BRPI0712843A2 - antagonista de ccr5 e seus usos - Google Patents

Abstract

ANTAGONISTA DE CCR5 E SEUS USOS. A presente invenção refere-se ao uso de um antagonista de CCR5 em um paciente infectado por HIV para realçar sua reconstituição imune e desse modo tratar condições oportunistas relacionadas com o HIV resultantes do estado imunocomprometido do paciente de HIV. A invenção também permite tratamento com um antagonista de CCR5 de pacientes tendo um CXCR4 utilizando população viral visto que tais pacientes também se beneficiarão de um aumento em sua contagem de célula CD4 e/ou CD8.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGONISTA DE CCR5 E SEUS USOS"

A presente invenção refere-se ao uso de um modulador de C- CR5, em particular um antagonista, para realçar uma reconstituição imune de um paciente infectado com HIV tal como HIV-1, e infecções retrovirais geneticamente relacionadas, e à síndrome da deficiência imunoadquirida resultante, AIDS. A presente invenção também refere-se ao uso de combi- nações contendo um antagonista de CCR5 para o tratamento de pacientes de HIV e AIDS.

O nome "quimiocina", é uma contração de "citocinas quimiotáti- cas". As quimiocinas compreendem uma grande família de proteínas que têm em comum importantes aspectos estruturais e que têm a capacidade de atrair leucócitos. Como fatores quimiotáticos de leucócito, as quimiocinas desempenham um papel indispensável na atração de leucócitos para vários tecidos do corpo, um processo que é essencial tanto para inflamação quanto para a resposta do corpo à infecção. Por que as quimiocinas e seus recepto- res são centrais para a patofisiologia de doenças inflamatórias e infecciosas, agentes que são ativos em modulação, preferivelmente antagonizando, a atividade de quimiocinas e seus receptores, são úteis no tratamento terapêu- tico de tais doenças inflamatórias e infecciosas.

O receptor de quimiocina CCR5 é de particular importância no contexto de tratar doenças inflamatórias e infecciosas. CCR5 é um recep- tor para quimiocinas, especialmente para as proteínas inflamatórias de macrófagos (MIP) designadas MIP-Ia e MIP-1 β, e para uma proteína que é regulada na ativação e é expressa na célula T normal e secretada (RANTES).

A Síndrome da Deficiência Imuno Adquirida (AIDS) causa um gradual esgotamento do sistema imune do corpo, bem como deterioração progressiva do sistema nervoso central e periférico. Visto que seu reconhe- cimento inicial nos anos de 1980, a AIDS disseminou-se rapidamente e atu- almente atingiu proporções epidêmicas dentro de um segmento relativamen- te limitado da populacao. Pesquisa ibtensiva induzui a descoberta do agente responsável, retrovírus III T-plinfotrópico humano (HTLV-III), atualmente mais comumente referida como o vírus da imunodeficiência humana ou HIV.

HIV é um membro da classe de viroses conhecidas como retro- viroses. O genoma retroviral é composto de RNA que é convertido em DNA por transcrição reversa. Este DNA retroviral é então estavelmente integrado em um cromossoma da célula hospedeira e, empregando os processos re- plicativos das células hospedeiras, produz novas partículas retrovirais e faz avançar a infecção para outras células. HIV parece ter uma afinidade parti- cular para células (CD4) e CD8 de linfócito T-4 humano que desempenham um papel vital no sistema imune do corpo. A infecção por HIV das células brancas do sangue depaupera está população de célula branca. Eventual- mente, o sistema imune é tornado inoperante e ineficazes contra várias con- dições oportunistas relacionadas com o HIV, tais como pneumocystitis carini, sarcoma de Kaposi e câncer do sistema linfático.

A célula CD4 tem tanto co-receptores de CCR5 quanto CXCR4 sobre sua superfície, que é suposto o HIV utilizar para novamente penetrar nas células. Entretanto existem diferentes populações do vírus e podem ser classificadas de acordo com o co-receptor (CCR5 ou CXCR4) que elas nor- malmente utilizariam para o ingresso da célula. A seguir populações virais contendo substancialmente o vírus CCR5 são classificadas como CCR5 tró- pico. Populações virais contendo substancialmente o vírus CXCR4 são clas- sificadas como CXCR4 trópico, populações virais com ambos os vírus CCR5 e CXCR4 são classificadas como trópico misto, enquanto um vírus trópico dual pode penetrar a célula CD4 por meio do co-receptor CCR5 ou CXCR4.

A seguir, um CXCR4 utilizando população viral é classificado como aquele contendo algum vírus CXCR4, preferivelmente mais do que 2% de vírus CXCR4, mais preferivelmente mais do que 5% de vírus CXCR4, mais preferivelmente mais do que 10% de vírus CXCR4.

Pacientes de HIV que não receberam qualquer terapia de fár- maco de HIV anterior são classificados como pacientes que não receberam tratamento e são geralmente infectados predominantemente com o vírus CCR5, enquanto que aqueles pacientes que já receberam alguma terapia de fármaco de HIV são classificados como pacientes que já experimentaram tratamento. Em tempo prolongado, pacientes que experimentaram tratamen- to tendem a desenvolver uma resistência a muitos fármacos de HIV e, talvez coincidentemente, neste contexto, parece estar uma emergência crescente de vírus de CXCR4. Eventualmente um paciente que experimentou trata- mento progredirá para AIDS quando o sistema imune não pode mais ser mantido. Koot e outro (Ann. Intern. Med. 1993; 118: 681-688) reportaram em um estudo de dois anos e meio seguindo quase 200 pacientes de HIV que experimentaram tratamento recebendo inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo/nucleotídeo (NRTI). Duas classes de pacientes foram identifica- das: aqueles infectados com o vírus syncytium inducing (SI) (uma forma de CXCR4) e aqueles sem o vírus Sl (isto é, a população de paciente trópico de CCR5). Os autores reportaram que a probabilidade de progresso para AIDS nos pacientes com o vírus Sl foi de 70,8% ao passo que a probabilidade de progresso para AIDS em pacientes sem o vírus Sl foi de 15,8%. Adicional- mente, o aparecimento de variantes de Sl foi dito ser prognóstico para o rá- pido declínio de contagem de célula CD4.

Portanto, foi pensado que o vírus CXCR4 é o maior dano às cé- lulas CD4 e pode acelerar o início de AIDS, tal como aumentando o declínio de células CD4. Conseqüentemente, houve um conceito de que um fármaco que apenas inibiu a entrada na célula CD4 de vírus trópico CCR5 pode pre- judicar em pacientes infectados com um CXCR4 utilizando a população viral. Isto é, a supressão seletiva do vírus trópico CCR5 pode, permitindo alvos celulares adicionais para o vírus trópico CXCR4, acelerar a infecção de célu- las CD4, desse modo permitindo um aumento em carga viral e um declínio em contagem de CD4. Isto, por sua vez, pode acelerar o início de AIDS e condição oportunista relacionada ao HIVs.

Um ensaio foi portanto desenvolvido para determinar o tropismo da população viral que pacientes de HIV estão infectados com, e conse- qüentemente, fornecer tratamento apropriado.

O nome químico Maraviroc, (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H- 1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-1 -fenilpropil)-4,4- difluorocicloexanocarboxamida), que é descrito no WO 01/90106 (incorpora- do aqui por referência), é um antagonista de receptor de quimiocina que ini- be a entrada de HIV através do co-receptor de CCR5 (isto é, maraviroc é um antagonista de CCR5) e é indicado para o tratamento de pacientes infecta- dos com HIV trópico de CCR5.

O ensaio Phenosense®, de outro modo conhecido como o en- saio Trofile®, (Monogram Biosciences, Califórnia, USA) pode ser utilizado para determinar se um paciente de HIV é trópico de CCR5, e se for, maravi- roc pode então ser administrado. Maraviroc não é indicado para trópico de CCR5 (isto é, trópico de CXCR4, trópico dual/misto) e maraviroc ou qualquer outro antagonista de CCR5 não seria esperado ser de benefício terapêutico para estes pacientes de HIV.

Descobriu-se atualmente que o uso de um antagonista de CCR5 em pacientes infectados com um CXCR4 utilizando população viral induz um aumento clinicamente significativo de contagem de célula CD4, ou CD8, ou ambos CD4 e CD8.

Este aumento em contagem de célula indica que o uso de anta- gonista de CCR5 pode realçar a reconstituição imune de um paciente de HIV independente de seus tropismos virais. Realçando uma reconstituição imune entendemos que a função imune do paciente pode ser recuperada para ní- veis para o tratamento de condição oportunista relacionada com o HIVs.

Desse modo, um antagonista de CCR5 pode beneficamente tra- tar todos os pacientes de HIV e pode ser administrado sem ter primeiro que determinar seus tropismos virais.

Condições oportunistas relacionadas com o HIV são aquelas condições às quais os pacientes infectados por HIV são mais suscetíveis como um resultado de seus estados imunocomprometidos.

Por tratamento entende-se incluir que o risco de contrair uma condição oportunista relacionada ao HIV é reduzida e a capacidade do paci- ente de combater Condições oportunistas relacionadas com o HIV é melho- rada. Desse modo tratamento inclui tanto tratamento quanto profilaxia de condição oportunista relacionada ao HIVs. A contagem de célula CD4, ou CD8, ou ambas CD4 e CD8, po- de também retardar o início de AIDS no paciente de HIV.

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto da invenção, é for- necido o uso de um antagonista de CCR5 na preparação de um medicamen- to para realçar a reconstituição imune de um paciente infectado com HIV.

De acordo com o primeiro aspecto da invenção, reconstituição imune realçada é medida por recuperação de contagem de célula CD4. A extensão do aumento na contagem de célula CD4 dependerá do paciente individual, com o paciente crescentemente beneficiando-se de reconstituição imune quanto maior o nível de contagem de célula CD4 que pode ser obtido. Por exemplo, um paciente de HIV com uma contagem de célula CD4 muito baixa, diga-se 10 células/μL também se beneficiaria clinicamente de um au- mento em torno de 50 células/μL.

Em um segundo aspecto da invenção, é fornecido o uso de um antagonista de CCR5 na preparação de um medicamento para aumentar a contagem de células CD4, ou CD8, ou ambas CD4 e CD8, em um paciente infectado com HIV.

Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um antagonista de CCR5 na preparação de um medicamento para uso como um imunopotenciador em um paciente infectado com HIV, tal como um CXCR4 utilizando população viral.

Em um quarto aspecto da invenção, é fornecido o uso de um an- tagonista de CCR5 na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição oportunista relacionada ao HIV.

As seguintes modalidades e todas as combinações destas refe- rem-se a e independentemente também definem o primeiro, segundo e ter- ceiro aspectos da invenção, a menos que de outro modo estabelecido.

Em uma modalidade do primeiro ao terceiro aspectos da inven- ção, o medicamento é fornecido para o paciente de HIV para o tratamento de condição oportunista relacionada ao HIVs.

Em uma outra modalidade, a contagem de CD4 do paciente an- tes da administração do antagonista de CCR5 (isto é, a contagem de CD4 de referência) é de 400 células/pL. Em ainda uma outra modalidade, a con- tagem de CD4 de referência é de 200 células/pL. Em ainda uma outra mo- dalidade, a contagem de CD4 de referência é de 50 células/pL.

Em ainda uma outra modalidade, a contagem de CD4 do paci- ente após tratamento com um antagonista de CCR5 é aumentada para mais do que 50 células/pL. Em ainda uma outra modalidade, a contagem de CD4 do paciente após tratamento com um antagonista de CCR5 é aumentada para mais do que 100 células/μL. Em ainda uma outra modalidade, a conta- gem de CD4 do paciente após tratamento com um antagonista de CCR5 é aumentada para mais do que 200 células/μL. Em ainda uma outra modali- dade, a contagem de CD4 do paciente após tratamento com um antagonista de CCR5 é aumentada para mais do que 350 células/μL. Em ainda uma outra modalidade, a contagem de CD4 do paciente após tratamento com um antagonista de CCR5 é aumentada para mais do que 600 células/μL.

Em ainda uma outra modalidade, a contagem de célula CD4 a- pós tratamento com o antagonista de CCR5 é aumentada em mais do que 60% acima da contagem de célula de referência. Em ainda outra modalida- de, o aumento em contagem de célula CD4 é de 100% acima da contagem de célula de referência. Em ainda outra modalidade, o aumento em conta- gem de célula CD4 é de 200% acima da contagem de célula de referência.

O aumento em contagem de célula manifesta-se no sangue cir- culante do paciente de HIV, porém pode também existir uma contagem au- mentada de célula em outras partes do corpo (por exemplo, a glândula linfá- tica).

Em ainda outra modalidade, o paciente já experimentou trata- mento (porém não está recebendo um antagonista de CCR5).

Em ainda outra modalidade da invenção, o paciente está infec- tado com uma população viral trópica de CCR5, já experimentou tratamento (porém não está recebendo um antagonista de CCR5) e tem uma baixa car- ga viral (tal como onde o paciente já respondeu viralmente e tem uma carga viral que está enormemente abaixo do controle). De acordo com a invenção, um antagonista de CCR5 pode agora ser dado ao paciente como outro a- gente (terapia add ori) para aumentar a contagem de célula CD4 e desse modo realçar sua reconstituição imune.

Em ainda uma outra modalidade, o paciente de HIV tem uma carga viral de HIV de mais do que 5000 cópias\mL. Em ainda uma outra mo- dalidade, o paciente de HIV tem uma carga viral de HIV de mais do que 1000 cópias\mL.

Em ainda uma outra modalidade, o paciente de HIV tem uma carga viral de HIV de menos do que 5000 cópias\ml_. Em ainda uma outra modalidade, o paciente de HIV tem uma carga viral de HIV de menos do que 400 cópias\mL. Em ainda uma outra modalidade, o paciente de HIV tem uma carga viral de HIV de menos do que 200 cópias\mL. Em ainda uma outra modalidade, o paciente de HIV tem uma carga viral de HIV de menos do que 50 cópias\mL.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, o paciente de HIV é infectado com a CXCR4 utilizando população viral. Estes pacientes nor- malmente estarão em terapia de fármaco de HIV e não receberiam um anta- gonista de CCR5. Entretanto, de acordo com a invenção, o antagonista de CCR5 pode ser dado como um outro agente (terapia add ori) para seu regi- me de fármaco de HIV existente.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 2% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 5% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da inven- ção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 10% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 15% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 20% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da in- venção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 25% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 30% de vírus CXCR4. Em ain- da uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 35% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 40% de vírus CXCR4. Em ainda uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 45% de vírus CXCR4. Em ain- da uma outra modalidade da invenção, a população viral do paciente de HIV contém mais do que 50% de vírus CXCR4.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, o paciente de HIV é infectado com uma população viral trópica de CCR5.

Condições oportunistas relacionadas com o HIV incluem infec- ções oportunistas e malignidades.

Exemplos de condições oportunistas relacionadas com o HIV in- cluem pneumocystitis carnii, toxoplasmose, isoporíase, criptosporidiose, candidíase, criptococose, histoplasmose, cocidioidomicose, mycobacterium tuberculosis, infecções não por mycobacterium tuberculosis, salmonella, ci- tomegalovírus, vírus do herpes simples, infecção respiratória superior recor- rente ou persistente, sinusite, otite média, meningite bacteriana, pneumonia, sepse, oropharyngis candidaiasis, diarréia, hepatite, herpes zóster, Ieiomios- sarcoma, pneumonia intersticial linfóide, nocardiose, varicela disseminada, e toxoplasmose do cérebro, eucoencefalopatia multifocal progressiva, sarco- ma de Kaposi, linfoma, câncer cervical, demência por HIV e síndrome de debilitação por HIV.

Mais particularmente, exemplos de infecções oportunistas rela- cionadas com o HIV incluem pneumocystitis carnii, toxoplasmose, isoporía- se, criptosporidiose, candidíase, criptococose, histoplasmose, cocidioidomi- cose, mycobacterium tuberculosis, infecções não por mycobacterium tuber- culosis, salmonella, citomegalovírus, vírus do herpes simples, leucoencefa- lopatia multifocal progressiva, infecção respiratória superior recorrente ou persistente, sinusite, otite média, meningite bacteriana, pneumonia, sepse, oropharyngis candidaiasis, diarréia, hepatite, herpes zóster, leiomiossarco- ma, pneumonia intersticial linfóide, nocardiose, varicela disseminada, e toxo- plasmose do cérebro.

Exemplos de malignidades são sarcoma de Kaposi progressivo, linfoma e câncer cervical.

Em ainda uma outra modalidade, o antagonista de CCR5 tem uma IC5O para ligação de CCR5 de menos do que 1 μΜ (como determinado pelo ensaio ΜΙΡ-1β de Combadiere e outro, J. Leukoc. Biol., 60, 147-152 (1996)).

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os antagonistas de CCR5 são selecionado de maraviroc, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779 (WO 99/32468), ZM-688523, 4-cloro-6-fluorossulfonamida,TAK-220 (WO 01/25200), TAK-652 que é descrito em W003014105 e tem o nome químico 8-[4-(2-butoxietóxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[(1 -propil-1 H-imadazol-5-il)- metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetraidro-1 -benzacocina-5-carboxamida, SC- 351125, ancriviroc (anteriormente conhecido como SCH-C), vicroviroc que tem o nome químico (4,6-dimetilpirimidina-5-il){4-[(3S)-4-{(1 R)-2-metóxi-1-[4- (trifluorometil)fenil]etil}-3-metilpiperazin-1 -il]-4-metilpiperidin-1 -iljmetanona, PRO-140, apliviroc (anteriormente conhecido como GW-873140, Ono-4128, AK-602), AMD-887, INC-B9471, CMPD-167 que tem o nome químico N- metil-N-((1 R,3S,4S)-3-[4-(3-benzil-1 -etil-1H-pirazol-5-il)piperidin-1 -ilmetil]-4- [3-fluorofenil]ciclopent-1 -il]-D-valina), 1 -endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3- fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-imi- dazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3- (3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetil- amino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7- tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila e N-{(1S)-3-[3-endo- (5-lsobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida) e sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos ou derivados do acima. Os últimos quatro com- postos são descritos no WO 03/084954 e WO 05/033107.

Em ainda uma outra modalidade, o antagonista de CCR5 é se- lecionado de maraviroc, vicriviroc, NCB-9471, PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1 -isobutil-N-[4-[[(1 -propil-1H-imadazol-5-il)metil]sulfi- nil]fenil]-1,2,3,4-tetraidro-1 -benzacocina-5-carboxamida, 1 -endo-{8-[(3S)-3- (acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil- 4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila, 3-endo-{8- [(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila, 1-endo-{8- [(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-me- til-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, e N-{(1S)- 3-[3-endo-(5-lsobutiril-2-metil-4,5,674etraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida) e sais farmaceu- ticamente aceitáveis, solvatos ou derivados do acima.

Em ainda uma outra modalidade, o antagonista de CCR5 é ma- raviroc.

Deve ser apreciado que a invenção abranja todas as combina- ções de modalidades como descrito aqui.

Pacientes que já experimentaram tratamento estarão recebendo uma terapia de HIV existente de um ou mais fármacos de HIV para controlar sua carga viral. Exemplos de terapias de fármaco de HIV incluem, porém não estão limitados a, Inibidores de HIV protease (Pis), inibidores de trans- criptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo/nucleotídeo (NRTIs), agentes que inibem a interação de gp120 com CD4, outros agentes que inibem a entrada de HIV em uma célula alvo (tal como inibidores de fusão), inibidores de HIV integrase, Inibi- dores de RNaseH, inibidores de prenilação, inibidores de maturação que agem interferindo com a produção da Proteína de capsídeo de HIV.

Será apreciado por uma pessoa versada na técnica, que uma te- rapia de HIV de combinação como referido acima pode compreender dois ou mais compostos tendo o mesmo, ou diferente, mecanismo de ação. Desse modo, a título de ilustração apenas, uma combinação pode compreender um antagonista de CCR5 e um ou mais NRTIs; um ou mais NRTIs e a PI; um ou mais NRTIs e outro antagonista de CCR5; um PI; a Pl e um NNRTI; um NN- RTI; e assim em diante.

Um tratamento recomendado para HIV é um tratamento de fár- maco de combinação chamado Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativos, ou HAART. HAART combina três ou mais fármacos de HIV.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, o paciente que experimentou tratamento está recebendo um regime de tratamento de HA- ART compreendendo três ou mais fármacos de HIV1 tem uma baixa carga viral e um antagonista de CCR5 é administrado como um outro agente para realçar a reconstituição imune do paciente.

Tipicamente terapia de HAART é selecionada das seguintes classes de fármaco: Inibidores de HIV protease (Pis), inibidores de transcrip- tase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de transcriptase re- versa de nucleosídeo/nucleotídeo (NRTIs), e inibidores de fusão.

Exemplos de Pls incluem, porém não estão limitados a, deriva- dos de amprenavir (141W94), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450 (mozena- vir), nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, TMC-114, DPC-681, DPC-684, cálcio de fosamprenavir, benzenossulfonamida descritos em WO 03/053435, R- 944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, PPL-100, SM- 309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS- 182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005.

Exemplos de NRTIs incluem, porém não estão limitados a, aba- cavir, GS-840, lamivudine, adefovir dipivoxil, beta-fluoro-ddA, zalcitabina, didanosina, estavudina, zidovudina, fumarato de disoproxil de tenofovir, am- doxovir (DAPD), SPD-754, SPD-756, racivir, reverset (DPC-817), MIV-210 (FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (alovudina, FLT), dOTC, DAPD, entecavir, GS-7340, emtricitabina (FTC), Truvada (tenofovir e emtricitabina).

Exemplos de NNRTIs incluem, porém não estão limitados a, e- favirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961, capravirina, rilpivirina, TMC-278, Epzicom (abacavir e lamivudina), Trizivir (zidovudina e Iamivudina e abacavir), Com- bivir (zidovudina e lamivudina), 5-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il]óxi}isoftalonitrilo ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou deriva- dos destes; GW-678248, GW-695634, MIV-150, derivados de calanolide, e pirimidinona tricíclica como descrito em WO 03/062238.

Exemplos de agentes que inibem gp120 e inibidores de fusão incluem, porém não estão limitados a, BMS-806, BMS-488043, metilamida de ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-oxo-etoxi}- 4-metóxi-piridina-2-carboxílico e 4-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin- 1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-3-metóxi-N-metil-benzamida, enfuvirtida (T-20), sifu- virtida, SP-01A, T1249, PRO 542, TNX-355, 2F5, 2G12, BMS-378806, BMS- 488043, PRO-2000, DEBIO-025, PS-Ons, D5, TR-290999, TR-291144, AMD-3100, CD4 solúvel, compostos descritos em JP 2003171381, e com- postos descritos em JP 2003119137.

Exemplos de inibidores de HIV integrase incluem, porém não es- tão limitados a, L-000870810 GW-810781, 1,5-naftiridina-3-carboxamida de- rivados descritos em WO 03/062204, compostos descritos em WO 03/047564, compostos descritos em WO 03/049690, e derivados de 5-hidroxipirimidina-4-carboxamida descritos em WO 03/035076, MK-0518, e GS-9137 (JTK-303), compostos descritos em PCT/IB2006/002735, (5-(1,1- dioxo-1,2-tiazinan-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-8-hidróxi-1,6-naftiridina-7-carboxa- mida descritos em WO 03016315), GSK-364735.

Exemplos de inibidores de prenilação incluem, porém não estão limitados a, inibidores de HMG CoA redutase, tal como estatinas (por exem- plo, atorvastatina).

Exemplos de inibidores de maturação incluem ácido 3-0-(3',3'- dimetilsucinil)betúlico (de outro modo conhecido como PA-457) e alfaHGA.

Outros agentes terapêuticos para uso em combinação com o an- tagonista de CCR5 acordo com qualquer aspecto da invenção para trata- mento realçado de condições oportunistas definidas por HIV:

- Anti-infecciosos (incluindo antibacterianos e antifúngicos). Exemplos de antibacterianos incluem, porém não estão limitados a, atova- quona, azitromicina, claritromicina, trimetoprim, trovafloxacino, pirimetamina, daunorubicina, clindamicina com primaquina, fluconazol, pastill, ornidil, pen- tamidina de eflornitina, rifabutina, espiramicina, intraconazol-R51211, trime- trexato, daunorubicina, eritropoietina humana recombinante, hormônio de crescimento humano recombinante, acetato de megestrol, testerona, e nutri- ção enteral total. Exemplos de antifúngicos incluem, porém não estão Iimita- dos a, anidulafungina, C31G, caspofungina, DB-289, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, micafungina, posaconazol, e voriconazol.

- agentes úteis no tratamento de hepatite, tal como interferons, interferons pegilados (por exemplo, peginterferon alfa-2a e peginterferon al- fa-2b), interferons de longa ação (por exemplo, albumina-interferon alfa), lamivudina, ribavirina, entricitabina, viramidina, celgosivir, valopicitabina, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 e VX- 950; inibidores de serina como descritos em WO 05/007681; derivados de ariltiouréia como descritos no WO 05/007601, análogos de nucleosídeo de purina como descritos no WO 05/009418, derivados de imidazol como des- critos em WO 05/012288, derivados de macrocíclicos com base em aza- peptídeo como descritos no WO 05/010029.

- agentes úteis no tratamento de AIDS relacionados ao sarcoma de Kaposi, tal como interferons, daunorubicina, doxorubicina, paclitaxel, me- talo-matriz proteases, A-007, bevacizumab, BMS-275291, halofuginona, in- terleucina-12, rituximab, sódio de porfimer, rebimastat, COL-3.

- agentes úteis no tratamento de citomegalovírus (CMV), tal co- mo fomivirsen, oxetanocin G, cidofovir, imunoglobina de citomegalovírus, foscarnet sodium, Isis 2922, valaciclovir, valganciclovir, ganciclovir.

- agentes úteis no tratamento de vírus do herpes simples (HSV), tal como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ME-609.

São também incluídos no escopo da presente invenção, combi- nações de um antagonista de CCR5 de acordo com a invenção juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais independentemente sele- cionados do grupo que consiste em:

- Inibidores de proliferação, por exemplo, hidroxiuréia.

- Imunomoduladores, tal como AD-439, AD-519, alfa interferon, AS-101, bropirimina, acemannan, CL246,738, EL10, FP-21399, gama inter- feron, fator de estimulação de colônia de macrófago de granulócito (por e- xemplo, sargramostim), IL-2, intravenosos de imuno globulina, IMREG-1, IMREG-2, carbamato de imutiol dietil ditio, alfa-2 interferon, metionina- encefalina, MTP-PE, remune, rCD4, CD4 humano solúvel recombinante, in- terferon alfa-2, SK&F106528, timopentina de T4 solúvel, fator de necrose de tumor (TNF), tucaresol, interferon beta humano recombinante, interferon alfa n-3.

- Moduladores de receptor de taquicinina (por exemplo, antago- nistas de NK1) e várias formas de interferon ou derivados de interferon.

- Outros agonistas/antagonistas de receptor de quimiocina tal como antagonistas de CXCR4 (por exemplo, AMD070 e AMD3100) ou anta- gonistas de CD4 (por exemplo, TNX-355).

- agentes que substancialmente inibem, rompem ou diminuem a transcrição viral ou replicação RNA tal como inibidores de tat (transativador transcricional) ou nef (fator regulador negativo).

- agentes que substancialmente inibem, rompem ou diminuem a translação de uma ou mais proteínas expressas pelo vírus (incluindo, porém não-limitados a, sub-regulação de expressão de proteína ou antagonismo de uma ou mais proteínas) exceto transcriptase reversa, tal como Tat ou Nef.

- agentes que interferem com ativação celular ou ciclização celu- lar, tal como rapamicina.

Outros agentes terapêuticos podem ser utilizados com o anta- gonista de CCR5 de acordo com todos os aspectos da invenção, por exem- plo, a fim de fornecer também estimulação imune ou para tratar dor e infla- mação que acompanham a infecção por HIV inicial e fundamental.

Outras combinações para uso com um antagonista de CCR5 de acordo com todos os aspectos da invenção incluem um agonista beta adre- noceptor, tal como salmeterol; um agonista corticosteróide, tal como propio- nato de fluticasona; um antagonista de LTD4, tal como montelucast; um an- tagonista muscarínico, tal como brometo de tiotrópio; um inibidor de PDE4, tal como cilomilast ou roflumilast; um inibidor de COX-2, tal como ceiecoxib, valdecoxib ou rofecoxib; um ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina ou pregabalina; um beta-interferon, tal como REBIF; um modulador de receptor de TNF1 tal como um inibidor de TNF-alfa (por exemplo, adalimumab).

Nas combinações acima-descritas, o antagonista de CCR5 e te- rapêutico adicional pode ser administrado, em termos de formas de dosa- gem, ou separadamente ou em conjunto um com o outro; e em termos de seus tempos de administração, ou simultaneamente ou seqüencialmente. Desse modo, a administração de um agente componente pode ser antes de, concomitante com, ou subseqüente à administração do(s) outro(s) agente(s) componente(s).

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos antagonistas de CCR5 listados aqui incluem os sais de base e adição de ácido destes.

Os sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, bora- to, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodetoe, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, oro- tato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de diidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.

Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem o alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésiom, meglumina, olami- na, potássio, sódio, trometamina e sais de zinco.

Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.

Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection. e Use by Stahl e Wermuth (Wi- ley-VCH, 2002), incorporados aqui por referência.

Antagonistas de CCR5 podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos. Geralmen- te, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é utilizado aqui para descrever qualquer ingrediente exceto o(s) composto(s) da invenção . A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores tal como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de an- tagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos e métodos para sua prepa- ração serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 19ã Edição (Mack Pu- blishing Company, 1995), incorporado aqui por referência.

Modos de administração adequados incluem administração oral, parenteral, tópica, inalada/intranasal, retal/intravaginal, e ocular/aural.

Os antagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver engoli- mento, de modo que o compostro entre no trato gastrointestinal, e/ou admi- nistração bucal, lingual, ou sublingual pela qual o composto entra na corren- te sangüínea diretamente da boca.

As formulações adequadas para administração oral incluem sis- temas sólido, semi-sólido, e líquido tal como comprimidos; cápsulas macias ou duras contendo multi- ou nanoparticulados, líquidos, ou pós; pastilhas (incluindo carregados de líquido); mastigáveis; géis; formas de dosagem de rápida dispersão; películas; óvulos; sprays; e emplastros bu- cais/mucoadesivos.

As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsu- las macias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilce- lulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição do sólido, por exemplo, de um sachê.

Os antagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos podem também ser utilizados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, por Liang e Chen (2001), incorporado aqui por refe- rência.

Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode compor de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosa- gem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosa- gem. Além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegran- te. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carbo- ximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pregelati- nizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferivelmente de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.

Os aglutinantes são geralmente utilizados para conferir qualida- des coesivas a uma formulação de comprimido. Os aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pregelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tal como lactose (monoidrato, monoidrato secado por spray, anidro e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcrista- lina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.

Comprimidos podem também opcionalmente compreender a- gentes tensoativos, tal como sulfato de laurila de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presente, os agen- tes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.

Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fuma- rato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de laurila de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, preferível mente de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.

Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, coloran- tes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento do sabor.

Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso desintegrante, e de cerca de 0.25% em peso a cer- ca de 10% em peso lubrificante.

Misturas para comprimido podem ser prensadas diretamente ou por cilindro para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou por- ções de misturas podem alternativamente ser granuladas úmidas, secas, ou derretidas, congeladas derretidas, ou extrusadas antes da formação de comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não-revestida, ela pode ainda ser encapsulada.

A formulação de comprimidos é descrita em Pharmaceutical Do- saqe Forms: Tablets. Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, Nova Iorque, 1980), incorporado aqui por referência.

Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem de película fina dilatáveis em água ou solú- veis em água flexíveis que podem ser de rápida dissolução ou mucoadesi- vas e tipicamente compreendem um composto de fórmula (I), um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plasti- ficante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador de viscosi- dade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função.

O composto de fórmula (I) pode ser insolúvel ou solúvel em á- gua. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1% em pe- so a 80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso, dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Alternati- vamente, o composto de fórmula (I) pode ser na forma de contas multiparti- culadas.

O polímero formador de película pode ser selecionado de polis- sacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.

Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, coloran- tes, aromatizantes e realçadores de sabor, conservantes, agentes estimula- dores da salivação, agentes de frescor, co-solventes (incluindo óleos), emo- lientes, agentes de volume, agentes anti-espumação, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.

Películas de acordo com a invenção são tipicamente prepara- das por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um papel ou suporte de reforço descascável. Isto pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente uma secadora revestidora combinada, ou por secagem por congelamento ou a vácuo.

Formulações sólidas para administração oral podem ser de li- beração imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada in- cluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

Formulações de liberação modificada adequadas para os propó- sitos da invenção são descritas na Patente dos Estados Unidos n- 6.106.864, incorporada aqui por referência. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tal como dispersões de energia elevada e partículas osmóticas e revestidas são encontrados em Pharmaceutical Technology On- line, 25(2), 1-14, por Verma e outro (2001), incorporado aqui por referência. O uso de goma de mastigação para obter liberação controlada é descrito no WO 00/35298, incorporado aqui por referência.

Os antagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos podem também ser administrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo, ou dentro de um órgão interno. Métodos adequados para administração pa- renteral incluem intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraven- tricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasinovial e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técni- cas de infusão.

Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos, agentes de tampo- namento (preferivelmente em um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplica- ções, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não-aquosa estéril ou como uma forma seca a ser utilizada em conjunto com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio, estéril.

A preparação de formulações parenterais sob condições esté- reis, por exemplo, por liofilização, podem facilmente ser realizadas utilizando técnicas farmacêuticas padrão bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.

A solubilidade de compostos de fómula (I) utilizados na prepara- ção de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes realçadores da solubilidade.

Formulações para administração parenteral podem ser formula- das para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, direcionada e programada. Desse modo, os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um sólido, semi- sólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implanta- do fornecendo liberação modificada dos compostos ativos. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e semi-sólidos e sus- pensões compreendendo microesferas de ácido poli(dl-lático-coglicólico) (PGLA) carregadas de fármaco.

Formulações de antagonistas de CCR5 podem também ser ad- ministradas topicamente, (intra)dermicamente, ou transdermicamente à pele ou mucosa. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pós de polvilhamento, curativos, es- pumas, películas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas podem também ser utilizadas. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrola- to branco, glicerina, polietilenol glicol e propileno glicol. Realçadores de pe- netração podem ser incorporados - veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (October 1999), incorporada aqui por referência.

Outros métodos de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção de microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject®, Bioject®, etc.).

Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de libera- ção modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controla- da, direcionada e programada.

Os antagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mis- tura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturado com fosfolipídeos, tal como fosfatidileolina) de um inalador de pó seco, como um spray aerosol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador utilizando eletroidrodinâmi- cos produz uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um prope- Iente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafIuoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafIuoro- propano, ou com gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebuli- zador contém uma solução ou suspensão do(s) compoosto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alterna- tivo adequado para distribuição, solubilização, ou liberação prolongada do ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligolático.

Antes do uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o produto de fármaco é micronizado para um tamanho adequado para Iibera- ção por inalação (tipicamente menos do que 5 mícrons). Isto pode ser obti- do por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem a jato em espiral, moagem a jato de leito fluido, processamento de fluido su- percrítico para formar nanopartículas, homogeneização por alta pressão, ou secagem por atomização.

Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetil- celulose), aglutinantes e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto da in- venção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modifi- cador de desempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidrose ou na forma do monoidrato, preferivelmente o último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

Uma formulação de solução adequada para uso em um atomi- zador empregando eletroidrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por acionamento e o vo- lume de acionamento pode variar de 1 μl a 100 μl. Uma formulação típica pode compreender um composto de fórmula I, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em lugar de propileno glicol incluem glicerol e polietilenol glicol.

Aromatizantes adequados, tal como mentol e levomentol, ou ado- çantes, tal como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção destinadas à administração inalada/intranasal.

Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

No caso de inaladores de pó seco e aerosóis, a unidade de do- sagem é determinada por meio da válvula que libera uma quantidade medi- da. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para ad- ministrar uma dose medida ou "sopro" contendo de 1 μg a 10 mg do com- posto da invenção. A dose diária total tipicamente será na faixa de 1 μg a 200 mg que pode ser administrada em uma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas em todo o dia.

Os antagonistas de CCR5 e combinações podem ser adminis- trados retalmene ou vaginalmente, por exemplo, na forma de supositório, pessário, anel vaginal, microbicida ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém várias alternativas podem ser utiliza- das como apropriado.

Formulações para administração retal/vaginal podem ser formu- ladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, con- trolada, direcionada e programada.

Os antagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos podem também ser administrados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas da suspensão ou solução micronizada em salina isotônica, ajustada ao pH, estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem ungüentos, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e não-biodegradáveis (por exemplo, silicone), wafers, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tal como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico re- ticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exem- plo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelan, pode ser incor- porada juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser liberadas por iontoforese.

Formulações para administração ocular/aural podem ser formu- ladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Os antagonistas de CCR5 e combinações dos mesmos podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclo- dextrina e derivados adequados dos mesmos ou polímeros contendo polieti- lenol glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, masca- ramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração anteriormente mencionados.

Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são descober- tos serem geralmente utilizados para a maioria das formas de dosagem e roti- nas de administração. Ambos os complesos de inclusão e não-inclusão po- dem ser utilizados. Como uma alternativa para direcionar a complexação com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veículo, diluente, ou solubilizante. Mais comumente utilizadas para estes propósitos são as alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas. Exemplos das quais podem ser encongrados nos Pedidos de Patente Internacional nQ WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148, incorporados aqui por referência.

Visto que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para o propósito de tratar uma doença ou condição particular, inclui-se no escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, podem convenientemente ser combi- nadas na forma de kit adequado para coadministração das composições.

Desse modo o kit da invenção compreende duas ou mais com- posições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para separada- mente reter as referidas composições, tal como um recipiente, frasco dividi- do, ou embalagem de folha fina de metal dividida. Um exemplo de um tal kit é a embalagem de empola familiar utilizada para empacotamento de com- primidos, cápsulas e similares.

O kit da invenção é particularmente adequado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para adminis- trar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagems, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar a submissão, o kit tipicamente compreende direções para administração e po- de ser fornecido com um auxiliar de memória desse modo chamada.

Em um outro aspecto aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo de tratar HIV em um paciente infectado com a CXCR4 utilizando popu- lação viral, compreendendo administrar uma quantidade benéfica do anta- gonista de CCR5, em que a população viral do referido paciente contém mais do que 2% de vírus CXCR4. Em outras modalidades, a população viral do paciente contém mais do que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% de vírus vírus CXCR4. O paciente pode ser sem trata- mento ou ter experimentado tratamento. Em uma outra modalidade, o anta- gonista de CCR5 é maraviroc.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecido um método de aumentar a contagem de CD4, ou CD8, ou ambos CD4 e CD8 em um paciente infectado por HIV com a CXCR4 utilizando população viral compre- endendo administrar um antagonista de CCR5.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecido um método de aumentar a contagem de CD4 em um paciente infectado por HIV com um CXCR4 utilizando população viral compreendendo administração de uma quantidade benéfica do antagonista de CCR5, em que a população viral do referido padiente contém mais do que 2% de vírus CXCR4. Em outras mo- dalidades, a população viral do paciente contém mais do que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% do vírus CXCR4. O paciente pode ser isento de tratamento ou experimentado tratamento. Em uma outra moda- lidade, o antagonista de CCR5 é maraviroc.

Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um método de aumentar a contagem de CD8 em um paciente infectado por HIV com um CXCR4 utilizando população viral compreendendo administrar uma quanti- dade benéfica do antagonista de CCR5, em que a população viral do referi- do paciente contém mais do que 2% de vírus CXCR4. Em outras modalida- des, a população viral do paciente contém mais do que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% de vírus CXCR4. O paciente pode ser isento de tratamento ou ter experimentado tratamento. Em uma outra moda- lidade, o antagonista de CCR5 é maraviroc.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecido um método de aumentar a contagem de CD4 e CD8 em um paciente infectado por HIV com um CXCR4 utilizando população viral compreendendo administrar um antagonista de CCR5, em que a população viral do referido paciente contém mais do que 2% de vírus CXCR4. Em outras modalidades, a população viral do paciente contém mais do que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% de vírus CXCR4. O paciente pode ser isento de tratamen- to ou ter experimentado tratamento. Em uma outra modalidade, o antagonis- ta de CCR5 é maraviroc.

Em todavia um outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo de realçar a reconstituição imune em um paciente infectado por HIV com a CXCR4 utilizando população viral compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade benéfica da antagonista de CCR5. Em outras moda- lidades a população viral do paciente contém mais do que 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% de vírus CXCR4. O paciente pode ser isento de tratamento ou ter experimentado tratamento. Em uma outra modalidade, o antagonista de CCR5 é maraviroc.

Em todavia um outro aspecto da invenção, é fornecido um mé- todo de tratar uma infeção oportunista relacionada com o HIV em um pacien- te infectado por HIV com a CXCR4 utilizando população viral compreenden- do administrar ao paciente uma quantidade benéfica da antagonista de C- CR5. Em outras modalidades a população viral do paciente contém mais do que 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% de vírus CXCR4. O paciente pode ser isento de tratamento ou ter experimentado tra- tamento. Em uma outra modalidade, o antagonista de CCR5 é maraviroc.

Em outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um antago- nista de CCR5 para aumentar a contagem de célula CD4, ou CD8, ou ambos CD4 e CD8 em um paciente infectado com a CXCR4 utilizando população viral, em que a população viral do referido paciente contém mais do que 2% de vírus CXCR4.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um an- tagonista de reconstituição imune de realce de CCR5 em um paciente infec- tado com a CXCR4 utilizando população viral, em que a população viral do referido paciente contém mais do que 2% de vírus CXCR4.

Será apreciado que em todos os aspectos e modalidades acima da invenção onde "uso de um antagonista de CCR5 na preparação de um medicamento" é definido, que aspectos e modalidades correspondentes de "um antagonista de CCR5 para uso em.." é também incluído no escopo da invenção.

Por exemplo, em um outro aspecto da invenção, é fornecido um antagonista de CCR5 para uso em aumento da contagem de célula de CD4, ou CD8, ou ambos CD4 e CD8 de um paciente infectado por HIV com a CX- CR4 utilizando população viral. Em outras modalidades a população viral do paciente contém mais do que 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% de vírus CXCR4. O paciente pode ser isento de tratamen- to ou ter experimentado tratamento. Em uma outra modalidade, o antagonis- ta de CCR5 é maraviroc.

Um ensaio fenotípico para HIV-1 é descrito em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abril de 2000, p920-928.

A invenção será agora descrita por meio de exemplo por refe- rência ao exemplo de acompanhamento.

Exemplo

Pacientes de HIV-1 que experimentaram tratamento infectados com um CXCR4 utilizando população viral foram selecionados de acordo com o seguinte protocolo e o primeiro grupo com terapia de base otimizada (OBT) sozinha foi comparado contra grupos em OBT mais maraviroc uma vez ao dia e OBT mais maraviroc duas vezes ao dia.

Critérios de Seleção

Pacientes envolvidos na experiência :

(a) Tinham 16 anos de idade ou mais;

(b) foram infectados com um não-trópico R5 (CXCR4 utili- zando população viral) como determinado por ensaio Monogram Bioscience Phenosense® (WO 02/-99383; US 5837464), ou foram de fenótipo de tro- pismo indeterminado;

(c) estavam em um regime antiviral estável durante pelo menos 4 semanas antes da aleatorização;

(d) tiveram uma contagem de RNA de HIV-1 de pelo menos 5.000 cópias/mL como avaliado pelo Roche Amplicor HIV-1 Monitor (versão 1,5);

(e) (i) tiveram pelo menos três meses antes da experiência antiretroviral com pelo menos um agente de três das quatro classes de fár- maco antiretroviral: NTRIs, NNRTIs, inbidores de protease e inibidores de fusão (isto é, tinham experimentado classe tripla); ou

(ii) tiveram resistência documentada a membros de duas das quatro classes de fármaco antiretroviral (isto é, foram resistentes à classe dual).

Tratamentos Experimentais

Os pacientes qualificados foram aleatorizados em três grupos com base nos regimes de fármaco que eles receberam.

Grupo 1: terapia de base otimizada (OBT) (3 - 6 fármacos antire- trovirais [não contagem de retonavir de baixa dose] dos quais pelo menos um é ativo e não mais do que um é um NNRTI) mais maraviroc 150 mg po tomados uma vez ao dia (QD).

Grupo 2: terapia de base otimizada (como acima) mais maravi- roc 150 mg po tomados duas vezes ao dia (BID).

Grupo 3: terapia de base otimizada (como acima) mais placebo.

Pacientes cuja terapia de base otimizada não contiveram um i- nibidor de protease (PI) ou delavirdina (um NNRTI) foram aleatorizados para receber doses de 300 mg de maraviroc uma vez ou duas vezes ao dia.

Pacientes foram estratificados de acordo se eles tiveram uma contagem de RNA de HIV-1 de mais do que ou menos do que 100.000 có- pias/mL e estavam recebendo enfuvirtida como parte de sua terapia de base otimizada. Estes pacientes foram distribuídos uniformemente entre os gru- pos de paciente.

Diversas medições de carga viral e contagem de (VL) e CD4 fo- ram feitas para cada paciente antes do início de qualquer tratamento com maraviroc ou placebo. A média destas medições foi calculada ser a medição de referência para cada paciente. A média da medição de referência de to- dos os pacientes para a carga viral e contagem de CD4 foi mostrada na ta- bela 1. A carga viral média e contagem de CD4 para todos os pacientes (an- tes do início de tratamento) são também mostradas na tabela 1.

Após 24 semanas de tratamento, as finalidades (como descrito abaixo) foram medidas.

(a) Para cada paciente, a mudança de referência em carga viral de HIV-1 (em uma escala log[base10]) foi medida. A média dos mes- mos valores (a mudança média em carga viral para todos os pacientes) é mostrada na tabela 2.

(b) A percentagem de pacientes com menos do que (i) 400 e (ii) 50 HIV-1 RNA cópias\mL.

(c) A percentagem de pacientes que tiveram uma redução de carga viral de referência de pelo menos 0,5 ou 1,0 Iogi0 cópias/mL.

(d) Para cada paciente, a mudança de referência em conta- gem de célula CD4 e CD8 foi medida. A média dos mesmos valores é mos- trada na tabela 2.

A contagem de célula foi medida por classificação celular ativa- da por fluorescência (FACS), que é uma técnica-padrão.

Tabela 1:

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Como pode ser observado a partir da tabela 1, todos os grupos de pacientes iniciaram com números de célula CD4 similares. Tabela 2:

Medições após 24 semanas

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Resultados

Como pode ser observado a partir das medições de pré- tratamento na tabela 1, contagem de CD4 mediana foi menor do que 45 cé- lulas/μL e a carga viral de referência média foi maior do que 5[log10] de con- tagens/mL para cada grupo de tratamento. Como mostrado na tabela 2, a mudança de carga viral de referência foi similar para os grupos de uma vez ao dia e duas vezes ao dia de maraviroc (-1,2 log10) e grupos de placebo (- 0,97 logio). Eventos clínicos e de laboratório adversos, descontinuações devido aos eventos adversos e mortes ocorreram com freqüência similar em todos os três grupos. Não houve nenhum caso de Iinfoma ou adenocarcinoma.

Existe um aumento clinicamente significativo (e estatisticamente significante) em contagem de célula CD4 e CD8 naqueles pacientes que es- tão recebendo maraviroc tanto uma vez quanto duas vezes ao dia quando comparado ao placebo. Como mostrado na tabela 1, as contagens de CD4 de referência médias para todos os três grupos de tratamento foram meno- res do que 100 mL e ligeiramente, porém não estatisticamente menor, no grupo maraviroc de uma vez ao dia (85 células/μL) comparado ao grupo ma- raviroc de duas vezes ao dia (96,4 células/pL) e o grupo de placebo (98,6 células/μL). Como mostrado na tabela 2, a mudança de CD4 média foi maior para os grupos de uma vez e duas vezes de maraviroc diariamente: +59,6 células/μL (uma vez ao dia) e +62,2 células/pL (duas vezes ao dia), compa- rado a +35,4 células/μL de placebo. A mudança de célula CD8 média foi também maior para os grupos de maraviroc +384,5 células/μL (uma vez ao dia) e +338,8 células/μL. (duas vezes ao dia) comparado ao placebo (+150,0 células/μL). Desse modo existe umadiferença numérica clinicamente signifi- cativa na extensão do aumento de ambos os grupos de maraviroc quando comparado ao grupo de placebo. Isto mostra que o maraviroc pode ser ad- minisrado a pacientes de HIV infectados com um CXCR4 utilizando popula- ção viral para induzir um aumento clinicamente significativo em sua conta- gem de célula de CD4, ou CD8, ou ambos CD4 e CD8 em tratamento de base otimizado sozinho. Isto indica que o maraviroc realça a reconstituição imune do paciente de HIVs e desse modo pode ser utilizado para o trata- mento ou profilaxia de condição oportunista relacionada ao HIVs.

Claims (16)

1. Uso de um antagonista de CCR5, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para reaiçar a reconstituição imune de um paciente infectado com HIV.

2. Uso de um antagonista de CCR5, caracterizado pelo fato de ser para aumentar a contagem de células de CD4, ou CD8, ou tanto CD4 quanto CD8, de um paciente infectado com HIV.

3. Uso de um antagonista de CCR5, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento de uma condição o- portunista relacionada ao HIV.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, carac- terizado pelo fato de que antes da administração do antagonista de CCR5 o paci- ente tem uma contagem de CD4 de referência de menos do que 200 células/μL.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a contagem de CD4 do paciente é aumentada em mais do que 60% após tratamento com o antagonista de CCR5.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o paciente já experimentou tratamento.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o paciente que já experimentou tratamento tem uma carga viral de menos do que 5000 cópias/mL.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o paciente que já experimentou tratamento de HIV está receben- do um regime de tratamento de HAART existente compreendendo três ou mais fármacos de HIV.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o paciente é infectado com a CXCR4 utilizan- do população viral.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o paciente é infectado com uma população viral trópica de CCR5.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicacoes 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o paciente é infectado com uma população viral trópica de CCR5, e em que o paciente já experimentou tratamento e tem uma baixa carga viral e baixa contagem de célula CD4, e o antagonista de CCR5 é dado em adição a sua terapia de HIV existente para aumentar sua contagem de célula CD4.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem uma carga viral de menos do que 400 cópias/mL e a contagem de célula CD4 de menos do que 200 células/pL.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CCR5 é selecionado do grupo consistindo de: maraviroc, vicriviroc, NCB-9471, PRO-140, 8-[4-(2-butoxi- etoxi)fenil]-1 -isobutil-N-[4-[[(1 -propil-1 H-imadazol-5-il)metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4- tetrahidro-1-benzacocina-5-carboxamida, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3- fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3- (3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3- (3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo-[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetraidro-1 H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etila, e N-{(1S)-3-[3-endo-(5-lsobutiril-2- metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]- -1-(3-fluorofenil)propil}-acetamida); e sais farmaceuticamente aceitáveis, solva- tos ou derivados destes.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CCR5 é maraviroc ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes.

15. Uso de um antagonista de CCR5, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para tratar infecção de HIV em um paci- ente em que o antagonista de CCR5 é indicado para ser administrado sem requerer que o tropismo viral do paciente seja previamente determinado.

16. Antagonista de CCR5, caracterizado pelo fato de ser para uso no aumento da contagem de célula de CD4, ou CD8, ou ambos CD4 e CD8 de um paciente infectado por HIV com a CXCR4 utilizando populacao viral.