BRPI0712608A2 - Oxindoldioxianos, síntese dos mesmos e intermediários dos mesmos - Google Patents

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BRPI0712608A2
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Rocco J Galante
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

OXINDOLDIOXANOS, SÍNTESE DOS MESMOS E INTERMEDIÁRIOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a processos para a preparação de compostos tendo atividade como agonistas de auto-receptor de dopamina e agonistas parciais no receptor D2 de dopamina póssináptica. Esses compostos são úteis para o tratamento de distúrbios dopaminérgicos, tais como esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, Doença de Parkinson, Síndrome de Tourette, hiperprolactinemia e vício em drogas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "OXINDOLDIOXANOS, SÍNTESE DOS MESMOS E INTERMEDIÁRIOS DOS MESMOS"
Referência Cruzada a Pedidos Correlatos
Esse pedido reivindica a prioridade do pedido de Patente Provi- sório Norte-americano de número de série 60/808.394, depositado em 25 de maio de 2006, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a processos para a síntese de compostos úteis como agonistas de auto-receptores de dopamina e agonis- tas parciais no receptor D2 de dopamina pós-sináptica, a seus derivados e a seus intermediários.
Antecedentes da Invenção
O tratamento clínico de esquizofrenia há muito tempo tem sido definido pela hipótese de dopamina de esquizofrenia, que sustenta que a esquizofrenia é um resultado de hiperatividade de neutrotransmissão dopa- minérgica, particularmente, nas estruturas límbicas do cérebro, tal como o nucleus accumbens (o sistema de dopamina mesolímbico). De fato, os sin- tomas positivos de esquizofrenia (alucinações, delírios, distúrbios do pensa- mento) são tratados de maneira bem-sucedida com neurolépticos, que blo- queiam os receptores de dopamina. Entretanto, tal tratamento é acompa- nhado pela produção de distúrbios de movimento ou discinesias (efeitos co- laterais extrapiramidais), devido ao bloqueio de receptores de domamina nigroestriatais. Em adição, neurolépticos não tratam os sintomas negativos de esquizofrenia (retração social, anedonia, pobreza da fala), que estão re- lacionados a uma hipoatividade relativa de neurotransmissão no sistema de dopamina mesocortical e que respondem ao tratamento por agonistas de dopamina.
Esforços para induzir a atividade antipsicótica com agonistas de auto-receptores de dopamina têm sido bem-sucedidos (Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Psychiatry 398-402, 1986). Um método para determinar a atividade intrínseca no recep- tor D2 de dopamina foi recentemente publicado [Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)]. Como relatado, a atividade intrínseca é prevista usando-se a razão do estado de "agonista de baixa afinidade" (BaixoAg) do receptor e do estado "agonista alta afinidade" (AItoAg) do receptor, isto é, Baixo- Ag/AltoAg. Essas razões se correlacionam com atividades de agonista, de agonista parcial e de antagonista para um dado composto, atividades essas que caracterizam uma capacidade do composto de elicitar um efeito antipsi- cótico.
Agonistas de auto-receptores de dopamina produzem um anta- gonismo funcional de neurotransmissão dopaminérgica pela redução de ex- citação neuronal e a inibição de síntese e liberação de dopamina. Uma vez que agonistas de auto-receptores de dopamina são agonistas parciais em receptores de dopamina pós-sináptica, eles fornecem um nível residual de estimulação suficiente para prevenir a produção de discinesias. De fato, a- gonistas parciais são capazes de funcionar ou como agonistas ou como an- tagonistas, dependendo do nível de estimulação dopaminérgica em um dado tecido ou região do cérebro, e, portanto, espera-se que tenham eficácia em face de sintomas tanto positivos quanto negativos de esquizofrenia. Portan- to, novos agonistas parciais de dopamina são de grande interesse para o tratamento de esquizofrenia e distúrbios correlatos.
Sumário da Invenção
Conforme aqui descrito, a presente invenção fornece processos para a preparação de compostos tendo atividade como agonistas de auto- receptores de dopamina e agonistas parciais no receptor D2 de dopamina pós-sináptica. Esses compostos são úteis para o tratamento de distúrbios dopaminérgicos, tais como esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, Doença de Parkinson, Síndrome de Tourette, hiperprolatinemia e vício em drogas.
Tais compostos incluem aqueles de fórmula 1:
<formula>formula see original document page 3</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual:
Ra é -(CH2)nfenila; e
η é 1 ou 2.
A presente invenção também fornece intermediários de síntese, úteis para a preparação de tais compostos.
Descrição Detalhada de Certas Concretizações
Os processos e intermediários da presente invenção são úteis para a preparação de compostos, conforme descrito em, por exemplo, o do- cumento norte-americano de número 5.756.532, no nome de Stack, et al, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência. A presente síntese é vantajosa para a preparação de tais compostos em uma grande escala, u- sando reagentes prontamente disponíveis. Em certas concretizações, os presentes compostos são, em geral, preparados de acordo com o Esquema I, mostrado abaixo:
Esquema I
<formula>formula see original document page 4</formula>
No Esquema I acima, cada um de R1, R2, LG, e LG2 é conforme definido abaixo e em classes e subclasses conforme aqui descrito. Na etapa S-1, o 4-nitro-catecol G é tratado com um epóxido de fórmula F1 na qual LG1 é um grupo de partida adequado, para formar um composto de fórmula E. Grupos de partida adequados são bem-conhecidos na técnica, por exemplo, ver, "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, quinta edição, páginas 445-448, John Wiley and Sons, N.Y. Tais grupos de partida incluem, mas, não estão limitados a, halogênio, sulfonilóxi, alquilsul- fonilóxi opcionalmente substituído, alquenilsulfonilóxi opcionalmente substitu- ído, arilsulfonilóxi opcionalmente substituído. Exemplos de grupos de partida adequados incluem cloro, iodo, bromo, flúor, metanossulfonilóxi (mesilóxi), tosilóxi, triflilóxi, nitrofenilsulfonilóxi (nosilóxi) e bromofenilsulfonilóxi (brosiló- xi). Em certas concretizações, LG1 é halogênio. Em outras concretizações, LG1 é um grupo alquilsulfonilóxi opcionalmente substituído, alquenilsulfoniló- xi opcionalmente substituído ou arilsulfonilóxi opcionalmente substituído. Em certas concretizações, LG1 é halogênio. Em outras concretizações, LG1 é cloro.
O uso de substituição nucleofílica vicariosa de Makosza de rea- ção com hidrogênio na etapa S-2 é realizado por tratamento de um compos- to de fórmula E com o composto de acetonitrila substituído de maneira apro- priada, para formar um composto de fórmula D. Conforme aqui definido, o grupo R1 é um grupo de partida adequado. Em certas concretizações, R1 é - Ofenila, na qual o anel fenila está substituído com um ou mais grupos que retiram elétrons. Em outras concretizações, R1 é -Ofenila, na qual o anel fe- nila está substituído com cloro. De acordo com outro aspecto, R1 é cloro. A reação na etapa S-2 é realizada na presença de uma base adequada. Em certas concretizações, a base adequada é uma base forte. Tais bases inclu- em alcóxidos de metais e hidretos de metais. Em certas concretizações, a base é terc-butóxido de potássio. Em certas concretizações, pelo menos um equivalente de base é usado na etapa S-2. Em outras concretizações, desde cerca de 2 a cerca de 5 equivalentes de base são usados. Ainda em outras concretizações, desde cerca de 2,3 a cerca de 4 equivalentes de base são usados.
Na etapa S-3, o grupo hidroxila do composto D é convertido em um grupo de partida adequado, LG2. A conversão de grupos hidroxila em grupos de partida é bem-conhecida por um técnico especializado no assunto e inclui aqueles processos descritos em March. Tais grupos LG2 incluem, mas, não estão limitados a, porções de halogênio, alcóxi, sulfonilóxi, alquil- sulfonilóxi opcionalmente substituído, alquenilsulfonilóxi opcionalmente subs- tituído e arilsulfonilóxi opcionalmente substituído.
Para as porções mencionadas acima, "opcionalmente substitu- ído" denota que as porções podem estar, por exemplo, opcionalmente subs- tituídas com C1-4 alifático, C1-4 alifático substituído com flúor, halogênio ou nitro. Exemplos de grupos de partida adequados incluem cloro, iodo, bromo, metanossulfonilóxi (mesilóxi), tosilóxi, triflilóxi, nitro-fenilsulfonilóxi (nosilóxi) e bromo-fenilsulfonilóxi (brosilóxi). De acordo com um aspecto da presente invenção, LG2 em compostos de fórmula D é toluenossulfonilóxi (tosilóxi). De acordo com outro aspecto da invenção, um composto de fórmula E é deixa- do reagir com cloreto de toluenossulfonila (cloreto de tosila), para fornecer um composto de fórmula D, no qual LG2 é toluenossulfonilóxi (tosilóxi).
Em certas concretizações, a etapa S-3 é realizada em solventes etéreos, solventes de éster, solventes de hidrocarbonetos halogenados sol- ventes de nitrila. Em certas concretizações, essa reação é realizada em te- traidrofurano (THF), diclorometano, acetonitrila ou acetato de isopropila. Em outras concretizações, a reação é efetuada em THF. De acordo com um as- pecto da presente invenção, a reação é efetuada na presença de base ade- quada. Exemplos de bases incluem aminas terciárias, tais como trietilamina (TEA), piridina e DIPEA. Em certas concretizações, a reação é conduzida em uma temperatura que esteja entre cerca de -20°C e cerca de 40°C. Em outras concretizações, a reação é conduzida em uma temperatura de cerca de O°C.
Na etapa S-4, o grupo LG2 de fórmula D é deslocado por benzi- lamina, para formar o composto B. Em certas concretizações, essa etapa de deslocamento é realizada usando desde cerca de 1 a cerca de 5 equivalen- tes de benzilamina. Em outras concretizações, essa etapa é realizada usan- do desde cerca de 1 a cerca de 3,5 equivalentes de benzilamina. De acordo com outro aspecto, S-4 é realizada em um meio adequado.
Um meio adequado é um solvente ou uma mistura de solventes que, em combinação com os compostos combinados, podem facilitar o pro- gresso da reação entre eles. O solvente adequado pode solubilizar um ou mais dos componentes de reação, ou, alternativamente, o solvente adequa- do pode facilitar a agitação de uma suspensão de um ou mais dos compo- nentes de reação. Exemplos de solventes úteis na presente invenção inclu- em, mas, não estão limitados a, um solvente prático, um hidrocarboneto ha- logenado, um éter, um éster, um hidrocarboneto aromático, um solvente a- prático polar ou um solvente aprótico não-polar ou qualquer de suas mistu- ras. Esses e outros tais solventes adequados são bem-conhecidos na técni- ca, por exemplo, ver, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, quinta edição, John Wiley and Sons, N.Y. Tais solventes adequados incluem sol- ventes apróticos polares. Em certas concretizações, a etapa S-4 é realizada em DMSO.
Em certas concretizações, a reação de deslocamento na etapa S-4 é opcionalmente realizada na presença de uma base adequada. Um técnico especializado no assunto reconheceria que o deslocamento de um grupo de partida por uma porção de amina é conseguido com ou sem a pre- sença de uma base adequada. Tais bases adequadas são bem-conhecidas na técnica e incluem bases orgânicas e inorgânicas.
A conversão do grupo ciano de fórmula B ao grupo -CO2R2 de fórmula A é alcançada por hidrólise na etapa S-5. Em certas concretizações, a etapa S-5 é realizada em um solvente alcoólico, tal que um composto de fórmula A seja formado, no qual R2 forme o éster correspondente. De acordo com um aspecto da presente invenção, a hidrólise na etapa S-5 é realizada por tratamento de um composto de fórmula B com HCl aquoso em um álco- ol. Em certas concretizações, a hidrólise na etapa S-5 é realizada por trata- mento de um composto de fórmula B com HCl gasoso em um álcool de al- quila inferior. Tais álcoois de alquila inferior incluem metanol, etanol, propa- nol e isopropanol.
Na etapa S-6, o grupo nitro de fórmula A é reduzido para formar a amina. O composto resultante se cicliza in situ para formar um composto de fórmula I. Um técnico especializado no assunto reconhecerá que há mui- tos processos para a redução de um grupo nitro para formar a amina corres- pondente. Em certas concretizações, a etapa de redução / ciclização é reali- zada por hidrogenação na presença de um catalisador adequado. Em outras concretizações, o catalisador adequado é um catalisador de platina, Fe/HCl ou Sn/HCl. Ainda em outras concretizações, o catalisador adequado é oxido de platina.
Na etapa S-7, o composto de fórmula I é opcionalmente tratado com ácido fumárico, para formar o composto de fórmula l-a.
Em certas concretizações, a presente invenção fornece um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula D:
<formula>formula see original document page 8</formula>
compreendendo as etapas de:
(a) fornecimento de um composto de fórmula E:
<formula>formula see original document page 8</formula>
e (b) tratamento do composto de fórmula E com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 8</formula> na qual R1 é um grupo de partida adequado, na presença de uma base adequada.
Conforme definido de maneira geral acima, R1 é um grupo de partida adequado. Grupos de partida são bem-conhecidos na técnica e in- cluem aqueles descritos em detalhes em March. Exemplos de grupos de partida incluem grupos halogênio, alcóxi e fenóxi, no qual o anel fenila está opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio, nitro e éster. Em certas concretizações, R1 é um grupo fenóxi substituído com halogênio.
Conforme descrito acima, a etapa (b) é realizada na presença de uma base adequada. Em certas concretizações, a base adequada é uma base forte. Exemplos de bases fortes incluem alcóxidos de metais e hidretos de metais. Em certas concretizações, a etapa (b) é realizada na presença de um alcóxido de metal. Em outras concretizações, a etapa (b) é realizada na presença de terc-butóxido de potássio.
Em outras concretizações, a presente invenção fornece um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula C:
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual LG2 é um grupo de partida adequado,
compreendendo as etapas de:
(a) fornecimento de um composto de fórmula D:
<formula>formula see original document page 9</formula>
e (b) conversão da porção de hidroxila livre do composto de fórmula D em um grupo de partida adequado, para fornecer um composto de fórmula C.
Na etapa (b), o grupo hidroxila do composto D é ativado de ma- neira tal que ele se torne o grupo de partida LG2, que esteja sujeito ao des- locamento nucleofílico. Um "grupo de partida" adequado, que esteja "sujeito ao deslocamento nucleofílico" é um grupo químico que seja prontamente deslocado por uma entidade química nucleofílica desejada que chega. De acordo com um aspecto da presente invenção, um composto de fórmula D é deixado reagir com cloreto de toluenossulfonila (cloreto de tosila), para for- necer um composto de fórmula C, no qual LG2 é toluenossulfonilóxi (tosilóxi).
Em certas concretizações, essa reação é realizada em um meio adequado. Em certas concretizações, o meio adequado é um solvente apró- tico polar ou solvente de hidrocarboneto halogenado, tal como tetraidrofura- no (THF), diclorometano, acetonitrila ou acetato de isopropila. Em outras concretizações, o meio adequado é diclorometano.
De acordo com um aspecto da presente invenção, a reação é conduzida na presença de uma base adequada. Em certas concretizações, a base adequada é trietilamina (TEA). Em outras concretizações, a conversão de um composto D em um composto C é conseguida na presença de uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino) piridina.
Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula B:
<formula>formula see original document page 10</formula>
compreendendo as etapas de:
(a) fornecimento de um composto de fórmula C:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual LG2 é um grupo de partida adequado;
e
(b) tratamento do composto de fórmula C com benzilamina. Em certas concretizações, a etapa de deslocamento (b) é reali- zada usando desde cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes de benzilamina. Em outras concretizações, essa etapa é realizada usando desde cerca de 1 a cerca 3,5 equivalentes de benzilamina. De acordo com outro aspecto, a etapa (b) é realizada em um meio adequado.
Um meio adequado é um solvente ou uma mistura de solventes que, em combinação com os compostos combinados, podem facilitar o pro- gresso da reação entre eles. O solvente adequado pode solubilizar um ou mais dos componentes de reação, ou, alternativamente, o solvente adequa- do pode facilitar a agitação de uma suspensão de um ou mais dos compo- nentes de reação. Exemplos de solventes adequados, úteis na presente in- venção, são um solvente prótico, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, um hidrocarboneto aromático, um solvente aprótico polar ou um solvente aprótico não-polar ou qualquer de suas misturas. Tais misturas in- cluem, por exemplo, misturas de solventes práticos e não-próticos, tais como benzeno / metanol / água; benzeno / água; DME / água, e os similares. Em outras concretizações, tais solventes adequados incluem solventes apróticos polares. Em certas concretizações, a etapa (b) é realizada em DMSO.
Esses e outros tais solventes adequados são bem-conhecidos na técnica, por exemplo, ver, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, quinta edição, John Wiley and Sons, N.Y.
Em certas concretizações, a reação de deslocamento na etapa (b) é opcionalmente realizada na presença de uma base adequada. Um téc- nico especializado no assunto reconheceria que o deslocamento de um gru- po de partida por uma porção de amino é conseguido com ou sem a presen- ça de uma base adequada. Bases adequadas são bem-conhecidas na técni- ca e incluem bases orgânicas e inorgânicas.
Em certas concretizações, a presente invenção fornece um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula A: <formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R2 é um grupo de proteção de carboxilato,
compreendendo as etapas de:
(a) fornecimento de um composto B:
<formula>formula see original document page 12</formula>
e
(b) hidrólise da porção de nitrila do composto B1 para formar um composto de fórmula A.
Conforme definido, R2 é um grupo de proteção de carboxilato adequado. Ácidos carboxílicos protegidos são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Greene (1999). Ácidos carboxíli- cos protegidos adequados incluem adicionalmente, mas, não estão limitados a, ésteres de C1-C6 alifáticos opcionalmente substituídos, ésteres de arila op- cionalmente substituídos, ésteres de silila, ésteres ativados, amidas, hidrazi- das e os similares. Exemplos de tais grupos éster incluem ésteres de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, benzila e fenila, nos quais cada gru- po está opcionalmente substituído. Ácidos carboxílicos protegidos adequa- dos adicionais incluem oxazolinas e orto ésteres. Em certas concretizações, R2 é um éster alifático de C1-C6 opcionalmente substituído ou um éster de ari- la opcionalmente substituído. Em outras concretizações, R2 é um éster alifá- tico de C1-C6. Tais ésteres alifáticos de C1-6 incluem metila, etila, propila e i- sopropila. A conversão do grupo ciano de fórmula B no grupo -CO2R2 de fórmula A é conseguida por hidrólise na etapa (b). Em certas concretizações, a etapa (b) é realizada em presença de um solvente alcoólico, de maneira tal que um composto de fórmula A seja formado, no qual R2 forma o éster cor- respondente. De acordo com um aspecto da presente invenção, a hidrólise na etapa (b) é realizada por tratamento de um composto de fórmula B, com HCl gasoso em um álcool. Em certas concretizações, a hidrólise na etapa (b) é realizada por tratamento de um composto de fórmula B com HCl gasoso, em um álcool de alquila inferior. Tais álcoois de alquila inferior incluem me- tanol, etanol, propanol e isopropanol.
Em um aspecto, a presente invenção fornece processos para a preparação de compostos quirais de fórmula I-a, de acordo com as etapas retratadas no Esquema I, acima. Será apreciado que, embora o Esquema I retrate um processo para a preparação de um composto racêmico de fórmu- la I-a, um enanciômero desejado é preparado de maneira similar usando o éter de glicidila quiral apropriado de fórmula F. Um processo geral para a preparação de um composto quiral de fórmula I-a é retratado no Esquema II, abaixo.
Esquema II <formula>formula see original document page 14</formula>
Um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula E' é retratado no esquema III abaixo.
Esquema III
<formula>formula see original document page 14</formula>
Exemplos
Pontos de fusão foram obtidos em um aparelho de ponto de fu- são Buchi B-545 e não estão corrigidos. Espectros de 1H RMN foram obtidos em um Bruker DPX 301 em 300 MHz e espectros de 13C RMN foram obtidos em um Bruker DPX 301 75 MHz. Os deslocamentos químicos são relatados em ppm com relação a TMS (padrão interno).
Exemplo 1 <formula>formula see original document page 15</formula>
(7-Nitro-2,3-dihidrobenzo [bl [1,4] dioxin-2-il) metanol: 4-Nitrocatecol (30 g, 0,19 mol), carbonato de lítio (36 g, 0,49 mol) e epicloridrina (38 mL, 0,49 mol) em DMF (180 mL) foram aquecidos para 70 - 85°C durante 47 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x). Concentração dos extratos de EtOAc combinados e a cristalização a partir de MeOH deram o composto do título, primeira colheita, 5,98 g, 14,7% de rendimento, p.f. 131,8-135°C, e, segunda colheita, 1,64 g, 4% de rendimento, p.f. 133,1 - 136,7°C, (p.f. lit. 131 - 134°C). 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz); 7,72 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz); 5,16 (1H, br s); 4,48 (1H, dd, J = 11,4, 2,1 Hz); 4,32-4,23 (1H, m); 4,17 (1H, dd, J = 11,4, 7,4 Hz); 3,66 (2H, br s).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 15</formula>
2-(3-(Hidroximetil)-6-nitro-2.3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-5-il) acetonitrila:
Uma solução de (7-nitro-2,3-di-hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metanol racê- mico (1,00 g, 4,73 mmoles) e 4-clorofenóxi-acetonitrila (827 mg, 4,94 mmo- les) em DMF (12 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de terc- butóxido de potássio (2,12 g, 18,9 mmoles) em DMF (20 mL) em -5 - 0°C. Depois da adição completa (7 minutos), a mistura de reação foi agitada du- rante 1 hora a -5 - 0°C. A mistura de reação foi acidificada com HCl a 1 N antes de ser submersa em água (200 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL)e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1 N (3 χ 50 mL), para remover a maioria do 4-clorofenol. Depois da remo- ção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, eluição de gradiente usando acetato de etila / hexano 2:3, 1:1, 3:2, 100:0, para dar 139 mg, 14% de material de partida recuperado e 804 mg, 68% de rendimento no composto do título como um sólido. 1H RMN (CDCl3) δ 7,77 (1 Η, d, J = 9,12 Hz); 7,01 (1H, d, J = 9,12 Hz); 4,50-4,40 (2H, m); 4,30-3,91 (5H, m); 2,25-2,21 (1H, m), 13C RMN (CDCl3) δ 148,07, 141,71, 141,55, 119,44, 117,07, 116,96, 115,71, 74,36, 65,31, 61,18, 14,89,
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
Metil-4-metilbenzeno sulfonato de (8-(cianometil)-7-nitro-2,3-dihidrobenzo [b] [1,41 dioxin-2-ila): Uma solução da 2-(3-(hidróxi-metil)-6-nitro-2,3-di- hidrobenzo [b] [1,4] dioxin-5-il) acetonitrila formada no Exemplo 2, (721,5 mg, 2,88 mmoles), em CH2Cl2 (30 mL) foi tratada com cloreto de tosila (604,7 mg, 3,17 mmols), trietilamina (602 μL, 4,32 mmols) e DMAP catalítico. De- pois de 4 horas, o material de partida ainda estava presente por TLC (CH2Cl2 a 100%) e mais cloreto de tosila (60 mg) foi adicionado. Depois de horas, a solução foi lavada com HCl aquoso a 10%, então NaOH a 1 Ν. A concentração e a trituração com CH2Cl2 deram 746 mg, 64% de rendimento do composto do título como um sólido. 1H RMN (d6-DMSO) δ 7,82 (2H, d, J = 8,31 Hz); 7,75 (1H, d, J = 9,09 Hz); 7,48 (2H, d, J = 8,13 Hz); 7,12 (1H, d, J = 9,12 Hz); 4,74-4,66 (1H, m); 4,49-4,42 (2H, m); 4,30-4,15 (2H, m); 3,94 (2H, ab q, Jab = 16,83 Hz); 2,41 (3H, s).
Exemplo 4 <formula>formula see original document page 17</formula>
2-(3-((Benzilamino) metil)-6-nitro-2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-5-il) aceto- nitrila: Uma solução do composto de tosilato formado no Exemplo 3 (700 mg, 1,73 mmoles) em DMSO (6 mL) foi tratada com benzilamina (416 μL, 3,81 mmoles). A solução imediatamente se tornou roxa quando foi adicionada benzilamina. A mistura foi aquecida para 85°C durante 23 horas e mais ben- zilamina (200 μL) foi adicionada. Depois de outras 18 horas a 85°C, a solu- ção foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCO3 aquoso à 5% (3 x)e concentrada. Cromatografia instantânea (eluindo com CH2Cl2, então EtOAc / CH2CI2 à 40%) deu 29,9 mg de material de partida recuperado, 440 mg, 75% de rendimento no composto do título. 1H RMN (CDCI3) δ 7,75 (1H1 d, J = 9,15 Hz); 7,45-7,18 (5H, m); 6,97 (1H, d, J = 9,12 Hz); 4,43-4,34 (2H, m); 4,21-4,01 (3H, m); 3,68 (2H, s); 3,05-2,93 (2H, m); 1,85 (1H, brs).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 17</formula>
2-(3-((Benzilamino) metil)-6-nitro-2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-5-il) aceta- to de metila: Cloreto de hidrogênio foi borbulhado através de uma solução da nitrila a partir do Exemplo 4 (374 mg, 1,10 mmol) em MeOH (5 mL) a 0°C, durante 1 hora. O frasco foi selado e deixado em um freezer durante uma noite. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc e lavada com NaOH a- quoso diluído. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc e as ca- madas orgânicas combinadas foram concentradas para dar 344 mg, 84% de rendimento no composto do título como um óleo escuro. 1H RMN (CDCl3) δ 7,67 (1H, d, J = 9,09 Hz); 7,34-7,23 (5H, m); 6,92 (1H, d, J = 9,09 Hz); 4,40- 4,30 (2H, m); 4,17-4,11 ( 1H, m); 3,93-3,80 (4H, m); 3,67 (3H, s); 2,98-2,89 (2H, m).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 18</formula>
2-((Benzilamino)metil)-2,3-dihidro-7H-[1,4] dioxino [2,3-e] indol-8(9H)-ona: O éster de metila a partir do Exemplo 5 (43 mg) foi dissolvido em acetato de etila / etanol 1:1 (10 mL) e filtrado através de um filtro de seringa para remo- ver material insolúvel. Óxido de platina (35% em peso) foi adicionado e a mistura foi colocada sob 344,7 kPa (50 psi) de gás de hidrogênio em um agi- tador Parr durante uma noite. Análise por TLC com 95:5 CH2Cl2 / MeOH mostrou o consumo de material de partida com um produto mais polar tendo sido formado. A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa de 0,5 μηπ, lavagem com EtOAc / EtOH 1:1, e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para formar um vidro marrom avermelhado pálido. O material bruto foi redissolvido em etanol (20 mL) e 20 μL de HCl concentrado foram obti- dos. A solução foi aquecida para 70°C e deixada agitar durante uma noite. TLC da mistura de reação (CH2Cl2 / MeOH 96:4) mostrou a formação de um novo produto sem qualquer material de partida restante. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão redu- zida para formar um filme laranja claro. Esse foi cromatografado sobre sílica- gel eluindo com CH2Cl2 / MeOH 96:4. O produto do título foi isolado com 22% de rendimento.

Claims (20)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula D: <formula>formula see original document page 19</formula> compreendendo as etapas de: (a) fornecimento de um composto de fórmula E: <formula>formula see original document page 19</formula> (b) tratamento do composto de fórmula E com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 19</formula> na qual R1 é um grupo de partida adequado, na presença de uma base adequada.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é ha- logênio ou um grupo fenóxi, no qual o anel fenila está opcionalmente substi- tuído com um ou mais grupos halogênio, nitro ou éster.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é um grupo fenóxi substituído com halogênio.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a base adequada na etapa (b) é uma base forte.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que a base forte é um alcóxido de metal ou um hidreto de metal.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, em que a base forte é terc-butóxido de potássio.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo adicionalmente a etapa de conversão da porção de hi- droxila livre do composto de fórmula D em um grupo de partida adequado, para fornecer um composto de fórmula C: <formula>formula see original document page 20</formula> em que LG2 é um grupo de partida adequado.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, em que LG2 é tosila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, em que a etapa de conversão da porção de hidroxila livre do composto de fórmula D em um grupo de partida adequado é realizada na presença de uma base adequada.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, em que a base adequada é trietilamina.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, compreendendo adicionalmente a etapa de tratamento do composto de fórmula C com benzilamina, para formar um composto B: <formula>formula see original document page 20</formula>
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, em que o com- posto de fórmula C é tratado com cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes de benzilamina.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação - 12, compreendendo adicionalmente a etapa de hidrólise do grupo nitrila do composto B, para formar um composto de fórmula A: <formula>formula see original document page 21</formula> em que R2 é um grupo de proteção de carboxilato.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, em que R2 é um éster alifático de C1-C6 opcionalmente substituído ou um éster de arila op- cionalmente substituído.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é metila, etila, propila ou isopropila.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações - 13 a 15, compreendendo adicionalmente a etapa de redução do grupo nitro do composto de fórmula A, para formar o composto I: <formula>formula see original document page 21</formula>
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que a redu- ção é realizada por hidrogenação na presença de um catalisador adequado.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, em que o cata- lisador adequado é um catalisador de platina, Fe/HCI ou Sn/HCI.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, em que o cata- lisador adequado é oxido de platina.
20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações - 16 a 19, compreendendo adicionalmente a etapa de tratar o composto I com ácido fumárico, para formar o composto l-a: <formula>formula see original document page 22</formula>
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