada Rb um radical apropriado e escolhido, em cada caso, inde- pendentemente um do outro, do grupo que consiste em =O, -ORc, C1-3- haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc1 -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc1 OC(O)ORc, OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(O)J2Rc1 -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]20Rc, -N(Rf)C(O)J2 e N(Rf)CN(Rf)NRcRc, e
cada Rc é, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, Rd e/ou Re, escolhido do grupo que consiste em Ci-C6-alquila, C3-io-cicloalquila, C4.11 -cicloalquiialquila, C6-io-arila, C7-16- arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4- .14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 mem- bros, e
cada Rd é, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, Re e/ou Rf, escolhido do grupo que consiste em Ci-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-io-arila, C7-i6-arilalquila, heteroalquila de 2-6 mem- bros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e
cada Re é um radical apropriado e escolhido, em cada caso, in- dependentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORf, C1-3- haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf1 -CN(R9)NRfRf, -CN(OH)Rf, -CN(OH)NRfRf, -OC(O)Rf, OC(O)ORf, OC(O)NRfRf, -OCN(R9)NRfRf, -N(R9)C(O)Rf, -N(R9)C(S)Rf, -N(R9)S(O)2Rf, -N(Rd)C(O)ORf1 -N(R9)C(O)NRfRf, e -N(R9)CN(Rf)NRfRf1 e
cada Rf é, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, Rg escolhido do grupo que consiste em Ci-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11- cicloalquilalquila, C6-1o-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 mem- bros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e
cada Rg é, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11-cicloalquilalquila, C6-1o-arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heteroci- cloalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e
m O ou 1,e η O, 1, 2, 3 ou 4, e ρ O, 1 ou 2, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, de seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis, com a condição de que não estejam compreendidos os seguin- tes compostos
.4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- .2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- .2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida .2-Flúor-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .2-Cloro-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida .2-Flúor-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1 R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-nitro-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciciopentilamino)-5-flúor-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-cloro-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[5-Bromo-4-((1R,2S)-2-carbamoil-ciclopentilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N- (1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-iodo-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida N-Metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-4-{4-[(1 R,2S)-2-(pirrolidin-1 -carbonil)-ciclo- pentilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-benzamida, .4-[4[((1R,2S)-2-Ciclopentilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimi- din-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-{4-[((1 R,2S)-2-(1,1 -Dioxo-tetraidro-U6-tiofen-3-ilcarbamoil)-ciclopentila- mino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)- benzamida, N-Metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-{4-[((1 R,2S)-2-(2,2,2- trifluoretilcarbamoil)- ciclopentilamino]-5-trifluorometil-piridimin-2-ilamino}-benzamida, N-Metil-4-{4-[((1R,2S)-2-(3-metilbutilcarbamoil)-ciclopentilamino]-5-trifluoro- metil-piridimin-2-ilamino} -N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, .4^4-[((1R,2S)-2-(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)-ciclopentilamino]-5-trifluo- rometil-pirimidin-2Hlamino}-N-metil-N-(1-meti^^
.4-{4-[((1R,2S)-2-(Azetidina-1-carbonil)-ciclopentilamino]-5-trifluorometil-piri- midin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, N-Metil-4-{4-[((1R,2S)-2-(4-metil^iperidina-1-carbonil)-ciclopentilamino]-5-tri fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil^iperidin-4-il)-benzam .4-[4-((1 R,3S)-3-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil^irimidin-2-ilami- no]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1S,3R)-3-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-i^ no]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-ciano-pirimidin-2-ilamino]-N- (1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-fenileti^^ N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1 R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-ciclopropil-pirimidin-2-ilamino]- N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida. Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), na qual X significa N.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), na qual m é igual a 1.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), na qual R2 significa um radical escolhido do grupo que consiste em halo- gênio e Ci-4-haloalquila.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), na qual R2 significa -CF3.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), na qual R1 significa C4-6-cicloalquila.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), na qual R1 significa ciclopentila. Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou os sais farmaceuticamente ativos dos mesmos, para uso como medi- camento.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1) ou os sais farmaceuticamente ativos dos mesmos, para produção de um medicamento com efeito antiproliferativo.
Um outro aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica, que contém como substância ativa um ou mais compostos da fórmula geral (1) ou os sais farmaceuticamente ativos dos mesmos, opcionalmente, em combinação com adjuvantes e/ou veículos usuais.
Um outro aspecto da invenção é o uso de compostos da fórmula geral (1) para produção de um medicamento para tratamento e/ou preven- ção de câncer, infecções, doenças inflamatórias e auto-imunes.
Um outro aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica, que compreende um composto da fórmula geral (1), opcionalmente, na for- ma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastere- ômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais farmaceuti- camente ativos e pelo menos uma outra substância ativa citostática ou cito- tóxica, diferente da fórmula (1). Definições
Tais como usadas no presente, são válidas as seguintes defini- ções, desde que não-descritas de outro modo.
Por substituintes de alquila são entendidos, em cada caso, radi- cais de hidrocarboneto alifáticos, não-ramificados ou ramificados, saturados, insaturados (radical de alquila) e compreende tanto radicais de alquila satu- rados como também radicais de alquenila e alquinila insaturados. Substituin- tes de alquenila são,em cada cão, radicais de alquila insaturados, não- ramificados ou ramificados, que apresentam pelo menos uma ligação dupla. Por substituintes de alquinila são entendidos, em cada caso, radicais de al- quila insaturados, não-ramificados ou ramificados, que apresentam pelo me- nos uma ligação tripla.
Heteroalquila representa cadeias de hidrocarboneto alifáticas, não-ramificadas ou ramificadas, que contêm 1 a 3 heteroátomos, sendo que cada um dos átomos de carbono e heteroátomos disponíveis na cadeia de heteroalquila, pode estar substituído, em cada caso, independentemente um do outro, e os heteroátomos são escolhidos independentemente um do ou- tro, do grupo que consiste em O, Ν, Ρ, PO, PO2, SO1 SO e SO2 (por exem- plo, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilaminopropila, dietilaminome- tila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, 2-disopropilaminoetila, bis-2-meto- xietilamino, [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metila, [2-(dimetilamino-etil)-etil- amino]-propila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, metóxi, etóxi, propóxi, metoximetila, 2-metoxietila).
Haloalquila refere-se a radicais de alquila, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por átomos de halogênio. Haloal- quila compreende tanto radicais de alquila saturados como também radicais de alquenila e alquinila insaturados, tais como, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCI=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 e -CHFCH2CF3. Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
Por cicloalquila deve ser entendido um anel mono- ou policíclico, sneod que o sistema anelar pode ser um anel saturado, mas também um anel insaturado, não-aromático, ou um composto de espiro, que, opcional- mente, também pode conter ligações duplas, tais como, por exemplo, ciclo- propila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloheptanila, cicloheptenila, norbornila, norborneni- la, indanila, adamantila, biciclo[2.3.3]octanila, espiroeptanila e espiro[4.2] heptanila.
Cicloalquila compreende alquila não-cíclica, definida acima, na qual um átomo de hidrogênio, ligado a um átomo de carbono, normalmente, a um átomo de C terminal, está substituído por um grupo cicloalquila definido acima.
Arila refere-se a anéis monocíclicos ou bicíclicos com 6 - 12 á- tomos de carbono, tal como, por exemplo, fenila e naftila.
Arilalquila compreende alquila não-cíclica, definida acima, na qual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmente, a um átomo de C terminal, está substituído por um grupo arila definido acima.
Por heteroarila deve ser entendidos anéis mono- ou policíclicos, que em vez de um ou mais átomos de carbono contêm um ou mais heteroá- tomos iguais ou diferentes, tais como, por exemplo, átomos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. São citados, exemplificadamente, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila e triazinila. Exemplos de radicais de heteroarila bicíclicos são indolila, isoindoli- Ia, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quino- xalinila, cinolinila, ftalazinila, qquinazolinila e benzotriazinila, indolizinila, oxa- zolopiridinila, imidazopiridinila, naftiridinila, inolinila, isocromanila, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetraidrofuranila, isobenzotetrai- - drotienila, isobezotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetraidrofurani- la, benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, fenoxazinila, feno- tiazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, diidro- benzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, ben- zopiranila, benzotiopiranila, cumarinila, isocumarinila, cromonila, cromanoni- Ia, piridinil-N-óxido, tetraidroquinolinila, diidroquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquiolinonila, diidrocumrinila, diidroisocumarinila, isoindolinonila, ben- zodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolil-N-óixo, pirimidinil-N-óxido, piridazinil- N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óixdo, indolil-N-óxido, inolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N- óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N- óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimida- zolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tidiazolil-N-óxido, triazolil- N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido e benzotiopiranil-S,S- dióxido.
Heteroarilalquila compreende alquila não-cíclica, definida acima, na qual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, normalmen- te em um átomo de C terminal, está substituído por um grupo heteroarila, definido acima.
Heterocicloalquila refere-se a anéis ou compostos espiro mono-, policíclicos ou policíclicos em ponte, não-aromáticos, saturados ou insatura- dos, que comrpeendem 3-12 átomos de carbono, que, em vez de um ou mais átomos de carbono, contêm heteroátomso, tais como nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre. Exemplos desses radicais de heterociclila são tetraidrofurani- la, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazoli- nila, piperidinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, mrofolinila, tiomorfolinila, omomorfolinila, homopiperidinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tio- morfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, tetraidropiranila, tetraidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidrofurila, diidropiranila, tetraidrotienil-S-óxido, tetraidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, .2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]heptano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano, 3,9-diaza- biciclo[4.2.1 ]nonano e 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonano.
Heterocicloalquilalquila refere-se a alquila não-cíclica, definida acima, na qual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, nor- malmente, a um átomo de C terminal, está substituído por um grupo hetero- cicloalquila, definido acima.
Pelo termo "substituído" deve ser entendido que um átomod e hidrogênio, que está ligado diretamente no átomo em questão, está substitu- ído por um outro átomo ou um outro grupo de átomos. Substituintes bivalen- tes, tais como, por exemplo, =0, =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou outros, referem a troca por dois átomos de hidrogênio, que estão Ii- gados diretamente no átomo em questão. Correspondentemente, esses substituintes bivalentes não podem ser substituintes em sistemas aromáti- cos. Lista de abreviaturas
eq equivalente(s) Ac acetila Bn benzila Boc t-butiloxicarbonila Bu butila bzw. OU cHex cicloexano IR espectroscopia de infravermelho Kat., kat catalisador, catalítico konz. concentrado Kp., Sdp. ponto de fervura ou de ebulição LC cromatografia de líquido LDA diisopropilamida de lítio min minuto(s) DC cromatografia de camada fina DCC dicicloexilcarbodiimida DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF Ν,Ν-dimetilformamida DMA N,N-dimetilacetamida DMSO dimetilsulfóxido EE acetato etílico (éster etílico de ácido acético) ESI electron spray ionization Et etila EtOH etanol h hora(s) Hex hexila
HPLC high performance Iiquid chromatography Hünig-Base N-etil-diisopropilamina i iso
Me metila
MeCN acetonitrila MS espectrometria de massa
NMP N-metilpirrolidona NMR nuclear magnetic resonance Ph fenila
Pr propila
rac racêmico
Rf (Rf) fator de retenção RP Reversed Phase
RT temperatura ambiente ou tempo de retenção (HPLC)
terc terciário
THF tetraidrof urano
TBTU 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N.N',N'-tetrametilurônio tetrafluorborato UV ultravioleta
Os exemplos subseqüentes ilustram a presente invenção, sem, no entanto, limitar a mesma em seu alcance. Geral
Todas as reações, quando não-descrito de outro modo, são rea- lizadas em aparelhos obteníveis comercialmente, de acordo com processos usuais em laboratórios. Os solventes usados são comprados em qualidade pro analysi e usados sem purificação adicional. Todos os reagentes também são usados diretamente na síntese, sem purificação adicional.
Materiais básicos sensíveis ao ar e/ou à umidade, são armaze- nados, de preferência, sob gás de proteção e as reações e manipulações correspondentes com os mesmos são realizadas sob gás de proteção (nitro- gênio ou argônio). Cromatografia
Para a cromatografia de pressão média preparativa (MPLC, fase nromal), é usado sílica-gel da empresa Millipore (Granula Silica Si-60A 35-70 μηη) ou C-18 sílica-gel de RP (fase de RP) da empresa Macherey Nagel (Polygoprep 100-50 C18).
A cromatografia de camada fina dá-se sobre placas prontas de DC de sílica-gel 60 sobre vidro (com indicador de fluorescência F-254) da empr. Merck.
Para o HPLC preparativo são usadas colunas da empresa Wters (XTerra Prp. MS C18, 5 μηι, 30*100 mm ou XTerra Prep. MS C18, 5 μηι, .50*100 mm OBD ou Symmetrie C18, 5 μηι, 19*100 mm), o HPLC analítico (controle de reação) é realizado com colunas da empresa Agilent (Zorbax SB-C8, 5 μπι, 21,2*50 mm).
Para o HPLC quiral são usadas colunas da empresa Daicel Chemical Industries, LTD. (Chiralpak AD-H, Chiralpak AS, Chiracel OD-RH, Chiracel OD-H ou Chiracel OJ-H, em diversos tamanho e5^de material). Espectroscopia de massa de HPLC/Espectrometria de UV
Os tempos de retenção/MS-ESΓ para caracterização dos exem- plos são produzidos com ajuda de uma instalação de HPLC-MS (high per- formance Iiquid chromatography com detector de massa) da empresa Agi- lent.
A instalação está formada de tal modo que, subseqüentemente à cromatografia (coluna: XTerra MS c18, 2,5 μηι, 2,1*30 mm, Waters, Part.N2 .186000592), estão ligados em série um detector de array de diodos (G1315B da Agilent) e um detector de massa (1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent).
Essa instalação é operada com um fluxo de 1,1 ml/min. Para um processo de separação, é passado um gradiente no espaço de 3,1 min (iní- cio do gradiente: água/MeCN 95/5, gradiente final: água/MeCn 5/95; os dois solventes é misturado, em cada caso, 0,1% de HCOOH (ácido fórmico).
Quando a produção dos compostos básicos não está descrita, os mesmos são obteníveis comercialmente ou podem ser produzidos analo- gamente a compostos conhecidos ou de acordo com processos aqui descri- tos. Substâncias descritas na literatura são produzidas de acordo com pro- cessos de síntese descritos na literatura. Produção dos compostos de acordo com a invenção
A produção dos compostos de acordo com a invenção pode dar- se de acordo com o processo de síntese descrito a seguir, sendo que os substituintes das fórmulas gerais têm os significados citados previamente. Esses processos devem ser entendidos como ilustração da invenção, sem limitar a mesma ao seu objeto e a extensão dos compostos reivindicados a esses exemplos. Esquema de síntese A
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema de síntese B
<formula>formula see original document page 14</formula>
Esquema de síntese C
<formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula>
Esquema de síntese D
<formula>formula see original document page 15</formula>
Opcionalmente, depois da formação da diaminopirimidina, ainda é possível uma transformação de um ou mais grupos funcionais (FGi ou FG2). Isso está descrito nos exemplos, desde que aplicável.
Esquema de síntese E
<formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 15</formula>
A-1 a) 2,4-Dicloro-5-trifluorometil-pirimidina <formula>formula see original document page 16</formula>
.48 g (267 mmols) de 5-trifluorometiluracila são suspensos, sob
exclusão de umidade, em 210 ml de cloreto de fosforóxi (POCI3). A essa suspensão são adicionados, em gotas, 47,7 g (320 mmols, 1,2 eq.) de dieti- lanilina, tão lentamente que a temperatura permanece entre 25°C e 30°C.
Depois de concluída a adição, agita-se, ainda, por 50-10 min no banho de água e a preparação é aquecida a 80-90°C por 5-6 h, sob exclusão de umi- dade. A mistura obtida é misturada em cerca de 1200 g de água gelada sul- fatada e a fase aquosa é extraída imediatamente 3 vezes, com, em cada caso, 500 ml de éter ou terc-butil-metil-éter. Os extratos etéricos combinados são lavadas com, em cada caso, 300 ml de água gelada sulfatada (cerca de 0,1 M), bem como com solução de cloreto de sódio fria e secos. Separa-se o agente secante por filtração e remove-se o solvente a vácuo. O resíduo é destilado a vácuo 1 mPa (10 mbar) através de uma coluna curta (temperatu- ra de cabeça: 65-70°C), sendo que são obtidos 35,3 g de um líquido, que é acondicionado e armazenado. DC: Rf = 0,83 (cHex:EE = 3,1). .4-Éster benzílico de ácido 4-aminobenzóico <formula>formula see original document page 16</formula>
.15,01 g (89,9 mmols) de ácido 4-nitrobenzóico são suspensos em 500 ml de MeCN e, subseqüentemente, misturados com 15,03 g (108,7 mmols, 1,2 eq.) de carbonato de potássio. Sob agitação, são adicionados, em gotas, 15,4 g (90,4 mmols, 1,01 eq) de brometo de benzila e a mistura de reação é aquecida para 60°C por 5 h, sob agitação. Mistura-se com 750 ml de água destilada, extrai-se 4 vezes com, em cada caso, 250 ml de EE e, depois da combinação das fases orgânicas, seca-se com sulfato de sódio. Após a remoção de todos os componentes voláteis a vácuo, o produto bruto é suspenso, sucessivamente, 2 vezes em tolueno e concentrado a vácuo. São obtidos 20,6 g (80,1 mmols) de éster benzílico de ácido 4-nitrobenzóico, que é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
.20,6 g do éster benzílico de ácido 4-nitrobenzóico são dissolvi- dos em 350 ml de dioxano e essa solução é misturada com 6,9 g (49,9 mmols, .0,61 eq) de níquel de Raney. Sob agitação, hidrogena-se a 0,5 mPa (5 bar) de pressão de H2 por 16 h. O catalisador é separado por filtração, todos os componentes voláteis são removidos a vácuo. São obtidos 17 g de éster benzílico de ácido 4-aminobenzóico.
A-2a) 4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-éster benzílico de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 17</formula>
.10 g (44 mmols) de éster benzílico de ácido 4-aminobenzóico são dissolvidos em 200 ml de DMA, são adicionados 8 ml de base de Hünig (0,97 eq) e a essa solução são adicionados, em gotas, à temperatura ambi- ente, 10,4 g (48,21 mmols) de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina, dissolvi- dos em 50 ml de DMA. A mistura de reação é agitada durante a noite a .60°C, depois, misturada com 300 ml de DCM e extraída com água (3 vezes .300 ml). A fase orgânica é seca e o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é misturado com 100 ml de MeOH, digerida e deixada em repouso por .2 h. Subseqüentemente, agita-se por 10 min, a precipitação é separada por filtração e lavada com MeOH. No final, o produto bruto é novamente suspen- sa em MeOH1 filtrada, lavada com um pouco de MeOH e seco na estufa de vácuo a 60°C. São obtidos 8,5 g de A-2a.
Rf = 0,71 (sílica-gel, cHex:EE 1:2)
MS-ESI+: 408 (M+H)+
A-3a) 4-[4-((1R,@S)-2-Carbóxi-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-primidin-2- ilamino]-éster benzílico de ácido benzóico
<formula>formula see original document page 18</formula>
.2,05 g (5 mmois, 1 eq) de A-2a e 1 g de (1S,2R)-2-amino-1- ácido ciclopentancarboxílico cloridrato (6 mmois, 1,2 eq) são carregados em .18 ml de EtOH, 7,3 ml (42,5 mmois, 8,5 eq) de base de Hünig são adiciona- dos e agitados por 4 h a 70°C. A mistura de reação é misturada em 275 ml de água, separada de substâncias não-dissolvidas, o produto de filtração é ajustado para pH 2 com solução de KHSO4 aquosa, saturada, agitado por 5 min e a precipitação formada é aspirada. O produto bruto é lavado com á- gua, seco a vácuo e são obtidos 2,37 g de A-3a. MS-ESI+; 501 (M+H)+
A síntese com (1R,2S)-2-amino-1 -ácido ciclopentancarboxílico ou (1R*,2S*)-(±)-2-amino-1-ácido cicopentancarboxílico é realizada analo- gamente. Os produtos correspondentes levam a designação de A-2b (quiral, enantiômero para A-2a) e A-2c (racêmico). Produção de (1 S,2R)-2-ácido ciclopentancarboxílico cloridrato <formula>formula see original document page 18</formula>
A síntese dá-se de acordo com Forro, E. and Fueloep, F. (2003) Lipase-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Unactivated Alicyclic- Fused β-Lactams in an Organic Solvent. Org. Lett. 5, 1209-1212. A-4a) 4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorome- til-pirimidin-2-ilamino[éster benzílico de ácido benzóico <formula>formula see original document page 19</formula>
.2,59 g (4,9 mmols) de A-3a, 2,21 g (6,9 mmols, 1,4 eq) de TBTU e 4,21 ml de (24,6 mmols, 5 eq) de base de Hünig são dissolvidos em 75 ml de DMF e agitados por 20 minutos à temperatura ambiente. Depois, são adi- cionados 0,63 ml (7,38 mmols, 1,5 eq) de isopropilamina e agitados durante a noite, à temperatura ambiente. Aspira-se através de oxido de alumínio bá- sico, lava-se com DMF e a lixívia-mãe é misturada em 400 ml de água, agi- tada por mais 30 min e a precipitação é aspirada. O produto bruto é lavado com água e seco a vácuo. Para purificação, mistura-se com 50 ml de MeCN por 30 min, a 5°C, aspira-se, lava-se com um pouco de MeCN frio e o resí- duo é seco a vácuo. São obtidos 2,13 g de A-4a.
Rf = 0,53 (sílica-gel, cHex:EE 1:2)
MS-ESI+: 542 (M+H)+
Pelo uso de etilamina ou ciclopropilamina são produzidos analo- gamente os compostos A-4d e A-4e, que servem como produtos de extração na seqüência de síntese para os Exemplos 9 e 10.
<formula>formula see original document page 19</formula> <formula>formula see original document page 19</formula>
A-5a) 4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pi- rimidin-2-ilamino]-ácido benzóico <formula>formula see original document page 20</formula>
.2,13 g (3,9 mmols) de A-4a) são dissolvidos em 150 mol de THF e são adicionados 250 mg de catalisador de hidróxido de paládio/C (20% em peso de Pd sobre carvão). Hidrogena-se, sob agitação, à temperatura ambi- ente, a uma pressão de H2 de 0,6 mPa (6 bar). Depois, são adicionados 30 ml de MeOH, o catalisador é removido por filtração através de diatomite, la- vado adicionalmente com MeOH e o produto de filtração é concentrado. O resíduo é fervido com 45 ml de EtOH, e lentamente resfriado para 5°C. Con- tinua-se a agitar por 1 h e, depois, aspira-se e lava-se adicionalmente com EtOH frio. São obtidos 2,46 g de A-5a.
R, = 0,46 (sílica-gel, CH2CI2: MeOHiAcOH 5:1:0,1)
MS-ESI+: 452 (M+H)+
As sínteses do composto enantiomérico A-5b, bem como do ra- cemato A-5c dão-se analogamente.
<formula>formula see original document page 20</formula> <formula>formula see original document page 20</formula>
A-5d) 4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclobutilamino)-5-trifluorometil-pi- rimidin-2-ilamino]-ácido benzóico <formula>formula see original document page 21</formula> .250 mg (2,8 mmols, 1 eq) de B-1a são dissolvidos em 1 ml de
DMA e são adicionados 0,74 ml (4,3 mmols, 5,5 eq) de base de Hünig. En- tão são adicionados 461 mg (2,4 mmols, 3 eq) de amida de ácido carboxílico de cis-2-aminociclobutano e a mistura de reação é aquecida para 70°C. De- pois de 1 h a conversão está completa. A mistura de reação é misturada com gel de RP, os componentes voláteis são removidos a vácuo e o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (água/MeCN 78/22 (+0,2% de HCOOH) sobre água/MeCN 58/42 em 12 min). Frações de produto correspondentes são combinada, liberadas do sol- vente por meio de secagem por congelação e 50 mg de A-5d são obtidos.
Metil-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-amina (síntese de extrato Exem- plo 1) <formula>formula see original document page 21</formula>
.2 g (11,8 mmols, 1 eq) de 1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidona são dissolvidos em 10 ml de THF, são adicionados 3,99 g (59,1 mmols, 5 eq) de cloridrato de metilamina e a mistura de reação é agitada por 1 h à tempera- tura ambiente. Subseqüentemente, são adicionados 4,85 g (59,1 mmols, 5 eq) de acetato de sódio e 2,78 g (11,82 mmols, 1 eq) de boridreto de trisace- tóxi de sódio e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 16 h. Controle da reação por meio de cromatografia de camada fina mostra conversão completa., Separa-se por filtração substâncias não-dissolvidas, o produto de filtração é misturado com sílica-gel e os componentes voláteis são removidos a vácuo. Por purificação por cromatografia de coluna (fase normal, sílica-gel, DCM/MeOH/3(aq) 7/3/0,3) são obtidos 373 mg da amina.
R, = 0,47 (sílica-gel, CH2CI2/MeOH/NH3 6/4/0,4) (1-Etil-piperidin-4-il)-metil-amina (síntese de extrato Exemplo 5)
<formula>formula see original document page 22</formula>
.10 g de 4-(Boc-amino)-piperidina, 4 ml de brometo etílico e 10 g de carbonato de potássio são agitados em 75 ml de DMA por 2 h a 120C. A mistura de reação é incorporada em 500 ml de água, extraída 3 vezes, com, em cada caso, 150 ml de EE1 a fase orgânica é seca através de MgSO4, concentrada e o resíduo é dissolvido em 300 ml de éter dietílico. Mistura-se com 20 ml de ácido clorídrico a 4M em 1,4-dioxano, sob refrigeração com gelo, agita-se adicionalmente por 15 min a 0°C e o precipitado é aspirado, lavado adicionalmente com éter dietílico e seco a vácuo. São obtidos 11,5 g de (1-etil-piperidin-4-il)-ácido carbamínico-éster terc-butílico cloridrato, que é usado sem purificação adicional.
.1 g (3,8 mmols, 1 eq) de (1-etil-piperidin-4-il)-ácido carbamínico-éster terc-butílico cloridrato é dissolvido em 25 ml de DMF, são adicionados 378 mg (9,4 mmols, 2,5 eq, dispersão de 60% em óleo) de hidreto de sódio e, após a adição de 246 μΙ (3,95 mmols, 1,1 eq) de iodeto metílico, agitada-se por 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reação é incorporada em .150 ml de água, ajustada pra pH 8 com solução de Na2HCO3 aquosa, satu- rada e extraída 3 vezes, com, em cada caso, 50 ml de EE. A fase orgânica é seca através de MgSO4, o solvente é removido a vácuo e são obtidos 300 mg de (1-etil-piperidin-4-il)-ácido carbamínico-éster terc-butílico. O mesmo é carregado em 5 ml de DCM, são adicionados 928 μΙ de ácido clorídrico (em .1,4-dioxano a 4M, 3 eq) e agitado por 4 h à temperatura ambiente. Depois que a conversão perfizer apenas cerca de 30%, adiciona-se 1 ml de ácido trifluoracético e agita-se por 1 h à temperatura ambiente. Concentra-se a vácuo e a (1-etil-piperidin-4-il)-metil-amina bruta é usada sem purificação adicional para a conjugação de amido. Terc-butil éster de ácido 4-isopropilamino-piperidin-1-carboxílico Síntese do extrato do Exemplo 6)
<formula>formula see original document page 23</formula>
.500 mg (2,51 mmols, 1 eq) de 1-Boc-4-piperidinona são carre-
gados em 7 ml de 1,2-dicloroetano, são adicionados 214 μΙ (2,51 mmols, 1 eq) de isopropilamina e agitados por 20 min à temperatura ambiente. Após a adição de 145 μΙ (2,51 mmols, 1 eq) de ácido acético glacial, são adiciona- dos, em porções, 745 mg (3,5 mmols, 1,4 eq) de boridreto de trisacetóxi de sódio e agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de rea- ção é misturada com 25 ml de solução de NaHCO3 aquosa, saturada, após o término da formação de gás, extraída 3 vezes, com, em cada caso, 20 ml de DCM, as fases orgânicas combinadas secas através de MgSO4, o solvente removido a vácuo e são obtidos 527 mg da amina de produto, que é usada sem purificação adicional.
(±)-Cis-2-aminociclobutano-amida de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
.5 g (20,1 mmols, 1 eq) de ácido cis-2-benziloxicarbonilamino) ciclobutancarboxílico são dissolvidos em 10 ml de THF e são adicionados .3,9 g (24,1 mmols, 1,2 eq) de carbonildiimdiazol (CDI). A solução transpa- rente é agitada por 40 min à temperatura ambiente e, subseqüentemente, são adicionados 26,6 ml de solução de amoníaco aquosa (1,4 mol, 70 eq,28-30%). 30 min após a adição, a mistura de reação é despejada sobre 500 ml de água e extraída 3 vezes, com, em cada caso, 150 ml de EE. Depois da combinação das fases orgânicas, secagem através de MgSO4 e remoção de todos os componentes voláteis a vácuo, são obtidos 4,05 g de amida de áci- do N-Z-cis-2-aminociclobutano carboxílico
MS-ESI+: 249 (M+H)+
Para remoção do grupo de proteção, são suspensos 2 g (8,06 mmols, 1 eq) do produto, a 0o, em uma solução de 100 ml de ácido bromídri- co em ácido acético (33%) e agitados por 2 h a 0o. A solução é incorporada em cerca de 500 ml de éter dietílico, o precipitado é aspirado e misturado por .2 h em éter dietílico. O precipitado é lavado com THF e são obtidos 1,27 g de amida de ácido cis-2-aminociclobutano carboxílico como hidrobrometo. MS-ESI+: 115 (M+H)+
(±)-Cis-2-aminociclobutano-propilamida de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 24</formula>
.1 g (4 mmols, 1 eq) de ácido cis-2-(benziloxicarbonilamino) ci- clobutanocarboxílico é dissolvido em 2 ml de THF e são adicionados 3,22 g (10 mmols, 2,5 eq) de TBTU, bem como 3,43 ml (20 mmols, 5 eq) de base de Hünig. A suspensão é agitada por 30 min à temperatura ambiente e de- pois são adicionados, em gotas, 513 μΙ (6,02 mmols, 1,5 eq) de isopropila- mina. Depois de agitação por 16 h à temperatura ambiente a conversão está completa e a mistura de reação é incorporada em 200 ml de água. Extrai-se .3 vezes, com, em cada caso, 50 ml de EE. Depois da combinação das fases orgânicas, secagem através de MgS04 e remoção de todos os componentes voláteis a vácuo, é obtido 1,1 g de isopropilamida de ácido N-Z-cis-2- aminociclobutano carboxílico
Rf = 0,71 (sílica-gel, CH2CI2/MeONH3 9/1/0,1))
MS-ESI+: 291 (M+H)+
Para remoção do grupo de proteção, é suspenso 1,1 g (3,79 mmols, 1 eq) do produto, a 0o, em uma solução de 100 ml de ácido bromídri- co em ácido acético (33%) e agitados por 2 h a 0o. A solução é incorporada em cerca de 250 ml de éter dietílico, o precipitado é aspirado e misturado por 2 h em éter dietílico. Depois da lavagem do precipitado com THF, são obtidos 644 mg de isopropilamida de ácido cis-2-aminociclobutano carboxíli- co como hidrobrometo.
MS-ESI+: 157 (M+H)+
B-1a) ácido 4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) benzóico <formula>formula see original document page 25</formula>
.2 g (4,91 mmols) de A-2a são dissolvidos em 88 ml de dioxano, são adicionados 220 mg de hidróxido de paládio (1,57 mmol, 0,32 eq) e agi- tados por 16 h a pressão de H2 de 0,3 mPa (3 bar) e temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada através de Celite®, lavada adicionalmente com THF, o produto de filtração é liberado do solvente a vácuo e são obtidos .1,31 g de B-1a, que são usados sem purificação adicional.
MS-ESI+: 318 (M+H)+
B-2a) Cloreto 4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino) de benzoíla <formula>formula see original document page 25</formula>
.1,31 g (4,13 mmols) de B-1a são suspensos em 100 ml de tolu- eno, são adicionados, cuidadosamente, 360 μΙ (4,96 mmols, 1,2 eq) de clo- reto de tionila, sob agitação, e a solução é aquecida por 1 h sob refluxo. To- dos os componentes voláteis são removidos a vácuo, depois do resfriamento à temperatura ambiente, e o resíduo de B-2a é usado sem purificação adi- cional.
B-3a) 4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-N-metil-N-(1-metil-pipe- ridin-4-il)-benzamida <formula>formula see original document page 26</formula>
.1,36 g (4,05 mmols) de B-2a são dissolvidos em 10 ml de THF e misturados com 1,04 ml (6,1 mmols, 1,5 eq) de base de Hünig. Após a adi- ção de 589 μΙ (4,1 mmols, 1 eq) de 1-metil-4-(metilamino)-piperidina, a solu- ção é agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação é despe- jada em cerca de 100 ml de água destilada, agitada por 30 min e a fase a- quosa é extraída 3 vezes, com, em cada caso, 100 ml de EE. Depois da se- cagem da fase orgânica através de MgSO4, filtração e remoção dos compo- nentes voláteis a vácuo, são obtidos 1,64 g de B-3a.
R, = 0,30 (sílica-gel, CH2CI2/MeOH/NH3 5/1/0,1))
MS-ESI+: 428 (M+H)+
B-4c) (±)-(1 S*,2R*)-2-(2-{4-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-fenilami- no}-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ácido ciclopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
.1 g (2,34 mmols) de B-3a são dissolvidos em 2,9 ml de DMA e, subseqüentemente, são adicionados 1,2 ml (7,01 mmols, 3 eq) de base de Hünig. Após a adição de 465 mg (2,81 mmols, 1,2 eq) de cis-2-amino-2- ácido ciclopentancarboxílico (racêmico), agita-se por cerca de 30 min a .120°C.
A mistura de reação é misturada com gel de RP, os componen- tes voláteis são removidos a vácuo, o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (água/MeCN 85/15 (+0,2% de HCOOH sobre água/MeCN 72/28 em 10 min). As frações de pro- duto correspondentes são combinadas, liberadas do solvente por meio de secagem por congelação e são obtidos 578 mg de B-4c.
MS-ESI+: 521 (M+H)+
A produção de B-4a dá-se analogamente, sob uso de ETOH como solvente e (1S,2R)-2-aminociclopentan-ácido carboxílico como materi- al básico. B-4a) (1 S,3R)-2-(2-{4-[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-fenilamino}-5- trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ácido ciclopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 27</formula>
MS-ESI+: 521 (M+H)+ B-4d) (1 S,3R)-3-(2-{4-[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-fenilamino}-5-
.200 mg (0,46 mmol, 1 eq) de B-3a são dissolvidos em 750 μΙ de DMA e são adicionados 160 μΙ (0,92 mmol, 2 eq) de base de Hünig. Então, são adicionados 72 mg (0,56 mmol, 1,2 eq) d (1S,3R)-3-aminociclopentan- ácido carboxílico e a mistura de reação é aquecida para 120°C, sob agitação por 40 min. A mistura de reação é misturada com gel de RP, os componen- tes voláteis são removidos a vácuo, o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (água/MeCN 85/15 (+0,2% de HCOOH sobre água/MeCN 76/24 em 20 min). As frações de pro- duto correspondentes são combinadas, liberadas do solvente por meio de secagem por congelação e são obtidos 150 mg de B-4d.
De modo análogo e sob uso de ácido (1R,3S)-3-aminociclo- pentano carboxílico, pode ser produzido o composto enantiomérico B-4e.
<formula>formula see original document page 28</formula> 3-Amino-biciclo[2.2.2]octan-2-ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 28</formula>9,7 g (99,9 mmols, 1 eq) de maleinimida são suspensos em 100 ml de benzeno e, subseqüentemente, são adicionados lentamente, a 5°C, 8 g (99,9 mmols, 1 eq) de cicloexadieno, suspensos em 20 ml de benzeno. A mistura de reação é lentamente aquecida para temperatura de refluxo e agi- tada por 3 h sob refluxo. Depois de resfriamento 0°C, o precipitado é sepa- rado por filtração e seco a vácuo. São obtidos 14,7 g do produto de cicloadi- ção.
MS-ESI+: 178 (M+H)+
.12,2 g (68,6 mmols, 1 eq) do produto de cicloadição são dissol- vidos em 240 ml de EE e são adicionados 1,2 g de paládio sobre carvão ati- vo (20% w/w de Pd, 11,3 mmols, 0,16 eq). A mistura de reação é agitada sob atmosfera de hidrogênio 0,5 mPa (5 bar), à temperatura ambiente, até não ser mais absorvido nenhum hidrogênio (20 h). Então, é adicionada uma mistura de MeOH e DCM (1/1, 50 ml), o catalisador é removido por filtração e os componentes voláteis são removidos a vácuo. São obtidos 12,1 de pro- duto, é é reagido sem purificação adicional.
A 0℃ são adicionados, em gotas, 3,7 ml (72,2 mmols, 1 eq) de bromo a uma solução de 36,6 g (652,2 mmols, 9 eq) de hdiróxido de potás- sio em água. A solução é mistura sob refrigeração adicional para 0°C com 13 g (72,7 mmols, 1 eq) do produto de hidrogenação. Depois do aquecimento à temperatura ambiente, aquece-se a 60°C por 2,5 h. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico aquoso e todos os componentes voláteis são removidos a vácuo. O resíduo é mistura- do com água fria, o precipitado é separado por filtração, o produto de filtra- ção é concentrado até a secagem, fervido com 1-butanol quente, novamente filtrado para separação de substâncias não-dissolvidas e lavado adicional- mente com 1 -butanol quente. O produto de filtração é concentrado a vácuo e a recristalização de EtOH produz 2,4 g do composto do título.
MS-ESI+: 170 (M+H)+
B-4f) ácido 3-(2-{4-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-fenilamino}-5-tri- fluorometil-pirimidin-4-ilamino)-biciclo[2.2.2]octan-2- carboxílico
A produção de B-4f dá-se analogamente a B-4a, com EtOH co- mo solvente, por reação de 3-amino-biciclo[2.2.2]octan-2-ácido carboxílico com B-3a.
MS-ESI+: 561 (M+H)+
B-4g) ácido 3-(2-{4-[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-fenilamino}-5-tri- fluorometil-pirimidin-4-ilamino)- ciclobutancarboxílico <formula>formula see original document page 30</formula>
A produção de B-4g dá-se analogamente a B-4a, com EtOH co- mo solvente, por reação de cis-3-amino-ácido ciclobutancarboxílico com B- .3a.
B-4h) (±)(1 S*,3R*)-2-(2-{4-[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-carbamoil]-fenilami- no}-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ácido cicloexancarboxílico
<formula>formula see original document page 30</formula>
A produção de B-4h dá-se analogamente a B-4a, com 1 -butanol como solvente, por reação de ácido (±)cis-2-amino- cicloexancarboxílico com B-3a.
B-4i) (±)-(1S*6R*) ácido de 6-(2-{4-[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-carbamoil]- fenilamino}-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)- cicloex-3-encarboxílico
<formula>formula see original document page 30</formula>
A produção de Bri dá-se analogamente a B-4a, com 1-butanol como solvente, por reação de (±)-ácido de cis-2-amino-cicloex-3-en-carbo- xílico (BiobIocks) com B-3a.
isopropilamida de ácido cis-(±)-2-amino- ciclopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula> .55 mg (0,43 mmol) de ácido cis-(±)-2-amino- ciclopentancarboxí- lico são suspensos em 900 μΙ (25 eq) de isopropilamida e são adicionados .205 mg (0,064 mmol, 1,5 eq) de TBTU e 550 μΙ de DMF. Agita-se por 16 h e a mistura de reação é incorproada em DCM/MeOH/NH3(aq) 9/1/0,1 e mistu- rada com 7 ml de sílica-gel. Depois da remoção de todos os componentes voláteis a vácuo, cromatografa-se (sílica-gel/MeOH/NH3 9/1/0,1). São obti- dos 63 mg do composto do título. Rf = 0,33 (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 85/15/1,5)
Em analogia a essa instrução, é produzido o composto quiral (1S,2R) isopropilamida de ácido-2-amino- ciclopentancarboxílico, sob uso de (1S,2R) ácido-2-amino- ciclopentancarboxílico. Além disso, desse modo, é produzida uma pluralidade de amdias, partindo de ácido 2-amino- ciclopentancarboxílico (racêmico ou quiral). Instrução geral para síntese de compostos do tipo C-1
Uma 2,4-dicloropirimidina, correspodnentemente substituída com R2 A-1 (comercialmente obtenível ou produzida por cloração da uracila cor- respondente, tal como descrito, exemplificadamente, para A-1 a), é dissolvida em THF (dioxano, DMA, NMP, acetona ou DCM) (cerca de 2-5 ml/mmols), são adiciondos 1-1,6 eq de base de Hünig (trietilamina, carbonato de potás- sio ou outra base apropriada) e a mistura de reação é temperada (-78°C em pirimidinas muito reativas, temperatura ambiente ou temperatura mais ele- vada em pirimidinas pouco reativas). Então, são adicionados 0,75-1 eq da amina, dissolvida no solvente correspondente (vide acima) e a mistura de reação é agitada por um período de tempo determinado, à temperatura cor- respondente ou degelada ou aquecida, dependendo da reatividade da piri- midina utilizada. Após reação concluída (controle da reação por meio de HPLC ou DC), a mistura de reação é misturada com sílica-gel e todos os componentes voláteis são removidos a vácuo. A purificação por cromatogra- fia de coluna fornece os produtos de substituição desejados. Na dependên- cia do radical R2 da pirimidina, os dois regioisômeros possíveis formam-se em relações diferentes. Em geral, são separáveis cromatograficamente. C-1c) (±)-(1S*,2R*) propilamida de ácido-2-(2-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin- .4-ilamino) ciclopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 32</formula>
.2 g (9,2 mmols) de A-1a e 1,8 ml (11,2 mmols, 1,2 eq) de base de Hünig são dissolvidos em 60 ml de THF, refrigerados para -78°C, depois, é adicionada lentamente, em gotas, isopropilamida de ácido cis-(±)-2-amino ciclopentancarboxílico, dissolvida em 60 ml de THF, a -78°C. Deixa-se a mis- tura de reação degelar durante a noite, sob agitação, à temperatura ambien- te. Depois, mistura-se com 40 ml de sílica-gel e todos os componentes volá- teis são removidos a vácuo. Os dois produtos regioisômeros são separados por cromatografia de coluna, sendo que o regioisômero é o produto extraído primeiramente (sílica-gel, cHex/EE de 85/15 para 80/20, dentro de 30 min). São isolados 590 mg de C-1c, bem como 690 mg do produto regioisômero C-1c'.
Rf = (C-1c) = 0,21 (sílica-gel, cHex/EE 3/1), [Rf (C-1c') = 0,10]
MS-ESI+: 351 (M+H)
UVmax = 246 nm
C-1a (1S,2R) isopropilamida de ácido-2-(2-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4- ilamino) ciclopentancarboxílico <formula>formula see original document page 33</formula> A produção do composto quiral C-1a dá-se partindo de (1S,2R)- isopropilamida de ácido-2-amino ciclopentancarboxílico, em analogia. C-1d) (1S,2R) isopropilamida de ácido-2-(2-Cloro-5-metil-pirimidin-4-ilami- no)- ciclopentancarboxílico <formula>formula see original document page 33</formula>
.1 g (6,1 mmols, 1 eq) de 5-metil-2,4-dicloropirimidina (produzida analogamente a A-1a) é dissolvida em 3 ml de DMA e, subseqüentemente, são adicionados, em gotas, 5,3 ml (30,5 mmols, 5 eq) de base de Hünig. São adicionados 1,03 g (6,1 mmols, 1 eq) de (1S,2R) isopropilamida de ácido-2- amino ciclopentancarboxílico e a mistura de reação é agitada por 1 h a 70°C. Controle por HPLC mostra conversão completa e apenas a formação de um regioisômero. A mistura de reação é misturada com gel de RP, os compo- nentes voláteis são removidos a vácuo, o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (de água/MeCN (+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) de 82/18 para 60/40 em 15 min). Frações de produto correspondentes são combinadas, livradas do solvente por meio de secagem por congelação e obtidos 956 mg de C-1d.
Rf = 0,15 (sílica-gel, cHex:EE 1:1)
MS-ESI+: 279/299 (M+H)+
C-1e (1S.2R) isopropilamida de ácido-2-(2-Cloro-5-bromo-pirimidin-4-ilami- no) ciclopentancarboxílico <formula>formula see original document page 34</formula>
A síntese de C-1e dá-se analogmente à produção de C-1d, sob uso de 1 -butanol (a 0,7 M) como solvente, a 70°C e agitação por 2 h. A iso- lação dá-se por concentração a vácuo e lavagem do precipitado com MeOH. MS-ESI+: 361/363 (M+H)+ C-1f (1S.2R) isopropilamida de ácido-2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino) ci- clopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
A síntese de C-1f dá-se analogamente à produção de C-1d, sob uso de DCM (a 0,3 M) como solvente. Os compostos básicos são combina- dos a 0°C e a mistura de reação é agitada por 6 h à temperatura ambiente.
Rf = 0,63 (sílica-gel, EE)
C-2a 4-[4-((1 R,2S) ácido-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluoro- metil-pirimidin-2-ilamiano]-2-etoxi benzoico
<formula>formula see original document page 34</formula>
.120 mg (0,34 mmol, 1 eq) de C-1a são suspensos com 102 mg (0,56 mmol, 1,7 eq) de ácido 2-etóxi-4 aminobenzóico em 500 μΙ de DMA (anidro), misturados com 221 μΙ de HCI dioxânico (0,89 mmol, 2,6 eq, a 4 M) e agitados a 70°C por 2,5 h. A mistura de reação é despejada em 10 ml de água, acidificada com ácido clorídrico concentrado e o precipitado é separa- do por filtração. Depois de secagem a vácuo, são obtidos 143 mg de C-2a e usados sem purificação adicional.
Em analogia, dá-se a reação com outros ácidos benzóicos subs- tituídos com 2-alcóxi (síntese dos compostos básicos para a produção dos Exemplos 131, 133 e 134). Para a produção do Exemplo 135 é usado ácido .2-cloro-4-amino benzóico.
. 2-Etóxi-4-amino-ácido benzóico
<formula>formula see original document page 35</formula> .4,05 g (21,7 mmols, 1 eq) de ácido 2-hidróxi-4-nitro benzóico são dissolvidso em 40 ml de MeOH e lentamente são adicionados, em gotas, 1,8 ml (24,8 mmols, 1,14 eq) de cloreto de tionila. Aquece-se e agita-se por 2 h a .50°C e mais 2 h sob refluxo. Os componentes voláteis são removidos a vá- cuo, depois do resfriamento, e são obtidos metil éster de ácido 4,36 do 2- hiróxi-4-nitro benzóico bruto, que são reagidos sem purificação adicional. 1 g (5,1 mmols, 1 eq) do éter metílico é dissolvido em 25 ml de DMF, são adicio- nados 2,1 g (15,3 mmols, 3 eq) de carbonato de potássio e, subseqüente- mente, são adicionados, em gotas 1,4 ml (18,8 mmols, 3,7 eq) de brometa- no. A mistura de reação é agitada por 16 h à temperatura ambiente, depois despejada em 100 ml de água e o valor de pH é ajustado para pH 3 com ácido clorídrico aquoso, concentrado. Extrai-se 2 vezes, com, em cada caso, .100 ml de EE, seca-se através de MgSO4, e, depois da remoção de todos os componentes voláteis a vácuo, são obtidos metil éster de ácido 1,28 g de 2- etóxi-4-nitro benzóico. 1,28 g (5,06 mmols, 1 eq) do composto de nitro são dissolvidos em 50 ml de MeOH, é adicionada uma ponta de espátula de ní- quel de Raney, e a mistura de reação é agitada por 16 h em autoclave, a uma pressão de hidrogênio de 0,4 mPa (4 bar). O catalisador é separado por filtração através de Celite® e o produto de filtração é liberado a vácuo de todos os componentes voláteis. São obtidos 0,99 g da anilina {MS-ESI+: 351 (M+H)+].
Essa quantidade é dissolvida em 5 ml de MeOH e é adicionada uma solução de 0,35 g (14,6 mmols, 2,9 eq) de hidróxido de lítio em 10 ml de água. Depois de agitar por 16 h à temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada a vácuo, o resíduo é incorporado em 10 ml de água e acidificado com ácido clorídrico aquoso. O precipitado é separado por fitlra- ção, lavado com água e seco a vácuo. São obtidos 392 mg de ácido 2-etóxi- .4-amino benzóico.
C-2d 4-[4-((1 R,2S) ácido-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-metil-piri- midin-2-ilamino]- benzóico
<formula>formula see original document page 36</formula>
.956 mg (3,2 mmols, 1 eq) de C-1d são dissolvidos em 5,4 ml de .1 -butanol e essa solução é misturada com 446 mg (3,2 mmols, 1 eq) de áci- do 4-amino- benzóico. Após a adição de 105 μΙ (0,42 mmol, 0,13 eq) de áci- 15 do clorídrico dioxânico (a 4 M), aquece-se por 2 h, sob refluxo e agitação. Depois do resfriamento, o precipitado formado é separado por filtração e la- vado com 2 ml de 1-butanol frio. Depois da secagem a vácuo,são obtidos .1,15 g de C-2d e usados sem purificação adicional. MS-ESI+: 398 (M+H)+ C-2e 4-[4-((1R,2S) ácido-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-cloro-pi- rimidin-2-ilamino]- benzóico <formula>formula see original document page 37</formula>
A síntese de C-2e dá-se analogamente à produção de C-2d. D-1 a) (±)-4-[4-((1 R*, 2S*)-2-Amino-cicloexilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2- ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
.500 mg (1,17 mmol, 1 eq) de B-3a são dissolvidos em 5 ml de 1- butanol e misturados com 760 μΙ (4,44 mmols, 3,8 eq) de base de Hünig. Então, são adicionados 165 μΙ (1,40 mmol, 1,2 eq) de cis-1,2-diaminoci- cloexano e a mistura de reação é aquecida no microondas para 150°C. A vácuo todos os componentes voláteis são removidos e o resíduo é incorpo- rado em DCM. Então, lava-se 2 vezes com solução de cloreto de amônio aquosa, diluída, e a fase orgânica é seca através de MgSO4, o solvente é removido a vácuo e são obtidos 477 mg de D-1 a.
MS-ESI+: 506 (M+H)+ D-1 b) (±)-4-[4-((1 R*, 2S*)-2-Amino-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- .2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida <formula>formula see original document page 38</formula>
.364 mg (0,85 mmol, 1 eq) de B-3a são dissolvidos em 1 ml de DMA e, subseqüentemente, são adicionados 177 mg (1,02 mmol, 1,2 eq) de diidrocloreto cis-1,2-diaminocicoplentano. A mistura de reação é misturada com 1,5 ml (8,76 mmols, 10,3 eq) de base de Hünig e aquecida no microon- das por 20 min, sob agitação, a 150°C. Subseqüentemente, todos os com- ponentes voláteis são removidos a vácuo e o produto bruto (418 mg) é rea- gido adicionalmente, sem purificação. E-1) 2-Metilsulfanil-1 H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
.20 g (153 mmols) de 2-tiouracila são suspensos em 250 ml de MeOH e, subseqüentemente, são adicionados 8,7 g (152,9 mmols, 1 eq) em metanolato de sódio. A solução é agitada por 5 min à temperatura ambiente e, depois, são adicionados, em gotas, 12,4 ml (198,8 mmols, 1,3 eq) de iode- to metílico. A mistura de reação é agitada durante a noite, depois despejada sobre água e extraída 3 χ com, em cada caso, cerca de 150 ml de clorofór- mio. As fases orgânicas combiandas são secas através de MgSO4, o solven- te é removido a vácuo e 16 g de E-1. E-2) ácido-4-(6-Oxo-1,6-didiro-primidin-2-ilamino)- benzóico
<formula>formula see original document page 38</formula> .4,1 g (28,8 mmols) de E-1 são dissolvidos em 10 ml de diglima (éter dimetílico de dietilenglicol) e essa solução é misturada com 4,79 g (34,6 mmols, 1,2 eq) de ácido 4-aminobenzóico. A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 16 h. Depois de resfriamento à temperatura ambiente, o pre- cipitado é aspirado, lavado adicionalmente com um pouco de diglima, de- pois, com éter dietílico, e seco a vácuo. São obtidos 5,27 g de E-2. MS-ESI+: 232 (M+H)+
E-3) ácido-4-(5-Bromo-6-oxo-1,6-diidro-priimidin-2-ilamino)- benzóico
.9 g (38,9 mmols) de E-2 são carregados em 10 ml de ácido acé- tico e foi adicionada, em gotas, uma solução de 2,1 ml (40,9 mmols, 1,05 eq) de bromo em 50 ml de ácido acético e agitados por cerca de 1 h à tempera- tura ambiente. A mistura de reação é incorporada em 800 ml de água, o pre- cipitado é espirado e o precipitado obtido é lavado com água e seco a vácuo. São obtidos 11,5 g de E-3. Rf = 0,27 (sílica-gel, EE:MeOH 7:3)
MS-ESI+: 309/311 (M+H)+ E-5) cloreto de 4-(4-Cloro-5-bromo-pirimidin-2-ilamino)- benzoíla ou E-4) ácido 4-(4-Cloro-5-bromo-primidin-2-ilamino)- benzóico
<formula>formula see original document page 39</formula>
.5 g (16,1 mmols) de E-3 são suspensos em 70 ml de cloreto de fosforóxi e aquecidos por 1 h sob refluxo, sob agitação. A mistura de reação é adicionada, em gotas, a 600 ml de água/gelo sob forte agitação, agitada por mais 30 min e o ácido bruto E-4 é separado por filtração. O mesmo é seco a vácuo e usado adicionalmente, sem purificação. Para produção de cloreto de ácido, 2,7 g (8,2 mmols do ácido bruto são dissolvidos em 20 mld e tolueno e são adicionados 715 μΙ (9,9 mols, 1,2 eq) de cloreto de tionila. A mistura de reação é agitada por 1 h à temperatura de refluxo e depois con- centrada a vácuo. Depois da secagem a vácuo, são obtidos 2,9 g de E-5. E-6) 4-(5-Bromo-4-cloro-primidin-2-ilamino)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)- benzamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
.500 mg (1,44 mmol, 1 eq) de E-5 são dissolvidos em 20 ml de THF e misturados com 370 μΙ (2,16 mmols, 1,5 eq) de base de Hünig, segui- do de 109 μΙ (1,44 mmol, 1 eq) de 1-metil-4-(metilamino)-piperidina. A mistu- ra de reação é agitada por 16 h à temperatura ambiente e depois despejada em 250 ml de água. Extrai-se 4 vezes com, em cada caso, 100 ml de EE. As fases orgânicas combinadas são secas através de MgSO4 e o solvente é removido a vácuo. São obtidos 418 mg de E-6. E-7a) (1 S,2R) ácido-2-(5-Bromo-2-{4-[metil-(1 -metil-piperidin-4il)-carbamoil]- fenilamino}-pirimidin-4-ilamino)- ciclopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
.1,91 g (4,35 mmols, 1 eq) de E-6 são suspensos em 5 ml de DMA e misturados com 1,5 ml <8,7 mmols, 2 eq) de base de Hünig. À solu- ção são adicionados 865 mg (5,22 mmols, 1,2 eq) de (1D,2R) ácido-2- amino- ciclopentancarboxílico e a mistura de reação é agitada por 120 min a .120°C (CEM, microondas, 100 W). A mistura de reação é concentrada, in- corporada em cerca de 200 ml de água e extraída 3 vezes com, em cada caso, 100 ml de EE. As fases orgânicas combinadas são secas através de MgSO4 e concentradas a vácuo. Subseqüentemente, mistura-se com gel de RP1 os componentes voláteis são removidos a vácuo, o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (á- gua/MeCN (+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) de 92/8 para 79/21 em 20 min). Frações de produto correspondentes são combinadas e liberadas do solvente por meio de secagem por congelação. São obtidos 1,26 g de E-7a.
MS-ESI+: 531/533 (M+H)+ E-7b) (±)-(1 S*, 2R*)-2(5-Bromo-2-{4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-carbamoil]- fenilamino}-pirimidin-4-ilamino)-ácido ciclopentancarboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
E-7b é produzido analogamente a E-7a, sob uso de ácido cis-2- amino- ciclopentancarboxílico racêmico.
Exemplo 1
.4-[4-((1R, 2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-- .2-ilamino]-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-benzamida .100 mg (0,22 mmol) de A-5a são dissolvidos em 2 ml de DMF, são adicionados 190 μΙ (1,11 mmol, 5 eq) de base de Hünig e 112 mg (0,35 mmol, 1,6 eq) de TBTU. A mistura de reação é agitada por 30 min à tempe- ratura ambiente e, subseqüentemente, são adicionados, em gotas, 88 mg (0,38 mmol, 1,7 eq, teor 80%) de metil-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)- amina. Agita-se por 2 dias à temperatura ambiente, a mistura de reação é filtrada através de óxido de alumínio básico, subseqüentemente, misturado com gel de RP, os componentes voláteis são removidos a vácuo e o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (água/MeCN (+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) de 80/20 para 55/45 em 15 min). Frações de produto correspondentes são unificadas, misturadas com ácido clorídrico concentrado, liberadas de solvente por secagem por congelação e são obtidos 61 mg do composto 1 como cloridrato.
De modo análogo, são produzidos os Exemplos 3, 5 e 8. No ca- so dos Exemplos 2 e 7 racêmicos, A-5c e, no caso do Exemplo 4, A-5b é usado em vez de A-5a. A produção dos Exemplos 9-10 igualmente dá-se analogamente de acordo com o Esquema de Síntese A, sob uso dos ácidos benzóicos obtidos por hidrogenólise de A-4b e A-4c (analogamente ao pro- cesso descrito para A-5a), Exemplo 84, sob uso de A-5d. Exemplo 6
N-lsopropil-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcrbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorome- til-primidin-2-ilamino]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida
A síntese dá-se tal como descrito para o exemplo 2, por uma conjugação de amida, partindo de A-5a. Nesse caso, o terc-butil éster de ácido 4-isopropilamino-piperidin-1- carboxílico como componente de amina. O produto de conjugação é depois liberado do grupo de proteção, tal como se segue, e metilado.
.98 mg do produto de conjugação de A-5a e terc-butil éster de ácido 4-isopropilamino-piperidin-1-carboxílico são agitados em 2 ml de DCM e 2 ml de ácido trifluoracético por 2 h à temperatura ambiente. 10 ml de água são adicionados e ajustado para pH 10 com carbonato de potássio. Extrai-se .3 vezes com, em cada caso, 15 ml de DCM, a fase orgânica é seca através de MgS04, os componentes voláteis são removidos a vácuo e o produto bru- to (50 mg) é imediatamente reagido adicionalmente. Para isso, 50 mg (0,08 mmol, 1 eq) do produto são carregados em 1 ml de DMA, são adicionados .13 μΙ de formaldeído (de 37% em água, 0,16 mmol, 2 eq) e agitados por 20 min à temperatura ambiente, são adicionados, em gotas, 5 μΙ de ácido acéti- co glacial, depois, são adicionados, em porções, 92 mg (0,43 mmol, 5 eq) de boridreto de acetóxi de sódio e agitados durante a noite à temperatura ambi- ente. Mistura-se com 20 ml de água, são lentamente adicionados 10 ml de solução de NaHCO3 aquosa, saturada, extraída 3 vezes com, em cada caso, .10 ml de DCM e seca através de MgSO4. Subseqüentemente, mistura-se com gel de RP, os componentes voláteis são removidos a vácuo e o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (água/MeCN 82/18 (+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) para 60/40 em .15 min). Frações de produto correspondentes são unificadas, misturadas com ácido clorídrico concentrado, liberadas de solvente por secagem por congelação e são obtidos 7 mg do composto 6 como cloridrato.
Exemplo 12
.4-{4-[(1R*,2S*)-2-((R)-2-hidróxi-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentilamino[-5-tri- fluorometil-pirimidin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
.80 mg (0,15 mmol, 1 eq) de B-4c são dissolvidos em 3 ml de THF e misturados com 264 μΙ (1,54 mmol, 10 eq) de base de Hünig. A essa solução são adicionados 69 mg (0,22 mmol, 1,5 eq) de TBTU e agitados por .40 min à temperatura ambiente. A suspensão é misturada com algumas go- tas de DMF, sendo que todos os componentes não-dissolvidos entram em solução. Então, são adicionados 17 mg (0,23 mmol, 1,5 eq) de D-alaninol e agitados por 16 h à temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação é misturada com 10 ml de gel de RP e todos os componentes voláteis são re- movidos a vácuo. Purifica-se cromatograficamente através de uma fase de RP (água/MeCN 15/85(+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) para 30/70 em .15 min). Depois da combinação das frações de produto, adição de ácido clo- rídrico (em dioxano a 4 M) e secagem por congelação, são obtidos 85 mg do cloridrato de 12.
De modo análogo, sob uso dos derivados de ácido carboxílico correspondentes B-4 e componentes de amina, são produzidos os Exemplos .13-83, 85-108, 125, 126 e 127, sendo que, opcionalmente, em vez de TBTU, pode ser usado 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorfosfato de te- trametilurônio como reagente de conjugação.
Os Exemplos 128-130 são produzidos de acordo com o Esque- ma de Síntese A geral, sendo que a seqüência de síntese é iniciada com a reação de A-1a com 4-amino-3-metóxi-éster benzílico de ácido benzóico. Exemplo 110
(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-Acetilamino-cicloexilamino)-5-trifluorometil^irimidin-2- ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
50 mg (0,1 mmol, 1 eq) de D-1a (Exemplo 109) são dissolvidos em 0,5 ml de NMP, subseqüentemente, são adicionados 17 μΙ (0,12 mmol, .1,2 eq) de trietilamina e a essa solução são adicionados, em gotas, 9 μΙ (0,12 mmol, 1,2 eq) de cloreto de acetila. A mistura de reação é agitada por .16 h à temperatura ambiente, misturada com gel de RP e todos os compo- nentes voláteis são removidos a vácuo. Purifica-se cromatograficamente a- través de uma fase de RP. São obtidos 30 mg do composto 110.
Analogamente, são produzidos os Exemplos 112-114, partindo de D-1a e dos cloretos de ácido carboxílico correspondentes. Os Exemplos .120-123 são produzidos analogamente, partindo de D-1b (Exemplo 124) por acilação, sob as condições descritas para o Exemplo 110. Essa instrução de síntese também encontra utilização para a síntese dos compostos 111 e .115, sendo que, nesse caso, reage-se com os cloretos de ácido sulfônico correspondentes. No caso do Exemplo 116, um derivado de uréia, D-1a é reagido com Ν,Ν-cloreto de dimetilcarbamoíla, sob as condições descritas para o Exemplo 110. Exemplo 117
A produção de 117 dá-se analogamente à produção de B-4a, partindo de B-3a e endoácido 3-endo-aminobiciclo(2,2,1)hep-5- carboxílico, sob uso de 1 -butanol como solvente.
Exemplo 118
A produção de 118 dá-se analogamente à produção de B-4a, partindo de B-3a e cloridrato de 2-adamantanamina.
Exemplo 119
A síntese dá-se analogamente ao Exemplo 12, sob uso do E- xemplo 117 como produto de extração. Depois de realizada a conjugação de amida, o composto intermediário insaturado é hidrogenado sob agitação à temperatura ambiente, por reação com ácido fórmico (11 eq) em THF, na presença de quantidades catalíticas de Pd/C e, desse modo, é obtido o E- xemplo 119. Exemplo 132
.2-Etóxi-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
.46 mg (0,09 mmol, 1 eq) de C-2a são dissolvidos em 1,2 ml de DMF e, subseqüentemente, são adicionados 81 μΙ (0,47 mmol, 5 eq) de ba- se de Hünig, bem como 42 mg (0,13 mmol, 1,4 eq) de TBTU. Agita-se por 5 min à temperatura ambiente e, subseqüentemente, são adicionados, em go- tas, 21 μΙ (0,14 mmol, 1,5 eq) de 1-metil-4-(metilamino)-piperidina. A mistura de reação é agitada por 2 h à temperatura ambiente e, depois, purificada diretamente, por cromatografia de coluna, através de uma fase de RP. (Á- gua/MeCN (+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) de 83/17 para 65/35% em 10 min). Após a combinação das frações de produto, adição de 500 μΙ de ácido clorídrico (em dioxano a 4 M) e secagem por congelação, são obtidos .47 mg do cloridrato de 132.
Os Exemplos 131 e 133-135 são produzidos analogamente, por conjugação de amida dos derivados de ácido correspondentes C-2, que são obtidos de C-1a e dos ácidos 4-aminobenzóicos substituídos corresponden- tes, por substituição aromática, nucleófila (descrita, exemplificadamente, pa- ra a síntese de C-2a). Exemplo 136
(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-isopropilcarbamoil-ciclobutilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
.150 mg (0,35 mmol, 1 eq) d B-3a são dissolvidos em 1,3 ml de EtOH e misturados com 150 μΙ (0,88 mmol, 2,5 eq) de base de Hünig. A mis- tura de reação é aquecida para 70C depois da adição de 100 mg (0,42 mmol, 1,2 eq) de (±) isopropilamida de ácido cis-2-amino ciclobutancarboxíli- co e agitada por 16 h a essa temperatura. A mistura de reação é depois mis- turada com 10 ml de gel de RP e todos os componentes voláteis são remo- vidos a vácuo. Purifica-se cromatograficamente através de uma fase de RP (MeCN/água de 10/90 para 30/70 em 15 min). Após a combinação das fra- ções de produto, adição de 100 μΙ de ácido clorídrico (a 4M) dioxânico e se- cagem por congelação, são obtidos 86 mg do cloridrato de 136. Exemplo 139
(±)-4-[5-Bromo-4[((1R*,2S*)-2-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentilamino)-pirimi- din-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
.55 mg (0,10 mmol, 1 eq) de E-7b são dissolvidos em 1 ml de DMF, são adicionados 88 μΙ (0,5 mmol, 5 eq) de base de Hünig e 46 mg (0,14 mmol, 1,4 eq) de TBTU. A mistura de reação é agitada por 10 min à temperatura ambiente e, subseqüentemente, são adicionados, em gotas 11 mg (0,15 mmol, 1,5 eq) de ciclopropilamina. Agita-se por 2 dias à temperatu- ra ambiente, a mistura de reação é filtrada através de óxido de alumínio bá- sico, subseqüentemente, misturada com gel de RP, os componentes voláteis são removidos a vácuo e o produto é purificado e isolado por cromatografia de coluna através de uma fase de RP (água/MeCN (+, em cada caso, 0,2% de HCOOH) de 88/12% para 75/25% em 10 min). Frações de produto são combinadas, misturadas com 100 μΙ de ácido clorídrico (a 4M) dioxânico, liberada de solvente por meio de secagem por congelação e obtidos 25 mg do composto 139 como cloridrato.
Analogamente, são produzidos os Exemplos 137, 138, 140-144 e 146, sendo que no caso de 142, 143 e 146 é usado o composto básico quiral E-7a. Exemplo 145/147
A síntese de 145 ou 147 dá-se analogamente à produção do E- xemplo 1 por conjugação de amida de C-2d ou C-2e cp, 1-metil-4-(metila- mino)-piperidina. Exemplos 1-147
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Os exemplos abaixo descrevem o efeito biológico dos compos- tos de acordo com a invenção, sem limitar a invenção a esses exemplos.
Tal como pôde ser mostrado por tingimento de DNA, com sub- seqüentes análises de FACS ou Cellomics Array Scan, a inibição de prolife- ração causada pelos compostos de acordo com a invenção é promovida, sobretudo, por defeitos na segregação de cromossomos. Devido ao acúmulo de defeitos de segregação, ocorre uma polipoidia maciça, que, finalmente, pode terminar em uma inibição de proliferação ou até mesmo apoptose. De- vido às suas propriedades biológicas, os compostos da fórmula geral (1) de acordo com a invenção, seus isômeros e seus sais fisiologicamente compa- tíveis, bem como polimorfos, são apropriados para tratamento de doenças, que estão caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal. Exemplo de teste de quinase Aurora-B
Foi desenvolvido um teste de inibição de enzimas radiativo, que utiliza um terminal N recombinante expresso por E. coli, com uma Proteína Nativa Aurora B Xenopus Iaevis (aminoácidos 60-361), dotada de GST-tag, em complexo com Xenopus Iaevis INCENP (aminoácidos 790-847), que é obtido de bactérias e purificado. De modo equivalente, também pode ser utilizada uma Xenopus Iaevis Aurora B Mutante (G96V) em complexo com Xenopus Iaevis INCENP790-847. Expressão e purificação
A seqüência codificadora para Aurora-B60-361 de Xenopus Iaevis é clonada em uma versão modificada de pGEX-6T (Amersham Biotech) pormeio de interfaces BamHi e Sall. O vetor contém dois cassetes de cona- gem, que estão seprados por um ponto de ligação ribossomal, o que permite uma expressão bicistrônica. Nessa configuração, Xenopus Iaevis Auroa B é expressa do primeiro cassete, o Xenopus Iaevis INCENP790-847, do segundo cassete. O vetor resultnte é pAUB-IN847.
Primeiramente, a linhagem de E. coli BL21 (DE3) é co-trans- formada com o plasmídeo auxiliar pUBS520 e pAUB-IN-847, após o que é induzida a expressão da proteína por meio de 0,3 mm de IPTG, a um OD6oo de 0,45-0,7. A expressão é depois prosseguida por cerca de 12-16 horas, sob agitação, a 23-25°C.
Depois, as bactérias são separadas por centrifugação e o pellet é desintegrado em tampão de Iise (de a 50 mM Tris/CI, pH 7,6, de NaCI a .300 mM, de DTT a 1 mM, de EDTA a 1 mM, 5% de glicerol, comprimidos inibidores de protease completa da Roche), com ajuda de ultra-som, sendo que são usados 20-30 ml de tampão de Iise por litro de cultura de E.coli. O produto de desintegração é liberado de fragmentos por centrifugação (12000 rpm, 45-60 min, rotor JA20). A sobra é incubada com 300 μΙ de GST Sepha- rose Fast Flow equilibrada (Amersham Biosciences) por litro de cultura de E.coli, por 4-5 h, a 4°C. Depois, o material da coluna é lavado com tampão de Iise de 30 volumes e, subseqüentemente, equilibrado com tampão de dis- sociação de 30 volumes (de Tris/CI a 50 mM, pH 7,6, de NaCI a 150 mM, de DTT a 1 mM, de EDTA a 1 mM). Para dissociar o GST-tag de Aurora b, são usadas 10 unidades de Prescission Protease (Amersham Biosciences) por miligrama de substrato e incubados por 16 h a 4°C. A sobra, que contém o produto de dissociação, é carregada sobre uma coluna Resource Q de 6 ml (Amersham Biosciences), equilibrada com tampão de troca iônica (de Tris/CI a 50 mM, pH 7,6, de NaCI a 150 mM, de DTT a 1 mM, de EDTA a 1 mM). O complexo de Aurora b/INCENP é coletado na passagem, que é concentrado e carregado sobre uma coluna de size-exclusion cromatography (SEC) Su- perdex 200, que está equilibrada com tampão de SEC (de Tris/CI a 10 mM, pH 7,6, de NaCI a 150 mM, de DTT a 1 mM, de EDTA a 1 mM). Frações, que contêm o complexo de Aurora B/INCENP, são coletadas e por meio de concentradores Vivaspin (exclusão de MW 3000-5000 Da) concentradas pa- ra uma cocnentração final de 12 mg/ml. Alíqutoas (por exemplo, 240 ng/μΙ) para testes de quinase são tranformados dessa solução basal em tampões de congelação (de Tris/CI a 50 mM pH 8,0, de NaCI a 150 mM, de EDTA a .0,1 mM, 0,03% de Brij-35,10% de glicerol, de DTT a 1 mM) e conservados a -80°C.
Teste de quinase
Substâncias de teste são carregadas em uma placa de polipropi- Ieno (96 cavidades, Geienr Ns 655 201), para cobrir um âmbito de concen- tração de 10 μηπ - 0,0001 μηι. A cocnentração final de DMSO no teste é de .5%. A 10 μΙ de substância de teste carregados em 25% de DMSO, são adi- cionados por pipeta 30 μΙ de mistura de proteínas (50 mm de Tris/CI pH 7,5, de MgCI2 a 25 mM, de NaCI a 25 mM, 166 μηι de TP, 10 ng de complexo de Xenopus Iaevi Auropa B/INCENP em tampão de congelação) e incubados por 15 min à temperatura ambiente. Depois, são adicionados 10 μΙ de mistu- ra de peptídeo (100 mm de Tris/CI pH 7,5, de MgCI2 a 50 mM, de NCI a 50 mM, de NaF a 5 mM, de DTT a 5 mM, 1 μα de gama P33-ATP [Amersham], .50 μητι de peptídeo de substrato [Biotin-EPLERRLSLVPDS ou multímeros do mesmo, ou Biotin-EPLERRLSLVPKM ou multímeros do mesmo ou Biotin- LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]). A reação é incubada por 75 min (temperatura ambiente) e interrompida por adição de 180 μΙ de ácido tricloroacético de 6,4% e incubada por 20 min sobre gelo. Uma placa de fil- tração Multiscreen (Millipore, MAIP NOBIO) é equilibrada, primeiramente, com 100 μΙ de EtOH de 70% e, depois, com 180 μΙ de ácido tricloroacético e o líquido é removido com um aparelho de sucção apropriado. Depois, é apli- cada a reação de quinase interrompida. Depois de 5 etapas de lavagem com, em cada caso, 180 μΙ de ácido tricloroacético de 1%, a parte inferior da placa é seca (10-20 min, a 55°C) e são adicionados 25 μΙ de coquetel de cintilação (Microscint, Packard Ns 6013611). Fosfato gama incorporado é quantificado com ajuda de um contador de cintilção de líquido Wallac 1450 Microbeta. Amostras sem substância de tete ou sem peptídeo de substrato servem como controles. Valores de IC5o são determinados por meio do soft- ware Graph Pad Prism.
O efeito antiproliferativo dos compostos de acordo com a inven- ção é determinado no teste de proliferação em células tumorais humanas cultivadas e/ou em uma análise de ciclo celular, por exemplo, em células tumorais NCI-H460. Os compostos 1-147 mostram nos dosi métodos de tes- te uma eficácia boa a muito boa, isto é, por exemplo, no teste de proliferação NCI-H460, um valro de EC5O menor que 5 μηποΙ/Ι, em geral, menor que 1 μηιοΙ/Ι.
Medição da inibição da proliferação em células tumorais humanas cul- tivadas
Para medição da prolferação em células tumorais humanas cul- tivadas, células da linha de células tumorais do pulmão NCI-H460 (obtidas de American Type Cultura Collection (TCC)) em meio de RPMI 1640 (Gibco) e soro bovino fetal de 10% (Gibco) e coletadas na fase de crescimento de log. Subseqüentemente, as células de NCI-H460 são introduzidas em placas de fundo plano de 96 cavidades (Falcon), com uma densidade de 1000 célu- las por cavidade em meio de RPMI 1640 e incubadas durante a noite em uma incubadora (a 37°C e CO2 de 5%). As substâncias ativas são adiciona- das às células em diversas concentrações (dissolvidas em DMSO: concen- tração final de DMSO: 0,1%). Depois de 72 h de incubação, são adicionados a cada cavidade 20 μΙ de reagente AIamarBIue (AccuMed International) e as células foram incubadas por mais 5-7 h. Depois da incubação, é determina- da a conversão de cor do reagente AIamarBIue em um espectrofotômetro de fluorescência Wallac Microbeta. Valores de ED50 são calculados por meio de algoritmos Standard Levenburg Marquard (GraphPadPrizm).
Análises de ciclo celular são realizadas, por exemplo, por meio de análies de FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter) ou por meio de Cellomics Array Scan (CeIICycIe Analysis). Análise de FACS
Iodeto de propídio (PI) liga-se estequiometricamente em DNA de espiral dupla e, desse modo, é apropriado para determianr a quatndiade de células na fase G1, S e G2/M do ciclo celular na base do teor de DNA celu- lar. Células na fase GO e G1 têm um teor de DNA diplóide (a 2N), enquanto células na fase G2 ou de mitose têm um teor de DNA de 4N.
Para um tingimento de PI, são inoculadas, por exemplo, .1,75X106 células de NCI-H460 sobre umf rasco de cultura de células de 75 cm2, depois de 24 h, é adicionado DMSO de 0,1% como controle, ou a subs- tância em diversas concentrações (em DMSO de 0,1%). As células são in- cubadas por 42 h com a substância ou com DMSO). Depis, as células são desprendidas com tripsina e centrifugadas. A pelota de células é lavada com solução de cloreto de sódio tamponada (PBS) e, subseqüentemente, as cé- lulas são fixdas com EtOH de 80%, a -20°C, por pelo menos 2 h. Depois de uma outra etapa de lavagem com PBS, as células são permeabilizadas por 5 min sobre gelo com Triton-XIOO (Sigma; 0,25% em PBS) e, subseqüente- mente, incubadas com uma solução de iodeto de propídio (Sigma; 10 μg/ml e RNAse (Serva; 1 mg/ml, na relação de 9/1, por pelo menos 20 min, no es- curo.
A medição de DNA dá-se em um analisador de FACS Becton Dickinson1 com um laser de argônio (500 mW, emissãod e 488 nm), Ievan- tamento de dados e avaliação de dados dão-se com o programa DNA Cell Quest (BD). Cellomics Array Scan
Células de NCI-H460 são inoculadas em placas de fundo plano de 96 cavidades (FaIcon) em meio de RPMI 1640 (Gibco) com soro bovino fetal de 10% (Gibco), em uma densidade de 2000 células por cavidade e incubadas durante a noite em uma incubadora (a 37°C e CO2 de 5%). As substâncias ativas são adicionadas às células em diversas concentrações (dissolvidas em DMSO; concentração final de DMSO: 0,1%. Depois de incu- bação por 42 h, o meio é aspirado, as células são fixadas à temperatura am- biente com solução de formaldeído de 4% e Triton X-100 (1/200 em PBS) e simultaneamente permeabilizadas, subseqüentemente, lavadas 2 vezes com uma solução de BSA de 0,3% (Calbiochem). Subseqüentemente, dá-se o tingimento do DNA por adição de 50 μΙ/cavidade de 4',6-diamino-2-fenilindol (DAPI; Molecular Probes), em uma concentração final de 200 nm, por 1 h, no escuro. Depois, lava-se cuidadosamente 2 vezes com PBS, as placas são cobertas com filme adesivo preto e analisadas no Cellomics ArrayScan por meio do programa CeIICycIe BioAppIication e visualizadas e avaliadas por meio de Spotfire.
As substâncias da presente invenção são inibidores de quinase Aurora. Devido às suas propriedades biológicas, os novos compostos da fórmula geral (1), seus isômeros e seus sais fisiologicamento compatíveis são apropriados para tratamento de doenças que estão caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.
A essas doenças pertencem, pex: infecções virais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi), inflamações e doenças auto-imunes (por exem- plo, colite, artrite, mal de Alzheimer, glomeruloneftite e cura de feridas), in- fecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias, leucemias, Iinfoma e turno- res sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas, doenaçs da pele (por e- xemplo, psoríase), doenças baseadas em hiperplasia, que estão caracteri- zadas por um aumento do número de células (por exemplo, fibroblastos, he- patócitos, células ósseas e de medula óssea, cartilagem ou células da mus- culatura lisa ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endométrica); do- enças ósseas e doenças cardiovasculares (por exemplo, restenose e hiper- trofia).
Por exemplo, as seguintes doenças de câncer podem ser trata- das com os compostos de acordo com a invenção, sem, no entanto, restrin- gir-se às mesmas: tumores cerebrais, tais como, por exemplo, neurinoma acústico, astrocitomas, tais como astrocitoma policítico, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitírio, astrocitoma anaplás- tico e blioblastomas, Iinfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor da hi- pófise, tal como prolactinoma, tumor produtor de HGH (human growth hor- mon) e tumor produtor de ACTH (hormônio adrenocortocotrópico), craiofa- ringioma, medulobastoma, mengeoma e oligodendroglioma; tumores dos nervos (neoplasmas), tais como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo, tais como Neuroplastoma simpático, ganglioneuroma, paragangi- oma (Feocromocitoma, cromafinoma) e tumor glomuscaroticum, tumores no sistema nervoso periférico, tais como neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (Neurilemmom, Schwannom) e Schwannom maligno, bem como tumores no sistema nervoso central, como tumores do cérebro e da medula espinhal; câncer intestinal, tais como, por exemplo, carcinoma do reto, carci- noma do colo, carcinoma anal, tumores do intestino delgado e tumores do duodeno; tumores da pálpebra, tais como basalioma ou carcinoma de célula basal; câncer do pâncreas ou carcinoma do pâncreas; câncer da bexiga ou carcinom da bexiga; câncer do pulmão (carcinoma bronquial), tais como, por exemplo, carcinomas broquiais de células pequenas (carcinomas de células em grão de areia) e carcinomas bronquiais de células não pequenas, tais como carcinomas de placas epiteliais, adenocarcinomas e carcinomas bron- quiais de células grandes; câncer de mama, tal como carcinoma de mama, tal como carcinoma ductal, carcinoma coloidal, carcinoma Iobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar; Iinfomas de Non-Hodgkin (NHL), tais como, por exemplo, Iinfoma de Burkitt, Iinfomas de Non-Hodgkin (NHL) de baixa malignidade e Mucosis fungóides; câncer do útero ou carcinoma do endométrico ou carcinoma do corpus; síndrome de CPU (Câncer of Unknown Primary); câncer do ovário ou crcinoma ovariano, tal como câncer mucinoso, endometrial ou seroso; câncer de vesícula biliar; câncer do dueto biliar, tal como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer dos testículos, tais como, por exemplo, seminomas e não seminomas; Iinfoma (linfossarcoma), tal como, por exemplo, Iinfoma maligno, Morbus Hodgkin; Iinfomas Non-Hodgkin (NHL), tais como leucemia linfática crônica, leucemia de células capilares, imunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiplo), imuno- blastoma, Iinfoma de Burkitt, Mycosis fungóides de zonas T, Iinfoblastoma anaplástico de células grandes de linfoblastoma; câncer da laringe, tal como, por exemplo, tumores das cordas vocais, tumores da laringe supraglóticos, glóticos e subglóticos; câncer ósseo, tal como, por exemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixóide, osteoma, osteoma os- teóide, osteoblastoma, grnuloma eosinófilo, tumore de célula gigante, con- drossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de retículo, plasmocitoma, tumor de célula gigante, displasia fibrosa, cistos ósseos juve- nis e cistos ósseos aneurismáticos, tumores da cabeça-pescoço, tais como, por exemplo, tumores dos lábios, língua, fundo da boca, cavidade bucal, gengiva, palato, glândulas salivares, faringe, cavidades nasais, cavidades nasais secundárias, laringe e ouvido médio; câncer do fígado, tal como, por exemplo, carcinoma de células hepáticas ou carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tais como, por exemplo, Ieucemias agudas, tais como Ieuucemia Iinfática/linfobástica aguda (ALL), leucemia mielóica aguda (AML); leucemias crônicas, tais como leucemia linfática crôncia (CLL), leucemia mielóica crôni- ca (CML); câncer do estômago ou carcinoma do estômago, tal como, por exemplo, adenocarcinoma papilar, tubular e mucinoso, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma adenoesquamoso, carinoma de células pe- quenas e carcinoma não-diferenciado; malanomas, tal como, por exemplo, melanoma lenitgo-maligna e acral-lentiginoso, nodoso, estendidos superfici- almente; câncer dos rins, tal como, por exemplo, carcinoma de células renais ou hipernefroma ou tumor de Grawitz; tumor do esôfago ou carcinoma do esôfago; câncer do pênis; câncer de próstata; câncer da faringe ou carcino- mas da faringe, tais como, por exemplo, carcinomas nasofaríngeos; carci- nomas orofaríngeos e carcinomas hipofaríngeos; retinoblastoma; câncer va- ginal ou carcinoma vaginal; carcinomas epiteliais de placa, adenocarcino- mas; carcinomas in situ; melanomas e sarcomas malignos; carcinomas da tireóide, tais como, por exemplo, carcinoma da tireóide papilar, folicular e medular, bem como carcinomas anaplásticos; espinalioma, carcinoma de células espinhosas e carcinoma epitelial de placa da pele; timoma, câncer da uretra e câncer da vulva.
Os novos compostos podem ser usados para prevenção, trata- mento de curto ou de longo prazo das doenças citadas acima, opcionalmen- te, também em combinação com radioterapia ou com outros compostos "sta- te-of-art" [do estado da técnica], tais como, por exemplo, substâncias citostá- ticas ou citotóxicas, inibidores de proliferação celular, substâncias anti- angiogênisas, esteróides ou anticorpos.
Substâncias quimioterápicas, que podem ser administradas em combinação com os compostos de acordo com a invenção, compreendem, sem estar limitadas a, hormônios, análogos de hormônios e anti-hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de me- gestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminogluetimida, acetato de ci- proterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximeterona, medroxiprogesterona, octreotida), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonsitas e antagonistas de LHRJ (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibi- dores de fores de crescimento (growth factor, tais como, por exemplo, "plate- Iet derived growth factor" e "hepatocyte growth factor", inibidores são, por exemplo, anticorpos de "growth factor", anticorpos de "growth factor recep- tor" e inibidores de quinase de tirosina, tais como, por exemplo, gefitinib, i- matinib, lapatinib, cetuximab (Erbitux® e Trastuzumab); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como metotrexato, raltirexed, análogos de pirimidi- na, tais como 5-fluoruracila, capacitbina e bencitabina, análogos de purina e adenosina, tais como mercaptopurina, tioguanina, cladribina e pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitimicina- C, beomicina, dctinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de plati- na (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, mecloretamina, melfalano, clorambucila, busul- fano, dacarbazina, ciclofosfamida, ofosfamida, temozolomida, nitrouréias, tais como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); agentes antimitóti- cos (por exemplo, alcalóides de vinca, tais como, por exemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos, tais como paclitaxel, deceta- xel); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais co- mo, por exemplo, etoposida e etopofos, teniposida, amsarina topotecano, irinotecano, mitoxantrona) e diversas substâncias quimioterápicas, tais como amifostina, anagrelida, clodronto, filgrastina, interferona alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato e porfíme- ro.
Formas de aplicação apropriadas são, por exemplo, comprimi- dos, cápsulas, supositórios, soluções - particularmente, soluções para inje- ção (s.c., i.v., i.m) e caldos de infusão, emulsões ou pós dispersíveis. Nesse caso, a parte do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve situar-se no âmbito de 0,1-90% em peso, de preferência, 0,5-50% em peso, da com- posição total, isto é, em quantidades que são suficientes para atingir o âmbi- to de dosagem indicado abaixo. As doses citadas, caso necessário, podem ser administradas várias vezes ao dia.
Comprimidos correspondentes odem ser obtidos, por exemplo, por mistura da ou das substâncias ativas com adjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutiantnes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para obtenção do efeito de depósito, tais como carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato polivinílico. Os comprimidos também podem consistir em diversas camadas.
De modo correspodnente, drágeas podem ser produzidas por revestimento de núcleos, produzidos analogamente aos comprimidos, com agentes normalmetne usados em revestimentos de drágeas, por exemplo, colidônio ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em diversas camadas. Também o envoltório da drágea pode consistir em diversas camadas, para obtenção de um efeito de depósito, sendo que podem ser usados os adjuvantes citados acima nos comprimidos.
Caldos das substâncias ativas de acordo com a invenção ou combinações de substâncias ativas podem conter, adicionalmente, ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamto, glicerina ou açúcar, bem como um agente corretor de sabor, por exemplo, agentes aromatizantes, tal como ex- trato de vanilina ou laranja. Além disso, podem conter adjuvantes de sus- pensão ou espessantes, tal como carboximetilcelulose de sódio, reticulado- res, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou agentes de proteção, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções de injeção e infusão são produzidos de modo usual, por exemplo, sob adição de isotônicos, conservadores, tais como p-hidro- xibenzoatos, ou estabilizantes, tais como sais alcalinos do ácido tetraacético de etilendiamina, opcionalmente, sob uso de emulsoficantes e/ou agentes de dispersão, sendo que, por exemplo, no uso de água como diluente, podem ser usados, opcionalmente, solventes orgânciso como promotores de solu- ção ou solventes auxiliares, e são enchidos em frascos ou ampolas de inje- ção ou frascos de infusão.
As cápsulas, que contêm uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas, podem ser produzidas, por exemplo, misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ou sorbita, e encapsulando as mesmas em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser produzidos, por exemplo, por mistura com veículos previstos para esse fim, tais como gorduras neu- tras ou polietilenglicol ou derivados do mesmo.
Como adjuvantes são citados, por exemplo, água, solventes or- gânicos, farmaceuticamente compatíveis, tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendo- im ou de gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, EtOH ou glicerina), veículso, tais como, por exemplo, farinhas minerais naturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz), farinhas minerais sintéticas (por exem- plo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcar (por exemplo, cana- de-açúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixívias de sulfito, metilcelulsoe, amido e polivinilpirrolidona) e agentes de deslizamento (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iaurilsulfato de sódio).
A aplicação dá-se de modo usual, de preferência, por via oral ou transdérmcia, de modo particularmente preferido, por via oral. No caso da aplicação oral, os comprimidos naturalmente também podem conter, além dos veículos citdos, também aditivos, tais como, por exemplo, citrato de só- dio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, junto com diversos ditivos, tais como amido, de preferência, amido de batata, gelatina e simialres. Além dis- so, podem ser usados conjuntamente agentes de deslizamento, tais como estearato de magnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco, para a produção dos comrpimidos. No caso de supensões aquosas, as substâncias ativas podem ser misturadas, além dos adjuvantes citados acima, com diversos corretores de sabor ou corantes.
Para o caso da aplicação parenteral, podem ser usadas solu- ções das substâncias ativas, sob uso de materiais de veículo líquidos, apro- priados.
A dosagem para a aplicação intravenosa situa-se em 1 -1000 mg por hora, de preferência, entre 5-500 mg por hora.
Apesar disso, opcionalmente, pode ser necessário divergir das quantiddes citadas, mais precisament, na dependência do peso corporal ou do tipo da via de aplicação, do comprotamento individual em relação ao me- dicamento, do tipo da formulação do mesmo e do momento ou do intervalo, no qual se dá a aplicação. Desse modo, em alguns casos, pode ser suficien- te utilizar menos do que a quantidade mínima citada acima, enquanto, em outros casos, o limite superior citado precisa ser excedido. No caso da apli- cação de quantidades maiores, pode ser recomendável distribuir as mesmas em diversas administrações individuais ao longo do dia.
Os exemplos de formulação abaixo ilustram a presente inven- ção, sem, no entanto, limitar o alcance da mesma. Exemplos de formulação farmacêutica
<table>table see original document page 77</column></row><table> A substância ativa finamente moída, Iactose e uma parte do a- mido de milho são misturados uns aos outros. A mistura é peneirada, depois, umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada a úmido e seca. O granulado, o restante do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados uns aos outros. A mis- tura é prensada para comprimidos de forma de tamanho apropriados.
<table>table see original document page 77</column></row><table> Ç)_Solução para ampolas
substância ativa de acordo com a fórmula (1) 50 mg cloreto de sódio 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
A substância ativa é dissolvida em água ao pH próprio ou, op- cionalmente, a pH 5,5-6,5 e msiturada com cloreto de sódio como isotônico. A solução obtida é filtrada para ficar isenta de pirógenos e o produto de fitl- ração é enchido em ampolas, sob condições assépticas, que são subse- qüentemente esterilizadas e fechadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, .25 mg e 50 mg de substância ativa. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Boehringer Ingelheim International GmbH
<120> Neue Verbindungen
<130> Case 12-0260
<160> 3
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Peptídeo sintético
<400> 1
Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Asp Ser
1 5 10
<210> 2 <211> 13
<212> PRT
<213> Seqüência artificial
<220>
<223> Peptídeo sintético
<400> 2
Glu Pro Leu Glu Arg Arg Leu Ser Leu Val Pro Lys Met 1 5 10
<210> 3
<211> 28 <212> PRT
<213> Seqüência artificial
<220>
<223> Peptídeo sintético
<400> 3
Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg 1 5 10 15
Arg Trp Ser Leu Gly Leu Arg Arg Trp Ser Leu Gly 20 25

Claims (12)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são da fórmula geral (1) <formula>formula see original document page 80</formula> na qual na qual significam X N ou CH, e R1 C3 -10-cicloalquila, substituída com R3 e, opcionalmente, com um ou mais R4, e R2 um radical escolhido do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, C1-4-alquila, C1-4-haloalquila, C3-1o-cicloalquila, C4-16- cicloalquilalquila e C7-16-arilalquila, e R3 um radical apropriado, escolhido do grupo que consiste em - C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(O)ORc e - N(Rf)C(O)NRcRc, e R4 um radical escolhido do grupo que consite em Ra, Rb e Ra substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, Rc e/ou Rb, e cada Ra, independentemente um do outro, escolhido do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-1o-cicloalquila, C4-16-cicloalquilalquila, C6-1o- arila, C7-16-arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- .8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e cada Rb um radical apropriado e escolhido, em cada caso, inde- pendentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORc, C1-3- haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc1 =NRc, =NORc, -NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc1 -S(O)NRcRc, S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc1 -C(O)NRcRc1 -CN(Rf)NRcRc1 -CN(OH)Rc1 -CN(OH)NRcRc1 -OC(O)Rc1 OCiOPRc1 OC(O)NR0R01 OCN(Rf)NRcRc1 -N(Rf)C(O)Rc1 -N(Rf)C(S)Rc1 -N(Rf)S(O)2Rc1 -N(Rf)C(O)ORc1 -N(Rf)C(O)NRcRc1 -[N(Rf)C(0)]2Rc, -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]20Rc, -N(Rf)C(0)]2 e N(Rf)CN(Rf)NRcRc1 e cada Rc é, independentemente um do outro, hidrogênio ou um ra- dical opcionalmente substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, Rd e/ou Re1 escolhido do grupo que consiste em CrC6-alquila, C3 -10-cicloalquila, C4-11- cicloalquilalquila, C6-io-arila, C7.16- arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e cada Rd é, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, Re e/ou Rf, escolhido do grupo que consiste em CrC6-alquila, C3 -8-cicloalquila, C4-n-cicloalquilalquila, C6-io-arila, C7-i6-arilalquila, heteroalquila de 2-6 mem- bros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 mem- bros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e cada Re é um radical apropriado e escolhido, em cada caso, in- dependentemente um do outro, do grupo que consiste em =0, -ORf, C1-3- haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf1 halogênio, -CF3l -CN1 -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf1 -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf1 -C(O)ORf1 -C(O)NRfRf, -CN(R9)NRfRf, -CN(OH)Rf, -CN(OH)NRfRf, -OC(O)Rf, OC(O)ORf1 OC(O)NRfRf1 -OCN(R9)NRfRf1 -N(R9)C(O)Rf1 -N(R9)C(S)Rf1 -N(R9)S(O)2Rf1 -N(Rd)C(O)ORf1 -N(R9)C(O)NRfRf, e -N(R9)CN(Rf)NRfRf, e cada Rf é, independentemente um do outro, hidrogênio ou um radical opcionalmente substituído com um ou mais, iguais ou diferentes, R91 escolhido do grupo que consiste em Ci-C6-alquila, C3-8-cicloalquila, C4-11- cicloalquilalquila, C6-io-arila, C7-i6-arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 mem- bros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e cada R9 é, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C6- alquila, C3-8-cicloalquila, C4-ii-cicloalquilalquila, C6-io-arila, C7-i6-arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heteroci- cloalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, e m 0 ou 1, e nO, 1,2, 3 ou 4, e ρ O, 1 ou 2, opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, de seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis, com a condição de que não estejam compreendidos os seguin- tes compostos .4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- .2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-lsopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin- .2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzamida .2-Flúor-4-[4-((1 R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .2-Cloro-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .2-Flúor-4-[4-((1R,2S)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil- pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-nitro-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1 R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-flúor-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 - metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-cloro-pirimidin-2-ilamino]-N-(1- metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-isopropil-pirimidin-2-ilamino]- N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[5-Bromo-4-((1R,2S)-2-carbamoil-ciclopentilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N- (1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilam metil-piperidin-4-il)-benzamida N-Metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-{4-[(1 R,2S)-2-(pirrolidin-1 -carbonil)-ciclo- pentilamino]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-benzamida, .4-[4[((1R,2S)-2-Ciclopentilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil^irimi- din-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-{4-[((1 R,2S)-2-(1,1 -Dioxo-tetraidro-1 À6-tiofen-3-ilcarbamoil)-ciclopentilami- no]-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidm zamida, N-Metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-4-{4-[((1 R,2S)-2-<2)2,2- trifluoretilcarbamoil)- ciclopentilamino]-5-trifluorometil^iridimin-2-ilamino}-benzamida, N-Metil-4^4-[((1R,2S)-2-(3-metilbutilcarbamoil)-ciclopentilamino]-5-trifluo metil-piridimin-2-ilamino} -N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, .4-{4-[((1R,2S)-2-(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)-ciclopentilamino]-5-trifluo- rometil-pirimidin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzam .4-{4-[((1R,2S)-2-(Azetidina-1-carbonil)-ciclopentilamino]-5-trifluorometil-piri- midin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida, N-Metil-444-[((1R,2S)-2-(4-metil^iperidina-1-carbonil)-ciclopentilamino]-5-tri fluorometil^irimidin-2-ilamino}-N-metil-N-(1-m^ .4-[4-((1R,3S)-3-Carbamoil-ciclopentilamino)-54rifluorometil^irimidin-2-ilami no]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1S,3R)-3-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil^irimidin-2-ilam no]-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-ciano-pirimidin-2-ilamino]-N- (1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-^ N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida e .4-[4-((1R,2S)-2-Carbamoil-ciclopentilamino)-5-ciclopropil-pirimidin-2-ilamino]- N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X significa N.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zados pelo fato de que m é igual a 1.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que R2 é um radical escolhido do grupo que consiste em halogênio e Ci-4-haloalquila.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que R2 significa -CF3.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R1 significa C4-6-cicloalquila.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 significa ciclopentila.
8. Compostos ou seus sais farmaceuticamente ativos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que são para uso como medicamento.
9. Compostos ou seus sais farmaceuticamente ativos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que são para produção de um medicamento com efeito antiproliferativo.
10. Preparações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm como substância ativa um ou mais compostos da fórmula geral (1), como definidas em uma das reivindicações 1 a 7, ou seus sais farmaceuti- camente ativos, opcionalmente, em combinação com adjuvantes e/ou veícu- los usuais.
11. Uso de compostos da fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, doenças inflamatórias e doenças auto-imunes.
12. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula geral (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e pelo menos uma outra substância ativa ci- tostática ou citotóxica, diferente da fórmula (1), opcionalmente, na forma de seus tautômeros, seus racematos, seus enantiôemros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como, opcionalmente, seus sais farmaceuticamente ativos.
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