BRPI0712557A2

BRPI0712557A2 - inibidores de aldosterona sintase e/ou 11 beta-hidrolase

Info

Publication number: BRPI0712557A2
Application number: BRPI0712557-7A
Authority: BR
Inventors: Julien Papillon; Gary Michael Ksander; Qi-Ying Hu
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2013-07-02
Also published as: US20100240641A1; CN101448832A; WO2007139992A2; WO2007139992A3; KR20090020580A; RU2008150752A; MX2008015008A; EP2029604A2; JP2009538323A; CA2651549A1; AU2007267793A1

Abstract

INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE E/OU 11 BETA-HIDROLASE. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula I: O dito composto é inibidor de CYP11B2 e/ou CYP11B1, e dessa forma pode ser empregado para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CYP11B2 e/ou CYP11B1.

Description

丨W. Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "IN旧IDORES DE ALDOSTERONA SINTASE E/OU 11 BETA-HIDROLASE".

A presente invens§o refere-se a novos derivados de imidazol que sao usados como inibidores de aldosterone sintase e/ou Ιΐβ-hidrolase, assim como para ο tratamento de uma desordem ou doenga mediada por aldosterona θ/ou Cortisol.

A presente invengao fornece um composto de formula (I):

R2 \

(I)

em que

Y e -CRR'- no qual

ReR' sao independentemente hidrogenio, alquila (C1-C7), arilal-

quila (C1-C7)- ou heteroarilalquila (C1-C7)-;

R1a e arila, ariialquila (C1-C7)-, heteroarilalquila (C1-C7) - ou hete- rociclila, cada uma dos quais έ opcionalmente substituida por 1 a 4 substitu- intes selecionados entre alquila (C1-C7), trifluorometila, halogenio, hidroxi, alc0xi (C1-C7), nitro, ciano, carboxi, tio, ou amino;

R1b e alquila (C2-C7), ariialquila (CrC7)-, heteroarilalquila (C1-C7)-, arila ou heteroarila;

R2 e R6-(CHR7)p- no qual

R6 e alquila (C1-C7), cictoalquila, arila ou heteroarita, cada um dos quais έ opcionalmente substituido por 1 a 4 substituintes selecionados entre (C1-C7) alquila, trifluorometila, halogenio, hidroxi, (CrC7) alcoxi, nitro, ciano, carb0xi, tio, ou amino;

R7 e hidrogenio, alquila (C1-C7), arila, heteroarila, ou ariialquila

(CrC7)-;

ρ e zero ou um niimero inteiro de 1 a 4;

R3 e R4 sao independentemente hidrogenio, halogenio, alquila (C1-C7), arila ου heteroarila;

R4-C pode ser substituido por nitrogenio; R5 e hidrogenio, alquila (C1-C7), arila, heteroarila, arilalquila (C1- C7)- ou heteroarilalquila (C1-C7)-; men sao independentemente O ou 1 desde que a soma de m e

η nao seja 2; ou

um sal farmaceuticamente aceit^vel destes; ou um isomero opti- co destes; ou uma mistura de isdmeros opticos.

A presente invengao tambem fornece um composto de formula

(la)

FV_成、ζ

em que

R1b e alquila (C2-C7), ou arilalquila (CrC7)-;

R6 e arila ou heteroarila, cada um dos quais e opcionalmente substituido por 1 a 4 substituintes selecionados entre alquila (C1-C7), trifluo- rometila, halogenio，hidrdxi, alcoxi (C1-C7), nitro, ciano, carboxi, tio, ou ami- no;

R7 e hidrogenio ou alquila (Ci-C7);

ρ e zero ou 1 ou 2;

R8, R9 e R10 sao independentemente hidrogenio, hidrdxi, haloge- nio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila (C1-C7), cicloalquila, amino, (C1-C7) alcoxi, alquil (C1-C7)-S-, carb6xi, (R11)(R12)NC(O)--, R13-SO2--, arila, ariloxi, aril-S--，ou heterociclila’ em que R11 e R12 sao independentemente hidroge- nio, alquila (C1-C7), arila, heteroarila ou arilalquila (C1-C7)-, e R13 e hidroge- nio, (C1-C7) alquila, arila, hereoarila, arilalquila (C1-C7)-, heteroarilalquila (C1- C7)-, alc0xi (C1-C7), aril0xi, cicloalquila ou heterociclila; ou

um sal farmaceuticamente aceitavel destes; ou um isomero opti- co destes; ou uma mistura de isomeros 6pticos.

Preferivelmente’ a presente invengao fornece ο composto de formula (la), em que R1b e alquila (C2-C7); R6 e arila (C6-C10) ou heteroarila com 6 a 10 membros, cada um dos quais e opcionalmente substituido por 1 a 4 substituintes selecionados entre alquila (Ci-C7), trifluorometila, haloge- nio, hidroxi, alcoxi (C1-C7), ciano’ ou tio; R7 e hidrogenio; ρ e 1; R8 e hidrog§- nio; R9 e R10 sao independentemente hidrogenio, halogenio, ciano, trifluoro- metila, metila, (C1-C4) alcoxi; ou um sal farmaceuticamente aceitavel destes; ou um isdmero optico destes; ou uma mistura de isomeros opticos. Mais pre- ferivelmente, R9 esta Iocalizado na posipao 2 e R10 esta Iocalizado na posi- gao 4.

Para os propositos de interpretagao desta especificagao, as se- guintes definigoes serao aplicadas e, sempre que apropriado, os termos u- sados no singular tamb^m incluirao ο plural e vice-versa. Conforme usada aqui, a expressao "alquila" refere-se a uma

porgSo de hidrocarboneto saturado ramificado ou nao-ramificado. Preferi- velmente, a alquila compreende 1 a 20 ^tomos de carbono, mais preferivel- mente 1 a 16 atomos de carbono, 1 a 10 atomos de carbono, 1 a 7 atomos de carbono ou 1 a 4 atomos de carbono. Exemplos representatives de alqui- Ia incluem, mas nao sao Iimitados a metila, etila, n-propila, /so-propila, n- butila, sec-butiia, /so-butila, ierf-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, 3-metiiexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetiIpentila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n· decila e semelhantes.

A expressao "arila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos aro- m^ticos monociclicos ou biciclicos que tem 6 a 20 atomos de carbono na porgao do anel. Preferivelmente, arila e arila (C6-C10). Exemplos nao Iimitan- tes incluem fenila，bifenila, naftila ou tetraidronaftila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituido por 1 a 4 substituintes, tais como alquila, tri- fluorometila, cicloalquila, halogenio, hidroxi, alcoxi, acila, alquil-C(0)-0--, aril- O-, heteroaril-O--，amino, HS-, alquil-S-, aril-S--, nitro, ciano, carboxi, al- quil-O-C(O)", carbamoila, alquil-S(O)--, sulfonila, sulfonamide), heterociclila e semelhantes, em que R e independentemente hidrogenio, alquila, arila, hete- roarila, arilalquila--, heteroarilalquila- e semelhantes.

Alem disso, a expressao "arila", conforme usada aqui refere-se a um substituinte aromatico que pode ser um ύηίοο anel aromatico ou mLilti- plos aneis aromdticos que sao fundidos juntos, Iigados covalentemente ou Iigados a um grupo comum tal como uma porgao de metileno ou etileno. O grupo Iigante comum tamb0m pode ser uma carbonila como na benzofenona

I'

ou oxig§nio como no difeniIeter de ou nitrogenio como na difenilamina.

Conforme usada aqui, a expressao "alcoxi" refere-se a alquil-O-, em que alquila e como definido acima. Exemplos representatives de alcoxi incluem, mas nao sao Iimitados a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ierf-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, cicloexiloxi- e semelhantes. Pre- ferivelmente，grupos alcoxi tem cerca de 1 a 7，mais preferivelmente cerca de 1 a 4 carbonos.

Conforme usada aqui, a expressao "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 atomos de carbono de uma configuragao linear, ramifica- da ou ciclica ou uma combinapao destes, Iigada k estrutura de origem atra- ves de uma funcionaEidade carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insatu- rado, e alifatico ou aromatico. Preferivelmente, R no residuo de acila e alqui- la, ou alcoxi, ou arila ou heteroarila. Tambem preferivelmente, um ou mais carbonos no residuo de acila podem ser substituidos por nitrogenio, oxig§nio ou enxofre contanto que ο ponto de Iigapao a origem permanece na carboni- la. Exemplos incluem, mas nao sao Iimitados a, acetila, benzoila, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e semelhantes. Acita inferior refere-se a acila contend。um a quatro carbonos. Conforme usado aqui, ο termo "carbamoila" refere-se a

H2NC(O)-, alquil-NHCCO)-, (aiquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-f

heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, arilalquil-NHC(O)-, al- quil(arilalquil)-NC(0)- e semelhantes.

Conforme usado aqui, ο termo "sulfonila" refere-se a R-SO2-, em que R e hidrog合nio，alquila, arila, hereoarila’ arilalquila, heteroarilalquila, aril-O--’ heteroaril-O--, aledxi, ariloxi, cictoalquila, ou heterociclila.

Conforme usado aqui, ο termo "sulfonamide)” refere-se a alquil- S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH-，arilalquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hetero- arilalquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquila)-, aril-S(0)2-N(alquila)-，arilalquil- S(0)2-N(alquila)-, heteroaril-S(0)2-N(alquila)-, heteroarilalquil-S(0)2- N(alquila)- θ semelhantes.

Conforme usado aqui, ο termo "heterociclila" ou "heterociclo" re-

fere-se a um grupo ciclico, aromatico ou nao-aromatico, completamente sa- turado ou insaturado, opcionalmente substituido, por exemplo, que e um sis- tema de anel monociclico de 4 a 7 membros, biciclico de 7 a 12 membros ou triciclico de 10 a 15 membros, ο qual tem pelo menos um heteroatomo em pelo menos um anel que contem atomo de carbono. Cada um dos aneis do grupo heterociclico contendo um heteroatomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroato- mos selecionados a partir de atomos de nitrog§nio, atomos de oxigenio e atomos de enxofre, onde os heteroatomos de nitrogenio e enxofre tambem podem ser opcionalmente oxidados. O grupo heterociclico pode ser Iigado a um heteroatomo ou a um ^tomo de carbono.

Grupos heterociclicos monociclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli- Ea1 tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamor- folinila, su!f0xido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3-dioxolano e tetraidro-1，1 -dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e semelhantes. Grupos heterociclicos biciclicos exemplares incluem tndolila, dii-

droidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- azinila, quinuclidinila, quinoltnila, tetraidroquinoliniia, decaidroquinolinila, iso- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinita (tal como fu- ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindoli- la, 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4- oxo-quinazolinila), ftalazinila e semelhantes.

Grupos heterociclicos triciclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila，fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e semelhantes. O termo "heterociclila" refere-se ainda a grupos heterociclicos

conforme definidos aqui substituidos com 1, 2 ou 3 substituintes seleciona- dos dos grupos que consistem no seguinte:

(a) alquila;

(b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halo;

(d) oxo，isto έ, =0;

(e) amino, alquilamino ou dialquilamino;

(f) alc6xi;

(g) cicioalquila; (h) carbbxi;

(i) heterociclooxi, em que heterociclooxi denota um grupo hete- rociclico Iigado atraves de uma ponte de oxigenio; ⑴ alquil-O-C(O)--; (k) mercapto; (I) nitro;

(m) ciano;

(n) sulfamoila ou sulfonamide); (o) arila;

(p) alquil-C(0)-0--; (q) aril-C(0)-0--;

(r) aril-S--; (s) aril0xi; (t) alquil-S»;

(u) formila, isto έ, HC(O)--; (ν) carbamoila;

(w) arilalquila--; e

(χ) arila substituida com alquila, cicloalquila, alcoxi, hidroxi, ami- no, alquil-C(0)-NH--, alquilamino, dialquilamino ou halogenio.

Conforme usado aqui, ο term。"cicloalquila" refere-se a grupos de hidrocarboneto monociclicos, biciclicos ou triciclicos saturados ou insatu- rados opcionalmente substituidos de 3 a 12 atomos de carbono, cada um dos quais pode ser substituido por um ou mais substituintes，tais como alqui- la, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alquil-CtO)--, acilamino, carbamoila, alquil-NH--, (alquil)2N--, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sul- fonamide, sulfamoila, heterociclila e semelhantes. Grupos de hidrocarbone- tos monociclicos exemplares incluem, mas nao sao Iimitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e semelhan- tes. Grupos de hidrocarbonetos biciclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila， tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, bici- clo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptiia, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptila, biciclo[2.2.2]octil e semelhantes. Grupos de hi- drocarbonetos triciclicos exemplares incluem adamantila e semelhantes.

Conforme usado aqui, ο termo "sulfamoila" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, SriI-NHS(O)2-, alquil(aril)- NS(O)2-, (aril)2NS(0)2-’ heteroaril-NHS(0)2-, EraIquiI-NHS(O)2-, heteroaral- quil-NHS(0)2- e semelhantes. Conforme usado aqui, ο termo "ariloxi" refere-se a am bos os

grupos -O-ariia e -O-heteroarila, em que arila e heteroarila sao definidos aqui.

Conforme usado aqui, ο termo "heteroarila" refere-se a um sis- tema de anel monociclico ou bicilico ou policiclico fundido de 5 a 14 mem- bros, que tem 1 a 8 heteroatomos seiecionados entre N, O ou S. Preferivel- mente, a heteroarila έ um sistema de anel de 6 a 10 ou 6 a 7 membros. Tipi- camente, grupos heteroarila incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3- pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-，ou 5- pirazolila, 2-, 4-’ ou 5-tiazolila, 3- ,4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-’ 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5- 1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1 ’2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou A- piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.

O termo "heteroarila" tambem refere-se a um grupo no qual um anel heteroaromatico e fundido a uma ou mais anis de arila, cicloalifaticos, ou heterociclila, onde ο radical ou ponto de Iigagao e no anel heteroarila. E- xemplos nao Iimitantes incluem, mas nao sao Iimitados a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-，3-, 4-，5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-，3-, 4-, 5-, 6-，ou 7- indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-,

3-, 4-, 6-, 7-, 8-’ ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-’ 6-, 7-’ ou 8-quinoliila, 1-’ 3-,

4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3- ’ 5-，6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-，6-, 7-, ou 8- cinolinila, 2-, 4-，6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-，3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazo-

lila, 1-’ 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazaolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- carbolinila, 1-，2·，3-，4-, 6-, 7-，8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ’ 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-’ 4-，5-，6-, 7-, 8-, ou 9-pirimidinila, 2-, 3-’ 4-, 5-，

6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-,2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-，2-，3- ’ 4_, 6-, 7-，8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-，4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-

fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-’ 5-，6-, 7-’ 8-, 9-, ou 10- benzisoqi- nolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-，3-, 5-’ 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -，ou 11- 7H-pirazino[2,3-c]carbazoliia,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- furop^-bl-piranila, 2-, 3-, 4-，5-, 7-, ou 8-5H-_o[2，3-d]-o-oxazinila, 1-’ 3-’ ou 5-1 H-pirazolo[4,3-d]- oxazolila, 2-，4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-’ ou 8-pirazino[2,3- d]piridazinila, 2-, 3-, 5-’ ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9- furo[3,4-c]cinolinila, 1-，2-, 3-, 4-, 5·’ 6-，8-, 9-, 10，ou 11-4H-pirido[2,3- c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1，2-b][1,2，4]triazinila，7-benzo[b]tienila， 2-, 4-, 5- ’ 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-’ 4-, A- ,5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-，7-, 8-, ou 9- benzoxapiniia, 2-, 4- ’ 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-，ou 11-1H- pirrolo[1 (2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundidos tipicos incluem, mas nao sao Iimitados a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-，6-,

7-, ou 8-isoquinoliniia, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-，4-, 5-, 6-, ou 7- benzo[b]tienila, 2-，4-, 5- ’ 6-，ou 7-benzoxazolila, 2-，4-, 5-, 6-, ou 7-

benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.

Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-，ou policiclico, pre- ferivelmente mono-, bi-, ou triciclico, mais preferivelmente mono- ou biciclico. Conforme usado aqui, ο termo "halogenio" ou "halo" refere-se a fluor, cloro, bromo, e iodo.

Como usado aqui, ο termo "isomeros" refere-se a compostos diferentes que tem que tem a mesma forma molecular. Tambem conforme usado aqui, ο termo "um isomero optico" refere-se a qualquer uma das va- rias configuragdes estereoisomericas que podem existir para um dado com- posto da presente invengao e inclui isdmeros geometricos. Deve ser com- preendido que um substituinte pode ser Iigado em um centra quiral de um atomo de carbono. Portanto1 a invenpao inclui enantidmeros, diastereomeros ou racematos do composto. "Enanti6meros" sao um par de estereoisomeros que sao imagens em espelho nao-sobreponiveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiomeros e uma mistura "rac^mica". O termo e usado para designar uma mistura racdmica onde apropriado. "Diastereoisomeros" sao estereoisomeros que tem pelo menos dois atomos assim^tricos, mas que nao sao imagens em espelho uma da outra. A estereoquimica absolute e especificada de acordo com ο sistema de Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quan- do um composto e um enantiomero puro a estereoquimica em cada carbono quira丨 pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configu- ragao absoluta e desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependen- do da diregao (dextro- ou levorotatoria) na qua! eles giram a Iuz do piano polarizada no comprimento de onda da Iinha D de sodio. Certos compostos descritos aqui cont^m um ou mais centros assimetricos e podem assim dar origem a enantiomeros, diastereomeros, e outras formas estereoisomericas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta como (R) ou (S). A presente invengao pretende incluir todos os possiveis isomeros, incluindo misturas racemicas, formas opticamente puras e misturas interme- diarias. Isomeros opticamente ativos (R) e (S) podem ser preparados usando unidades estruturais quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando tec- nicas convencionais, se ο composto contiver uma Iigagao dupla, ο substituin- te pode estar na configuragao E ou Ζ. Se ο composto contiver uma cicloal- quila dissubstituida, ο substituinte cicloalquila pode ter uma configuragao cis

ou trans. Pretende-se tambem que todas as formas tautomericas estejam inclutdas.

Como usado, ο termo "sais farmaceuticamente aceitaveis" refe- re-se a sais que retem a eficacia biologica e as propriedades dos compostos desta invenpao e, que nao sao indesejaveis biologicamente nem de outra forma. Em muitos casos, os compostos da presente invengao sao capazes de formar sais de acido e/ou base devido a presenga de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes. Sais de adigao de ^cido farmaceuti- camente aceitaveis podem ser formados com acidos inorganicos e acidos organicos. Acidos inorganicos dos quais os sais podem ser derivados inclu- em, por exemplo, acido hidroclorico, acido hidrobromico, acido sulfiirico, aci- do nitrico，acido fosforico, e semelhantes. Acidos organicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, acido acetico, acido propio- nico, acido glicolico, acido piriivico, acido oxalico, acido maleico, acido mal6· nico, acido succinico, acido fumarico, ^cido tartarico, acido citrico，acido benzoico, acido cinamico, ^cido mandelico, acido metanossulfonico, acido etanossulfonico, acido p-toluenossulf6nico, ^cido salicilico, e semelhantes. Sais de adig^o de base farmaceuticamente aceitaveis podem ser formados com bases inorganicas e organicas. Bases inorganicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sodio, potassio, litio，am6- nio, calcio, magn^sio, ferro, zinco, cobre, mangan^s, aluminio, e semelhan- tes; particularmente preferidos sao os sais de amonio, potassio, sbdio, cal- cio, e magnesio. Bases organicas a partir das quais os sais podem ser deri- vados incluem, por exemplo, aniinas prim^rias, secundarias, e terci^rias， aminas substituidas incluindo aminas de ocorrencia natural, aminas ciclicas, resinas de troca de ion basicas, e semelhantes, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripolilamina, e etano- lamina. Os sais farmaceuticamente aceitaveis da presente invengao podem ser sintetizados a partir de um composto parental, uma porgao basica ou acida, por m^todos quimicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reagtr formas acidas Iivres destes compostos com uma quantidade estequiometrica da base apropriada (ta丨 como hidroxido, carbo- nato, bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K ou semelhantes), ou por reagir formas de base Iivres destes compostos com uma quantidade estequiometrica do acido apropriado. Tais reagoes sao tipicamente realizadas em agua ou em um solvente organico，ou em uma mistura dos dois. Geralmentei meios nao aquosos como eter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila sao preferidos, onde praticavel. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo’ em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed·, Mack Publishing Company, Easton, Pa·，(1985), que esta incorporado aqui por referencia,

Conforme usado aqui, ο termo "veiculo farmaceuticamente acei- tavel" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersao, revestimen- tos，tensoativos, antioxidantes, conservantes, (por exemplo, agentes anti- bacterianos, agentes antifiingicos), agentes isot6nicos, agentes retardadores de absorgao, sais, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegragao, lubrificantes, agentes adogantes, agentes flavorizantes, corantes, materials semelhantes e combi- nag5es destes, como seria conhecido do versado na tecnica (veja, por e- xemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18s Ed. Mack Printing Com- pany, 1990, pp. 1289-1329, incorporado aqui por referencia). Exceto na me- dida em que qualquer veiculo convenciona丨 for incompativel com ο ingredi- ente ativo, seu uso nas composigoes terap^uticas ou farmac呑uticas e con- templado.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invengao refere-se a uma quantidade do composto da presente invengao que ira fazer surgir uma resposta biolbgica ou medica de um indi- viduo, ou melhorar sintomas, retardar ou atrasar a progressao da doenga, ou impedir uma doenga, etc. Em uma modalidade preferida, a "quantidade efi- caz" refere-se a quantidade que inibe ou reduz a expressao de aldosterona sintase ou aromatase.

Conforme usado aqui, ο termo "individuo" refere-se a um animal. Preferivelmente, ο animal e um mamifero. Um individuo tambem refere-se a por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, cabras, cava- los, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongo, peixe, pdssaros e seme- lhantes. Em uma modalidade, ο individuo e um humano.

Como usado aqui, ο termo "uma desordem" ου "uma doenga" refere-se a qualquer distiirbio ou anormalidade de fungao; um estado fisico ou metal morbido. Veja, Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B.

Saunders Co. 27a ed. 1988).

Conforme usado aqui, ο termo "inibigao" ou "inibir" refere-se a redugao ou supressao de uma dada condigao, sintoma ou desordem, ou do- enga, ou uma diminuigao significativa na atividade basal de uma atividade ou processo biologico. Preferivelmente, a condigao ou sintoma ou desordem ou doenga e mediada pela atividade de aldosterona sintase. Mais preferivel- mente, a condigao ou sintoma ou desordem ou doenga esta associada com a atividade anormal da aldosterona sintase ou atividade biologica anormal da aldosterona sintase, ou a condi^ao ou sintoma ou doenga esta associada com a expressao anormal de aldosterona sintase. Conforme usado aqui, ο termo "tratar" ou "tratamento" de qual-

quer doenga ou desordem refere-se em uma modalidade, a melhora da do- enga ou desordem (isto e’ parada ou redugao do desenvolvimento da doen- ga ou pelo menos um dos sintomas clinicos desta). Em outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a melhorar pelo menos um parametro fisi- co, que pode nao ser discernivel pelo paciente. Em outra modalidade ainda， "tratar" ou "tratamento" refere-se a modula^ao da doenga ou desordem, tanto fisicamente (por exemplo, estabilizagao de um sintoma discernivel), fisiologi- camente, (por exemplo, estabilizagao de um parametro fisico) ou ambos, em outra modalidade ainda, "tratar" ou "tratamento" refere-se a prevenir ou re- tardar ο inicio ou desenvolvimento ou progressao da doenga ou desordem.

Conforme usado aqui, ο termo "anormal" refere-se a uma ativi- dade ou caracteristica que difere de uma atividade ou caracteristica normal.

Conforme usado aqui, ο termo "atividade anormal" refere-se a uma atividade que difere da atividade do gene ou proteina selvagem ou nati- va, ou que difere da atividade do gene ou proteina em um individuo sauda- vel. A atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca do que a atividade normal. Em uma modalidade, a "atividade anormal" inclui a produgao anor- mal (tanto super- quanto subprodugao) de mRNA transcrito a partir de um gene. Em outra modalidade, a "atividade anormal" inclui a produgao anormal (tanto super- quanto subprodugao) de polipeptideo a partir de um gene. Em outra modalidade, a atividade anormal refere-se a um nivel de mRNA ou po- Iipeptideo que e diferente de um nivel norma丨 do dito mRNA ou polipeptideo em cerca de 15%, cerca de 25%, cerca de 35%, cerca de 50%, cerca de 65%, cerca de 85%, cerca de 100% ou mais. Preferivelmente, ο nivel anor- mal do mRNA ou polipeptideo pode ser maior ou menor do que ο nivel nor- mal do dito mRNA ou polipeptideo. Em outra modalidade ainda, a atividade anormal refere-se a atividade funcional de uma proteina que e diferente de uma atividade normal da proteina selvagem. Preferivelmente a atividade a- normal pode ser mais forte ou mais fraca do que atividade normal. Preferi- velmente a atividade anormal έ devida a mutagoes no gene correspondente, e as mutates podem ser na regiao codificante do gene ou em regi5es nao- codificantes tais como regides de promotores transcricionais. As mutagoes podem ser substitutes，delegoes ou insergdes.

Conforme usado aqui，ο termo "um", "uma, "ο", "a" e termos simi- Iares usados no contexto da presente invengao (especialmente no context。 das reivindicagoes) devem ser considerados por cobrir tanto ο singular como ο plural a menos que indicado de outra maneira aqui ou claramente contradi- to pelo contexto. A citagao de intervalos de valores e pretendida meramente para servir como um m^todo abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que se encontra dentro do intervalo. A menos que indicado de outra forma aqui, cada valor individual esta incorporado dentro da especi- ficagao como se fosse citado aqui individualmente. Todos os metodos des- critos aqui podem ser executados em qualquer ordem adequada a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou Iinguagem exemplar (por exemplo, «tal como") fornecido aqui e pretendido meramente para melhor esclarecer a invengao e nao impoe uma Iimitagao ao escopo da invengao reivindicada de outra forma. Nenhuma Iinguagem na especificagao deve ser considerada como indicativa de element。nao-reivindicado essencial para a pratica da invengao.

Qualquer atomo de carbono assimetrico nos compostos da pre- sente invengao pode estar presente na configuragao (R), (S) ou (R,S), prefe- rivelmente na configuragao (R) ou (S). Substituintes em atomos com Iiga- goes insaturadas podem，se possivel, estar preserves na forma cis (Z) ou trans (E). Portanto, os compostos da presente invengao podem estar na for- ma de um dos possiveis is6meros ο misturas destes, por exemplo, como isdmeros geometricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereome- ros’ isomeros opticos (antipodas) racematos ou misturas destes. Qualquer mistura de isomeros resultante pode ser separada com

base nas diferentes fisico-quimicas dos constituintes, nos isomeros geome- tricos puros ou opticos, diasteredmeros, racematos, por exemplo, por croma- tografia e/ou cristalizagao fracionada.

Qualquer racemato resultante dos produtos finals ou intermedia- ls rios pode ser resolvido nos antipodas opticos por metodos conhecidos, por exemplo, por separagao dos sais diastereomericos destes, obtidos com um acido ou base opticamente ativa, e liberagao do composto acido ou basico opticamente ativo. Em particular, a porgao de imidazolila pode entao ser em- pregada para resolver os compostos da presente invengao nos seus antipo- das opticos, por exemplo, por cristalizagao fracionada de um sal formado com um acido opticamente ativo, por exemplo, acido tart^rico, ^cido diben- zoiltart^rico de, acido diacetiltart^rico, acido di-O^O'-p-toluoiltart^rico, acido mand6lico, acido malico, ou 0cido canfor-10-sulfonico. Produtos racemicos tambem podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, croma- tografia Iiquida de alta pressao, (HPLC) usando um absorvente quiral.

Finalmente, compostos da presente invengao sao obtidos na forma livre, como um sal destes, ou como derivados de pro-farmacos destes.

Quando um grupo basico esta presente nos compostos da pre- sente invengao, os compostos podem ser convertidos em sais de adigao de acido destes, em particular, sais de adi?ao de acido com a porgao de 丨mida- zolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceit^veis des- tes. Estes sao formados, com acidos inorganicos ou acidos organicos. Aci- dos inorganicos adequados incluem, mas nao sSo Iimitados a, acido hidro- clorico, acido sulfiirico, acido fosforico ou hidroalico. Acidos organicos ade- quados incluem, mas nao sao Iimitados a, acidos carboxilicos, tais como a- cidos (Ci-C4)alcanocarboxilicos, os quais, por exemplo, sao nao-substituidos ou substituidos por halogenio, por exemplo, acido acetico, tais como acidos dicarboxilicos saturados ou insaturados, por exemplo, acido oxalico, succini- co, maleico ou fumarico, tais como acidos hidroxicarboxilicos, por exemplo, acido glicolico, latico, malico, tartarico ou citrico, tais como amino^cidos, por exemplo, acido aspdrtico, ou glutamico, acidos sulfdnicos organicos, tais como acidos alqun(Ci-C4)sulf0nicos, por exemplo, acido metanossulfonico; ou acidos arilssulfonicos que sao nao-substituidos ou substitu idos, por e- xemplo, por halogenio. Preferidos sao os sais formados com acido hidroclo- rico, acido metanossulfonico e acido maleico.

Quando um grupo acido esta presente nos compostos da pre- sente invengao, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceit^veis. Tais sais incluem sais de metal alcalinos，co- mo sais de sodio, litio e potassio; sais de metais alcalino terrosos, como cal- cio e magnesio, sais de amonio com bases org§nicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de fr/s(hidroximetil)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de A/-metil-D-glucamina; sais com aminoacidos como arginina, Iisina e semelhantes. Sais podem ser formados usando metodos convencionais, vantajosamente na presenga de um solvente etereo ou al- c0olico, tal como um alcanol inferior. A partir das solug5es do Liltimo, os sais podem ser precipitados com eteres, por exemplo, eter dietilico. Os sais re- sultantes podem ser convertidos nos compostos Iivres por tratamento com acidos. Estes ou outros sais tambem podem ser usados para a purificagao

dos compostos obtidos.

Quando tanto um grupo basico como um grupo acido estao pre- sentes na mesma molecula, os compostos da presente invengao tambem podem formar sais internos.

A presente invengao tambem fornece pro-farmacos dos compos- tos da presente invengao que se convertem in vivo nos os compostos da presente invengao· Um pro-farmaco e um composto ativo ou inativo que e modificado quimicamente atraves de agao fisiologica in vivo, tal como hidro- lise, metabolismo e semelhantes, em um composto desta invengao apos a administragao do pro-farmaco a um indivfduo. A adequabilidade e as tecni- cas envolvidas em fazer e usar pro-farmacos sao bem conhecidas daqueles versados na tecnica. Os pro-farmacos podem ser divididos conceitualmente em duas categorias nao-exclusivas, pro-farmacos bioprecursores e pro- farmacos transportadores. Veja The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth，Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmentef pro-farmacos bioprecursores sao compostos que sao inativos ou que t^m atividade baixa atividade em comparagao ao farmaco ativo correspondente, que contem, um ou mais grupos protetores θ sao convertidos para uma for- ma ativa pelo metabolismo ou solvdlise. Tanto a forma de farmaco ativo co- mo qualquer produto metabolico Iiberado devem ter toxicidade aceitaveImen- te baixa. Tipicamentej a formagao de um composto de farmaco ativo envolve um processo ou reagao metabolica que e um dentre os seguintes tipos:

1. Reagdes oxidatives, tal como a oxidagao de ^lcool carbonila e fung5es acidas, hidroxila^ao de carbonos alifaticos, hidroxilagao de atomos de carbono aliciclicos de atomos de carbono aromaticos, oxidagao de Iiga-

g5es duplas carbono-carbono, oxidagao de grupos funcionais contendo ni- trogenio, oxidapao de silicone, fosforo, arsenico e enxofre, N-desalquiiagao oxidativa, O- e S-desalquiiagao oxidativa, desaminagao oxidativa, assim co- mo reagdes oxidativas

2. ReagSes redutoras, tal como a redugao de grupos carbonila, redugao de grupos alcoolicos, redugao de IigagSes duplas carbono-carbono,

redugao de grupos funcionais contendo nitrog§nio, e outras rea?oes de re- dugao.

3. Reagoes sem troca no estado de oxidagao, tal como a hidroli- se de esteres e eteres, clivagem hidrolitica de Iigagoes simples carbono-

nitrogenio, clivagem hidrolitica de heterociclos nao-aromaticos, hidratagao e desidratagao em mOltiplas ligagdes, novas Iiga^oes atdmicas que resultam de reagoes de desidratagao, desalogenagao hidrolitica, remogao de uma molecuta de haleto de hidrog合nio，e outras tais reagdes.

Pro-farmacos transportadores sao compostos de farmacos que contem uma porgao de transporte, por exemplo, que melhora a absorgao e/ou Iibera^ao Iocalizada para um local(is) de agao. Desejavelmente para tal pro-farmaco transportador, a Iigapao entre a porgao do farmaco e a porgao de transporte e uma Iigagao covatente, ο pro-farmaco e inativo ou menos ativo do que ο composto do farmaco, e qualquer porgao de transporte Iibera- da e aceitavelmente atoxica. Para pro-farmacos onde a porpao de transporte e pretendida para aumentar a absorpao, tipicamente, a Iiberapao da porgao de transporte deve ser rapida. Em outros casos, e desejavel utilizer uma porgao que fornega Iiberagao lenta, por exemplo, certos polimeros ou outras porgdes, tais como ciclodextrinas. Veja，Cheng et a/_，US20040077595, pe- dido Ser. No. 10/656.838, incorporado aqui por referencia. Tais pro-farmacos transportadores sao freqiientemente vantajosos para farmacos administra- dos oralmente. Pro-farmacos transportadores podem, por exemplo, ser usa- dos para melhorar uma ou mats das seguintes propriedades: Iipofilicidade aumentada, duragao aumentada dos efeitos farmacologicos, sitio- especificidade aumentada, toxicidade e reagdes adversas diminuidas, e/ou melhoria na formulagao do farmaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em agua，supressao de uma propriedade organol^ptica ou fisico-quimica indesejavel). Por exemplo, a IipofNictdade pode ser aumentada pela esterifi- cagao de grupos hidrbxi com ^cidos carboxilicos Iipofilicosj ou de grupos de ^cido carboxilico com alco0is, por exemplo, alco6is alif^ticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press,

San Diego, Calif., 2001.

Pro-farmacos exemplares sSo, por exemplo, esteres de ^cidos carboxilicos Iivres e derivados de S-acil e O-acil de tiois, alco0is ou fen6is, em que a acila tern um significado conforme definido aqui. Preferidos sao derivados de ester farmaceuticamente aceitaveis convertiveis por solvolise sob condig6es fisiologicas ao acido carboxilico de origem, por exemplo, este- res de alquila inferior, esteres de cicloalquila, esteres de alqueniia inferior, esteres de benzila, esteres de alquila inferior mono- ou bissubstituidos, tais como os esteres de co-(amino，mono- ou dialquilamino inferior, carboxi, alco- xicarbonila inferior)-alquila inferior, esteres de a-(alcanoiloxi inferior, alcoxi- carbonila inferior，ou dialquilaminocarbonila inferior)-alquila inferior, tal como ο ester de pivaloiloximetila e semelhantes usados convencionalmente na tecnica. Alem disso, aminas foram mascaradas como derivados de arilcar- boniloximetila substituidos, os quais sao clivados por esterases in vivo Iibe- rando ο farmaco Iivre e formaldeido (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Alem disso, farmacos que contem um grupo NH ^cido, tais como imidazol, imida，indol e semelhantes, foram mascarados com grupos N- aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hi- droxi foram mascarados como esteres e eteres. EP 039.051 (Sloan & Little) descreve pro-farmacos de acido hidroxamico de base de Mannich, sua pre- paragao e uso.

Considerando a intima relagao entre os compostos, os compos- tos na forma de seus sais e os pro-farmacos, qualquer referenda aos com- postos da presente 丨nvengao deve ser entendida como se referindo aos pro- farmacos correspondents dos compostos da presente invengao, conforme

apropriado e vantajoso.

AI6m disso, os compostos da presente invengao,丨ncluindo seus sais, tamb6m podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para sua cristalizagao.

Os compostos da presente invengao t§m propriedades farmaco- Iogicas valiosas. Os compostos da presente invengao sao iiteis como inibi- dores da aldosterona sintase. A aldosterona sintase (CYP11B2) e uma en- zima mitocondrial do citocromo P450 que catalisa a Oltima etapa da produ- gao de aldosterona no c6rtex da adrenal, isto e, a conversao de 11- desoxicorticosterona em aldosterona. A aldosterona sintase foi demonstrada sendo expressa em todos os tecidos cardiovasculares tais como coragao, cordao umbilical, arterias mesentericas e pulmonares, aorta, endotelio, e celulas vasculares. Alem disso, a expressao de aldosterona sintase est0 in- timamente relacionada com a produ9ao de aldosterona nas celulas. Foi ob- servado que elevagdes da atividade de aldosterona induzem diferentes do- engas tais como insuficiencia cardiaca congestiva, fibrose cardiaca ou mio- cardica, insuficiencia renal, hipertensao, arritmia ventricular e outros efeitos adversos，etc. e que a inibigao de aldosterona ou aldosterona sintase seria uma abordagem terapeutica iitil. Veja por exemplo, Ulmschenider et al. "De- velopment and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldos- terone synthase (CYP11B2)；' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik et al” "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11 β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber & Madias，"Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan & Movahedj "The roleof aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2)： 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris & Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principles to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, online publication No- vember 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Ne- phrol Hypertensf 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre & Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). Consequentementef os compostos da presente invengao como inibi- dores da aldosterona sintase, tambem sao Citeis para ο tratamento de uma desordem ou doenga caracterizada por atividade anormal da aldosterona sintase. Preferivelmente, os compostos da presente invengao tambem sao uteis para ο tratamento de uma desordem ou doenga selecionada entre hi- pocalemia, hipertensao, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia re- nal, em particular insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, sín- drome do Xf obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, doenças cardía- cas coronarianas, inflamação, formação aumentada de colágeno, fibrose tal como fibrose cardíaca ou miocárdica e remodelamento após hipertensão e

disfunção endotelial.

Além disso, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de CYP11B1 (11-β-hidroxilase). CYP11B1 catalisa as últimas eta- pas da síntese de cortisol. O cortisol é o principal glicocorticóide humano, ele regula a mobilização de energia e assim a resposta ao estresse. Além disso, ele está envolvido na resposta imune do corpo humano. O nível de cortisol anormalmente aumentado é a causa de uma variedade de doenças, incluin- do a síndrome de Cushing. Conseqüentemente, os compostos da presente invenção como inibidores de CYP11B1 também são úteis para o tratamento de uma desordem ou doença ou uma condição caracterizada por atividade anormal ou nível anormal de CYP11B1. Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de uma desordem, uma doença ou uma condição tal como a síndrome de Cushing, nível excessivo de CYP11B1, a síndrome de ACTH ectópica, alteração na massa adrenocorti- cal, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) associado ao complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico, síndrome de abstinência de nicotina ou cocaína, síndrome do es- tresse pós-traumático, o dano cognitivo após üm acidente vascular cerebral e excesso de mineralocorticóide induzido por cortisol, etc. Adicionalmente, a invenção fornece:

- um composto da presente invenção para uso como um medi- camento;

- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou doença mediada pela aldosterona sintase, ou caracterizada por atividade anormal de aldosterona sintase, ou pelo ní- vel/expressão anormal de aldosterona sintase.

- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou doença selecionada entre hipocalemia, hi- pertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particu- lar, insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome do X,

obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, doenças cardíacas coronaria- nas, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelamento após hiper- tensão e disfunção endotelial. Adicionalmente a presente invenção fornece:

- um composto da presente invenção para uso como um medi-

camento;

- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou doença ou condição mediada por CYP11B1, ou caracterizada por atividade anormal de CYP11B1, ou por ex-

pressão/nível anormal de CYP11B1.

- o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou doença ou condição selecionada entre sín- drome de Cushing, nível excessivo de CYP11B1, a síndrome de ACTH ectó-

pica, alteração na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pig- mentada primária (PPNAD) associado ao complexo de Carney (CNC), ano- rexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico, síndrome de abstinência de nicotina ou cocaína, síndrome do estresse pós-traumático, o dano cognitivo após um acidente vascular cerebral e excesso de mineralocorticóide induzi-

do por cortisol, etc.

Os compostos de fórmula (I)-(Ia) podem ser preparados pelos

procedimentos descritos nas seções a seguir.

Geralmente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em W02004/014914, o qual está in-

corporado aqui por referência.

Alternativamente, os compostos de fórmula (Ia) podem ser pre- parados de acordo com o Esquema 1, que contém sete etapas. Etapa 1, a 10

(preparado pelo procedimento conhecido em Synthetic Communications, 1989, 19, 2551-2566.) pode ser alquilado na posição N-3 com haletos de benzila adequadamente substituídos e dá origem a b. Etapa 2, b pode ser tratado com uma base adequada (isto é, LHMDS), e após por cloroformato de metila e leva a c. Etapa 3, c é tratado com um ácido adequado para clivar o éter de silila e gera d. Etapa 4, d pode ser oxidado por MnO2 para o aldeí- do e. Etapa 5, e é condensado com uma amina adequada e subseqüente- mente sofreu aminação redutora e uma ciclização simultânea para f. Etapa 6, f é tratado com uma base adequada (isto é, LDA), e seguido pela alquila- ção com haleto de alquila adequado para g. Etapa 7, o racemato g pode ser resolvido por HPLC quiral.

OTBS

stepl

'N-Tr --■-. /

step 3

Rf

b R

•R*

R8-

rí^N

1^Y

-R9

10

C R10

0

R9

o

R6-(CHR7)J,

iL^stepV ^ep5 r o Zn"-^-Steps

0

Re-

-R9:

e

step 7

enantlomers

Alternativamente, os compostos de fórmula (I)-(Ia) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2 e com o Esquema 3. Na etapa 1 (Esquema 2), a condensação de glioxilato de etila (I), triazol (II) e dibenzila- mina (III) em tolueno leva a um derivado de aminoácido (IV). Na etapa 2, o triazol é deslocado por um grupo fenila adequadamente substituído, na pre- sença de cloreto de alumínio (III), para dar (V). A etapa 3 envolve a desben- zilação de (V) usando gás hidrogênio e um catalisador de paládio, preferi- velmente hidróxido de paládio em carvão. Na etapa 4, a amina (VI) sofre condensação com diidroxiacetona na presença de tiocianato e ácido acético para dar o derivado de imidazol (VII).

Esquema 2.

Em uma etapa subseqüente (Esquema 3), a ligação carbono- enxofre em (VII) é clivada usando nitrito de sódio e ácido sulfúrico para dar (VIII) e o álcool é oxidado para o aldeído, preferivelmente usando o reagente periodinano de Dess-Martin em diclorometano. Na etapa 7, o aldeído (IX) é submetido a condições de aminação redutora com uma benzilamina ade- quadamente substituída, e um agente redutor, preferivelmente triacetoxibo- roidreto de sódio, o que resulta em ciclização in situ para dar Iactama (X). O Composto (X) pode ser alquilado na etapa 8 por desprotonação com uma base adequada, preferivelmente LHMDSt seguido por aprisionamento do ânion com o reagente eletrofílico apropriado, para dar (XI). Esquema 3. nu

OH

Q-

(IX)

N

step 7

F

step 8

F

Geralmente enantiômeros dos compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos daqueles versados na técni- ca para resolver misturas racêmicas, tal como pela formação e recristaliza- ção de sais diastereoméricos ou por cromatografia quiral ou separação por HPLC utilizando fases quirais estacionárias.

Em compostos iniciais e intermediários que são convertidos para os compostos da invenção de uma forma descrita aqui, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila, e hidróxi são opcional- mente protegidos por grupos protetores convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi protegi- dos são aqueles que podem ser convertidos sob condições brandas em gru- pos, amino, tiol, carboxila e hidróxi livres sem que a estrutura molecular seja destruída ou que outras reações colaterais indesejadas ocorram.

O propósito de introduzir grupos protetores é o de proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes da reação sob as condições usadas para executar uma transformação química desejada. A necessidade e escolha de grupos protetores para uma reação particular é conhecida daqueles versados na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidróxi, grupo amino, etc.), da estrutura e da estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições da reação.

Grupos protetores bem conhecidos que satisfazem estas condi- ções e sua introdução e remoção são descritas, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).

As reações mencionadas acima são executadas de acordo com métodos usuais, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, tais como aqueles que são inertes para os reagentes e são solventes destes, de catalisadores, agentes condensadores ou outros, respectivamente e/ou at- mosferas inertes, em baixas temperaturas, temperatura ambiente ou tempe- raturas elevadas, preferivelmente no ou próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, e em pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os sol- ventes, catalisadores e condições de reação preferidos são descritos nos

Exemplos ilustrativos anexados.

A invenção ainda inclui qualquer variante dos presentes proces- sos, nos quais um produto intermediário obtenível em qualquer estágio des- tes é usado como o material inicial e as etapas subseqüentes são realiza- das, ou nos quais os materiais iniciais são formados in situ sob as condições de reação, ou nos quais os componentes da reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.

Compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos per se.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para vias de administração particulares tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, as compo- sições farmacêuticas da presente invenção podem ser transformadas em uma forma sólida que inclui cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios, ou em uma forma líquida que inclui soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a opera- ções farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes tamponan- tes, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.

Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos e cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo junto com

a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,

sorbitol, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também

c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilceiulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona; se desejado

d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes;

e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.

Comprimidos podem ter revestidos de filme ou revestimento en-

térico de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas moles ou duras, ou xaropes ou elixires. Composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente saborosas e estéticas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farma- ceuticamente aceitáveis atóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais co- mo carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gela- tina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não-revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoesteara- to de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exem- pio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Composições injetáveis são preferivelmente soluções ou sus- pensões aquosas isotônicas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir e emulsões ou suspensões gordurosas. As ditas composições po- dem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservan- tes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles tam- bém podem conter outras substâncias te rape uticam ente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granula- ção ou revestimento convencionais, respectivamente e contêm cerca de 0,1 - 75%, preferivelmente cerca de 1 - 50% do ingrediente ativo.

Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos adequados incluem solventes farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos trans- dérmicos estão na forma de uma bandagem que compreende um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veícu- los, opcionalmente uma barreira controladora da quantidade para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma quantidade controlada e predeter- minada por um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispo- sitivo à pele. Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, ungüentos, cre- mes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para liberação por ae- rossol ou semelhante. Tais sistemas de liberação tópica serão apropriados em particular para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em protetores solares, lo- ções, sprays e semelhantes. Eles são então particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidas na téc- nica. Tais formulações podem conter solubilizantes, estabilízantes, agentes intensificadores de tonicidade, tampões e conservantes.

A presente invenção ainda fornece composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras compreendendo os compostos da presente in- venção como ingredientes ativos, já que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento em longo prazo a fim de determinar as características tais como a vida útil ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Mareei Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. Na prática, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Dessa forma, o efeito da água sobre uma formulação pode ser grandemente significativo já que o ex- cesso de água e/ou umidade são comumente encontrados durante a fabri- cação, manuseio, empacotamento, armazenamento, transporte e uso de formulações.

Composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou com baixo teor de umidade e condições de baixa umidade de pouca quantidade de á- gua. Composições e formas de dosagem farmacêuticas que compreendem Iactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreendem uma amina primária ou secundária são preferivelmente anidros, se contato substancial com umidade e/ou água durante a fabricação, empacotamento, e/ou arma- zenamento for esperado. Qualquer composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de forma que sua natureza anidra seja mantida. Conseqüente- mente, composições anidras são preferível mente embaladas usando materi- ais conhecidos por impedir a exposição à água tal que elas possam ser in- cluídas em kits de formulação. Exemplos de embalagens adequadas inclu- em, mas não são limitadas a, folhas hermeticamente fechadas, plásticos, recipientes de dosagem unitária (por exemplo, frascos), embalagens tipo

blíster e embalagens tipo strip.

A invenção ainda fornece composições e formas de dosagem farmacêuticas que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo irá se decompor. Tais agentes, os quais são referidos aqui como "estabilizantes" incluem, mas não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões salinos., etc. As composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeu-

ticamente eficaz de um composto da invenção, conforme definido acima, sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada um em uma dose terapêutica eficaz conforme relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem aquele selecionado a partir dos seguinte gru- pos:

(i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(ii) antagonista do receptor da angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste,

(iii) um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou

um sal farmaceuticamente aceitável deste,

(iv) um bloqueador do canal de cálcio (CCB) ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste,

(v) um inibidor duplo de enzima conversora de angiotensina /endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável

deste,

(vi) antagonista de endotelina ou um ou um sal farmacêutica- mente aceitável deste,

(vii) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável

deste,

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(viii) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável deste

(ix) um mimético de ApoA-I;

(x) um agente anti-diabético;

(xi) um agente redutor de obesidade;

(xii) um bloqueador do receptor de aldosterona;

(xiii) um bloqueador do receptor de endotelina; e

(xiv) um inibidor de CETP.

Um antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal de far- maceuticamente aceitável deste é entendido como sendo um ingrediente ativo que se liga ao subtipo de receptor AT1 de angiotensina II, mas não re- sulta em ativação do receptor. Como uma conseqüência da inibição do re- ceptor ATi, estes antagonistas podem, por exemplo, ser empregados como anti-hipertensivos ou para o tratamento e insuficiência cardíaca congestiva.

A classe de antagonistas de ATi compreende compostos que têm características estruturais diferentes, essencialmente os preferidos co- mo os não-peptídicos. Por exemplo, menção deve ser feita aos compostos que são selecionados a partir do grupo de que consiste em valsartan, Iosar- tan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, e o composto com a designação E-1477 da seguinte fórmula

COOH ,

o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula M=M (

e ο composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula

ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Antagonistas do receptor ATi preferidos são aqueles agentes que têm sido comercializados, o mais preferido é valsartan ou um sal farma-

ceuticamente aceitável deste.

Inibidores da HMG-Co-A redutase (também chamados inibidores de beta-hidróxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A redutase) são entendidos co- mo sendo aqueles agentes ativos que podem ser usados para reduzir os níveis de Hpidios incluindo colesterol no sangue.

A classe de inibidores de HMG-Co-A redutase compreende

compostos que têm diferentes características estruturais. Por exemplo, deve ser feita menção aos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidro- compactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastati-

na, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Inibidores de HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agen- tes que têm sido comercializados, o mais preferido é fluvastatina e pitavasta- tina, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (também chama- dos inibidores da enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem sucedida para a regulação da pressão sangüínea e desta forma torna dispo- nível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

A classe de inibidores de ACE compreende compostos que têm diferentes características estruturais. Por exemplo, deve ser feita menção aos compostos que são selecionados a partir do grupo que consiste em ala- cepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, ena- lapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quina- Prilt ramipril, spirapril, temocapril, e trandolapril, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que têm sido comercializados, os mais preferidos são benazepril e enalaprll.

A classe de CCBs compreende essencialmente diidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tais como CCBs do tipo do diltiazem e do verapamil.

Um CCB útil na dita combinação é preferivelmente um represen- tante de DHP selecionado do grupo que consiste em amlodipina, felodipina, Iiosidinaf isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipinà, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivelmente um representante não-DHP selecionado do grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes. Todos estes CCBs são usados terapeuticamente, por exemplo, como fármacos an- ti-hipertensivos, anti-angina pectoris ou antiarrítmicos.

CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipinà, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exemplo, dependendo do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável destes. Especialmente preferida como DHP é amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, especialmente o besilato. Um represen- tante especialmente preferido de não-DHPs é verapamil ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, especialmente o hidrocloreto. Um inibidor duplo de enzima conversora de angiotensina/ endo- petidase neutra (ACE/NEP) preferido, é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou se apropriado, um sal farmaceutica-

mente aceitável destes. Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen-

tan (cf. EP 526708 A), além disso, tezosentan (cf. WO 96/19459), ou em ca- da caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.

Um inibidor de renina, é, por exemplo, um inibidor de renina não- peptídico tal como o composto de fórmula

definido quimicamente como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hW^

propoxi)fenil]-octanamida. Este representante é descrito especificamente em EP 678503 A. Especialmente preferido é sal de hemifumarato deste.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, meticlotiazida, e clorotalidona. O mais preferido é hidroclorotiazida.

Um mimético de ApoA-I é, por exemplo, o peptídeo D4F, especi- almente da fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F

Agentes antidiabéticos incluem intensificadores da secreção de insulina que são ingredientes ativos que têm a propriedade de promover a secreção de insulina pelas células β pancreáticas. Exemplos de intensifica- dores da secreção de insulina são os derivados de biguanida, por exemplo, metformina, ou se apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável desta, especialmente o hidrocloreto. Outros intensificadores da secreção de insuli- na incluem as sulfoniluréias (SU), especialmente aquelas que promovem a secreção de insulina pelas células β pancreáticas por transmitir sinais de secreção de insulina através de receptores de SU na membrana da célula, incluindo (mas não são limitadas) a tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetoexamida; 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino)carbonil]-benzenosulfonamida (glicopiramida); glibenclamida (gliburida); gliclazida; 1 -butil-3-metanililuréia; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibu- zol; gliexamida; giimidina; glipinamida; fenbutamida; e tolilciclamida, ou sais

farmaceuticamente destes.

Intensificadores da secreção de insulina incluem intensificadores da secreção de insulina de atuação curta, tal como o derivado de fenilalanina nateglinida [N-(trans-4-isopropilcicioexilcarbonil)-D-feniialanina] (cf. EP 196222 e EP 526171) da fórmula

H-O (,v);

e repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1 -[2-(1 -

piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzóico]. A repaglinida é descrita em EP 589874, EP 147850 A2, em particular no Exemplo 11 na página 61, e EP 207331 A1. Ela pode ser administrada na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome comercial NovoNormü; (2S)-2-benzil-3-(cis-hexaidro- 2-isoindolinlicarbonil)-propionato de cálcio diidratado (mitiglinida - cf. EP 507534); representantes adicionais da nova geração de SUs tal como glime- pirida (cf. EP 31058); na forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável des- tes. O termo nateglinida compreende também modificações cristalinas tais como as descritas em EP 0526171 B1 ou US 5.488.510, respectivamente, o conteúdo das quais, especialmente com relação à identificação, fabricação e caracterização de modificações cristalinas, está incorporado aqui por refe- rência a este pedido, especialmente o conteúdo das reivindicações 8 a 10 da dita patente U.S. (referindo-se a modificação cristalina de forma H) assim como as referências correspondentes à modificação cristalina do tipo B em EP 196222 B1 o conteúdo da qual, especialmente com relação à identifica- ção, fabricação, e caracterização da modificação cristalina de forma B. Pre- ferive Imente, na presente invenção, o tipo B ou H, mais preferível mente o tipo Hj é usado. A nateglinida pode ser administrada na forma como é co- mercializada, por exemplo, sob o nome comercial STARLIX□.

Intensificadores da secreção de insulina também incluem os ini- bidores de DPP-IV intensificadores da secreção de insulina de longa atua- ção, agonistas de GLP-1 e GLP-1.

DPP-IV é responsável por inativar GLP-1. Mais particularmente, DPP-IV gera um antagonista do receptor de GLP-1 e assim encurta a res- posta fisiológica ao GLP-1. GLP-1 é um estimulante importante da secreção de insulina pancreática e tem benefícios diretos sobre a disponibilidade de insulina.

O inibidor de DPP-IV pode ser peptídico ou, preferivelmente, não-peptídico. Inibidores de DPP-IV são em cada caso genericamente e es- pecificamente descritos, por exemplo, em WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 e WO 95/15309, em cada caso em particular nas reivindica- ções dos compostos e nos produtos finais dos exemplos práticos, o conteú- do dos produtos finais, das preparações farmacêuticas e das reivindicações estão por meio disso incorporadas no presente pedido em relação a estas publicações. Preferidos são os compostos que são descritos especificamen- te no Exemplo 3 de WO 98/19998 e no Exemplo 1 de WO 00/34241, respec- tivamente.

GLP-1 é uma proteína insulinotrópjca que foi descrita, por exem- plo, por W.E. Schmidt et al. em Diabetologia, 28, 1985, 704-707 e em US 5,705,483.

O termo "agonistas de GLP-1" usado aqui significa variantes e análogos de GLP-1 (7-36)NH2 que são descritos em particular em US 5.120.712, US 5.118666, US 5.512.549, WO 91/11457 e por C. Orskov et al em J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. O termo "agonistas de GLP-1" compre- ende especialmente compostos como GLP-1 (7-37), em cujo composto a funcionalidade amida carbóxi-terminal de Arg36 é deslocada com Gly na 37a posição da molécula de GLP-1 (7-36)NH2 e variantes e análogos desta inclu- indo GLN9-GLP-I (7-37), D-GLN9-GLP-I(7-37), acetil LYS9-GLP-I (7-37), LYS18-GLP-I (7-37) e, em particular, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-I (7-37), GLY8-GLP-I (7-37), THR8-GLP-I (7-37), MET8-GLP-I (7-37) e 4- imidazopropionil-GLP-1. Preferência especial também é dada para o análogo do agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig et aí in Diabetologia 1999, 42, 45-50.

Um intensificador da sensibilidade à insulina restabelece a fun- ção prejudicada do receptor de insulina para reduzir a resistência à insulina e conseqüentemente aumentar a sensibilidade à insulina.

Um intensificador da sensibilidade à insulina é, por exemplo, um derivado de tiazolidinodiona hipoglicêmico apropriado (glitazona).

Uma glitazona apropriada é, por exemplo, (S)-((3,4-diidro-2- (fenil-metil)-2H-1 -benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5- |[4_(3-(5_metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metii-cicioexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indoiil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona

(DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzil}-tiazolidlna-2,4- diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1 - fenil-1 -ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5- {[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4 5-[3-(4-cloro-

fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2- propinii]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazoüdina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-

piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2- (5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metii}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4- ((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,84etrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi)-fe metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)naftalen-2- ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metíl}tiazolidina-2,4-diona (T-174) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi- N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297). Preferidos são pioglitazona,

rosiglitazona e troglitazona.

Outros agentes antidiabéticos incluem moduladores da via de sinalização de insulina como inibidores de proteínas tirosina fosfatases (PT- Pases), compostos miméticos de antidiabéticos de molécula não-pequena e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); compos- tos que influenciam a produção de glicose hepática desreguiada, como inibi- dores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP)1 antagonistas do re- ceptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK); inibidores de piruvato desidrogenase quinase (PDHK); inibidores do esvaziamento gástrico; insulina; inibidores de GSK-3; agonistas do recep- tor retinóide X (RXR); agonistas Beta-3 AR; agonistas de proteínas de desa- coplamento (UCPs); agonistas de PPARD do tipo não-glitazona; agonistas duplos de PPARa/ PPARy; compostos antidiabéticos contendo vanádio; hormônios incretinas, como agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon- 1 (GLP-1) e GLP-1; antagonistas do receptor de imidazolina de célula beta; miglitol; e antagonistas a2-adrenérgicos; nos quais os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farma-

ceuticamente aceitável.

Um agente redutor da obesidade inclui inibidores de Iipase tais

como orlistat e supressores de apetite tais como sibutramina, fentermina.

Um bloqueador do receptor de aldosterona inclui espironolacto-

na e eplerenona.

Um bloqueador do receptor de endotelina inclui bosentan, etc.

Um inibidor de CETP refere-se a um composto que inibe o transporte mediado pela proteína de transferência de colesteril éster (CETP) de vários ésteres de colesteril e triglicerídeos de HDL para LDL e VLDL. Tal atividade de inibição de CETP é determinada facilmente por aqueles versa- dos na técnica de acordo com ensaios usuais (por exemplo, Pat. U.S. No. 6.140.343). Os inibidores de CETP incluem aqueles descritos em Pat. U.S. No. 6.140.343 e Pat. U.S. No. 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nes- tas patentes incluem compostos, tal como o éster etílico de ácido [2R,4S]4-

[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxcarbonii-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-

diidro-2H-quinoiina-1-carboxílico, que também é conhecido como torcetrapib. Inibidores de CETP também são descritos na Pat. U.S. No. 6.723.752, que inclui vários inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenoxi)- fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1 -trifluoro-2- propanol. Inibidores de CETP também incluem aqueles descritos no pedido de Patente U.S. Ser. No. 10/807.838 depositado em 23 de março de 2004. A Pat. U.S. No. 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeo que têm atividade como inibidores de CETP, também certos derivados de rosenono- Iactona inibidores de CETP e análogos de éster de colesteril contendo fosfa- to são descritos em J. Antibiotl 49(8): 815- 816 (1996), e Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Além disso, os inibidores de CETP também incluem aqueles descritos em W02000/017165,

W02005/095409 e W02005/097806.

Um composto da presente invenção pode ser administrado si- multaneamente antes ou após o outro ingrediente ativo, separadamente pela mesma via ou por via de administração diferente ou junto na mesma formu- lação farmacêutica.

Além disso, as combinações descritas acima podem ser admi- nistradas a um indivíduo através de administração (uso) simultânea, separa- da ou seqüencial. A administração (uso) simultânea pode ocorrer na forma de uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou por admi- nistrar simultaneamente dois ou mais compostos que são formulados inde- pendentemente. A administração (uso) seqüencial significa preferivelmente administração de um (ou mais) composto(s) ou ingrediente(s) ativo(s) em um único momento, outros compostos ou ingredientes ativos em um momento diferente, isto é, de uma forma cronicamente coordenada, preferivelmente tal que a combinação mostre mais eficiência do que os compostos isolados administrados independentemente (especialmente mostrando sinergismo). A administração separada significa preferivelmente a administração dos com- postos ou ingredientes ativos da combinação independentemente um do ou- tro em momentos diferentes, preferivelmente significando que dois compos- tos são administrados tal que nenhuma sobreposição de níveis sangüíneos mensuráveis de ambos os compostos estejam presentes de uma forma so- breponível (ao mesmo tempo).

Também combinações de duas ou mais administrações seqüen- ciais, separadas, e simultâneas são possíveis, preferivelmente tal que a combinação composto-fármacos mostre um efeito terapêutico unido que ex- ceda o efeito encontrado quando a combinação composto-fármacos é usada independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre suas eficácias terapêuticas pode ser encontrado, um efeito si- nérgico sendo especialmente preferido.

Adicionalmente, a presente invenção fornece

- uma composição ou combinação farmacêutica da presente in- venção para uso como um medicamento;

- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou uma doença mediada pela aldosterona sintase, ou caracteriza- da pela atividade anormal de aldosterona sintase.

- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou uma doença selecionada entre hipocalemia, hipertensão, insu- ficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndrome do X, obesidade, nefropa- tia, infarto pós-miocárdico, doenças cardíacas coronarianas, formação au- mentada de colágeno, fibrose e remodelamento após hipertensão e disfun-

ção endotelial.

Adicionalmente, a presente invenção fornece

- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou uma doença mediada CPY11B1, ou caracterizada pela ativida- de anormal de CPY11B1, ou expressão/nível anormal de CPY11B1.

- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de uma desordem ou doença ou condição selecionada entre síndrome de Cushing, nível excessivo de CYP11B1, a síndrome de ACTH ectópica, alteração na massa adrenocortical, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) associado ao complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, en- venenamento alcoólico crônico, síndrome de abstinência de nicotina ou co- caína, síndrome do estresse pós-traumático, o dano cognitivo após um aci- dente vascular cerebral e excesso de mineralocorticóide induzido por corti- sol, etc.

A composição ou combinação farmacêutica da presente inven- ção pode estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1000 mg de ingredien- tes ativos para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, preferivelmente cerca de 5 a 500 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica ou de combinações destes é dependente da espécie do indivíduo, do peso corporal, da idade e da condi- ção individua, da desordem ou doença ou da severidade da que está sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário técnico pode determinar facilmen- te a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso da desordem ou doença.

As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando mamíferos vantajosos, por exemplo, ca- mundongos, ratos, cachorros, macacos, ou órgãos e tecidos isolados e pre- parações destes. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquo- sas, e in vivo, enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosa- mente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosa- gem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10"3 molar e 10"9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar depen- dendo da via de administração entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg, preferivel- mente entre 1 a 100 mg/kg.

As atividades de um composto de acordo com a presente inven- ção pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro e in vivo descritos na técnica. Veja, Fieber, A et ai. (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Amelio- rates Angiotensin Il-Induced Organ Damage," Circulation, 111:3087-3094. A referência citada aqui está incorporada por referência na sua totalidade.

Em particular, as atividades inibitórias in vitro da aldosterona sin- tase podem ser determinadas pelo seguinte ensaio.

A linhagem celular de carcinoma adrenocortical humano NCI- H295R é obtida da American Type Culture Coilection (Manassas, VA). Um suplemento de insulina/transferrina/selênio (ITS)-A (100x), DMEM/F-12, an- tibiótico/antimicótico (100x), e soro fetal bovino (FCS) são adquiridos de Gib- co (Grand Islandj NY). Esferas de PVT anti-camundongo do ensaio de pro- ximidade de cintilação (SPA) e placas de 96 poços de NBS são obtidas de Amersham (Piscataway, NJ) e Corning (Acton, MA), respectivamente. Placas de cor preta uniforme de fundo chato de 96 poços foram adquiridas de Cos- tar (Corning, NY). Aldosteroa e angiotensina (Ang II) são adquiridas de Sig- ma (St. Louis, MO). D-[1,2,6,7-3H(N)]aldosterona foi adquirida de PerkinEI- mer (Boston, MA). Nu-soro era um produto de BD Biosciences (Franklin La- kes, NJ). O sistema de regeneração de NADPH, dibenzilfluoresceína (DBF), e supersomes0 de aromatase humana são obtidos de Gentest (Woburn, MA).

Para a medição in vitro da atividade da aldosterona, células de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295R são semeadas em placas de 96 poços de NBS em uma densidade de 25.000 células/poço em 100 μΙ de um meio de cultivo contendo DMEM/F 12 suplementado com 10% de FCS, 2,5% de Nu-soro, 1 Mg ITS/ml, e antibiótico/antimicótico a 1x. O meio é tro- cado após cultivo por 3 dias a 37 0C sob uma atmosfera de 5% de C02/95% de ar. No dia seguinte, as células são lavadas com 100 μΙ de DMEM/F12 e incubadas com 100 μΙ de meio de tratamento contendo 1 μΜ de Ang Il e um composto em concentrações diferentes em poços em quadruplicata a 37 0C por 24 hr. No final da incubação, 50 μΙ de meio são retirados de cada poço para medição da produção de aldosterona por um RIA usando anticorpos

monoclonais anti-aldosterona.

A medição da atividade da aldosterona também pode ser reali- zada usando um formato de placa de 96 poços. Cada amostra de teste é incubada com 0,02 μΟΙ de D-[1,2,6 J-3H(N)]aldosterona e 0,3 μς de anticor- po anti-aldosterona em salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,1% de Triton X-100, 0,1% de albumina sérica bovina, e 12% de glicerol em um volume total de 200 μΙ em temperatura ambiente por 1 hr. esferas de PVT anti-camundongo de SPA (50 μΙ) são então adicionadas a cada poço e incu- badas durante a noite em temperatura ambiente antes da contagem em um contador de placas Microbeta. A quantidade de aldosterona em cada amos- tra é calculada por comparar com uma curva padrão gerada usando quanti- dades conhecidas do hormônio.

As atividades inibitórias in vivo para a aldosterona sintase po- dem ser determinadas pelo seguinte ensaio.

Os compostos de teste (isto é, potenciais inibidores de aldoste- rona sintase) têm o perfil traçado in vivo em um modelo em ratos conscien- tes de hiperaldosteronismo agudo secundário. Ratos selvagens são instru- mentados com cânulas arteriais e venosas alojadas cronicamente, as quais são exteriorizadas através de um sistema de corda (tether)/torniquete (swi- vel). Os ratos do ambulatório são alojados em gaiolas especializadas para permitir amostragem de sangue e administração de fármaco parenteral sem perturbar os animais. Angiotensina Il é infundida continuamente intraveno- samente èm um nível suficiente para elevar a concentração plasmática de aldosterona (PAC) em -200 vezes para 1 a 5 nM. Este aumento na PAC é mantido em um nível estável por pelo menos 8 a 9 horas. Os compostos de teste são administrados p.o. (através de alimentação oral) ou parenteralmen- te (através do cateter arterial) após uma hora de infusão com angiotensina Il em um momento em que a PAC tinha aumentado para um nível estacioná- rio. Amostras de sangue arterial são coletadas antes e em vários momentos (até 24 horas) após a administração do agente de teste para determinação tardia da PAC e da concentração do agente de teste. A partir destas medi- das, vários parâmetros podem ser retirados, por exemplo, 1) início e duração da redução da PAC pelo agente de teste 2) parâmetros farmacocinéticos do agente de teste tais como meia-vida, depuração, volume de distribuição, e biodisponibilidade oral, 3) relações dose/ resposta à PACj dose/ concentra- ção do agente de teste, e concentração do agente de teste/ reposta à PAC e 4) potências da dose e concentração e eficácia do agente de teste. Um composto de teste bem sucedido diminui a PAC de forma dependente da dose e do tempo no intervalo de doses entre cerca de 0,01 a cerca de 10

mg/kg i.a. ou p.o.

As atividades inibitórias in vitro para CYP11B1 podem ser de- terminadas pelo seguinte ensaio.

A linhagem celular NC1-H295R foi isolada originalmente a partir

de um carcinoma adrenocortical e foi caracterizada na literatura através da secreção estimulável de hormônios esteróides e da presente de enzimas essenciais para a esteroidogênese. Dessa forma, as células NCI-H295R têm Cyp 11 B1 (11 P- hidroxilase esteróide). As células mostram a propriedade fisiológica de células adrenocorticais fetais humanas zonalmente indiferenci- adas, entretanto, têm a capacidade de produzir hormônios esteróides que são formados nas três zonas fenotipicamente distinguíveis no córtex adrenai

adulto.

As células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, RockviIle, MD, EUA) são cultivadas em Meio Dulbeoco's Modified EagIe1Ham F-12 (DME/F12), que foi suplementado com Soro Ulroser SF (Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, França), insulina, transferrina, seleni- to (l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, EUA) e antibióti- cos em frascos de cultura celular de 75 cm2 a 37°C em uma atmosfera de 95% de ar- 5% de dióxido de carbono. As células são subseqüentemente transferidas para formação de colônia em um frasco de incubação de 24 po- ços. Elas são cultivadas em meio DME/F12, que é suplementado agora com 0,1 % de soro bovino ao invés de Ultroser SF por 24 horas. O experimento é iniciado por cultivar as células em meio DME/F12 que é suplementado com 0,1% de albumina sérica bovina e composto de teste, na presença ou au- sência de estimulantes celulares, por 72 horas. A substância de teste é adi- cionada em um intervalo de concentrações de. 0,2 nanomolar até 20 milimo- lar. Estimulantes celulares que podem ser usados são angiotensina 11 (1D ou 100 nanomolar), íons de potássio (16 milimolar), forscolina (10 micromo- lar) ou uma combinação de dois estimulantes.

A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estra- diol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada por anti- corpos monoclonais específicos disponíveis comercialmente em radioimuno-

ensaios de acordo com as instruções do fabricante.

A inibição da liberação de certos esteróides pode ser usada co- mo uma medida da inibição respectiva da enzima pelos compostos de teste adicionados. A inibição dose-dependente da atividade enzimática por um composto é calculada por meio de um gráfico de inibição que é caracteriza-

do por uma IC50.

Os valores de IC50 para os compostos de teste ativos são con- firmados por uma análise de regressão linear simples a fim de construir grá- ficos de inibição sem ponderação de dados. O gráfico de inibição é calculado por ajustar uma função logística de 4 parâmetros aos pontos de dados bru-

tos usando o método dos mínimos quadrados. A equação da função logística de 4 parâmetros é calculada como segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a I onde: a = nível mínimo dos dados b = gradiente I c= ICED d = nível máximo dos

dados χ = concentração de inibidor.

Os dados inibitórios dos compostos são descritos abaixo na Ta- 3 3- CH 3 n-propila H 2-OCH3 4-CN 9 4 H etila H 2-CI 4-CN 41 - 4-F n-butila H 2-OCH3 H δ - R 4-F Isopentila H 2-CI H 4 - 7 4-F etila H 2-F 4-CN - 100% 8 4-F etila H 2-OCH3 4-Me - 98%

Abreviações

DCM: diclorometano

DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio

DMAP: /V,A/-dimetilaminopiridina

DME: dimetoxietano

DMF: /V,A/-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

ESI: ionização de eletrospray

h: horas

HPLC: cromatografia líquida de alta pressão

HRMS: espectrometria de massa de alta resolução

I PA: álcool isopropílico

IR: espectroscopia de infra-vermelho

LAH: hidreto de alumínio e lítio

LCMS: cromatografia líquida / espectrometria de massa

LDA: diisopropilamida de Iitio

LHMDS: hexametildisilazida de lítio

min: minutos

MS: espectrometria de massa

NBS: /V-bromosuccinimida

NMR: ressonância nuclear magnética

TBSCI: cloreto de ferí-butiIdimetilsiIil

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetraidrofurano TMEDA: tetrametiletilenodiamina TBS: íerf-butil dimetilsilil TMSCI: cloreto de trimetilsilil TLC: cromatografia de camada fina Tr: tritila TMEDA: tetrametiletilenodiamina Exemolos

Os seguintes exemplos são pretendidos para ilustrar a invenção e não devem ser considerados como sendo limitações dela. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado de outra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20 a 133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais iniciais é confirmada por métodos analíticos usuais, por exemplo, características de microanálise e espectros- cópicas, por exemplo, MS, iR, NMR. As abreviaturas usadas são aquelas convencionais na técnica. Os compostos nos exemplos a seguir têm valores de IC50 na faixa de cerca de 0,1 nM a cerca de 1000 nM para aldosterona

sintase. Exemplo 1. A. 3-Metoxi-4-metil-benzonitrila

N

Uma solução de isocianato de clorosulfonila (4,1 mL, 46,5 mmol) em 3 mL de CH2CI2 foi adicionada por gotejamento a uma suspensão em re- fluxo ácido 3-metoxi-4-metil-benzóico (7,5 g, 45 mmol) em 20 mL de CH2CI2. Após a adição, a mistura vermelho escuro resultante foi refluxada por mais 45 min, e então resfriada para 0 eC. DMF (7,0 mL) foi adicionado, e a mistura re- sultante foi agitada nesta temperatura por 30 min. A mistura reacional foi colo- cada em gelo. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (40 mL χ 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina saturada, e secos com Na2SO4 anidro. Após a con- centração o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, e ge- rou o composto do título (6,1 g, rendimento de 92%). 1H NMR (400,3 MHz, CDCi3): δ 7,21-7,15 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). B. 4-Bromometil-3-metoxi-benzonitrila

NBS (8,0 g, 44,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- metoxi-4-metil-benzonitriia (6,0 g, 40,8 mmol) e peróxido de benzoila (87 mg, 0,4 mmol) em CCI4 (70 mL). A mistura resultante foi refluxada por 5 h. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por coluna de sílica, e pro- duziu o composto do titulo como um sólido branco (8,0 g, rendimento de 87%). 1H NMR (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,34 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,43 (S, 2H), 3,85 (s, 3H). ç. 4-[5-(tert-Butil-dimetil-siianiloximetil)-imidazol-1 -ilmetil]-3-metoxi-

benzonitrila

N

TE

N

4-Bromometil-3-metoxi-benzonitrila (4,9 g, 21,8 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1 -tritil-1 H-imidazol (9 g, 19,8 mmol) em acetonitrila (150 mL) em temperatura ambiente. Após 20 h nesta temperatura, a mistura resultante foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em uma solução de dietilamina em MeOH (2%, v/v). A mistura resultante foi refluxada por 5 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (150 mL). A solução foi lavada com água, NaHCO3 (sat.), solução salina sa- turada, e seca com Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e gerou o composto do título (3,8 g, 53%). MS (ESI) m/z 358,3 (M+H), 1H NMR (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,53 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

D. Ester metílico de ácido [5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetii)-

imidazol-1-il]-(4-ciano-2-metoxi-fenil)-acético

OTBS

M

Uma solução de LiHMDS (20,6 mL, 1 M in THF1 20,6 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução agitada de 4-[5-(tert-butil-dimetil- silaniloximetil)-imidazol-1-ilmetÍI]-3-metoxi-benzonitrila (3,7 g, 10,3 mmol) em 45 mL de THF seco a -78 QC. Após 1 h nesta temperatura, cianoformato de metila (0,9 mL, 11,4 mmol) foi adicionado por gotejamento à mistura reacio- nal a -78 eC. A solução resultante foi agitada por 5 h nesta temperatura, e então lentamente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi parali- sada com NH4CI (sat.) a 0 2C. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL χ 4), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada e secos com Na2SO4 anidro. Após a concentração, o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e gerou o composto do título como um sólido branco (2,6 g, rendimento de 61%), MS (ESI) m/z 416,3 (Μ+Η). Ε.

Éster metílico de ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-hidroximetil-

imidazol-1-il)-acético

OH

O

N

Ácido p-toluenossulfônico monoidratado (1,42 g, 7,54 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido [5-(tert-butil-dimetil- silaniloximetil)-imidazol-1-il]-(4-ciano-2-metoxi-fenii)-acético (2,4 g, 5,8 mmol) em MeOH (40 mL) em temperatura ambiente. Após agitar durante a noite, a solução resultante foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2. NaHCO3 (sat.) foi adicionado para basificar. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (30 mL χ 4). Os extratos combina- dos foram lavados com solução salina saturada, e secos com Na2SO4 ani- dro. Após filtração e concentração, o composto do título como um sólido a- marelo (1,6 g) foi obtido para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 302,3 (M+H).

F. Éster metílico de ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-formil-

imidazol-1-il)-acético

o MnO2 (5,7 g, 55,8 mmol) foi adicionado a uma solução de éster

metílico de ácido (4-ciano-2-metoxi-fenil)-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-acéto

(1,4 g, 4,65 mmol, da etapa acima) em 1,4-dioxano (50 mL, seco) em tempe- ratura ambiente. A mistura resultante foi refluxada por 5 h, e então resfriada para temperatura ambiente. Após fiitração e concentração, o resíduo foi fil- trado através de um bloco de sílica gel e gerou o composto do título (1,18 g, rendimento de 85%).

G. 4-[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-

a]pirazin-5-il]-3-metoxi-benzonitrila

N

4-CI-Benzilamina (0,56 mL, 4,5 mmol) foi adicionada a uma so-

lução de éster metílico de ácido (4-Ciano-2-metoxi-fenil)-(5-formil-imidazol-1- il)-acético (0,9 g, 3,0 mmol) em 1,2-dicloroetano a 0 2C. Após 10 min nesta temperatura, Na(OAc)3BH (1,91 g, 9,0 mmol) foi adicionado. A mistura resul- tante foi agitada durante a noite a 45 2C, NaHCO3 (sat.) foi colocado na mis- tura reacional. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada, e secos com Na2SO4 anidro. Após fiitração e con- centração, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel e gerou 4-

[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo-5,67,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-3-

metoxi-benzonitrila (0,76 g, rendimento de 86%). MS (ESI) m/z 393,0 (M+H), 1H NMR (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,38-7,27 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 13C NMR (100,7 MHz, CDCl3): δ 164,3, 157,0, 134,5, 134,2, 134,0, 131,2, 130,1, 130,0 (2C), 129,1 (2C), 125,2, 122,9, 121,2, 118,0, 114,7, 114,6, 57,4, 56,2, 50,4, 42,5, 21,2, 14,2. Η. 4-[7-(4-Cloro-benzil)-5-etil-6-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-

a]pirazin-5-ii]-3-metoxi-benzonitrila

N

Uma solução de LiHMDS (2,3 mL, 1 M em THF) foi adicionada por gotejamento a uma solução agitada de 4-[7-(4-Cloro-benzil)-6-oxo- 5,6J,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]pirazÍn-5-il]-3-metoxi-benzonitrila (300 mg, 0,763 mmol) em THF anidro (8 mL) a -78 2C. Após 1 h neta temperatura, Etl (603 mg, 309 Dl, 3,82 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 4 h a -78 sC, e então deixada aquecer lentamente para temperatura am- biente. Solução aquosa de NH4CI saturada foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (30 mL χ 3). Os extratos combinados foram lavados com solução salina saturada e secos com Na2SO4 anidro. Após filtração e concentração, o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel e gerou o com- posto do título (237 mg, rendimento de 74%). Os enantiômeros foram resol- vidos por HPLC quiral (coluna ChiraIPak AD, 60 %, i-PrOH-hexanos, v/v). 1H NMR (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,71 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,32-7,21 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,01 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,71-2,64 (s, 1H), 2,42-2,37 (s, 1H), 0,70-0,67 (m, 3H).

Exemplo 2

Os compostos Tabela 2 abaixo podem ser feitos pelos métodos similares descritos aqui. Tabela 2. Resumo dos compostos «Η Cr χ ^r9 RlO Dnmnnsto N2 FV6 Rib R8 R9 R10 MW MS (M + H) 4-CI n-propila H 2-OCH3 4-CN 434,9 435,2 4-CI n-butila H 2-OCH3 4-CN 449,0 449,2 H H H 2-OCH3 4-CN 358,4 359,2 H etila H 2-OCH3 4-CN 386,5 387 H n-propila H 2-OCH3 4-CN 400,5 401,2 4-F etila H 2-OCH3 4-CN 404,5 405 4-F 2-Metil-2- propenila H 2-OCH3 4-CN 430,5 431,2 3- CH3 H H 2-OCH3 4-CN 372,4 373<2 3- CH3 n-propila H 2-OCH3 4-CN 414,5 415,2 H H H 2-F 4-CN 346,1 347 4-F etila H 2-F 4-CN 392,4 393,2 4-F n-propila H 2-F 4-CN 406,4 407,1 4-F -CH2OCH3 H 2-F 4-CN 408,4 409 4-F alila H 2-F 4-CN 386,4 387 3-F H H 2-F 4-CN 364,4 365,1 3-F n-propila H 2-F 4-CN 406,4 407,0 3-F Isobutila H 2-F 4-CN 420,5 421,2 H H H 2-CI 4-CN 362,8 363 H etila H 2-CI 4-CN 390,9 391 4-F H H 2-CI 4-F 373,8 374 4-F n-propila H 2-CI 4-F 415,9 416 4-F n-propiia H 2-CI H 397,9 398 4-F H H 2-OCH3 4-CN 376,4 377,1 H etila H H 4-CN 356,4 357 4-F etila H H 4-CN 374,2 375 4-F n-propila H H 4-CN 388,2 389 4-F altla H H 4-CN 386,4 387 H n-propila H 2-CI H 379,9 380,3 4-F n-propila H 2-CI H 397,9 398 4-CI etila H 2-OCH3 H 395,9 396,1 4-F n-butila H 2-OCH3 H 407,2 408 H etila H 2-CI H 365,9 366,3 H H H 2-CI H 337,8 338,2 4-F H H 2-F H 339,4 340

(R) e (S)- 4-[5-Alil-7-(4-fIuoro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetraldro-imidazo[ 1,5- a]pirazin-5-il]-benzonitrila.

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de IPA- hexanos (50%, v/v) para gerar o enantiômero A (tr = 11,5 min) e o enantiô- mero B (l·= 13,4 min). 19F NMR (376,6 MHz) δ -112,18. (R) e (S)- 4-[7-(4-Fluoro-benzil)-6-oxo-5-propil-5,6J7,8-tetraidro-imidazo[1,5- a]pirazin-5-il]-benzonitrila.

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de IPA- hexanos (25:75, v/v) para gerar os enantiômeros. 19F NMR (376,6 MHz) δ - 112,15.

(R) e (S)- 4-[5-Etil-7-(4-fluoro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5- a]pirazin-5-il]-benzonitrila. a resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por

HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de IPA- hexanos (60:40, v/v) para gerar os enantiômeros. 19F NMR (376,6 MHz) δ - 112,14.

(R) e (S)- 4-(7-Benzil-5-etil-6-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]pirazin-5-il)- benzonitrila. A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de IPA- hexanos (40:60, v/v) para gerar o enantiômero A (tr = 12,1 min) e o enantiô- mero B (tr= 14,6 min).

(R) e (S)- 5-(2-Cloro-fenil)-7-(4-fluorO'benzil)-5-propÍI-7,8-diidro-imidazo[1,5- a]pirazin-6-ona.

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de IPA- hexanos (30:70, v/v) para gerar o enantiômero A (tr = 9,3 min) e o enantiô- mero B (tr = 12,5 min). 1H NMR (400,3 MHz, CDCI3): δ 7,85-7,80 (m, 2H), 7,54-7,36 (m, 6H), 7,13-7,08 (m, 2H), 4,96 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,65 (d, J = 12,0 Hzj 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 1,33-1,24 (m ,1H), 1,02-0,93 (m, 4H). 19F NMR (376,6 MHz) δ -112,37.

(R) e (S)- 5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)"7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-

a]pirazin-6-ona.

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AD com uma fase móvel de IPA- hexanos (50:50, v/v) para gerar os enantiômeros. 19F NMR (376,6 MHz) δ - 106,14; -112,57.

(R) e (S)- 4-[5-Etil-7-(4-fluoro-benzil)-6-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5- a]pirazin-5-il]-3-fluoro-benzonitrila.

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de IPA- hexanos (40:60, v/v) para gerar os enantiômeros. 1H NMR (400,3 MHz, CD- Cl3): δ 7,60 (t, J= 8,00 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,36-7,13 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,76- 2,67 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 0,62 (t, J = 8,00 Hz, 3H). (R) e (S)- 3-Fluoro-4-[7-(4-fluoro-benzil)-6-oxo-5-propil-5,6,7,8-tetraidro- imidazo[1,5-a]pirazin-5-il]-benzonitrila.

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak AS com uma fase móvel de IPA- hexanos (40:60, v/v) para gerar os enantiômeros. 1H NMR (400,3 MHz, CD- 10

15

Cl3): δ 7,80 (t, J= 8,00 Hz, 1Η), 7,62-7,59 (m, 1Η), 7,35-7,29 (m, 3Η), 7,19 (S, 1 Η), 7,11-7,06 (m, 2Η), 6,92 (s, 1Η), 4,85 (d, J= 16,0 Hz, 1Η), 4,69 (d, J = 16,0 Hz, 1Η), 4,60 (s, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 1H), 0,97-0,89 (m, 4H). Exemplo 3

A. Éster etílico de ácido benzotriazol-1-il-dibenzilamino-acético

Uma solução de glioxilato de etila (50% ρ em tolueno, 47 mL,

0,25 mol) em tolueno (150 mL) foi aquecida para 65°C por 1 h, a qual benzo- triazol (29,78 g, 0,25 mol) foi adicionado, seguido por dibenzilamina (48,35 mL, 0,25 mol) e a mistura foi agitada por 4 h a 65°C. MgSO4 foi adicionado, e então filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo para gerar éster etílico de ácido benzotriazol-1-il-dibenzilamino-acético como um óleo laranja, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional; MS (ESI) m/z 314,2. B. Éster etílico de ácido dibenzilamino-(2,4-dimetòxifenii)-acético

A uma solução de éster etílico de ácido benzotriazol-1-il- dibenzilamino-acético (10 g, 24,8 mmol) em THF (150 mL) a O0C cloreto de alumínio foi adicionado (9,98 g, 74,9 mmol). Após agitar por 1 h a 0°C, 1,3- dimetoxibenzeno (3,23 mL, 24,8 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada por 4 h, e então resfriada para 0°C, Paralisação cuidadosa com bicarbonato de sódio aquoso saturado foi seguida por ajuste do pH para 12 com hidróxido de sódio aquoso a 1M. A mistura foi extraída com diclorome- tano e a fase orgânica combinada foi lavada com água, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. A purificação do resíduo por cromato- grafia em sílica gel gerou éster etílico de ácido dibenzilamino-(2,4- dimetoxifenil)-acético; MS (ESI) m/z 420,3 (M+H). C. Éster etílico de ácido amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético

o

Éster etílico de ácido dibenzilamino^^-dimetoxifeniO-acético (4,51 g, 10,76 mmol) e hidróxido de paládio sobre carvão (20% p, Pd, 0,45 g) foram colocados em etanol (50 mL). O frasco foi preenchido com fluxo de hidrogênio e a mistura foi agitada sob a pressão do balão por 24 h, imedia- tamente após o catalisador foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado com- binado foi concentrado in vácuo. Purificação por cromatografia em sílica gel (diclorometano-metanol, 19:1) gerou éster etílico de ácido amino-(2,4- dimetoxi-fenil)-acético; MS (ESI) m/z 223,2, 240,2 (M+H).

D. Éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroximetil-2-mercapto- imidazol-1-il)-acético

OH

Éster etílico de ácido amino-(2,4-dimetoxi-fenil)-acético (2,18 g, 9,12 mmol), tiocianato de potássio (1,32 g, 13,58 mmol), diidroxiacetona (1,23 g, 13,65 mmol) e ácido acético (1,05 mL, 18,18 mmol) em acetonitrila (98 mL) θ água (0,2 mL) foram agitados a 50°C por 1 h, imediatamente após a mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtra- da e concentrada in vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica gel (diclorometano-metanol, 24:1) gerou éster etílico de ácido (2,4- dimetoxi-fenil)-(5-hidroximetil-2-mercapto-imidazol-1-il)-acético; MS (ESI) m/z 353,2 (M+H).

E. Éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)- acético

hidroximetil-2-mercapto-imidazol-1-il)-acético (0,450 g, 1,27 mmol), ácido nítrico (0,5 mL) e água (1,4 mL) a 0°C foi adicionado nitrito de sódio (0,302 g, 4,37 mmol). Após agitar por 30 min a 0°C, carbonato de potássio em ex- cesso foi adicionado. A mistura foi então colocada em acetato de etila, os

sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etila e o filtrado e lavagens combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vácuo para gerar éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroximetil- imidazol-1-il)-acético, que foi usado na próxima etapa sem purificação adi- cional; MS (ESI) m/z 321,2 (M+H).

F. Éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-formil-imidazol-1 -il)-acético

OH

10

A uma mistura de éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-

H Éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5-hidroximetil-imidazol- 1 -il)-acético (0,190 g, 0,594 mmol) e periodinano de Dess-Martin (0,252 g, 0,594 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1 mL). A mistura foi agita- da por 45 min, paralisada com tiossulfato de sódio aquoso a 5% e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio a- quoso a 5% e bicarbonato de sódio aquoso, seca com sulfato de sódio, fil- trada e concentrada in vácuo. Éster etílico de ácido (2,4-dimetoxi-fenil)-(5- formil-imidazol-1 -il)-acético bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional; MS (ESI) m/z 223,2, 319,2 (M+H).

G. 5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-7-(4-fluoro-benzii)-7,8-diidro-imidazo[1,5-a]pira2in-6-

ona

Éster etílico de ácido (2J4-dimetoxi-fenil)-(5-formil-imidazol-1-il)- acético (0,300 g, 0,943 mmol), 4-fluorobenzilamina (0,14 mL, 1,226 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,599 g, 2,83 mmol) foram colocados em diclo- roetano e a mistura foi aquecida para 50°C. Após agitar durante a noite, a mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (diclorometano-acetona, 7:3) para gerar 5-

(2,4-dimetoxi-fenil)-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1t5-a]pirazi

MS (ESI) m/z 382,1 (M+H).

H. 5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-5-etil-7-(4-fluoro-benzil)-7,8-diidro-imidazo[1,5-

a]pirazin-6-ona 5-(2,4-dimetoxi4enil)-7-(4-fluoro-benzil)-7í8-diidro-imidazo[1,5- a]pirazin-6-ona (0,218 g, 0,570 mmol) foi seca azeotropicamente com tolue- no, e então dissolvida em THF (3 mL) e resfriada pará*78°C. LHMDS (1,0 M em hexanos, 1,71 mL, 1,71 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada por 1 hr, imediatamente após iodeto de etila foi adicionado (0,23 mL, 2,86 mmol). A mistura foi deixada aquecer gradualmente para r.t. durante a noite, paralisada com ácido acético aquoso a 10% e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e con- centrada in vácuo para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida em sílica gel (diclorometano-acetona, 7:3) para gerar o sal de acetato de 5-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7-(44luoro-benzil)-7t8<liidro-i ,5-

a]pirazin-6-ona; MS (ESI) m/z410,0 (M+H).

I (Pi) e (sj. s^^-Dimetoxi-fenilJ-S-etii^-í^fluoro-benziO^.e-diidro-

imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona a resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por

HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de 7:3 he- xano-IPA para gerar os enantiômeros.

Os seguintes compostos foram resolvidos na mesma forma:

(R) e (S> 5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-7-(4-fiuoro-benzil)-7J8-diidro-imidazo[1,5-

a]pirazin-6-ona

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiralPak IA com uma fase móvel de 65:35 hexano-IPA para gerar os enantiômeros.

(F1) e (S)- 5-(2-Metoxí-4-metil-fenil)-5-etil-7-(4-fluoro-benzil)-7J8-diidro-

imidazo[1,5-a]pirazin-6-ona

A resolução dos enantiômeros do composto do título é obtida por HPLC quiral usando a coluna ChiraIPak IA com uma fase móvel de 3:2 he- xano-IPA para gerar os enantiômeros.

Os compostos de fórmula (Z) na Tabela 3 foram preparados de

forma semelhante.

R1b h^ Com oosto Ne Rr Rib R« R9 R10 MW MS (Μ + H) 1 4-F H H 2-OCH3 4-OCH3 381,41 382 2 4-F Et H 2-OCH3 4-OCH3 409,46 410 3 4-F H H 2-OCH3 4-CH3 365,41 366 4 4-F Et H 2-OCH3 4-CH3 393,47 394

Éster metílico de ácido bromo-(2-metoxlfenil)acético (cas # 99552-78-0)

O . "VV:

O éster metílico de ácido (2-metoxifenil)acético (20,0 g, 111 rrimol) é dissolvido em tetracioreto de carbono (250 mL) junto com NBS (29,6 g, 166,5 mmol) e refluxado por 4,5 h. A solução foi então deixada res- friar para temperatura ambiente e é filtrada. O filtrado é evaporado e o resí- duo purificado por cromatografia de coluna rápida (10% EtOAc/hexanos) para gerar éster metílico de ácido bromo-(2-metoxifenil)acético como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 259,1, 261,1 (M+H). Ácido (1 -tritil-1 H-Ímidazol-4-il)acético (cas # 168632-03-9) HO

0

\

Tr

Cloreto de tritila (51 g, 0,18 mol) é adicionado a uma suspensão de hidrocloreto de ácido (1 H-imidazol-4-il)acético (25 g, 0,15 mol) em piridina (500 mL, 0,3 M). isto é agitado em temperatura ambiente por 16 h, no final do que MeOH (150 mL) é adicionado. Esta solução é agitada em temperatu- ra ambiente por 1 h. Os solventes são evaporados e o resíduo é colocado em CH2CI2 e lavado com solução de ácido cítrico a 1M (2X) e solução salina saturada. A fase orgânica é seca com Na2SO4 anidro e evaporada para ge- rar um resíduo pegajoso que quando colocado em éter dietético e evaporado gerou o produto como um sólido branco que é usado sem purificação adicio- nal. MS (ESI) m/z 368,9 (M+H) (procedimento adaptado de J1 Orgf Chem, 1993, 58, 4606, também preparado em W02003013526). 2-(1 -Tritil-1 tf-imidazol-4-il)etanol (cas # 127607-62-9)

Ácido (1-tritil-1 H-imidazol-4-il)acético (65 g, 0,17 mol) é suspen- so em THF (400 mL) e resfriado para O0C. A isto uma solução de BH3-THF (350 mL, 1,0 Μ). A solução clara obtida é agitada a 0°C por 30 min antes de aquecer a temperatura ambiente até LCMS indica o final da reação. A solu- ção é resfriada novamente para O0C e paralisada cuidadosamente com água (250 mL). A solução resultante é diluída com EtOAc (300 mL) e transferida para um funil de separação e a camada aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica é seca com Na2SO4 anidro e evaporada para gerar um resíduo pegajoso que é colocado etanolamina (800 mL) e aquecida para 90°C por 2 h. A reação é transferida para um funil de separação, diluída com EtOAc (1 L) e lavada com água (3 X 600 mL). A fase orgânica é seca com Na2SO4

HO

\

Tr anidro e evaporado para gerar 2-(1-tritil-1 H-imidazoi-4-il)-etanol como um sólido branco que é usado sem purificação adicional, MS (ESl) m/z 354,8 (M+H) (preparado pelo método alternativo em J, Medf Chem, 1996, 39(19), 3806).

4-[2-(ferf-Butildimetilsilaniloxi)etil]-1 -tritil-1 H-imidazol.

2-(i -Tritil-1 H-imidazol-4-il)etanol (20 g, 56,5 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (500 mL). A isto é adicionado imidazol (11,5 g, 169 mmol) e tert- butildimetilsililcloreto (10,2 g, 67,8 mmol). A solução é agitada em temperatu- ra ambiente até que LCMS indicou a reação está completa. A solução é divi- dida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso saturado e solução salina saturada. A fase orgânica é seca com Na2SO4 anidro e evaporada para dar um óleo que é purificado a- través de cromatografia rápida em coluna (EtOAc/hexanos 3:7) para gerar 4- [2-(tert-butildimetilsilaniloxi)etil]-1-tritil-1 H-imidazol como um sólido branco.

MS (ESI) m/z 469,3 (M+H).

Éster metílico de ácido {5-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi)etil]-

imidazol-1 -il}-(2-metoxifenil)acético

4-[2-(íerf-Butildimetilsilaniloxi)etil]-1-tritil-1 H-imidazol (6,41 g, 13,7 mmol) e éster metílico de ácido bromo-(2-metoxi-fenil)acético (5,32 g, 20,5 mmol) são dissolvidos em MeCN (40 mL) e agitado em temperatura ambiente por 24 h. Então MeOH (70 mL) e Et2NH (7 mL) são adicionados e 10

15

a solução é aquecida para 70°C por 2 h. A solução é evaporada até secura e o resíduo purificado através de cromatografia rápida em coluna (30%-100% EtOAc/hexanos) para gerar éster metílico de ácido {5-[2-(tert- Butildimetilsilaniloxi)etil]-imidazol-1 -i!}-(2-metoxifenil)acético como um óleo, MS (ESI) m/z 405,1 (M+H).

Éster metílico de ácido [5-(2-Hidroxietil)-imidazol-1-il]-(2-metoxifenil)acético HO.

MeO

Éster metílico de ácido

{5-[2-(tert-Butildimetilsilaniloxi)etil]-imidazol-1-il}-(2-metoxif^ acético (3,88 g, 9,59 mmol) em THF (20 mL) é resfriado para O0C antes de uma solução de HCI em 1,4-dioxano (12 mL, 4,0 M, 48 mmol) é adicionado. Após 45 min a solução é dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e evaporado para dar o álcool bruto, éster metílico de ácido [5-(2-Hidroxietil)-imidazol-1-il]-(2-metoxifenil)acético que é usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 291,1 (M+H). Éster metílico de ácido

OMe p

OMe

20

{5-[2-(4-Fluorobenzilamino)etil]-imidazol-1-il}-(2-

metoxifenil)acético

O éster metílico de ácido [5-(2-Hidroxietil)-imidazoi-1-il]-(2-

metoxifenil)acético bruto (1,90 g, 6,54 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (30 mL)

e agitado a O0C antes de Et3N (1,8 mL, 13,1 mmol) e cloreto de metanossul- fonil (0,6 mL, 7,85 mmol) são adicionados. Após 0,5 h a solução é dividida entre CH2Ci2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e evaporada para gerar o éster metílico de ácido [5-(2- Metanossulfoniloxi-etil)-imidazol-1-il]-(2-metoxifenil)-acético que é usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 369,1 (M+H).

Uma mistura de éster metílico de ácido [5-(2-Metanossulfoniloxi- etil)-imidazol-1-il]-(2-metoxifenil)-acético (6,54 mmol), 4-fluorobenzilamina (2,2 mL, 19,6 mmol), Nal (1,96 g, 13,1 mmol), e DMF é aquecida para 70 0C. Após 1,5 h a mistura é dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo é separado atra- vés de cromatografia rápida (SiO2, O a 10% MeOH/ CH2CI2) para gerar éster metílico de ácido {5-[2-(4"Fluorobenzilamino)etil]-imidazoi-1-il}-(2- metoxifenil)acético como um óleo. MS (ESI) m/z 398,1 (M+H).

6-(4-Fluorobenzil)-4-(2-metoxifenil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona

Uma solução de trimetil alumínio em hexanos (3,2 mL, 2,0 M) é

adicionado por gotejamento a uma solução pré-resfriada (0 0C) de éster me- tílico de ácido {5-[2-(4-Fiuorobenzilamino)etil]-imidazol-1-il}-(2- metoxifenil)acético (0,510 g, 1,28 mmol) e THF (20 mL). O banho gelado é então removido e a solução aquecida para 75 0C. Após 17 h a solução é dei- xada resfriar em temperatura ambiente e então é adicionada lentamente a uma solução resfriada (0 0C) contendo MeOH (20 mL). A pasta é deixada aquecer para temperatura ambiente e EtOAc (25 mL) é adicionada e a mis- tura concentrada. O resíduo é então dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo é separado por cromatografia rápida (SiO2, 0-4% MeOH/ CH2CI2) para gerar 6-

(4-Fluorobenzil)-4-(2-metoxifenil)-7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona como um sólido branco. MS (ESI) m/z366,1 (M+H).

4-Etil-6-(4-fluorobenzil)-4-(2-metoxifenM ona

Uma solução de THF de LiHMDS (0,35 mL, 1,0 M) é adicionada a uma solução pré-resfriada (-45 0C) de 6-(4-Fluorobenzil)-4-(2-metoxifenil)- 7,8-diidro-6H-2,3a,6-triaza-azulen-5-ona (0,063 g, 0,172 mmol) e THF (2 mL). Após 10 min iodeto de metila (0,14 mL, 1,72 mmol) é adicionado. A temperatura da solução é ajustada para -20 0C e mantida nesta temperatura por 2 h. O banho gelado é então deixado terminar e a solução é agitada em temperatura ambiente por 3 h adicionais. A solução é então diluída com NaHCO3 aquoso saturado e dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso satura- do. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo é separado por cromatografia rápida (SiO2, 1-5% MeOH,/CH2CI2) para gerar 4-Etil-6-(4- fluorobenzil)-4-(2-metoxifenil)-7,8-diidro-6H-2J3a,6-triaza-azulen-5-ona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 394,1 (M+H).

Outras modalidades serão evidentes para aqueles versados na técnica. Deve ser compreendido que a descrição detalhada anterior é forne- cida apenas para esclarecimento e é meramente exemplar. O espírito e es- copo da presente invenção não são limitados pelos exemplos acima, mas são abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims

1. Composto de fórmula (I): em que Y é -CRR'- no qual ReR' são independentemente hidrogênio, alquila (C1-C7), arilal- quila (CrC7)- ou heteroarilalquila (CrC7) -; R1a é arila, arilalquila (Ci-C7)-, heteroarilalquila (Ci-C7) - ou hete- rociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 4 substitu- intes selecionados entre alquila (CrC7), trifluorometila, halogênio, hidróxi, alcóxi (CrC7)1 nitro, ciano, carbóxi, tio, ou amino; R1b é nitrogênio, alquila (C2-C7), arilalquila (CrC7)-, heteroarilal- quila (CrC7)-, arila ou heteroarila; R2 é R6-(CHR7)p- no qual R6 é alquila (CrC7), cicloalquila, arila ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados entre (CrC7) alquila, trifluorometila, halogênio, hidróxi, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tio, ou amino; R7 é hidrogênio, alquila (CrC7), arila, heteroarila, ou arilalquila (CrC7)-; pé zero ou um número inteiro de 1 a 4; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila (CrC7), arila ou heteroarila; R4-C pode ser substituído por nitrogênio; R5 é hidrogênio, alquila (CrC7), arila, heteroarila, arilalquila (Cr C7)- ou heteroarilalquila (CrC7)-; m e η são independentemente 0 ou 1 desde que a soma de m e η não seja 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou um isôme- ro óptico dos dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.

2. Composto de fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 68</formula> em que Rib é hidrogênio, alquila (C2-C7)i ou arilalquila (CrC7)-; R6 é arila ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados entre alquila (Ci-C7), trifluo- rometila, halogênio, hidróxi, alcóxi (CrC7), nitro, ciano, carbóxi, tio, ou ami- no; R7 é hidrogênio ou alquila (CrC7); ρ é zero ou 1 ou 2; Re, Rq e Ri0 são independentemente hidrogênio, hidróxi, halogê- nio, ciano, nitro, trifluorometila, alquila (CrC7)i cicloalquila, amino, (CrC7) alcóxi, alquil (CrC7)-S-, carbóxi, (Rh)(Ri2)NC(O)--, Ri3-SO2-, arila, arilóxi, aril-S-, ou heterociclila, em que Rn e Ri2 são independentemente hidrogê- nio, alquila (CrC7), arila, heteroarila ou arilalquila (CrC7)-, e Ri3 é hidrogê- nio, (CrC7) alquila, arila, hereoarila, arilalquila (CrC7)-, heteroarilalquila (Cr C7)-, alcóxi (CrC7), arilóxi, cicloalquila ou heterociclila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou um isôme- ro óptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Rib é al- quila (C2-C7); R6 é arila (C6-Ci0) ou heteroarila com 6 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes seleciona- dos entre alquila (CrC7), trifluorometila, halogênio, hidróxi, alcóxi (CrC7), ciano, ou tio; R7 é hidrogênio; ρ é 1; R8 é hidrogênio; R9 e Ri0 são indepen- dentemente hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, metila, (Ci-C4) alcó- xi; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou um isômero ópti- co dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R9 está localizado na posição 2 e Ri0 está localizado na posição 4.

5. Método de inibir a atividade de aldosterona sintase em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou 2.

6. Método de tratar um distúrbio ou uma doença mediada pela aldosterona sintase em um indivíduo, em que o método compreende admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou 2.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o distúrbio ou doença em um indivíduo é caracterizada por uma atividade anormal ou expressão/nível anormal de aldosterona sintase.

8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que um distúrbio ou uma doença selecionada entre hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular insuficiência renal crô- nica, restenose, aterosclerose, síndrome do X, obesidade, nefropatia, infarto pós-miocárdico, doenças cardíacas coronarianas, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelamento após hipertensão e disfunção endoteiíal.

9. Método de inibir a atividade de CYP11B1 em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1 ou 2.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio ou doença em um indivíduo é caracterizada por uma atividade anormal ou expressão/nível anormal de CYP11B1.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio ou a doença selecionada entre síndrome de Cushing, nível excessivo de CYP11B1, a síndrome de ACTH ectópica, alteração na massa adrenocorti- cal, doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) associada ao complex。de Carney (CNC)，anorexia nervosa, envenenamento alcoolico cronico, sindrome de abstinencia de nicotina ou cocaina, sindrome do es- tresse pos-traumatico, ο dano cognitivo apos um acidente vascular cerebral e excesso de mineralocorticoide induzido por Cortisol.

12. Composigao farmaceutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicagao 1 ou 2, e um ou mais vetculos farmaceuticamente aceitaveis.

13. Composigao farmaceutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicagao 1 ou 2, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados entre (i) inibidor de HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitavel des- te; (ii) antagonista do receptor da angiotensina Il ou um sal farmaceutica- mente aceitavel do mesmo; (iii) um inibidor da enzima conversora de angio- tensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; (iv) um bloqueador do canal de calcio (CCB) ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; (v) um inibidor duplo de enzima conversora de angiotensina /endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo; (vi) antagonista de endotelina ou um ou um sal farmaceutica- mente aceitavel do mesmo; (vii) inibidor de renina ou um sal farmaceutica- mente aceitavel do mesmo; (viii) diuretico ou um sal farmaceuticamente acei- t^ve丨 do mesmo; (ix) um mimetico de ApoA-I; (x) um agente antidiabetico; (xi) um agente redutor de obesidade; (xii) um bloqueador do receptor de aldoste- rona; (xiii) um bloqueador do receptor de endotelina; e (xiv) um inibidor de CETP.

14. Composto da formula I de acordo com a reivindicagao 1，pa- ra uso como um medicament。.

15. Composto da formula Ia de acordo com a reivindicagao 2, para uso como um medicamento.

16. Uso de um composto da formula I como definido na reivindi- cagao 1，para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο trata- mento de um distiirbio ou doen?a mediada pela aldosterone sintase em um jndividuo.

17. Uso de um composto da formula I como definido ria reivindi- cagao 1，para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο trata- mento de um distiirbio ou doenga em um individuo caracterizada por uma atividade anormal ou pela expressao/ nivel anormal de aldosterona sintase. is. Uso de um composto da formula Ia como definido na reivin-

18. missing in file dicagao 2, para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο tra- tamento de um distiirbio ou doenga em um individuo mediada pela aldoste- rona sintase.

19. Uso de um composto da formula Ia como definido na reivin- dicagao 2，para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο tra- tamento de um distiirbio ou doenga em um individuo caracterizada por uma atividade anormal da aldosterona sintase.

20. Uso de uma composigao farmaceutica como definido na rei- vindicagao 12 ou 13, para a preparagao de um medicamento para ο trata- mento de um disturbio ou doenpa em um individuo mediada pela aldosterona sintase.

21. Uso de uma composigao farmaceutica como definido na rei- vindicapao 12 ou 13, para a preparagao de um medicamento para ο trata- mento de um distiirbio ou doenga em um individuo caracterizada por uma atividade ou express§o/nivel anormal da aldosterona sintase.

22. Uso de um composto da f0rmula I como definido na reivindi- cagao 1’ para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο trata- mento de um distiirbio ou doenga erri um individuo mediada por CYP11B1 ■

23. Uso de um composto da fdrmula I como definido na reivindi- cagao 1，para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο trata- mento de um distiirbio ou doenga em um individuo caracterizada por uma atividade ou expressao/nivel anormal de CYP11B1.

24. Uso de um composto da formula Ia como definido na reivin- dicagao 2，para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο tra- tamento de um disturbio ou doenga em um individuo mediada por CYP11B1.

25. Uso de um composto da formula Ia como definido na reivin- dicagao 2，para a preparagao de uma composigao farmaceutica para ο tra- tamento de um distiirbio ou doenga em um individuo caracterizada por uma atividade anormal de CYP11B1.

26. Uso de uma composigao farmaceutica como definido na rei- vindicagao 12 ou 13, para a preparagao de um medicamento para ο trata- mento de um distiirbio ou doenga em um individuo mediada por CYP11B1.

27. Uso de uma composigao farmaceutica como definido na rei- vindica?ao 12 ou 13, para a preparagao de um medicamento para ο trata- mento de um distiirbio ou doenga em um individuo caracterizada por uma atividade ou expressao/nivel anormal de CYP11B1.