BRPI0712610A2 - composições e métodos para tratar condições da unidade de unha - Google Patents

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Corinne Bright
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Abstract

COMPOSIçõES E MéTODOS PARA TRATAR CONDIçõES DA UNIDADE DE UNHA. Os sistemas de liberação de fármaco biodegradável descritos aqui são formulados para implantação na unidade de unha e seus tecidos circunjacentes para o tratamento de várias condições de unidade de unha. Os sistemas incluem composição de mudança de fase não dependente da temperatura que pode ser formulada como soluções, sólidos, semissólidos, micropartículas ou cristais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR CONDIÇÕES DA UNIDADE DE U- NHA"
Este pedido é uma continuação-em-parte do Pedido dos Estados Unidos N0 11/302,014, depositado em 12 de Dezembro de 2005, que reivin- dica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos N0 60/593.106, depositado em 10 de dezembro de 2004, cada dos quais é pelo presente incorporado aqui por referência em sua totalidade. CAMPO
As composições e métodos descritos aqui estão no campo de liberação de fármaco. Mais especificamente, as composições e métodos descritos referem-se à liberação localizada de agentes ativos para a unidade de unha e seus tecidos circundantes. ANTECEDENTES
Existe uma variedade de condições que pode afetar a unha hu- mana. Por exemplo, a unha pode sofrer de condições inflamatórias tais co- mo psoríase e líquem plano; tumores de unha tais como tumor glômico ou cisto mixóide digital; e infecções tais como paroníquia e onicomicose. A pa- tofisiologia de cada condição está intimamente ligada à estrutura e função da unha. Desse modo, um entendimento de anatomia e função da unha é ne- cessário no desenvolvimento de terapia para as condições da unha.
Em síntese, a unha humana é uma estrutura humana modificada freqüentemente descrita como uma unidade compreendendo diversas par- tes: A matriz da unha, o leito da unha, a placa da unha, a dobra da unha, e a cutícula. A matriz da unha é localizada abaixo da dobra da unha proximal, e é a porção germinativa da unidade da unha que produz a placa da unha. O leito da unha é uma camada de epitélio situado entre a lúnula (a porção da matriz da unha usualmente visível como uma meia lua cinza-branca proje- tando-se exatamente distai à cutícula de dobra de unha proximal) e o hipo- níquio (o epitélio distai na borda livre da unha). A placa da unha (unha do dedo da mão e unha do dedo do pé) é produzida pela matriz e progride em direção à ponta dos desdos da mão ou dos pés quando nova placa é forma- da. O tecido cutâneo moldando a unidade da unha, e que invagina proximal e lateral à placa da unha, é referido como as dobras da unha. A função pri- mária da placa da unha é proteger o dígito subjacente, porém as unhas do dedo da mão e unhas do dedo do pé são freqüentemente também cosmeti- camente importantes para muitos pacientes.
Infecções da unha são condições comuns da unha. Onicomico- se, uma infecção fungíca do leito da unha, matriz, ou placa da unha, é a mais comum infecção da unha. Os aspectos clínicos primários de onicomi- cose são onicólise distai (separação da placa da unha do leito da unha), hi- perceratóse subungueal, e uma unha descolorida, distrófica. Pacientes que sofrem com onicomicose ficam usualmente constrangidos com desfiguração de sua unha, porém a infecção é mais do que um problema cosmético. Ela pode algumas vezes limitar a mobilidade e indiretamente diminuir a circula- ção periférica, desse modo piorando as condições tais como estase venosa e úlceras diabéticas. Infecções fúngicas da unha podem também espalhar- se para outras áreas do corpo e potencialmente pra outras pessoas. A infec- ção fúngica pode ser causada por dermatófitos (por exemplo, Trichophyton rubrum e T. mentagrophytes), porém pode também ser devido a infecção por espécies Candida ou mofos de não dermatófito tais como espécies Aspergil- lus, Scopulariosis brevicaulis, espécies Fusarium , e espécies Scytalidium .
Atualmente, agentes antifúngicos orais são a sustentação de tratamento para onicomicose. Por exemplo, cápsulas de cetoconazol, Spo- ronox® (itraconazol) (Janssen Farmacêutica Products, L.P., Titusville, NJ e Ortho Biotech Products, L.P., Raritan, NJ), comprimidos Lamisil® (hidroclore- to de terbinafina) (Novartis Farmaceuticals, East Hanover, NJ), comprimidos Diflucan® (fluconazol) (Pfizer, New York, NY), e griseofulvina oral são agen- tes antifúngicos comumente prescritos. Entretanto, estes produtos antifúngi- cos orais são associados com muitos efeitos colaterais sistêmicos menores tais como cefaléias, indisposição estomacal, brotoejas da pele, e fotosensibi- lidade, bem como efeitos colaterais sistêmicos sérios tais como insuficiência cardíaca e insuficiência hepática. Além disso, Fluconazol não é aprovado pelo U.S. Food e Drug Administration (FDA) para o tratamento de infecções fúngicas da unha. Além disso, embora a terapia antifúngica oral seja preferi- da, taxas de cura associadas não são elevadas e a recaída é comum. O re- gime de tratamento prolongado de uma dose diária durante pelo menos três meses, ou uma vez por semana durante nove a doze meses também induz a pouca submissão do paciente com terapia antifúngica oral.
Terapia tópica com agentes antifúngicos tais como fluconazol, cetoconazol, miconazol, terbinafina, tolnaftato, e alcanolamida undecilênica é uma alternativa para pacientes em quem a terapia antifúngica oral é contra- indicada. Uma solução tópica, esmalte para unha Penlac® (solução de ciclo- pirox, 8%) (Dermik Laboratories, Berwyn, PA), foi também recentemente a- provado pela FDA para o tratamento tópico de onicomicose branda a mode- rada. Além disso, o modo tópico de administração é raramente eficaz para tratar mais do que infecções de unidade de unha branda porque o agente ativo é incapaz de eficazmente penetrar na unha. Terapia tópica acompa- nhada por abrasão química ou física das unhas foi também enormemente mal-sucedida. Terapia antifúngica tópica usualmente também envolve apli- cação diária às unhas durante diversos meses, e desse modo, também a- presenta um problema de submissão.
Outros regimes para tratar onicomicose são descritos por Birn- baum e outro no Pedido dos Estados Unidos N0 2004/0062733 e Jackson e outro no Pedido dos Estados Unidos N0 2005/0042293. Especificamente, em Birnbaum e outro, o agente antifúngico é colocado sob às unhas do dedo da mão rapando-as contra um semi-sólido, por exemplo, uma barra de sabone- te, ou por injeção do agente sob a placa da unha através do hiponiquio. Em Jackson e outro uma formulação líquida ou pasta de terbinafina é injetada subcutaneamente abaixo da infecção fúngica. O líquido ou pasta em seguida solifica-se atingindo a temperatura corporal. Jackson e outro descrevem su- as formulações como capazes de liberar uma alta dose de fármaco durante um curto período de tempo utilizando uma carga de fármaco menor.
Consequentemente, seria desejável ter um sistema de liberação de fármaco para liberar agentes antifúngicos e outros agentes ativos local- mente para a unidade de unha e seus tecidos circundantes para tratamento de condições de unidade de unha. Seria também desejável ter um sistema de liberação de fármaco que pode ser precisamente liberado para a porção da unidade de unha que requer tratamento. Similarmente, seria desejável ter sistemas de liberação de fármaco que simplifiquem os regimes de tratamen- to e melhorem a submissão do paciente. BREVE SUMÁRIO
Descritos aqui são sistemas de liberação de fármaco e métodos para condições de tratamento da unidade da unha. Os sistemas de liberação de fármaco incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com- posição tendo um agente ativo para liberação prolongada local útil para tra- tar a condição de unidade de unha. As composições/sistemas de liberação de fármaco são usualmente configuradas para implantação na unidade de unha e fornecem liberação prolongada local do agente ativo para tratar con- dições da unidade de unha. As composições/sistemas de liberação de fár- maco são formulados de modo que eles não sofram uma mudança de fase com mudanças em temperatura.
Os sistemas de liberação de fármaco podem ser formulados co- mo um sólido, um líquido, um semi-sólido, microparticulas, nanopartículas, ou cristais. Se um veículo for incluído, a escolha do veículo usualmente de- penderá de tais fatores como a forma de sistema, agente ativo específico utilizado, e a duração pretendida de tratamento. Entretanto, em todos os ca- sos o veículo será biocompatível. Em uma variação, o veículo é biodegradá- vel. Em outra variação, o veículo é biodesgastável. Em ainda outra variação, o veículo é bioabsorvível. Vários agentes ativos podem ser incorporados nos sistemas de
liberação de fármaco, incluindo, porém não limitados a, proteínas, peptídeos, ácidos nucléicos, moléculas pequenas, ou outros fatores que estimulam o crescimento e regeneração da unha ou outro tecido, estimulam angiogêne- se, realçam o suprimento ou circulação sangüínea, e/ou modulam o sistema imune, reduzem a cicatrização, ou melhoram a cura. Em uma variação, a- gentes antifúngicos, incluindo, porém não limitados a, amorolfina; ciclopirox; flucitosina; griseoflulvina; haloprogrina; piritiona de sódio de iodeto de potás- sio; ácido undecilênico; derivados de imidazol, incluindo sem limitação bifo- nazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, oxicona- zol, e sulconazol; triazóis, incluindo sem limitação itraconazol, fluconazol, e terconazol; alilaminas, incluindo sem limitação naftifina e terbinafina, terbina- fina FB; antibióticos antifúncicos de polieno tais como anfotericina B e nista- tina; ácidos orgânicos antifúngicos tais como ácido benzóico, ácido salicílico, ácido propiônico, ácido caprílico; e derivados destes. Em uma variação, o agente antifúngico pode ser combinado com um ou mais agentes antifúngi- cos adicionais. Em outra variação, o agente antifúngico pode ser combinado com um ou mais agentes ativos de uma classe de fármaco diferente. Por exemplo, o agente antifúngico pode ser combinado com um ou mais agentes ativos incluindo, porém não limitados a, um agente antibiótico, um agente antiinflamatório esteroidal, um analgésico, ou um anestésico.
Os sistemas de liberação de fármaco podem ser utilizados para tratar várias condições de unidade de unha. Exemplos de tais condições de unidade de unha incluem, porém não estão limitados a, condições médicas tais como infecções, inflamação, e tumores. Exemplos de infecções da unha incluem, porém não estão limitados a, ornicomicose subungueal distai e late- ral, onicomicose endonix, ornicomicose superficial branca, ornicomicose su- bungueal proximal, ornicomicose distrófica total, Ornicomicose por Candida1 e paroníquia. Exemplos de inflamação de unha incluem, porém não estão limitados àquelas condições associadas com doenças inflamatórias tais co- mo psoríase e líquen plano. Exemplos de tumores de unha incluem, porém não estão limitados a, tumor glômico, cisto digital mixóide (muco), exostose subungueal, e angiofibromas periungueal. Os sistemas de liberação de fár- maco podem também ser utilizados para tratar condições cosméticas de u- nha tais como depressões da unha, fragilidade, ou descoloração. Em uma variação, os sistemas de liberação de fármaco podem ser utilizados em combinação com outros métodos convencionais de tratar condições de uni- dade de unha.
Em geral, o método de tratar a condição de unidade de unha inclui administrar localmente dentro qualquer parte de um dígito, por exem- pio, a parte distai, a parte proximal, e/ou a parte mediana, uma composição tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo. Os sis- temas de liberação de fármaco podem ser colocados utilizando uma varie- dade de métodos, incluindo, porém não limitados a, colocação por fórceps, colocação através de condutos tais como trocartes e agulhas, e colocação utilizando aplicadores configurados para direcionar o sistema diretamente para dentro da pele.
DESCRIÇÃO DETALHADA
São descritos aqui composições e métodos para condições de tratamento da unidade de unha. A unidade de unha é localizada em uma parte distai dos dígitos (isto é, pontas dos dedos das mãos e dedos dos pés). Como aqui utilizado, o termo "unidade de unha" refere-se a uma matriz da unha, placa da unha, leito da unha, dobras da unha, e cutícula, combina- ção, e os tecidos adjacentes àquelas estruturas na falange distai. Exemplos de tais tecidos adjacentes incluem tecido epidérmico, tecido dérmico, tecido subcutâneo (incluindo tecido adiposo), músculo, tendão, e osso na região do dígito da articulação interfalangeal distai (ou a articulação interfalangeal mais distai) para a ponta do dígito. Como aqui utilizado, o termo "condição da uni- dade de unha" refere-se a uma condição médica ou cosmética que afeta qualquer parte da unidade de unha. Além disso, como aqui utilizado, o termo "tratar", "tratando", ou "tratamento" refere-se à resolução ou redução de sin- tomas ou a causa subjacfente da condição de unha, prevenção de uma con- dição de unha, ou prevenção de seqüelas de uma condição de unha. Os termos "unha" ou "placa da unha" são aqui utilizados alternadamente, e refe- rem-se aos dedos das mãos ou dedos dos pés.
As composições podem ser de forma variável. Em uma variaçãú, a composição inclui um agente ativo para o tratamento local de uma condi- ção de unidade de unha e um veículo farmaceuticamente aceitável ou mate- rial matriz. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se uma substância que é biocompatível e pode ser administrada a um paciente sem causar sig- nificantes efeitos fisiológicos indesejáveis, e uma substância que não intera- ge de uma maneira significantemente prejudicial com qualquer dos outros componentes da formulação na qual está contida. Em outra variação, a composição toma uma forma cristalina pura, e não inclui um veículo ou ma- terial matriz.
As composições são também geralmente formuladas por Iibera- ção percutânea para a unidade de unha, e para liberação prolongada do a - gente ativo. Elas podem ser formuladas para ter cargas de fármaco de qual- quer quantidade. Uma vez administradas, as composições liberam um agen- te ativo para tratar a condição de unidade de unha por períodos prolongados de menos do que uma semana, pelo menos cerca de uma semana, pelo menos cerca de duas semanas, pelo menos cerca de quarto semanas, pelo menos cerca de oito semanas, ou pelo menos cerca de doze semanas ou mais.
Composições. Como mencionado acima, as composições (sis- temas de liberação de fármaco) descritas aqui podem tomar formas variá- veis, por exemplo, um sólido, um semi-sólido, uma solução, uma emulsão, uma composição de mudança de fase não dependente da temperatura, mi- cropartículas, nanopartículas, cristais, e similares, dependendo de tais fato- res como o agente ativo particular utilizado, o tipo de condição de unha que está sendo tratado, e a histórias médica do paciente. Entretanto, em todos os casos, elas são preparadas para conter uma carga de fármaco capaz de liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo para tra- tar a condição da unidade de unha. Por "quantidade terapeuticamente efi- caz" entende-se uma quantidade de agente ativo eficaz para tratar a condi- ção da unidade de unha. Além disso, como aqui utilizado, o termo "composi- ção de mudança de fase não dependente da temperatura" refere-se a uma composição que não passa por uma transição de fase, por exemplo, uma transição entre as fases sólida, semi-sólida, e líquida, devido a uma mudan- ça em temperatura.
Os sistemas de liberação de fármaco descritos aqui podem ser liberados em qualquer tamanho, forma, e/ou volume compatível com o sítio de implantação, contanto que os sistemas tenham a carga de fármaco dese- jada e liberem cinéticos, e liberem uma quantidade de agente ativo que seja terapêutica para a condição de unha pretendida. Por exemplo, os sistemas sólidos de liberação de fármaco podem ser formados como partículas; fo- lhas, discos, filamentos, bastões, e similares. Os sistemas sólidos podem ser formados para ter volumes entre cerca de O mm3 a cerca de 20 mm3, entre cerca de 5,0 mm3 a cerca de 20 mm3, entre cerca de 10 mm3 a cerca de 20 mm3, ou entre cerca de 15 mm3 a cerca de 20 mm3. Entretanto, em uma va- riação, o volume pode ser maior do que 20 mm3.
Em uma variação, o sistema de liberação de fármaco é formula- do como um implante sólido e inclui o agente ativo geralmente disperse em um veículo ou material matriz biocompatível (Exemplos 13 a 19). O veículo ou material matriz pode ser qualquer material polimérico ou não-polimérico biocompatível. Os materiais biocompatíveis podem também ser biodegradá- veis, biodesgastáveis, ou bioabsorvíveis. Como aqui utilizado, o termo "bio- compatível" refere-se a um veículo ou material matriz que não causa signifi- cante irritação ao tecido no sítio alvo. O termo "biodegradable" refere-se ao veículo ou material matriz que degrada-se em tempo prolongado por ação enzimática ou hidrolítica, ou outro mecanismo no sítio alvo. Por "biodesgas- tável," entende-se que o veículo ou material matriz desgasta-se ou degrada- se em tempo prolongado por contato com os fluidos do tecido circundante, através da atividade celular ou outros mecanismos de degradação fisiológi- cos. Por "bioabsorvível," entende-se que o veículo ou material matriz rompe- se e é absorvido por uma célula, tecido ou outro mecanismo fisiológico.
Se uma matriz polímera biocompatível deve ser empregada, a seleção do material matriz variará dependendo dos cinéticos de liberação desejados, restrições da formulação, a natureza da condição a ser tratada, e similares. As características polímeras que são consideradas incluem, porém não estão limitados a, compatibilidade com o agente ativo de interesse e temperaturas de processamento. A matriz polímera biocompatível usualmen- te compreende menos do que cerca de 70, menos do que cerca de 65, me- nos do que cerca de 60, menos do que cerca de 55, menos do que cerca de50, menos do que cerca de 45, menos do que cerca de 40, menos do que cerca de 35, menos do que cerca de 30, menos do que cerca de 25, menos do que cerca de 20, menos do que cerca de 10, menos do que cerca de 15, menos do que cerca de 10, menos do que cerca de 5, menos do que cerca de 2,5, ou cerca de zero por cento em peso do sistema de liberação de fár- maco. Em uma variação, o polímero biocompatível compreende cerca de zero por cento em peso do sistema de liberação de fármaco. Em outra varia- ção, o polímero biocompatível matriz compreende cerca de 30% em peso do sistema de liberação de fármaco.
Matrizes polímeras biocompatíveis que podem ser empregadas incluem, porém não estão limitadas a, poli(lactídeo)s; poli(glicolídeo)s; po- li(lactídeo-co-glicolídeo)s; poli(lático ácido)s; poli(glicólico ácido)s; poli(lático ácido-co-glicoHc ácido)s; poli(caprolactona)s; poli(ortoéster)s; po- li(fosfazeno)s; poli(fosfoéster)s; poli(hidroxibutirato)s ou copolímeros incluin- do poli(hidroxibutirato); poli(lactídeo-co-caprolactona)s; policarbonatos; poli- esteramidas; polianidridos; poli(dioxanona)s; poli(alquileno alquilato)s; copo- límeros de polietileno glicol e a poliortoéster; poliuretanos biodegradáveis; poli(amino ácido)s; polieterésteres; poliacetais; policianoacrilatos; copolíme- ros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); ou misturas, copolímeros, e mistu- ras destes.
Em uma variação, copolímeros de ácido glicólico e lático são utilizados. O percentual de cada monômero no copolímero de ácido po- li(láctico-co-glicólico) (PLGA) pode ser de 0 - 100%, cerca de 15 - 85%, cer- ca de 25 - 75%, ou cerca de 35 - 65%. Se desejado, um copolímero de 50/50 PLGA pode ser empregado. PLGA5 de extremidade capeada (por exemplo, capeado por ácido ou capeado por éster) ou não capeado ou uma combina- ção das duas formas pode também ser utilizada.
Outros materiais formadores de matriz que podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com os polímeros biocompatíveis mencionados acima, incluem, porém não estão limitados a, polietileno glicol (PEG), vitami- na E e seus derivados, dimetil sulfona (MSM), carbamida, e combinações e misturas destes. Polissacarídeos naturais tais como quitosana, alginato, ge- latina, e similares, podem também ser empregados. Além disso, components da matriz extracelular tais como colágeno, laminina, ácido hilaurônico, e si- milares, podem ser utilizados. Em uma variação, PEG é utilizado como o material formador de matrizl. As quantidades destes materiais formadores de matriz incorporados nos sistemas de liberação de fármaco são usualmente as mesmas daquelas descritas para matrizes polímeras biocompatíveis. Em uma variação, o sistema de liberação de fármaco compreende cerca de 20% de PEG como o material formador de matriz.
Em outra variação, o sistema de liberação de fármaco sólido po- de ser formado pelo seguinte método. Dois gramas de Farmacoat 606 (hi- droxipropilmetilcelulose) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan) são umedecidos com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 3,0 g de mi- cropartículas feitas como descrito abaixo, da faixa de fração de Tamanho de cerca de 250 a cerca de 300 mícrons. Após mistura cuidadosa, a pasta re- sultante é então moldada em uma película de cerca de 0,5 mm de espessura utilizando uma prensa trinchante. A película prensada é então cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2.0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utili- zando palhas Teflon de paredes finas. Colunas de base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados pri- meiro aparando a película prensada e em seguida cortando-a na largura de- sejada. Os sistemas semelhantes a discos ou bastões de base quadrada são então secados durante a noite em um forno a vácuo.
Quando o sistema de liberação de fármaco é formulado como micropartículas, qualquer um dos polímeros acima descritos pode ser utiliza- do. Por exemplo, PLGA pode ser empregado. Micropartículas grandes são usualmente preparadas utilizando um processo de evaporação de solvente. Em geral, o processo de evaporação de solvente envolve emulsificar uma solução polímera contendo o fármaco em uma segunda fase utilizando uma variedade de diferentes técnicas de agitação para criar pequenas gotículas. A segunda ou fase contínua consiste em um emulsificante em um solvente de baixa volatilidade que é também um solvente fraco para os componentes da primeira fase. Durante a evaporação do solvente altamente volatile da primeira fase, o polímero e gotículas contendo o fármaco solidificam-se. Es- tas micropartículas formadas são então separadas por filtração do solvente de fase contínua e lavadas para remover o emulsificante restante.
O volume da fase contínua, vaso e geometria do agitador, taxa de agitação, concentração do emulsificante, volume e viscosidade da fase descontínua, etc., são todos fatores importantes que influenciam a distribui- ção de Tamanho de partícula final, enquanto que a relação do material de depósito de polímero para o fármaco e a química do depósito definem a bio- degradação e a taxa de liberação do agente. O Tamanho de particular pode ser ajustado ao perfil de liberação ou método de liberação desejado.
Quando formulado como um semi-sólido, o sistema de liberação de fármaco usualmente será uma emulsão semi-sólida, um gel, ou uma pas- ta. As emulsões semi-sólidas são ou emulsões de oleo-em-água ou água- em-óleo. Os géis são tipicamente sistemas do tipo suspensão. Os géis de fase única contêm agentes de gelificação distribuídos substancialmente e uniformemente em todo o veículo líquido, que é tipicamente aquoso, porém que pode também conter um álcool e, opcionalmente, um óleo. Exemplos de agentes de gelificação que podem ser utilizados incluem, porém não estão limitados a, polímeros de ácido acrílico reticulados tais como a família car- bômero de polímeros, por exemplo, carboxipolialquilenos que podem ser obtidos comercialmente sob a marca commercial Carbopol®; polímeros hi- drofílicos tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno, e polivinilálcool; polímeros celulósicos tais como hidroxipro- pil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxi- propil metilcelulose, e metil celulose; gomas tais como tragacanto e goma xantana; alginato de sódio; e gelatina. A fim de preparer um gel uniforme, agentes de dispersão tais como álcool ou glicerina podem ser adicionados, ou o agente de gelificação pode ser disperso por trituração, misturação ou agitação mecânica, ou combinações destes. Pastas são formas de dosage semi-sólidas em que o agente ativo é suspenso em uma base adequada. Dependendo da natureza da base, pastas são divididas entre pastas graxas ou aquelas feitas de géis aquosos de fase única. A base em uma pasta gra- xa é geralmente petrolato ou petrolato hidrofílico ou similares. As pastas fei- tas de géis aquosos de fase única geralmente incorporam carboximetilcelu- Iose ou similares como uma base.
Agentes Ativos. Como aqui utilizado, os termos "agente ativo" e "fármaco" são utilizados alternadamente e referem-se a qualquer substância utilizada para tratar condições da unha. Os agentes ativos geralmente utili- zados nos sistemas de liberação de fármaco descritos aqui incluem, porém não estão limitados a, analgésicos (analgésicos narcóticos e não- narcóticos), anestésicos, agentes anti-infecciosos, agentes antiinflamatórios, agentes quimioterápicos, outras moléculas pequenas, e combinações des- tes. Agentes antiinfecciosos geralmente incluem agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, e anti-sépticos. Exemplos de agen- tes anti-inflamatórios incluem agente não-antiinflamatório esteroidais e agen- tes anti-inflamatórios esteroidais. Exemplos de agentes quimioterapêuricos incluem alcalóides, agentes de alquilação, antibióticos antineoplásicos, e antimetabólitos. Os ácidos nucléicos, peptídeos, e proteínas são outra classe de agentes ativos que pode ser utilizada.
Os exemplos de agentes antifúngicos que podem ser incorpora- dos nos sistemas de liberação de fármaco incluem amorolfina; ciclopirox; flucitosina; griseoflulvina; haloprogrina; piritiona de sódio de iodeto de potás- sio; ácido undecilênico; derivados de imidazol, incluindo sem limitação bifo- nazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, oxicona- zol, e sulconazol; triazóis, incluindo sem limitação itraconazol, fluconazol, e terconazol; alilaminas, incluindo sem limitação naftifme, terbinafina, e terbi- nafina FB; antibióticos antifüncicos de polieno tais como anfotericina B e nis- tatina; ácidos orgânicos antifúngicos tais como ácido benzóico, ácido salicíli- co, ácido propiônico, ácido caprílico; e derivados e combinaçãos destes.
A escolha de um agente antifúngico particular será facilmente evidente para aqueles versados na técnica. Por exemplo, onicomicose de dermatofito pode ser tratado por um agente antifúngico efetivo contra derma- tofitos, tais como terbinafina. Como outro exemplo, um caso de onicomicose de etiologia fúngica incerta pode ser tratado com um agente antigúngico de amplo espectro efetivo contra dermatófitos, mofos não dermatófitos, e leve- duras, tais como itraconazol. O agente ativo pode constituir de mais do que cerca de 30%, de mais do que cerca de 35%, de mais do que cerca de 40%, de mais do que cerca de 45%, de mais do que cerca de 50%, de mais do que cerca de 55%, de mais do que cerca de 60%, de mais do que cerca de 65%, de cerca de 70%, de mais do que cerca de 75%, de mais do que cerca de 80%, de mais do que cerca de 85%, de mais do que cerca de 90%, de mais do que cerca de 95%, ou cerca de 100% em peso do sistema de liberação de fármaco. Em uma variação, o agente ativo compreende mais do que 100% do sistema de liberação de fármaco. O carregamento do fármaco pode ser variado para obter liberação de fármaco inicial elevada (liberação por explosão). Em uma variação, o agente ativo compreende cerca de 70% em peso do sistema de liberação de fármaco.
A dose liberada total para um agente ativo variará, dependendo de tais fatores como o tipo de condição de unidade de unha sendo tratada, o agente ativo usado, e duração da terapia. O regime de dosagem também dependerá de fatores tais como o tipo de condição de unidade de unha sen- do tratado, severidade de uma condição de unidade de unha, e agente ativo específico utilizado, porém usualmente envolve liberação do agente ativo em uma quantidade capaz de tratar a condição de unidade de unha por uma duração prolongada de tratamento. Desse modo, no caso de onicomicose, o regime de dosagem geralmente será tolerado de modo que os níveis de te- cido do agente antifúngico administrado se correlacionem com a concentra- ção inibidora mínima (MIC) para o agente de infecção suspeito (obtido por teste in vitro). Por exemplo, as concentrações de MIC listadas na Tabela 1 podem ser utilizadas no desenvolvimento de regime de dosagem (Karaca e outro Diagnostic Microbiology e Infectious Disease 48: 259-264 (2004), aqui incorporado por referência em sua totalidade). Tabela 1: Concentrações de MIC In Vitro Exemplares para Selecionar Espécies Fúngicas
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Outras substâncias podem ser incluídas nas composições para uma variedade de propósitos. Por exemplo, os agentes de tamponamento e conservantes podem ser empregados. Os conservantes que podem ser utili- zados incluem, porém não estão limitados a, bissulfeto de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timero- sal, acetato fenilmercúrico, nitrato de fenila mercúrico, metilparabeno, álcool polivinílico e álcool de feniletila. Os exemplos de agentes de tamponamento que podem ser empregados incluem, porém não estão limitados a, carbona- to de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, e similares, como aprovado pelo FDA para a via desejada de ad- ministração. Os eletrólitos tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem ser incluídos nas composições.
Administração. Um ou mais sistemas de liberação de fármaco podem ser inseridos em uma parte distai de um dígito ou em qualquer por- ção de uma unidade de unha por uma variedade de métodos, incluindo colo- cação usando fórceps, tubos tais como trocartes e agulhas, e aplicadores configurados para direcionar o sistema diretamente para dentro da pele. O tubo pode ser configurado para ser maleável. Se desejado, o tubo, por e- xemplo, uma agulha, também pode ser adaptado de modo que uma porção dele possa premanecer no sítio alvo após a injeção. Por exemplo, a extremi- dade distai da agulha pode ser configurada tal que ela possa se separar do restante da agulha.
O conduíte ou aplicador pode ser pré-carregado com um ou mais sistemas de liberação de fármaco. Em uma variação, o sistema de libe- ração de fármaco(s) pode permanecer em um lúmen do conduíte. Em outra variação, o sistema de liberação de fármaco(s) pode ser incorporado na pon- ta de um aplicador de ponta afiada ou fornecido em um cartucho a ser usado com um aplicador, por exemplo, um aplicador de pó por jorramento.
Em uma variação, o método de implantação geralmente primeiro envolve acessar a área alvo em uma parte distai do dígito com o conduto. Uma vez na área alvo, por exemplo, a matriz germinal, um bastão de empur- ramento, gás pressurizado, ou injeção por jato podem ser utilizados para empurrar o sistema de liberação de fármaco para fora do conduto na área lavo. Em geral, o sistema de liberação de fármaco é colocado dentro ou pró- ximo da área afetada pela condição de unha. Desse modo, se onicomicose é a condição de unha sendo tratada, o sistema liberação de fármaco é geral- mente colocado em ou próximo da matriz germinal para permitir a absorção do agente ativo na unha em crescimento. Similarmente, se paroníquia é a condição de unha sendo tratada, o sistema de liberação de fármaco é usu- almente colocado em ou próximo da dobra da unha proximal. Após a libera- ção para a área alvo, os sistemas de liberação de fármaco não passam por uma alteração de fase devido às mudanças na temperature, por exemplo, ao alcançar a temperatura corpórea.
Embora os sistemas de liberação de fármaco tenham sido des- critos como sendo colocados em uma unidade de unha ou em uma parte distai de um dígito, o método de administração não está desse modo limita- do. Se desejado, os sistemas de liberação de fármaco podem ser colocados no tecido de qualquer parte de um dígito para tratar condições que afetam tais partes. Por exemplo, eles podem ser colocados em uma porção media- na de um dígito e/ou uma porção proximal de um dígito. A parte mediana de um dígito geralmente se refere àqueles tecidos ou estruturas ao redor da falange média (segunda falange). A parte proximal de um dígito geralmente se refere àqueles tecidos ou estruturas ao redor da falange proximal (primei- ra falange) e/ou um osso metacarpal.
Aplicações. Os exemplos de condições de unidade de unha que podem ser tratados com os sistemas de liberação de fármaco descritos in- cluem, porém não estão limitados a, condições médicas tais como infecções, inflamação, e tumores. Os exemplos de infecções da unha incluem, porém não estão limitados a, ornicomicose subungueal distai e lateral, onicomicose endonix, ornicomicose superficial branca, ornicomicose subungueal proxi- mal, ornicomicose distrófica total, ornicomicose por Candida, e paroníquia. Os exemplos de inflamação de unha incluem, porém não estão limitados àquelas condições associadas com doenças inflamatórias tais como psoría- se e líquen plano. Os exemplos de tumores de unha incluem, porém não estão limitados a, tumor glômico, cisto digital mixóide (muco), exostose su- bungueal, e angiofibromas periungueal. Os sistemas de liberação de fárma- co podem também ser utilizados para tratar condições de unidade de unha cosméticas tais como depressões, fragilidade, ou descoloração da unha.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos servem para mais completamente des- crever a maneira de fabricar e usar as composições descritas acima. É en- tendido que estes exemplos de modo algum servem para limitar o escopo desta invenção, porém de preferência são apresentados para propósitos i- lustrativos.
A menos que de outro modo indicado, as substâncias usadas nos exemplos foram obtidas das fontes listadas abaixo:
Aldrich Chemicals. Milwaukee. Wl Vancomicina
Dow Chemical. Midland. Ml HPMC PEG 3350
Eastman Chemicals. Llangefhi. Analesev. UK Vitamina E TPGS
EMD Chemicals. Darmstadt. Alemanha EDTA
Fluka. Allentown. PA Ciprofloxacina
JT Baker. Phillpsburq. NJ Carbamida
Lakeshore Biomaterials, Birminaham. AL PLGA
Norland Hiqh MoIecuIarWeiqht Fish Gelatin. Cranburv. NJ Gelatina
Recordati Espana S.LI. Beniel (Murcia') Fluconazol Itraconazol
Recordati S.p.A.. Milano. Italv Terbinafina
Siama-Aldrich. Saint Louis. MO Dexametasona Cetorolac Lidocaína Álcool de Poli(vinila) Spectrum Chemical Mfr.. Gardena. CA
Succinato de Vitamina E
Além disso, os seguintes exemplos empregarão, a menos que de outro modo indicado, técnicas convencionais de formulação farmacêutica, substância química medicinal, e outros, que estão dentro do conhecimento da técnca. Tais técnicas são explicadas completamente na literatura. Esfor- ços foram feitos para garantir a precisão com respeito aos números (por e- xemplo, quantidades, temperaturas, etc.), porém algum erro e desvio expe- rimental deve ser considerado. A menos que indicado de outro modo, as par- tes são partes em peso, temperature é em graus Celsius (0C) e pressão é em ou próximo da pressão atmosférica em um nível do mar. Todos os com- ponentes são obteníveis comercialmente a menos que de outro modo indi- cado.
Exemplo 1: Preparação de Micropartículas de Terbinafina e Liberação In vi- tro de Terbinafina
Uma quantidade predeterminada do fármaco HCI de terbinafina (3,3 g) é adicionada à fase de óleo (polímero em solvente 5,0 g/7,0 g). O polímero é 50/50 de ácido poliláctico/ácido glicólico com um peso molecular de cerca de 40.000 g/mol, e o solvente é cloreto de metileno. A fase aquosa (23,5 g) contém o álcool polivinílico emulsificante (2,5 g) para ajustar a vis- cosidade. Aproximadamente três gotas de octanol são adicionadas à fase aquosa para prevenir ou minimizar espumação. Além disso, para prevenir a perda de fármaco na fase aquosa, a fase aquosa é saturada com o fármaco.
A seguir, um misturador impulsor de 2,54 cm é utilizado para agitar a fase contínua em cerca de 600 rpm. A fase de óleo é em seguida lentamente adicionada à fase aquosa. Esta mistura é agitada durante cerca de uma hora, e ar passado sobre ela para remover o solvente de evapora- ção. Após dez minutos, a velocidade agitadora é reduzida para 400 rpm. Em cerca de 30 minutos, a maior parte do cloreto de metileno terá evaporado e as gotículas de emulsão solidificadas. Agitação é continuada em cerca de 60 rpm durante mais 45 minutos para prevenir aglomeração. As micropartículas solidificadas são em seguida separadas da solução aquosa utilizando-se um funil de vácuo e papel de filtro. Após a continuação da lavagem para remo- ver qualquer emulsificador, as micropartículas são secadas e peneiradas. Somente partículas menores do que 400 mícrons são retidas. Ajustando-se a velocidade de agitação da fase contínua, a produção em diferentes classes de tamamho de partícula pode ser ajustada.
Liberação de terbinafina das micropartículas podem em seguida ser medidas como segue. Micropartículas de terbinafina grandes de cerca de .330 mícrons de raio feitas de acordo com o método descrito acima são colo- cadas em frasconetes de vidro de tampa de rosca carregados com 10 ml de salina tamponada por fosfato (PBS) e colocados em um banho de água em agitação mantido em uma temperatura de 35°C. Após centrifugação, amos- tras de 1,0 ml são removidas em pontos do tempo designados e substituídas com a mesma quantidade de PBS fresca. As amostras são em seguida ana- lisadas por concentração de fármaco por técnicas conhecidas na arte, tais como espectroscopia, HPLC, espectroscopia de massa, e similares. Estas micropartículas são esperadas ter um perfil de liberação de fármaco como mostrado na seguinte tabela:
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As micropartículas geralmente fornecem liberação de fármaco inicial elevada (liberação explosiva). Isto é desejável, por exemplo, para car- regar o tecido rapidamente e prevenir vazamento de conídia nos próximos dias de injeção. Liberação de fármaco subseqüente seria ajustada para ficar em uma taxa menor, porém seria suficiente para manter a concentração ini- bitória mínima apropriada (MIC) e/ou concentração fúngica mínima <MFC) do agente antifúngico.
Exemplo 2: Micropartículas de Itraconazol e Liberação In vitro de Itraconazol
Micropartículas incluindo itraconazol são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 1 em um tamanho de cerca de 400 mí- crons. Liberação de fármaco in vitro é medida da mesma maneira como no Exemplo 1. Estas micropartículas são esperadas ter um perfil de liberação de fármaco como mostrado na seguinte tabela: <table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo 3: Micropartículas de Ciprofloxacino e Liberação In vitro de Cipro- floxacina
Micropartículas sâo preparadas como descrito no Exemplo 1, exceto o que ciprofloxacino é adicionado em vez de terbinafina. O tamanho das micropartículas deve ser de cerca de 250 mícrons. Estas micropartículas são esperadas ter um perfil de liberação de fármaco como mostrado na se- guinte tabela:
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Estas micropartículas fornecem uma explosão inicial elevada do
agente ativo, que, no ambiente clínico, geraria localmente níveis de concen- tração antiinfecciosos elevados. Isto é desejável, por exemplo, após cirurgia, para prevenir microorganismos que podem ser introduzidos durante o proce- dimento cirúrgico de replicação e causando uma infecção da área do feri- mento. Liberação de fármaco subseqüente seria inferior, porém suficiente para gerar um nível de manutenção in vivo que pode prevenir a re- colonização microbiana da área cirúrgica. No dia 7, acredita-se que a libera- ção de fármaco acumulativa igualar-se-á a quantidade de carga de fármaco teórica.
Exemplo 4: Sistema de Liberação do Fármaco Sólido Terbinafina
Preparação de um sistema de liberação do fármaco terbinafina pode ser realizada umidificando-se 2,0 g de Metolose SR (90SH, 100000SR, metilcelulose, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo) com 2,0 g de água. À- quela pasta são adicionados 4,5 g de terbinafina. Após mistura completa, a pasta resultante é em seguida moldada em uma película plana de cerca de0,4 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A película pren- sada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida cortando-a à largura desejada. Os discos ou sistemas tipo bas- tão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um for- no a vácuo.
Em outra variação, o Sistema de Liberação de fármaco de terbi- nafina pode ser formado como uma faixa. Uma solução saturada de gelatina em água é preparada. Terbinafina micronizada é adicionada para obter uma mistura tendo uma relação de polímero para fármaco de 30:70. A mistura resultante é vertida em uma placa de vidro revestida com um revestimento de liberação de poliéster revestido por silicone padrão. Uma faca de jardinei- ro é utilizada para criar cerca de 300 mm de uma película espessa. A placa de vidro com a película resultante é colocada em um forno a vácuo e secada durante a noite a 80°C. A película resultante é em seguida cortada em faixas de comprimento e largura desejados.
Exemplo 5: Sistemas de Liberação do Fármaco Sólido Vancomicina
Sistemas de liberação do fármaco vancomicina podem ser feitos umidificando-se 2,0 g de Metolose SR com 2,0 gramas de água. Àquela pas- ta são adicionados 3,6 g de vancomicina. Após mistura completa, a pasta resultante é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida contando-a à largura desejada. Os discos ou sistemas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um forno a vácuo.
Em outra variação, os sistemas de liberação do fármaco vanco- micina são feitos umidificando-se 2,0 g de L-HPC (LH-20, hidroxipropilcelu- Iose baixo-substituída) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan) com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 3,6 g de vancomicina. Após mistu- ra completa, a pasta resultante é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A pelí- cuia prensada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm , cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida contando-a à largura desejada. Os discos ou sistemas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um forno a vácuo.
Exemplo 6: Sistema de Liberação do Fármaco Sólido Itraconazol
Sistemas de liberação do fármaco itraconazol podem ser feitos umidificando-se 2,0 g de Metolose SR com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 4,0 g de itraconazol. Após mistura completa, a pasta resultante é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida cor- tada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base qua- drada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida contando-a à largura desejada. Os discos ou sistemas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um forno a vácuo. Exemplo 7: Sistema de Liberação do Fármaco Sólido Dexametasona Sistemas de liberação do fármaco dexametasona podem ser
formados umidificando-se 2,0 g de L- HPC com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 4,0 g de dexametasona. Após mistura completa, a pasta resultante é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida contando-a à largura desejada. Os discos ou sistemas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um forno a vácuo. Exemplo 8: Sistema de Liberação do Fármaco Sólido Lidocaína
Sistemas de liberação do fármaco lidocaína podem ser feitos umidificando-se 2,0 g de Metolose SR com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 2,0 g de lidocaína. Após mistura completa, a pasta resultante é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida va- porizada sobre um lado com uma solução de 0,5% em peso de solução de CA-398-10NF em acetona. Faixas de cerca de 3,0 mm por cerca de 5,0 mm são em seguida cortadas e secadas durante a noite em um forno a vácuo. Exemplo 9: Sistema de Liberação do Fármaco Sólido Cetorolac
Sistemas de liberação do fármaco cetorolac podem ser formados primeiro preparando uma solução saturada de ácido hialurônico em água. S(-)cetorolac micronizado é em seguida adicionado à solução para obter uma mistura tendo uma relação de polímero para fármaco de 40:60. A mistu- ra resultante é vertida em uma placa de vidro revestida com um revestimento de liberação de poliéster revestido por silicone padrão. Uma faca de jardinei- ro é utilizada para expressar a mistura e criar cerca de 300 mm de uma pelí- cula espessa. A placa de vidro com a película resultante é colocada em um forno a vácuo e secada durante a noite a 80°C. A película resultante é em seguida cortada em faixas de comprimento e largura desejados. Exemplo 10: Sistema de Liberação do Fármaco Sólido Metadona
Sistemas de liberação do fármaco metadona podem ser forma- dos primeiro preparando uma solução saturada de ácido hialurônico em á- gua. R(-)metadona micronizada é em seguida adicionada à solução para obter uma mistura tendo uma relação de polímero para fármaco de 40:60. A mistura resultante é vertida em uma placa de vidro revestida com um reves- timento de liberação de poliéster revestido por silicone padrão. Uma faca de jardineiro é utilizada para expressar e criar cerca de 300 mm de uma película espessa. A placa de vidro com a película resultante é colocada em um forno a vácuo e secada durante a noite a 80 0C. A película resultante é em segui- da cortada em faixas de comprimento e largura desejados. Exemplo 11: Sistemas de Liberação dos Fármacos Itraconazol e Dexameta- sona em Combinação
Sistemas de liberação dos fármacos itraconazol e dexametasona em combinação podem ser feitos umidificando-se 2,0 g de Agente de Reves- timento Entérico AQOAT (AS/HF, sucinato de acetato hidroxipropilmetil celu- lose) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo1 Japan) com 2 g de água. Àquela pasta são adicionados 1,5 g de dexametasona e 3,5 g de itraconazol. Após mistura completa, a pasta resultante é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utilizando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida contando-a à largura desejada. Os discos ou siste- mas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noi- te em um forno a vácuo.
Em outra variação, os sistemas de liberação do fármaco itraco- nazol e dexametasona em combinação podem ser feitos umidificando-se 2,0 g de gelatina com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 1,5 g de de- xametasona e 3,0 g de itraconazol. Após mistura completa, a pasta resultan- te é em seguida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espes- sura utilizando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 utilizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base qua- drada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura desejados primeiro aparando a película prensada e em seguida cortando-a à largura desejada. Os discos ou sistemas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um forno a vácuo.
Exemplo 12: Sistema de Liberação dos Fármacos Ciprofloxacino e Dexame- tasona em Combinação
Sistemas de liberação dos fármacos ciprofloxacino e dexameta- sona em combinação podem ser formados umidificando-se 2,0 g de gelatina com 2,0 g de água. Àquela pasta são adicionados 1,5 g de dexametasona e 1,5 g de ciprofloxacina. Após mistura completa, a pasta resultante é em se- guida moldada em um filme plano de cerca de 1,0 mm de espessura utili- zando-se uma prensa trinchante. A película prensada é em seguida cortada em discos de cerca de 1,0 mm2, cerca de 2,0 mm2, ou cerca de 5,0 mm2 uti- lizando-se palhas de Teflon de parede fina. Colunas com base quadrada podem também ser cortadas da película de comprimento e largura deseja- dos primeiro aparando a película prensada e em seguida cortando-a à largu- ra desejada. Os discos ou sistemas tipo bastão com base quadrada são em seguida secados durante a noite em um forno a vácuo. Exemplo 13: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Dexametasona
Um grama de um pó bem misturado de dexametasona e copolí- mero de 50/50 de ácido poliláctico/ácido poliglicólico com uma viscosidade inerente de 0,24 foi medido e carregado em um extrusor de batelada e a- quecido durante uma hora a 95°C. O fundido foi em seguida extrudado atra- vés de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cer- ca de 0,4 mm. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cor- tadas e testadas quanto á liberação de fármaco in vitro utilizando-se o o apa- rato USP Paddle, em PBS, pH 7,4. Liberação de dexametasona de um fila- mento longo de.2,2 mm extrudado através de um orifício circular de 400 um é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Exemplo 14: Sistemas de Liberação do Fármaco Extrudado Terbinafina - Carga de Terbinafina a 70%
Matriz PEG. O sistema de liberação extrusada de terbinafina foi feito primeiro misturando-se HCI de terbinafina e PEG em uma relação de70:30 respectivamente (peso total da mistura foi de 0,5 g). A mistura foi car- regada em um extrusor de batelada e aquecida durante uma hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 0,4 mm. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1, exceto o que em vez de remover 1,0 ml por amostra, 8,0 ml foram removidos por amostra. pH de amostra mediu 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Matriz de PEGA/itamina E TPGS. O sistema de liberação extru- sada de terbinafina foi feito primeiro preparando um pó bem misturado con- tendo HCI de terbinafina, PEG 3350, e D-a-tocoferil polietileno glicol 1000 sucinato (vitamina E TPGS) em uma relação de 70:15:15, respectivamente (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 330 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio receptor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Li- beração de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na se- guinte tabela:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Matriz PEG/PLGA. O sistema de liberação extrusada de terbina- fina foi feito primeiro preparando a mistura de HCI de terbinafina, PEG, e PLGA em uma relação de 70:15:15, respectivamente (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carregado em um extrusor de batela- da e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 330 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio receptor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 27</column></row><table> Em ainda outra variação, o sistema de liberação extrusada de terbinafina foi feito primeiro preparando a mistura de HCI de terbinafina, PL- GA1 e PEG em uma relação de 70:20:10 (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 415 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e tes- tadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio receptor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Liberação de terbinafina de um fila- mento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Matriz de PLGA/ Succinato de Vitamina Ε. O sistema de libera- ção extrudada de terbinafina foi feito primeiro preparando a mistura de HCI de terbinafina, PLGA, e succinato de vitamina E em uma relação de .70:27,5:2,5, respectivamente (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício cir- cular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 415 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio receptor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento lon- go de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Matriz de succinato de vitamina E/PEG 3350. O sistema de Iibe- ração extrudada de terbinafina foi feito primeiro preparando a mistura de HCI de terbinafina, succinato de vitamina E, e PEG 3350 em uma relação de .70:15:15, respectivamente (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício cir- cular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 415 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio receptor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento lon- go de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Matriz de PLGA/Sulfona de Dimetila. O sistema de liberação ex- trudada de terbinafina foi feito primeiro preparando a mistura de HCI de ter- binafina, PLGA, e sulfona de dimetila em uma relação de 70:25:5, respecti- vamente (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carre- gado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 415 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio recep- tor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mos- trada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Matriz de Carbamida. O sistema de liberação extrudada de ter- binafina foi feito primeiro preparando a mistura de HCI de terbinafina e car- bamida em uma relação de 70:30, respectivamente (peso total da mistura foi de 0,25 g). O pó bem misturado foi carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado atra- vés de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cer- ca de 415 um. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cor- tadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1. Como acima, o meio receptor foi PBS e o volume removido por amostra foi de 8 ml. O pH das amostras foi de 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 30</column></row><table> Exemplo 15: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Terbinafina - Car- ga de Terbinafina a 80%
O sistema de liberação extrudada de terbinafina foi feito primeiro misturando-se HCI de terbinafina e PEG como o material formador de matriz em uma relação de 80:20 respectivamente (peso total da mistura é de 0,5 g). A mistura foi carregada em um extrusor de batelada e aquecida durante uma hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício cir- cular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 0,4 mm. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1, exceto o que em vez de remover 1,0, ml por amostra, 8,0 ml foram removidos por amostra. PH de amostra mediu 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 30</column></row><table> Exemplo 16: Sistemas de Liberação do Fármaco Extrudado Fluconazol - Carga de Fluconazol a 80%
O sistema de liberação extrudada de fluconazol foi feito primeiro
misturando-se fluconazol e PEG como o material formador de matriz em uma relação de 80:20 respectivamente (peso total da mistura é de 0,5 g). A mistura foi carregada em um extrusor de batelada e aquecida durante uma hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício cir- cular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 0,4 mm. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1, exceto o que em vez de remover 1,0 ml por amostra, 8,0 ml foram removidos por a- mostra. PH de amostra mediu 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 17: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Itraconazol
O sistema de liberação extrudada de itraconazol foi feito primeiro misturando-se itraconazol e PEG como o material formador de matriz em uma relação de 80:20 respectivamente (peso total da mistura é de 0,5 g). A mistura foi carregada em um extrusor de batelada e aquecida durante uma hora a 115°C. O fundido foi em seguida extrudado através de um orifício cir- cular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 0,4 mm. Do filamento, várias subunidades de comprimento foram cortadas e testadas quanto à liberação de fármaco in vitro, como descrito no Exemplo 1, exceto o que em vez de remover 1,0 ml por amostra, 8,0 ml foram removidos por a- mostra. PH de amostra mediu 7,4. Liberação de terbinafina de um filamento longo de 3,0 mm é mostrada na seguinte tabela:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 18: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Cetorolac
Um grama de pó bem misturado contendo o agente ativo S(-)cetorolac e copolímero de 50/50 de ácido poliláctico/ácido poliglicólico com um peso molecular médio de 20.000 g/mol em uma relação de 50:50 é primeiro preparado. O pó bem misturado é em seguida carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido é extru- dado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâme- tro de cerca de 0,33 mm. Subunidades de vários comprimentos podem em seguida ser cortadas do filamento.
Exemplo 19: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Metadona
Sistemas de liberação do fármaco extrudado metadona podem ser feitos primeiro misturando-se R(-)metadona com um copolímero de 50/50 de ácido poliláctico/ácido poliglicólico com um peso molecular médio de45.000 g/mol em uma relação de 60:40, respectivamente (peso total da mis- tura é de 0,5 g). O pó bem misturado é carregado em um extrusor de batela- da e aquecido durante 1 hora a 115°C. O fundido é em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 0,9 mm. Subunidades de vários comprimentos podem em seguida ser cortados do filamento.
Exemplo 20: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Clindamicina
Sistemas de liberação do fármaco extrudado clindamicina po- dem ser feitos misturando clindamicina e um copolímero de 50/50 de ácido poliláctico/ácido poliglicólico com um peso molecular médio de 20.000 g/mol em uma relação de 50:50 (peso total da mistura é de 0,5 g). O pó bem mistu- rado é carregado em um extrusor de batelada e aquecido durante 1 hora a115°C. O fundido é em seguida extrudado através de um orifício circular pa- ra criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 0,5 mm de diâmetro. Subunidades de vários comprimentos podem em seguida ser cortados do filamento.
Exemplo 21: Sistema de Liberação do Fármaco Extrudado Ganciclovir
Um grama de pó bem misturado de ganciclovir e um copolímero de 50/50 de ácido poliláctico/ácido poliglicólico com um peso molecular mé- dio de 50.000 g/mol em uma relação de 80:20, respectivamente, são prepa- rados. O pó bem misturado é carregado em um extrusor de batelada e a- quecido durante 1 hora a 110°C. O fundido é em seguida extrudado através de um orifício circular para criar um filamento tendo um diâmetro de cerca de 1,1 mm. As seções de filamento extrusadas são mergulhadas em uma solu- ção aquosa de 3% em peso de Pharmacoat 615. As seções de filamento revestidas são em seguida secadas durante a noite em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Subunidades de vários comprimentos podem em se- guida podem ser cortadas do filamento revestido. Exemplo 22: Sistemas de Liberação do Fármaco Extrudado Vitamina E e Dexametasona em Combinação.
Sistemas de liberação do fármaco extrudado vitamina E e dexa- metasona em combinação podem ser feitos misturando o acetato de d-a- tocoferil de éster de vitamina E com pó de dexametasona em uma relação de 50:50 e em seguida extrusando a mistura através de um orifício redondo tendo um diâmetro de cerca de °,5 mm em uma temperatura de 50°C. O fundido é em seguida sub-dividido em unidades de dosagem de vários com- primentos e resfriado durante a noite.
Em outra variação, o succinato de d-a-tocoferil de éster de vita- mina E é misturado com pó de dexametasona em uma relação de 50:50 e em seguida extrudado através de um orifício redondo tendo um diâmetro de cerca de °,5 mm em uma temperatura de 90°C. O fundido é em seguida sub- dividido em unidades de dosagem de vários comprimentos e resfriado duran- te a noite.
Exemplo 23: Sistema de Liberação do Fármaco Líquido Terbinafina
Carbamida e Terbinafina foram misturadas em relações de .70:30, 60:40, 50:50, 40:60, e 30:70, respectivamente, e em seguida aqueci- das em pequenos frasconetes de vidro de HPLC até 170°C. O líquido resul- tante foi testado quanto à praticabilidade de injeção. Os testes foram condu- zidos para explorar as propriedades físicas da solução como uma função de temperatura.
Exemplo 24: Terbinafina de Base Livre
Uma solução aquosa de HCI de terbinafina pode ser reagida com hidróxido de sódio em um pH de 7,5 a 13,° para formar a forma de base livre (base) do fármaco. A forma de base livre é para formar uma solução oleosa que pode ser liberada para o sítio nesta forma. A mistura da base livre e do sal pode também ser empregada.
Exemplo 25: Micropartículas de Terbinafina - Menos do que 30% de Carga de Terbinafina e Liberação de Terbinafina In vitro
Micropartículas incluindo terbinafina são preparadas de acordo com o método descrito no Exemplo 1. A fim de diminuir o tamanho da micro- partícula média a cerca de 50- 100 um, a velocidade agitadora pode ser a- justada a um rpm mais elevado, por exemplo, 1250 -1500 rpm. Estas micro- partículas de tamanho menor são esperadas ter um perfil de penetração me- Ihor se o método de administração envolver empurrar as micropartículas pa- ra dentro e/ou através da pele, por exemplo, utilizando-se um bastão de em- purrar, gás pressurizado, injeção por jato, e similares. Adicionalmente, o au- mento da duração da liberação do fármaco, um polímero de peso molecular maior, por exemplo, 75.000 g/mol, pode ser utilizado. Para maior controle da liberação do fármaco a carga na micropartícula pode ser gotejada utilizando- se uma menor relação de fármaco para polímero (por exemplo, 1,5 g de fár- maco/ 5 g de polímero). Liberação de fármaco in vitro pode em seguida ser medida da mesma maneira como no Exemplo 1. Estas micropartículas são esperadas ter um perfil de liberação de fármaco como mostrado na seguinte tabela: __
Tempo Dia 2 Dia 21 Dia 45 Dia 70 % de liberação 20-25 50-55 80-85 95-100
Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados aqui são desse modo incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos na mesma extensão como se cada publicação, patente, ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente in- dicado para se desse modo incorporado por referência. Embora as composi- ções e métodos anteriores tenham sido descritos em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será facilmente evidente para aqueles versados na técnica levando em con- sideração a esta descrição, que certas alterações e modificações podem ser feitas a ela sem afastar-se do espírito e escopo das reivindicações anexas.

Claims (76)

REIVINDICAÇÕES
1. Sistema de liberação de fármaco para tratar uma condição de unidade de unha compreendendo uma composição tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo para liberação sustentada, em que a composição é uma composição de mudança de fase não dependente da temperatura configurada para administração local dentro de um dígito.
2. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 1, em que a condição de unidade de unha é uma infecção fúngica.
3. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 2, em que a infecção fúngica é onicomicose.
4. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 1, em que a composição compreende micropartículas.
5. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 1, em que a composição é formulada como um líquido.
6. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 5, em que o líquido é uma solução aquosa.
7. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 5, em que o líquido é uma solução não-aquosa.
8. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 5, em que o líquido é uma suspensão.
9. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindica- ção 1, em que a composição é formulada como um semi-sólido.
10. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 9, em que o semi-sólido é um gel ou pasta.
11. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, em que a composição é formulada como um sólido.
12. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, em que a composição compreende o agente ativo na forma cristali- na .
13. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, em que o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em analgé- sicos, anestésicos, agentes antiinfecciosos, agentes anti-inflamatórios, a- gentes quimioterapêuticos, ácidos nucléicos, peptídeos, proteínas e combi- nações destes.
14. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 13, em que o agente ativo compreende um agente anti-infectivo.
15. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 14, em que o agente anti-infectivo é selecionado do grupo consistindo em agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, antis- sépticos, e combinações destes.
16. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 15, em que o agente ativo compreende um agente antifúngico.
17. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 16, em que o agente antifúngico é selecionado do grupo consistindo em amorolfina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, haloprogrina, piritiona sódica de iodeto de potássio, ácido undecilênico, derivados de imidazol, de- rivados de triazol, alilaminas, antibióticos antifúngicos de polieno, ácidos or- gânicos antifúngicos e combinações destes.
18. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 17, em que o derivado de imidazol é selecionado do grupo consistindo em bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, e combinações destes.
19. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 17, em que o derivado de triazol é selecionado do grupo consistindo em itraconazol, fluconazol, terconazol, e combinações destes.
20. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 17, em que a alilamina compreende naftina.
21. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 20, em que a alilamina compreende terbinafina.
22. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 17, em que o antibiótico antifúngico de polieno compreende anfoteri- cina B ou nistatina .
23. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 17, em que o ácido orgânico antifúngico é selecionado do grupo con- sistindo em ácido benzóico, ácido salicílico, áciod propiônico, ácido caprílico e combinações destes.
24. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 16, em que o agente ativo compreende um agente antiinflamatório.
25. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, em que o agente ativo compreende um agente antifúngico e um agente anti-inflamatório.
26. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 25, em que o agente antifúngico compreende itraconazol e o agente anti-inflamatório compreende dexametasona.
27. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, compreendendo menos do que 30% de agente ativo em peso.
28. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, também compreendendo um portador farmaceuticamente aceitável.
29. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, em que o portador farmaceuticamente aceitável compreende um polímero biocompatível.
30. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 29, em que o polímero biocompatível é selecionado do grupo consis- tindo em poli(lactídeo)s; poli(glicolídeo)s; poli(lactídeo-co-glicolídeo)s; po- li(ácido láctico)s; poli(ácido glicólico)s; poli{ácido láctico-co-ácido glicólico)s; poli(caprolactona)s; poli(ortoéster)s; poli(fosfoéster)s; poli(fosfazeno)s; po- li(hidroxibutirato)s ou copolímeros incluindo poli(hidroxibutirato); po- li(lactídeo-co-caprolactona)s; policarbonatos; poliesteramidas; polianidridos; poli(dioxanona)s; poli(alquilato de alquileno)s; polietileno glicóis; poliuretanos biodegradáveis; poli(aminoácido)s; polieterésteres; poliacetais; policianoacri- latos; copolímeros de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno); e misturas e copolí- meros destes.
31. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 30, em que o polímero biocompatível compreende um polietileno gli- col.
32. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 31, em que o polietileno glicol compreende polietileno glicol 3350.
33. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 28, em que o portador farmaceuticamente aceitável compreende um polímero biodegradável.
34. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 33, em que o polímero biodegradável compreende um copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA).
35. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindi- cação 1, em que a composição é adaptada para injeção no dígito.
36. Método para tratar uma condição de unidade de unha com- preendendo administrar dentro de um dígito uma composição de mudança de fase não dependente da temperatura tendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um agente ativo para liberação sustentada.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a condi- ção de unidade de unha é uma infecção fúngica.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que a infec- ção fúngica é onicomicose.
39. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o dígito compreende uma porção distai e uma porção proximal.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, em que a porção distai compreende uma unidade de unha tendo uma placa de unha, uma do- bra de unha, e uma matriz.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, em qu a composi- ção é administrada dentro da matriz.
42. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a compo- sição é administrada dentro da dobra de unha.
43. Método de acordo com a reivindicação 39, em que o dígito também compreende uma porção média.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a compo- sição é administrada dentro da porção média do dígito.
45. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o dígito é um dedo.
46. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o dígito é um dedo do pé.
47. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição é administrada por injeção através de um conduíte.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o conduí- te compreende uma agulha.
49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que uma por- ção da agulha é configurada para permanecer no dígito após a injeção da composição.
50. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição é administrada empregando-se gás pressurizado.
51. Método de acordo com a reivindicação 36, em que um apli- cador é empregado para apertar a composição no dígito.
52. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição compreende micropartículas.
53. Método de acordo com a reivindicação 52, em que as micro- partículas são administradas empregando-se um gás pressurizado.
54. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição é formulada como um líquido.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, em que o líquido compreende uma solução aquosa.
56. Método de acordo com a reivindicação 54, em que o líquido compreende uma solução não-aquosa.
57. Método de acordo com a reivindicação 54, em que o líquido compreende uma suspensão.
58. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição é formulada como um semissólido.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que o semis- sólido é um gel ou pasta.
60. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição é formulada como um sólido.
61. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição compreende o agente ativo na forma cristalina .
62. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em analgésicos, anestésicos, agen- tes antiinfecciosos, agentes anti-inflamatórios, agentes quimioterapêuticos, ácidos nucléicos, peptídeos, proteínas, e combinações destes.
63. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o agente ativo compreende um agente anti-infectivo.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que o a agen- te anti-infectivo é selecionado do grupo consistindo em agentes antibacteria- nos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, antissépticos e combinações destes.
65. Método de acordo com a reivindicação 64, em que o agente ativo compreende um agente antifúngico.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que o agente antifúngico é selecionado do grupo consistindo em amorolfina, ciclopirox, flucitosina, griseofulvina, haloprogrina, piritiona sódica de iodeto de potássio, ácido undecilênico, derivados de imidazol, derivados de triazol, alilaminas, antibióticos antifúngicos de polieno, ácidos orgânicos antifúngicos, e combi- nações destes.
67. Método de acordo com a reivindicação 66, em que o deriva- do de imidazol é selecionado do grupo consistindo em bifonazol, butocona- zol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, e combinações destes.
68. Método de acordo com a reivindicação 66, em que o deriva- do de triazol é selecionado do grupo consistindo em itraconazol, fluconazol, terconazol, e combinações destes.
69. Método de acordo com a reivindicação 66, em que a alilami- na compreende naftina.
70. Método de acordo com a reivindicação 66, em que a alilami- na compreende terbinafina.
71. Método de acordo com a reivindicação 66, em que o antibió- tico antifúngico de polieno compreende anfotericina B ou nistatina.
72. Método de acordo com a reivindicação 66, em que o ácido orgânico antifúngico é selecionado do grupo consistindo em ácido benzóico, ácido salicílico, ácido propiônico, ácido caprílico, e combinações destes.
73. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o agente ativo compreende um agente anti-inflamatório.
74. Método de acordo com a reivindicação 62, em que o agente ativo compreende um agente antifungal e um agente anti-inflamtório.
75. Método de acordo com a reivindicação 74, em que o agente antifungal compreende terbinafina e o agente anti-inflamatório compreende dexametasona.
76. Método de acordo com a reivindicação 36, em que a compo- sição compreende menos do que 30% do agente ativo em peso.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2516 DE 26-03-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.