BRPI0712819A2 - liberaÇço controlada de opiàides fenàlicos - Google Patents

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Abstract

LIBERAÇçO CONTROLADA DE OPIàDES FENàLICOS. Método de fornecer um paciente com liberação controlada de um opióide fenólico utilizando um pró-fármaco capaz, na ativação enzimática, de liberar o opióide fenólico através de ciclização intramolecular levando à formação de uma uréia ciclica, carbamato ou tiocarbamato.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LIBERAÇÃO CONTROLADA DE OPIÓIDES FENÓLICOS".
O presente pedido reivindica o benefício de número de pedido de patente provisório dos Estados Unidos 60/809,082 depositado em 26 de maio de 2006 e número de pedido de patente provisório dos Estados Unidos 60/901,795 depositado em 16 de fevereiro de 2007, os teores dos quais es- tão incorporados aqui em sua totalidade.
A presente invenção refere-se para liberação controlada de opi- óides fenólicos. Mais particularmente refere-se a um método de fornecer pa- cientes com liberação controlada de opióides fenólicos utilizando pró- fármacos tendo um substituinte particular no átomo de hidrogênio fenólico, para pró-fármacos de opióides fenólicos e para composições farmacêuticas compreendendo os pró-fármacos.
Sistemas de liberação são freqüentemente essenciais em agen- tes ativos de administração segura tais como fármacos. Freqüentemente sistemas de liberação podem aperfeiçoar biodisponibilidade, melhorar con- sistência de dosagem e melhorar complacência do paciente (por exemplo, reduzindo-se freqüência de dosagem). Soluções para liberação de fármaco e/ou biodisponibilidade que resultam no desenvolvimento farmacêutico in- cluem a conversão de fármacos conhecidos em pró-fármacos. Tipicamente, em um pró-fármaco, um grupo funcional polar (por exemplo, um ácido car- boxílico, um grupo amino, grupo fenol, um grupo sulfidrila, etc.) do agente ativo é mascarado por uma pró-porção que é instável sob condições fisioló- gicas. Desta maneira, pró-fármacos normalmente são transportados através de barreiras biológicas hidrofóbicas tais como membranas e podem possuir propriedades fisicoquímicas superiores em comparação ao fármaco de ori- gem. Pró-fármacos são normalmente não tóxicos e são idealmente seletiva- mente clivados no lugar de ação de fármaco. Preferivelmente, a clivagem da pró-porção ocorre rapidamente e quantitativamente com a formação de sub- produtos não tóxicos (isto é, a pró-porção hidrolisada).
Pró-fármacos como descrito acima são capazes de proporcionar aos pacientes tratamento seguro e eficaz se os pacientes seguirem as dire- ções produzidas pelo médico assistente. Infelizmente, pacientes humanos nem sempre seguem as direções que a eles foram determinadas. Eles po- dem acidentalmente tomar uma overdose do pró-fármaco, ou deliberada- mente abusar, por exemplo tomando-se uma overdose, injetando-se ou ina- lando-se, ou utilizando-se químicas domésticas facilmente disponíveis (como vinagre ou bicarbonato de sódio) para obter o fármaco ativo do pró-fármaco. Abuso é uma preocupação particular com pró-fármacos de opióides, que são corretamente utilizados para o tratamento de dor.
Seria desejável ter um pró-fármaco de um opióide que tem con- trole embutido, de forma que seja difícil de usar o pró-fármaco exceto na maneira que é planejada.
Uma maneira foi agora encontrada para configurar pró-fármacos de opióides fenólicos que proporcionam liberação controlada dos fármacos.
Opióides fenólicos formam um subgrupo dos opióides, e incluem os fármacos amplamente prescritos, hidromorfona, oximorfona, e morfina.
De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um método de proporcionar a um paciente com liberação controlada ativada por pós-administração de um opióide fenólico, que compreende administrar ao referido paciente um composto correspondente em que o átomo de hidrogê- nio fenólico foi substituído com um grupo de saída espaçador que suporta um nucleófilo de nitrogênio que é protegido com uma porção enzimaticamen- te clivável, a configuração do grupo de saída espaçador e nucleófilo de ni- trogênio sendo tal que, na clivagem enzimática da porção clivável, o nucleó- filo de nitrogênio é capaz de formar uma uréia cíclica, carbamato ou tiocar- bamato, liberando o composto do grupo de saída espaçador para fornecer o paciente com liberação controlada do opióide fenólico.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso na fabrica- ção de um medicamento para fornecer a um paciente com liberação contro- lada ativada por pós-administração de um opióide fenólico, de um composto correspondente em que o átomo de hidrogênio fenólico foi substituído com um grupo de saída espaçador que suporta um nucleófilo de nitrogênio que é protegido com uma porção enzimaticamente cliavável, a configuração do grupo de saída espaçador e nucleófilo de nitrogênio sendo tal que, na cliva- gem enzimática da porção clivável, o nucleófilo de nitrogênio é capaz de formar uma uréia cíclica, carbamato ou tiocarbamato, liberando o composto do grupo de saída espaçador para fornecer o paciente com liberação contro- Iada do opióide fenólico.
O composto correspondente (pró-fármaco de acordo com a pre- sente invenção) fornece liberação controlada, ativada por pós-administração do opióide fenólico, porque requer clivagem enzimática para iniciar a libera- ção do composto, e porque a taxa de liberação do opióide depende de am- bas as taxas de clivagem enzimática e a taxa de ciclização. Desta maneira, o pró-fármaco reduziu a suscetibilidade à overdose acidental ou abuso, se por overdose deliberada, administração através de uma rotina imprópria, tal como por injeção, ou por modificação química utilizando-se químicas domés- ticas facilmente disponíveis. O pró-fármaco é configurado de forma que não fornecerá níveis de plasma excessivamente altos do fármaco ativo se for administrado impropriamente, e não facilmente pode ser decomposto para proporcionar o fármaco ativo exceto por clivagem enzimática.
A enzima capaz de clivar a porção enzimaticamente cliavável pode ser uma peptidase - a porção enzimaticamente cliavável sendo ligada ao nitrogênio nucleofílico através de uma ligação de amida (por exemplo, um peptídeo: -NHCO-). Em algumas modalidades, a enzima é uma enzima di- gestiva tal como, por exemplo, pepsina, tripsina, quimiotripsina, colipase, elastase, aminopeptidase N, aminopeptidase A, dipeptidilaminopeptidase IV, tripeptidase ou enteropeptidase. Desta maneira, em uma modalidade do mé- todo, o composto correspondente é administrado oralmente ao paciente.
A porção de enzima-clivável ligada ao nucleófilo de nitrogênio através de uma ligação de amida pode ser, por exemplo, um resíduo de um aminoácido ou um peptídeo, ou um derivado de (alfa)N-acila de um aminoá- cido ou peptídeo (por exemplo, um derivado de N-acila de um ácido carboxí- Iico farmaceuticamente aceitável, tal como um derivado de N-acetila). O pep- tídeo pode conter, por exemplo, até 10 resíduos de aminoácido. Por exem- plo, pode ser um dipeptídeo ou tripeptídeo. Cada aminoácido pode vantajo- samente ser um D ou L aminoácido de ocorrência natural (tal como um L aminoácido). Exemplos de aminoácidos de ocorrência natural são alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glu- tâmico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, Iisina e valina. Desta maneira, exemplos de por- ções de enzima cliaváveis incluem resíduos dos L aminoácidos listados aqui acima e os derivados de N-acetila destes, e dipeptídeos e tripeptídeos for- mados de dois ou três dos L aminoácidos listados aqui acima, e os deriva- dos de N-acetila destes. O grupo cíclico formado quando o opióide fenólico é liberado é
convenientemente farmaceuticamente aceitável, em particular uma uréia cíclica farmaceuticamente aceitável, carbamato ou tiocarbamato. Será apre- ciado que uréias cíclicas em particular são geralmente muito estáveis e têm baixa toxicidade.
Em um exemplo específico da invenção, o grupo de saída espa-
çador que suporta um nucleófilo que é protegido com uma porção clivável é um grupo da fórmula -C(0)-N(CH3)-(CH2)2-NH(R4) em que R4 é uma porção de enzima clivável ligada ao grupo NH através de uma ligação de amida. Quando a ligação de amida N-R4 é enzimaticamente clivada, um nucleófilo de nitrogênio (-NH2) é livrado, e este cicliza-se outra vez sobre o grupo car- bonila, formando uma uréia cíclica e liberando o opióide fenólico.
Geralmente, o grupo espaçador pode ser qualquer grupo capaz de formar uma uréia cíclica, carbamato ou tiocarbamato quando o opióide fenólico é deslocado pelo nucleófilo de nitrogênio. Desta maneira, o grupo espaçador pode ser, por exemplo, um grupo da fórmula -C(O)-Y-L-N- (R3XR4); em que:- Y é -NR5-, -O- ou -S-; -A-
L é um grupo alquila, alquenila, alquinila, carbocíclico ou hetero- cíclico não-substituído ou substituído, ou uma combinação de dois ou mais tais grupos ligados juntos por uma ligação simples, uma ligação de espiro, uma ligação simples ou dupla ou por uma ligação de C=O, O, S, SO, SO2, CONH, NHCO ou NH; cada dentre R3 e R5 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substi- tuída, arila ou arila substituída; e
R4 é uma porção de enzima clivável ligada ao nitrogênio do grupo N(R3) a- través de uma ligação de amida. Em uma modalidade, R4 é um grupo da fórmula
T6 PR
em que:
cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilal- quila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroal- quila substituída;
R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxi- carbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila ou arilalquila substituída;
ρ é um número inteiro de 1 a 5; cada qual W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; e cada qual R8 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemen- te juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de ci- cloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída.
Será apreciado que quando W for NH e R7 for H ou acila, em seguida R4 é um resíduo de um aminoácido ou peptídeo, ou um derivado de N-acila destes. Quando W for NR8, R7 for H ou acila e R6 e R8 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de pirrolidina, em seguida R4 é um resíduo de prolina ou um derivado de N-acila destes.
Desta maneira, em outra modalidade, R4 é um resíduo de um D ou L aminoácido (tal como um L aminoácido) selecionado a partir de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glu- tâmico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, Iisina e valina; um resíduo de um composto de dipeptídeo ou tripeptídeo de dois ou três resíduos de D ou L aminoácido (tal como resíduos de L aminoácidos) selecionados independentemente a partir de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, Iisina e valina; ou um resíduo de um de- rivado de N-acila destes, tal como um derivado de N-acetila.
Em uma modalidade, L é um grupo 1,2-fenileno não-substituído
ou substituído. Por exemplo, Y-L-NR3 juntos podem formar um grupo 1,2- diaminofenileno que é não-substituído ou substituído na porção de fenileno com um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogê- nio, (1-4C)alquila e (1-4C)alcóxi.
Em outra modalidade, L é um grupo divalente da fórmula
em que:-
n é um número inteiro de 1 a 10; e
cada qual dentre R1 e R2 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou R1 e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substi- tuída, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes podem, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formar um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituída.
Desta maneira, em uma modalidade, o grupo de saída espaça- dor que suporta um nucleófilo que é protegido com uma porção clivável é da fórmula -C(0)-Y-(C(R1)(R2))n-N-(R3)(R4); o grupo de saída espaçador corres- pondendo com o grupo -C(O)-Y-(C(R1XR2))n-, o átomo de nitrogênio nucleo- fílico que é protegido com uma porção clivável correspondendo com o grupo -N-(R3)(R4) e a porção clivável correspondendo com o grupo R4; em que: Y é -NR5-, -O- ou -S-; η é um número inteiro de 1 a 10;
cada R1, R21 R3 e R5 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substi- tuída, arila ou arila substituída, ou R1 e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituí- da, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes podem, jun- tamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituída;
cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilal- quila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroal- quila substituída;
R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxi- carbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila ou arilalquila substituída; ρ é um número inteiro de 1 a 5; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; e
cada R8 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloe- teroalquila ou cicloeteroalquila substituída. Desse modo, se XH representar o opióide fenólico que é libera-
do, em seguida o composto correspondente pode ser representado pela fórmula geral (I)
O (I)
e a uréia cíclica, carbamato ou tiocarbamato pode ser apresentado pela fór- mula
O
Em uma modalidade, cada qual dentre R11 R2, R3 e R5 é inde- pendentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substitu- ída.
Em outra modalidade, R6 é um átomo lateral ou grupo de um aminoácido natural, tal como H (de glicina), -CH2(CH2)3NH2 (de leucina), - Ch2CH2CH2NHC(NH)NH2 (de arginina), 4-hidroxibenzila (de tirosina), CH2COOH (de ácido aspártico) ou CH2CH2COOH (de ácido glutâmico).
Em outra modalidade, R7 é um átomo de hidrogênio, ou um gru- po acila não-substituído ou substituído, por exemplo (1-6C)alcanoíla, tal co- mo acetila ou t-butanoíla; benzoíla não-substituída ou substituída por metile- nodióxi ou um ou dois substituintes selecionados a partir de (1-4C)alquila, (1- 4C)alcóxi ou halogênio, tal como benzoíla ou piperonila; CONRxRy em que Rx e Ry são cada qual independentemente hidrogênio ou (1-4C)alquila, tal como CONH2), ou um hemiácido ou hemiéster, tal como CH2CH2COOH ou CH2CH2COOEt. O grupo acila não-substituído ou substituído é convenien- temente o resíduo de um ácido carboxílico farmaceuticamente aceitável. Exemplos de valores particulares são:-
para Y: -NR5;
para R5: (1-4C)alquila, tal como -CH3; para L: -CH2CH2-
para R1 e R2: hidrogênio ou (1-4C)alquila, tal como CH3; mais particularmen- te hidrogênio; para n: 2 ou 3; para R3: hidrogênio ou (1-4C)alquila, tal como -CH3; para W: NH;
para R6: H, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2> 4-hidroxibenzila, CH2COOH ou CH2CH2COOH;
para R7: hidrogênio, (1-6C)alcanoíla, tal como acetila ou t-butanoíla, ou ben- zoíla opcionalmente substituída, por exemplo benzoíla não-substituída ou substituída por metilenodióxi ou um ou dois substituintes selecionados a par- tir de (1-4C)alquila, (1-4C)alcóxi ou halogênio, tal como benzoíla ou piperoni- la; em particular hidrogênio ou acetila;
para um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída formado por R6 e R8 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados: pirrolidini- la;
para p: 1 ou 2;
para R4: arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N- piperonilarginina, N-glicinilarginina, lisina, ácido glutâmico, ácido aspártico, tirosina, prolina e N-glicinilprolina.
Geralmente, o composto correspondente (o pró-fármaco de a- cordo com a invenção) é administrado oralmente. Entretanto, em certas mo- dalidades é considerado que poderia ser administrado por outra rotina.
Cada composto correspondente pode ter um perfil de liberação diferente, a taxa de liberação do opióide fenólico dependendo da taxa em que a porção clivável é clivada, e a taxa em que o nucleófilo de nitrogênio pode sofrer uma ciclização intramolecular - reação de liberação desse modo deslocando o opióide fenólico. Desta maneira, uma modalidade do método compreende administrar uma pluralidade de compostos correspondentes ao paciente, cada composto correspondente tendo um grupo de saída espaça- dor diferente e/ou uma porção clivável diferente para fornecer ao paciente com uma liberação controlada diferente do opióide fenólico. Exemplos específicos de opióides fenólicos incluem oximorfona, hidromorfona, morfina e derivados destes. Menção particular é feita de oxi- morfona, hidromorfona e morfina. Outros exemplos de opióides fenólicos são buprenorfina, diidroetorfina, diprenorfina, etorfina e levorfanol.
Os pró-fármacos podem ser administrados sozinhos ou podem
ser co-administrados com um ou mais outros agentes ativos. Em uma moda- lidade, eles podem ser co-administrados com um antagonista de opióide pe- riférico, tal como (R)-N-metilnaltrexona (N-MTX), ou um pró-fármaco destes. Será apreciado por aqueles versados na técnica que (R)-N-metilnaltrexona antagoniza as ações de opióides tais como hidromorfona, oximorfona e mor- fina, porém é incapaz de cruzar a barreira hematoencefálica. Portanto, anta- goniza-se apenas suas ações periféricas, que são indesejáveis, não suas ações no sistema nervoso central, tal como alívio de dor, que é desejável. Em uma modalidade, o pró-fármaco de (R)-N-metilnaltrexona é um compos- to da fórmula (I) em que X representa o resíduo fenólico de (R)-N- metilnaltrexona, Y, R1, R2, n, R3 têm quaisquer dos significados determina- dos aqui acima, e R4 é hidrogênio ou tem quaisquer dos significados deter- minados aqui acima. Um tal pró-fármaco pode ser administrado oralmente. Compostos em que R4 tem quaisquer dos significados produzidos acima de- sejavelmente libera (R)-N-metilnaltrexona de modo que o pró-fármaco do opióide libera o opióide está sendo utilizado para antagonizar. Tais compos- tos podem ser formulados para co-administração com um pró-fármaco de um opióide de acordo com a presente invenção, por exemplo em uma com- posição farmacêutica compreendendo igualmente compostos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Será apreciado que o fármaco origem, (R)-N- metilnaltrexona tem biodisponibilidade oral inferior, e geralmente necessita ser administrado parenteralmente. Desse modo, os pró-fármacos de (R)-N- metilnaltrexona de acordo com a presente invenção são úteis sempre que a terapia de (R)-N-metilnaltrexona oral é desejada. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um pró-fármaco
a partir de oximorfona, hidromorfona ou morfina que é capaz de fornecer liberação controlada ativada por pós-administração de oximorfona, hidromor- fona ou morfina. Desta maneira, a presente invenção fornece um composto da Fórmula estrutural (I):
ou um sal, hidrato ou solvato destes em que: X é oximorfona, hidromorfona ou morfina, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila fenólico é substituído por uma ligação covalente para -C(O)- Y-(C(R1)(R2))n-N-(R3)(R4); Y é -NR5-, -O- ou -S-; η é um número inteiro de 1 a 4; cada R1, R2, R3 e R5 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substi- tuída, arila ou arila substituída, ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituída, ou dois grupos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes podem, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um grupo cicloal- quila ou cicloalquila substituído;
cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilal- quila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída;
R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxi- carbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila ou arilalquila substituída;
R3
R1 |
O R2 (!) 10
15
ρ é um número inteiro de 1 a 10;
cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; e
cada R8 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloe- teroalquila ou cicloeteroalquila substituída.
Por exemplo, quando X for um resíduo de hidromorfona, o com- posto da fórmula (I) tem a estrutura
R3
R1
Em uma modalidade, X é hidromorfona ou oximorfona. Em outra modalidade, X é morfina.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da
fórmula
(D
ou um sal, hidrato ou solvato em que:
X é (R)-N-metilnaltrexona, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila fenólico é substituído por uma ligação covalente para -C(O)-Y-(C(R1)(R2))n- N-(R3)(R4); e Y, R1, R2, n, R3 e R4 têm quaisquer dos significados determina- dos aqui acima.
Em outro aspecto, composições farmacêuticas são fornecidas as quais geralmente compreendem um ou mais compostos da Fórmula (I), sais, hidratos ou solvatos destes e um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um diluente, veículo, excipiente ou adjuvante. A escolha de diluente, veículo, excipiente e adjuvante dependerá, entre outros fatores, do modo desejado de administração.
Em ainda outro aspecto, métodos para tratar ou prevenir várias doenças ou distúrbios são fornecidos. Os métodos geralmente envolvem administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) e/ou uma composição farmacêutica deste. Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra o curso de tempo de concentração de plasma da produção de N-MTX seguindo dosagem oral (PO) em ratos.
A Figura 2 mostra o curso de tempo de concentração de plasma da produção de hidromorfona e N-MTX seguindo dosagem PO de pró- fármacos em ratos.
Quando aqui utilizado, o termo "alquila" por si próprio ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical de hidrocarboneto monova- Iente de cadeia linear ou ramificada saturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano de ori- gem. Grupos alquila típicos incluem, porém não são limitados a, metila; etila, propilas tal como propan-1-ila ou propan-2-ila; e butilas tal como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1-ila ou 2-metil-propan-2-ila.
Em algumas modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 20 átomos de carbono. Em outras modalidades, um grupo alquila compreen- de de 1 a 10 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, um grupo alquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono, tal como de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquenila" por si própria ou como parte de outro substituinte se refere a um radical de alquila cíclico de cadeia linear ou rafmificada insatura- do tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela re- moção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno origem. O grupo pode estar na conformação eis ou trans em torno da(s) ligação(ões) dupla(s). Grupos alquenila típicos incluem, porém não são limitados a, etenila; propenilas tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), prop-2-en-2-ila, cicloprop -1-en-1-ila; cicloprop-2-en-1- ila; butenilas tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1-ila, buta-1,3- dien-2-ila, ciclobut-1-en-1-ila, ciclobut-1-en-3-ila, ciclobuta-1,3-dien-1 -ila, etc.; e similares.
"Alquinila" por si própria ou como parte de outro substituinte se refere a um radical de alquila cíclico de cadeia linear ou rafmificada insatura- do tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela re- moção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de uma alcina de origem. Grupos alquinila típicos incluem, porém não são limitados a, etinila; propinilas tais como prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1-ila, etc.; butinilas tais como but-1 -in-1 -ila, but-1 -in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.; e similares.
"Adia" por si própria ou como parte de outro substituinte se refe- re a um radical -C(O)R30, onde R30 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloe- teroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila como definido aqui. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a formila, acetila, t-butanoíla, cicloexilcarbonila, cicloexilmetilcarbonila, benzoí- la, piperonila, benzilearbonila e similares.
"Alcóxi" por si próprio ou como parte de outro substituinte se re- fere a um radical -OR31 onde R31 representa um grupo alquila ou cicloalquila como definido aqui. Exemplos representativos incluem, porém não são Iimi- tados a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, cicloexilóxi e similares.
"Alcoxicarbonila" por si própria ou como parte de outro substitu- inte se refere a um radical -C(O)OR31 onde R31 representa um grupo alquila ou cicloalquila como definido aqui. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, buto- xicarbonila, cicloexiloxicarbonil e similares.
"Arila" por si própria ou como parte de outro substituinte se refe- re a um radical de hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela re- moção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Grupos arila típicos incluem, porém não são limitados a, grupos derivados a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluorante- no, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, inda- no, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4- dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, pi- ceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e simila- res. Em algumas modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 20 átomos de carbono. Em outras modalidades, um grupo arila compreende de 6 a 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo arila são fenila e naftila.
"Arilalquila" por si própria ou como parte de outro substituinte se refere a um radical de alquila acíclico em que dos átomos de hidrogênio li- gados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono de sp3 ou terminal, é substituído com um grupo arila. Grupos arilalquila típicos incluem, porém não são limitados a, benzila, 2-fenilet-1-ila, naftilmetila, 2-naftilet-1-ila, naftobenzila, 2-naftofenilet-1-ila e similares. Em algumas modalidades, um grupo arilalquila é (C7-C30) arilalquila, por exemplo, a porção de alquila do grupo arilalquila é (C1-C10) e a porção de arila é (C6-C2o)· Em outras modali- dades, um grupo arilalquila é (C7-C20) arilalquila, por exemplo, a porção de alquila do grupo arilalquila é (CrC8) e a porção de arila é (C6-C12).
Compostos podem ser identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estere- oisômeros, tais como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométri- cos), enantiômeros ou diastereômeros. Desta maneira, todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos incluindo a forma estereoi- somericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomerica- mente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e es- tereoisoméricas estão incluídas na descrição dos compostos aqui. Misturas enantioméricas e estereoisomérica podem ser resolvidas em seus enantiô- meros de componente ou estereoisômeros utilizando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas ao técnico versado. Os com- postos podem da mesma forma existir em várias formas tautoméricas inclu- indo a forma de enol, a forma ceto e misturas destas. Desta maneira, as es- truturas químicas descritas aqui abrangem todas as possíveis formas tauto- méricas dos compostos ilustrados. Os compostos descritos da mesma forma incluem compostos isotopicamente rotulados onde um ou mais átomos têm uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encon- trada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos aqui incluem, porém não são limitados a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C1 15N, 18O1 17O, etc. Compostos podem existir em formas não solvata- das bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Certos com- postos podem existir em formas cristalinas ou amorfas múltiplas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados aqui e são pretendidas estar dentro do escopo da presente descrição. "Cicloalquila" por si própria ou como parte de outro substituinte
se refere a um radical de alquila cíclico saturado. Grupos cicloalquila típicos incluem, porém não são limitados a, grupos derivados a partir de ciclopropa- no, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano e similares. Em algumas modalida- des, o grupo cicloalquila é (C3-Cio) cicloalquila. Em outras modalidades, o grupo cicloalquila é (C3-C7) cicloalquila.
"Cicloeteroalquila" por si própria ou como parte de outro substitu- inte, se refere a um radical de alquila cíclico saturado em que ou mais áto- mos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são inde- pendentemente substituídos com o mesmo ou heteroátomo diferente. Hete- roátomos típicos para substituir o(s) átomo(s) de carbono incluem, porém não são limitados a, Ν, P, O, S, Si, etc. Grupos cicloeteroalquila típicos in- cluem, porém não são limitados a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranas, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidi- na, quinuclidina e similares. "Heteroalquila, Heteroalquenila e Heteroalquinila" sozinhos ou
como parte de outro substituinte se referem a grupos alquila, alquenila e al- quimia, respectivamente, em que ou mais dos átomos de carbono (e quais- quer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com os mesmos ou diferentes grupos heteroatômicos. Grupos heteroatômi- cos típicos que podem estar incluído nestes grupos incluem, porém não são limitados a, -O-, -S-, -0-0 -, -S-S-, -0-S-, -NR37R38-, =N-N=, -N=N-, -N=N- NR39R40, -PR41-, -P(O)2-, -POR42 -, -O-P(O)2-, -S0-, -SO2-, -SnR43R44- e simi- lares, onde R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 e R44 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, ari- Ialquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloeteroalquila, cicloeteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroa- rila, heteroarila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída.
"Heteroarila" por si própria ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel hete- roaromático origem. Grupos heteroarila típicos incluem, porém não são Iimi- tados a, grupos derivados a partir de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indoli- zina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotia- zol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantro- lina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, qui- noxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e similares. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila de 5-20 membros. Em outras modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila de 5-10 membros. Em ainda outras modalidades, grupos heteroarila são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.
"Heteroarilalquila" por si própria ou como parte de outro substitu- inte, se refere a um radical de alquila acíclico em que um dos átomos de hi- drogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono sp3 ou terminal, é substituído com um grupo heteroarila. Em algumas moda- lidades, o grupo heteroarilalquila é uma heteroarilalquila de 6-30 membros, por exemplo, a porção de alquila da heteroarilalquila é 1-10 membros e a porção de heteroarila é uma heteroarila de 5-20 membros. Em outras moda- lidades, o grupo heteroarilalquila é heteroarilalquila de 6-20 membros, por exemplo, a porção de alquiça da heteroarilalquila é 1-8 membros e a porção de heteroarila é uma heteroarila de 5-12 membros.
"Opióide" se refere a uma substância química que exerce sua
ação farmacológica por interação em receptores de opióide, fornecendo aos pacientes alívio de dor. "Opióide fenólico" se refere a um subgrupo do opiói- des que contém um grupo fenol. Exemplos de opióides fenólicos incluem buprenorfina, diidroetorfina, diprenorfina, etorfina, hidromorfona, levorfanol, morfina, e oximorfona. Um "antagonista de opióide" é um composto antago- niza a ação farmacológica de um opióide. O termo inclui antagonistas de opióide fenólicos. Exemplos de antagonistas de opióide fenólico incluem nal- trexona, naloxona, e (R)-N-metilnaltrexona. Um "antagonista de opióide peri- férico" é um composto que não é capaz de penetrar a barreira hematoence- fálica, e consequentemente é capaz de antagonizar a ação (indesejada) de um opióide fora do sistema nervoso central. Um exemplo de um antagonista de opióide fenólico periférico é (R)-N-metilnaltrexona.
"Sistema de Anel Aromático Origem" por si próprio ou como par- te de outro substituinte, se refere um sistema de anel policíclico ou cíclico insaturado tendo um sistema de π elétron conjugado. Especificamente inclu- ído dentro da definição de "sistema de anel aromático de origem" são siste- mas de anel fundidos em que um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tal como, por exemplo, fluore- no, indano, indeno, fenaleno, etc. Sistemas de anel aromáticos origem típi- cos incluem, porém não são limitados a, aceantrileno, acenaftileno, acefe- nantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, flu- oreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, in- deno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e similares.
"Sistema de Anel Heteroaromático de Origem" por si próprio ou como parte de outro substituinte, se refere a um sistema de anel aromático de origem em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo ou diferente heteroátomo. Heteroátomos típicos para substituir os átomos de carbono incluem, porém não são limitados a, N, P1 O, S, Si, etc. Especifica- mente incluídos dentro da definição de "sistemas de anel heteroaromático de origem" são sistemas de anel fundidos em que um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, in- dol, indolina, xanteno, etc. Sistemas de anel heteroaromático de origem típi- cos incluem, porém não são limitados a, arsindol, carbazol, β-carbolina, cro- mano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, iso- xazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piri- dina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxa- lina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e similares.
"Composição farmacêutica" se refere a pelo menos um compos- to e um veículo farmaceuticamente aceitável, com que o composto é admi- nistrado a um paciente. "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de um
composto que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácidos, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, áci- do nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopen- tanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido ci- nâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benze- nossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]- oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iauril sulfúrico, ácido glicôni- co, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por e- xemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de a- lumínio; ou coordenados com uma base orgânica tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglicamina e similares.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo, ou em que um composto é administrado.
"Paciente" inclui os mamíferos humanos. Os termos "humano" e "paciente" são utilizados intercambialmente aqui.
"Prevenir" ou "prevenção" se refere a uma redução em risco de adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não desenvolva em um paciente o qual po- de ser exposto à ou predisposto à doença, porém, ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença).
"Pró-fármaco" se refere a um derivado de um agente ativo que requer uma transformação dentro do corpo para liberar o agente ativo. Pró- fármacos são freqüentemente, embora não necessariamente, farmacologi- camente inativos até que convertidos ao agente ativo.
"Pró-porção" se refere a uma forma de grupo protetor que quan- do utilizado para mascarar um grupo funcional dentro de um agente ativo converte o agente ativo em um pró-fármaco. Tipicamente, a pró-porção será ligada ao fármaco por meio de ligação(ões) que é(são) clivada(s) por meios enzimáticos ou não enzimáticos in vivo.
"Grupo protetor" se refere a um agrupamento de átomos que quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos pro- tetores podem ser encontrados em Green e outro, "Protective Groups in Or- ganic Chemistry" (Wiley, 2a ed. 1991) e Harrison e outro, "Compendium of Synthetic Organic Methods", "Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996). Grupos protetores de amino representativos incluem, porém não são limita- dos a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ"), ferc-butoxicarbonila ("Boc"), trimetilsilila ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanossulfonila ("SES"), tritila e grupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonila ("NVOC") e si- milares. Grupos protetores hidróxi representativos incluem, porém não são limitados àqueles onde o grupo hidróxi é acilado ou alquilado tal como benzi- la, e tritil éteres bem como alquil éteres, tetraidropiranil éteres, trialquilsilil éteres e alil éteres.
"Substituído" se refere a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos com o mesmo ou dife- rente substituinte(s). Substituintes típicos incluem, porém não são limitados a, alquilenodióxi (tal como metilenodióxi), -M, -R60, -O", =0, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR601 -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O", -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O; -OS(O)2R60, -P(O)(CT)2, -P(O)(OR60)(O-), - OP(O)(OR60)(OR61)1 -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O", -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 e - C(NR62)NR60R61 onde M é halogênio; R60, R61, R62 e R63 são independente- mente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, ciclo- alquila, cicloalquila substituída, cicloeteroalquila, cicloeteroalquila substituí- da, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída, ou opcio- nalmente R60 e R61 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída; e R64 e R65 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloeteroalquila, cicloeteroalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída, ou opcionalmente R64 e R65 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída. Em algumas modalidades, substituintes incluem -M, -R, =0, -OR60, -SR60, -S" , =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, - OCN, - SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O)2O", -OS(O)2R60, -P(O)(O)2, -P(O)(OR60)(O"), -OP(O)(OR60OR61)1 -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O", - NR62C(O)NR60R61. Em outras modalidades, substituintes incluem -M1 -R601 =0, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2l -S(O)2R601 -P(O)(OR60)(O-), - OP(O)(OR60)(OR61)1 -C(O)R601 -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O". Em ainda outras modalidades, substituintes incluem -M, -R60, =O1 -OR601 -SR601 - NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R601 -OP(O)(OR60)(OR61)1 -C(O)R60, - C(O)OR601 -C(O)O-, onde R60, R61 e R62 são como definidos acima. Por e- xemplo, um grupo substituído pode suportar um substituinte de metilenodióxi ou um, dois, ou três substituintes selecionados a partir de um átomo de ha- logênio, um grupo (1-4C)alquila e um grupo (1-4C)alcóxi. "Tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se
refere, em algumas modalidades, a melhora da doença ou distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos destes). Em outras modalidades "tratando" ou "tra- tamento" se refere a melhorar pelo menos um parâmetro físico que pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda outras modalidades, "tratando" ou "tratamento" se refere a inibir a doença ou distúrbio, fisicamente, (por exem- plo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exem- plo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outras mo- dalidades, "tratando" ou "tratamento" se refere a atraso do início da doença ou distúrbio.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar uma do- ença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará, dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso, etc., do paciente a ser tratado.
Referência será agora feita em detalhes em várias modalidades. Será entendido que a invenção não está limitada a estas modalidades. Ao contrário, é pretendido abranger alternativas, modificações, e equivalentes visto que podem ser incluídos dentro do espírito e escopo das reivindicações permitidas.
Descritos aqui são pró-fármacos de opióides fenólicos. A pro- porção do pró-fármaco inclui um grupo espaçador e uma porção clivável on- de o grupo espaçador, entre outros, fisicamente separa o fármaco da porção clivável. Desta maneira, um pró-fármaco descrito aqui compreende um fenol ligado pelo oxigênio fenólico a um espaçador, que é também ligado a uma porção clivável. Clivagem da porção clivável revela um nitrogênio nucleofílico resultando na "ativação" do pró-fármaco. A liberação controlada do fármaco de origem pode ser mediada agora pelo nitrogênio nucleofílico sofrendo uma ciclização intramolecular - reação de liberação.
A porção clivável pode compreender uma amida. Geralmente, a porção clivável pode ser clivada sob condições fisiológicas. A porção clivável é enzimaticamente clivada.
Em algumas modalidades, um composto da Fórmula estrutural (I) ou sais, solvatos ou hidratos destes é fornecido
R3 R1 I
O R2
(I)
em que:
X é um opióide fenólico, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila é substituído por uma ligação covalente para -C(0)-Y-(C(R1)(R2))n-N-(R3)(R4); Y é -NR5-, -O- ou -S-; η é um número inteiro de 1 a 4;
cada R11 R2, R3 e R5 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substi- tuída, arila ou arila substituída, ou R1 e R2Juntos com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituída; R4 é
.[^k7 T6 PR
cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilal- quila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída;
R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxi-
carbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila ou
arilalquila substituída;
ρ é um número inteiro de 1 a 10;
cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; e
cada R8 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloe- teroalquila ou cicloeteroalquila substituída.
Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2, R3 e R5 é in- dependentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substi- tuída.
Em algumas modalidades, X é hidromorfona, morfina ou oximor- fona. Em outras modalidades, X é buprenorfina, diidroetorfina, diprenorfina, etorfina ou levorfanol.
Em algumas modalidades, R7 é hidrogênio, alquila, acila ou al- coxicarbonila. Em outras modalidades, R7 é
-J-(O^)X0r9
»
onde R9 é hidrogênio ou alquila e χ é um número inteiro entre 1 e 2000. Em outras modalidades, R7 é um derivado de PEG comercialmente disponível tal como, por exemplo, PEG-200, PEG-400, PEG-1550, PEG-3350, PEG-6000, PEG-20.000 ou PEG-40.000.
Em algumas modalidades, Y é NR5 e R5 é hidrogênio ou alquila. Em outras modalidades, η é 2 ou 3. Em outras modalidades, η é 1. Em ainda outras modalidades, R1, R2, R3, R5 e R8 são independentemente hidrogênio ou alquila.
Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente, hidro- gênio, alquila, alquila substituída, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, arilalquila substituída ou heteroarilalquila ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de ci- cloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída. Em outras modalidades, R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquila substi- tuída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída. Em ainda outras modalidades, cada R6 é independentemente, hidrogênio, metila, isopropila, isobutila, sec-butila, f-butila, ciclopentila, cicloexila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C02H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, fenila, benzila, homobenzila, 4-hidroxibenzila, 4- bromobenzila, 4-imidazolilmetila, 3-indolilmetila, 3-[5-hidroxiindolilJ-metila, 9- antranilmetila, 3-benzotienilmetila, cicloexilmetila, difenilmetila, 2-furilmetila, iodometila, 1-naptilmetila, 2-naptilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4- piridilmetila, 3-stirilmetila, 2-tienilmetila, vinilmetila, cicloexila, acetilenometila,
2-trifluorometilbenzila, 2-clorobenzila, 2-cianobenzila, 2-fluorobenzila, 2- metilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 3-clorobenzila, 3-cianobenzila, 3-
fluorobenzila, 3-metilbenzila, 4-benzoilbenzila, 3,5-dibromo-4-hidroxibenzila,
3-trifluorometilbenzila, 4-clorobenzila, 4-cianobenzila, 4-fluorobenzila, 4- iodobenzila, 4-metilbenzila, 4-nitrobenzila, 3,4-diidroxibenzila, 2,4- diclorobenzila, 3,4 diclorobenzila, 3,4-difluorobenzila, 3,5 diiodo-4-
hidroxilbenzila, 3-nitro-4-hidroxibenzila, aminometila,
/^rx NH „
-iXJ-^HH1 . -^OsYnh , -
NH2
I
* vww
s/WU j
Φ Φ
NH2 NH2
1 ou
ou opcionalmente R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina ou piperidina.
Em algumas modalidades, W é -NR8 e cada R7 é independente- mente hidrogênio ou alquila, arila ou arilalquila.
Em algumas modalidades, R7 é hidrogênio, alquila, acila ou al- coxicarbonila.
Em outras modalidades, cada R6 é independentemente - CH2(CH2)3NH2 ou -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. Em ainda outras modalidades, ρ é 1 e R6 é -CH2(CH2)3NH2 ou -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. Em ainda outras modalidades, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogênio e R7 é hidrogênio, acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alcoxicarbonila substituída.
Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente fenila, benzila, 4-hidroxibenzila, 4-bromobenzila, 4-imidazolilmetila, 3-indolilmetila, isobutila, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CONH2 ou -CH2CO2H. Em ainda outras modalidades, cada R6 é independentemente benzila, 4- hidroxibenzila, 4-bromobenzila ou 3-indolilmetila. Em ainda outras modalida- des, η é 1 e R6 é fenila, benzila, 4-hidroxibenzila, 4-bromobenzila, 4- imidazolilmetila, 3-indolilmetila, isobutila, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CONH2, - CH2CH2CONH2 ou -CH2CO2H. Em ainda outras modalidades, η é 1 e R6 é benzila, 4-hidroxibenzila, 4-bromobenzila ou 3-indolilmetila. Em algumas de quaisquer das modalidades anteriores, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogê- nio e R7 é acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alcoxicarbonila substitu- ída.
Em algumas modalidades, ρ é maior do que 1 e R7 é hidrogênio. Em quaisquer das modalidades anteriores, cada W é -NR8-, cada R8 é hi- drogênio e R7 é acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alcoxicarbonila substituída.
Em algumas modalidades, ρ é 3 e R7 é hidrogênio. Em outras modalidades, cada W é -NR8- e cada R8 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente hidro- gênio, metila, isopropila, isobutila, sec-butila, -CH2OH ou -CH2SH. Em outras modalidades, ρ é 1 e R6 é hidrogênio, metila, isopropila, isobutila ou sec- butila, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogênio e R7 é acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alcoxicarbonila substituída.
Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente hidro- gênio, metila, isopropila, isobutila, sec-butila, t-butila, ciclopentila, cicloexila, - CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, fenila, benzila, 4-hidroxibenzila, 4-bromobenzila ou 3-indolilmetila. Em outras modalidades, cada R6 é independentemente hidrogênio, metila, isopropila, isobutila, sec- butila, t-butila, ciclopentila, cicloexila, fenila, benzila, 4-bromobenzila, 3- indolilmetila ou opcionalmente R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina ou piperidina. Em algu- mas das modalidades anteriores, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogênio ou opcionalmente cada R6 e R8, independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina ou piperidina e R7 é acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alcoxicarbonila substituída.
Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente benzi- Ia, 4-hidroxibenzila ou isobutila. Em outras modalidades, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogênio e R7 é acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alco- xicarbonila substituída.
Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente - CH2CO2H ou -CH2CH2CO2H. Em outras modalidades, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogênio e R7 é acila, acila substituída, alcoxicarbonila ou alcoxicar- bonila substituída.
Em algumas modalidades, ρ é 2 e o R6 grupo adjacente ao áto- mo de nitrogênio N-terminal é independentemente, hidrogênio, metila, iso- propila, isobutila, sec-butila, f-butila, ciclopentila, cicloexila, -CH2OH, - CH(OH)CH3, -CH2CO2H1 -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, - CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2l -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, fenila, benzila, homobenzila (fenetila), 4-hidroxibenzila, 4-bromobenzila, 4- imidazolilmetila, 3-indolilmetila, 3-[5-hidroxiindolil]-metila, 9-antranilmetila, 3- benzotienilmetila, cicloexilmetila, difenilmetila, 2-furilmetila, iodometila, 1- naptilmetila, 2-naptilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 3- stirilmetila, 2-tienilmetila, vinilmetila, cicloexila, acetilenometila, 2- trifluorometilbenzila, 2-clorobenzila, 2-cianobenzila, 2-fluorobenzila, 2- metilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 3-clorobenzila, 3-cianobenzila, 3- fluorobenzila, 3-metilbenzila, 4-benzoilbenzila, 3,5-dibromo-4-hidroxibenzila, 3-trifluorometilbenzila, 4-clorobenzila, 4-cianobenzila, 4-fluorobenzila, 4- iodobenzila, 4-metilbenzila, 4-nitrobenzila, 3,4-diidroxibenzila, 2,4- diclorobenzila, 3,4-diclorobenzila, 3,4-difluorobenzila, 3,5-diiodo-4- hidroxilbenzila, 3-nitro-4-hidroxibenzila, aminometila,
. O""/" ■
NH2
' I
JVW JWV
ώ Λ
I
^NH2 ou ^NH2
ou opcionalmente cada R6 e R8, independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de azetidina, pirrolidina ou pipe- ridina e o outro grupo R6 é metila ou R6 e R81 independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de pirrolidina. Em ou- tras modalidades, cada W é -NR8-, cada R8 é hidrogênio ou opcionalmente cada R6 e R8, independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de pirrolidina e R7 é acila, acila substituída, alcoxi- carbonila ou alcoxicarbonila substituída. Em algumas das modalidades anteriores, ρ é 1, e R6 é hidrogê-
nio. Em algumas das modalidades anteriores, ρ é 1, R6 é hidrogênio e W é NH. Em algumas das modalidades anteriores, ρ é 1, R6 é hidrogênio, W é NH e R7 é hidrogênio. Em outras modalidades, cada R6 é hidrogênio e W é NH. Em ainda outras modalidades, cada R6 é hidrogênio, W é NH e R7 é hi- drogênio.
Em algumas modalidades, Y é NR5, η é 2 ou 3, ρ é 1 ou 2, R1, R2, R3, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila, cada R6 é in- dependentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquila substi- tuída ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída. Em outras modalidades, Y é NR51 η é 2, ρ é 1, R1 e R2 são hidrogênio, R3 e R5 é metila ou hidrogênio e R6 é independentemente hidrogênio, alquila, al- quila substituída, arila, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, hete- roarilalquila, heteroarilalquila substituída ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroal- quila ou cicloeteroalquila substituída ou opcionalmente R7 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, Y é NR5, η é 2, R1 e R2 são hidrogênio, R3 e R5 é metila ou hidrogênio, R7 é hidrogênio e R6 é -CH2(CH2)3NH2 ou - Ch2CH2CH2NHC(NH)NH2. Em algumas das modalidades anteriores, X é oximorfona ou dromorfona.
Os compostos descritos aqui podem ser obtidos pelas rotinas geralmente ilustradas nos Esquemas 1-4.
As pró-porções descritas aqui, podem ser preparadas e ligadas aos fármacos contendo fenóis por procedimentos conhecidos por aqueles de experiência na técnica (Veja por exemplo, Green e outro, "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2 ed. 1991); Harrison e outro, "Compendium of Synthesis Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley e Sons, 1971-1996)"; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry", "Beilstein Institute of Organic Chemistry", Frankfurt, Germany; Feiser e outro, "Reagents for Organic Syn- thesis," Volumes 1-17, (Wiley Interscience); Trost e outro, "Comprehensive Organic Synthesis," (Pergamon Press, 1991); "Theilheimer's Synthetic Me- thods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, (Karger, 1991); March, "Advan- ced Organic Chemistry," (Wiley Interscience), 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," (VCH Publishers, 1989); Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, 1995), Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984); Bodanzsky, "Prac- tice of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984). Além disso, materiais de partida podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou por procedimen- tos sintéticos bem estabelecidos, supra. 10
P
ι
Yx
T
.H
Acílação
P
ι Υ.
T 2
O
R6
Desproteção
H
Yx
3
O
AJ
R6 P
O
X^M 4
T
O
Yv-
O
T*
W
-R7
R6
Esquema 1
Referindo-se agora ao Esquema 1 e fórmula I1 supra, onde para propósitos ilustrativos T é -O-, -S- ou NR31 Y é NR51-O- ou -S-, W é NR8, -O- ou -S-, η é 2, R1 e R2 são hidrogênio, p, R3, R5, R61 R7 e R8 são como previ- amente definido, X é um opióide fenólico, P é um grupo protetor, e M é um grupo de saída, composto 1 pode ser acilado com um ácido carboxílico a- propriado ou ácido carboxílico equivalente para fornecer composto 2 que em seguida pode ser desprotegido para produzir composto 3. Composto 3 é em seguida reagido com um ácido carbônico ativado equivalente 4 para fornecer composto 5 desejado.
CH3
CHj
-Nx
O
Ύ
,H
Acilação
.N,
W
Desproteção
Re
P
15
CH3 HN^ „
8
O
Esquema 2
O
Λ
M
Ύ
o
CH3
9
O
W
R'
Re
Referindo-se ao esquema 2 e fórmula I, supra, onde para propó- sitos ilustrativos T é -O-, -S- ou NR3, Y é NCH3, W é NR81 -O- ou -S-, η é 2, R1 e R2 é hidrogênio, p, R3, R6, R7 e R8 é como previamente definido, X é um opióide fenólico, P é um grupo protetor, e M é um grupo de saída, composto 6 é acilado com um ácido carboxílico apropriado ou ácido carboxílico equiva- lente para fornecer composto 7. Composto 7 é em seguida desprotegido e reagido com ácido carbônico ativado equivalente 4 para fornecer composto 9 desejado.
PO,
10
N H
,CH,
O
Acilação
rr
OH-a R®
W
R'
11
10
H
I
Yx
o
X N rr
CH, R6
W
'R7 +
O
X^M
O
Ύ
O
N'
Wl
Ry
CH-s R6
12
Esquema 3
13
Referindo-se agora ao Esquema 3 e fórmula I, supra, onde para propósitos ilustrativos T é NCH3, Y é NR5, -O- ou -S-, W é NR81 -O- ou -S-, η é 2, R1 e R2 é hidrogênio, p, R5, R6, R7 e R8 são como previamente definido, X é um opióide fenólico, P é um grupo protetor, e M é um grupo de saída, composto 10 é acilado com um ácido carboxílico apropriado ou ácido carbo- xílico equivalente para fornecer composto 11 que depois da desproteção e intraconversão de grupo funcional, se necessário, é convertido ao composto 12. Reação do composto 12 com ácido carbônico ativado equivalente 4 for- nece composto 13 desejado.
H,C'
-Xn-CH3 H
Acilação
HiC'
14
H .N.
15
W
W
-R7
O
X^M
CH3 R6
15
16
Esquema 4
Referindo-se agora ao esquema 4 e fórmula I, supra, onde para propósitos ilustrativos T e Y são NCH3, W é NR8, -O- ou -S-, η é 2, R1 e R2 são hidrogênio, ρ, R61 R7 e R8 são como previamente definido, X é um opiói- de fenólico, P é um grupo protetor, e M é um grupo de saída, composto 14 é acilado com um ácido carboxílico apropriado ou ácido carboxílico equivalen- te para fornecer composto 15. Reação do composto 15 com ácido carbônico ativado equivalente 4 fornece composto 16 desejado.
Um composto da fórmula (I) desse modo preparado em que R7 representa um átomo de hidrogênio pode em seguida ser também acilado para proporcionar um composto correspondente da fórmula (I) em que o va- lor de ρ foi aumentado, ou em que R7 representa um grupo acila.
De acordo com outro aspecto, portanto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que compreende reagir um com- posto da fórmula (III)
R3
R1
R2 (III)
ou um derivado protegido deste, com um composto da fórmula (IV)
O
X M
(IV)
em que M representa um átomo de saída ou grupo, tal como um grupo arilo- xicarbonila ativado, por exemplo p-nitrofenoxicarbonila; seguido removendo-se quaisquer grupos protetores e, se desejado, acilan- do-se um composto da fórmula (I) em que R7 (no grupo R4 como aqui acima definido) representa um átomo de hidrogênio e/ou formando-se um sal far- maceuticamente aceitável.
Compostos da fórmula (I) em que X representa um resíduo de (R)-N-metilnaltrexona podem da mesma forma ser preparados metilando-se um composto correspondente da fórmula (I) em que X é um resíduo de nal- trexona, ou um derivado protegido deste.
Seleção de grupos protetores apropriados, reagentes e condi- ções de reação para quaisquer das etapas nos Esquemas acima está bem dentro do âmbito daqueles versados na técnica. Outros métodos para sínte- se dos pró-fármacos descritos aqui serão facilmente aparentes ao técnico versado e podem ser utilizados para sintetizar os compostos descritos aqui. Desta maneira, os métodos apresentados nos Esquemas aqui são ilustrati- vos em vez de compreensivo. A invenção também fornece todos os novos intermediários des-
critos aqui.
Em geral, os pró-fármacos descritos aqui podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir as mesmas doença(s) e/ou condições como o fár- maco de origem que são bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Phisicians Desk Reference, 2000 54a Edição e o Merck Index, 13a Edição). Opióides fenólicos são úteis no tratamento de dor.
Por exemplo, um pró-fármaco de um opióide fenólico tal como um hidromorfona poderia ser utilizado, entre outros, para tratar ou prevenir dor incluindo, porém não limitado a incluem, dor aguda, dor crônica, dor neu- ropática, dor traumática aguda, dor artrítica, dor osteoartrítica, dor artrítica reumatóide, dor do músculo esquelético, dor dentária pós-cirúrgica, dor den- tária, dor miofascial, dor de câncer, dor viceral, dor diabética, dor muscular, dor neurálgica pós herpética, dor pélvica crônica, dor endometriose, dor in- flamatória pélvica e dor relacionada ao parto. Dor aguda inclui, porém não está limitada a, dor traumática aguda ou dor pós cirúgica. Dor crônica inclui, porém não está limitada a, dor neuropática, dor artrítica, dor osteoartrítica, dor artrítica reumatóide, dor do músculo esquelético, dor dentária, dor miofa- cial, dor de câncer, dor diabética, dor neurálgica pós herpética, dor pélvica crônica, dor endometriose, dor inflamatória pélvica e dor relacionada ao dor- so.
As composições farmacêuticas descritas aqui compreendem um pró-fármaco descrito aqui com uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável, para fornecer uma forma para própria adminis- tração a um indivíduo.
Veículos farmacêuticos adequados incluem excipientes tais co- mo amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sfIi- ca-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições farmacêuticas, se desejado, podem da mesma for- ma conter quantidades secundárias de agentes umectantes ou emulsifican- tes, ou agentes de tamponamento de pH. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e colorantes podem ser utilizados.
Composições farmacêuticas podem ser fabricadas por meios de mistura convencional, dissolvendo, granulando, produção de drágeas, Ievi- gação, emulsificação, encapsulação, captura ou processos de liofilisação. Composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira con- vencional utilizando um ou mais veículo farmaceuticamente aceitável, diluen- tes, excipientes ou auxiliares, que facilitam processo de composições e compostos descritos aqui em preparações que podem ser farmaceuticamen- te utilizadas. A própria formulação é dependente da rotina de administração escolhida.
As presentes composições farmacêuticas podem tomar a forma
de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, su- positórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra for- ma adequada para uso conhecido ao técnico versado. Em algumas modali- dades, o veículo farmaceuticamente aceitável é uma cápsula (veja por e- xemplo, Grosswald e outro, Patente dos Estados Unidos N0 5.698.155). Ou- tros exemplos de veículos farmacêuticos adequados foram descritos na téc- nica (veja Remington's Pharmaceutical Science, Philadelphia College of Pharmacy e Science, 19a Edição, 1995). Composições farmacêuticas para liberação oral podem estar na
forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, pastas, suspensões ou elixires, por e- xemplo. Composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes tais como frutose, as- partamo ou sacarina, agentes flavorizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou agentes corantes de cereja e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente saborosa. Além disso, quando em comprimido ou forma de pílula, as composições podem ser revestidas para atrasar desintegração e absorção no trato gastrointestinal, desse modo fornecendo uma ação prolongada durante um período estendido de tempo. Composições orais podem incluir veículos padrões tal como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, sacarose, sorbitol, amido de milho, amido de trigo, amido de ar- roz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipro- pilmetil celulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinilpirrolidona (PVP), agentes de granulação, agentes de ligação e agentes de desintegração tal como polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal destes tal como alginato de sódio etc.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticas estão na forma de pastilhas ou pirulitos onde dissolução e liberação dos ingredientes ativos ocorrem na cavidade oral, geralmente através da mucosa oral. Para estas modalidades, agentes de tamponamento podem da mesma forma ser utilizados para fornecer um ambiente ideal para liberação dos agentes ou composições. Componentes adicionais podem incluir, por exemplo, adoçan- tes, aglutinantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes lubrificantes, etc.
Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica é um
comprimido sublingual dissolúvel, onde a dissolução e liberação dos ingredi- entes ativos ocorrem sob a língua, e as composições e/ou compostos descri- tos aqui são absorvidos pela mucosa oral. Nestas modalidades, agentes de tamponamento podem da mesma forma ser utilizados para fornecer um am- biente ideal para liberação de cada um dos agentes. Componentes adicio- nais podem incluir, por exemplo, adoçantes, aglutinantes, diluentes, agentes desintegrantes, etc. Os métodos que envolvem administração oral de compostos descritos aqui podem da mesma forma ser praticados com várias formas de dosagem diferentes, que fornecem liberação prolongada.
Em algumas modalidades, a forma de dosagem é compreendida de contas que em liberação por dissolução ou difusão, composições e/ou compostos descritos aqui durante um período prolongado de horas, preferi- velmente, durante um período de pelo menos 6 horas, mais preferivelmente, durante um período de pelo menos 8 horas e ainda mais preferivelmente, durante um período de pelo menos 12 horas e preferivelmente, durante um período de pelo menos 24 horas. As contas podem ter uma composição cen- tral ou núcleo compreendendo compostos descritos aqui e veículo farmaceu- ticamente aceitável, incluindo lubrificantes opcionais, antioxidantes e tam- pões. As contas podem ser preparações médicas com um diâmetro de cerca de 1 a cerca de 2 mm. Contas individuais podem compreender doses dos compostos descritos aqui. As contas, em algumas modalidades, são forma- das a partir de materiais reticulados para realçar sua descarga do trato gas- trointestinal. As contas podem ser revestidas com um polímero de controle de taxa de liberação que produz um perfil de liberação cronometrado.
As contas de liberação de tempo podem ser fabricadas em um comprimido para administração terapeuticamente eficaz. As contas podem ser preparadas em comprimidos de matriz por compressão direta de uma pluralidade de contas revestida com, por exemplo, uma resina acrílica e mis- turado com excipientes tais como hidroxipropilmetil celulose. A fabricação de contas foi descrita na técnica (Lu, Int. J. Pharm. 1994, 112, 117-124; Phar- maceutical Sciences by Remington, 14a ed, pp 1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm. Sei. 1968, 57, 1825-1835; Benedikt, United States Patent No. 4,083,949) como foi a fabricação de comprimidos (Pharmaceutical Sciences, by Remington, 17th Ed, Ch. 90, pp 1603-1625 (1985).
Em outras modalidades, uma bomba de liberação prolongada oral pode ser utilizada (Langer, supra\ Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et ai, 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
Em ainda outras modalidades, materiais poliméricos podem ser utilizados (Veja "Medicai Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioa- vailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer e outro, 1983, J Macromoi Sei. Rev. Ma- cromol Chem. 23:61; Levy e outro, 1985, Science 228: 190; During e outro, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard e outro, 1989, J. Neurosurg. 71:105). Em algumas modalidades, materiais poliméricos são utilizados para distribuição de liberação prolongada. Tais polímeros incluem, por exemplo, carboximetil- celulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietil- celulose (mais preferido, hidroxipropilmetilcelulose). Outros éteres de celulo- se foram descritos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9)). Fatores afetando liberação de fármaco são bem conhecidos ao técnico versado e foram descritos na técnica (Bamba e outro, Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).
Em ainda outras modalidades, preparações de revestimento en- téricas podem ser utilizadas para administração de liberação prolongada o- ral. Materiais de revestimento incluem, por exemplo, polímeros com uma solubilidade dependente de pH (isto é, liberação controlada por pH), políme- ros com uma taxa dependente de pH ou lenta de tumefação, dissolução ou erosão (isto é, liberação controlada por tempo), polímeros que são degrada- dos por enzimas (isto é, liberação controlada por enzima) e polímeros que formam camadas firmes que são destruídas por um aumento em pressão (isto é, liberação controlada por pressão).
Em ainda outras modalidades, matrizes de lipídio de liberação de fármaco pode ser utilizada para administração de liberação prolongada oral. Por exemplo, micropartículas sólidas de composições e/ou compostos descritos aqui podem ser revestidos com uma camada de liberação contro- lada fina de um lipídio (por exemplo, beenato de glicerila e/ou palmitoestea- rato de glicerila) como descrito em Farah e outro, Patente dos Estados Uni- dos N0 6,375,987 e Joachim e outro, Patente dos Estados Unidos N0 6,379,700. As partículas revestidas por lipídio podem opcionalmente ser comprimidas para formar um comprimido. Outro material de matriz com base em lipídio de liberação controlada que é adequado para administração oral de liberação prolongada compreende glicerídeos poliglicolisados como des- crito em Roussin e outro, Patente dos Estados Unidos N0 6.171.615.
Em ainda outras modalidades, ceras podem ser utilizadas para administração de liberação prolongada oral. Exemplos de ceras de liberação prolongada adequadas são descritos em Caim e outro, Patente dos Estados Unidos N0 3.402.240 (cera de carnaúba, cera de candedila, cera de esparto e cera de ouricuri); Shtohrin e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.820.523 (óleo vegetal hidrogenado, ceras de abelha, cera de caranúba, parafina, candelilia, ozocerita e misturas destes); e Walters, Patente dos Es- tados Unidos N0 4.421.736 (mistura de parafina e castor wax).
Em ainda outras modalidades, sistemas de liberação osmóticos são utilizados para administração de liberação prolongada oral (Verma e ou- tro, Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695 708). Em algumas modalidades, sistemas OROS® preparados por Alza Corporation, Mountain View, CA são utilizados para dispositivos de liberação prolongada oral (Theeuwes e outro, Patente dos Estados Unidos N0 3.845.770; Theeuwes e outro, Patente dos Estados Unidos N0 3.916.899).
Em ainda outras modalidades, um sistema de liberação contro- lado pode ser colocado em proximidade do alvo das composições e/ou com- postos descritos aqui desse modo requerendo aqui apenas uma fração da dose sistêmica (Veja, por exemplo, Goodson, in "Medicai Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos em Langer, 1990, Science 249:1527-1533 podem da mesma forma ser utilizados.
Em ainda outras modalidades, a forma de dosagem compreende compostos descritos aqui revestidos em um substrato de polímero. O polí- mero pode ser um polímero erosível ou não erosível. O substrato revestido pode ser duplicado em si mesmo para fornecer uma forma de dosagem de fármaco de polímero de bicamada. Por exemplo, compostos descritos aqui podem ser revestidos em um polímero tal como um polipeptídeo, colágeno, gelatina, álcool polivinilico, poliortoéster, poliacetila, ou um poliortocarbonato e o polímero revestido duplicado em si mesmo para fornecer uma forma de dosagem bilaminada. Em operação, a forma de dosagem bioerosível corroe em uma taxa controlada para dispensar os compostos durante um período de liberação contínuo. Polímeros biodegradáveis representativos compreen- dem um membro selecionado a partir do grupo que consiste em poli(amidas) biodegradáveis, poli(aminoácidos), poli(ésteres), ácido poli(lpatico), ácido poli(glicólico), poli(carboidrato), poli(ortoéster), poli(ortocarbonato), po- li(acetila), poli(anidridos), poli(diidropiranos) biodegradáveis, e po- li(dioxinonas) que são conhecidos na técnica (Rosoff, Controlled Release of Drugs, Chap. 2, pp. 53-95 (1989); Heller e outro., Patente dos Estados Uni- dos N0 3.811.444; Michaels, Patente dos Estados Unidos N0 3.962.414; Ca- pozza, Patente dos Estados Unidos N0 4.066.747; Schmitt, Patente dos Es- tados Unidos N0 4.070.347; Choi e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.079.038; Choi e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.093.709). Em outras modalidades, a forma de dosagem compreende com-
postos descritos aqui carregados em um polímero que libera o(s) fármaco(s) por difusão através de um polímero, ou por fluxo através de poros ou por ruptura de uma matriz de polímero. A forma de dosagem polimérica de libe- ração de fármaco compreende uma concentração de 10 mg a 2500 mg ho- mogeneamente contidas em ou em um polímero. A forma de dosagem com- preende pelo menos uma superfície exposta no início da liberação de dose. A superfície não exposta, quando presente, é revestida com um material farmaceuticamente aceitável impermeável à passagem do(s) fármaco(s). A forma de dosagem pode ser fabricada por procedimentos conhecidos na técnica. Um exemplo de fornecer uma forma de dosagem compreende mis- tura de um veículo farmaceuticamente aceitável semelhante a polietileno glicol, com uma dose conhecida de composições e/ou compostos descritos aqui em uma temperatura elevada, (por exemplo, 37°C), e adicionando a um elastômero de grau médico silástico com um agente de reticulação, por e- xemplo, octanoato, seguido por fundição. A etapa é repetida para cada ca- mada sucessiva opcional. O sistema é permitido fixar durante cerca de 1 hora, para fornecer a forma de dosagem. Polímeros representativos para fabricar a forma de dosagem compreende um membro selecionado a partir do grupo consistindo em olefina, e polímeros de vinila, polímeros de adição, polímeros de condensação, polímeros de carboidrato, e polímeros de silico- ne como representado por polietileno, polipropileno, acetato de polivinila, polimetilacrilato, poliisobutilmetacrilato, polialginato, poliamida e polissilicone. Os polímeros e procedimentos pelos fabricá-los foram descritos na técnica (Coleman e outro, Polymers 1990, 31, 1187-1231; Roerdink e outro, Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong e outro, Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1, 199-233; Roff e outro, Handbook of Common Polymers 1971, CRC Press; Chien e outro, Patente dos Estados Unidos N0 3.992.518).
Em outras modalidades, a forma de dosagem compreende uma pluralidade de pílulas minúsculas. As pílulas de liberação de tempo minúscu- las fornecem várias doses individuais para fornecer várias doses de tempo para obter um perfil de liberação de fármaco de liberação prolongada duran- te um período estendido de tempo até 24 horas. A matriz compreende um polímero hidrofílico selecionado a partir do grupo consistindo em um polissa- carídeo, ágar, agarose, goma natural, alginato de álcali incluindo alginato de sódio, carragenina, fucoidam, furcelaram, laminaram, hipnea, goma arábica, goma gati, goma caraia, goma tragacanto, goma de feijão alfarrobeira, pecti- na, amilopectina, gelatina, e um colóide hidrofílico. A matriz hidrofílica com- preende uma pluralidade de 4 a 50 pílulas minúsculas, cada pílula minúscula compreende uma população de dose dentre 10 ng, 0,5 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 5,0 mg, etc. As pílulas minúsculas compreendem uma taxa de liberação - parede de controle de 0,001 mm até 10 mm de espessura pa- ra fornecer a liberação cronometrada de fármaco(s). Materiais de formação de parede representativa inclui um trigliceril éster selecionado a partir do grupo consistindo em triestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, dipalmitato de glicerila, Iaureato de glicerila, didecenoato de glicerila e tride- noato de glicerila. Outros materiais de formação de parede compreendem acetato de polivinila, ftalato, ftalato de metilcelulose e olefinas microporosas. Procedimentos para fabricar pílulas minúsculas são descritos em Urquhart e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.,434.153; Urquhart e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.721.613; Theeuwes, Patente dos Estados Unidos N0 4.853.229; Barry, Patente dos Estados Unidos N0 2.996.431; Neville, Pa- tente dos Estados Unidos N0 3.139.383; Mehta, Patente dos Estados Unidos N0 4.752.470.
Em outras modalidades, a forma de dosagem compreende uma
forma de dosagem osmótica, que compreende uma parede semipermeável que cerca uma composição terapêutica compreendendo compostos descri- tos aqui. Em uso dentro de um indivíduo, a forma de dosagem osmótica compreendendo uma composição homogênea, absorve fluido através da parede semipermeável na forma de dosagem com respeito ao gradiente de concentração através da parede semipermeável. A composição terapêutica na forma de dosagem desenvolve pressão osmótica diferencial que causa a composição terapêutica a ser administrada através de uma saída da forma de dosagem durante um período prolongado de tempo até 24 horas (ou ain- da em alguns casos até 30 horas) para fornecer liberação controlada e pro- longada. Estas plataformas de liberação podem fornecer um perfil de libera- ção de ordem essencialmente zero ao invés dos perfis reforçados de formu- lações de liberação imediatas.
Em outras modalidades, a forma de dosagem compreende outra forma de dosagem osmótica compreendendo uma parede que cerca um compartimento, a parede compreendendo uma composição polimérica semi- permeável permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeá- vel à passagem de compostos descritos aqui presentes no compartimento, uma composição de camada contendo fármaco no compartimento, uma composição de camada de impulso de hidrogel no compartimento compre- endendo uma formulação osmótica para absorver e absorver fluido para ex- pandir em tamanho para impulsionar a camada de composição de fármaco da forma de dosagem, e pelo menos uma passagem na parede para liberar a composição. O método libera compostos descritos aqui absorvendo-se fluido através da parede semipermeável em uma taxa de absorção de fluido determinada pela permeabilidade da parede semipermeável e a pressão osmótica através da parede semipermeável causando a camada de impulso se expandir, desse modo liberando os compostos descritos aqui da forma de dosagem através da passagem de saída a um indivíduo durante um período prolongado de tempo (até 24 ou ainda 30 horas). A composição de camada de hidrogel pode compreender 10 mg a 1000 mg de um hidrogel tal como um membro selecionado a partir do grupo consistindo em um óxido de poli- alquileno de 1.000.000 a 8.000.000 de peso molecular médio ponderado que são selecionados a partir do grupo que consiste em um óxido de polietileno de 1.000.000 de peso molecular médio ponderado, um óxido de polietileno de 2,000,000 de peso molecular, um óxido de polietileno de 4.000.000 de peso molecular, um óxido de polietileno de 5.000.000 de peso molecular, um óxido de polietileno de 7.000.000 de peso molecular e um óxido de polipropi- Ieno de 1.000,000 a 8.000,000 peso molecular médio ponderado; ou 10 mg a 1000 mg de um carboximetilcelulose de álcali de 10.000 a 6.000,000 de pe- so molecular médio ponderado, tal como carboximetilcelulose sódica ou car- boximetilcelulose de potássio. A camada de expansão de hidrogel compre- ende 0,0 mg a 350 mg, η presente fabricação; 0,1 mg a 250 mg de um hi- droxialquilcelulose de 7.500 a 4.500.00 de peso molecular médio ponderado (por exemplo, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose ou hidroxipentilcelulose) η presente fabricação; 1 mg a 50 mg de um osmagent selecionado a partir do grupo consistindo emcloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de ácido de potássio, ácido tartárico, ácido cítrico, rafinose, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, uréia, inosi- tol, sacarose, glicose e sorbitol; 0 a 5 mg de um colorante, tal como óxido férrico; 0 mg a 30 mg, na presente fabricação, 0,1 mg a 30 mg de um hidro- xipropilalquilcelulose de 9,000 a 225.000 de peso molecular médio pondera- do, selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropipentilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e hidropropilbutilcelulo- se; 0,00 a 1,5 mg de um antioxidante selecionado a partir do grupo consis- tindo em ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, bu- tilidroxianisol, hidroxicoumarina, hidroxitolueno butilado, cephalm, gaiato de etila, gaiato de propila, gaiato de octilagalato, gaiato de laurila, pro- pil-hidroxibenzoato, triidroxibutirofenona, dimetilfenol, dibutilfenol, vitamina E, Iecitina e etanolamina; e 0,0 mg a 7 mg de um lubrificante selecionado a par- tir do grupo consistindo em estearato de cálcio, estearato de magnésio, es- tearato de zindo, oleato de magnésio, palmitato de cálcio, suberato de sódio, Iaurato de potássio, sais de ácidos graxos, sais de ácidos de alicíclicos, sais de ácidos aromáticos, ácido esteárico, ácido oléico, ácido palmítico, uma mistura de um sal de um ácido graxo, alicíclico ou aromático e um ácido gra- xo, alicíclico ou aromático.
Nas formas de dosagem osmóticas, a parede semipermeável compreende uma composição que é permeável à passagem de fluido e im- permeável à passagem de compostos descritos aqui. A parede é não tóxica e compreende um polímero selecionado a partir do grupo consistindo em um acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose e triacetato de celulose. A parede compreen- de 75% em peso (por cento em peso) a 100% em peso do polímero de for- mação de parede celulósica; ou, a parede pode compreender adicionalmen- te 0,01% em peso a 80% em peso de polietileno glicol, ou 1% em peso a 25% em peso de um éter de celulose selecionado a partir do grupo consis- tindo em hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilalquilcelulose tal como hidroxipropilmetilcelulose. O percentual em peso total de todos os compo- nentes compreendendo a parede é igual a 100% em peso. O compartimento interno compreende a composição contendo fármaco sozinho ou em posição de camada com uma composição de hidrogel expansível. A composição de hidrogel expansível no compartimento aumenta em dimensão absorvendo-se o fluido através da parede semipermeável, fazendo o hidrogel se expandir e ocupar o espaço no compartimento, pelo qual a composição de fármaco é impulsionada da forma de dosagem. A camada terapêutica e a camada ex- pansível age juntas durante a operação da forma de dosagem para a libera- ção de compostos descritos aqui a um indivíduo com o passar do tempo. A forma de dosagem compreende uma passagem na parede que conecta o exterior da forma de dosagem com o compartimento interno. A forma de do- sagem de poder osmótico pode ser feita para liberar fármaco da forma de dosagem a um indivíduo em uma taxa de ordem zero de liberação durante um período de cerca de 24 horas.
A expressão "passagem" quando aqui utilizada compreende meios e métodos adequados para a liberação medida dos compostos descri- tos aqui do compartimento da forma de dosagem. Os meios de saída com- preendem pelo menos uma passagem, incluindo orifício, furo, abertura, poro, elemento poroso, fibra oca, tubo capilar, canal, revestimento poroso, ou ele- mento poroso que fornece a liberação controlada osmótica dos compostos descritos aqui. A passagem inclui um material que sofre erosão ou é Iixiviado da parede em um ambiente de fluido de uso para produzir pelo menos uma passagem dimensionada de liberação controlada. Materiais representativos adequados para formar uma passagem, ou uma multiplicidade de passagens compreende um polímero de ácido poli(glicólico) lixiviável ou ácido po- li(lático) na parede, um filamento gelatinoso, álcool poli(vinílico), polissacarí- deos lixiviáveis, sais, e óxidos. Uma passagem de poro, ou mais de uma passagem de poro, pode ser formada lixiviando-se um composto lixiviável, tal como sorbitol, da parede. A passagem possui dimensões de liberação controlada, tais como redondas, triangulares, quadradas e elípticas, para a liberação medida de composições e/ou fármacos da forma de dosagem. A forma de dosagem pode ser construída com uma ou mais passagens em relação separadamente espaçada em uma única superfície ou em mais do que uma superfície da parede. A expressão "ambiente fluido" denota um fluido aquoso ou biológico como em um paciente humano, incluindo o trato gastrointestinal. Passagens e equipamento por formar passagens são des- critos em Theeuwes e outro, Patente dos Estados Unidos N0 3.845.770; Theeuwes e outro, Patente dos Estados Unidos N0 3.916.899; Saunders e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.063.064; Theeuwes e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.088.864 e Aier e outro, Patente dos Estados Uni- dos N0 4.816.263. Passagens formadas por lixiviação são descritas em Ayer e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.200.098 e Ayer e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.285.987.
A fim de diminuir a freqüência de dosagem e aumentar a conve- niência ao indivíduo e aumentar complacência ao indivíduo, a forma de do- sagem oral de liberação prolongada (independente da forma específica da forma de dosagem de liberação prolongada) preferivelmente, fornece con- centrações terapêuticas dos compostos descritos aqui no sangue do pacien- te durante um período de pelo menos cerca de 6 horas, mais preferivelmen- te, durante um período de pelo menos cerca de 8 horas, ainda preferivel- mente, durante um período de pelo menos cerca de 12 horas e preferivel- mente, durante um período de pelo menos 24 horas. Para preparações líqui- das orais tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos adequados, excipientes ou diluentes incluem água, solução salina, alquile- noglicóis (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol) óleos, álcoois, tampões ligeiramente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre cerca de 5 mM a cerca de 50 mM), etc. Adicionalmente, agentes flavorizantes, preservativos, agen- tes colorantes, sais de bílis, acilcarnitinas e similares podem ser adiciona- dos.
Formulações de fármaco líquidas adequadas para uso com ne- bulizadores e dispositivos de spray líquidos e dispositivos de aerossol EHD tipicamente incluirão compostos descritos aqui com um veículo farmaceuti- camente aceitável tal como, por exemplo, um líquido (por exemplo, álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarbono). Opcionalmente, outro mate- rial pode ser adicionado para alterar as propriedades de aerossol da solução ou suspensão de composições e/ou compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, este material é líquido tal como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formular soluções de fármaco líquidas ou suspensão adequado para uso em dispositivos de aerossol são conheci- dos àqueles de experiência na técnica (Biesalski, Patente dos Estados Uni- dos N0 5.112.598; Biesalski, Patente dos Estados Unidos N0 5.556.611).
Para administração tópica um composto descrito aqui pode ser formulado como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc. como são bem conhecidos na técnica.
Para administração bucal, os compostos descritos aqui podem tomar a forma de comprimidos, pastilhas, pirulitos, etc. formulados de uma maneira convencional.
Compostos descritos aqui podem da mesma forma ser formula- dos em composições retais ou vaginais tal como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tal co- mo manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para admi- nistração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intra- muscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas designadas para administração transdérmica, transmucosal, oral ou pulmonar. Formulações sistêmicas podem ser preparadas em combinação com um outro agente ati- vo que melhora depuração mucociliar de muco das vias aéreas ou reduz viscosidade da mucosa. Estes agentes ativos incluem, porém não são limi- tados a bloqueadores de canal de sódio, antibióticos, N-acetil cisteína, ho- mocisteína e fosfolipídeos. Para injeção, compostos descritos aqui podem ser formulados
em soluções aquosas, tal como tampões fisiologicamente compatíveis tal como a solução de Hanks, solução de Ringer, tampão de solução salina fisi- ológica ou em associação com um agente tensoativo (ou agente umectante ou tensoativo) ou na forma de uma emulsão (como uma emulsão água em óleo ou óleo em água). Agentes tensoativos adequados incluem, em particu- lar, agentes não-iônicos, tais como polioxietilenossorbitanos (por exemplo, Tween® 20, 40, 60, 80 ou 85) e outro sorbitanos (por exemplo, Span® 20, 40, 60, 80 ou 85). Composições com um agente tensoativo pode compreender entre 0,05 e 5% de agente tensoativo ou entre 0,1 e 2,5% de agente tensoa- tivo. A solução pode conter agentes formulatórios tais como agentes de sus- pensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, compostos descritos aqui podem estar em forma de pó para constituição com um veículo ade- quado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
Emulsões adequadas podem ser preparadas utilizando emul- sões de gordura comercialmente disponíveis. A combinação (ou únicos componentes) pode ser dissolvida em uma composição de emulsão pré- misturada ou alternativamente pode ser dissolvida em um óleo (por exemplo, óleo de soja, óleo de açafroa, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de milho ou óleo de amêndoa) e uma emulsão formada sob mistura com um fosfolipídeo (por exemplo, fosfolipídeos de ovo, fosfolipídeos de soja ou Iecitina de soja) e água. Será apreciado que outros ingredientes podem ser adicionados, por exemplo, glicerol ou glicose, para ajustar a tonicidade da emulsão. Emulsões adequadas conterão tipicamente até 20% de óleo, por exemplo, entre 5 e 20%. Em algumas modalidades, EDTA é adicionado como um conservante.
Além das formulações previamente descritas, compostos descri- tos aqui podem da mesma forma ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por im- plantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, compostos descritos aqui podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resina de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
Quando utilizado para tratar e/ou prevenir doenças os compos- tos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes farmacêuticos incluindo compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes. Os com- postos descritos aqui podem ser administrados ou aplicados por si próprios ou como composições farmacêuticas. A composição farmacêutica específica depende do modo desejado de administração, como é bem conhecido ao técnico versado.
Compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas po- dem ser administrados a um indivíduo por injeção de bolo intravenosa, infu- são intravenosa contínua, comprimido oral, cápsula oral, solução oral, inje- ção intramuscular, injeção subcutânea, absorção transdérmica, absorção bucal, absorção intranasal, inalação, sublingual, intracerebral, intravaginal- mente, retalmente, topicamente, particularmente às orelhas, nariz, olhos, ou pele ou qualquer outro método conveniente conhecido aqueles de experiên- cia na técnica. Em algumas modalidades, compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes são liberadas por meio de formas de do- sagem de liberação prolongada, incluindo forms de dosagem de liberação prolongada oral. Administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de liberação são conhecidos, (por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, "analgesia controlada pelo pacien- te" sistemas de liberação de fármaco, etc.) que podem ser utilizados para liberar os compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes.
Compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas po- dem da mesma forma ser administradas diretamente ao pulmão por inala- ção. Para administração por inalação, os compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes podem ser convenientemente liberadas ao pulmão por vários dispositivos diferentes. Por exemplo, um Inalador com Dosimetro ("MDI") que utiliza latas que contêm um propelente de baixa ebu- lição adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado pode ser utilizado para liberar os compostos descritos aqui e/ou composições farma- cêuticas destes.
Alternativamente, um dispositivo de Inalador de Pó Seco ("DPI") pode ser utilizado para administrar compostos descritos aqui e/ou composi- ções farmacêuticas destes (Veja, por exemplo, Raleigh e outro, Proc. Amer. Assoc. Câncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397). Dispositivos de DPI tipicamente usa um mecanismo tal como uma explosão de gás para cri- ar uma nuvem de pó seco dentro de um recipiente, que pode em seguida ser inalado pelo paciente. Uma variação popular é o sistema de DPI de múltiplas doses ("MDDPI"), que permite a liberação de mais do que uma dose tera- pêutica. Por exemplo, cápsulas e cartuchos de gelatina para uso em um ina- Iador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó das composições e/ou compostos descritos aqui e uma base em pó adequada tal como Iactose ou amido para estes sistemas.
Outro tipo de dispositivo que pode ser utilizado para liberar os compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes é um dis- positivo em spray líquido fornecido, por exemplo, por Aradigm Corporation, Hayward, CA. Sistemas em spray líquidos usam orifícios extremamente pe- quenos para aerossolizar formulações de fármaco líquidas que podem, em seguida, ser diretamente inaladas.
Em algumas modalidades, um dispositivo de nebulizador é utili-
zado para liberar compostos e/ou composições farmacêuticas destes descri- tos aqui. Nebulizadores criam aerossóis a partir de formulações de fármaco líquidas utilizando-se, por exemplo, energia ultra-sônica para formar partícu- las finas que podem ser facilmente inaladas (por exemplo, Verschoyle e ou- tro., British J. Câncer, 1999, 80, Suppl. 2, 96; Armer e outro, Patente dos Estados Unidos N0 5.954.047; van der Linden e outro, Patente dos Estados Unidos N0 5.950.619; van der Linden e outro, Patente dos Estados Unidos N0 5.970.974).
Em ainda outras modalidades, um dispositivo de aerossol ele- troidrodinâmico ("EHD") é utilizado para liberar os compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes. Dispositivos de aerossol EHD usam energia elétrica para aerossolizar soluções de fármaco líquidas ou suspen- sões (veja por exemplo, Noakes e outro, Patente dos Estados Unidos N0 4.765.539; Coffee, Patente dos Estados Unidos N0 4.962.885; Coffee, Publi- cação Internacional N0 WO 94/12285; Coffee, Publicação Internacional N0 WO 94/14543; Coffee, Publicação Internacional N0 WO 95/26234; Coffee, Publicação Internacional N0 WO 95/26235; Coffee, Publicação Internacional N0 WO 95/32807). Outros métodos de liberação intra-pulmonar de um com- posto descrito aqui e/ou composição farmacêutica destes são conhecidos ao técnico versado e estão dentro do escopo da presente descrição.
Dispositivos transdérmicos podem da mesma forma ser utiliza- dos para liberar os compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuti- cas destes. Em algumas modalidades, o dispositivo transdérmico é um dis- positivo transdérmico tipo matriz (Miller e outro, Publicação internacional N0 WO 2004/041324). Em outras modalidades, o dispositivo transdérmico é um dispositivo transdérmico multi-laminado (Miller, Publicação de Pedido de Pa- tente dos Estados Unidos N0 2005/0037059). A quantidade de compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes que serão eficazes no tratamento ou prevenção de doenças em um paciente dependerá da natureza específica da condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrões conhecidas na técnica.
A quantidade de compostos descritos e/ou composições farmacêuticas des- tes administrada, claro que, será dependente de, entre outros fatores, o indi- víduo a ser tratado, o peso do indivíduo, a severidade da aflição, a maneira de administração e o julgamento do médico prescrevendo.
Em certas modalidades, compostos descritos aqui e/ou compo- sições farmacêuticas destes podem ser utilizados em terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Os compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes e o agente terapêutico pode agir aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergisticamente. Em algumas mo- dalidades, compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes são administrados simultaneamente com a administração de outro agente terapêutico. Por exemplo, compostos descritos aqui e/ou composições far- macêuticas podem ser administrados juntamente com outro agente terapêu- tico (por exemplo, incluindo, porém não limitado a, antagonistas opióides periféricos, laxantes, analgésicos não opióides e similares). Em outras mo- dalidades, compostos descritos aqui e/ou composições farmacêuticas destes são administrados antes ou subsequente a administração de outros agentes terapêuticos.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), ou um sal, hidrato de solvato deste, em que, X é (R)-N-metilnaltrexona e um composto da Fórmula (I), ou um sal, hidrato de solvato deste, em que X é um opióide fenólico, tal como oximorfona, hidromorfona ou morfina, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
Será aparente parãqueles versados na técnica que muitas modi- ficações, ambos para materiais e métodos, podem ser praticadas sem partir do escopo desta descrição. Desta maneira, as presentes modalidades serão consideradas como ilustrativas e não restritivas, e a invenção não será Iimi- tada aos detalhes produzidos aqui, porém pode ser modificada dentro do escopo e equivalentes das reivindicações permitidas.
Todas as publicações e patentes citadas aqui estão incorpora- das por referência em sua totalidade.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Nos exemplos, as seguintes abreviações são utilizadas: -HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol; PiBOP: hexafluorofosfato de Benzotriazol-1-il-óxi-tris- pirrolidino-fosfônio; DIEA: diisopropiletilamina; e BocGIyOSu: N-(N-alfa-glicinilóxi)succinimida. Preparação 1
NBoc
--NCbz
BocArg(diBoc)OH (Bachem, 0,47 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e misturado com HOBt (0,15 g (1,15 mmol) e PiBOP (0,6 g, 1,15 mmol). Diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,3 mmols) foi adicionada à mistura, em seguida a solução resultante foi agitada durante 10 minutos e adicionada a uma solução de H2NCH2CH2N(CH3)CBz (0,28 g, 1,15 mmol) em dimetilformamida (3 ml). A basicidade foi ajustada por adição de DIEA (0,4 ml (2,3 mmols). A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida ver- tida em 40 ml de 5% de ácido cítrico aquoso. O produto foi extraído com 20 ml de éter etílico e acetato de etila (5:1). A camada orgânica foi lavada com água, duas vezes com 10 ml de 1M de carbonato de sódio aquoso, água e salmoura, e em seguida secada em sulfato de magnésio. Os solventes foram removidos por evaporação para proporcionar 0,65 g (98%) do produto des- crito. Preparação 2
NBoc
nh-4.
NHBoc
BocHN
O
NH
S
--NH
O produto da Preparação 1 (0,65 g, 0,98 mmol) foi dissolvido em
etanol (10 ml). O catalisador de Pearlman (0,32 g) foi, em seguida, adiciona- do e a mistura foi submetida à hidrogenação (1 atm, 24 horas). A mistura resultante foi, em seguida, filtrada a partir do catalisador e o solvente foi re- movido por evaporação. O resíduo foi também secado sob alto vácuo duran- te 2 horas para proporcionar 0,525 g (99%) do produto descrito. Preparação 3
no (3 ml). p-Nitrofenilclorocarbonato (0,16 g (0,79 mmol) em diclorometano (3 ml) foi, em seguida, adicionado gota a gota durante um período de 5 mi- nutos. A mistura de reação foi, em seguida, sonicada durante 2 horas para proporcionar a solução de matéria-prima do produto descrito que foi utilizado na próxima etapa.
Preparação 4
O
Hidromorfona (0,21 g (0,74 mmol) foi suspensa em diclorometa- BocHN
Τ'
NBoc
HN
Bocl-
O
0 produto da Preparação 2 (0,21 g, 0,38 mmol) foi adicionado ao
produto da Preparação 3 (solução de matéria-prima, 3 ml, 0,38 mmol). O pH foi, em seguida, ajustado adicionando trietilamina (0,056 ml, 0,4 mmol). A mistura reacional foi, em seguida, agitada durante 6 horas. O solvente foi, em seguida, evaporado sob um vácuo, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter dietílico - acetato de etila (3:1, 10 ml) e lavado quatro vezes com 5 ml de 1M de carbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi, em seguida, lavada três vezes com água (10 ml) e uma vez com salmoura (10 ml), em seguida secada em sulfato de magnésio. O solvente foi, em seguida, removido por evaporação para proporcionar o produto descrito 0,28g (87,5%). Exemplo 1
3-(N-metil-N-(2-arginilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
O produto da Preparação 4 (0,28 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de diclorometano e ácido trifluoroacético (6 ml). A mistu- ra reacional foi, em seguida, agitada durante 6 horas. O solvente foi, em se- guida, removido por evaporação sob um vácuo, e o resíduo foi triturado com
HN
O éter etílico (10 ml). Um precipitado formou-se, e isto foi filtrado, lavado com éter dietílico (10 ml) quatro vezes e secado em uma corrente de gás de ni- trogênio seco para proporcionar um produto bruto (0,26 g). Uma porção do produto bruto (0,14 g) foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrilo) para proporcionar o composto descrito (0,031 g, 29%). Espec. de massa: Calculado 541,3. Observado 542,4 Preparação 5
agitada do produto do Exemplo 1 (0,12 g, 0,136 mmol) em dimetilformamida (3 ml). Trietilamina (0,048 ml, 0,272) mmol) foi, em seguida, adicionada à mistura reacional e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. O sol- vente foi, em seguida, removido por evaporação sob um alto vácuo, e o resí- duo foi triturado com éter dietílico (3 ml) para proporcionar o composto des- crito (0,125 g, 100%). Exemplo 2
3-(N-Metil-N-(2-N'-glicinilarginilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
HN
O
BocHN v^A
O
BocGIyOSu (0,037 g, 0,136 mmol) foi adicionado a uma solução
HN
O
H2N^K
O
O produto da Preparação 5 foi desprotegido seguindo o método do Exemplo 1 para proporcionar um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o produto descrito (0,015 g, 16%). Espec. de massa: Calculado 598,3. Observado 599.1 Exemplo 3
3-(N-Metil-N-(2-N'-acetilarginilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
porém utilizando anidrido acético em vez de BocGIyOSu. Espec. de massa: Calculado 583,3. Observado 584,4. Exemplo 4
3-(N-Metil-N-(2-N'-t-butanoilarginilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
porém utilizando cloreto de t-butanoíla em vez de BocGIyOSu. Espec. de massa: Calculado 625,4. Observado 626,8. Exemplo 5
3-(N-Metil-N-(2-N'-benzoilarginilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
O
Preparado seguindo o método da Preparação 5 e Exemplo 2,
o
Preparado seguindo o método da Preparação 5 e Exemplo 2, Preparado seguindo o método da Preparação 5 e Exemplo 2, porém utilizando cloreto de benzoíla em vez de BocGIyOSu. Espec. de mas- sa: Calculado 645,3. Observado 646,7. Exemplo 6
3-(N-Metil-N-(N'-piperonil-2-arginilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
H2N-^NH HN1
Preparado seguindo o método da Preparação 5 e Exemplo 2, porém utilizando cloreto de piperonila em vez de BocGIyOSu. Espec. de massa: Calculado 689,3. Observado 690,4. Exemplo 7
3-(N-Metil-N-(2-lisinilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
NH2
k
H9N
Preparado seguindo o método das Preparações 1 a 4 e Exemplo 1, porém utilizando BocLys(Boc)OH em vez de BocArg(diBoc)OH. Espec. de massa: Calculado 513,3. Observado 514,2. Exemplo 8
3-(N-Metil-N-(2-lisinil(metil)amino)) etilcarbamato de hidromorfona
Preparado seguindo o método do Exemplo 7, porém utilizando Ch3NhCH2CH2N(CH3)CBz em vez de H2NCH2CH2N(CH3)CBz. Espec. de massa: Calculado 527,3. Observado 528,2. Exemplo 9
3-(N-Metil-N-(2-arginil(metil)amino)) etilcarbamato de hidromorfona
Preparado seguindo o método das Preparações 1 a 4 e Exemplo 1, porém utilizando CH3NHCH2CH2N(CH3)CBz em vez de H2NCH2CH2N(CH3)CBz. Espec. de massa: Calculado 555,3. Observado 556,3. Exemplo 10
3-(N-Metil-N-(2-glutamilamino)) etilcarbamato de hidromorfona COOH
HoN
O
Preparado seguindo o método das Preparações 1 a 4 e Exemplo 1, porém utilizando BocGIu(OBut)OH em vez de BocArg(diBoc)OH. Espec. de massa: Calculado 514,2. Observado 515,3. Exemplo 11
3-(N-Metil-N-(2-aspartamilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
Preparado seguindo o método das Preparações 1 a 4 e Exemplo 1, porém utilizando BocAsp(OtBu)OSu em vez de BocArg(diBoc)OH. Espec. de massa: Calculado 500,23. Observado 501,5. Exemplo 12
3-(N-Metil-N-(2-tirosinilamino)) etilcarbamato de hidromorfona
Preparado seguindo o método das Preparações 1 a 4 e Exemplo 1, porém utilizando BocTyr(OtBu)OH em vez de BocArg(diBoc)OH. Espec. de massa: Calculado 548,26. Observado 549,3 Exemplo de Referência 1
H2N^NH
hn
HoN
O
Preparado seguindo o método das Preparações 1 a 4 e Exemplo 1, porém utilizando CBzpiperidina em vez de H2NCH2CH2N(CH3)CBz. Es- pec. de massa: Calculado 553,3. Observado 554,5. Preparação 6
OoN
Oximorfona (0,15 g, 0,5 mmol) foi suspensa em diclorometano (3 ml). p-Nitrofenilclorocarbonato (0,105 g (0,52 mmol) em diclorometano (5 ml) foi, em seguida, adicionado gota a gota durante um período de 5 minutos. A mistura reacional foi, em seguida, sonicada durante 2 horas para proporcio- nar uma solução de matéria-prima do produto descrito que foi utilizado na próxima etapa. Preparação 7
BocHN^NBoc HN
BocHN
O produto da Preparação 2, previamente descrito, (0,265 g, 0,5 mmol) foi adicionado ao produto da Preparação 6 (solução de matéria-prima, 8 ml, 0,5 mmol). O pH foi, em seguida, ajustado adicionando-se trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol). A mistura reacional foi, em seguida, agitada durante 4 horas. O solvente foi, em seguida, evaporado sob um vácuo, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter dietílico - acetato de etila (3:1, 10 ml) e 10
15
20
lavado quatro vezes com 5 ml de 1M de carbonato de sódio aquoso. A ca- mada orgânica foi, em seguida, lavada três vezes com água (10 ml) e uma vez com salmoura (10 ml), em seguida secada em sulfato de magnésio. O solvente foi, em seguida, removido por evaporação para proporcionar o pro- duto descrito 0,39 g (90%). Exemplo 13
3-(N-metil-N-(2-arginilamino)) etilcarbamato de oximorfona
H2Nx^NH
HN,
H,N
O produto da Preparação 7 (0,39 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de diclorometano e ácido trifluoroacético (6 ml). A mistu- ra reacional foi, em seguida, agitada durante 6 horas. O solvente foi, em se- guida, removido por evaporação sob um vácuo, e o resíduo foi triturado com éter etílico (10 ml). Um precipitado formou-se, e isto foi filtrado, lavado com éter dietílico (10 ml) quatro vezes e secado em uma corrente de gás de ni- trogênio seco para proporcionar um produto bruto (0,46 g). Uma porção do produto bruto (0,06 g) foi purificadoa por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrilo) para proporcionar o composto descrito (0,035 g, 90%). Espec. de massa: Calculado 557,3. Observado 558,0 Preparação 8
H2N. ^.NH
BocHN
BocGIyOSu (0,065 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto bruto do Exemplo 13 (0,2 g, 0,22 mmol) em dimetilfor- mamida (3 ml). Trietilamina (0,066 ml, 0,48) mmol) foi, em seguida, adicio- nada à mistura reacional e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi, em seguida, removido por evaporação sob um alto vácuo, e o resíduo foi triturado com éter dietílico (três vezes por 3 ml) para proporcionar o composto descrito (0,164 g, 79%). Exemplo 14
3-(N-metil-N-(2-N'-glicinilarginilamino)) etilcarbamato de oximorfona
do Exemplo 13 para proporcionar um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o produto descrito (0,055 g, 44%). Espec. de massa: Calculado 614,3. Observado 615,4. Exemplo 15
3-(N-metil-N-(2-N'-acetilarginilamino)) etilcarbamato de oximorfona
O
Preparado e purificado seguindo método da Preparação 8 e E- xemplo 14, porém utilizando anidrido acético em vez de BocGIyOSu. Espec. de massa: Calculado 599,3. Observado 600,4. Preparação 9
H2N^NH HNL
O
O produto da Preparação 8 foi desprotegido seguindo o método
H2N^NH HN
HCl
HO O produto da Preparação 9 foi sintetizado seguindo o método da Preparação 7, substituindo morfina para oximorfona, para proporcionar uma solução de matéria-prima do produto descrito que foi utilizada na preparação 10.
Preparação 10
BocHN
O produto da Preparação 10 foi sintetizado seguindo o método da Preparação 12 para proporcionar o produto descrito 0,85 g (92%). Exemplo 16
3-(N-metil-N-(2-arginilamino)) etilcarbamato de MMorfina
H2N. ,NH
O produto do Exemplo 16 foi sintetizado seguindo o método do
Exemplo 13 para proporcionar um produto bruto (0,93 g). Uma porção do produto bruto (0,08 g) foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrilo) para proporcionar o composto descrito (0,043 g, 45%). Espec. de massa: Calculado 541,6 Observado 542,6 Preparação 11 H2NL ,NH
10
O produto da Preparação 11 foi sintetizado seguindo o método da Preparação 13 para proporcionar o composto descrito (0,18 g, 84%). Exemplo 17
3-(N-metil-N-(2-N'-glicinilarginilamino)) etilcarbamato de morfina
H2N. ,NH
O produto da Preparação 11 foi desprotegido seguindo o método do Exemplo 13 para proporcionar um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar o produto descrito (0,036 g, 40%). Espec. de massa: Calculado 598,7. Observado 599,6. Exemplo 18
3-(N-metil-N-(2-N'-acetilarginilamino)) etilcarbamato de morfina
,NH
Preparado e purificado seguindo o método da Preparação 8 e Exemplo 14, porém utilizando anidrido acético em vez de BocGIyOSu. Es- pec. de massa: Calculado 583,7. Observado 584,5. Preparação 12
Base livre de naltrexona foi preparada de acordo com protocolo similar àquele descrito no US 4176186.
(R)-N-metilnaltrexona foi sintetizada de acordo com um protocolo similar àquele descrito no W02006127899.
(10 ml). p-Nitrofenilclorocarbonato (0,212 g (1,1 mmol) em diclorometano (5 ml) foi, em seguida, adicionado gota a gota durante um período de 5 minu- tos. A mistura reacional foi, em seguida, sonicada durante 2 horas para pro- porcionar uma solução de matéria-prima do produto descrito que foi utilizado na próxima etapa. Preparação 13
1,0 mmol) foi adicionado à solução de 0,265 g (1,05 mmol) de cloridrato de 2-(metilamino)etilcarbamato de benzila em 10 ml de dimetilformamida. O pH foi, em seguida, ajustado adicionando-se trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmols). A mistura reacional foi, em seguida, agitada durante 2 horas. O solvente foi, em seguida, evaporado sob um vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e lavado quatro vezes com 10 ml de 1M de carbonato de só- dio aquoso. A camada orgânica foi, em seguida, lavada três vezes com água
Naltrexona (0,34 g (1,0 mmol) foi dissolvida em diclorometano
o
O produto da Preparação 12 (solução de matéria-prima, 15 ml, (10 ml) e uma vez com salmoura (10 ml), em seguida secada em sulfato de magnésio. O solvente foi, em seguida, removido por evaporação para pro- porcionar o produto descrito 0,425 g (74%). Espec. de massa: Calculado 575,26 Observado 576,4. Preparação 14
em 5 ml de acetona seca. Iodeto de metila (1,42 g, 10 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um tubo tampado a 85°C durante 3 dias. O sol- vente foi, em seguida, removido por evaporação. O resíduo foi, em seguida, dissolvido em 10 ml de metanol e carregado em uma coluna com 4 g de re- sina de troca aniônica, forma de cloreto (DOWEX 1x2-200). O sal de cloreto foi eluído a partir da coluna utilizando 50 ml de metanol. A solução foi, em seguida, evaporada a 10 ml de volume e misturada com 2 g de sílica-gel. O solvente restante foi, em seguida, evaporado e o pó seco residual carregado em uma coluna de sílica-gel. Composto de partida restante foi, em seguida, eluído com solução de diclorometano/1M de amônia em metanol (95:5). O produto foi, em seguida, eluído com solução de diclorometano/1M de amônia em metanol (70:30) para proporcionar o composto descrito 0,125 g (27%). Exemplo 19
O produto da Preparação 14 (0,125 g, 0,2 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 ml). Uma solução de 1M de tribrometo de boro em diclorometano (0,4 ml, 0,4 mmol) foi adicionada a 0 - 5°C. A mistura foi,
οί-
ο
O produto da Preparação 13 (0,425 g, 0,74 mmol) foi dissolvido
HCl
O 10
15
em seguida, agitada durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo. 10 ml de 3 N de cloreto de hidrogênio aquoso foram misturados com o resíduo e a mistura foi agitada durante 16 horas. Depois da evaporação de água sob um vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase rever- sa (gradiente de acetonitrila) para proporcionar o composto descrito (0,032 g, 30%). Espec. de massa: Calculado 456,25. Observado 456,4. Preparação 15
NHBoc
BocHN
O produto da Preparação 15 foi preparado seguindo o método da Preparação 1, porém utilizando BocLys(Boc)OH para proporcionar produ- to descrito com 74% de rendimento. Preparação 16
NHBoe
BoeHN
O produto da Preparação 16 foi preparado seguindo o método da Preparação 2 utilizando o produto da Preparação 15 para proporcionar produto descrito com 95% de rendimento. Preparação 17
NHBoe
BoeHN
OH
O produto da Preparação 17 foi preparado seguindo o método da Preparação 12, porém utilizando o produto da Preparação 16 para pro- porcionar o produto descrito com 66% de rendimento. Preparação 18
NHBoc
BocHN
Preparado seguindo o método da Preparação 14. Rendimento
16%.
Exemplo 20
H9N
2HCI
Preparado seguindo o método do Exemplo 1. O produto bruto foi
purificado por HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de acetonitrila) para proporcionar o composto descrito (33%). Espec. de massa: Calculado 584,3. Observado 584,5. Protocolos para Avaliar Compostos de Teste 1a. Teste em "cozinha"
A estabilidade de um composto de teste na presença das quími- cas domésticas facilmente disponíveis, ácido acético (vinagre) e bicarbonato de sódio (bicarbonato de sódio) pode ser demonstrada no seguinte Teste em "Cozinha".
0,5 mg de um composto de teste é dissolvido em 1 ml de cada
uma das seguintes soluções correspondendo com possíveis químicas do- mésticas: 30% de ácido acético aquoso; 50% de etanol aquoso e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (bicarbonato de sódio). Cada solu- ção é mantida em temperatura ambiente durante 20-24 horas e em seguida aquecida a 85°C durante 20-24 horas. Liberação de hidromorfona e estabili- dade geral é monitorada por HPLC analítica. Um composto é considerado como tendo passado neste teste se após 20 horas a concentração de hidro- morfona não exceder 10% do material de partida ou outro produto de degra- dação.
Os compostos exemplificados aqui passaram neste teste. 1b. Demonstração da liberação controlada de fármaco de origem de pró- fármacos "ativados". DEMONSTRAÇÃO IN VITRO
A liberação controlada de fármaco de origem (por exemplo, hi- dromorfona) a partir do pró-fármaco foi demonstrada pela síntese, e teste in vitro de vários compostos descritos na Tabela 1.
Compostos A, e C são exemplos de "pró-fármacos ativados" pe- los quais o grupo de ativação clivável por enzima foi omitido para permitir a avaliação específica das cinéticas assistindo a seqüência de liberação de ciclização intramolecular. Como previamente descrito, seqüência de libera- ção de ciclização intramolecular resulta na formação concomitante de uma uréia cíclica com a liberação do fármaco de origem.
Estas cinéticas de liberação destes compostos foram avaliadas em soluções aquosas em pH crescente. A liberação de hidromorfona duran- te o curso destas reações foi confirmada por análise de LC-MS. Composto D é um exemplo interessante de uma molécula que suporta um átomo de ni- trogênio nucleofílico, ainda é tornado incapaz de sofrer a reação de liberação de ciclização intramolecular devido às restrições conformacionais impostas pelo anel de piperazina cíclico (isto é não pode adotar a conformação reque- rida para a adição nucleofílica do par isolado de elétrons em nitrogênio no carbono de carbonila da porção de carbamato). Um outro exemplo das ca- racterísticas estruturais requeridas para a reação de liberação de ciclização intramolecular é fornecido pelo composto B representando uma molécula que está em sua forma "inativada" (isto é, o par isolado de elétrons no átomo de nitrogênio agora acilado está indisponível para ataque nucleofílico no carbamato). É interessante notar que as reações de liberação de ciclização intramolecular podem ser suprimidas em pH baixo por desativação do átomo de nitrogênio nucleofílico por protonação. Estes dados confirmam os papéis funcionais do espaçador e do nitrogênio de nucleofílico "ativado" na liberação de ciclização intramolecular da molécula de fármaco de origem.
Tabela 1: A liberação de hidromorfona a partir de pró-fármaco em soluções aquosas.
Estrutura
% de Produção de Hidromorfona 2 horas
pH 7.5
10
11.5
O A.
Ό
Cl NH
Y HCI
O
O A.
~N Ti
HNx 2HCI O
O
10
90
100
100
100
100
DEMONSTRAÇÃO IN VIVO
Para investigar a formação de pró-fármaco de forma de fármaco de origem in vivo, compostos descritos na Tabela 2 foram sintetizados e ad- ministrados intravenosamente em ratos. Subsequente à dosagem, níveis de plasma de hidromorfona foram medidos como descrito na seção experimen- tal. Compostos A, e B são exemplos de pró-fármacos "ativados" pelos quais o grupo de ativação de enzima clivável foi omitido para permitir a avaliação específica das cinéticas que assistem a seqüência de liberação de ciclização intramolecular. Como previamente descrito, a seqüência de liberação de ci- clização intramolecular resulta na formação concomitante de uma uréia cícli- ca com a liberação do fármaco de origem.
Quando estes fármacos são administrados em ratos, hidromor- fona é liberada. Composto C é um exemplo interessante de uma molécula que suporta um átomo de nitrogênio de nucleofílico, contudo é tornado inca- paz de sofrer a reação de liberação de ciclização intramolecular devido às restrições conformacionais impostas pelo anel de piperazina cíclico (isto é, não pode adotar a conformação requerida para a adição nucleofílica do par isolado de elétrons em nitrogênio no carbono de carbonila da porção de car- bamato). Quando este composto é administrado em ratos, nenhuma hidro- morfona é detectada. Composto D é um exemplo de um pró-fármaco pelo qual o grupo protetor de enzima clivável foi ligado a um nitrogênio de pipera- zina. Esta molécula foi estudada para avaliar a possibilidade de uma hidróli- se mediada por enzima direta da porção de carbamato. Os dados indicam que este processo não ocorre in vivo. Interessantemente, quando o compos- to D é administrado em ratos o Composto C é formado e nenhuma hidromor- fona é liberada, desse modo, da mesma forma fornecendo outra evidência para a "ativação" in vivo dos pró-fármacos descritos. Tabela 3: A liberação da hidromorfona de pró-fármacos seguindo adminis- tração IV em ratos.
Estrutura
Cmáx HM (ng/ml) se- guindo dosagem IV
HN^NH2 HN
H7N
3HCI
B
1050
204
2. Ensaio de ligação de receptor u-opióide humano in vitro
Este teste mede a afinidade de compostos de teste para o re- ceptor μ-opióide relativo à hidromorfona. Procedimento Geral:
O procedimento geral segue o protocolo descrito por Wang1 J.- B., Johnson, P.S., Perscio, A.M., Hawkins, A.L., Griffin1 C.A. e Uhl, G.R. (1994). FEBS Lett., 338: 217-222. Ensaio: receptor μ-opióide Origem: recombinante humano (células HEK-293) Composto de Referência: [d-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5"ol]-encefalina (DAMGO) Radioliqando: [3H]DAMGO (0,5 nM) Ligante Não Específico: naloxona (10uM) Incubacão: 120 min @ 22°C Método de Detecção: contagem de cintilação
Análise e Expressão de Resultados: A ligação específica aos receptores é definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica determinada na presença de um excesso de Iigante não rotulado. Os resul- tados são expressos como uma porcentagem de controle de ligação especí- fica e como uma inibição presente de ligação específica de controle obtida na presença de compostos de teste. Os valores de IC50 (concentração molar causando uma inibição média-máxima de ligação específica de controle), e coeficientes de Hill (nH) foram determinados por análise de regressão não linear de curvas de competição utilizando ajuste de curva de equação de Hill. Resultados: Tabela 4
1. Exemplo IC5O Receptor μ-opióide HUMANO HCI de Hidromorfona (HM) 1E-09 7 7,9E-07 1 2,1E-06 3 1,3E-06 6 7,9E-07
Os resultados acima são consistentes com as relações de ativi- dade de estrutura para opióides obtidos na literatura, obtidas a partir de ava- liação destas moléculas representativas, demonstram a desativação de po- tência opióide quando a pré-porção é anexa ao resíduo de fenol de hidro- morfona.
3. Dados Farmacocinéticos
Curso de tempo de plasma de hidromorfona seguindo administração IV em rato
Dosagem IV: Composto teste é dissolvido em solução salina (2mg/ml) e inje- tado na veia do rabo dos ratos Sprague-Dawley machos da veia jugular ca- nulada. Hidromorfona (HM) em 1 mg/kg, oxiidromorfona (OM) em 0,5 mg/kg, morfina (MR) em 1 mg/kg, e N-metilnaltrexona (N-MTX) a 2 mg/kg são utili- zadas como controles positivos, e os compostos de teste são dosados em uma dose equivalente do opióide de origem (por exemplo, igual a 1 mg/kg, 0,5 mg/kg ou 2 mg/kg). Em pontos de tempo especificados, sangue é retira- do, extinguido em metanol, centrifugado a 14000 rpm @ 4°C, e armazenado a -80°C sob análise. Amostras são quantificadas por meio de LC/MS/MS utilizando um espectrômetro de massa triplo quadrupolo ABI 3000.
Dosagem Oral: O composto de teste é dissolvido em solução salina (20 mg/ml) e dosado por gavagem oral em ratos Sprague-Dawley machos da veia jugular canulada. HM, OM, MR e 10 mg/kg, e N-MTX a 20 mg/kg são utilizados controles positivos e o composto de teste é dosado a uma dose equivalente de opióide de origem aproximado (por exemplo igual a 10 ou 20 mg/kg). Em pontos de tempo especificados, sangue é retirado, extinguido em metanol, centrifugado a 14000 rpm @ 4°C, e armazenado a -80°C sob análise. Amostras são quantificadas por meio de LC/MS/MS utilizando um espectrômetro de massa triplo quadrupolo ABI 3000. Resultados:
Tabela 5: Concentração máxima (Cmax) de hidromorfona (HM) encontrada no sangue depois da dosagem IV em ratos.
Exemplo Cmáx HM (ng/ml) seguindo dosagem IV hidromorfona 352 7 208 8 17 1 55 Exemplo Cmáx HM (ng/ml) seguindo dosagem IV 3 17 9 231 6 3 2 78 11 33 12 48 Tabela 6: Concentração máxima de hidromorfona (HM) encontrada no san- gue depois da dosagem oral (PO) em ratos. Exemplo Cmáx HM (ng/ml) seguindo dosagem PO hidromorfona 45 7 44 3 11 2 35 6 18 11 34 12 21
Comparado à hidromorfona, compostos de acordo com a inven-
ção proporcionam uma Cmáx inferior de hidromorfona quando administrada IV, porém demonstra valores de Cmáx similares à hidromorfona quando ad- ministrada oralmente.
Tabela 7: Concentração máxima (Cmax) de oximorfona (OM) encontrada no sangue depois da dosagem IV em ratos.
Exemplo Cmáx OM (ng/ml) seguindo dosagem IV oximorfona 432 13 303 14 205 4 Tabela 8: Concentração máxima de oximorfona (OM) encontrada no sangue depois da dosagem oral (PO) em ratos.
Exemplo Cmáx OM (ng/ml) seguindo dosagem PO oximorfona 7,8 13 7,8 14 15,5 13,3
Comparado à oximorfona, compostos de acordo com a invenção proporcionam uma Cmáx inferior de oximorfona quando administrada IV, porém demonstram valores de Cmáx similares à oximorfona quando admi- nistrada oralmente.
Tabela 9: Concentração máxima (Cmax) de morfina (MR) encontrada no sangue depois da dosagem IV em ratos.
Exemplo Cmáx MR (ng/ml) seguindo dosagem IV morfina 111,5 17 57,7 18 0
Tabela 10: Concentração máxima de morfina (MR) encontrada no sangue depois da dosagem oral (PO) em ratos.
Exemplo Cmáx MR (ng/ml) seguindo dosagem PO morfina 41,7 17 23,7 18 55,2
Comparado à morfina, compostos de acordo com a invenção proporcionam uma Cmáx inferior de morfina quando administrado IV, porém demonstram valores de Cmáx similares a morfina quando administrados o- ralmente.
Tabela 11: Concentração máxima de (R)-N-metilnaltrexona (N-MTX) encon- trada no sangue depois da dosagem oral (PO) em ratos. Nota: Diferente dos exemplos de pró-fármacos prévios, que foram dosados em concentrações equimolares estes compostos foram dosados em massas iguais (20 mg/kg). Exemplo Cmáx N-MTX (ng/ml) seguindo dosagem PO N-metilnaltrexona 6 19 71
O composto do Exemplo 19, que é um pró-fármaco de carbama-
to secundário (R)-N-MetiInaItexona1 descreve um aspecto da invenção que expressa um método de fornecer um paciente com pós-administração ativa- da, liberação controlada de um antagonista opióide fenólico, neste caso um antagonista opióide perifericamente ativo. Comparado (R)-N-metilnaltrexona, o composto proporciona um valor de Cmáx superior comparado a (R)-N- metilnaltrexona quando administrada oralmente.
Figura 1: Curso de tempo de concentração de plasma da produção de N- MTX seguindo dosagem oral (PO) em ratos. A linha sólida representa a con- centração de plasma de N-MTX PO seguindo dosagem de N-MTX em 20 mg/kg. A linha tracejada representa a concentração de plasma de N-MTX produzido seguindo dosagem oral do Exemplo 19 a 20 mg/kg. Figura 2: Curso de tempo de concentração de plasma da produção de hi- dromorfona e N-MTX seguindo dosagem PO de pró-fármacos em ratos. A linha sólida representa a concentração de plasma de hidromorfona seguindo dosagem PO do Exemplo 3 a 10 mg/kg. A linha tracejada representa a con- centração de plasma de N-MTX seguindo dosagem oral do Exemplo 19 a 20 mg/kg.
Examinando-se o curso de tempo de plasma representado pela figura 1 está claro que a utilidade de (R)-N-metilnaltrexona pode ser limitada por seu perfil farmacocinético pobre (por exemplo biodisponibilidade oral). Esta limitação pode ser superada pelo pró-fármaco representado pelo com- posto do Exemplo 19 que fornece um perfil farmacocinético melhorado (por exemplo biodisponibilidade oral aumentada). Além disso a figura 2 demons- tra que o método de pró-fármaco representado pelos compostos dos Exem- plos 3 e 19 permite para níveis de plasma mais altos, e talvez complementar, de agonista opióide e antagonista a ser obtido quando pró-fármacos deste são dosados oralmente.
Curso de tempo de plasma de hidromorfona seguindo adminis- tração IV em cachorro.
Quinze cachorros beagle machos foram selecionados a partir da colônia de Facilidade de Teste de animais não ingênuos e colocados em cinco grupos de três animais por grupo. Os animais foram designados ao estudo com base em saúde aceitável como determinado por um veterinário pessoal seguindo um pré-estudo de prova de estado de saúde. Os animais foram jejuados durante a noite antes de cada sessão de dosagem e alimento fosse retornada aos animais aproximadamente 4 horas pós-dose para cada sessão de dose. Todas as substâncias foram armazenadas a 22±5°C antes da dosagem sob condições de dessecação. Administração Intravenosa
Os compostos de teste foram preparados em 0,9% de NaCI em uma concentração alvo de 0,4 mg/mL (0,4 mg/kg de dose final) para admi- nistração intravenosa. Hidromorfona foi preparada em 0,9% de NaCI em uma concentração alvo de 0,2 e 0,1 mg/m (0,1 e 0,2 mg/kg de dose final) para administração intravenosa.
Uma amostra de formulação de dose (0,15 mL) foi coletada a partir de cada formulação intravenosa, antes da dosagem, pré e pós- filtração. Todas as amostras de formulação de dose foram armazenadas a 20±5°C até que analisadas.
Os compostos de teste foram administrados através de um caté- ter percutâneo temporário colocado em uma veia periférica em um nível de dose alvo de 0,4 mg/kg e um volume de dose de 1 mL/kg. Os animais rece- beram um impulso de bolo intravenoso durante um período de 1,5 minuto. Hidromorfona foi administrada similarmente em um nível de dose alvo de 0,2 mg/kg e um volume de dose de 1 mL/kg. Os animais receberam um im- pulso de bolo intravenoso durante um período de 2 minutos. Imediatamente seguindo dosagem intravenosa, os catéteres foram estimulados com 3 mL de solução salina antes da remoção. Amostras de sangue (0,5 mL, sangue total, anticoagulante de Li-heparina) foram coletadas antes da dosagem e em pontos de tempo até 24 horas seguindo dosagem intravenosa. Todas as amostras foram coletadas por meio de venipunção direta de uma veia perifé- rica, extinguidas em metanol, centrifugadas a 14000 rpm @ 4°C, e armaze- nadas a -80°C sob análise. Amostras são quantificadas por meio de LC/MS/MS utilizando um espectrômetro de massa triplo quadrupolo ABI 3000.
Administração Oral
Os compostos de teste foram preparados em 0,9% de NaCI em uma concentração alvo de 4 mg/mL (4 mg/kg de dose final) para administra- ção oral. Hidromorfona foi preparada em 0,9% de NaCI em uma concentra- ção alvo de 2 mg/mL (2 mg/kg de dose final) para administração oral. As formulações orais foram misturadas girando-se e sonicadas quando neces- sário para ajudar na dissolução completa. Uma amostra de formulação de dose (0,15 ml_) foi coletada a partir de cada formulação oral antes da dosa- gem. Todas as amostras de formulação de dose foram armazenadas a 20±5°C até que analisadas. Compostos teste foram administrados por meio de gavagem oral
em um nível de dose alvo de 4 mg/kg e em um volume de dose de 1 mL/kg. Hidromorfona foi administrada por gavagem oral em um nível de dose alvo 2 mg/kg e em um volume de dose de 1 mL/kg. Imediatamente seguindo dosa- gem oral os tubos de gavagem foram estimulados com 10 mL de água antes da remoção. Amostras de sangue (0,5 mL, sangue total, anticoagulante de Li-heparina) foram coletadas antes da dosagem e em pontos de tempo até 24 horas seguindo dosagem oral. Todas as amostras foram coletadas por meio de venipunção direta de uma veia periférica extinguidas em metanol, centrifugadas a 14000 rpm @ 4°C, e armazenadas a -80°C sob análise. A- mostras são quantificadas por LC/MS/MS utilizando um espectrômetro de massa triplo quadrupolo ABI 3000. Resultados:
Tabela 12: Concentração máxima (Cmax) de hidromorfona (HM) encontrada no sangue depois da dosagem IV em cachorros.
Exemplo Cmáx HM (ng/ml) seguindo dosagem IV Hidromorfona 55,7 2 34,3 Exemplo Cmáx HM (ng/ml) seguindo dosagem IV 3 0 6 17,2 Tabela 13: Concentração máxima de hidromorfona (HM) encontrada no san- gue depois da dosagem oral (PO) em cachorros. Exemplo Cmáx HM (ng/ml) seguindo dosagem PO Hidromorfona 58,2 2 35,8 3 55,9 6 21,8
Comparados à hidromorfona, compostos de acordo com a in-
venção proporcionam uma Cmáx inferior de hidromorfona quando adminis- trada IV, porém demonstram valores de Cmáx similares à hidromorfona quando administrada oralmente.
Empregados juntos, estes dados de teste demonstram que com- postos de acordo com a invenção são capazes de fornecer pacientes com liberação controlada, ativada por pós-administração de um opióide fenólico.
Em particular, os dados demonstram que os pró-fármacos liberam o opióide quando administrados oralmente, porém resiste à liberação de opióide quando submetidos às condições geralmente utilizadas por aqueles que de- sejam abusar do fármaco.

Claims (18)

1. Composto da Fórmula estrutural (I): <formula>formula see original document page 81</formula> ou um sal, hidrato ou solvato destes em que: X é um opióide fenólico, em que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxila fenólico é substituído por uma ligação covalente para -C(O)-Y-(C(R1)(R2))n- N-(R3)(R4); Y é-NR5-, e R5é (1-4)alquila; η é 2 ou 3; cada R1, R2, R3 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila ou cicloalquila substituída, ou dois gru- pos R1 ou R2 em átomos de carbono adjacentes, juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um grupo cicloalquila ou cicloal- quila substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, heteroarilal- quila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituída; R7 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, alcoxi- carbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila ou 0 arilalquila substituída; ρ é um número inteiro de 1 a 5; cada W é independentemente -NR8-, -O- ou -S-; e cada R8 é independentemente hidrogênio, alquila, alquiia substituída, arila ou arila substituída, ou opcionalmente, cada R6 e R8 independentemente juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloe- teroalquila ou cicloeteroalquila substituída.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é oxi- morfona, hidromorfona ou morfina.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que R5 é é (1-4C)alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é me- tila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que cada um dentre R1, R2, R3, e R8 é independentemente hidrogê- nio ou alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que R1 e R2 são cada qual hidrogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 ê hidrogênio ou (1-4C)alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é hi- drogênio ou metila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substi- tuída, arila, arilalquila, arilalquila substituída, heteroalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquila substituída, ou opcionalmente, R6 e R7 juntos com os áto- mos aos quais eles são ligados formam um anel de cicloeteroalquila ou ci- cloeteroalquila substituída.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R7 é hidrogênio, alquila, acila ou alcoxicarbonila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R4 é um resíduo de um D ou L aminoácido selecionado a par- tir de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, gluta- mina, ácido glutâmico, histidina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, Iisina e valina; um resíduo de um dipeptídeo ou tripeptídeo composto de dois ou três resíduos de D ou L ami- noácidos selecionados independentemente a partir de alanina, arginina, as- paragina, ácido aspártico, cisteína, glicina, glutamina, ácido glutâmico, histi- dina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, Iisina e valina; ou um resíduo de um derivado de N-acila destes.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, que é um re- síduo de um L aminoácido.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é (1- 4C)alquila; R1 e R2 são cada qual hidrogênio; R3 é hidrogênio ou (1- 4C)alquila; W é NH; R6 é hidrogênio, -CH2(CH2)3NH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 4-hidroxibenzila, CH2COOH ou CH2CH2COOH; R7 é hidrogênio, (1-6C)alcanoíla ou benzoíla não-substituída ou substituída por metilenodióxi ou um ou dois substituintes selecionados a partir de (1- 4C)alquila, (1-4C)alcóxi e halogênio; e ρ é 1 ou 2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é (1- 4C)alquila; R1 e R2 são cada qual hidrogênio; R3 é hidrogênio ou (1- 4C)alquila; W é NH; R6 é hidrogênio, -CH2(CH2)3NH2, - CH2CH2CH2NHC(NH)NH2 ou CH2CH2COOH; R7 é hidrogênio, (1- 6C)alcanoíla ou benzoíla não-substituída ou substituída por metilenodióxi ou um ou dois substituintes selecionados a partir de (1-4C)alquila, (1-4C)alcóxi e halogênio; e ρ é 1 ou 2.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 11, em que R4 é arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N- piperonilarginina, N-glicinilarginina, lisina, ácido glutâmico, ácido aspártico, tirosina, prolina ou N-glicinilprolina.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que R4 é arginina, N-acetilarginina, N-t-butanoilarginina, N-benzoilarginina, N- piperonilarginina, N-glicinilarginina, lisina, ácido glutâmico, prolina ou N- glicinilprolina.
17. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 38, que compreende reagir um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 84</formula> ou um derivado protegido deste, com um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 84</formula> em que M representa um átomo de partida ou grupo; seguido por remoção de quaisquer grupos protetores e, se desejado, por acilação de um composto da fórmula (I) e/ou formando-se um sal farmaceu- ticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, que compreende um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 6 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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