BRPI0712868A2 - inibidores epàxidos de cisteÍna proteases - Google Patents

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BRPI0712868A2
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Matthew S Bogyo
Amir M Sadaghiani
Steven Verhelst
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Univ Leland Stanford Junior
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Abstract

PROCESSO PARA PRODUÇçO DE CARBONATO DE DIARILA. O carbonato de difenila é produzido a partir da reação do fenol com carbonato de dietila, em uma série de reatores, sendo que cada um deles está conectado em diferentes posições em uma coluna de detilação através de extração secundária e fluxos de retorno. A composição do material em uma coluna de destilação varia ao longo do comprimento da coluna, que é previsível sob um dado conjunto de condições de temperatura e pressão e, portanto, extraindo fluxos em diferentes estágios na coluna, permite ao reator receber o sprimento a partir de um estágio particular a ser operado sob condições que maximizem a reação desejada, enquanto permite que o produto não reagido ou o subproduto retorne a destilação e seja enviado a um estágio no reator (mediante o equilíbrio da reação) onde são tratdos de modo favorável.

Description

"INIBIDORES EPÓXIDOS DE CISTEÍNA PROTEASES" Fundamentos
Cisteína proteases e peptidases são definidas pela utilização delas como sítios ati- vos cisteína como um nucleofílico. As cisteínas proteases estão divididas em duas classes (proteínas que estão correlatas de modo evolutivo), e também sub-divididas em famílias, com base na arquitetura de sua díade ou tríade catalítica. Barrett e Rawlings, Biol. Chem. 382:727-733, 2001. Componentes da família papaína das cisteína proteases apresentam uma ampla variedade de atividades, incluindo endopeptidases, aminopeptidases, dipeptidil peptidases de espectro amplo e espectro estreito, e enzimas com ambas as atividades exo- e endo-peptidases. Os componentes dessa família estão espalhados e podem ser encontra- dos em baculovírus, eubactéria, levedura, e praticamente todos os protozoa, plantas, e ma- míferos. As enzimas são tipicamente Iisossomais ou secretadas. Elas são freqüentemente sintetizadas como proenzimas inativas com regiões pró-peptídeos N-terminais que são pro- teoliticamente clivados para ativar a atividade enzimática. Exemplos de enzimas pertencentes a família papaína das cisteína proteases inclu-
em papaína, bromelaína, bleomicina hidrolase, e as catepsinas. Existem pelo menos 11 ca- tepsinas codificadas no genoma humano e 19 em ratos, e cada uma dessas proteínas apre- sentam diferentes padrões de expressão, níveis, e especificidades. Turk et al, Câncer Cell 5:409-410, 2004. Diversas dessas proteases são participantes importantes nos processos fisiológicos normais tal como de se apresentarem como antígenos (Villadangos et al, Immun. Rev. 172:109-120, 1999), reconstrução óssea (Gelb et al, Science 273:1236-1238, 1996), e processamento de pro-hormônio (Beinfeld, Endocrine 8:1-5, 1998). Adicionalmente, diversas dessas proteases estão envolvidas em processos patológicos tal como da artrite reumatóide (Iwata et al. , Arthritis e Rheumatism 40:499-509, 1997), invasão por câncer e metástase (Yan et al., Biol. Chem. 379: 113-123, 1998; Joyce et al., Câncer Cell 5:443-453, 2004), e doença de Alzheimer (Golde et al., Science 255:728-730, 1992; Munger et al., Biochem. J. 311:299-305, 1995).
O mecanismo enzimático usado pela família papaína das cisteína proteases tem si- do bem estudado e é altamente conservado. Desse modo, análogos de substratos eletrofíli- cos que são apenas reativos no contexto desse sítio ativo conservado podem ser usados como sondas gerais de função. Uma ampla faixa de eletrófilos tem se desenvolvido como inibidores da cisteína protease com base nesse mecanismo, incluindo as diazometil cetonas (Shaw, Meth. Enzymol. 244:649-656, 1986), fluormetil cetonas (Shaw et al. Biomedica Bio- chimica Acta 45:1397-1403, 1986), aciloximetil cetonas (Pliura et al, Biochem. J. 288:759- 762, 1992), O- acilidroxilamines (Brómme et al, Biochem. J. 263:861-866, 1989), e sulfonas vinílicas (Palmer et al, J. Med. Chem. 38: 3193-3196, 1995). Esses inibidores consistem tipi- camente de um determinante da especificidade peptídeo anexado a um eletrófilo que alquila irreversivelmente a enzima quando ligado muito proximamente a um nucleófilo atacante.
Um peptídeo epóxi-succinila naturalmente ocorrente capaz de inibir irreversivelmen- te cisteína proteases, incluindo catepsinas B1 H, e L, foi isolada a partir de Aspergillus japo- nicus aos fins dos anos 70. Barrett et al, Biochem. J. 201: 189- 198, 1982.
L-trans-epóxi-succinil-leucilamido-(4-guanidino)butanona ("E-64")
Embora E-64 seja um poderoso inibidor de diversas cisteína proteases, sua seletividade é limitada. Um número de inibidores epóxi-succinil peptídeo adicionais foram em seguida reportados e pelo menos parcialmente caracterizados. Ver, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 4.333.879; 4.418.075; 4.507.297; 4.596.803; 4.732.910; 5.556.853; 5.679.708; 5.883.121; 6.110.967; Pblic de Pedido de Patente U.S. No. 2003/212003; Publicação Internacional PCT No. W002/38540. Ver também Hashida et al., J. Biochem. (Tokyo) 88:1805-1811, 1980; Buttle et al, Biochem. J. 281:175- 177, 1992; Giordano et al, Eur. J. Med. Chem. 28:917-926, 1993; Korn et al, Tetrahedron 50:8381-8392, 1994; Meara e Rich, J. Med. Chem. 39:3357-3366, 1996; Schaschke et al, Bioorg. &Med. Chem. 5:1789- 1797, 1997; Schaschke et al, FEBS Lett. 421:80-82, 1998; Katunuma et al, FEBS Lett. 458:6-10, 1999; Schirmeister, J. Med. Chem. 42:560-572, 1999, Bogyo et al, Chem. Biol. 7:27-38, 2000; Greenbaum et al, Chem. Biol 9:1085-1094, 2002; Schirmeister e Klockow, Mini Reviews Med. Chem. 3:585-596, 2003.
Devido a importância das cisteína proteases, e em particular da família papaína das cisteína proteases, nos processos patológicos, existe grande interesse no desenvolvimento de inibidores adicionais com especificidades definidas contra essas enzimas. Tais inibidores podem ajudar a identificar enzimas alvos em células, particularmente onde as células este- jam associadas com indicações particulares, e podem proporcionar novos fármacos candi- datos. Existe desse modo uma necessidade quanto a inibidores adicionais das cisteínas proteases e novos métodos de inibir essas enzimas.
Sumário da Invenção
A presente invenção voltada para a solução desses problemas mediante prover no- vos inibidores epóxido das cisteínas proteases, composições, produtos farmacêuticos emba- lados, e seus métodos de utilização. Em um aspecto, a invenção proporciona compostos representados pela fórmula estrutural (I): O R2' Η. O ίί
^ = Υ1
R3'
H
(I),
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que: Yi é O ou N-R1'
A2 é -C(R2XfV)-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J;
R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila,
aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno; em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo;
R1, R1', R2', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel;
J é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, aralcoxila, cicloalquila, cicloalcoxila,
heterociclila, heterocicliloxila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidroxila, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1; J1 é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, heterociclila, heterocicliloxila, ceto,
hidroxila, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; com a condição de que quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é uma cadeia lateral aminoácido naturalmente ocorrente, e R2" é H, então -Y1-R1 não é -OH1 -OCH3, ou -OCH2CH3; quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é -CH2-CH(CH3)2, e R2" é H, então R3 não é -CH2-CH2-CH2-NH- C(=NH)-NH2 ou -C(H)(NH2)-CH2-CH2-CH2- NH-C(=NH)-NH2, e R3 e R3' juntamente com o átomo de N ao qual eles estão anexados do não formam um anel de 5 membros substituídos com carboxila; quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é -CH2-FeniIa, e R2" é H, então R3 e R3' não são ambos -CH3; e quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é -Ch2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, e R2" é H, então R3
A invenção também proporciona compostos representado pela fórmula estrutural
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que: Y1 é O ou N-H;
A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J;
R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno; em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo; R1 é selecionado a partir do grupo que compreende:
não é naftila.
(II):
\><ΡγΝΗ2
O S J J Q R2', R3, e R3^ são independentemente Η, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo;
J é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, aralcoxila, cicloalquila, cicloalcoxila, heterociclila, heterocicliloxila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidroxila, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1;
J1 é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, heterociclila, heterocicliloxila, ceto, hidroxila, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido;
ν-
com a condição de que quando Y1 é O, R1 não seja Em outras modalidades, a invenção proporciona compostos representado pela
fórmula estrutural (II):
o
o R2' hv JO Il
3 υ
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que: Y1 é O ou N-R1';
A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J; R2" é H;
R2 é selecionado a partir do grupo que compreende:
,NO2
Ri, Ri', R2', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila,
25 heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel;
J é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, aralcoxila, cicloalquila, cicloalcoxila, heterociclila, heterocicliloxila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidroxila, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1;
J1 é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, heterociclila, heterocicliloxila, ceto, hidroxila, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; Em ainda outras modalidades, a invenção proporciona compostos representado
pela fórmula estrutural (II):
opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J;
R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno; em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo;
(II). ,
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que: Y1 é O ou N-R1';
A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno,
R3 é selecionado a partir do grupo que compreende: R3' é Η;
R1, R1', e R2' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo
J é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, aralcoxila, cicloalquila, cicloalcoxila, heterociclila, heterocicliloxila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidroxila, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1;
J1 é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, heterociclila, heterocicliloxila, ceto, hidroxila, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; Em ainda outras modalidades, a invenção proporciona compostos representado
pela fórmula estrutural (II):
opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J;
R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno; em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo;
aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que: Y1 é O ou N-R1';
A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno,
Ri, Ri', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, de 4 a 8 átomos no anel;
R2' é alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J1 em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo;
J é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, aralcoxila, cicloalquila, cicloalcoxila, heterociclila, heterocicliloxila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidroxila, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1;
J1 é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, heterociclila, heterocicliloxila, ceto, hidroxila, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamida. A invenção também abrange composições farmacêuticas que compreendem um
composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção proporciona produtos farmacêuticos embalados que compreendem a composição farmacêutica da invenção e instruções para a utilização da composição em um receptor mamífero. A invenção também abrange métodos para inibir uma cisteína protease da família
papaína em um receptor mamífero, que compreendem administrar ao receptor mamífero com necessidade disso uma composição farmacêutica da invenção.
Em um outro aspecto, métodos são providos para tratar ou prevenir uma doença associada com uma cisteína protease da família papaína em um receptor mamífero, que compreendem administrar ao receptor mamífero com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica da invenção.
Em ainda um outro aspecto, a invenção proporciona métodos para suprimir o sis- tema imuno em um receptor mamífero, que compreendem administrar ao receptor mamífero com necessidade disso uma composição farmacêutica da invenção. Em ainda um outro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar ou preve-
nir uma doença imuno-relacionada, uma doença inflamatória, a doença de reconstrução te- cidual, câncer, ou uma doença infecciosa em um receptor mamífero,que compreendem ad- ministrar a um receptor mamífero com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica da invenção. [0019] Em certas modalidades, a doença imuno-relacionada é uma doença alérgica,
asma, rejeição órgão/tecido, ou uma doença auto-immune. Em modalidades mais específi- cas, a doença autoimune é diabetes, lúpus, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, ou doença inflamatória dos intestinos. Em ainda modalidades mais específicas, a doença inflamatória dos intestinos é colite ulcerativa ou doença de Crohn.
Em certas modalidades, a doença inflamatória é psoríase, a doença pulmonar, a distúrbio neurodegenerativo progressivo, ou aterosclerose. Em modalidades mais específi- cas, a doença pulmonar é doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite, enfisema, síndro- me respiratória aguda, fibrose cística, ou asma. Em outras modalidades mais específicas, o distúrbio neurodegenerativo progressivo é doença de Alzheimer.
Em certas modalidades, a doença de reconstrução tecidual é uma doença de atrofia muscular, osteoporose, doença de Paget, fraturas ósseas, regeneração óssea anormalmen- te aumentada, uma artrite, osteólise perprotética, osteogênese imperfeita, doença metastá- sica óssea, ou hipercalcemia de malignidade. Em modalidades mais específicas, a doença de atrofia muscular is distrofia muscular ou caquexia. Em outras modalidades mais específi- cas, a artrite é osteoartrite ou artrite reumatóide.
Em algumas modalidades, a doença é câncer. Em modalidades específicas, o cân- cer é adenocarcinoma pancreático ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o méto- do adicionalmente compreende a administração de um agente quimioterápico.
Em algumas modalidades, a doença infecciosa é uma infecção viral ou uma infec- ção por parasitas. Em modalidades específicas, a infecção viral is a infecção por coronaví- rus. Em outras modalidades específicas, a infecção por parasitas é uma infecção por plas- módios, uma infecção por trepanossomas, uma infecção por leishmaniose, uma infecção por Pneumocystis, uma infecção por toxoplasma, uma infecção por entamoeba, ou uma infec- ção por giardia. Em ainda modalidades mais específicas, a infecção é uma infecção por P. falciparum, uma infecção por P. vivax, uma infecção por P. malariae, uma infecção por P. ovale, uma infecção por T. cruzi infection, uma infecção por T. brucei, uma infecção por L. amazonensis, uma infecção por L. donovani, uma infecção por L. infantum, uma infecção pora L. mexicana, uma infecção por Pneumocystis carinii, uma infecção por Toxoplasma gondii, uma infecção por Entamoeba histolytica, uma infecção por Entamoeba invadens, ou uma infecção por Giardia lamblia.
Os detalhes dos diversos aspectos da invenção são apresentados nos desenhos que acompanham e a descrição apresentada adiante. Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações.
Listagem dos Desenhos
Figura 1. Perfilagem das bibliotecas em extratos brutos de fígado de rato.
Figura 2. Competição em homogenatos de fígado de ratos para dois compostos ca- tepsina B-específicos.
Figura 3. Ensaios de competição em homogenatos de fígado de ratos com diversos inibidores. Os compostos indicados foram ensaiados a 25, 5, 1, 0,2 0,04, e 0,008 μΜ (painel A); 10, 2,5, 0,63, 0,04, e 0,01 μΜ (painel B); e 5, 1, 0,2, e 0,04 μΜ (painel C).
Figura 4. Ensaios de competição em homogenatos de fígado de ratos com diversos inibidores. Os compostos indicados foram ensaiados a 5, 1, e 0,2 μΜ (painel A); e 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, e 0,004 μΜ (painel B).
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção está relacionada a compostos que inibem a atividade cisteína protease. Entre os compostos da presente invenção estão compostos inibidores de peptidil epóxido. A invenção também está relacionada a composições farmacêuticas que compreen- dem um composto inibidor epóxido da invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e a produtos farmacêuticos embalados. A invenção também está relacionada a métodos para inibir uma catepsina da família papaína e a métodos para tratar ou prevenir doença.
Antes da descrição adicional da invenção, alguns termos empregados na especifi- cação, exemplos e reivindicações anexas estão, por exemplo, apresentados aqui. O termo "alcoxila" se refere a um grupo alquila, em certas modalidades específicas,
um grupo alquila inferior, que possui um oxigênio anexado a ele. Grupos alcoxila representa- tivos incluem metoxila, etoxila, propoxila, ter-butoxila, e semelhantes.
[0028] O termo "alquenila", como usado aqui, se refere a um grupo alifático conten- do pelo menos uma dupla ligação e é pretendido incluir ambos "alquenilas não substituídas" e "alquenilas substituídas", as últimas das quais se refere a frações alquenila possuindo substituintes que substituem um hidrogênio sobre um ou mais carbonos do grupo alquenila. Tais substituintes podem ocorrer sobre um ou mais carbonos que estejam inclusos ou não inclusos em uma ou mais duplas ligações. Além disso, tais substituintes incluem todos aque- les contemplados para grupos alquila, como discutido adiante, exceto onde a estabilidade é proibitiva. Por exemplo, substituição de grupos alquenila por um ou mais grupos alquila, ci- cloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é contemplado.
O termo "alquila" se refere ao radical de grupos alifáticos saturados, que incluem grupos alquila de cadeia linear, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (ali- cíclicos), grupos cicloalquila alquil-substituídos, e grupos alquila cicloalquil-substituídos. Em algumas modalidades, uma alquila de cadeia linear ou ramificada possui 30 átomos de car- bono ou menos em sua cadeia estrutural (por exemplo, C1-C30 para cadeias lineares, C3- C30 para cadeias ramificadas), e mais especificamente 20 ou menos. Em modalidades es- pecíficas, o grupo alquila contém 10 ou menos carbono átomos. Em ainda modalidades mais específicas, o grupo alquila contém 6 ou menos carbono átomos. Igualmente, algumas cicloalquilas possuem de 3-10 carbono átomos em suas estruturas de anel, e mais especifi- camente possuem 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura do anel.
Além disso, o termo "alquila" (ou "alquila inferior") como usado no transcurso da es- pecificação, exemplos, e reivindicações é pretendido incluir ambas "alquilas não substituí- das" e "alquilas substituídas", as últimas das quais se refere a frações alquila possuindo substituintes que substituem um hidrogênio sobre um ou mais carbonos da cadeia estrutural hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, um halo, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma ceto, uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila, ou uma a- cil) ,uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, um tio, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles usualmente versados na técnica que as frações substituídas sobre a cadeia hidrocarboneto podem propriamente estarem substituídos, se apropriado. Por exemplo, os substituintes de uma alquila substituída podem incluir formas substituídas e não substituídas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforila (incluindo fosfonato e fosfinato), sulfonila (incluindo sulfato, sulfonamido, sulfamoíla e sulfo- nato), e grupos silila, bem como éteres, alquiltios, carbonilas (incluindo cetonas, aldeídos, carboxilatos, e ésteres), -CF3, -CN e semelhantes. Alquilas substituídas representativas são descritas adiante. Cicloalquilas podem estar também substituídas com alquilas, alquenilas, alcoxilas, alquiltios, aminoalquilas, alquilas carbonil-substituídas, -CF3, -CN, e semelhantes.
O termo "Cx.y" quando usado em conjunto com uma fração química, tal como, acila, aciloxila, alquila, alquenila, alquinila, ou alcoxila é significado incluir grupos que contêm de χ a y carbonos na cadeia. Por exemplo, o termo "Cx.yalquila" se refere a grupos hidrocarboneto saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquila de cadeia linear e gru- pos alquila de cadeia ramificada que contêm de χ a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tal como trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila, etc. "C0-alquila" indica um hidrogênio onde o grupo está numa posição terminal, ou é uma ligação se interno. Os termos "C2.y- alquenila" e "C2.y-alquinila" se referem a grupos alifáticos insaturados substituídos ou não substituídos análogos em comprimento e possível de substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma dupla ou tripla ligação, respectivamente.
O termo "alquilamino", como usado aqui, se refere a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquila.
O termo "alquiltio", como usado aqui, se refere a um grupo tiol substituído com um grupo alquila e pode ser representado pela fórmula geral alquil-S-.
O termo "alquinila", como usado aqui, se refere a um grupo alifático contendo pelo menos uma tripla ligação e é pretendido incluir ambos "alquinilas não substituídas" e "alqui- nilas substituídas", a última das quais se refere a frações alquinila possuindo substituintes substituindo um hidrogênio sobre um ou mais carbonos do grupo alquinila. Tais substituintes podem ocorrer sobre um ou mais carbonos que estejam inclusos ou não inclusos em uma ou mais triplas ligações. Além disso, tais substituintes incluem todos aqueles contemplados para grupos alquila, como discutido acima, exceto onde a estabilidade seja proibitiva. Por exemplo, substituição de grupos alquinila por um ou mais grupos alquila, cicloalquila, hete- rociclila, arila, ou heteroarila é contemplada.
O termo "amida", como usado aqui, se refere a um grupo
v*
n-r4
r5
em que R4 e R5 cada um independentemente representa um hidrogênio ou hidro- carbila grupo, ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexa- dos completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.
O termos "amina" e "amino" são reconhecidos na arte e se referem a ambas as a- minas não substituídas e substituídas e seus sais, por exemplo, uma fração que pode ser representada por
R4 R4 ξ—N* Ijf-R5
R5 ρβ
K ou K
em que R41 R5, e R6 cada um independentemente representa um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel. O termo "aminoalquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído
com um grupo amino.
O termo "aralquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arila.
O termo "arila" como usado aqui inclui grupos aromáticos de anel único substituídos ou não substituídos em que cada átomo do anel é carbono. Em certas modalidades, o anel é um anel de 5 a 7 elementos, e em modalidades mais específicas é um anel de 6 membros. O termo "arila" também inclui sistemas anéis policíclicos possuindo dois ou mais anéis cícli- cos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, e semelhantes.
O termo "carbamato" é reconhecido na arte e se refere a um grupo
<VVRS ^Ao' r5
R4 ou R4
em que R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou um grupo hidrocar- bila, ou R4 e R5 tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão anexados completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.
O termo "cicloalquila", como usado aqui, se refere a um anel não aromático satura- do ou insaturado em que cada átomo do anel é carbono. Em certas modalidades, um anel cicloalquila contém de 3 a 10 átomos, e em modalidades mais específicas de 5 a 7 átomos.
que R4 representa um grupo hidrocarbila.
O termo "carboxila", como usado aqui, se refere a um grupo representado pela fór- mula -CO2H.
O termo "éster", como usado aqui, se refere a um grupo -C(O)OR4 em que R4 re- presenta um grupo hidrocarbila.
O termo "éter", como usado aqui, se refere a um grupo ligado através de um oxigê- nio a um outro grupo hidrocarbila. Conseqüentemente, um substituinte éter de um grupo hidrocarbila pode ser hidrocarbila-O-, Éteres podem ser ou simétrico ou assimétrico. Exem- plos de éteres incluem, mas não estão limitados a, heterociclo-O-heterociclo e arila-O- heterociclo. Éteres incluem grupos "alcoxialquila", que podem ser representados pela fórmu- la geral alquil-O-alquila.
O termo "guanidinila" é reconhecido na arte e pode ser representado pela fórmula
geral
ro, fluoro, bromo, e iodo.
O termos "hetaralquila" e "heteroaralquila", como usados aqui, referem a um grupo alquila substituído com um grupo hetarila.
O termos "heteroarila" e "hetarila" incluem estrutura única de anéis aromáticos substituídos ou não substituídos, em certas modalidades específicas anéis de 5 a 7 elemen- tos, mais especificamente anéis de 5 a 6 elementos, cujas estruturas dos anéis incluem pelo menos um heteroátomo, em algumas modalidades um a quatro heteroátomos, e em modali- dades mais específicas um ou dois heteroátomos. O termos "heteroarila" e "hetarila" tam- bém incluem sistemas anéis policíclicos possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos are comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cloalquilas, cicloalqueni- las, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos heteroarilas incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e semelhantes.
5
O termo "carbonato" é reconhecido na arte e se refere a um grupo -OCO2-R4, em
20 O termo "heteroátomo" como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento outro que carbono ou hidrogênio. Heteroátomos típicos são nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
O termos "heterociclila", "heterociclo", e "heterocíclico" se referem a estruturas de anel não aromático substituído ou não substituído, em certas modalidades específicas a anéis de 3 a 10 elementos, mais especificamente a anéis de 3 a 7 elementos, cujas estrutu- ras de anéis incluem pelo menos um heteroátomo, em algumas modalidades um a quatro heteroátomos, e em modalidades mais específicas um ou dois heteroátomos. O termos "he- terociclila" e "heterocíclico" também incluem sistemas anéis policíclicos possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Gru- pos heterociclilas incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, Iacto- nas, lactamas, e semelhantes.
O termo "heterociclilalquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterociclo.
O termo "hidrocarbila", como usado aqui, se refere a um grupo que está ligado atra- vés de um átomo de carbono que não possui um substituinte =O ou =S, e tipicamente pos- sui pelo menos uma ligação carbono-hidrogênio e uma cadeia estrutural primordialmente de carbono, mas pode opcionalmente incluir heteroátomos. Desse modo, grupos tipo metila, etoxietila, 2-piridila, e trifluorometila são considerados serem hidrocarbila para os propósitos aqui mencionados, mas os substituintes tal como acetila (que possui um substituinte =O so- bre a ligação carbono), e etoxila (que está ligado através do oxigênio, não do carbono) não são. Grupos hidrocarbila incluem, mas não estão limitados a arila, heteroarila, carbociclo, heterociclo, alquila, alquenila, alquinila, e combinações desses mencionados. O termo "hidroxialquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído
com a grupo hidroxila.
O termo "inferior" quando usado em conjunto com uma fração química, tal como, a- cila, aciloxila, alquila, alquenila, alquinila, ou alcoxila é significado incluir grupos onde exis- tem dez ou menos átomos não-hidrogênio no substituinte, e em certas modalidades, seis ou menos. Uma "alquila inferior", por exemplo, se refere a um grupo alquila que contém dez ou menos átomos de carbono, em modalidades específicas seis ou menos. Em certas modali- dades, substituintes acila, aciloxila, alquila, alquenila, alquinila, ou alcoxila definidos aqui são respectivamente acila inferior, aciloxila inferior, inferior alquila, alquenila inferior, alquinila inferior, ou alcoxila inferior, tanto se eles aparecem sozinhos ou em combinação com outros substituintes, tal como nas menções hidroxialquila e aralquila (caso no qual, por exemplo, os átomos contidos no grupo arila não são contados quando da contagem dos átomos de car- bono no substituinte alquila). Os termos "policiclila", "policiclo", e "policíclico" se referem a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas) em que dois ou mais átomos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Cada um dos anéis do policiclo pode estar substituído ou não substitu- ido. Em certas modalidades, cada anel do policiclo contém de 3 a 10 átomos no anel, mais especificamente de 5 a 7.
O termo "substituído" se refere a frações possuindo substituintes substituindo um hidrogênio sobre um ou mais carbonos da cadeia estrutural. Será entendido que "substitui- ção" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não experimenta transformação espontaneamente tal como por rearranjo, cristalização, eliminação, etc., sob condições em que o composto é para ser usado. Como usado aqui, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromático e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para os apropriados compostos orgânicos. Para propósitos dessa invenção, heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissí- veis de compostos orgânicos descritos aqui que satisfaçam as valências dos heteroátomos.
Substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos aqui, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma ceto, uma carboxila, uma alcoxicar- bonila, uma formila, ou uma acil),uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um ami- no, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, um tio, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles usualmente versados na técnica que as frações substituídas sobre a cadeia hidrocarboneto podem propriamente estarem substituídos, se apropriado. A menos que especificamente descrito como "não substituído", as referências às
frações químicas aqui são entendidas incluir variantes substituídas. Por exemplo, referência a um grupo ou fração "arila" inclui implicitamente ambas as variantes substituída e não subs- tituída.
O termo "sulfato" é reconhecido na arte e se refere ao grupo -OSO3H, ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
O termo "sulfonamida" é reconhecido na arte e se refere ao grupo representado pe- la fórmula geral I ο R5
I-I-N 4 §—r/ 0
δ R4 „u R4
em que R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou hidrocarbila. O termo "sulfóxido" é reconhecido na arte e se refere ao grupo -S(O)-R4 , em que R4 representa uma hidrocarbila.
O termo "sulfonato" é reconhecido na arte e se refere ao grupo SO3H1 ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
O termo "sulfona" é reconhecido na arte e se refere ao grupo -S(O)2-R41 em que R4 representa uma hidrocarbila. O termo "tioalquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com
um grupo tiol.
O termo "tioéster", como usado aqui, se refere a um grupo -C(O)SR4 ou - SC(O)R4 em que R4 representa uma hidrocarbila.
O termo "tioéter", como usado aqui, é equivalente a an éter, em que o oxigênio é substituído com um enxofre.
O termo "uréia" é reconhecido na arte e pode ser representado pela fórmula geral
R4 R4
em que R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou uma hidrocarbila. Compostos Inibidores Epóxido Em um aspecto, a invenção proporciona novos compostos inibidores epóxido. Em
algumas modalidades, os inibidores epóxido são representados pela fórmula estrutural (I):
o
.R1
O R2' Η. o Il
R ι ι VUL
(I),
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que:
Y1 é O ou N-R1';
A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, op- cionalmente substituídos com 1-3 grupos J;
R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, a- ralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno;
em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 gru- pos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um hetero- átomo;
aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterocicli- lalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcio- nalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 áto- mos no anel;
J é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, aralcoxila, cicloalquila, cicloalcoxila, he- terociclila, heterocicliloxila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidroxila, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxila, carbonato, carba- mato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1;
J1 é alquila, arila, aralquila, alcoxila, ariloxila, heterociclila, heterocicliloxila, ceto, hi- droxila, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxila, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; com a condição de que quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é uma cadeia lateral aminoáci-
do naturalmente ocorrente, e R2" é H, então -Y1-R1 não é -OH, -OCH3, ou -OCH2CH3;
com a condição de que quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é -CH2-CH(CH3)2, e R2" é H, então R3 não é -CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2 ou -C(H)(NH2)- CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)- NH2, e R3 e R3 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão anexados do não formam um anel de 5 membros substituídos com carboxila;
quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é -CH2-fenila, e R2" é H, então R3 e R3' não são ambos
-CH3; e
quando A2 é -C(R2)(R2")-, R2 é -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, e R2" é H, então R3 não é naftila.
Em algumas modalidades da invenção, os inibidores epóxido são representados
pela fórmula estrutural (II):
ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que os substitu- intes são todos como definidos acima, exceto que R1 é selecionado a partir do grupo que
5
Ri, Ri', R2', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila
(II), compreende:
» » » ι
1 » » J
VY nO
' f» »
e
R3 e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aral- quenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, he- teroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo,
Em outras modalidades da invenção, os inibidores são representados pela fórmula estrutural (II), ou um derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável desses menciona- dos, e os substituintes são todos como definidos acima, exceto que R2" é H e R2 é selecio- nado a partir do grupo que compreende:
Em ainda outras modalidades da invenção, os inibidores são representados pela fórmula estrutural (II), ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, e os substituintes são todos como definidos acima, exceto que R3' é H e R3 é selecionado a partir do grupo que compreende:
e com a condição de que quando Y1 é O, R1 não é
Em ainda outras modalidades da invenção, os inibidores são representados pela 10
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fórmula estrutural (II), ou um seu derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável, e os substituintes são todos como definidos acima, exceto que R2' não é H.
Em algumas das modalidades acima, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 5, 6, ou 7 átomos no anel. Em modalidades mais específicas, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo 5 ou 6 átomos no anel.
Em algumas das modalidades acima, R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo 5, 6, ou 7 átomos no anel. Em modalidades mais específicas, R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo 5 ou 6 átomos no anel.
Em algumas das modalidades acima da invenção, R1 e R3 são independentemente variados através do uso de diferentes reagentes R1-NH2 e R3-NH2 no esquema de síntese apresentado abaixo ou através de outros meios. Por exemplo, qualquer amina primária co- mercialmente disponível pode ser usada para gerar diversidade adicional nas estruturas inibidoras epóxido. Aminas que apresentam atividade no conjunto de diversidades podem ser usadas para sintetizar bibliotecas ampliadas usando outros componentes do agrupa- mento estruturalmente relacionado contendo o argumento amina. Essa abordagem permite a otimização adicional de indicadores para identificar compostos com ótimas potências, se- Ietividade e similitude ao fármaco.
Em certas modalidades específicas, R1 e R3 são independentemente selecionados a partir dos grupos apresentados na Tabela 1, onde as estruturas apresentadas correspon- dem a R1-NH2 e R3-NH2. Em certas modalidades específicas, R3' é H. Aquele usualmente versado na técnica poderão reconhecer que compostos da invenção com R1 ou R3 selecio- nados a partir daqueles mostrados na Tabela 1 podem ser sintetizados através de qualquer método, não apenas o esquema sintético provido adiante.
Tabela 1
Exemplos de R1 e R3. As estruturas mostradas correspondem a um ou outro R1-NH2 ou R3-NH2.
A1: N-acetiletilenodiamina A2: Benzilamina A3: 2-(2- A4: 4-(2- H2N-V O C4HioN2O aminoetil)piridina aminoetil)morfolina H2NX) H2Nixmv-^hP O H2N^O Massa Exata: 102,08 C7HgN C7H10N2 C6Hi4N2O Peso Molar: 102,13 Massa Exata: 107,07 Massa Exata: 122,08 Massa Exata: 130,11 Peso Molar: 107,15 Peso Molar: 122,17 Peso Molar: 130,19 A5: 2-(4-bifenil)etilamina H2N CwHi6N Massa Exata: 197,12 Peso Molar: 197,28 A6: tiramina C8H11NO Massa Exata: 137,08 Peso Molar: 137,18 A7: 1-(2- aminoetil)pirrolidina H2N^-1Q CeHuN2 Massa Exata: 114,12 Peso Molar: 114,19 A8: 1- naftalenometilamina H^f C11H11N Massa Exata: 157,09 Peso Molar: 157,21 A9: 1-(2- aminoetil)piperidina H2N-^O C7Hi6N2 Massa Exata: 128,13 Peso Molar: 128,22 A10: R- (+)alfametilbenzilamina CeH11N Massa Exata: 121,09 Peso Molar: 121,18 A11: 1-amino-4- metilpiperazina ry H2N' C5H13N3 Massa Exata: 115,11 Peso Molar: 115,18 A12: 3-amino-IOTr- 1-propanol H2N^sxsOH C3HgNO Massa Exata: 75,07 Peso Molar: 75,11 A13: Triptamina H2N C10H12N2 Massa Exata: 160,1 Peso Molar: 160,22 A14: 6-amino-0-Tr-1- hexanol H2N. ✓Ν.χν^Ν C6H15NO Massa Exata: 117,12 Peso Molar: 117,19 A15: EtiIaminaHCI H2N""^ C2H7N Massa Exata: 45,06 Peso Molar: 45,08 A16: H-GIy-NH2HCI H2N^Ynh2 O ^Hghl^O Massa Exata: 74,05 Peso Molar: 74,08 A17: H-GIy-OBut-HCI HiN^Y0h O C2H5NO2 Massa Exata: 75,03 Peso Molar: 75,07 A18: Isobutilamina H2N-^y C4HnN Massa Exata: 73,09 Peso Molar: 73,14 A19: L(-)- alfametilbenzilamina C8H1 ,Nv^ Massa Exata: 121,09 Peso Molar: 121,18 A20: 2-amino-1-OTr- 1-etanol H2N^0h C2H7NO Massa Exata: 61,05 Peso Molar: 61,08 Em algumas modalidades, Y1 é O. Aquele usualmente versad 0 na técnica poderá
identificar que quando Y1 é O, um radical R1 pode todavia ser selecionado a partir dos e- xemplos de R1 mostrados na Tabela 1. Em outras modalidades, Y1 é N-R1'.
Em algumas modalidades da invenção, A2 é -C(R2)(R2")-, em que R2 e R2" são co- mo definidos acima. Por exemplo, as estruturas apresentadas a seguir representam exem- plos de inibidores epóxido da invenção, em que a fração A2 é um resíduo a-L-aminoácido.
Rr-AV&i νΛΛ
R2 O fi R2 O ^ Epóxidos (2S, 3S) Epóxidos (2R, 3R)
Compostos com essas estruturas incluem aqueles em que R2 é uma cadeia lateral aminoácido naturalmente ocorrente. Cadeias laterais aminoácidos naturalmente ocorrentes são bem conhecidas na arte. Ver, por exemplo, Stryer, Biochemistry, 4"1 ed., 1995, W.H.
Freeman e Co., New York. Elas correspondem as cadeias laterais de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, tirosina, serina, treonina, cisteína, as- paragina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, histidina, lisina, e arginina. Prolina não é considerada possuir uma cadeia lateral dentro dessa definição. Em modalidades alternati- vas, o grupo R2 grupo pode ser a cadeia lateral de um aminoácido não naturalmente ocor- rente ou pode ser um outro grupo. Em algumas modalidades, por exemplo, nas estruturas apresentadas acima, o aminoácido é o L-estereoisômero. Em outras modalidades, o amino- ácido é o D-estereoisômero.
Em algumas modalidades da invenção, a fração A2 é arileno, cicloalquileno, hetero- arileno, ou heterocicloalquileno. Em outras modalidades, a fração A2 é -C(R2)(R2")-, em que R2 e R2" são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados para completar uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel. Em ainda outras moda- lidades, ou R2 e R2" são tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexa- dos para formar um alqueno.
Em algumas modalidades específicas da invenção, a fração A2 é selecionada a par- tir dos grupos mostrados na Tabela 2, em que as estruturas mostradas correspondem a Fmoc-NH-A2-COOH. Aquele usualmente versado na técnica irá notar que outros Fmoc- aminoácidos podem ser usados como blocos construtores no esquema sintético apresenta- do adiante. Aqueles usualmente versados na técnica irão também notar que compostos da invenção possuindo uma fração A2 selecionada a partir de grupos mostrados na Tabela 2 pode ser sintetizada através de qualquer método, não apenas pelo esquema sintético apre- sentado abaixo.
Tabela 2: Exemplos de blocos construtores aminoácidos naturais e não naturais. As estruturas mostradas correspondem a Fmoc-NH-A2-COOH.
Aminoácido Estrutura Aminoácido Estrutura (2furil)alanina Fm°°-ísA3H kD Hyp hcV ÇV FfDOC ° (2tienil)alanina O F^c-tLjk^ V) Lgi Fmoc—ϊί JL OH 2piridilAla Inp Acido carboxílico lamino Icicloexano 1-Nal —«AH Aeido carboxílico lamino Iciclopentano H S Firo?—hL Av o™ 2-Nal 2-Abz -T Frnoc—NvA. Nva H ! pm0c^ Y^OH 3Abz 4-nitroPhe 2Abu » 1 V 4metilPhe Fmoo—ÍL JL Aeido propiônieo 3amino 3fenil H O' 4Metil-DPhe o dehidroAbu H ! Fmoc-ti JL χ- Phe(pl) ACPC H 8 Phe4NH(Boc) ^aJLw Aminoácido Estrutura Aminoácido Estrutura Aib H I hPhe "t AIIyIGIy Η 1 Frrae—Nv^ Jl- Il OH Phg O Amb HN—Fmoc Pip çv Fmoc O Amc HN-Fmoc Xxr Dpip VV Fmoc O Bip O Propargiglicina O FrftdO-Sw JL tr Bpa OyO D Thz Ftr*>\ /—OH O Cba Knee-BvjXw i Tic oct Cha Fmoc—ÍL JL ^T OH Tle * I Fnwe—Ns^ deltaLeu H t Fmoc—JL -f OH Y 3-NitroTyr X· TM 1 ^ OH deltaVal « I Frnoc—JL Xo" leu Fn-C-AJLm V
NH2
Em ainda uma outra modalidade da invenção, R3 é o ,em que R2 é defi- nido como acima.
Modalidades específicas dos compostos da invenção são sumariadas na Tabela 4.
Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbonos assimétricos e desse modo existem em diferentes formas estereoisoméricas. Em certas modalidades, os compostos contêm um epóxido (S,S). Em outras modalidades, os compostos contêm um epóxido (R1R). Compostos da invenção pode ser providos em formas estereoquímicas pelo menos parcialmente purificadas ou como misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. A menos que uma específica estereoquímica seja indicada, deverá ser entendido que a totali- dade dos isômeros óticos e misturas desses mencionados estão abrangidas.
Em algumas modalidades da invenção, os compostos são providos em forma este- reoquímica pelo menos parcialmente purificada. Um excesso enantiomérico ou um excesso diastereomérico existe onde um enantiomero ou diastereômero, respectivamente, está pre- sente em quantidades químicas maiores que uma outra. Como usado aqui, a "relação enan- tiomérica" é a relação molar entre duas estruturas enantioméricas numa mistura. A "relação diastereomérica" é a relação molar entre duas estruturas diastereoméricas especificadas numa mistura. Para compostos epóxido enantioméricos ou diastereoméricos da presente invenção, a relação enantiomérica ou diastereomérica é a relação molar entre aqueles dois estereoisômeros numa mistura, por exemplo a relação entre um estereoisômero epóxido (S, S) e um (R,R). No caso de compostos que estejam presentes em forma estereoquímica pelo menos parcialmente purificada, a relação antiomérica ou relação diastereomérica é em al- gumas modalidades pelo menos 2. Em outras modalidades da invenção, a relação enantio- mérica ou a relação diastereomérica é de pelo menos 4, pelo menos 8, pelo menos 20, pelo menos 50, ou ainda maior.
Quando uma particular estereoquímica ou isômero geométrico é especificado em uma estrutura, ou quando uma particular pureza isomérica é indicada, a forma particular pode ser obtida através de síntese assimétrica, síntese a partir de precursores oticamente puros, ou por resolução de racematos ou outras misturas de isômeros estereoquímicos ou geométricos. A resolução de racematos ou de outras misturas pode ser também consegui- da, por exemplo, através de métodos convencionais tal como cristalização em presença de um agente de resolução, ou cromatografia, utilizando, por exemplo uma coluna HPLC quiral.
Como usado aqui, os compostos da invenção são definidos para incluir seus deri- vados ou prodrogas farmaceuticamente aceitáveis. Um "derivado ou prodroga farmaceuti- camente aceitável" significa sal, éster, sal de um éster, ou outro derivado farmaceuticamente aceitável de um composto dessa invenção, que, quando da administração a um receptor, seja capaz de proporcionar ou proporciona (direta ou indiretamente) um composto da in- venção.
Conseqüentemente, essa invenção também proporciona prodrogas dos compostos da invenção, os quais sejam derivados que sejam projetados para melhorar as propriedades biológicas tal como absorção oral, 'clearance', metabolismo, ou distribuição compartimental. Tais derivados são bem conhecidos na arte.
Como aqueles usualmente versados na técnica podem vislumbrar, os compostos da invenção pode ser modificados através de apensar funcionalidades apropriadas para melhorar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações são conhecidas na arte e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um dado compartimento biológi- co (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibi- Iidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram ou metabolismo, ou alteram a taxa de excreção.
Certos derivados e prodrogas são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos da invenção quando tais compostos são administrados a um indivíduo (por e- xemplo, mediante permitir a um composto administrado de modo oral ser mais facilmente absorvido no sangue), possuem taxas de 'clearance' mais favoráveis ou perfis metabólicos, ou melhoram a entrega do composto gerador a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) relativamente às espécies geradoras. Exemplos de prodrogas incluem derivados nos quais um grupo que melhora a solubilidade aquosa ou de transporte ativo através da membrana intestinal está apenso na estrutura.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são providos na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Compostos contendo uma amina podem ser básicos em sua natureza e conseqüentemente podem reagir com qualquer número de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de acç ácida farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos comumente empregados para formar tais sais incluem ácidos inorgânicos tal como clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tal como ácido para-toluenosulfônico, metano-sulfônico, oxálico, para-bromofenilsulfônico, carbônico, succínico, cítrico, benzóico, e ácido acético, e ácidos inorgânicos e orgânicos correlatos. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem desse modo sais sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monoidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-l,4-dioato, hexino-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, phthalato, terephathalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β- hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, methanesulfonato, propanesulfonates, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, hipurato, gluconato, lactobionato, e semelhantes salts. Em certas modalidades específicas, sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tal como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e aqueles formados com ácidos orgânicos tal como ácido fumárico e ácido maleico.
Compostos da presente invenção de caráter ácido em sua natureza podem conse- qüentemente reagir com qualquer número de bases inorgânicas e orgânicas para formar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis. Bases específicas incluem as bases minerais, tal como NaOH e KOH, mas aquele usualmente versado na técnica irá notar que outras ba- ses podem ser também usadas. Ver Ando et al., Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 20th ed. 700-720 (Alfonso R. Gennaro ed.), 2000. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção po- dem também existir como diversos solvatos, tal como com água, metanol, etanol, dimetil- formamida, e semelhantes. Misturas de tais solvatos podem ser também preparadas. A fon- te de tal solvato pode ser a partir do solvente de cristalização, inerente no solvente de pre- paração ou de cristalização, ou estranha a tal solvente.
Síntese dos Inibidores Epóxido
De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção proporciona métodos de produzir os inibidores epóxido das cisteínas proteases acima definidos. Os compostos podem ser sintetizados usando técnicas convencionais, por exemplo, utilizando o esquema sintético de fase sólida apresentado a seguir. Ver também Verhelst e Bogyo1 ChemBioChem 6:824-827, 2005; Pedido Provisional de Patente U.S. No. 60/642,891, emitido em 10 de ja- neiro de 2005; e y 10, 2005; e Pedido de Patente U.S. No. 11/329,818, emitido em 10 de janeiro de 2006. os January 10, 2006; que são aqui incorporados por referência em suas totalidades. De modo vantajoso, esses compostos são sintetizados a partir de materiais fa- cilmente disponíveis.
Esquema Sintético
captura segura
20% piperidina em DMF
T ο Λ.
ho^CJYoh *
A H H
Q. ,0
O dmf
Pibop DIEA
H * Ϊ
dmf
0 0 H2N-R1 Dl PEA1 Pibop
aVV^V·"·
dipea nmp
r cn
nc-1 r2 o
.X Α.. A
10
thf
I
h2n-r3
H
H
R2 O 0 " 0
Os inibidores epóxido podem ser sintetizados como os isômeros (2S, 3S) ou (2R, 3R) com base no epóxido de partida usado na síntese. O isômero (2S, 3S) é mostrado no esquema sintético acima mas pode ser facilmente um substituto para a versão (2R, 3R). Nesse Exemplo, o resíduo contendo R2 é acrescentado como um α-L-aminoácido, mas a - queles usualmente versados na técnica irão entender que o uso de outros resíduos aminoá- cidos não naturais nessa posição está inserido no escopo da invenção. Ver Tabela 2, acima, para exemplos de blocos de construção Fmoc-aminoácido natural e não natural no esquema sintético.
Como pode ser percebido por aqueles usualmente versados na técnica, os métodos sintéticos revelados aqui não são pretendidos compreender uma lista geral de todos os meios por meio dos quais os compostos descritos e reivindicados nesse pedido podem ser sintetizados. Métodos adicionais serão evidentes para aqueles usualmente versados na técnica. Adicionalmente, as diversas etapas sintéticas descritas acima podem ser realizadas numa seqüência ou ordem alternativa para produzir os compostos desejados. Transformações e metodologias da síntese química úteis na síntese de compostos inibidores epóxidos descritos aqui são conhecidos na arte e incluem, por exemplo, aquelas descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene e P.
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis (1995).
Composições Farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser administradas como uma composição far- macêutica contendo, por exemplo, um composto da invenção e um veículo farmaceutica- mente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte e in- cluem, por exemplo, soluções aquosas tal como água ou salino fisiologicamente tamponado ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tal como óleo de oliva ou ésteres orgânicos injetáveis. Numa modalidade específica, quando tais composições farma- cêuticas são para administração humana, a solução aquosa é livre de pirogênios, ou subs- tancialmente livre de pirogênios. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação controlada de um agente ou para serem voltados seletivamente para uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em forma de dosagem unitária tal como comprimido, cápsula, cápsula de dispersão, grânulos, pó, xarope, supositório, injeção ou semelhantes. A composição pode também estar presente num siste- ma de entrega transdérmica, por exemplo, uma atadura para a pele.
Um veículo farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente acei- táveis que atuam, por exemplo, para estabilizar ou para aumentar a absorção de um com- posto da presente invenção. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tal como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tal como ácido ascór- bico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabili- zantes ou excipientes. A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da rota de administração da com- posição. A composição farmacêutica também pode compreender um Iipossoma ou outra matriz polimérica, que possa ter incorporada nela, por exemplo, um composto da invenção. Lipossomas, por exemplo, que consistem de fosfolipídios ou outros lipídios, são veículos não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis e metabolizáveis que são relativamente simples de produzir e de administrar.
A frase "farmaceuticamente aceitável" como empregado aqui se refere àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou compli- cação, proporcionada com uma razoável relação benefício/risco .
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um materi- al, composição, ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga, diluente, exci- piente, solvente ou material encapsulante líquido ou sólido, envolvido em portar ou em transportar os compostos em questão de um órgão, ou parte do organismo, para um outro órgão, ou parte do organismo. Cada portador precisa ser "aceitável" no sentido ser compatí- vel com os demais ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exem- plos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tal como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteiga de cacau e ceras para uso em supositórios; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; (12) ésteres, tal como oleato de etila e Iaurato de etila; (13) agar; (14) agentes de tamponamento, tal como hidróxido de magnésio, e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) salino isotôni- co; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Ver Rem- ington: The Science e Practice of Pharmacy, 20th ed. (Alfonso R. Gennaro ed.), 2000.
Uma composição farmacêutica contendo um composto da presente invenção po- dem ser administradas a um receptor por meio de qualquer de um número de rotas de ad- ministração incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, remédios como em soluções ou suspensões aquosas e não aquosas, comprimidos, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua); por via sublingual; por via anal, retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme, ou espuma); de modo parenteral (incluindo intramuscular, intravenoso, subcutâneo, ou intratecal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); por via nasal; por via intraperitoneal; subcutânea; transdérmica (por exemplo, como uma atadura aplicada à pele); ou de modo tópico (por exemplo, como um creme, pomada ou borrifo apli- cado à pele). O composto pode ser também formulado para inalação. Em certas modalida- des, um composto da presente invenção pode ser simplesmente dissolvido ou suspensão em água estéril. Detalhes de apropriadas rotas de administração e composições adequadas para as mesmas podem ser encontrados em, por exemplo, Patente U.S. Nos. 6.110.973; 5.763.493; 5.731.000; 5.541.231; 5.427.798; 5.358.970; e 4.172.896, bem como em pacien- tes mencionados aqui.
As formulações da presente invenção podem estar convenientemente presentes em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na arte farmacêutica. A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do receptor que está sendo tratado e do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única será geralmente aquela quantidade do composto que produza um efeito terapêutico. Geralmente essa quantidade irá variar na faixa de a partir de cerca de 1 por cento até cerca de 99 por cento de ingrediente ativo, em algumas modalidades de a partir de cerca de 5 por cento até cerca de 70 por cento, e em modalidades mais específicas de a partir de cerca de 10 por cento até cerca de 30 por cento. Métodos preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de colocar
em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as formulações são preparadas mediante colocar em associação de modo íntimo e uniforme um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos e em seguida, se necessário, moldar o produto.
Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na for- ma de cápsulas, saches, pílulas, comprimidos, pastilhas (utilizando uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em- água ou óleo-em-água, ou como um elixir ou xarope, ou pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou lavadores bucais e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode também ser adminis- trado como um bolus, eletuário, ou pasta. Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas,
comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio, ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer dos seguintes: (1) cargas ou ampliadores, tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como, por exemplo, car- boximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umec- tantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de cál- cio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio: (5) agentes retardadores de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas desses mencionados; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina dura e moles usando excipien- tes tais como lactose, açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
Os comprimidos, e outras formas de dosagens sólidas das composições farmacêu- ticas da presente invenção, tal como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser op- cionalmente consideradas ou preparadas com revestimentos e envoltórios, tal como reves- timentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêu- tica. Elas podem ser também formuladas de modo a proporcionar liberação lenta ou contro- lada do ingrediente ativo contido nelas utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o desejado perfil de liberação, outras matrizes poliméricas, Iipossomas e/ou microesferas. Elas podem ser esterilizadas através de, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou mediante incorporar a- gentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que possam ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio estéril injetável imediatamente antes do uso. Essas composições podem também opcionalmente conter certos agentes de opacidade e podem ser de uma composição que libere o ingrediente ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em certa parte do trato gastrintestinal, opcionalmente, em um modo controlado. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
As formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da inven- ção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceu- ticamente aceitáveis. Adicionalmente ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na arte, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propi- Ieno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, milho, ger- me, oliva, mamona e óleo de gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurila, polietileno glicóis, poli- etileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitan, e misturas desses mencionados.
Além dos diluentes inertes, as composições de administração oral podem também incluir adjuvantes tal como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes, e agentes conservantes. Suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspen-
são como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioeixtileno sorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar, e traga- canto, e misturas desses mencionados.
Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado mediante misturar um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veí- culos adequados não irritantes compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietile- no glicol, uma cera de uso supositório ou um salicilato, e que seja sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura corporal e, portanto, irá derreter no reto ou na cavida- de vaginal e liberar o composto ativo.
Alternativamente ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para entrega por meio de um cateter, 'stent', fio, ou outro dispositivo intraluminal. A entrega por meio de tais dispositivos pode ser especialmente útil para a entrega para a bexiga, uretra, ureter, reto, ou intestinos.
Formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações de borrifo contendo tais veículos como são conhecidos na arte serem apropriados.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto dessa invenção incluem pós, borrifos, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, ataduras, e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelen- tes que possam ser requeridos.
As pomadas, pastas, cremes, e géis podem conter, adicionalmente a um composto ativo dessa invenção, excipientes, tal como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, para- finas, amido, tragacanto, derivados celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas desses mencionados. Pós e borrifos podem conter, adicionalmente a um composto dessa invenção, exci-
pientes tal como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio, e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os borrifos podem adicionalmente conter os propelentes usuais, tal como clorofluoroidrocarbonos e hidrocarbonetos voláteis não substi- tuídos, tal como butano e propano. Ataduras transdérmicas possuem as vantagens acrescentadas de proporcionar en-
trega controlada de um composto da presente invenção ao organismo. Tais formas de do- sagem podem ser produzidas mediante dissolver ou dispersar o composto no meio apropri- ado. Aprimoradores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo do com- posto através da pele. A taxa de tais fluxos pode ser controlada ou através de proporcionar uma membrana de controle da velocidade ou dispersar o composto numa matriz polimérica ou gel.
Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções, e semelhantes, são também contempladas como estando incluídas no escopo dessa invenção.
As frases "administração parenteral" e "administrada de modo parenteral" como u- sado aqui significa modos de administração outros que administração enteral e tópica, usu- almente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtrqqueal, subcutânea, subcuticular, subcuticular, intrarticular, subcapsular, subraquinói- de, intraspinhal, e intrasternal.
Composições farmacêuticas dessa invenção adequadas para a administração pa- renteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões, ou emulsões aquosas e não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídas na forma de soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que pode conter an- tioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornem a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou de espessamento. Exemplos de adequados veículos aquosos e não aquosos adequados que podem
ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e misturas adequadas desses mencionados, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, através da manutenção do requerido tama- nho de partícula no caso de dispersões, através do uso de tensoativos.
Essas composições podem também conter adjuvantes tal como conservantes, a- gentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, agentes quelantes, e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tal como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes nas composições. Adicionalmente, a absorção prolongada da forma injetável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina. Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável frear a
absorção do fármaco proveniente da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo possuindo baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então de sua taxa de dissolução, que por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. De modo alternativo, a absorção retardada de um fármaco administrado de modo parenteral é conseguido mediante dissolver o suspender o fármaco num veículo oleoso.
Formas depósito injetável são produzidas mediante formar matrizes microencapsu- Iadas os compostos em questão em polímeros biodegradáveis tal como polilactida- poliglicolida. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formações de- pósito injetáveis são também preparadas mediante capturar o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com o tecido corporal.
Métodos e introdução podem ser também providos através de dispositivos recarre- gáveis ou biodegradáveis. Diversos dispositivos poliméricos têm sido desenvolvidos e testa- dos in vivo nos anos recentes para a entrega controlada de fármacos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo ambos polímeros biodegradáveis e não degradáveis, pode ser usada para formar um implante para a liberação controlada de um composto num sítio alvo particular.
Produtos farmacêuticos embalados
As composições farmacêuticas da invenção podem ser providas de modo útil como produtos farmacêuticos embalados. As composições são desse modo inclusas num recipi- ente, embalagem, ou dispensador, ou sozinhas ou como parte de um kit com rótulos e ins- truções para administração. Os produtos farmacêuticos embalados podem em alguns casos adicionalmente compreender terapêuticos adicionais para uso em combinação com a com- posição provida. Tais terapêuticos podem incluir, por exemplo, um ou mais agentes quimio- terápicos.
Uso dos compostos e Composições
A invenção também proporciona métodos para utilizar os compostos e composições descritas aqui. Em um aspecto, as composições farmacêuticas da invenção são usadas em métodos para inibir uma catepsina da família papaína em um receptor mamífero. Conse- qüentemente, o métodos compreendem administrar ao receptor mamífero com necessidade disso uma composição farmacêutica como descrito acima.
Exemplos de catepsina da família papaínas inibidas de modo útil de acordo com os métodos da invenção incluem, por exemplo, catepsinas B, C, Η, K, L, S, F, O, Ρ, V, W, X, Y, e Z. Ver, por exemplo, Schirmeister e Kaeppler, Mini Reviews Med. Chem. 3:361-373, 2003, e referências mencionadas aqui.
O receptor que recebe tratamento de acordo com os métodos revelados é qualquer mamífero com necessidade de tal tratamento. Tais mamíferos incluem, por exemplo, huma- nos, bovinos, ovinos, suínos, caninos, felinos, primatas não humanos, ratos e camundongos. Em cercas modalidades específicas, o receptor é um humano. Em algumas outras modali- dades específicas, o receptor é um mamífero não humano. Em algumas modalidades, o receptor é um animal de criação. Em outras modalidades, o receptor é um animal de esti- mação. Em um outro aspecto, as composições farmacêuticas da invenção are usado em métodos para tratar ou prevenir uma doença associada com a catepsina da família papaína em um receptor mamífero. Tais métodos podem compreender, por exemplo, administrar ao receptor mamífero com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica como descrito acima.
Por "quantidade terapeuticamente eficaz" é significado uma concentração de um composto que seja suficiente para eliciar o desejado efeito terapêutico (por exemplo, o tra- tamento ou prevenção de uma doença associada com uma catepsina da família papaína, etc.). É entendido de modo que a quantidade eficaz do composto irá variar de acordo com o peso, gênero, idade, e histórico clínico do receptor. Outros fatores que influenciam a quanti- dade eficaz podem incluir, mas não estão limitados a, a gravidade da condição do paciente, o distúrbio que está sendo tratado, a estabilidade do composto, e, se desejado, um outro tipo de , um outro tipo de agente terapêutico que está sendo administrado com o composto da invenção. Uma dose total maior pode ser aplicada através de múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos por aqueles usu- almente versados na técnica. Ver, por exemplo, Roden, Harrison's Principies of Internai Me- dicine, Ch. 3, McGraw-HiII, 2004.
Os níveis reais de dosagem do ingrediente ativo nas composições farmacêuticas da invenção pode ser variado de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para conseguir a desejada resposta terapêutica para um particular paciente, composi- ção, e modo de administração, sem ser tóxica ao paciente.
Um médico ou veterinário possuindo usual experiência na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário podem iniciar as doses dos compostos da invenção em- pregados na composição farmacêutica em níveis mais baixos que aqueles requeridos a fim de conseguir o desejado efeito terapêutico e gradualmente aumentar a dosagem até que o desejado efeito seja conseguido.
No geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz para produzir efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz irá geralmente depender dos fatores descritos acima.
Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente em intervalos apropriados no transcurso do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades específicas, o composto ativo é administrado uma vez ao dia.
É contemplado que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a ser administrada a um receptor (por exemplo, um mamífero, em algumas modalidades, um hu- mano) está na faixa de 1 mg/dia e 100 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade tera- peuticamente eficaz do composto a ser administrado a um receptor está em uma faixa de 1 mg/dia e 60 mg/dia. Em modalidades mais específicas, a quantidade terapeuticamente efi- caz do composto a ser administrada a um receptor está em uma faixa de 5 mg/dia e 30 mg/dia.
Em ainda um outro aspecto, as composições farmacêuticas da invenção are usado em métodos para tratar ou prevenir particular doenças. Os métodos compreendem, por e- xemplo, administrar ao receptor mamífero com necessidade disso uma quantidade terapeu- ticamente eficaz da composição farmacêutica como descrito acima.
As catepsinas desempenham um papel importante na degradação normal e no pro- cessamento das proteínas e são encontradas em uma ampla variedade de tecidos. Desse modo, a atividade aberrante de uma catepsina, por exemplo, como um resultado da expres- são inapropriadamente determinada ou ativação melhorada, pode ser esperada ter conse- qüências patológicas. Nesse contexto, certas catepsina proteases estão associadas com um número de estados de doença, incluindo doenças imuno-relacionadas, doença inflamatória, doenças relacionadas com doenças de reconstrução tecidual, câncer e doença infecciosas.
A proteólise intracelular gera pequenos peptídeos para a apresentação ao T- linfócitos para induzir imuno-respostas. Catepsina S, L, F, e V têm todas se mostrado pro- cessar a cadeia invariante requerida para o funcionamento normal do processamento e a- presentação de antígeno associado com MHC classe Il (Nakagawa et al, Science 280:450- 453, 1998; Shi et al, Immunity 10:197-206, 1999). O sistema imuno classifica quanto às célu- las autólogas que são viralmente infectadas ou tenham experimentado transformação onco- gênica. Uma modalidade da invenção é um método para inibir a apresentação de um antí- geno numa célula, incluindo expor a célula a um composto ou composição descrito aqui.
Um composto ou composição da invenção pode igualmente ser usado para tratar ou prevenir condições imuno-relacionadas. Tais condições compreendem condições imuno- relacionadas. Tais condições compreendem alergia, asma, rejeição órgão/tecido (doença enxerto-versus-receptor) e doenças auto-imune, incluindo, ença) e auto-immune doenças, incluindo, mas não limitado a, diabetes, lúpus, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múlti- pla e doença inflamatória dos intestinos (tal como colite ulcerativa e doença de Crohn) (Rie- se et al, J. Clin. Invest. 101:2351-2363, 1998; Maehr et al, J. Clin. Invest. 115: 2934-2943, 2005). Desse modo, de acordo com uma modalidade adicional da invenção, métodos são providos para suprimir o sistema imuno de um indivíduo, incluindo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrito aqui.
Muitas condições patológicas empregam múltiplas rotas de sinalização. O processo inflamatório desempenha um importante papel na patogênese de uma variedade de doen- ças. Psoríase é uma doença inflamatória mediada por células-T que é caracterizada pela hiperproliferação e diferenciação anormal. A expressão da proteína e da atividade enzimáti- ca da catepsina D tem se mostrado aumentar na diferenciação de queratinócitos (Egberts et al., J. Cell Science 117: 2295-2307, 2004).
Numerosas doenças pulmonares, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica
(COPD), bronquite, enfisema, e uma variedade de outros distúrbios inflamatórios do pulmão, incluindo síndrome respiratória aguda (ARDS), fibrose cística e asma, apresentam altos ní- veis de mediadores e células inflamatórias. Os neutrófilos se acumulam em grande número durante a infecção e inflamação e liberam catepsina G, que se aponta ao epitélio pulmonar. As células epiteliais danificadas, por sua vez, liberam quimiocinas que atraem mais neutrófi- los (Hiemstra et at., Eur. Respir. J. 12: 1200-1208, 1998). Embora em um modelo murino para inflamação pulmonar, a redução de IL-13, uma citocina pleiotrópica que é um principal causador da inflamação, resultou numa associada redução na catepsina B (Lee et al., J.Clin. Invest. 116:163- 173, 2006). Como com as doenças pulmonares, muitos danos ao fígado envolvem o processo de inflamação. A ativação de TNF-R1, o receptor para o mediador in- flamatório TNF-α, conduz para a ativação da catepsina B (Ding et al., J. Cell. Mol. Med. 8:445-454, 2004).
A inflamação crônica desempenha um papel importante na doença de Alzheimer (AD), bem como outros distúrbios neurodegenerativos progressivos. Microglia, os macrófa- gos resistentes no cérebro, liberam numerosas citocinas pro-inflamatórias quando ativados por Αβ42, um peptídeo associado com placas amilóides neuríticas e vasculares, um carimbo patológico de AD. Essa resposta inflamatória Ap42-mediada induz a expressão da catepsina B. Estudos baseados em células também mostram que a inibição da catepsina B leva a re- duzidos efeitos nos neurônios primários (Gan et al., J. Biol. Chem. 279:5565-5572, 2004). Golde et al. {Science 255:728- 730, 1992) demonstraram que o processamento do precursor da proteína Αβ na forma de derivados amiloidogênicos ativos ocorreu por meio do caminho de degradação endosomal-lisosomal. Por meio disso, a inibição das catepsinas Iisosomais poderia inibir a formação da placa amilóide.
A aterosclerose é uma doença inflamatória que é também caracterizada pela a- brangente reconstrução da matriz extracelular da parede arterial. Macrófagos, expressando catepsinas S, K, L e V, se infiltram na artéria inflamada para formar a lesão aterosclerótica. A abundante presença de catepsinas elastolítica e colagenolítica então enfraquecem e rom- pem as paredes dos vasos sangüíneos. (Liu et al., Arterioscler Thromb Vase Biol. 24:1359- 1366, 2004; Yasuda et al, J Biol Chem 279:36761- 36770, 2004). Desse modo, de acordo com outras modalidades da invenção, métodos são provi-
dos para tratar ou prevenir doenças inflamatórias, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrita aqui. outras modalidades da invenção estão relacionadas a métodos de tratar ou prevenir doenças que compreendem a reconstrução ou degradação tecidual. A autofagia é o proces- so de degradação celular responsável pela reposição das organelas desnecessárias ou dis- funcionais e proteínas citoplásmicas dentro de uma célula durante a reconstrução tecidual.
Um aumento nas catepsinas BeD ocorre quando uma célula está experimentando autofa- gia (Yan et al., PNAS 102:13807-13812, 2005). Todavia, em algumas circunstancias, tal co- mo distrofia muscular, a autofagia se volta como catabolismo de excesso de proteína resul- tando em redução nas proteínas musculares. Nos primeiros estágios da doença, a catepsina B está notadamente aumentada (Takeda et al., Biochem J. 288: 643- 648, 1992). Desse modo, um inibidor catepsina da invenção pode ser usado para tratar ou prevenir a distrofia muscular, caquexia ou outras doenças de atrofia muscular.
O esqueleto é um órgão dinâmico que é renovado a cada cinco a sete anos. Os ti- pos principais de células no tecido ósseo são os osteoblastos, responsáveis pela síntese dos componentes da matriz óssea, e osteoclastos, as principais células de reabsorção ós- sea responsáveis pela degradação fisiológica mas também patológica da matriz óssea. A catepsina K é principal atividade proteolítica nos osteoclastos. A osteoporose é caracteriza- da pela perda óssea e deterioração microestrutural. Outras condições que também apresen- tam reabsorção óssea agressiva incluem doença de Paget, fraturas ósseas, regeneração óssea anormalmente aumentada, osteoartrite, osteólise perprotética, osteogênese imperfei- ta, doença metastásica óssea, hipercalcemia de malignidade. A utilidade do uso de inibido- res catepsina na inibição da reabsorção óssea é conhecida na literatura (Votta et al., J. Bone Miner Res. 12: 1396-1406, 1997).
O tecido cartilaginoso apresenta uma reposição muito mais lenta que o osso. Ele é avascular e consiste principalmente de dois componentes, colágeno tipo Il de tripla-hélice que proporciona resistência a tensões e o proteoglican, agrecan, que é responsável pela rigidez compressiva, ambos os quais são sintetizados pelos condrócitos embutidos na carti- lagem. Embora o colágeno seja altamente resistente a proteólise geral, a catepsina K é ca- paz de cliva-lo em múltiplos sítios. Uma característica principal nas muitas formas da artrite, incluindo osteoartrite e artrite reumatóide, é a progressiva destruição da cartilagem articular. Em juntas doentes, se formam lesões, iniciando desse modo o processo inflamatório. Em última análise, as catepsinas B, L e K são liberadas por meio do fibroblasto sinovial situado no interior das juntas, resultando na degradação da cartilagem (Yasuda et al., Advanced Drug Discovery Reviews 57:973-993, 2005).
Modalidades adicionais da invenção estão relacionadas a métodos de tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com a reconstrução tecidual (por exemplo, distrofia muscular, doenças de reabsorção óssea e doenças de juntas) que incluem administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrito aqui. O câncer é um conjunto complexo de doenças proliferativas que se acredita surgir através de caminhos multietapas que envolvem a inativação das proteínas supressoras do tumor e a ativação dos peptídeos oncogênicos. Pesquisas de tumores humanos têm sugeri- do uma associação de certas catepsinas com a malignidade (Yan et al, Biol. Chem. 379: 113-123, 1998; Kos et al., Int. J. Biol. Markers 15:84-89, 2000).a utilização de um modelo murino para tumores de ilhotas pancreáticas, Joyce et al. (Câncer Cell 5:443-453, 2004) demonstrou que inibidores catepsina prejudicaram o crescimento do tumor. Além disso, pesquisas quanto a marcadores moleculares de prognósticos em adenocarcinoma pancreá- tico e câncer de mama identificaram catepsina D como estando supraregulada (Shen et al., Câncer Res. 64:9018-9026, 2004; Esteva et al., Breast Câncer Res. 6:109-118, 2004). Ou- tras modalidades da invenção desse modo estão correlacionadas a métodos para o trata- mento ou a prevenção do câncer, que compreende administrar a um indivíduo uma quanti- dade eficaz de um composto ou composição descrito aqui.
Em uma outra modalidade da invenção, os compostos e composições revelados são usados no tratamento ou na prevenção de infecções, tal como infecções virais ou por parasitas. Síndrome respiratória aguda grave (SARS) é uma doença respiratória aguda pro- vocada por um coronavírus (SARS-CoV). A infecção por SAR-CoV foi bloqueada por inibido- res de catepsina L (Simmons et al., PNAS 102: 11876-11881, 2005). Leishmania (L.) são os agentes etiológicos de uma variedade de manifestações de doenças. Ambos L. donovani e L. chagasi colocam sérios problemas de saúde em muitos paises tropicais e subtropicais. Esses parasitas possuem uma cisteína protease tipo catepsina L que se desenvolve de mo- do controlado que é expressada apenas nos estágios infecciosos amastigotos, que se passa durante a infecção macrófago e sobrevivência intra-macrófago do parasita (Mundodi et al., BMC Molecular Biology 6:3, 2005). Desse modo, a inibição da catepsina tipo L pode prevenir ou reduzir a gravidade de uma infecção provocada por um parasita selecionado a partir de Plasmodium sps. (incluindo P. falciparum, P. vivax, P. malariae, e P. ovale, que provoca ma- lária), Trypanosoma sps. (incluindo T. cruzi, que provoca doença de Chagas, e T. brucei que provoca doença do sono africana), Leishmania sps. (incluindo L. amazonensis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (um protozoário conhecido por provocar pneumonia em pacientes com AIDS e em outros pacientes imuno-deprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, e Giardia lamblia.
Como descrito acima, os métodos da invenção podem ser em algumas modalidades usados para tratar ou prevenir câncer. Tais métodos podem, em certas modalidades, compreender a administração adicional de um agente quimioterápico. Agentes quimioterápicos que podem ser co-administrados com as composições farmacêuticas da presente invenção incluem: alemtuzumab, aminoglutethimide, amsacrine, anastrozol, asparaginase, bcg, bevacizumab, bicalutamide, bleomycin, bortezomib, buserelin, busulfan, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, CeaVac1 cetuximab, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, daunorubicin, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicina, edrecolomab, epirubicina, epratuzumab, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposido, exemestano, filgrastima, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gemtuzumab, genisteina, goserelina, huJ591, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, IGN-101, imatinib, interferona, irinotecana, ironotecana, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisola, lintuzumab, lomustina, MDX-210, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalana, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mitumomab, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, pertuzumab, plicamicina, porfímer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, streptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifena, temozolomida, teniposido, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, vatalanib, vinblastina, vincristina, vindesina, e vinorelbina.
Outros agentes quimioterápicos úteis para combinação com os compostos da presente invenção incluem MDX-010; MAb1 AME; ABX-EGF; EMD 72 000; apolizumab labetuzumab; ior-tl; MDX-220; MRA; H-II scFv; Oregovomab; huJ591 MAb1 BZL; visilizumab TriGem; TriAb; R3; MT-201; G- 250, não conjugados; ACA-125; 0nyvax-105; CDP-860 BrevaRex MAb; AR54; IMC-ICI 1 ;GlioMAb-H; ING-I; Anti-LCG MAbs; MT-103; KSB-303 Therex; KW-2871; Anti-HMI.24; Anti-PTHrP; anticorpo 2C4; SGN-30; TRAIL-RI MAb1 CAT anticorpo do câncer de próstata; H22xKi-4; ABX-MAI; Imuteran; e Monopharm-C.
Esses agentes quimioterápicos podem ser categorizados através de seus mecanismos de ação na forma de, por exemplo, os seguintes grupos: anti- metabolitos/agentes anti-câncer, tal como análogos pirimidina (por exemplo, 5-fluorouracil, floxuridina, capecitabina, gemcitabina e citarabina) e análogos purina, antagonistas folato e inibidores correlatos (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2- clorodesoxiadenosina (cladribina)); agentes antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais tal como alcalóides vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina, e vinorelbina), rompedores de microtubos tal como taxano (paclitaxel, docetaxel), vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina, epidipodofilotoxinas (teniposido), agentes danificadores do DNA (por exemplo, actinomicina, amsacrina, traciclinas, bleomicina, busulfano, camptotecina, carboplatina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, Citoxano, dactinomicina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, hexametilmelamineoxaliplatina, ifosfamida, melfalano, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosourea, paclitaxel, plicamicina, procarbazina, teniposide, trietilenetiofosforamide e etoposida (VP 16)); antibióticos tal como dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), idarubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina; enzimas (por exemplo, L-asparaginase, que metabolizam sistemicamente L- asparagine e deprime células que não tenham a capacidade para sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes antiproliferativos/antimitóticos tal como mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melphalan, clorambucila), etileniminas e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina e tiotepa), alquilsulfonatos-busulfan, nitrosouréias (por exemplo, carmustina (BCNU) e análogos, streptozocina), triazenos - dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos tal como análogos de ácido fólico (por exemplo, metotrexato); complexos platina de coordenação (por exemplo, cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormônios, análogos de hormônios (por exemplo, estrogênio, tamoxifen, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inibidores aromatase (por exemplo, letrozol, anastrozol); anticoagulantes (por exemplo, heparina, heparina sintética e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tal como o ativador do plasminogênio tecidual, estreptoquinase, e uroquinase), aspirina, inibidores COX-2, dipiridamole, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes antimigratórios; agentes anti-segregantes (por exemplo, breveldina); imunodepressivos (por exemplo, ciclosporine, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); compostos anti-angiogênicos (por exemplo, TNP -470, genisteína) e inibidores do fator de crescimento (por exemplo, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores do fator de crescimento fibroblasto (FGF), inibidor do fator de crescimento epidérmico (EGF); bloqueador do receptor angiotensina; doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos anti-sentido; anticorpos (por exemplo, trastuzumab e outros listados acima); inibidores do ciclo celular e indutores de diferenciação (por exemplo, tretinoína); inibidores mTOR, inibidores da topoisomerase (por exemplo, doxorubicina (adriamicina), amsacrina, camptotecina, daunorubicina, dactinomicina, eniposido, epirubicina, etoposido, idarubicina, irinotecana (CPT-11) e mitoxantrona, topotecana, irinotecana), corticosteróides (por exemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpednisolona, prednisona, e prenisolona); inibidores quinase de transdução do sinal do fator de crescimento; indutores da disfunção mitocondrial e ativadores caspase; rompedores cromatina.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser coadministradas com agentes quimioterápicos ou individualmente ou em combinação. Muitas terapias combi- natórias têm sido desenvolvidas, incluindo mas não limitadas àquelas listadas na Tabela 3. Tabela 3 Terapias combinatórias para o tratamento do câncer
Nome Agentes terapêuticos ABV Doxorubicina1 Bleomicina, Vinblastina ABVD Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina1 Deearbazina AC (Seio) Doxorubicina1 Ciclofosfamida AC (Sarcoma) Doxorubicina, Cisplatina AC (NeurobIastoma) Ciclofosfamida1 Doxorubicina ACE Ciclofosfamida1 Doxorubicina, Etoposida ACe Ciclofosfamida, Doxorubicina AD Doxorubicina, Dacarbazina AP Doxorubicina, Cisplatina ARAC-DNR Citarabina, BAunorubicina B-CAVe Bleomicina, Lomustina, Doxorubicina, Vinblastina BCVPP Carmustina1 Ciclofosfamida, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona BEACOPP Bleomicina, Etoposida1 Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona1 Filgrastima BEP Bleomicina, Etoposida, Cisplatina BIP Bleomicina, Cisplatina1 Ifosfamida1 Mesna BOMP Bleomicina, Vincristina, Cisplatina1 Mitomicina CA Citarabina, Asparaginase CABO Cisplatina, Metotrexato, Bleomicina, Vincristina CAF Ciclofosfamida, Doxorubicina, Fluoracila CAL-G Ciclofosfamida, Daunorubicina, Vincristina, Prednisona, Asparaginase CAMP Ciclofosfamida, Doxorubicina, Metotrexato, Procarbazi- na CAP Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatina CaT Carboplatina, Paclitaxel CAV Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina CAVE ADD CAV e Etoposida CA-VP16 Ciclofosfamida, Doxorubicina, Etoposida CC Ciclofosfamida, Carboplatina CDDP-VP-16 Cisplatina, Etoposida CEF Ciclofosfamida, Epirubicina, Fluoracila CEPP(B) Ciclofosfamida, Etoposida, Prednisona, com ou sem Bleomicina CEV Ciclofosfamida, Etoposida1 Vincristina CF Cisplatina, Fluoracila ou Carboplatina, Fluoracila CHAP Ciclofosfamida ou Ciclofosfamida, Altretamina, Doxo- rubicina, Cisplatina ChIVPP Clorambucila, Vinblastina1 Procarbazina1 Prednisona CHOP Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina1 Prednisona CHOP-BLEO Adiciona Bleomicina no CHOP CISCA Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatina CLD-BOMP Bleomicina, Cisplatina, Vincristina, Mitomicina CMF Metotrexato, Fluoracila, Ciclofosfamida CMFP Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluoracila, Prednisona CMFVP Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluoracila, Vincristina, Prednisona CMV Cisplatina, Metotrexato, Vinblastina CNV Ciclofosfamida, Mitoxantrona1 Fluoracila CNOP Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Vincristina, Prednisona COB Cisplatina, Vincristina, Bleomicina CODE Cisplatina, Vincristina, Doxorubicina, Etoposida COMLA Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Leucovorina1 Citarabina COMP Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Prednisona Regime de cooper Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluoracila, Vincristina, Prednisona COP Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona COPE Ciclofosfamida, Vincristina, Cisplatina, Etoposida COPP Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona CP (Leucemia linfocítica crônica) Clorambucila, Prednisona CP (câncer do ovário) Ciclofosfamida, Cisplatina CT Cisplatina, Paclitaxel CVD Cisplatina, Vinblastina, Dacarbazina CVI Carboplatina, Etoposida, lfosfamida, Mesna CVP Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona CVPP Lomustina, Procarbazina, Prednisona CYVADIC Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorubicina, Dacarbazina DA Daunorubicina, Citarabina DAT Daunorubicina, Citarabina1 Tioguanina DAV Daunorubicina, Citarabina1 Etoposida DCT Daunorubicina, Citarabina1 Tioguanina DHAP Daunorubicina, Citarabina1 Dexametasona Dl Doxorubicina, Ifosfamida DTIC/Tamoxifen Dacarbazina, Tamoxifen DVP Daunorubicina, Vincristina1 Prednisona ΕΑΡ Etoposida1 Doxorubicina, Cisplatina EC Etoposida, Carboplatina EFP Etoposida, Fluoracila, Cisplatina ELF Etoposida, Leucovorina1 Cisplatina EMA 86 Mitoxantrona1 Etoposida, Citarabina EP Etoposida, Cisplatina EVA Etoposida, Vinblastina FAC Fluoracila, Doxorubicina, Ciclofosfamida FAM Fluoracila, Doxorubicina, Mitomicina FAMTX Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina FAP Fluoracila, Doxorubicina, Cisplatina F-CL Fluoracila, Leucovorina FEC Fluoracila, Ciclofosfamida, Epirubicina FED Fluoracila, Etoposida, Cisplatina FL Flutamida, Leuprolida FZ Flutamida,implante de Acetato de goserelina, HDMTX Metotrexato, Leucovorina Hexa-CAF Altretamina, Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluoracila ICE-T lfosfamida, Carboplatina, Etoposida, Paclitaxel, Mesna IDMTX/6-MP Metotrexato, Mercaptopurina, Leucovorina IE lfosfamida, Etoposida IfoVP lfosfamida, Etoposida, Mesna IPA lfosfamida, Cisplatina, Doxorubicina M-2 Vincristina, Carmustina, Ciclofosfamida, Prednisona, Melfalana MAC-III Metotrexato, Leucovorina, Dactinomicina, Ciclofosfami- da MACC Metotrexato, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Lomustina MACOP-B Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina, Ciclofosfami- da, Vincristina, Bleomicina, Prednisona MAID Mesna, Doxorubicina, lfosfamida, Dacarbazina m-BACOD Bleomicina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Dexametasona, Metotrexato, Leucovorina MBC Metotrexato, Bleomicina, Cisplatina MC Mitoxantrona, Citarabina MF Metotrexato, Fluoracila, Leucovorina MICE lfosfamida, Carboplatina, Etoposida, Mesna MINE Mesna, lfosfamida, Mitoxantrona, Etoposida Mini-BEAM Carmustina, Etoposida, Citarabina, Melfalana MOBP Bleomicina, Vincristina, Cisplatina, Mitomicina MOP Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina MOPP Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona MOPP/ABV Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina MP (mieloma múltiplo) Melfalana, Prednisona MP (câncer de próstata) Mitoxantrona, Prednisona MTX/6-MO Metotrexato, mercaptopurina MTX/6-MP/VP Metotrexato, mercaptopurina, Vincristina, Prednisona MTX-CDDPAdr Metotrexato, Leucovorina, Cisplatina, Doxorubicina MV (câncer de mama) Mitomicina, Vinblastina MV (leucemia mielocítica acurada) Mitoxantrona, Etoposida M-VAC Metotrexato Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatina MVP Mitomicina Vinblastina, Cisplatina MVPP Mecloretamina, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona NFL Mitoxantrona, Fluoracila, Leucovorina NOVP Mitoxantrona, Vinblastina, Vincristina OPA Vincristina, Prednisona, Doxorubicina OPPA Adicionar Procarbazina na OPA PAC Cisplatina, Doxorubicina PAC-I Cisplatina, Doxorubicina, Ciclofosfamida PA-CI Cisplatina, Doxorubicina PC Paclitaxel, Carboplatina ou Paclitaxel, Cisplatina PCV Lomustina, Procarbazina, Vincristina PE Paclitaxel, Estramustina PFL Cisplatina1 Fluoracila, Leucovorina POC Prednisona, Vincristina, Lomustina ProMACE Prednisona1 Metotrexato1 Leucovorina1 Doxorubicina1 Ciclofosfamida1 Etoposida ProMACE/citaBOM Prednisona, Doxorubicina1 Ciclofosfamida1 Etoposida1 Citarabina1 Bleomieina1 Metotrexato1 Leucovorina1 Co- trimoxazol ProMACE/MOPP Prednisona, Doxorubicina1 Ciclofosfamida1 Etoposida1 Meeloretamina1 Vincristina, Proearbazina1 Metotrexato1 Leucovorina Pt/VM Cisplatina1 Teniposida PVA Prednisona, Vincristina, Asparaginase PVB Cisplatina, Vinblastina1 Bleomicina PVDA Prednisona, Vincristina, Daunorubicina1 Asparaginase SMF Streptozocina, Mitomicina, Fluoracila TAD Mecloretamina, Doxorubicina1 Vinblastina, Vincristina, Bleomicina, Etoposida, Prednisona TCF Paclitaxel, Cisplatina, Fluoracila TIP Paclitaxel, lfosfamida, Menna1 cisplatina TTT Metotrexato, Citarabina1 Hidrocortisona Topo/CTX Ciclofosfamida1 Topotecan1 Mesna VAB-6 Ciclofosfamida1 Dactinomicina1 Vinblastina, Cisplatina, Bleomicina VAC Vincristina, Dactinomicina, Ciclofosfamida VACAdr Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorubicina, Dactinomici- na, Vincristina VAD Vincristina, Doxorubicina, Dexametasona VATH Vinblastina, Doxorubicina, Tiotepa, Flouximesterona VBAP Vincristina, Carmustina1 Doxorubicina, Prednisona VBCMP Vincristina, Carmustina, Melfalana, Ciclofosfamida, Prednisona VC Vinorelbina, Cisplatina VCAP Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorubicina, Prednisona VD Vinorelbina, Doxorubicina VeIP Vinblastina, Cisplatina, lfosfamida, Mesna VIP Etoposida, Cisplatina, lfosfamida, Mesna VM Mitomicina, Vinblastina VMCP Vincristina, Melfalana, Ciclofosfamida, Prednisona VP Etoposida, Cisplatina V-TAD Etoposida, Tioguanina, Daunorubicina, Citarabina 5+2 Citarabina, Daunorubicina, Mitoxantrona 7+3 Citarabina com, Daunorubicina ou Idarubicina ou Mito- xantrona "8 em 1" Metilprednisolona, Vincristina, Lomustina, Procarbazi- na, Hidroxiuréia, cisplatina, Citarabina, Dacarbazina
Em adição aos quimioterapêuticos convencionais, os inibidores epóxido descritos aqui podem ser também usados com RNA1 RNAi anti-sentido, ou outros polinucleotídeos para inibir a expressão dos componentes celulares que contribuem para a indesejada proli- feração celular que são alvos da quimioterapia convencional. Esses alvos são, meramente para ilustrar, fatores de crescimento, receptores do fator de crescimento, proteínas regulató- rias do ciclo celular, fatores de transcrição, ou quinase de transdução de sinal.
Terapias de combinação compreendendo os inibidores epóxido da presente inven- ção e um agente quimioterápico convencional podem ser vantajosos sobre as terapias de combinação conhecidas na arte porque a combinação permite ao agente quimioterápico convencional exercer um efeito maior em dosagem inferior. Numa modalidade específica, a dose eficaz (ED50) para um agente quimioterápico, ou combinação dos agentes quimioterá- picos convencionais, quando usados em combinação com um inibidor epóxido da presente invenção é de pelo menos 2 vezes menor que a ED50 para o agente quimioterápico sozi- nho, ainda mais preferivelmente de 5 vezes, 10 vezes, ou ainda de 25 vezes menos. Reci- procamente, o índice terapêutico (TI) para tais agentes quimioterápicos quando usados em combinação com um inibidor epóxido da presente invenção pode ser de pelo menos 2 vezes maior que o Tl para o regime quimioterapêutico convencional sozinho, e ainda mais preferi- velmente de 5 vezes, 10 vezes, ou ainda de 25 vezes maior.
Será facilmente evidente por aqueles usualmente versados na técnica pertinente que outras modificações e adaptações adequadas aos métodos e aplicações descritas aqui podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção ou de quaisquer de suas modalida- des. Tendo agora descrito a presente invenção em detalhes, a mesma será mais claramente entendida com revestimento aos Exemplos apresentados adiante, os quais são aqui incluí- dos para propósitos apenas ilustrativos e não são pretendidos a limitar a invenção. Exemplos
Estrutura e Funcionamento de Inibidores Epóxido Exemplos de compostos que foram sintetizados de acordo com o esquema acima, ou através de métodos similares, são mostrados na Tabela 4. São também inclusos na Ta- bela para comparação compostos conhecidos JPMOEt e JPMOH (também conhecidos co- mo JPM-565). Ver Meara e Rich, J. Med. Chem. 39:3357-3366, 1996; Bogyo et al, Chem.
Biol. 7:27-38, 2000; e Joyce et al, Câncer Cell 5:443-453, 2004. A Tabela também lista alvos catepsina e valores IC50 medidos para compostos específicos. Para determinar esses valo- res, 1 mg/mL de Iisato de fígado de rato foi incubado com uma série de concentrações do inibidor por 20 minutos. Em seguida 1 μΙ_ de uma sonda catepsina geral rádio-marcada, DCG-04, foi acrescentada às soluções e incubada por 1 hora. Após fixação e secagem do gel, a atividade residual da enzima foi medida usando software ImageJ. As medições foram então transferidas para GraphPad Prism 4 para calcular os valores de IC50.
Três bibliotecas de compostos foram sintetizadas em que a posição de R1 foi varia- da ao longo de uma série de 19 aminas. (as estruturas das aminas usadas são apresenta- das acima na Tabela 1.). Três bibliotecas foram construídas nas quais a posição R2 era Ieu- cina, 4-metil-fenilalanina, ou nitro-tirosina. As posições R3 na primeira das bibliotecas era ou tirosina ou (ver Tabela 2). A maioria dos compostos nas bibliotecas iniciais usadas para i- dentificar compostos condutores foi sintetizada usando uma ligação amida padrão a uma resina Rink e portanto continha uma amida em R3. Uma biblioteca de compostos em que R1 era tiramina e R2 era Ieucina foi usada para fazer varredura R3 com o conjunto de 19 ami- nas. Esses compostos foram sintetizados como mostrado no esquema acima e não contêm amida em R3. Em resumo, resina Rink foi suspensa em DMF por 15 minutos. A desproteção Fmoc da resina foi conseguida com 20% piperidina em DMF por 20 minutos. Em seguida, a resina foi lavada com DMF (3x). O aminoácido desejado (3 eq), DIC (3 eq) e HOBt (3 eq) foram dissolvidos em DMF (at 0,4 M) e acrescentado à resina. A resina foi sacudida por 1,5 hora e seguida por lavagem com DMF (3x) e DCM (3x). As etapas acima foram repetidas para alongar a seqüência molecular do peptídeo desejado. Após a desproteção do último resíduo, a resina foi reagida com etil-(p-nitrofenil)-oxiran-2,3-dicarboxilato de conformações (2S,3S) ou (2R,3R) (3 eq.; 0,4 M em DMF) por 1,5 hora. Em seguida a resina foi suspensa em THF por 15 minutos, o solvente foi drenado e uma solução 1:4 de 1M KOH em etanol e THF foi acrescentada. A resina foi reagida por 1 hora, após o que o solvente foi drenado. A resina foi lavada com ácido acético 1% em etanol, etanol (3x) e DCM (3x). Uma solução 0,4M da amina desejada (3eq), PyBop (3eq) e DIEA (6eq) foi em seguida acrescentada a resina. A mistura reacional foi sacudida por 1,5 hora. Para clivar o produto oriundo da resina, a resina foi incubada em solução 95/2,5/2,5 de TFA/água/TIS por 1 hora. A solução resultan- te foi então coletada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à purifi- cação por HPLC. Tabela 4 Exemplos de Estrutura e Atividade dos Inibidores Epóxido
Cpd # Struçttire Targit w "r· 9 fi Ci K í? 3 Ί» Λ ô U - S â η 5 A Ί Sf Ja - 5)1 VH4W) SSSlU |ΒΙΙ}3γ JPMOEt General 0.2 0.04 4.65 8.9 JPMOH "Y5I 8 H Η, General 0.1 0.4 0.58 1 1 wfr CatB 540.2 540.5 2 HO' CatB 545.2 545.4 3 β CatB 560.2 560.3 4 Cat B 568.3 568.5 O a β CatB 635.3 635.6 Cpd # ~~ Estrutura Alvo ; ·*· * o B - - N S ^ -1" {? — a TLrt o W JB TSc S - Sj η Massa atual (M+H) Massa Exp. (M+H) I 6 CatB 575.2 575.3 7 Hr^ CatB 552.3 552.5 8 o ° o HO CatB 595.2 595.5 9 β 6"D CatB 566,3 566.5 HO CatB 559.2 559.5 11 Α-ν-^'Λ·0' σ ' HO CatB 553.3 553.6 12 C ^ α CatB 513.2 513.5 13 CatB 555.3 555.5 _ ~ Estrutura ~ ~ 5 L." ___ ~ v * Alvo ; Sf 1 ff! " 8; lí - S1 " CB I-P --ν * _ η TL*": 5f P η Massa atual (M+H) Massa Exp. (M+H) 14 JZ CatB 483.2 483.3 MO CatB 512.2 512.6 16 O H \ O O Hif ' CatZ1 0.1 10 >10 >10 513.2 513.3 17 t> λ Ν. Λ a sW- -VTV1Vsr HC· " CatB 18 t> X a JL I JL H2N-^J-rSf---O**^ CatB 19 CatB o ~Í HO^ CatB 492.2 492.3 21 MG"^ CatB 497.2 497.4 T Estrutura „ i Alvo s W 1? Έ, Π $§~ rs » 55 "β η - „ η Si Q L Ç3" Massa atual (M+H) Massa Exp. (M+H) 22 0 4 " * " HO CatB 512.2 512.5 23 P H"~ \ 0 0 f^c CatB 520.3 520.3 24 o „-< o 0 fy^ β CatB «AVttStV^ CatB >10 0.02 21 Il 26 HO CatB 27 ΛτΛΛχο HO CatB 547.2 547.5 28 o o o f*^ 0 HO CatB 518.3 518.5 29 Ω H ^ ° ° " ^VTVVVsO ρ J CatB 511.2 511.3 ' CpdC " C - 3 Estrutura ΐ ! " -Q T ' ' L. s Alvo i f ! „ f ■o rSíTSt T= O ~ Q % S Z CBs "l-P -V » Cl V X <r*>- mm M- -.íi Massa atual (M+H) Massa Exp. ;i (M+H) o ,, \ O O ^N-' ^VlVVir0 CatB 31 ,P CatB 1.1 0.01 5.45 11 32 ."O CatB 507.3 507.3 33 JoO w CatB 435.2 435.3 34 "••VfsViTí"" o SJCL- CatB 464.2 464.1 ° ° ό -P CatB 36 O CatB 463.2 463.4 37 ^VrsVVo 0 HO CatB 511,2 511.1 _ Estrutura Alvo : _ -v i. Λ »·* TL ^irrifWv: 1£ QB Λ- ~ Js & η " e. 1 Massa atual (M+H) j H Massa Exp. ί (M+H) I 38 \ I H Y H HO CatB 39 O H~~^ O O W-VyvVv" P HO Ge- ral 435.2 40 o H ^V o o HQ Ge- ral 0.1 0.02 5.45 0.2 408.2 408.3 41 Ç Λ Λ > o nOn ςι HC' Cat B 492.2 492.3 42 HO CatB 43 "Κ Çj HCi CatB 44 / O S O 0 I^vXi 0 HO N/D 45 jA^o0 β CatB Estrutura ; κ·:-:· χ ··>:"'-:-: >:':·: :;· :<:">!*>::: ■ · Alvo i < ^r 1ώ Λ MM "ξ, η Q ^ μ· W "Β, O 2 f ^ * - Λ τ» « ** Sr * Ε. f η i r «·> f Massa Exp. (M+H) ? Massa atual I (M+H) 46 o A 0 0 ^Yoh HO CatB >10 0.01 >50 >50 47 A ^y^A/V^3 HO N/D 504.3 504.2 48 / .—< O H \ 0 o J é Í» ¥ H I^kJ G H Ci CatB 49 Λγ^ι,-νΟ 'JIh-Y" HO CatB 518.3 518.5 50 CatB 51 ρ H 0 α ^N'' ^VVj ,P N/D 505.3 505.4 52 -< O Jf 1 0 0 P HC CatB 1.8 0.05 >50 >50 465.2 465.3 53 < 0 H \ G 0 CatB ; Cpd * Estrutura ~ ΐ Alvo i I- ^ M* Τϊ Λ S \Mi:::: "β η 2 <5 W M It η - ξ _ ri S Έ, η a Massa Exp. Ij (M+H) 1- + ω I tn •—' Q) ω c" ω 54 O^O O Jom o h HO N/D 55 iAYAAvt wf N/D 464.2 464.1 56 0 .Γ"0 0 HO N/D 465.2 465.3 57 OyiO O HO CatB 58 -< C \ O Oj ^YrVvVkO CatB 59 HO CatB 60 o O O O Cat B&Z 0.1 0.4 >25 >25 408.2 408.3 61 Λ ""iN Λ U H ? I H * 0 H °d Usoh N/D 449.2 449.3 Cpd # "" _ Estrutura ~ VN "" Λ } Alvo < τ rT- Ipi ; $ If -S1 c* - CO TS Λ η i» - ^s τ'-ν*·*:·: Mafr? Massa atual (M+H) j Massa Exp. i (M+H) 62 \ N/D 454.2 454.2 63 Cat B&Z >10 0,31 >10 >10 469,2 469.2 64 Λ Η ι O Η °J O O Usai N/D 477.3 477.3 65 «Λ" 0 0 V1Voh N/D 484,2 484.5 66 ι ^VN "jS 0 Ϊ i Ij Η ; ? Η I" CL Ge- ral 0.8 0.32 6.2 5.69 504.2 504.2 67 ί CatB 475.3 475.3 68 f\ IM 1 H ; 1Η 0 ο Uwi NyiD 468.2 468.3 69 Λ H- ? H s^S 0 0 ^OH N/D 462.3 462.4 70 -< N/D 392.2 392.1 71 _/ ο « \ ο ° ^ OH N/D 421.2 421.2 Cpd # Estrutura Alvo < r r A í-4 * Ct Bf Q R IP S CB 1, Λ η " w ,. •Μ. ' J5T IMM "Br " - S3I ; rJ Massa atual (M+H) Massa Exp. (M+H) 1 72 A JhM η N/D 422.2 422.0 73 -< I J C G N/D 420.2 420.1 74 Q O H - O HO Cat B&Z 0.3 1.95 >25 >25 448.2 448.2 75 9 H^ 9 HO Cat B&Z 0.2 0.27 >25 >25 394.2 394.3 76 O Η - <3 HjMaVn^NjVXYoh ~ _/ ° H o HO CatZ 0.2 6.8 >25 >25 456.2 456.3 77 9 H \ O HO Ge- ral 0.1 0.03 0.74 0.45 394.2 394.3 78 HO CatB 1 0.28 >10 >10 451.2 451.3 79 o J-vV o „ o J ò H °0 HO CatB 1.3 0.19 5.85 19.3 451.2 451.2 : cper _ Estrutura „ _ " * Alvo Ji -(T éí Q J K; ,JJl K^ Τ®. Π Ii - - QB -pVW*^ O W JL-aIiL ■c Λ M "Β* Γ5 St ' í- Massa atual (M+H) Massa Exp. (M+H) í 80 t Oh "θ Cat B&Z 0.8 >10 >10 >10 513.2 513.5 81 MO2 N/D 82 N/D 83 HCt T0i N/D 84 not ô * N/D 85 ί "I u « N/D 86 HQiEi0! 2 » ι ? Η (SQ ° Mv09, O N/D Cpd # * Estrutura y. Alvo ; á* R *** MM Q ge Wc tM* It Λ „ η te - 5 15 η Q :■.·.:.·.:...ι»+·.·: -- O Massa Exp. ! (M+H) 1 Massa atual (M+H) 87 8 N/D 88 . - NOi Ú 8 N/D 89 SIO "tf N/D 90 h0V=C N/D 91 H%JC* N/D 92 Ή N/D 93 HSt O j^N <3 H N/D Cpd # Estrutura Alvo I? 5? If P Ir If C Massa Ε> (Μ+Η) Massa ati (Μ+Η) Ά.- Ν, ΐ. BS S η ■ρ 5L 101 g H S 6 Sffl.2 102 1 Μ ί tveJlT κ^Zf β 6° 493,2 493,3 JOJ ΗΛν^ςν^ Mrf CatB 436.2 436.3 104 550,3 550.3 105 Ge- ral 399.2 399-3 106 CatB 515 J 515.4 107 0Η O 431.2 431,4 m 399.2 398.9 109 O " O Cpd 9 i Estrutura s Alvo : hí /•Κ IM* ■ 1Ρ· S 03 S ■ 3$: If Massa Exp. (M+H) Massa atual : (M+H) 110 IU γύί hS Í h í» IlIch CatZ 490.2 490.3 112 0H °0 IlJ Η K ? M c»^ ^r-Tx0 515.3 315.4 114 I OCX^S ^Afj Av1^rvOH b β η Ge- ral 115 CXI^Vy^toh Q 51 O CatZ 116 117 IlS 119 O H °ο CatZ CjnJS , Estrutura Alvo * 2 t* If . 5 α t? B 5 V Massa Exp. (M+H) Massa atual : (M+H) 120 CitB 121 Cat Z 122 CatZ 123 Qr^Va1"^0^ Ge- ral 124 Ge- ral 125 XX t N/0 126 XX ΟΓ^ΊΓ^Τ^ Ge- ral
1Catepsina Z ("CatZ") é também conhecida como Catepsina X ("CatX") e Catepsina P ("CatP"). Esses termos são usados aqui de modo intercambiável.
Desenho do perfil das bibliotecas em extratos brutos de fígado de rato Como mostrado na Figura 1, compostos em que a posição de R1 foi variada através
das 19 aminas foram acrescentados aos extratos totais de fígado de rato nas concentrações indicadas por 30 minutos e em seguida JPM-OEt 125l-marcado foi acrescentado por 30 minu- tos. Os compostos da biblioteca todos continham um resíduo tirosina na posição R3. Elas continham ou um resíduo Ieucina (painéis superior e intermediário) ou um resíduo 4- metil- fenilalanina (painel inferior) na posição A2. A amina em R1 está indicada acima de cada pai- nel, com numeração como definido na Tabela 1. As amostras foram analisadas por SDS- PAGE seguido por autoradiografia. Controles (C) são mostrados onde DMSO foi acrescen- tado em lugar do inibidor. Os compostos geradores JPM-OEt (Et) e JPM-565 (OH) são tam- bém inclusos como controles positivos. Note a perda de reatividade para todos os compos- tos (2R,3R) e a alteração na especificidade dos análogos JPM nos quais o (2R,3R) (painel intermediário - OH e Et) é usado no lugar de epóxidos (2S,3S) (painel superior - OH e Et). Também note que a maioria das aminas R1 produzem inibidores catepsina B altamente sele- tivos (exceto para aminas 6 e 17).
Os resultados mostrados na Figura 2 demonstram que os compostos epóxido (R1R)
46 e 52 mantêm potência similar para catepsina B comparado ao composto gerador JPM- 565, que mostrou ter eficácia no modelo RIP-Tag câncer. Joyce et al, Câncer Cell 5:443- 453, 2004. Os compostos apresentam pouca ou nenhuma atividade contra outros alvos ca- tepsina em concentrações tão altas quanto 50 micromolar. Caracterização dos Compostos Inibidores Adicionais
As Figuras 3 e 4 mostram ensaios adicionais de competição com outros compostos da invenção em diversas concentrações. Os compostos foram acrescentados a extratos totais de fígado de rato nas concentrações indicadas, como descrito acima, e as mistura foram em seguida tratados com JPM-OEt 125l-marcados para marcar proteínas com ativida- de residual. As propriedades farmacocinéticas in vivo, potência, e seletividade de alguns desses compostos são também descritos em Sadaghiani et at., Chem. Biol. 14:499-511, 2007, que é aqui incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Sumário
Os resultados sumariados na Tabela 4 demonstram que a conformação R1R geral- mente desloca a seletividade no sentido das endopeptidases (B,X) relativamente às oxopep- tidases (H,C), enquanto que a conformação (S,S) tipicamente mostra inibição geral no senti- do a todas as catepsinas. Os resultados também permitem a identificação das modificações laterais principais (isto é, variantes R1) que conduzem a seletividade no sentido de um ou outro de catepsina B ou Z ou apresentam atividade geral no sentido da família completa. Também são identificados elementos R3 que podem ser usados para conduzir a seletividade para catepsina B ou que se tornem inibidores que têm por alvo todos os componentes da família de modo geral.
Todas as referências e publicações acima mencionadas são aqui incorporadas por referência em suas totalidades. Aqueles usualmente versados na técnica irão reconhecer ou serem capazes de cer-
tificar usando não mais que experimentação rotineira, numerosos equivalentes ao método e reagentes específicos descritos aqui. Tais equivalentes são considerados estarem inseridos no escopo dessa invenção e estão cobertos pelas reivindicações apresentadas a seguir.

Claims (38)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula estrutural (I): <formula>formula see original document page 67</formula> ou um derivado farmaceuticamente aceitável ou pró medicamento deste, em que: <formula>formula see original document page 67</formula> Ri, R1', R2', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel; J é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidróxi, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1; J1 é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, ceto, hidróxi, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; com a condição de que quando A2 é uma cadeia lateral aminoácido naturalmente ocorrente, então -YrR1 não é -OH1-OCH3, ou -OCH2CH3; e quando A2 é -CH2-CH(CH3)2, então R3 não é -CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2 ou - C(H)(NH2)-CH2-CH2-CH2- NH-C(=NH)-NH2, e R3 e R3' tomados em conjunto com ao átomo de N ao qual eles estão anexados não formam um anel de 5 membros substituídos com carbóxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é N-H, R3' é H, e R1 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende os substituintes R1 e R3 descritos na Tabela 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é selecionado a partir do grupo que compreende:
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table>
5. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula estrutural (II): <formula>formula see original document page 71</formula> ou derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável deste, em que: <formula>formula see original document page 71</formula> A2 é selecionado a partir de <formula>formula see original document page 71</formula> <formula>formula see original document page 72</formula> R2', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo; J é alquila, arila, aralquila, alcoxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidróxi, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1; J1 é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, ceto, hidróxi, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; com a condição de que quando Y1 é O1 R1 não é
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3' é H, e R3 é selecionado a partir do grupo que compreende os substituintes R3 descritos na Tabela 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclialquila, heterociclialquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxiamidoalquila, onde R2 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono de alquila pode ser substituído por um heteroátomo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
9. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula estrutural (II): <formula>formula see original document page 78</formula> ou um derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável deste, em que: Y1 é O ou N-R1', A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquiieno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J; R2" é H; R2 é selecionado a partir do grupo que compreende: Ri- Ri', R2', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel; J é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidróxi, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1; J1 é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, ceto, hidróxi, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido; <formula>formula see original document page 79</formula>
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que R3 é ° e R2 é conforme definido na reivindicação 9.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
12. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula estrutural (II): ou um derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável deste, em que: Y1 é O ou N-R1', A2 é -C(R2)(R2")-. arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J; R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno; em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo; R3 é selecionado a partir do grupo que compreende: R3' é Η; Ri, Ri', e R2' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquiia, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo; J é alquila, arila, aralquiia, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidróxi, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1; J1 é alquila, arila, aralquiia, alcóxi, ariloxila, heterociclila, heterociclilóxi, ceto, hidróxi, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é -C(R2)(FV)- e R2 é uma cadeia lateral aminoácido ocorrida naturalmente e R2" é H.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é selcionada a partir de um grupo consistindo de partes de A2 conforme mostrado na Tabela 2, Y1 é N-H, e R1 é selecionado a partir do grupo que compreende os substituintes R1 descritos na Tabela 1.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: <table>table see original document page 85</column></row><table>
16. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula estrutural (II): <formula>formula see original document page 85</formula> ou um derivado ou prodroga farmaceuticamente aceitável deste, em que: Y1 é O ou N-R1'; A2 é -C(R2)(R2")-, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno, opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J; R2 e R2" são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel, ou R2 e R2" tomados em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão anexados formam um alqueno; em que R2 e R2" são independentemente opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo; Ri, Ri', R3, e R3' são independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e estão opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo e em que R3 e R3' tomados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados completam uma estrutura cíclica possuindo de 4 a 8 átomos no anel; R2' é alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquenila, heteroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, e são opcionalmente substituídos com 1-3 grupos J, em que qualquer átomo de carbono da alquila pode estar substituído por um heteroátomo; J é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, cicloalquila, cicloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila, ceto, hidróxi, tio, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamido e está opcionalmente substituído com 1-3 grupos J1; J1 é alquila, arila, aralquila, alcóxi, arilóxi, heterociclila, heterocicliloxila, ceto, hidróxi, tio, amino, alcanoilamino, aroilamino, carbóxi, carbonato, carbamato, guanidinila, uréia, halo, ciano, nitro, formila, acila, fosforila, sulfonila, ou sulfonamida.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 9, 12 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é N-H e R1 é selecionado a partir do grupo que compreende os substituintes R1 descritos na Tabela 1.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 5, 9 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R3' é H e R3 é selecionado a partir do grupo que compreende os substituintes R3 descritos na Tabela 1.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 9 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que Y1 é N-H1 R3' é H1 e R1 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende os substituintes R1 e R3 descritos na Tabela 1.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é -C(R2)(R2")-.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é -C(R2)(R2M) e R2 e R2" são H.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é arileno, cicloalquileno, heteroarileno, ou heterocicloalquileno.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 16, em que A2 é selecionado a partir do grupo que consiste das frações A2 descritas na Tabela 2.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é selecionado a partir do grupo que consiste das frações A2 descritas na Tabela 2, Y1 é N-H, R3' é H, e R1 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que compreende os substituintes R1 e R3 descritos na Tabela 1.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 16, CARACTERIZADO pelo aralquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclialquila, heterociclilalquenila, heroarila, heteroaralquila, carboxialquila, ou carboxamidoalquila, em que R2 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos J e em que qualquer átomo de carbono da alquila pode ser substituído por um heteroátomo.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que compreende: alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, <formula>formula see original document page 88</formula>
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R3' é H e R3 é selecionado a partir do grupo que compreende:
28. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 9, 12 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a relação diastereomérica (R,R)-epóxido para (S1S)- epóxido é de pelo menos 2.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 9, 12 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a relação diastereomérica (S.S)-epóxido para (R,R)- epóxido é de pelo menos 2.
31. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-30 e um veículo far- maceuticamente aceitável.
32. Composição farmacêutica embalada, CARACTERIZADA pelo fato de que com- preende a composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 31, e instruções para a utilização da composição em um hospedeiro.
33. Uso de composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibir uma cis- teína protease da família papaína em um hospedeiro.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que a cisteína protease da família papaína é uma catepsina.
35.Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar ou pre- venir uma doença associada com uma cisteína protease da família papaína em um hospe- deiro
36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença está associada com uma catepsina.
37. Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de ser na preparação de um medicamento para suprimir o sis- tema imuno em um hospedeiro.
38.Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 31, CARACTERIZADA pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar ou pre- venir uma doença imuno-relacionada, uma doença inflamatória, uma doença de reconstru- ção tecidual, câncer, ou uma doença infecciosa em um hospedeiro.
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