BRPI0712898A2 - indàis como moduladores de 5-ht6 - Google Patents

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sulfonyl
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Angbrant Johan
Ringom Rune
Lindqvist Bengt
Ringberg Erik
Hammer Kristin
Beierlein Katarina
Brandt Peter
M Nilsson Bjoern
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Abstract

INDàIS COMO MODULADORES DE 5-HT6 A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (1): onde m, n, R^0^, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e R^ 4^são como descritos no relatório, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos, a processos para sua preparação, bem como ao uso dos compostos para a preparação de um medicamento contra distúrbios relacionados com o receptor 5-HT~ 6~.

Description

INDÓIS COMO MODULADORES DE 5-HT6
CAMPO TÉCNICO
A invenção refere-se a novos compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos, a processos para sua preparação, bem como ao uso dos compostos para a preparação de um medicamento contra distúrbios relacionados como o receptor 5-HT6.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Obesidade é uma condição caracterizada por um aumento
da quantidade de gordura do corpo resultando em excesso de peso corporal acima das normas aceitas. A obesidade está entre os dispositivos nutricionais mais importantes do mundo ocidental e representa um problema de saúde importante em muitos dos países industrializados. Este distúrbio pode levar a um amento da mortalidade devido a uma incidência aumentada de doenças tais como doenças cardiovasculares, doenças digestivas, doenças
respiratórias, câncer e diabetes tipo 2. Pesquisas por compostos que reduzam o peso corporal têm sido empreendidas por muitas décadas. Uma linha de pesquisa inclui a ativação de sistemas serotonérgicos, ou pela ativação direta de sub-tipos de receptores de serotonina ou pela inibição da reabsorção de serotonina. 0 perfil do sub-tipo de receptor requerido é, no entanto, não é conhecido.
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) é considerada como um transmissor chave do sistema nervoso periférico e central e acredita-se que module uma ampla variedade de funções fisiológicas e patológicas, incluindo, por exemplo, ansiedade, regulação do sono, agressividade, alimentação e depressão. A identificação e clonagem de sub-tipos múltiplos de receptor de serotonina foram reportadas. A clonagem do receptor 5-HT6 foi reportada por vários grupos em 1993. Ver, por exemplo, (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193:268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5:2553-2557). Acredita-se que este receptor esteja acoplado positivamente à adenilil ciclase e demonstrou-se que apresenta afinidade por neurolépticos tais como clozapina. Recentemente, foi reportado o efeito do antagonista de 5-HT6 e oligonucleotideos anti-senso de 5-HTg em reduzir a ingestão de alimentos em ratos. Ver, por exemplo, (Bentley, J.C. et al. (1999) Br. J. Pharmacol. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology 41:210-219).
Foram identificados compostos com afinidade e seletividade aumentadas para o receptor 5-HT6, por exemplo, no documento WO 00/34242 e por Isaac, M. et al. (2000) 6- Biciclopiperazinil-l~arilsulphonilindols e 6-Biciclo~ piperidinil-1-arilsulphonilindols derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10:1719-1721 (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13:3355-3359 (2003), Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527 (2002) .
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se genericamente a certos compostos de indol e indolina que mostram afinidade para o receptor 5-HT6. Foi surpreendentemente encontrado que certos compostos de indol e indolina mostram afinidade para o receptor 5-HTê na faixa nanomolar. Em geral, os compostos preferidos descritos aqui apresentam uma função benzílico- amino na posição 4 do indol ou indolina. Esta classe de aminas melhorou as propriedades in vivo e espera-se que não sejam metabolizadas em metabólitos não desejados. Em algumas realizações, os compostos descritos aqui (por exemplo, os compostos indol) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem apresentar atividade antagonista do receptor 5-HTg. Em algumas realizações, os compostos descritos aqui (por exemplo, os compostos indol) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem apresentar atividade de agonista ou agonista parcial do receptor 5- HTô. Compostos preferidos podem incluir aqueles compostos apresentando atividade antagonista. Como tal, acredita-se que os compostos descritos aqui sejam úteis para um ou mais do que se segue: tratamento ou profilaxia de obesidade e diabetes tipo 2, redução de peso corporal e de ganho de peso corporal, bem como no tratamento ou profilaxia de distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, distúrbios do pânico, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, epilepsia, distúrbios do sono, enxaqueca, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, distúrbios compulsivos obsessivos, psicoses, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, corea de Huntington e/ou esquizofrenia, distúrbios do pânico, distúrbio hiperativo e déficit de atenção (ADHD), abstinência do abuso de drogas (por exemplo, abuso de anfetamina, abuso de cocaína e/ou nicotina), doenças neurodegenerativas caracterizadas por crescimento neuronal incapacitado, e dor. Em certas realizações, a redução do peso corporal e do ganho de peso corporal (por exemplo, por tratamento dos distúrbios de peso corporal) pode ser obtida inter alia pela redução da ingestão de alimentos. Conforme utilizado aqui, o termo "distúrbios de peso corporal" refere-se aos distúrbios causados por um desequilíbrio entre a ingestão de energia e gasto de energia, resultando em peso corporal anormal (por exemplo, excessivo). Tais distúrbios de peso corporal incluem a obesidade.
Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula (I):
(R2)n
R1 (I)
K
(K2)A-
(R0X
O'
V0
R
(I-A)
onde:
----- representa uma ligação simples ou uma ligação
dupla;
m é 0, 1, ou 2 (por exemplo, 2); η é 0, 1, 2 ou 3 (por exemplo, 3);
em realizações em que m é 1, então um de C2 e C3 (ver fórmula I-A) do sistema de anéis indol/indolina é substituído com hidrogênio, e o outro de C2 e C3 do sistema de anéis indol/indolina é substituído ou com hidrogênio ou uma das possibilidades não hidrogênio apresentadas na definição de R0;
2 3
em realizações em que m é 0, então cada um de C e C
do sistema de anéis indol/indolina é substituído com hidrogênio;
em realizações em que η é 2, então um de C5, C6 e C7 (ver fórmula Ι-Δ) do sistema de anéis indol/indolina é hidrogênio, e os outros dois de C5, C6 e C7 do ■ sistema de anéis indol/indolina são independentemente substituídos com hidrogênio ou uma das possibilidades não hidrogênio apresentadas na definição de R2;
em realizações em que η é 1, então dois de C5, C6 e C7 do sistema de anéis indol/indolina são hidrogênio, e o outro de C5, C6 e C7 do sistema de anéis indol/indolina é substituído ou com hidrogênio ou com uma das possibilidades não hidrogênio apresentadas na definição de R ;
em realizações em que η é 0, então cada um de C5, C6 e C7 do sistema de anéis indol/indolina é substituídos com hidrogênio;
cada um de R0 é, independentemente, selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) halogênio, preferivelmente cloro,
(c) alquil Ci-6,
(d) cicloalquil C3-7,
(e) hidroxi-alquil C1-4,
(f) -COOR6,
(g) -CONR5R5,
(h) -CO-R8,
(i) -CN,
(j) aril, e (k) heteroaril,
onde R0 é ou inclui ura radical heteroaril ou aril, cada radical heteroaril ou aril pode ser opcionalmente substituído em uma ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1- 2, ou 1) posições com um substituinte independentemente selecionado de:
(a) halogênio,
(b) alquil C1-4,
(c) alquiltio C1-4,
(d) alcoxi C1-4/
(e) -CF3,
(f) -CN, e
(g) hidroximetil;
R1 é um grupo selecionado de:
(a) alquil C1-6,
(b) cicloalquil C3_7,
(c) alquenil C3-6,
(d) aril,
(e) aril-alquenil C2-6f
(f) aril-alquil C1-6,
(g) heteroaril,
(h) heteroaril-alquenil C2-er e
(i) heteroaril-alquil Ci_6,
onde R1 é ou inclui qualquer radical heteroaril ou aril, sozinho ou como parte de um outro grupo, o radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) com um substituinte independentemente selecionado de:
(a) halogênio, (b) alquil Ci-Qf (c) fluor-alquil Ci_6, (d) cicloalquil C3-7, (e) alquenil C2-6r (f) fluor-alquenil C2-6/ (g) etinil, (h) hidroxi-alquil Ci_4, (i) hidroxi, (j) alcoxi C1-6/ (k) fluor-alcoxi Ci-e, (1) -SCF3, (m) -SCF2Hf (n) -SO2NR5R5, (0) -S(O)cR8, onde c é 0, 1, 2 ou 3, (P) -CN, (q) -NR5R5, (r) -NHSO2R8, (S) -NR6COR8, (t) -NO2, (U) -CONR5R5, (v) -C(=0)R8, (w) -C00H, (x) alcoxicarbonil C1-6, (Y) cicloalcoxi 03-7, (z) fenil, opcionalmente substituído com um ou mais
de halogênio, alquil C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4, ciano, ou trifluormetil,
(aa) fenoxi, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4, ciano, ou trifluormetil, (ab) benziloxi, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil Ci-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4, ciano, ou trifluormetil,
(ac) benzoil, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4, ciano, ou trifluormetil; e
(ad) heteroaril, opcionalmente substituído com trifluormetil e metil;
cada R2 é, independentemente, selecionado de:
(a) hidrogênio, (b) halogênio, (C) alquil C1-6/ (d) fluor-alquil C1-6, (e) cicloalquil C3-7, (f) alquenil C2-61 (g) fluor-alquenil C2-6/ (h) etinil, (i) hidroxi-alquil C1-4, (j) hidroxi, (k) alcoxi C1-6, (1) fluor-alcoxi Ci-ç, (m) cicloalcoxi C3-7, (n) fluor-cicloalcoxi C3-7, (0) -SCF3, (P) -SCF2H, (q) -SO2NR5R5, (r) -S(O)eR8, onde e é 0, 1, 2 ou 3, (S) -CN, (t) -NR5R5, (U) -NHSO2R8, (ν) -NR6COR8,
(w) -NO2, (χ) -CONR5R5, (y) -OCONR5R5, (ζ) -C (=0) R8,
(aa) -C00H,
(ab) alcoxicarbonil Ci_6, e
(ac) -OR11;
R3 é um grupo selecionado de:
10
R*
R
çr*
R4]
-V
Rj
R1
\ , R'
Ji
V
(Rfl)1
V*
V1
R
Jlt
>
N
onde:
X é selecionado de 0 ou -NR6; ζ é 2; e
(i) ambos R4 são hidrogênio; ou
(ii) um de R4 é hidrogênio, e o outro é (a) alquil Ci_4, (b) f luoralqui l-Ci-4/
(c) hidroxi-alquil C1-4, e
(d) ciano; ou
(iii) ambos R4 são metil; R5 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil C1-6/
(c) fluor-alquil C1-6,
(d) heteroaril-alquil C1-2, (e) cicloalquil C3-7/ ou
dois grupos R5 juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclico;
R6 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil Ci-4, e
(b) fluor-alquil C2-4/
(c) hidroxi-alquil C1-3; R7 é selecionado de:
(a) hidrogênio, (b) alquil C1-4,
(c) fluor-alquil C2-4,
(d) 2-cianoetil,
(e) hidroxi-alquil C2-4,
(f) alquenil C3-4/ (g) alquinil C3-4,
(h) cicloalquil C3-7,
(i) cicloalquil C3-4-alquil C1-4, fj) alcoxi Ci-4-alquil C2-At e
R8 é cada um independentemente selecionado de: (a) alquil C1-6, (b) fluor-alquil Ci-e,
(c) cicloalquil C3-7,
(d) aril, e
(e) heteroaril,
onde quando R8 é um radical heteroaril ou aril, cada radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) posições com um substituinte independentemente selecionado de:
(a) halogênio,
(b) alquil C1-4,
(c) alquiltio C1-4,
(d) alcoxi C1-4,
(e) -CF3,
(f) -OCF3,
(g) -CN, e
(h) hidroximetil;
R9 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) flúor, desde que o dito flúor não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel,
(c) alquil C1-4,
(d) -NR6R6, desde que o dito grupo -NR6R6 grupo não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel,
(e) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, e
(f) hidroxi-alquil C1-4; R10 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) hidroxi-alquil C2-4a
(c) alcoxi Ci-3-alquil C2-Ar
(d) ciclopropil,
(e) ciclobutil,
(f) benzil, e
(g) alquil Ci_4; desde que quando ambos R10 representam etil, então ----- representa uma dupla ligação;
Ru é selecionado de
(a) -CH2CN,
(b) benzil;
R12 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil C1-4,
(c) fluor-alquil Ci_4, e
(d) hidroxi-alquil C1-3, e
(e) alcoxicarbonil Ci-g; e
sais, hidratos, solvatos, isômeros geométricos, tautômeros, isômeros óticos, e metabólitos, (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) em particular W-óxidos de aminas terciárias, aminas demetiladas e anéis heteroaromáticos N-oxidados farmaceuticamente aceitáveis, destes.
Em algumas realizações, é provido que o composto de fórmula (I) não é tf-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- metanamina.
Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula (I), onde: ----- representa uma ligação simples ou uma dupla
ligação;
m é 1; η é 1; R0 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_6, (c) cicloalquil C3_7, (d) hidroxi-alquil C1-4, (e) -COOR6; (f) -CONR5R5, (g) -CO-R8, (h) -CN, (i) aril, e (j) heteroaril,
onde quando R0 é ou inclui um radical heteroaril ou aril, cada radical heteroaril ou aril pode ser opcionalmente substituído em uma ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) posições com um substituinte independentemente selecionado de:
(a) halogênio,
(b) alquil Ci_4,
(c) alquiltio C1-4,
(d) alcoxi C1-4, (e) -CF3,
(f) -CN, e
(g) hidroximetil;
R3 é um grupo selecionado de: α
Ra
R«
vN
R"
R"
R'
R
R
Λ
NO^
R
R4
OnJ
V 41
Ri
R
R4
l
X
R·1
V
R1
Rf
' e
X, R1, R2, R4, R6/ R7, R
definidos para a fórmula (!).
10
R11 e R12 são como
É preferido na fórmula (!) que X seja -NR5.
Mais
preferivelmente, X é -NR6, quando R6 é H.
É também preferido na fórmula (I) que:
---- represente uma dupla ligação;
R0 seja um grupo selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil Ci-6,
(c) cicloalquil C3-7,
(d) hidroxi-alquil C1-4,
(e) -CO-R8,
(f) -CN,
(g) aril, e
(h) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a) halogênio,
(b) alquil C1-4,
(c) alquiltio C1-4/
(d) alcoxi C1-4, (e) -CF3,
(f) -CN7 e
(g) hidroximetil;
R1 é um grupo selecionado de: (a) aril, (b) heteroaril,
onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de:
(a) halogênio, (b) alquil C1-6/ (c) fluor-alquil Ci-e, (d) C3-7-cicloalquil, (e) alquenil C2-6A (f) fluor-alquenil C2-6, (g) etinil, (h) hidroxi-alquil C1-4, (i) hidroxi, (j) alcoxi C1-6, (k) fluor-alcoxi C1-6/ (D -SCF3, (m) -SCF2H, (n) -SO2NR5R5, (0) -S(O)eR8, onde e é 0, 1, ou 2, (P) -CN, (q) -NR5R5, (r) -NHSO2R8, (s) -NR6COR8, (t) -NO2, (u) -CONR5R5, e (ν) -C (=0) R8;
R2 é um grupo selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) halogênio,
(c) alquil Ci-6,
(d) cicloalquil C3-7,
(e) hidroxi-alquil C1-4,
(f) hidroxi,
(g) alcoxi Ci_6,
(h) -SCF3,
(i) -SCF2H, (j) -SO2NR5R5,
(k) -S(O)eR8, onde e é 0, 1, 2
(1) -CN,
(m) -NR5R5,
(n) -NHSO2R8,
(o) -NR6COR8,
(p) -CONR5R5,
(q) -OCONR5R5,
(r) -C(=0)R8, e
(s) -OR11;
R3 é um grupo selecionado de: Rj ^ J
R4 é um grupo selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil C3.-4, e
(c) hidroxi-alquil Ci_4;
R5 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio, e
(b) alquil C1-3, ou dois grupos R5 em conjunto
nitrogênio ao qual estão ligados formam um
heterociclico;
R6 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil, e
(c) etil;
R7 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil C1-4,
(c) 2-cianoetil,
(d) 2-hidroxietil,
(e) alquenil C3-4,
(f) cicloalquil C3-7,
(h) cicloalquil C3-4-alquil C1-4, e
(i) alcoxi Ci-4-alquil C2-4; R8 é cada um independentemente selecionado de:
(a) alquil Ci~3,
(b) cicloalquil C3-7,
(c) aril, e
(d) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de:
(a) flúor,
(b) cloro,
(c) bromo,
(d) alquil C1-4,
(e) alquiltio C1-4,
(f) alcoxi C1-4,
(g) -CF3,
(h) -CN, e
(i) hidroximetil;
R9 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil C1-4,
(c) -NR5R6, desde que o dito grupo -NR6R6 não seja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de
nitrogênio do anel,
(d) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não seja
ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de
nitrogênio do anel, e
(e) hidroximetil;
R10 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) hidroxi-alquil C2-4r
(c) alcoxi Ci-3-alquil C2-4, (d) alquil C1-4,
(e) ciclopropil, e
(f) ciclobutil; R11 é selecionado de
(a) -CH2CN,
(b) benzil;
R12 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) alquil Ci_2, e (c) hidroxi-alquil C1-2 -
É adicionalmente preferido na fórmula (I) que:
_____ represente uma dupla ligação;
R0 seja um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, e
(c) hidroximetil; R1 é um grupo selecionado de:
(a) aril, e
(b) heteroaril;
onde qualquer radical heteroaril ou aril
opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de:
(a) halogênio,
(b) metil,
(c) trifluormetil,
(d) metoxi,
(e) t-butil, e
(f) -CN;
R2 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio,
e (b) flúor,
(c) cloro,
(d) brorno,
(e) hidroxi,
(f) metoxi,
(g) etoxi,
(h) iso-propoxi,
(i) -OCON (Me) 2r e (j) -OR11;
R3 é um grupo selecionado de:
R4 é hidrogênio; R7 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil,
(c) n-propil,
(d) í-propil, e
(e) 2-metoxietil ;
R9 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil,
R
R'
R
R' (c) -NH2, desde que o dito grupo -NH2 não seja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel,
(d) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não seja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, e
(e) hidroximetil;
R10 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil,
(c) etil,
(d) i-propil,
(e) 2-hidroxietil,
(f) 2-metoxietil,
(g) ciclopropil, e
(h) ciclobutil;
R11 é selecionado de:
(a) -CH2CN,
(b) benzil;
R12 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil, e
(c) hidroximetil.
Nos compostos mais preferidos de fórmula (I):
----- representa uma dupla ligação;
R0 é um grupo selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil, e
(c) hidroximetil;
R1 é um grupo selecionado de: (a) fenil,
(b) piridil, e
(c) 2-tienil,
onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de:
(a) cloro,
(b) flúor,
(c) metil,
(d) trifluormetil,
(e) metoxi, e
(f) -CN;
R2 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) flúor,
(c) hidroxi,
(d) metoxi,
(e) etoxi,
(f) iso-propoxi, (g) -OCON(Me)2, e
(h) -OR11;
R3 é um grupo selecionado de: R4 é hidrogênio; R7 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil,
(c) n-propil,
(d) i-propil, e
(e) 2-metoxietil;
R9 é selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil,
(c) -NH2, desde que o dito grupo -NH2 não seja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do
anel,
(d) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não seja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de
nitrogênio do anel, e
(e) hidroximetil;
R10 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil,
(c) etil,
(d) i-propil,
(e) 2-hidroxietil,
(f) 2-metoxietil; e R11 é selecionado de:
(a) -CH2CN,
(b) benzil;
R12 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio,
(b) metil, e {c) hidroximetil.
Outros compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles onde R1 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) cloroimidazo[2,1-b][l,3]tiazolil, preferivelmente
6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il,
<b) 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepinil, preferivelmente
3, 4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-il,
(c) 2,1,3-benzotiadiazolil, preferivelmente 2,1,3-
benzotiadiazol-4-il,
(d) trifluormetoxifenil, preferivelmente 4-trifIuor-
metoxifenil,
(e) metil-l-benzotienil, preferivelmente 5-metil-l-
benzotien-2-il,
(f) dimetil-lH-imidazolil, preferivelmente 1,2-
dimetil-lH-imidazol-4-il,
(g) quinolinil, preferivelmente quinolin-8-il,
(h) [metil(trifluormetil)-ΙΗ-pirazolil]tienil, preferivelmente 5-[l-metil-3-(trifiuorometil)-lH-pirazol-5-
il]-2-tienil,
(i) 1-naftil,
(j) 2-naftil, e
(k) metil; e cada um de R0 e R2-R12 pode ser, independentemente entre si, conforme definidos em qualquer parte aqui.
Também preferidos são os compostos de fórmula (I) em
que:
R3 é um grupo selecionado de:
Çj
R10 R"
onde z, R4, R9 e R10 são como definidos para a fórmula
I
Adicionalmente preferidos são compostos de fórmula I) em que R3 é um grupo selecionado de:
Ώ1 ΚΛ
Rm R9 ;
R4 é hidrogênio ou metil; R9 é hidrogênio,
R10 é cada um independentemente selecionado de:
(a) hidrogênio, e
(b) metil.
FT1
Preferivelmente R3 é R10 nos compostos de fórmula
(1), R4 é hidrogênio ou metil, e
R10 é cada um independentemente, selecionado de:
(a) hidrogênio, e
(b) metil.
Uma sub-classe preferida dos compostos é representada pelos compostos de fórmula (Ib): Ob)
onde:
R0 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio,
(b) metil, e
(c) hidroximetil;
R1 é um grupo selecionado de: (a) fenil, (b) 2-naftil,
(c) 2-tienil, e
(d) β-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il
onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de:
(a) cloro,
(b) flúor,
(c) bromo,
(d) metil,
(e) trifluormetil,
(f) rnetoxi, e
(g) -CN;
R2 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) flúor, (C) hidroxi, (d) rnetoxi, (e) etoxi, (f) iso-propoxi, (g) -OCON(Me)2r e (h) -OR11. Em um outro aspecto, esta invenção compostos de fórmula (I) nos quais: -- representa uma ligação simples; R1 é um grupo selecionado de: (a) fenil, (b) piridil, e (C) 2-tienil, nos quais qualquer radical heteroaril opcionalmente independentemente substituído em posições com um substituinte selecionado de: (a) cloro, (b) flúor, (c) metil, (d) trifIuormetilr (e) rnetoxi, e (f) -CN; R2 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) flúor, (C) hidroxi, (d) rnetoxi, (e) etoxi, (f) iso-propoxi, (g) -OCON(Me)2r e (h) -OR11; e
R11 é selecionado de:
(a) -CH2CN, e
(b) benzil.
Compostos preferidos incluem:
1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH-indol, 4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-IH-indol, l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin-3- amina,
l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin-3- amina,
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l-il)- metil]-IH-indol,
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-IH- indol,
4-[(4-Metil-l,4-diazepan-l-il)metil]-1-[(4-metilfenil)- sulfonil]-IH-indol, 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l-il)- metil]-IH-indol,
4-[(4-Isopropilpiperazin-l-il)metil]-1-[(4-metilfenil)- sulfonil]-IH-indol,
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-propilpiperazin-l-il)- metil] -IH-indol,
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-il- metil)-IH-indol, 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol,
N-({1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}- metil)piperidin-4-amina, I-Isopropil-N-({1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)piperidin-4-amina,
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[{2-metilpirrolidin- 1-il)metil]-lH-indol,
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-A-[(3-metilpiperazin-l- il) metil]indolina,
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]indolina,
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-1- ilmetil)indolina, ({1- [ (2-Metoxi-5-metiIfeni1}sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol- 4-il}metil)dimetilamina,
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l-il)- metil]-lH-indol,
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-IH- indol,
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,
({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- dimetilamina,
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol, 1-({1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- pirrolidin-3-ol,
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,
2-[Metil({1-[(2-metilfenil)sulfonil]-IH-indol-4-ilJmetil)- amino]etanol,
NΛ N-Dimetil-I-{1-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metanamina,
4-(Piperazin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-IH-indol,
((2R) -1-[ (l-{[3-(Trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4- il)metil]pirrolidin-2-il}metano,
4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-IH-indol, 2-{Metil[(l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4- il)metil]amino}etanol,
N,N-Dimetil-I-(l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH- indol-4-il)metanamina,
4-(Piperazin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-IH-indol, N-Etil-N-{[1-{2-tienilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- etanamina,
4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-IH-indol, 4-[(4-Propilpiperazin-l-il)metil]-1-(2-tienilsulfonil)-IH- indol,
N,N-Dimetil-I-[1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metanamina,
4-(Piperazin-l-ilmetil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-IH-indol, N,N-Dimetil-I-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metanamina,
1-(Piridin-3-ilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH-indol, I-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH-indol, Ν,N-Dimetil-I-[1-(fenilsulfoni1)-lH-indol-4-il]metanamina, 3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH-indol, 3-Metil-4-[(4-metilpiperazin-l-il) raetil]-1-(fenilsulfonil)-
ΙΗ-indol,
3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,
N,N-Dimetil-I-[3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metanamina,
LO 6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
{[6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-
dimetilamina,
6-Metoxi-4-{[(3R)-3-metilpiperaζin-1-i1]metil}-1-(fenil-
sulfonil)-IH-indol,
6-Metoxi-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-1-(fenil- sulfonil) -IH-indol,
6-Metoxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1-(fenil- sulfonil) -IH-indol, 4- (1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol,
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH-
indol,
2-[{[6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-
(metil)amino]etanol,
6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH-indol, 4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol/
6-Fluor-4-í[(3S)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-1-(fenil- sulfonil)-IH-indol, 6-Fluor-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-1-(fenil- sulfonil)-ΙΗ-indol,
6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4 -(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,
2-[{[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}(metil)- amino]etanol,
{[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina,
6-Fluor-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1-(fenilsulfonil)- IH-indol,
1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol-6-il dimetilcarbamato,
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-ol 1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-1- ilmetil)-IH-indol,
6-Metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)- fenil]sulfonil}-lH-indol,
1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-l- ilmetil) -IH-indol,
1-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-1 ilmetil)-IH-indol,
1-[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-l- ilmetil) -IH-indol,
2-{[6-Metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-1- il]sulfonil}benzonitrila,
({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)amina, N-({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- etanamina,
7-Metoxi-I-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, 2-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, Metil 4-{[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazino- 2-carboxilato,
(4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazin-2- il)metanol,
(2-Metoxietil){[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- amina,
N_{[i-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}propan-2-amina, 4-{[4-(2-Metoxietil)piperazin-l-il]metil}-l-(fenil- sulfonil) -lH-indol,
((2R)-I-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin- 2-il)metanol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol,
Etil 5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH indol-2-carboxilato,
5-Metoxi-N-metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil) - lH-indol-2-carboxamida,
N-Etil-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)- lH-indol-2-carboxamida,
5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-N-(2- tienilmetil)-lH-indol-2-carboxamida,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol 1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-5-ol, 1-(Fenilsulfonil)-4-piperazin-2-il-lH-indol, 4-(1,4-Dimetilpiperazin-2-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, [7-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il](piperazin-l- il) acetonitrila,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol {[1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-5- il]oxi}acetonitrila, 5-Isopropoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
5-(Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-A-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
4-{[(2-Hidroxietil)(rnetil)amino]metil}-l-(fenilsulfonil)- lH-indol-5-ol,
4- [ (3-Hidroxipirrolidin-l-il)metil]-1-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol,
[1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-6-(trifluor-
metil)-IH-indol-2-il]metanol,
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol,
5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol I-Fenil-N-{[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- metanamina,
N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}ciclo- propanamina,
{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil- amina,
N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}ciclo- butanamina,
N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-N- metilciclobutanamina,
1-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}azetidin-3-ol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol 4-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-lH-indol-l-il]sulfonil}benzo- nitrila,
2- ( (2S)-1-{ [1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}azetidin 2-il)propan-2-ol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-lH-indol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-IH- indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-naftilsulfonil)-lH-indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-
lH-indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]- tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-IH- indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2,6-difluorfenil)sulfonil]-IH- indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-í[2-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-lH-indol,
3-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-ΙΗ-indol-l-il]sulfonil}benzo- nitrila,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-l-{[4-bromo-2-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-lH-indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2,5-difluorfenil)sulfonil]-IH- indol,
[(5-Metoxi-l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4- il)metil]dimetilamina,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-(benziloxi)-1-(metilsulfonil)-IH- indol,
({1-[(6-Cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5- metoxi-lH-indol-4-ilJmetil)dimetilamina, 4-[(Dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol, {[5-Etoxi-l-{fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil- amina, ({5-Etoxi-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- ilJmetil)dimetilamina,
{[5-Etoxi-l-(1-naftilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil amina,
{[5-Etoxi-l-(2-naftilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil
amina,
({1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4-ilJmetil)- dimetilamina,
(í1-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina,
(í 5-Metoxi-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina,
({1-[(2, 3-Diclorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4- ilJmetil)dimetilamina,
{[5-Etoxi-l-(quinolin-8-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]metilJ - dimetilamina,
{[5-Etoxi-l-({5-[l-metil-3-(trifluormetil)-lH-pirazol-5-
il]-2-tienilJsulfonil)-lH-indol-4-il]metilJdimetilamina,
({1-[(2,5-Diclorofenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4- ilJmetil)dimetilamina,
({5-Etoxi-l-[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]-lH-indol-4- ilJmetil)dimetilamina,
1-[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N-metil- metanamina,
({l-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-ilJmetil)-
metilamina,
4-[(Dimetilamino)metil]-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-
5-ol,
1-[6-Fluor-5-metoxi-l-{fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N,N- dimetilmetanamina, 6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol-5-ol,
6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-
ilmetil) -lH-indol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-
5-ol,
4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol,
4-{[Etil(metil)amino]metil}-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol,
N-{[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}-N-metiletanamina,
6-Fluor-4-[(metilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5- ol,
{[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- metilamina,
1-{5-Metoxi-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}-N,N- dimetilmetanamina,
l-{l-[(3-Clorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}-N,N-
dimetilmetanamina,
l-{1-[(2,5-Difluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}- N,N-dimetilmetanamina,
1~(1-{[4-Fluor-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-5-metoxi- lH-indol-4-il)-N,N-dimetilmetanamina,
1-[5-Metoxi-l-(quinolin-8-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]-Ν,Ν-
dimetilmetanamina,
l-{l-[(2-Clorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}-N,N-
dimetilmetanamina,
l-{1-[(2-Cloro-6-metilfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4- il}-Nr N-dimetilmetanamina, I-{1- [(3-Clorο-4-fluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol- il}-N,N-dimetilmetanamina,
1-{5-Metoxi-l-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}-N,b dimetilmetanamina,
2-({4-[(Dimetilamino)metil]-5-metoxi-lH-indol-l-
il}sulfonil)benzonitrila,
l-íl-[ (2,6-Difluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}
N,N-dimetilmetanamina,
I-{1-[(1,2-Dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-5-metoxi-lH indol-4-il}-N,N-dimetilmetanamina,
1-{5-Metoxi-l-[(5-metil-l-benzotien-2~il)sulfonil]-IH- indol-4-il}-N,N-dimetilmetanamina,
1-{5-Metoxi-l-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonil]-iH-indol- il}-N,N-dimetilmetanamina,
l-{l-[(2,4-Diclorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}-
N,N-dimetilmetanamina,
I-U- [(5-Bromo-2-metoxifenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4 il}-N,N-dimetilmetanamina,
1-[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-ilsulfonil)-5-metoxi-lH-indol 4-il]-N,N-dimetilmetanamina,
1-[1-(3,4-Dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilsulfonil)-5-
metoxi-lH-indol-4-il]-N,N-dimetilmetanamina,
l-{l-[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}
N,N-dimetilmetanamina,
l-(5-Metoxi-l-{[2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-iH-indol- 4-il)-ν,N-dimetilmetanamina,
l-(5-Metoxi-l-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}-lH-indol-
4-il)-N,N-dimetilmetanamina,
3-({4-[(Dimetilamino)metil]-5-metoxi-lH-indol-l- il}sulfonil)benzonitrila,
25 1-[5-Metoxi-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]-Ν,Ν- dimetilmetanamina,
Metil {1-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina, {1-[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etillamina, Dimetil {1-[1-(fenilsulfoni1)-lH-indol-4-il]etil}amina, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-2,3-dicloro-5-metoxi-l- {fenilsulfonil)-lH-indol,
{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}amina,
4-[(Dimetilamino)metil]-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol,
1-[5,6-Dimetoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N,N- dimetilmetanamina,
{[ 3-cloro-5-metoxi-l-(fenilsulfoni1)-lH-indol-4-il]metil} dimetilamina,
{ [3-Cloro-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- metilamina,
{ [5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}amina, 6-Fluor-4-[1-(metilamino)etil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-
5-ol ,
4-[1-(Dimetilamino)etil]-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol,
{l-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil} metilamina, e
{1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil} dimetilamina,
e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a u processo para a preparação de um composto de acordo com fórmula (!) da invenção o qual inclui: a) reação de sulfonil-lH-indol substituída por 4- metil-l-R1 com N-bromosuccinimida;
b) reação do produto da etapa a) com grupos selecionados de:
sM'
Rto R9
R
> r1\ v r1?
N - V-M-^ R Ufc
R R
Rlz N-/
R
R'
Ri2
R N
k
onde os grupos R1, R7, r«, rio, Ri2 e χ sãQ ^
definidos para a fórmula (I), ou um sal ou um derivado protegido destes;
e opcionalmente após formação de um sal
farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).
Em um aspecto adicional, esta invenção refere-se a um
processo para a preparação de um composto de acordo com a
fórmula (I), onde ----- representa a dupla ligação, o qual inclui:
aa) reação de um derivado 4-bromo indol de fórmula
III onde m, η, R0 e R2 são como definidos acima, com a cloreto de sulfonila de fórmula R1SO2Cl, onde R1 é como definido acima, para produzir um composto de fórmula (IV)
R'
(IV)
onde R0, R1 e R2 são como definidos acima;
bb) reação do composto de fórmula (IV) com
tributil(vinil)estanano na presença de um complexo de
paládio tal como bis(trifenilfosfina)paládio(II) diacetato
[Pd(PPli3)2[theta]Ac2] como catalisador, para produzir um composto de fórmula (V)
(V)
onde m, n, R0, R e R2 são como definidos acima; cc) reação do composto de fórmula (V) com tetróxido de ósmio (OsO4) e periodato de sódio, para produzir o derivado aldeido de fórmula (VI) onde m, η, R0, R1 e R2 são como definidos acima; dd) reação do composto de fórmula (VI) com uma amina apropriada selecionada de:
N'
«-H· w
R7
X'
N' R
U
R
onde X é NR6, e R6, R\ Rs, RiOf e Ri2 sãQ como definidos acima, ou um sal ou um derivado protegido deste, na presença de um agente redutor adeguado tal como NaBH4, NaBH3CN ou triacetoxiborohidreto de sódio [NaB(OAc)3) Η] ,
para produzir um composto de fórmula (I) onde _____
representa uma dupla ligação; e opcionalmente após formação
de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).
Em um aspecto, esta invenção refere-se a um processo
para a preparação de um composto de acordo com a fórmula
(I) , onde ----- representa uma ligação simples, o qual
inclui:
aaa) reação de um composto de fórmula (IV) com um agente redutor tal como NaBH3CN em ácido trifluoracético' (TFA) para produzir um composto de fórmula (VII) onde R0, R1 e R2 são como definidos acima; bbb) reação de um composto de fórmula (VII) de acordo com as etapas bb) - dd) descritas acima para produzir um composto de fórmula (I) onde ----- representa a ligação simples; e opcionalmente após formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I).
As reações utilizadas nos processos descritos acima podem ser conduzidas utilizando-se métodos e reagentes convencionais que são conhecidos dos especialistas na técnica e/ou são ilustrados aqui. Os materiais de partida necessários para a preparação dos compostos descritos aqui ou são conhecidos na técnica, podem ser preparados em analogia com a preparação de compostos conhecidos, e/ou podem ser preparados conforme descrito aqui.
Na etapa reacional aa) a reação pode ser conduzida na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino, tal como, por exemplo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e um catalisador de transferência de fase tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamônio em um solvente tal como diclorometano. Ver, por exemplo: Liebigs Ann. Chem. 1986, 2065-2080.
Na etapa reacional bb) a reação de acoplamento cruzado catalizada por paládio (acoplamento de Stille) pode ser conduzida em um solvente tal como tolueno ou acetonitrila. A reação pode ser opcionalmente conduzida son a influência de micro-ondas.
Na etapa reacional cc) a clivagem oxidativa do alceno em uma função aldeido pode ser realizada nas condições descritas em Org. Lett. 2004, 6, 3217-3219. O alceno é tratado com tetróxido de ósmio/periodato de sódio em uma mistura de solventes polares tais como dioxano e água na presença de uma base tal como 2,6-lutidina.
Na etapa reacional dd) a reação pode ser realizada utilizando-se métodos padrão para aminação redutora. Ver, por exemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 1745-1758 (preparação do composto 68) e J. Org. Chem. 1996. 61, 384 9-38 62. Adicionalmente, a reação pode ser opcionalmente conduzida sob a influência de micro-ondas.
A etapa reacional aaa) pode ser realizada como descrito, por exemplo, em Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6833- 6836.
No caso da amina reagente correspondendo a um grupo selecionado de:
R1I
N * / N '
F?
I- V x^i
Qa ty
R9 R _N—'
R'
X '
N R'
R'2
na etapa b) ou dd) possuir nitrogênios amino primários ou secundários adicionais, um grupo protetor adequado tal como tert- butoxicarbonil (t-BOC) pode ser introduzido antes da reação de maneira a evitar reações indesejáveis nos nitrogênios amino primários ou secundários. Aminas .W-protegidas típicas apresentando mais de um átomo de nitrogênio reativo são N-tert-butoxicarbonilpiperazina e 4-aminopiperidino-l- carboxilato de tert-butila. 0 dito grupo protetor pode ser retirado quando não mais for necessário para prover o composto de fórmula (I). As condições reacionais da remoção do dito grupo protetor depende da escolha e das características deste grupo. Desta forma, por exemplo, tert-butoxicarbonil pode ser removido por tratamento com um ácido adequado. As metodologias de grupo protetor (proteção e desproteção) são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesisf 3a Ed., John Wiley & Sons (1999).
Um composto de fórmula (I) obtido pode ser convertido a um outro composto de fórmula (I) por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula (I) onde R2 é selecionado de alcoxi Ci_4 pode ser transformado em um outro composto de fórmula (I) onde R2 é hidroxi por métodos da literatura padrão para a clivagem de éteres. As condições reacionais podem ser aquelas descritas no 70.
Um outro exemplo compreende a transformação de um composto de fórmula (I) onde R2 é selecionado de hidroxi em um outro composto de fórmula (I) onde R2 é selecionado de -OCONR5R5, onde R5 é como definido acima, por reação com um derivado de cloreto de carbamoila apropriado de fórmula ClCONR R . As condições reacionais podem ser aquelas descritas no Exemplo 69.
Além disto, um composto de fórmula (I) onde R1 é aril opcionalmente substituído pode ser convertido em um outro composto de fórmula (I) onde R1 é um aril opcionalmente substituído diferente. As condições reacionais podem ser aquelas descritas no Intermediário 40 e Exemplo 73.
Compostos de fórmula (III) são comercialmente disponíveis, podem ser preparados utilizando-se os procedimentos descritos aqui ou por métodos análogos a estes ou de acordo com métodos conhecidos.
Em um outro aspecto, esta invenção refere-se ao uso dos compostos correspondendo à Fórmula (!) e Fórmula (Ib) descritos aqui em terapia, por exemplo, para uso no tratamento ou profilaxia de um distúrbio relacionado ao receptor 5-HTs ou para se obter redução de peso corporal e/ou do ganho de peso corporal.
Era um aspecto adicional, esta invenção refere-se a uma formulação farmacêutica que inclui um composto conforme mencionado acima como ingrediente ativo, em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, para uso no tratamento ou profilaxia de um distúrbio relacionado ao receptor 5-HT6 ou para se obter redução de peso corporal e/ou de ganho de peso corporal.
Em um aspecto, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal que sofre de um distúrbio relacionado ao receptor 5-HT6 ou para se obter redução de peso corporal e/ou de ganho de peso corporal em um indivíduo humano ou animal. 0 método pode inclui r a admini stração a um indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca) necessitado, de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais.
Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um
método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal que sofre de um distúrbio relacionado ao receptor 5-HT6, que inclui a administração a um indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca) necessitado, de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais.
Em um aspecto adicional, esta invenção refere-se a um método para a redução de peso corporal e/ou redução do ganho de peso corporal em um indivíduo humano ou animal, que inclui a administração a um indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca) necessitado, de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais. 0 indivíduo pode ser um indivíduo apresentando peso excessivo ou um indivíduo obeso. Em algumas realizações, o indivíduo pode apresentar um índice de massa corporal (BMI) de cerca de 18,5 kg/m2 a cerca de 39,9 kg/m2 (por exemplo, de cerca de 18,5 kg/m2 a cerca de 24,9 kg/m2; de cerca de 25,0 kg/m2 a cerca de 29,9 kg/m2; de cerca de 30,0 kg/m2 a cerca de 34,9 kg/m2; de cerca de 35,0 kg/m2 a cerca de 39, 9 kg/m2) . Em algumas realizações, o indivíduo pode apresentar um BMI que é igual ou maior que cerca de 40 kg/m2. Em algumas realizações, o indivíduo pode apresentar uma circunferência de cintura que é igula ou maior que cerca de 35 polegadas (por exemplo, uma circunferência de cintura que é igual ou maior que cerca de 40 polegadas) . Em certas realizações, o indivíduo pode ser um indivíduo fêmea apresentando uma circunferência de cintura que é igual ou maior que cerca de 35 polegadas. Em certas realizações, o indivíduo pode ser um indivíduo macho apresentando uma circunferência de cintura que é igual ou maior que cerca de 40 polegadas. Em algumas realizações o indivíduo pode apresentar uma combinação de BMI e circunferência de cintura descritos aqui (por exemplo e sem limitação, o indivíduo pode apresentar um BMI de cerca de 18,5 kg/m2 a cerca de 24,9 kg/m2 e uma circunferência de cintura que é igual ou maior que cerca de polegadas (por exemplo, uma circunferência de cintura que é igual ou maior que cerca de 40 polegadas) ) . A determinação do BMI e da circunferência de cintura, pode ser conduzida de acordo com os métodos descritos, por exemplo, em Aronne, L.J. Obesity Research 2002, 10, 105S (Arrone). A identificação de indivíduos com excesso de peso ou obesos pode ser também realizada utilizando-se outros marcadores tal como aqueles descritos em Arrone.
Em um aspecto, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes tipo II em um indivíduo humano ou animal necessitando de tal tratamento, que inclui a administração ao indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca) de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais. Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central em um indivíduo humano ou animal necessitando de tal tratamento, que inclui a administração ao indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca) de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais. 0 distúrbio do sistema nervoso central pode ser, por exemplo, ansiedade, depressão, distúrbios do pânico, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, epilepsia, distúrbios do sono, enxaqueca, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, distúrbios compulsivos obsessivos, psicoses, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, distúrbio hiperativo e déficit de atenção ou abstinência do abuso de drogas.
Em um aspecto adicional, esta invenção refere-se a um método para o tratamento da dor em um indivíduo humano ou animal necessitando de tal tratamento, tratamento este que inclui a administração ao indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca), de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus saiss, ou composições contendo os compostos ou sais.
Em um aspecto, esta invenção refere-se a um método
para o tratamento um distúrbio neurodegenerativo em um indivíduo humano ou animal necessitando de tal tratamento, o qual inclui a administração ao indivíduo (por exemplo, um humano ou um animal, cão, gato, cavalo, vaca), de uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais. 0 distúrbio neurodegenerativo podendo ser, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, ou corea de Huntington.
Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um
método para melhorar a aparência corporal de um mamífero (necessitando de tal) que inclui a administração oral ao dito mamífero de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais em uma dosagem efetiva para reduzir o apetite. 0 método pode incluir a repetição da
administração da dosagem até que tenha ocorrido uma perda de peso corporal cosmeticamente benéfico. Os métodos delineados aqui podem incluem também a etapa de identificação de que o indivíduo necessita de tratamento do distúrbio relacionado com o receptor 5-HT6, ou reduzir o peso corporal e/ou o ganho de peso corporal. A
identificação de um indivíduo necessitando de tal tratamento pode no julgamento de um indivíduo ou de um profissional da área da saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por um teste ou método de diagnóstico).
Um outro obj etivo da presente invenção é um método para a profilaxia de um distúrbio relacionado com o receptor 5-HT6, ou para se obter a redução do peso corporal e/ou do ganho de peso corporal, método este que compreende a administração a um indivíduo necessitando de tal, de uma quantidade efetiva de um composto conforme mencionado acima. Em um aspecto, esta invenção refere-se a um método para a modulação da atividade do receptor 5-HT6. Os métodos podem incluem o contato de um receptor 5-HTe com um ou mais compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) aqui, seus sais, ou composições contendo os compostos ou sais (por exemplo, a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um composto conforme mencionado acima).
Em um aspecto adicional, esta invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ib) como descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento de um distúrbio relacionado ao receptor 5-HTg ou na redução do peso corporal e/ou do ganho de peso corporal. Os compostos, conforme mencionado acima, podem ser agonistas, agonistas parciais ou antagonistas para o receptor 5-HT6. Preferivelmente, os compostos atuam como agonistas parciais ou antagonistas para o receptor 5- HT6. Mais preferivelmente, os compostos atuam como
antagonistas para o receptor 5-HTs. Exemplos de distúrbios relacionados com o receptor 5-HT6 incluem: obesidade; diabetes tipo II; distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, distúrbios do pânico, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, epilepsia, distúrbios do sono, enxaqueca, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, distúrbios compulsivos obsessivos, psicoses, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, distúrbio hiperativo e déficit de atenção (ADHD), abstinência do abuso de drogas (por exemplo, abuso de cocaína, anfetamina e/ou nicotina), doenças neurodegenerativas caracterizadas por crescimento neuronal incapacitado, e dor.
Os compostos e composições são úteis para o
tratamento de doenças ou para se obter redução do peso corporal e/ou do ganho de peso corporal. As doenças incluem obesidade; diabetes tipo II; distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, distúrbios do pânico, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, epilepsia, distúrbios do sono, enxaqueca, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, distúrbios compulsivos obsessivos, psicoses, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, distúrbio hiperativo e déficit de atenção (ADHD), abstinência do abuso de drogas (por exemplo, abuso de cocaína, anfetamina e/ou nicotina), doenças
neurodegenerativas caracterizadas por crescimento neuronal incapacitado, e dor.
Em um aspecto, esta invenção refere-se ao uso cosmético de compostos of Fórmula (I), como descrito aqui, por exemplo, for provocar perda de peso, bem como a composições cosméticas contendo os ditos compostos como ingrediente ativo, em combinação com um diluente ou veículo cosmeticamente aceitável. A invenção provê adicionalmente um método não terapêutico para melhorar a aparência corporal de um mamífero não obeso saudável, método este que compreende a administração oral ao dito mamífero de um composto de fórmula I, como descrito aqui, ou um sam farmaceuticamente aceitável deste, em uma dosagem efetiva para reduzir apetite, (e repetição da dita dosagem até que tenha ocorrido uma redução cosmeticamente benéfica ou uma redução do ganho de peso corporal).
Definições
As seguintes definições se aplicam a todo o relatório
e às reivindicações anexas.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o
termo "alquil C1-Sn indica um grupo alquil reto ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos destes incluem metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, . iso-butil, sec-butil, t-butil e pentil e hexil de cadeia reta e ramificada. Para partes da faixa de "alquil C1V todos os sub-grupos estão contemplatados, tais como alquil Ci-5, alquil Ca-4, alquil C1-3, alquil C1^, alquil C2-6, alquil C2-5, C2-4-alquil, alquil C2-3, alquil C3-6, alquil C4-Si- etc. Da mesma forma, "aril-alquil Ci-6" significa um grupo alquil C1-S substituído por um ou mais grupos aril. A não ser que afirmado diferentemente, "fluor-alquil CiV1 significa um grupo alquil C1^substituido por um ou mais átomos de flúor. Exemplos do dito fluor-alquil Ci-6 incluem 2-fluoretil, :0 fluormetil, trifluormetil e 2,2,2-trifluoretil.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "hidroxi-alquil C1V indica um grupo alquil reto ou ramificado que apresenta um seu átomo de hidrogênio substituído com OH. Exemplos destes incluem hidroximetil, 2-hidroxietil, 2- hidroxipropil e 2-hidroxi-2-metilpropil.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "alcoxi C1-Sn indica um grupo alcoxi reto ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos ditos alcoxi C1-S incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso- propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e 15
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pentoxi e hexoxi de cadeia reta e ramificada. Para partes da faixa de "alcoxi Ci-6" todos seus sub-grupos estão contemplados, tais como alcoxi Ci_5, alcoxi Ci_4, alcoxi Ci_3, alcoxi Ci_2, alcoxi C2-6, alcoxi C2_5, alcoxi C2-4, alcoxi C2-3,
alcoxi C3-S/ alcoxi C4~5, etc.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, "fluor-alcoxi CiV significa grupo alcoxi Ci-6 substituído por um ou mais átomos de flúor. Exemplos do dito fluoralcoxi Ci_6 incluem trifluormetoxi, difluormetoxi, monofluormetoxi, 2-fluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, e
1,1,2,2-tetrafluoretoxi.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o
termo "alcoxi Ci-4-alquil C2V indica um grupo alcoxi reto
ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono
conectados a um grupo alquil contendo de 1 a 4 átomos de
carbono. Exemplos do dito alcoxi C1-^alquil C2-4 incluem
metoximetil, etoximetil, iso-propoximetil, n-butoximetil, e
t-butoximetil. Para partes da faixa de " alcoxi Ci_4~alquil
C2V todos os sub-grupos deste estão contemplados tais como
alcoxi C1-S^alquil C2-4, alcoxi Ci-4-alquil C2-3, alcoxi Ci_2-
alquil C2-3, alcoxi C2-4-C2-4 alquil, alcoxi C2-3-alquil C2-4,
alcoxi C2-4-alquil· C2-3, etc.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o
termo "alquenil C2V indica um grupo alquenil reto ou
ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos
do dito alquenil C2-6 incluem vinil, alil, 2,3-dimetilalil,
1-butenil, 1-pentenil, e 1-hexenil. Para partes da faixa
de "alquenil C2V todos os sub-grupos deste estão
contemplados tais como alquenil C2~5, alquenil C2-4, alquenil
C2-3, alquenil C3_6, alquenil C4-5, etc. Da mesma forma, "aril-alquenil C2V significa um grupo alquenil C2-6 substituído por um ou mais grupos aril. Exemplos do dito aril-alquenil C2-e incluem estiril e cinamil.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "fluor-alquenil C2V indica um grupo alquenil reto ou ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono, substituído por um ou mais átomos de flúor. Exemplos do dito fluor- alquenil C2-5 incluem 1-fluorvinil, 1,2-difluorvinil,
trifluorvinil, e 2-fluorpropenil.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "alquinil· C3V indica um grupo alquinil reto ou ramificado contendo de 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos deste incluem 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, e 2- butinil.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "cicloalquil C3V indica um grupo alquil cíclico contendo um anel de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos do dito cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metilciclohexil, e cicloheptil. Para partes da faixa de "cicloalquil C3-7" todos os sub- grupos deste estão contemplados tais como cicloalquil C3-6, cicloalquil C3-5, cicloalquil C4-7, cicloalquil C4-6, cicloalquil C4-5, cicloalquil C5-7, cicloalquil C6_7, etc.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "aril" refere-se a um sistema de anéis hidrocarbonetos de um, dois ou três anéis, contendo pelo menos um anel aromático e contendo de 6-14 átomos de carbono. Exemplos de aril são fenil, pentalenil, indenil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1-naftil, 2-naftil, fluorenil e antril. Os anéis aril podem ser opcionalmente substituídos. Da mesma forma, fenoxi refere-se a um grupo fenil ligado a um átomo de oxigênio.
Um grupo aril pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer carbono do anel seja o anel de carbono um anel aromático ou um anel parcialmente saturado.
0 termo "heteroaril" refere-se a um sistema de anéis mono ou bicíclico aromático, apenas um anel necessita ser aromático, e o dito radical heteroaril pode ser ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono ou de nitrogênio em qualquer dos anéis, e conter de 5 a 10 átomos no anel (mono ou bicíclico), no qual um ou mais dos átomos do anel são outros que não carbono, tal como nitrogênio, enxofre, oxigênio e selênio. Exemplos destes anéis
heteroaril incluem furil, pirrolil, tienil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazotiazolil, cromanil,
quinazolinil, indolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, indazolil, pirazolil, piridazinil, quinolinil,
isoquinolinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil,
benzodioxolil, benzodioxinil, benzotienil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, e 3,4-dihidro-2H-l,5-benzo- dioxepinil. Se um anel heteroaril bicíclico for
substituído, pode ser substituído em qualquer um dos anéis.
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "heterocíclico" refere-se a um sistema de anéis não aromático (isto é, parcialmente ou totalmente saturado) mono ou bicíclico contendo de 4 a 10 átomos no anel com pelo menos um heteroátomo tal como 0, N, ou S, e os demais átomos do anel sendo carbono. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piperidil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azepinil, azetidinil, pirrolidinil, morfolinil, imidazolinil, tiomorfolinil, piranil, dioxanil, e piperazinil. Quando presente nos grupos heterociclicos, o átomo de enxofre pode opcionalmente estar em uma forma
oxidada (isto é, S=O ou O=S=O).
A não ser que afirmado ou indicado diferentemente, o termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
0 termo -S(O)eR8, onde e é 0, 1, 2 ou 3, apresenta o significado conforme ilustrado pelas fórmulas (VIII) (XI) :
0 o
Ws-Ra Ws-Rs '-S-O * 'ü 'Il o fO
δ ν
"Opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento descrito subseqüentemente ou a circunstância pode, mas não necessita ocorrer, e a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
"Farmaceuticamente aceitável" significa ser útil na preparação de uma composição farmacêutica que é genericamente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de qualquer outra forma indesejável e inclui ser útil para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano.
"Tratamento" conforme utilizado aqui inclui profilaxia do distúrbio ou condição indicada, ou melhora ou eliminação do distúrbio uma vez estabelecido.
"Uma quantidade efetiva" refere-se a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico no indivíduo tratado. 0 efeito terapêutico pode ser objetivo 10
(isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o indivíduo fornece uma indicação do
efeito ou sente um efeito)-
0 termo "formas de pró-fármacos" significa um
derivado farmacologicamente aceitável, tal como um éster ou
uma amida, derivado este que é bio-transformado no corpo
para formar o fármaco ativo. Faz-se referência aqui a
Goodman & Gilman's, The Pharmacological basis of
Therapeuticsf 8* ed., Mc-Graw-Hill, lnt. Ed. 1992,
"Biotransformation of Drugs", pg. 13-15; e a "The Organic
Chemistry of Drug Design e Drug Action" por Richard B.
Silverman. Capitulo 8, pg. 352. (Academic Press, Inc. 1992.
ISBN 0-12-643730-0).
As seguintes abreviações foram utilizadas:
cv significa Coeficiente de Variação,
DCM significa diclorometano,
DMSO significa dimetilsulfóxido,
EDTA significa ácido tetracético etilenodiamina,
EGTA significa ácido etilenobis(oxietilenonitrilo)-
tetracético,
ESI significa ionização por eletrospray,
HEPES significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-
etanosulfônico,
HPLC significa cromatografia líquida de alta
performance,
LAH significa hidreto de alumínio lítio,
LSD significa ácido lisérgico, dietilamida, MeCN significa acetonitrila,
SPA significa ensaio de proximidade de cintilação, TFA significa ácido trifluoracético, THF tetrahidrofurano, UV significa ultravioleta, aq. significa aquoso, sat. significa saturado,
ta. ou t.a. significam temperatura ambiente, deg significa graus Celcius, MeOH significa metanol
TLC significa cromatografia liquida de camada fina, eq. significa equivalentes.
Todas as formas isoméricas possíveis {enantiômeros puros, diastereômeros, tautômeros, misturas racêmicas e misturas desiguais de dois enantiômeros) para os compostos apresentados estão dentro do escopo da invenção. Tais compostos podem também ocorrer como formas isoméricas de ligação dupla eis- ou trans-, E- ou Z-. Todas as formas
isoméricas são contempladas.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados como tal ou, onde apropriado, como sais farmacologicamente aceitáveis (sais de adição ácidos ou básicos) destes. Os sais de adição farmacologicamente aceitáveis mencionados acima pretendem compreender as formas salinas de adição ácidas ou básicas não tóxicas ativas que os compostos são capazes de formar. Os compostos que apresentam
propriedades básicas podem ser convertidos a seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis por tratamento da forma básica com um ácido apropriado. Ácidos típicos incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido propanóico, ácido hidroxiacético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maléico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido benzenosulfônico, ácido
toluenosulfônico, ácido metanosulfônico, ácido
trifluoracético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamóico, ácido benzóico, ácido ascórbico e outros. Formas salinas de adição básicas típicas são sais de sódio, potássio, cálcio, e sais com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, amônia, alquilaminas, benzatina, e aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina e lisina. 0 termo sal de adição ácido conforme utilizado aqui compreende solvatos que os compostos e seus sais são capazes de formar, tais como, por exemplo, hidratos, alcoolatos, e outros.
Para uso clinico, os compostos da invenção podem ser formulados em formulações farmacêuticas para administração oral, retal, parenteral ou outro modo de administração. As formulações farmacêuticas são usualmente preparadas por mistura da substância ativa, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, com excipientes farmacêuticos
convencionais. Exemplos de excipientes são água, gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, amido glicolato de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, e outros. Tais formulações podem conter também outros agentes farmacologicamente ativos, e aditivos
convencionais, tais como estabilizantes, umectantes, emulsificantes, flavorizantes, tampões e outros. Usualmente, a quantidade de compostos ativos fica entre 0,1-95% em peso da preparação, preferivelmente entre 0,2- 20% em peso em preparações para uso parenteral e mais preferivelmente entre 1-50% em peso em preparações para
administração oral.
O nivel da dose e freqüência de dosagem do composto específico irá variar dependendo de uma variedade de fatores incluindo a potência do composto específico empregado, da estabilidade do metabólito e duração de ação deste composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, do paciente, do modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da severidade da condição a ser tratada, e do paciente submetido à terapia. Espera-se que os compostos úteis apresentem um efeito benéfico quando administrados na faixa de cerca 0,001 mg/kg/d a cerca de 200 mg/kg/d (por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg/d a cerca de 200 mg/kg/d, de cerca de 0,1 mg/kg/d a cerca de 200 mg/kg/d; de cerca de 1 mg/kg/d a cerca de 200 mg/kg/d; ou de cerca de 5 mg/kg/d a cerca de 200 mg/kg/d; de cerca de 0,001 mg/kg/d a cerca de 100 mg/kg/d; de cerca de 0,01 mg/kg/d a cerca de 100 mg/kg/d, de cerca de 0,1 mg/kg/d a cerca de 100 mg/kg/d; de cerca de 1 mg/kg/d a cerca de 100 mg/kg/d; ou de cerca de 5 mg/kg/d a cerca de 100 mg/kg/d; de cerca de 0,001 mg/kg/d a cerca de 50 mg/kg/d; de cerca de 0,01 mg/kg/d a cerca de 50 mg/kg/d, de cerca de 0,1 mg/kg/d a cerca de 50 mg/kg/d; de cerca de 1 mg/kg/d a cerca de 50 mg/kg/d; ou de cerca de 5 mg/kg/d a cerca de 50 mg/kg/d). Em algumas realizações, a dosagem diária pode, por exemplo, variar de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por quilo de peso corporal, administrada em uma só dose ou em doses múltiplas, por exemplo de cerca de 0,01 mg a cerca de 25 mg cada. Normalmente, tal dosagem é administrada oralmente, mas uma administração parenteral também pode ser escolhida.
As formulações podem ser adicionalmente preparadas por métodos conhecidos tais como granulação, compressão, micro-encapsulamento, revestimento por aspersão, etc. As formulações podem ser preparadas por métodos convencionais nas formas de dosagem de tabletes, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões, supositórios ou injeções. As
formulações líquidas podem ser preparadas por solubilização ou suspensão da substância ativa em água ou outros veículos adequados. Os tabletes e grânulos podem ser revestidos de
maneira convencional.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a
métodos para preparar os compostos de qualquer uma das fórmulas descritas aqui, compreendendo a reação de um ou mais dos compostos das fórmulas mostradas aqui, incluindo quaisquer processos delineados aqui. Os compostos de fórmula (!) acima podem ser preparados por, ou em analogia
com, métodos convencionais.
Os processos descritos acima podem ser conduzidos
para produzir um composto da invenção na forma de uma base livre ou como um sal de adição ácido. Um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável pode ser obtido pela solubilização da base livre em um solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição ácidos a partir de compostos básicos. Exemplos de ácidos que formam sal de adição são mencionados acima.
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais átomos de carbono quiral, e, desta forma, podem ser obtidos na forma de isômeros óticos, por exemplo, como um enantiômero puro, ou como uma mistura de enantiômeros (racemato) ou como uma mistura contendo diastereômeros. a separação de misturas de isômeros óticos para se obter enantiômeros puros é bem conhecida na técnica e pode, por exemplo, ser obtida por cristalização fracionada de sais com ácido oticamente ativos (quirais) ou por separação
cromatográfica em colunas quirais.
Os produtos químicos utilizados nas rotas sintéticas mostradas aqui podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores, e reagentes de grupo protetor e de desproteção. Os métodos descritos acima podem incluir também adicionalmente etapas, ou antes ou depois das etapas descritas especificamente aqui, para adicionar ou remover grupos protetores adequados de maneira a permitir
finalmente a síntese dos compostos.
Adicionalmente, várias etapas de síntese podem ser realizadas em uma seqüência ou ordem alternada para produzir os compostos desejados. Transformações úteis de química sintética aplicáveis na síntese de compostos são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformationsf VCH Publishers (1989); L. Fieser & M. Fieser, Fieser e FieSer1S Reagents for Organic Synthesisf John Wiley & Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesisr John Wiley e Sons (1995)
e edições subseqüentes destes.
Os materiais de partida necessários para a preparação de compostos de fórmula (!) ou são conhecidos ou podem ser preparados em analogia com a preparação de compostos conhecidos.
A invenção será agora adicionalmente descrita pelos Exemplos não limitares a seguir. Os exemplos específicos abaixo devem ser entendidos como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da descrição de maneira alguma. Sem maiores elaborações, acredita-se que um especialista na técnica pode, com base na presente descrição, utilizar a presente invenção em sua totalidade. Todas as publicações citadas aqui são incorporadas como referência em sua
totalidade.
Métodos
A ressonância magnética nuclear (NMR) 1H e a 13C NMR foram registradas em um espectrômetro Bruker Advance DPX 400 a 400, 1 e 100,6 MHz, respectivamente, ou alternativamente, em um espectrômetro Varian Inova 400 a 400 e 100,5 MHz respectivamente, ou alternativamente, em um espectrômetro Bruker NMR 500 a 500, 1 MHz e 125,1 MHz, respectivamente ou alternativamente, on um espectrômetro JEOL Eclipse 270 a 270,0 MHz e 67,5 MHz, respectivamente. Todos os espectros foram registrados utilizando-se o
solvente residual como padrão interno.
A HPLC/MS preparativa foi realizada em um sistema Waters/Micromass Platform ZQ equipado com Sistema A: coluna ACE 5 C8 (19 x 5 Omm) , eluentes: água MilliQ, MeCN e MilliQ/MeCN/O,1% TFA e Sistema B: Xterra MS C18, coluna de μιη (19 χ 50 mm), eluentes: água MilliQ, MeCN e NH4HCO3 (50 mM) e Sistema C: Gilson/YMC AQ C18; 150 χ 30 mm. a espectrometria de massa por eletrospray (MS) foi realizada utilizando-se um Cromatógrafo Liquido/Detector Seletivo de Massa (MSD) Agilent Série 1100 ou, alternativamente, em um espectrômetro de massa Perkin-Elmer API 150EX, para se obter o [M+H]+ iônico pseudo molecular das moléculas alvo. A HPLC/UV preparativa foi realizada em um sistema Gilson equipado com Sistema A: YMC ODS-AQ (150 χ 30 mm) tempo do gradiente 8,5 minutos, ou Sistema B: coluna ACE 5 C8 (5 μη, χ 100 mm), ou Sistema C: YMC ODS-AQ (50 χ 20 mm) tempo do gradiente 5 minutos utilizando o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN. As HPLC analíticas foram realizadas em um sistema Agilent 1100 equipado com Sistema A: ACE 3 (C8, 50 χ 3,0 mm) ou Sistema B: YMC ODS-AQ, (33 χ 3,0 mm) utilizando o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN, 1 ml/minuto, com um tempo de gradiente de 3 minutos. As análises GC-MS foram realizadas em um cromatógrafo de gás Hewlett Packard 5890 com uma coluna HP-5MS 15 m*0,25 mm*0,25μιη conectada a um detector 5971 MS. A cromatografia f Iash preparativa foi realizada em sílica gel Merck 60 (230-400 mesh). Os compostos foram nomeados utilizando-se o programa ACD Name 6.0. As reações em micro-ondas foram realizadas com um Personal Chemistry Smith Creator utilizando frascos de processo Smith de 0,5-2 ml ou 2-5 ml equipados com tampas e septos de alumínio.
TABELA 1
Exemplo Nome Químico Estrutura 1 1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-1- ilmetil)-ΙΗ-indol, hidrocloreto O r-^·-, CJ Í..A 2 4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-(fenil- sulfonil)-ΙΗ-indol, hidrocloreto M ,."T-ΓΛ Yr-fV, N· · -· \J « [I J í > H 3 1-{ [1- (Fenilsulfonil)-lH-indol-4- il] metil}pirrolidin-3-amina, LJ ° ς Ji "...../ ís-t' 4 l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}pirrolidin-3-amina, trifIuoracetato η --<· '^.a X . j. . o j j: n 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, bis(trifluoracetato) . .. £ /Λ -οχχχχχ 6 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[ (3- metilpiperazin-1-il)metil]-IH- indol, bis (trifluoracetato) f"'. l-O. .-. » ij IX 7 4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-lH-indol, bis (trifluoracetato) ·- ■ * ΓΓ' 0 'LJ 8 4-[(4-Metil-l,4-diazepan-l-il)- metil]-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]- lH-indol, bis(trifluoracetato) Jf VrVv-,,-, ■ B ! ^ 1 J- 9 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4- metilpiperazin-l-il)metil]-IH- indol, bis(trifluoracetato) g ,·:.. , ι -OjFtrtX 4-[(4-Isopropilpiperazin-l-il)metil]- 1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-lH-indol, bis(trifluoracetato) - .... ,.· γ 11 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4- [ (4- propilpiperazin-1-il)metil]-IH- indol, bis (trifluoracetato) * O IX 12 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4- (pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, trifluoracetato % x j ' J 13 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)- sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)- ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato) \Λ. "<■ l J t. ,„„ 1 14 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)-sulfonil]- 4- [ (3-metilpiperazin-l-il)metil]-IH- indol, bis(trifluoracetato) U^ TT 'TX N-({1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)- sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- piperidin-4-arnina, bis (trifluoracetato) .···· - .„11 vxi-n..À J t, Í j- s - Ç! 16 I-Isopropil-N-({1-[(2-metoxi-5- metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)piperidin-4-amina, bis(trifluoracetato) ■■ I ■v-, m . r τ " 1U^ Y Y ·"' " 17 1-[(2-Metoxi-5- metilfenil)sulfonil]-4-[(2- metilpirrolidin-l-il)metil] -IH- indol, trifluoracetato ··-< ° ! υ > 18 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)- sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-1- il)metil]indolina, bis (trifluoracetato) ^ - -! \~··'. " J J ι L 0 '···'· ■■ 41 19 1- [ (2-Metoxi-5-metilfenil) -sulfonil]- 4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]- indolina, bis(trifluoracetato) O T'": -V ■·· --· u í :ι τ ι 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)- sulfonil]-4-(pirrolidin-1- ilmetil)indolina, trifluoracetato ■ ... 9. ·■'........ / VfiYVVr , λ "·: ι 21 ({1-[(2-Metoxi-5-raetilfenil)- sulfonil]-2, 3-dihidro-lH-indol-4- >- tr\ u;. xrr il}metil)dimetilamina, trifluoracetato 22 1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-[(3- metilpiperazin-l-il)metil]-IH- indol, bis(trifluoracetato) •^ϊτςλ 23 4 - (1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4- fluorfenil)sulfonil]-lH-indol, bis (trifluoracetato) ,<·■■<·· l-ΓΧ .. .... IfT f ) Sy >1 24 1- [ (4-Fluorfenil)sulfonil]-4- (pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, trifluoracetato ^v-.--' 0 I.. J L_/ ({1- [ (4-Fluorfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)dimetilamina, trifluoracetato ,V-H 1·. h W ° ll.^j ι 26 1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4- (piperaζin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) 0 .—· v' ,. ^ ,ti i . .. O' ΪΑ 27 1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) O /""'■'· -1S-^ ,·■ .,-. Λ η' 1·-· w \ -V^' ü|,! í I 28 1- [ (2-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4- metilpiperazin-l-il)metil]-IH- indol, bis(trifluoracetato) ú '---I s ° I,-' '··. ,-V 29 1- ({1-[ (2-Metilfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)pirrolidin-3-ol, trifluoracetato <■' ,"'"-I x a-·ν , ··.. ..··,,...- W ' 3 J ·...,·......." 1- [ (2-Metilfenil)sulfonil]-4- (pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, trifluoracetato O ,ν-"- - Β·-» ,·, l' r í ·,;· ':··-' M J M
31 2-[Metil({1-[(2-metilfenil)- sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- amino]etanol, trifluoracetato íf"\ ..,i--" !>-. ... ÍK A-· ; M ·,- ->,· M 32 W, W-Dimetil-I-{1-[(2-metilfenil)- sulfonil]-lH-indol-4- il}metanamina, trifluoracetato C/° T T T 33 4- (Piperazin-I-ilmetil)-l-{[3- (trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH- indol, bis(trifluoracetato) n^xS-r- 34 ((2R)-l-[(l-{[3-(trifluormetil)- fenil]sulfonil}-lH-indol-4-il)- metil]pirrolidin-2-il}metano, trifluoracetato r Λ ►·""). - V--' fl I.J L../ 4- (Pirrolidin-1-ilmetil)-l-{[3- (trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH- indol, trifluoracetato ,γ ''....· Er ,·'... ...... ri 36 2-{Metil[(l-{[3-(trifluormetil)- fenil]sulfonil}-lH-indol-4-il)- metil]amino}etanol, trifluoracetato i:f"' r~V-\ Λ...-·..„.···..,.o· \.J c [i f " tj: 37 W,W-Dimetil-I-(1~{[3-(trifluor- metil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4- il)metanamina, trifluoracetato O Λ. .,■■·, , ,'· ; ν, ι: ' γ iv ° iLJ 1 38 4-(Piperazin-1-ilmetil)-1-(2- tienilsulfonil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) O ,'«•-'', .--&· Jk- ··« · I ■ ■·. Υ'Ύ ν·! ° _ .·: * ^ Ull 39 W-Etil-N-{ [1- (2-tienilsulfonil)- lH-indol-4-il]metil}etanamina, trifluoracetato C5 ,"---I1 \.....; Ij f \ Y' "-T' >" 40 4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-1-(2- tienilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato e. /---T-, i ... *....." o [ί 7 T ')· 41 4-[(4-Propilpiperazin-l-il)metil]- 1- (2-tienilsulfonil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) (· ..Jz-*. \. ........ 'd U LX..--., 42 W/JV-Dimetil-I- [1- (2-tienil- sulfonil) -lH-indol-4-il]- metanamina, trifIuoracetato O /···"·■, V-N I Jr i fj' Y 43 4- (Piperazin-l-ilmetil)-1- (piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol, tris (trifluoracetato) ? '""'l ; -,-Vn-,--'-. .- ■·„■· ■-. V-' 0 I!.. J L. 44 WrJV-Dimetil-I- [1- (piridin-3- ilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metanamina, bis(trifluoracetato) ,·: ·.·.. .k ...... ... Vj ° IJ t 45 1- (Piridin-3-ilsulfonil)-4- (pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) )f V-"3·~κ· Λ-.. -·■■, ν- íh J 1./ 46 1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l- ilmetil) -lH-indol, trifluoracetato f Jtr.Λ.. ..·.. ... !' / 1' lí 'Y jJ ' ^ j! J L / 47 JV,W-Dimetil-I- [1- (fenilsulfonil)- lH-indol-4-il]metanamina, trifluoracetato Q .·:.-.=·, vC-H t .. . ''' -r I 'τ' "Υ y" 48 Exemplo comparativo: 4 — {[(1 — metiIpirrolidin-3-i1)oxi]metil}-1- (fenilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato S-N - i V- y τ ι ■■.■■■ -ν ·> " - ' .·,-' o f ι 49 3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, U"\ . lIj ? " 'Ί;'" "1V' n ' "Ί W " ij ' À, bis (trifluoracetato'
50
3-Metil-4-[(4-metilpiperazin-l-
il)metil]-1- (fenilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
,v -;r A.
« lí I I
51
3-Metil-l-(fenilsulfonil)-A- (pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, trifluoracetato
0
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52
W,N-Dimetil-I-[3-metil-l- (fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metanamina, trifluoracetato
■D Γ:--···,
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53
β-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-A- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato)
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- ...-1S -'V. ..'
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54
{[β-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}dime t i1ami na, trifluoracetato
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55
6-Metoxi-4-{[(3R)-3-metil-piperazin- l-il]metil}-l-(fenil-sulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
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56
6-Metoxi-4-{[(3S)-3-metil-piperazin-
l-il]metil}-l-(fenil-sulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
O ,.--^1 ^i--N 'i
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57
6-Metoxi-4-[(4-metilpiperazin-l- il) metil]-1-(fenilsulfonil)-IH- indol, bis (trifluoracetato)
C- ,■---···».
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58
4- (1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6- metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, bis (trifluoracetato)
XJ 'o íl 59 6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-A- (pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, trifluoracetato ·,/ l \j ι../ X 60 2- [ { [6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol-4- il]metil}(metil)amino]etanol, trifluoracetato ... ? ■· V-Vff- A, ,-" - . ·:Μ ..ó 61 6-Fluor-l-(fenilsulfonil) -4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) tf r^-Ί w 0 Lr1 !,Λ Γ 62 4 - (1,4-Diazepan-I-ilmetil)-6- fluor-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) O .-^Λ y ;! .. 1 i, :· V . »v I H I' 63 6-Fluor-4-{[(3S)-3-metilpiperazin- 1-il]metil}-1-(fenilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato) Ϊ1 .·-- , ϊ"·% κ \ V" iJ Y"V ° Il J L ; T Ϊ 64 6-Fluor-4-{[(3R)-3-metilpiperazin- 1-iljmetil}-1-(fenilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato) 'ÍJ I. .:.·: L .tí, T Ϊ F ! 65 β-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4- (pirrolidin-l-ilmetil)-IH-indol, trifluoracetato O ."· -ι rvVyv^·. W 0 L·/· ϊ r- 66 2-[{[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}(metil)amino]- etanol, trifluoracetato Η" « Í 67 {[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}dimetilamina, trifluoracetato O .'----I ,·;·"'"; ι ■v r % γ···· '-τ κ \-,='· o Ii J I Y ν
68 6-Fluor-4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]-1-(fenilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato) ... * * 'V-S- - . ... .... ^ 0 !...,; ι i τ "·' f 69 1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)-lH-indol-6-il dimetilcarbamato, trifluoracetato C^rVc* ν"" 70 4- (1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-6-ol 15 ι J í ; Ύ Ol 71 1- [ (4-Fluorfenil)sulfonil]-6- m.etoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, acetato »—··;.. l^...-* i, * ΓΤ \ T '·"' 72 6-Metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-1- {[3- (trifluormetil)fenil]-sulfonil}- ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato) Çr^crcx I 73 1- [ (2-Clorofenil)sulfonil]-6- metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, bis (trifluoracetato) ·■«'■ .--. . - W - L í l l. T 74 1- [ (3-Cloro-2-meti1fenil)sulfonil] - 6-metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, bis(trifluoracetato) rvJin......... -w « r; τ τ ι , .. .γ 75 1- [ (2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]-6- metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, bis(trifluoracetato) .—Cr (**;v> Γνί-Ν i ... ... ^ m: r ι 76 2-{[6-Metoxi-4-(piperazin-l- ilmetil) -ΙΗ-indol-l-il]sulfonil}- benzonitrila, bis(trifluoracetato) 'W. - C Ii T' ι * ;r " 77 ({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)amina, trifluoracetato 78 N- ({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)etanamina, triflúoracetato 'V,,-' " |l J H 79 7-Metoxi-I-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) .-.- I .. * χ ι τ χ CJ - — 14 I 80 2-Metil-I-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilraetil)-lH-indol, hidrocloreto O -····'» I; T X Ir 81 Metil 4-{ [1- (fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}piperazino-2- carboxilato, bis(trifluoracetato) -,tn . . í . ^r* IT ίχ" 82 (4-{[I-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}piperazin-2-il)metanol, bis (trifluoracetato) 83 (2-Me'toxietil) { [1- (fenilsulfonil) - lH-indol-4-il]metil}amina, trifluoracetato 84 N-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4- il] metil}propan-2-amina, trifluoracetato 9:. .....1 I C 11 'r ir' M ° 1. 11 31 85 4-{[4-(2-Metoxietil)piperazin-l- il] metil}-1-(fenilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato) - ι: .ι ; . . ·· ·' ' Ό 86 ((2R)-l-{[1-(Fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}pirrolidin-2- il)metanol, trifluoracetato í> /=V*-* j - ,-·- J -...ν ο ; 87 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(fenil- sulfonil) -ΙΗ-indol, trifluoracetato Q ..'-^l M \ <■,.->· ο Jj 88 Etil 5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-A- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-2- carboxilato -s O O—í O }~~Ί iW 'i Ϊ T ! I ! 89 5-Metoxi-N-metil-l-(fenilsulfonil)- 4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-2- carboxamida, trifluoracetato Ü W "1 \ - ? ^ f -,V-^ .Λ, « I ] ■•-•:··· o ·-- »' I 90 2\í-Etil-5-metoxi-l- (fenilsulfonil) - 4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol- 2-carboxamida, trif luoracetato -. 1! Il V * x ;c τ χ τ - 91 5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-N- (2-tienil- metil)-lH-indol-2-carboxamida, trifluoracetato íV, „0 - 5 K.....·.' II » I 1 ι i, ■-■■ -p - H 92 4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato O /·----', ;f~"\- Jil--V. ,·',. ,, ;l , ,, ·. - -ν.,.. '' ° :l I T ,-ü 93 1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-il- metil) -lH-indol-5-ol, trifluoracetato υΛ f T Ύ"Ί -V-- -QH ·..·- M 94 1-(Fenilsulfonil)-4-piperazin-2- il-lH-indol, bis(trifluoracetato) O /·—.·■; ltN'' r^.j*-*. Λ., i.. ,..I1 ,V ;ι V Y ·- 11 ϋ K J 95 4-(1,4-Dimetilpiperazin-2-il) -1- (fenilsulfonil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) - « "ι ' 'xJ h LJ ' 96 [7-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il](piperazin-1- il)acetonitrila, trifluoracetato i->j ι I. —' 0 Lill ο -·' — 11 ] 97 4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato 0 . ,Λ... .■■·. . / ν" V. iV "'T' "V \ ί' 93 {[1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin- 1-ilmetil)-lH-indol-5-il]oxi}- acetonitrila ^ /n 0 L ;. ι s 99 5-Isopropoxi-l-(fenilsulfonil)-A- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol 0 L. .L t ,Ih Ό H J.. 100 5- (Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol ,·-·... \ J'.....I "O "·-' H i J 101 4-{[(2-Hidroxietil)(metil)amino]- metil}-l- (fenilsulfonil)-lH-indol- 5-ol o .··. -o·- ü I .1 ' 102 4-[(3-Hidroxipirrolidin-l-il)- metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol- 5-ol ir-- -M J ■·-..,-·' o L Il ι ,·· Oll 103 [1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-1- ilmetil)-6-(trifluormetil)-lH-indol- 2-il]metanol, bis(trifluoracetato) <H 9 Xi ^ χ : τ i„ 104 5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, bis (trifluoracetato) O r~- -. ^i'1 'CXJ.. X I 105 5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, trifluoracetato \JI 0 k^KH k 106 I-Fenil-W- {[1-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}metanamina, trifluoracetato 107 N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}ciclopropanamina, trifluoracetato O χ / o P ? ····> Ό Π/239 108 {[5-Metoxi-l-(fenilsulfoni1)-IH- indol-4-il]metil}dimetilamina, hidrocloreto o '-.,J1 ò I I ι -·■.·''· -r. i 109 N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}ciclobutanamina, trifluoracetato ..o HJ^1Ί ! o' 110 N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}-2\7-meti !ciclo- butanamina, trifluoracetato ü Ti r5· V-Ϊ '·· J " Ii ,.L ! ■-.··■·' ü 111 l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metil}azetidin-3-ol, trifluoracetato CrV ^rx ·-··· ,'·...··· 'OH 112 4-(Azetidin-l-ilmetil)-5-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato \ í c =A J 113 4-{ [4- (Azetidin-l-ilmetil) -IH- indol-l-il]sulfonil}benzonitrila, trifluoracetato 114 2- ( (2S}-1-{[I-(Fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}azetidin-2-il)- propan-2-ol, trifluoracetato ,r-·.. 'U-K X. .· - ... J' Y^ Ί{ "-V X ν 115 4-(Azetidin-l-ilmetil)-2-metil-l- (fenilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato o )--->s 116 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2- clorofenil)sulfonil]-lH-indol, trifluoracetato ? c 117 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(5- cloro-2-tienil)sulfonil]-lH-indol, trifIuoracetato 0 '—' o·..··8· Js-N·. Λ-. ""·.„-- Wr C ΐ "T
118 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-naftil- sulfonil)-ΙΗ-indol, trifluoracetato o / \ ..-f) J o [! " U ι! ' , "'--· I . . 119 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1- [ (2- metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-IH- indol, trifluoracetato o /■'··'···'. ·' J c I 'Vi ? 120 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(6-cloro- imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)- sulfonil]-ΙΗ-indol, trifluoracetato ! 'i r\ - '!.....J O ! j ·..-»■ 121 4- (Azetidin-l-ilmetil)-1-[(4-tert- butilfenil)sulfonil]-lH-indol, trifluoracetato O /""'Λ Jj.j"l XJ U 122 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2,6- difluorfenil)sulfonil]-lH-indol, trifluoracetato ékxrx 3. 123 4- (Azetidin-l-ilmetil) -l-{[2- (trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH- indol, trifluoracetato 4; ^ 124 3-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-IH- indol-l-il]sulfonil}benzonitrila, trifluoracetato M σ ', Ό^ίΓο 125 4- (Azetidin-l-ilmetil)-l-{[4-bromo- 2-(trifluormetil)fenil]-sulfonil}- ΙΗ-indol, trifluoracetato ? "to jytxTxi 126 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-tienil- sulfonil)-ΙΗ-indol, trifluoracetato ^rVvV '"η .......S ° ]] 127 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[ (2,5- difluorfenil)sulfonil]-lH-indol, trifluoracetato . *** \„η.. ..., λ1 "Τ·, "-·■? Ν'' Ί ° IJ ? 128 [(5-Metoxi-l-{[3- (trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH- indol-4-il)meti1]dimetilamina, trifluoracetato cJ i). X ι Γ ·■' ri r™?--r ' r 129 4-(Azetidin-l-ilmetil)-7- (benziloxi)-1-(metilsulfonil)-IH- indol, triflúoracetato K " Π 130 ({l-[ ( 6-Cloroimidazo[2,1-b] [1,3]- tiazol-5-il)sulfonil]-5-metoxi-lH- indol-4-il}metil)dimetilamina, trifluoracetato ? <a ......* c η. .,J.... 1 3. t 131 4-[(Dimetilamino)metil]-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol-5-ol, trifluoracetato O /-·'"·'··, f; -Vt--S ■.·■· ·>,'· Ν- ,■ι J I ! ! 132 {[5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}dimetilamina, trifluoracetato C/εΥΐ'ΐ' ι 133 ({5-Etoxi-l-[(2-metoxi-5-metil- fenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}- metil)dimetilamina, trifluoracetato 0 VM-jS-V-T' -y Vy 134 { [5-Etoxi-l-(1-naftilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}dimetilamina, trifluoracetato '!,..■ti ' .- < J ο (ι ,1 ι O .......Ί 135 {[5-Etoxi-l-(2-naftilsulfonil)-IH- indol-4-il]metil}dimetilamina, trifluoracetato O ι··~ V-N1 ,'· ■< '<■■' '·* Α -J Ü l! -:k ! U ' 136 ({1-[ (2-Clorofenil)sulfonil]-5- etoxi-lH-indol-4-il}metil)- dimetilamina, trifluoracetato Γϊ _ , U Γ V^ ;Γ·--·-··*·· ■ν* « I · 137 ({1-[(3-Cloro-2-metilfenil)- sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4-il}- metil)dimetilamina, trifluoracetato J ϊ r\ - . /'" VV Y 0 Uy 138 ({5-Metoxi-l-[(2-metoxi-5-metil- fenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}- metil)dimetilamina, trifluoracetato U3·. tí'o I I í - -0 X. .1 · 139 ({1- [ (2,3-Diclorofenil)sulfonil]- 5-metoxi-lH-indol-4-il}metil)- dimetilamina, trifluoracetato C Γ·-····! r · . V ti r.· · r - " - * W t-v Ci I 140 {[5-Etoxi-l-(quinolin-8-il- sulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina, bis(trifluoracetato) O Z=-I1 ''L--N ..L· .··■■·. .·■ Ub u τ i.J \ 141 {[5-Etoxi-l-({5-[l-metil-3- (trifluor-metil)-lH-pirazol-5-il]-2- tienil}sulfonil)-lH-indol-4-il]- metil}dimetilamina, trifluoracetato f T y Μ* ί.,Λ ν H ).... .·.„.· " * Uv 142 ({1-[(2,5-Diclorofenil)sulfonil]- 5-etoxi-lH-indol-4-il}metil)- dimetilamina, trifluoracetato - ^ Γ"\ .. 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Intermediário 1
4-Metil-I-(fenilsulfonil)-lH-indol
0 material foi preparado de acordo com o método da literatura (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1994), 42 (10), 2150-3, Tetrahedron Letters (1993) , 34(3), 489-92) . MS (ESI + ) para Ci5Hi3NO2S m/z 272 (Μ+Η)+. Intermediário 2
4-(Bromometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol
(PhC00)2 CCI4
0 composto foi obtido utilizando-se N-
bromosuccinimida (1,2 eq) , como agente de bromação, e peróxido de benzoila (0,25 eq) , como iniciador, em CCl4- 0 produto final foi purificado por cromatografia flash (sistema eluente clorofórmio-hexano 1:1). Rendimento
61,6%, (3,5 g) . MS (ESI+) para Ci5Hi2BrNO2S m/z 351 (M+H) + (0 composto titulo foi descrito previamente no documento WO 9602502 Al de 01/02/1996)
Exemplo 1
1- (Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, hidrocloreto
4-(Bromometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, Intermediário 2 (1, 025 g) , NaHCO3 (1,5 eq) e N-BOC-piperazina (1,5 eq) foram postos em refluxo em etanol por 40 minutos. A reação foi monitorada por TLC (sistema eluente CHCl3-EtOH 20:1). A manipulação do produto bruto - extração e purificação posterior por cromatografia em coluna (eluente - CHCl3) - produziu o produto final como um óleo. Este material foi tratado com HCl 5M em i-PrOH para produzir o sal do produto final (300 mg, 24%) . A rota sintética seguida para a
preparação do Exemplo 1 é mostrada no esquema a seguir:
■k -k -k -k -k
Rendimento (sal HCl) 300 mg (24%); MS (ESI + ) para Ci9H2IN3O2S^HCl m/z 356 (M+H)+.
Exemplo 2
4- (1,4-Diazepan-l-ilmetil) -1- (fenilsulfonil) -IH- indol, hidrocloreto
4-(Bromometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol Intermediário 2, NaHCO3 e 1-BOC-homopiperazina foram dissolvidos em etanol e postos em refluxo a 85 0C durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi purificada utilizando-se HPLC/MS preparativa, (Sistema A), 20- 50%, produzindo 25,3 mg (19%) do produto protegido. 0 produto protegido foi dissolvido em DCM seco e foi adicionado HCl 2M em éter dietilico. Após 6 h de agitação o solvente foi evaporado produzindo 16,5 mg (83%) do produto como um sal de HCl. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,18 (s, 2H) 3,30- 3,51 (m, 4H) 3,64 (app. d, 4H) 4,61 (s, 2H) 7,07 (s, 1H) 7, 34-7, 50 (m, 4H) 7,51-7,58 (m, 1H) 7,79 (d, J = 3,51 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 7,53 Hz, 2H) 8,07 (d, J = 8,28 Hz, 1H).
Exemplo 3
l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin- 3-amina
A parte experimental para o Exemplo 2 foi seguida utilizando-se tert-butil pirrolidin-3-ilcarbamato. Rendimento: 821 mg (84%). (ESI+) para C19H2iN3O2S m/z 356 (M+H)+.
Exemplo 4
l-{El"(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin- 3-amina, trifluoracetato A parte experimental para o Exemplo 2 foi seguida utilizando-se tert-butil 3-aminopirrolidino-l-carboxilato.
Rendimento: 163 mg (99 %). (ESI + ) para C19H2IN3O2S m/z 356 (M+H)
Intermediário 3
4-Bromo-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol
4-Bromoindol (1,24 g, 6,3 mmol), cloreto de p- toluenosulfonila (1,32 g, 6,9 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (42 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 ml). Foi adicionado NaOH 2,5 M aq (6 ml, 15 mmol) e a mistura foi posta sob agitação vigorosamente por 1 h. Diluída com água e DCM, coletada a fase DCM e lavada duas vezes com água, secada e concentrada para produzir o produto como um material cristalino branco (2,07 g, 5,9 mmol). Rendimento 94 %. MS (ESI+) para Ci5H12BrNO2S m/z 352 (M+H)+.
Intermediário 4
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol
4-bromo-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol (600 mg, 1,71 mmol; Intermediário 3), tributil(vinil)estanano (0,550 ml, 1,88 mmol) e Pd(PPh3) 2OAc2 (32 mg, 0,043 mmol) foram misturados em tolueno seco (8 ml) e a mistura foi posta sob agitação por 24 h a 110 0C utilizando-se um bloco STEM, em temperatura ambiente por 40 h. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia f Iash (20% DCM em hexano-50% DCM em hexano). Isto produziu o composto título 390 mg, 77% como um óleo incolor pegajoso. MS (ESI + ) para C17H15NO2S m/z 298 (M+H)+. Intermediário 5; Batelada 1
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido
OsO4 (6 mg, 0,023 ramol) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 1-[ (4-metilfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol (68 mg, 0,23 mmol; Intermediário 4) e 2,6-lutidina (54 μΐ,, 0,46 mmol) em dioxano (6 ml). A mistura tornou-se de incolor a preta em 1 minuto. Foi adicionado periodato de sódio (0,197 g, 0,92 mmol) em água (1,5 ml, aquecido para dissolver). Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por 20 min, e particionada entre HCl 2M aquoso (25 ml) e DCM (25 ml) . A camada orgânica foi secada, filtrada e combinada com o Intermediário 5, batelada 2.
Intermediário 5; Batelada 2
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido
A parte experimental para o Intermediário 5, Batelada 1, foi seguida utilizando-se OsO4 (27 mg, 0,11 mmol) , 1- [(4-metilfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol (0,321 g, 1, 08 mmol; Intermediário 4), 2,6-lutidina (0,251 ml, 0,23 mmol), dioxano (12 ml), periodato de sódio (0,924 g, 4,32 mmol) e água (4 ml). A mistura foi posta sob agitação por 20 min, e particionada entre HCl 2M aquoso (25 ml) e DCM (25 ml). A camada orgânica foi secada, filtrada, combinada com o Intermediário 5, Batelada 1, e concentrada para produzir um rendimento total de 390 mg, 99% de um sólido preto. MS (ESI+) para Ci6H13NO3S m/z 300 (M+H) + .
Exemplo 5
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)- ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato) A
1- [ (4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido (40 mg, 0,13 mmol; Intermediário 5), 1-BOC-piperazina (27 mg, 0,15 mmol) , ácido acético (76 μΐ, 1,33 mmol) e NaB(OAc)3H (57 mg, 0,27 mmol) foram, nesta ordem, adicionado a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro- ondas por 600 s a 130°C. Mais 1-BOC-piperazina (27 mg, 0,15 mmol) e NaB(OAc)3H (57 mg, 0,27 mmol) foram adicionados e a mistura foi irradiada a ISO0C por 300 s. Isto produziu 100% de conversão ao produto. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a 100°C por 300 s. mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-47% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (29 mg, 36 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C20H23N3O2S m/z 370 (M+H) + .
Exemplo 6
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l-
il)metilj-ΙΗ-indol, bis(triflnoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 5 foi seguida utilizando-se 2-metilpiperazina (15 mg, 0,15 mmol), exceto a etapa de desproteção. A purificação foi realizada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 22-44% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (32 mg, 39 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para C21H25N3O2S m/z 384 (M+H)\
Exemplo 7
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4-metilfenil)- sulfonil]-IH-indo1, bis(trifluoracetato)
1-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido (30 mg, 0,10 mmol; Intermediário 5), 1-BOC-homopiperazina (30 mg, 0,15 mmol), ácido acético (57 μΐ, 1,00 mmol) e NaB(OAc)3H (51 mg, 0,24 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 420 s a 130°C. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O residuo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a 100°C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 21-43% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (24 mg, 39 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para C2IH25N3O2S m/z 384 (M+H)+.
Exemplo 8
4-1 (4-Metil-l,4-diazepan-l-il)metil]-1-[(4-metil- fenil)sulfonil]-ΙΗ-indoX, bis(trifluoracetato)
0 procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto a etapa de desproteção, utilizando-se N-metil-homopiperazina (17 mg, 0,15 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-44% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (35 mg, 56 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para C22H27N3O2S m/z
398 (M+H) + .
Exemplo 9
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
0 procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto a etapa de desproteção, utilizando-se N-metilpiperazina (15 mg, 0,15 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-48% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (24 mg, 40 %) foi obtido como um sólido cinza. MS (ESI + ) para C21H25N3O2S m/z
384 (M+H) +. Exemplo 10
4-[ (4-Isopropilpiperazin-l-il)metil]-1-C(4-
metilfenil)sulfonil]-IH-indol, bis(trifluoracetato)
o procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto a etapa de desproteção, utilizando-se 1-isopropilpiperazina (19 mg, 0,15 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 28-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (21 mg, 32 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para C23H29N3O2S m/z
412 (M+H)+.
Exemplo 11
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-propilpiperazin-l-
il)metil]-IH-indol, bis(trifluoracetato)
0 procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto a etapa de desproteção, use N-propilpiperazina dihidrobrometo (44 mg, 0,15 mmol). Mais N-propilpiperazina dihidrobrometo (15 mg, 0,05 mmol) e NaB(OAc)3H (20 mg, 0,09 mmol) e irradiação a 130°C por 300 s produziu conversão completa. HPLC/UV preparativa (Sistema A, 28-51% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (19 mg, 29 %) foi obtido como um sólido
cinza. MS (ESI+) para C23H29N3O2S m/z 412 (MtH) + . Exemplo 12
1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-
IH-indol, trifluoracetato
O procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto a
2S etapa de desproteção, utilizando-se pirrolidina (13 μΐ, 0,115 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-53% MeCN, θ',,, TFA) . 0 composto titulo (20 mg, 44 %) foi obtido como u; sólido marrom. MS (ESI+) para C20H22N2O2S m/z 355 <M+H)\
Intermediário 6
4-Bromo-l-[<2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-IH-indol O procedimento para o Intermediário 3 foi seguido Utilizando-se cloreto de (2-metoxi-5-metilfenil)sulfonila. Rendimento 1,4 g (72 %) . MS (ESI+) para C16H14BrNO3S m/z 382
(M+H)
Intermediário 7
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol
4-bromo-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol (51g mg, 1,36 mmol; Intermediário 6),
tributil (vinil) estanano (0, 438 ml, 1,50 mmol) e 0 Pd(PPh3)2OAc2 (51 mg, 0, 068 mmol) foram misturados em tolueno seco (8 ml) e a mistura foi posta sob agitação 17 h a 110°C utilizando-se um bloco STEM. A mistura foi filtrada e mais tributil(vinil)estanano (0,200 ml, 0,68 r^nol) e Pd(PPh3)2OAc2 (30 mg, 0, 040 mmol) foram adicionado LS com agitação continua por 23 h. 0 mesmo procedimento foi repetido mais uma vez (mais reagentes) com agitação continua 24h produzindo conversão completa. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/hexano 2:3). Isto produziu o produto desejado (2,62 g, 59%) como um sólido esbranquiçado. MS <ESI + > para C18H17NO3S »/z 328
(M+H) + .
Intermediário 8
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-
carbaldeido
0S04 (10 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma mistura
sob agitação de 1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4- vinil-lH-indol (262 mg, 0,80 mmol; Intermediário 7) e 2,6- 2, 6-lutidina (186 μΐ, 0,46 mmol) em dioxano (9 ml). A mistura passou de incolor a preta em 1 minuto. Foi adicionado periodato de sódio (0, 684 g, 3,2 ramol) em água (3 ml, aquecido para dissolver). Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por minutos e particionada entre HCl 2M aquoso (25 ml) e DCM (25 ml). A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada para produzir o composto titulo (290 mg, 110%, ainda com algum dioxano de acordo com o H NMR) como um sólido preto. MS (ESI + ) para Ci7Hi5NO4S m/z 330 (M+H)+.
Exemplo 13
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-1- ilmetil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
1-[(2-metoxi-5~metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- carbaldeído (27 mg, 0, 082 mmol; Intermediário 8) , I-BOC- piperazina (23 mg, 0, 12 mmol) , ácido acético (47 μΐ, 0, 82 mmol) e NaB(OAc)3H (42 mg, 0,20 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 420 s a 130°C. Mais I-BOC- piperazina (23 mg, 0, 12 mmol) , ácido acético (23 μΐ, 0,41 mmol) e NaB(OAc)3H (42 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi irradiada mais uma vez a 130°C por 600 s. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-44% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (22 mg, 45 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C2IH25N3O3S m/z 400 (M+H)+.
Exemplo 14
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metil- piperazin-l-il)metil]-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato) 1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- carbaldeído (27 mg, 0,082 mmol; Intermediário 8), 2- metilpiperazina (12 mg, 0,12 mmol), ácido acético (47 μΐ, 0,82 mmol) e NaB(OAc) 3H (42 mg, 0,20 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml). A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 420 s a 130°C. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. A
purificação foi realizada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-47% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (18 mg, 34%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C22H27N3O3S m/z 414 {M+H)\
Exemplo 15
N- ({X-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)piperidin-4-amina, bis(trifluoracetato)
1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- carbaldeido (27 mg, 0,082 mmol; Intermediário 8), 4- aminopiperidino-l-carboxilato de tert-butila (25 mg, 0,12 mmol), ácido acético (47 μΐ, 0,82 mmol) e NaB(OAc)3H (42 mg, 0,20 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 420 s a 130°C. Mais 4-aminopiperidino-l-carboxilato de tert-butila (25 mg, 0,12 mmol), ácido acético (23 μΐ, 0,41 mmol) e NaB(OAc)3H (42 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura reacional'' foi irradiada mais uma vez a 130°C por 600 s. Cerca de 30% do material de partida ainda estava presente. A mistura foi filtrada e particionada entre DCM (15 ml) e NaHCO3 aq." saturado (15 ml) . A camada orgânica foi concentrada. Purificação por tubo flash (FlashTube™ da Trikonex; eluindo com 10% MeOH em DCM) produziu 50 mg. Parte deste material (25 mg) foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. Purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-44% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (7 mg, 27 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C22H27N3O3S m/z 414 (M+H)+.
Exemplo 16
I-Xsopropil-N- ({1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]- lH-indol-4-il}metil)piperidin-4-amina, bis(trifluoracetato)
1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- carbaldeido (27 mg, 0,082 mmol; Intermediário 8), 1- isopropilpiperidino-4-amina (17 mg, 0,12 mmol), ácido acético (47 μΐ, 0,82 mmol) e NaB(OAc)3H {42 mg, 0,20 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 420 s a 1300C. Mais l-isopropilpiperidino-4-amina (17 mg, 0,12 mmol), ácido acético (23 μΐ, 0,41 mmol) e NaB(OAc)3H (42 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi irradiada mais uma vez a 130°C por 60 minutos. Cerca de 45% do material de partida estava ainda presente. A mistura foi filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 24-46% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (16 mg, 29 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C25H33N3O3S m/z 456 (MtH)+.
Exemplo 17
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(2-metil- pirrolidin-l-il)metil]-ΙΗ-indol, trifluoracetato
0 procedimento do Exemplo 16 foi seguido utilizando- se 2-metilpirrolidina (13 μΐ, 0,12 mmol). HPLC/UV
preparativa (Sistema A, 32-55% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto ■Η
título (16 mg, 36%) foi obtido como um sólido marrom claro.
c>
& MS (ESI +) para C22H26N2O3S m/z 399 (M+H) + .
Intermediário 9
4-Bromo-I-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]indolina
NaBH3CN (480 mg, 7,63 mmol) foi adicionado em partes,
sob N2, a TFA gelado (15 ml) . A mistura foi posta sob agitação por 15 minutos e foi adicionado 4-bromo-l-[(2- metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol (645 mg, 1,7 0 mmol; Intermediário 6) aos poucos. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e posta sob agitação 1,5 h. Mais NaBH3CN (480 mg, 7,63 mmol) foi adicionado com agitação contínua por 1 h. A mistura reacional foi interrompida com água {30 ml) e extraída duas vezes com DCM. As camadas de DCM foram combinadas e extraídas com Na2CO3 aq. (~pH 10). A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada para produzir 0 composto título (525 mg, 8 0 %) como um óleo viscoso amarelo. MS (ESI + ) para Ci6Hi6BrNO3S m/z 382 (M+H)+.
Intermediário 10
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-vinil-indolina
4-Bromo-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]indolina
(total 721 mg, 1,89 mmol; Intermediário 9), tributil(vinil)estanano (total 1,10 ml, 3,78 mmol) e Pd(PPh3)2OAc2 (total 142 mg, 0,19 mmol) era tolueno seco (total 12 ml) foram distribuídos em 3 tubos e postos sob agitação a IlO0C utilizando-se um bloco STEM durante o fim de semana (68 h) . Cerca de 30% do material de partida ainda estava presente. AS reações foram combinas, filtradas e concentradas. Re-dissolvidas em MeCN seco (8 ml) , distribuídas em 2 tubos de micro-ondas seguindo-se a adição de tributil(vinil)estanano (300 μΐ, 1,03 mmol) e Pd (PPh3) 2OAC2 (30 mg, 0,04 mmol) a cada tubo. As misturas foram irradiadas por micro-ondas a 180°C por 600 s. Filtração e concentração seguidas de purificação por cromatografia flash (30% hexano em DCM) produziu o composto titulo (300 mg, 48%) como um óleo viscoso incolor. MS (ESI + ) para Ci8Hi9NO3S m/z 330 {M+H) + .
Intermediário 11
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]indolina-4- carba1deido
OSO4 (9 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4- vinil-indolina (240 mg, 0,73 mmol; Intermediário 10) e 2,6- lutidina (170 μΐ, 1,46 mmol) em dioxano (12 ml). A mistura passou de incolor a preta em 1 minuto. Foi adicionado periodato de sódio (0,625 g, 2,92 mmol) em água (4 ml, aquecido para dissolver). Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por 25 minutos, combinada com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo este experimento e partindo-se do Intermediário 10; 60 mg, 18 mmol), e particionada entre HCl 2M aquoso (25 ml) e DCM (25 ml) . A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada para produzir o composto titulo (360 mg, com ainda algum dioxano de acordo com o H NMR) como um óleo preto pegajoso. MS (ESI+) para C17H17NO4S m/z 332 (M+H)+.
Exemplo 18
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metil- piperazin-l-il)metil]indolina, bis(trifluoracetato)
1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]indolina-4- carbaldeido (30 mg, 0,091 mmol; Intermediário 11), 2- metilpiperazina {18 mg, 0,18 mmol), ácido acético (52 μΐ, 0,91 mmol) e NaB(OAc)3H (58 mg, 0,27 mmol) FORAM, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 660 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, MeCN/H20, 0,1% TFA) . O composto titulo (13 mg, 22 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C22H2SN3O3S m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 19
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metil-
piperazin-l-il)metil]indolina, bis(trifluoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 18 foi seguida utilizando-se 1-metilpiperazina (18 mg, 0,18 mmol). 0 composto titulo (21 mg, 36 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI + ) para C22H29N3O3S m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 20
1- [ (2-Metoxi-5-metilfenil) sulfonil] -4- (pirrolidin-1- ilmetil)indolina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 18 foi seguida utilizando-se pirrolidina (15 μΐ, 0,18 mmol). 0 composto titulo (15 mg, 33 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C2IH26N2O3S m/z 387 (M+H)+.
Exemplo 21
({1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidro-lH- indol-4-il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 18 foi seguida utilizando-se hidrocloreto de dimetilamina (15 mg, 0,18 mmol). 0 composto titulo (13 mg, 30 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para Ci9H24N2O3S m/z 361 (M+H) +. Intermediário 12
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol
A parte experimental para o Intermediário 7 foi seguida. Cromatografia flash (30% DCM em hexano) produziu
347 mg, 75% de um sólido branco. MS (ESI + ) para Ci6Hi2FNO2S m/z 302 (M+H) +.
Intermediário 13
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido
0 procedimento para o Intermediário 8 foi seguido utilizando-se OsO4 (15 mg, 0,058 mmol), l-[(4- fluorfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol (347 mg, 1,15 mmol; Intermediário 12), 2,6-lutidina (268 μΐ, 2,3 mmol), dioxano (15 ml), periodato de sódio (0,984 g, 4,6 mmol) e água (5 ml) . 0 composto titulo (360 mg, 103%, ainda com algum dioxano de acordo com o H NMR) foi obtido como um óleo pegajoso preto. MS (ESI+) para C15H10FNO3S m/z 304 (M+H)+.
Exemplo 22
1- [ (4-Fluorfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l- il)metil]-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeído (30 mg, 0,099 mmol; Intermediário 13), 2-metilpiperazina (20 mg, 0,20 mmol), ácido acético (57 μΐ, 0,99 mmol) e NaB(OAc) 3H (63 mg, 0,30 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 900 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (2 6 mg, 43 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C20H22FN3O2S m/z 388 (M+H)+. Exemplo 23
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4-fluorfenil)- sulfonil]-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeído (30 mg, 0,099 mmol; Intermediário 13), 1-BOC-homopiperazina (39 μΐ, 0,20 mmol), ácido acético (57 μΐ, 0,99 mmol) e NaB (OAc) 3H (63 mg, 0,30 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 900 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando- se micro-ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto título (24 mg, 39 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI + ) para C20H22FN3O2S m/z 388 (M+H)+.
Exemplo 24
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)- ΙΗ-indol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 22 foi seguida utilizando-se pirrolidina (16 μΐ, 0,20 mmol). O composto título (21 mg, 45 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para Ci9Hi9FN2O2S m/z 359 (M+H)+.
Exemplo 25
({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4- ilJmetil)dimetilamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 22 foi seguida utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (16 mg, 0,20 mmol). 0 composto título (13 mg, 29 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para Ci7Hi7FN2O2S m/z 333 (M+H) + .
30 Exemplo 26
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)- ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido (75 mg, 0,25 mmol; Intermediário 13), 1-BOC-piperazina (92 mg, 0,50 mmol), ácido acético (0,141 ml, 2,47 mmol) e NaB(OAc)3H (157 mg, 0,74 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (5 ml) . A mistura foi irradiada utilizando-se micro-ondas por 900 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 residuo foi dissolvido em MeOH (3 ml) e HCl concentrado (1,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. 0 MeOH foi evaporado e a lama resultante foi particionada entre DCM e Na2CO3 saturado aq. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. Metade da quantidade do produto bruto foi purificado por HPLC/UV preparativa (Sistema A, MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (26 mg, 17 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para Ci9H20FN3O2S m/z 374 (M+H)+.
Intermediário 14 4-Bromo-1-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol
NaOH 2,5 M aquoso (5 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 4-bromo-lH-indol (1000 mg, 5,3 mmol), 2- cloreto de metilbenzenosulfoniIa (1100 mg, 5,6 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (173 mg, 0,5 mmol) em DCM (10 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e água e as camadas foram separadas. A camada DCM foi lavada com água 2 vezes, secada (MgSO4) e concentrada para produzir 1,6 g do material bruto que foi purificado utilizando-se cromatografia fIash (SiO2, eluente EtOAcihexano 9:1) produzindo o produto titulo (1 g, 54%). MS (ESI+) para Ci5H12BrNO2S m/z 350 (M+H)+.
Intermediário 15
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol
4-Bromo-l-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol (500 mg,
1,43 mmol; Intermediário 14) foi dissolvido em MeCN seco (8 ml) e distribuído em dois frascos de micro-ondas. Tributil(vinil)estanano (0,417 ml, 1,43 mmol) e Pd(PPh3)2OAc2 (27 mg, 0,036 mmol) foram adicionados a cada frasco. As misturas reacionais foram irradiadas com micro- ondas a 18 0 0C por 720 s. As misturas foram combinadas, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada por cromatografia fIash (30% hexano em DCM). Isto produziu o produto (300 mg, 71%) como um óleo pegajoso amarelo. MS (ESI + ) para Ci7Hi5NO2S m/z 298 (M+H)+.
Intermediário 16
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido
OsO4 (15 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 1-[(2-metilfenil)sulfonil]-4-vinil-lH-indol (300 mg, 1,01 mmol; Intermediário 15) e 2,6-lutidina (235 μΐ, 2,02 mmol) em dioxano (24 ml). A mistura passou de incolor para preta em 3 minutos. Foi adicionado periodato de sódio (0,865 g, 4,04 mmol) em água (8 ml, aquecido para dissolver). Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por 1,40 h e extraída com HCl 2M aquoso (25 ml) e DCM (2x25 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas para produzir o composto título (358 mg, 118%, com ainda algum dioxano de acordo com H NMR) como uma goma preta. MS (ESI + ) para Ci6Hi3NO3S m/z 300 (M+H)+. Exemplo 27
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)- lH-indol, bis(trifluoracetato)
1-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeido (50 mg, 0,17 mmol; Intermediário 16), 1-BOC-piperazina (62 mg, 0,33 mmol), ácido acético (95 μΐ, 1,67 mmol) e NaB(OAc)3H (106 mg, 0,50 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. O residuo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 19-42% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto titulo (7 mg, 7%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C20H23N3O2S m/z 370 (M+H)+.
Exemplo 28
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol, bis(trifluoracetato)
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeído (50 mg, 0,17 mmol; Intermediário 16), 1-metilpiperazina (34 μΐ, 0,33 mmol), ácido acético (95 μΐ, 1,67 mmol) e NaB(OAc)3H (10 6 mg, 0,50 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (17 mg, 16 %) foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) para C2iH2sN302S m/z 384 (M+H) +.
30 15
Exemplo 29
1-({1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)pirrolidin-3-ol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 28 foi seguida utilizando-se pirrolidin-3-ol (28 μΐ, 0,33 rnrnol). HPLC/UV (Sistema A, 22-49% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto titulo (17 mg, 20 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C20H22N2O3S m/z 371 (M+H)+.
Exemplo 30
1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-
ΙΗ-indol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 28 foi seguida
utilizando-se pirrolidina (28 μΐ, 0,33 mmol). HPLC/UV (Sistema A, 28-53% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (12 mg, 17 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C20H22N2O2S m/z 355 (M+H) + . Exemplo 31
2-[Metil({1-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)amino]etanol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 28 foi seguida utilizando-se 2-(metilamino)etanol (27 μΐ, 0,33 mmol). HPLC/UV (Sistema A, 22-49% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (16 mg, 21 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para Ci9H22N2O3S m/z 359 (M+H)+.
Exemplo 32
WifW-DiiEietil-I-Il- [ (2-metilfenil) sulfonil] -lH-indol-4- il}metanamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 28 foi seguida utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (27 mg, 0,33 mmol).
HPLC/UV (Sistema A, 23-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto
20 título (11 mg, 15 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para Ci8H20N2O2S m/z 329 (M+H)+.
Intermediário 17
4-Bromo-l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil)-lH-indol
NaOH 2,5 M aquoso (5 ml) foi adicionado a uma mistura
sob agitação 4-bromo-lH-indol (1000 mg, 5,3 mmol), cloreto de 3-(trifluormetil)benzenosulfonila (1300 mg, 5,6 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (17 3 mg, 0,5 mmol) em DCM (10 ml) . A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e água e as camadas foram separadas. A camada DCM foi lavada com água 2 vezes, secada (MgSO4) e concentrada para produzir 1,6 g do material bruto que foi purificado utilizando-se cromatografia flash (SiO2, eluente EtOAcrhexano 9:1) produzindo o produto título (0,91 g, 44%). MS (ESI + ) para Ci5H9BrF3NO2S m/z 404, 2 {M+H)+.
Intermediário 18
l-{[3-(Trifluormetxl)fenil]sulfonil}-4-vinil-lH-indol
0 experimento para o Intermediário 15 foi seguido utilizando-se 4-bromo-l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}- lH-indol (500 mg, 1,24 mmol; Intermediário 17), tributil(vinil)-estanano (total 0,723 ml, 2,86 mmol) e Pd(PPh3)2OAc2 (total 46 mg, 0, 062 mmol). 0 composto título (348 mg, 80%) foi obtido como um óleo pegajoso amarelo. MS (ESI + ) para Ci7Hi2F3NO2S m/z 352 (M+H)+.
Intermediário 19
l-{[3-(Trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4- carbaldeido
0 experimento para o Intermediário 16 foi seguido utilizando-se l-{ [3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-4-vinil- ΙΗ-indol (348 mg, 0, 99 mmol; Intermediário 18) , OsO4 (13 mg, 0,05 mmol), 2,6-lutidina (230 μΐ, 2,0 mmol) e periodato de sódio (0,848 g, 3,96 mmol). 0 composto titulo foi obtido (368 mg, 105%, com ainda algum dioxano de acordo com H NMR) como uma goma preta. MS (ESI+) para Ci6H10F3NO3S m/z 354 (M+H)+.
Exemplo 33
4-(Piperazin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-lH-indol, bis(trifluoracetato)
l-{[3-(Trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4-
carbaldeido (58 mg, 0,16 mmol; Intermediário 19), 1-B0C- piperazina (61 mg, 0,33 mmol), ácido acético (94 μΐ, 1,64 mmol) e NaB(OAc)3H (104 mg, 0,49 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml). A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro- ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/OV preparativa (Sistema A, 20-45% MeCN, 0,1% TFA). O composto título (57 mg, 53%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C20H20F3N3O2S m/z 424 (M+H)\
Exemplo 34
{(2R)-1-[(l-{[3-(Trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH- indol-4-il)metil]pirrolidin-2-il}metano, trifluoracetato
l-{[3-(Trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4- carbaldeído (58 mg, 0,16 mmol; Intermediário 19), (2R)- pirrolidin-2-il-metanol (32 μΐ, 0,33 mmol), ácido acético (94 μΐ, 1,64 mmol) e NaB(OAc)3H (104 mg, 0,49 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa
(Sistema A, 27-49% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (40 mg, 44 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C2IH2IF3N2O3S m/z 439 (M+H)+.
Exemplo 35
4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-ΙΗ-indol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 34 foi seguida utilizando-se pirrolidina (27 μΐ, 0,33 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 29-51% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto titulo (32 mg, 38 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C20H19F3N2O2S m/z 409 (M+H)+.
Exemplo 36
2-{Metil[(1-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH-
indol-4-il)metil]amino}etanol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 34 foi seguida utilizando-se 2-(metilamino)etanol (26 μΐ, 0,33 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 27-49% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (33 mg, 38 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C19Hi9F3N2O3S m/z 413 (M+H)+.
Exemplo 37
N-Dimetil-I-<l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}- lH-indol-4-il)metanamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 34 foi seguida
utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (27 mg, 0,33 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 27-49% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (33 mg, 38 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C18H17F3N2O2S m/z 383 (M+H)
30 Intermediário 20
4-Bromo-I-(2—tienilsulfonil)-lH-indol
NaOH 2,5 M aquoso (3 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação de cloreto de 2-tiofenosulfonila (1,03 g, 5,61 mmol), 4-bromoindol (1,00 g, 5,10 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (87 mg, 0,05 mmol). A reação foi posta sob agitação durante a noite (22h). Mais cloreto de 2- tiofenosulfonila (50 mg, 0,27 mmol) foi adicionado com agitação continua por 3 h. As camadas foram deixadas separar. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, secada e concentrada para se obter o composto titulo (1,67 g, 96%) como um sólido cinza. MS (ESI+) para Ci2H8BrNO2S2 m/z 342 (M+H)+.
Intermediário 21 1- (2-Tienilsulfonil)-4-vinil-lH-indol
0 experimento para o Intermediário 15 foi seguido utilizando-se 4-bromo-l-(2-tienilsulfonil)-lH-indol (500 mg, 1,46 mmol; Intermediário 20), tributil(vinil)estanano (total 0, 864 ml, 2,92 mmol) e Pd(PPh3)2OAc2 (total 55 mg, 0, 073 mmol) . 0 composto titulo {333 mg, 79%) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI + ) para Ci4HiiNO2S2 m/z 290 (M+H)+.
Intermediário 22
1- (2-Tienilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido
0 experimento para o Intermediário 16 foi seguido
utilizando-se 1-(2-tienilsulfonil)-4-vinil-lH-indol (333 mg, 1,15 mmol; Intermediário 21), OsO4 (15 mg, 0,06 mmol), 2, 6-lutidina (268 μΐ, 2,30 mmol) e periodato de sódio (0, 984 g, 4, 60 mmol) . 0 composto titulo foi obtido (306 mg, 91%, com ainda algum dioxano de acordo com H NMR) como uma goma preta. MS (ESI+) para Ci2H9NO3S2 m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 38
4-(Piperazin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
1- (2-tienilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (51 mg, 0,18 mmol; Intermediário 22), 1-BOC-piperazina (65 mg, 0,35 mmol) , ácido acético (100 μΐ, 1,75 mmol) e NaB(OAc)3H (111 mg, 0,53 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 18-44% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto título (32 mg, 31 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para Ci7Hi9N3O2S2 m/z 362 (M+H)+.
Exemplo 39
N-Etil-N-{[1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}etanamina, trifluoracetato
1- (2-tienilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (51 mg, 0,18 mmol; Intermediário 22) , N-etil-etanoamina (36 μΐ, 0,35 mmol), ácido acético (100 μΐ, 1,75 mmol) e NaB(OAc)3H (111 mg, 0,53 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto título (7 mg, 9 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para Ci7H2ON2O2S2 m/z 349 (M+H)+.
30 Exemplo 40
4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-IH- indol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 39 foi seguida utilizando-se pirrolidina (29 μΐ, 0,35 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 2!_48% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto titulo (34 mg, 43 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para Ci7Hi8N2O2S2 m/z 347 (M+H)+.
Exemplo 41
4- [ (4-Propilpiperazin-l-il)metil]-1-(2- tienilsulfonil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 39 foi seguida utilizando-se 1-propilpiperazina dihidrobrometo (102 mg, 0,35 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 19-45% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (24 mg, 45 %) foi obtido como um sólido cinza. MS (ESI + ) para C20H25N3O2S2 m/z 404 (M+H) + .
Exemplo 42
N^-Dimetil-I- [1- (2-tienilsulfonil) -lH-indol-4- il]metanamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 39 foi seguida utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (29 mg, 0,35 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-45% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (20 mg, 26 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para Ci5Hi6N2O2S2 m/z 321 (M+H) + .
Intermediário 23
Cloreto de piridino-3-sulfonila hidrocloreto
Ácido piridino-3-sulfônico (3,00 g, 18,8 mmol) e PCl5 (4,79 g, 23,0 mmol) foram misturados em POCI3 (6 ml) . A reação foi posta sob agitação e posta em refluxo a 120°C durante a noite (15 h) . Resfriada para a temperatura ambiente, diluída com CHCl3 (20 ml) e saturada com HCl (g) . Isto produziu um precipitado branco, o qual foi retirado por filtração, lavado com CHCl3 e secado sob pressão reduzida para produzir o composto título (3,36 g, 83%) como um pó branco.
Intermediário 24
4-Bromo-l-(piridino-3-ilsulfonil)-lH-indol
NaOH 2M aquoso (1 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação de cloreto de piridino-3-sulfonila hidrocloreto (240 mg, 1,12 mmol; Intermediário 23) , 4- bromoindol (200 mg, 1,02 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (35 mg, 0,10 mmol) . A reação foi posta sob agitação por 45 minutos, e as camadas foram deixadas separar. A camada orgânica foi lavada duas vezes com NaOH diluído aq., secada e concentrada para se obter o composto título (325 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI+) para Ci3H9BrN2O2S m/z 337 (M+H)+.
Intermediário 25
1-(Piridino-3-ilsulfonil)-4-vinil-lH-indol
0 experimento para o Intermediário 15 foi seguido utilizando-se 4-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol
(285 mg, 0,85 mmol; Intermediário 24) em MeCN seco (5 ml, um frasco), tributil(vinil)estanano (0,494 ml, 1,69 mmol) e Pd(PPh3)2OAc2 (32 mg, 0, 042 mmol). Cromatografia flash (1% MeOH em DCM) produziu o composto título (208 mg, 80%) como um óleo pegajoso amarelo. MS (ESI + ) para Ci5Hi2N2O2S m/z 285 (M+H)+.
Intermediário 26
1-(Piridino-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldexdo 113/239
O experimento para o Intermediário 16 foi seguido utilizando-se 1-(piridino-3-ilsulfonil)-4-vinil-lH-indol (208 mg, 0,73 mmol; Intermediário 25), OsO4 (9 mg, 0,04 mmol), 2,6-lutidina (170 μΐ, 1,46 mmol) e periodato de sódio (0, 625 g, 2,92 mmol). Após purificação por cromatografia flash, algum material era insolúvel em DCM/MeOH e foi retirado por fiItração. 0 composto titulo (123 mg, 59%, com ainda algum dioxano de acordo com H NMR) foi obtido como uma goma preta. MS (ESI+) para C14H10N2O3S m/z 287 (M+H)+.
Exemplo 43
4-(Piperazin-l-ilmetil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-IH- indol, tris(trifluoracetato)
1-(Piridino-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (41 mg, 0,14 mmol; Intermediário 26), 1-BOC-piperazina (53 mg, 0,29 mmol), ácido acético (82 μΐ, 1,4 3 mmol) e NaB(OAc) 3H (91 mg, 0,43 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml). Mais 1-BOC-piperazina (27 mg, 0,14 mmol), ácido acético (41 μΐ, 0,72 mmol) e NaB(OAc)3H (45 mg, 0,21 mmol) foram adicionados. A mistura foi irradiada com micro-ondas por 900 s a 130°C. A mistura foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro- ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 13-33% MeCN, 0,1% TFA). O composto título (9 mg, 9 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para C18H20N4O2S m/z 357 (M+H)+.
30 Exemplo 44
Ν,Ν-Dimetil-l-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol-4- il]metanamina, bis(trifluoracetato)
1-(Piridino-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (41 mg, 0,14 mmol; Intermediário 26), dimetilamina hidrocloreto {23 mg, 0,29 mmol), ácido acético (82 μΐ, 1,43 mmol) e NaB (OAc) 3H (91 mg, 0,43 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . Mais dimetilamina hidrocloreto (12 mg, 0,14 mmol), ácido acético (41 μΐ, 0,72 mmol) e NaB(OAc)3H (45 mg, 0,21 mmol) foram adicionados. A mistura foi irradiada com micro-ondas por 900 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 18-45% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (5 mg, 7 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para Ci6Hi7N3O2S m/z 316 (M+H)+.
Exemplo 45
1-(Piridin-3-ilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 44 foi seguido utilizando-se pirrolidina (24 μΐ, 0,29 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 22-48% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (12 mg, 15 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para Ci8Hi9N3O2S m/z 342 (M+H) + .
Exemplo 4 6
1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol,
trifluoracetato
K2CO3 (59 mg, 0,43 mmol) e pirrolidina (35 μΐ, 0,43 mmol) foram adicionados a to 4-(bromometil)-1- (fenilsulfonil)-IH-indol (30 mg, 0,086 mmol; Intermediário 2) em MeCN seco (4 ml). A mistura foi irradiada com micro- « 115/239
ondas a 150°C por 600 s. A mistura reacional foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-52% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (23 mg, 60 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI + ) para C19H20N2O2S m/z 341 (M+H) +.
Exemplo 47
N7N-Dimetil-I-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metanamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 46 foi seguido utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (35 mg, 0,43 mmol) e K2CO3 (118 mg, 0,86 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-46% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (20 mg, 55 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI+) para C17H18N2O2S m/z 315 (M+H)+. Exemplo 48 (comparativo)
4-{[(l-Metilpirrolidin-3-il)oxi]metil}-l-(fenil- sulfonil) -ΙΗ-indol, trifluoracetato
l-metilpirrolidin-3-ol (3,2 mg, 0,030 ramol) foi dissolvido em THF seco (1 ml) e foi adicionado carbonato de potássio (7,9 mg, 0, 060 mmol) e a mistura foi aquecida em bloco STEM a 75°C. Após 20 minutos, foi adicionado 4- (bromometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol (0,01 g, 0,03 mmol; Intermediário 2) e a mistura foi aquecida por mais 1 h. Foram adicionados água e (2 ml) e acetato de etila (2 ml) e separou-se. A camada orgânica foi extraída com salmoura (2 ml) e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC/UV preparativa (Sistema A 10-40% MeCN 0,1% TFA) produzindo 2,9 mg (14%) do composto título como uma goma amarelo claro. MS (ESI+) para C2OH22N2O3S m/z 371 (M+H)+.
30 Intermediário 27
4-Bromo-lH-indol-3-carbaldeido
POCI3 (1,02 g, 6,63 mmol) foi foi adicionado gota-a- gota a DMF gelado (3 ml) e posto sob agitação por 15 minutos. Foi adicionado lentamente 4-bromoindol (1,00 g, 5,10 mmol) em DMF (1 ml). A mistura foi aquecida para 35°C com agitação continua por 1,20 h (formou-se um precipitado amarelo). A mistura reacional foi resfriada em gelo e tratada com gelo e NaOH aq. a 20% em peso para pH 14 (cor rosa) . Aquecimento em refluxo por 15 minutos produziu uma solução amarela clara, a qual formou um precipitado branco quando deixada atingir a temperatura ambiente. O
precipitado foi separado por filtração, enxaguado com água gelada e secado sob pressão reduzida durante o fim de semana para produzir o composto titulo (1,14 g, 65%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI+) para C9H6BrNO m/z 224 (M+H)
Intermediário 28
4-Bromo-3-metil-IH-indol
LAH {1, OM em THF, 5,75 ml, 5,75 mmol) foi adicionado gota-a-gota a 4-bromo-lH-indol-3-carbaldeído (644 mg, 2,87 mmol; Intermediário 27) sob refluxo em THF seco (20 ml). A mistura foi posta em refluxo por 1 h, deixada atingir a temperatura ambiente e interrompida com água (220 μΐ), NaOH aq. a 15% em peso (220 μΐ) e água (650 μΐ). O precipitado resultante foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi extraído com NaOH aq. (10 ml) e DCM (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo-se este experimento e partindo-se de 4-bromo-lH-indol-3- carbaldeído, 100 mg, 0,45 mmol; Intermediário 27), secadas e concentradas para produzir o composto título (556 mg, 80%) como um óleo marrom claro. MS (ESI+) para CgH8BrN m/z 210 (M+H)\
Intermediário 29
4-Bromo-3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol
NaOH aq. 4M (3 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 4-bromo-3-metil-lH-indol (456 mg, 2,17 mmol; Intermediário 28), cloreto de benzenosulfonila (306 μΐ g, 2,39 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (74 mg, 0,22 mmol) em DCM (30 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 1 h, combinada com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo-se este experimental e partindo-se de 4-bromo-3-metil-lH-indol, 100 mg, 0,48 mmol; Intermediário 28) , lavada duas vezes com água, secada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por
cromatografia em coluna flash (DCM/hexano 1:3). O produto (650 mg, 7 0%) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci5Hi2BrNO2S m/z 350 (Monoisótopo+H)
Intermediário 30
3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol
Tributil(vinil)estanano (0,400 ml, 1,37 mmol) e Pd(PPhs)2OAc2 (51 mg, 0,069 mmol) foram adicionados a 4- bromo-3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol (240 mg, 0, 69 mmol; Intermediário 29) em MeCN seco (4 ml) . A mistura reacional foi irradiada com micro-ondas a 180°C por 720 s. A mistura foi combinada com bateladas anteriores deste intermediário (seguindo-se este experimento e partindo-se de 4-bromo-3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, 50 e 310 mg; Intermediário 29), filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por cromatografia flash (30% hexano em DCM) . Isto produziu o produto (420 mg, 82%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C17Hi5NO2S m/z 298 (M+H)+.
Intermediário 31
3-Metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido
OSO4 (29 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 3-metil-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol (342 mg, 1,15 mmol; Intermediário 30) e 2,6-lutidina (268 μΐ, 2,3 mmol) em dioxano (15 ml). A mistura passou de incolor para preta em 1 minuto. Periodato de sódio (0,984 g, 4,6 mmol) em água (5 ml, aquecido para dissolver) foi adicionado. Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por 50 minutos, combinada com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo-se este experimento e partindo-se de 3-metil-l-(fenil- sulfonil) -4-vinil-lH-indol, 70 mg; Intermediário 30), extraída com água (30 ml) e DCM (2 χ 30 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas para produzir o composto título (4 63 mg, 8 9%) como um sólido preto. MS (ESI+) para Ci6Hi3NO3S m/z 300 (M+H)+.
Exemplo 4 9
3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-índol-4-carbaldeído (40 mg, 0,13 mmol; Intermediário 31), 1-BOC-piperazina (50 mg, 0,27 mmol), ácido acético (76 μΐ, 1,34 mmol) e NaB(OAc)3H (85 mg, 0,40 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-45% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (32 mg, 40%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C20H23N3O2S m/z 370 (M+H)+.
Exemplo 50
3-Metil-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1- (fenilsulfonil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (40 mg, 0,13 mmol; Intermediário 31), 1-metilpiperazina (27 mg, 0,27 mmol), ácido acético (76 μΐ, 1,34 mmol) e NaB(OAc)3H (85 mg, 0,40 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (31 mg, 38%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C2IH25N3O2S m/z 384 (M+H) +.
Exemplo 51
3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)- ΙΗ-indol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 50 foi seguida utilizando-se pirrolidina {22 μΐ, 0,27 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 28-53% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (20 mg, 32%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C20H22N2O2S m/z 355 (M+H)+.
Exemplo 52
NrW-Dimetil-I-[3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metanamina, trifluoracetato A parte experimental para o Exemplo 50 foi seguida utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (22 mg, 0,27 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-50% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (12 mg, 20%) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI+) para C18H20N2O2S m/z 329 (M+H)+.
Intermediário 32
4-Bromo-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol
4-Bromo-6-metoxiindol (0,07 g, 0,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (4 ml) e cloreto de benzenosulfonila (0,06 g, 0,3 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (0,01 g, 0,01 mmol) e NaOH 4N (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 50 minutos. A mistura foi extraída com água (2x4 ml), secada (Na2SO4) e evaporada. 0 produto bruto foi combinado com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo-se este experimento e partindo-se de 4-bromo-6-metoxiindol (0,35 g, 1,5 mmol)). MS (ESI+) para C15Hi2BrNO3S m/z 366 (M+H)+.
Intermediário 33
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol
4-Bromo-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol (0, 33 g, 0,9 mmol; Intermediário 32) foi dissolvido em tolueno seco (4 ml) e foram adicionados tributil(vinil)estanano (0,53 ml, 1,8 mmol) e acetato de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,03 g, 0,05 mmol). A mistura foi posta sob agitação em bloco STEM a IlO0C por 16 h. 0 produto bruto foi combinado com uma batelada anterior deste intermediário, filtrado e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando isohexano:diclorometano 1:1 como eluente, produzindo 0,30 g (89%) do composto título. MS (ESI + ) para C17H15NO3S m/z 314 (M+H) + . <
Intermediário 34
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-ind2l (0,27 g,
0,9 mmol; Intermediário 33) foi dissolvido em dioxano (24 ml) e foi adicionada 2,6-lutidina (0,2 ml, 1,7 mmol). Tetróxido de ósmio (0,011 g, 0,04 mmol) foi adicionado e após 15 minutos de agitação a mistura alterou de cor para preta. Periodato de sódio (0,74 g, 3,4 mmol) dissolvido em água (8 ml, aquecido para dissolver) foi adicionado e um precipitado começou a se formar. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente a mistura foi particionada entre HCl 2N e diclorometano. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para produzir 0,41 g do produto bruto. MS (ESI+) para C16H13NO4S m/z 316 (M+H) + .
Exemplo 53
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil) - ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído
(0,03 g, 0,1 mmol; Intermediário 34) foi dissolvido em THF seco (2 ml) e foram adicionados piperazino-l-carboxilato de tert-butila (0,035 g, 0,2 mmol), ácido acético (0,05 ml, 1,0 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,061 g, 0,3 mrnol). A mistura foi irradiada em micro-ondas a 130°C por 600 s. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de metanol e algumas gotas de HCl concentrado foram adicionadas e a mistura foi BOC-desprotegida em bloco STEM a 50°C por 1 h. A mistura foi purificada por HPLC/UV preparativa, (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA) produzindo 15 mg (25%) do produto como uma goma marrom. MS (ESI + ) para C20H23N3O3S m/z 386 (M+H)\ *
Exemplo 54
{[6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- illmetil}dimetilamiria, trifluoracetato
Preparado pelo procedimento descrito para o Exemplo 53 utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (O,021 g, 0,3 mmol). Rendimento: 16 mg (38%) de uma goma marrom após purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA). MS (ESI + ) para Ci8H20N2O3S m/z 345 (M+H)+.
Exemplo 55
6-Metoxi-4-{[<3R)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-l- (fenilsulfonil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
Preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 53 utilizando-se (2R)-2-metilpiperazina (0,025 g, 0,30 mmol). Rendimento: 22 mg (37%) de uma goma marrom após purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA). MS (ESI+) para C2IH25N3O3S m/z 400 (M+H)+.
Exemplo 56
6-Metoxi-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-l-il]metil>-l- (fenilsulfonil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 53 utilizando-se (2S)-2-metilpiperazina (0,025 g, 0,3 mmol). Rendimento: 26 mg (44%) de uma goma marrom após purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA). MS (ESI+) para C2xH25N3O3S m/z 400 (M+H)+.
Exemplo 57
6-Metoxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1- (fenilsulfonil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato) Preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 53 utilizando-se 1-metilpiperazina (0,03 ml, 0,3 mmol). Rendimento: 4 0 mg (67%) de uma goma cinza após purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA). MS (ESI+) para CsiH25N3O3S m/z 400 (M+H)+. Exemplo 58
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenil- sulfonil)-IH-indo1, bis(trifluoracetato)
Preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 53 utilizando-se BOC-homopiperazina (0,051 g, 0,3 mmol). Rendimento: 41 mg (69%) de uma goma marrom clara após purificação por HPLC/UV preparativa {Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA) . MS (ESI + ) para C2IH25N3O3S m/z 400 (M+H)+. Exemplo 59
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-
IH-indo1, trifluoracetato
Preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 53 utilizando-se pirrolidina (0,02 ml, 0,2 mmol). Rendimento: 27 mg (59%) de uma goma marrom após purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA). MS (ESI + ) para C20H22N2O3S m/z 371 (M+H) + . Exemplo 60
2-[{[6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-_ (metil)amino]etanol, trifluoracetato
Preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 53 utilizando-se 2-(metilamino)etanol (0,02 ml, 0,1 mmol). Rendimento: 11 mg (30%) de uma goma marrom após purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A 20-50% MeCN 0,1% TFA). MS (ESI + ) para Ci9H22N2O4S m/z 375 (M+H) + . Intermediário 35
4-Broiao-6-fluor-lH-indol
l-Bromo-5-fluor-2-metil-3-nitrobenzeno (2,00 g, 8,55
mmol) e (dimetoximetil)dimetilamina (5,66 ml, 42,7 mmol) em DMF seco (20 ml) foram postos em refluxo sob N2 por 8 h, então à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e extraída 5 vezes com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em AcOH (10 ml) e adicionado gota-a-gota a uma mistura em ebulição de Fe (s, pó fino) em AcOH (10 ml). A mistura foi posta em refluxo por 40 minutos, particionada entre DCM e Na2CO3 saturado aq./salmoura (a mistura foi filtrada através de celite antes da separação das fases). A camada de água foi extraída mais uma vez com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash (DCM/hexano 1:3) e produziu o composto título (660 mg, 39%) como um óleo amarelo. MS (ESI+) para C8H5BrFN m/z 214 (M+H)\
Intermediário 36
4-Bromo-6-fluor-1-(fenilsulfonil)-lH-indol
NaOH aq. 4M (5 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 4-bromo-6-fluor-lH-indol (500 mg, 2,34 mmol; Intermediário 35), cloreto de benzenosulfonila (329 μΐ g, 2,57 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (78 mg, 0,23 mmol) em DCM (30 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 1 h, combinada com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo-se este experimento e partindo-se de 4-bromo-6-fluor-lH-indol, 152 mg, 0,71 mmol; intermediário 35), lavada duas vezes com água, secada e concentrada. 0 produto (1,08 g, 100%) foi obtido como um sólido bege. MS (ESI + ) para Cx4H9BrFNO2S m/z 354 (M+H)\
Intermediário 37
6-Fluor-l- (fenilsulfon.il) -4-vinil-lH-indol
Tributil(vinil)estanano (0,413 ml, 1,41 mmol) e Pd(PPh3) 2OAc2 (53 mg, 0,071 mmol) foram adicionados a 2 frascos de micro-ondas contendo 4-bromo-6-fluor-1- (fenilsulfonil)-lH-indol (250 mg, 0,71 mmol; Intermediário 36) em MeCN seco (4 ml) cada. A mistura reacional foi irradiada com micro-ondas a 180°C por 720 s. A mistura foi combinada com uma batelada anterior deste intermediário (seguindo-se este experimento e partindo-se de 4-bromo-6- fluor-1- (fenilsulfonil)-lH-indol, 50 mg; Intermediário 36), filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por cromatografia flash (hexano/DCM 2:1). Isto produziu o produto (316 mg, 68%) como um sólido branco. MS (ESI + ) para C16Hi2FNO2S m/z 302 (M+H)\
Intermediário 38
6-Fluor-I-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído
OsO4 (26 mg, 0,1 mmol) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol (309 mg, 1,03 mmol; Intermediário 37) e 2,6-lutidina (239 μΐ, 2,05 mmol) em dioxano (18 ml). A mistura passou de incolor para preta em 1 minuto. Periodato de sódio (0,877 g, 4,1 mmol) em água (6 ml, aquecido para dissolver) foi adicionado. Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por 15 minutos, extraída com água (30 ml) e DCM (2 χ 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas para produzir o composto título (326 mg, 105%) como um sólido preto. MS (ESI + ) para C15Hi0FNO3S m/z 304 (M+H)\ Exemplo 61
6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH-
indol, bis(trifluoracetato)
6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (38
mg, 0,13 mmol; Intermediário 38), 1-BOC-piperazina (47 mg, 0,25 mmol), ácido aoético (72 μΐ, 1,25 mmol) e NaB(OAc)3H (80 mg, 0,38 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF , seco (4 ml) . A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a 100°C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto título (35 mg, 47%) foi obtido como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) para C19H20FN3O2S m/z 374 (M+H) + . Exemplo 62
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-
!0 ΙΗ-indol, bis (trif luoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 61 foi seguida
utilizando-se 1-BOC-homopiperazina (50 mg, 0,25 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto título (35 mg, 45 %) foi obtido como um sólido marrom olaro. MS (ESI+) para C20H22FN3O2S m/z 388 (M+H)\ Exemplo 63
6-Fluor-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-1- (fenilsulfonil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (38 0,13 mmol; Intermediário 38), (2S) -2-ruetilpiperazina
mg (25 mg, 0,25 mmol) , ácido acético (72 μΐ, 1,25 mmol) e NaB(OAc)3H (80 mg, 0,38 mmol) foram, nesta ordem, adicionados a THF seco (4 ml). A mistura foi irradiada com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtrada, concentrada e purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-55% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (13 mg, 17%) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C20H22FN3O2S m/z 388 (M+H) + .
Exemplo 64
6-Fluor-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-l- <fenilsulfonil)-lH-indol, bis(trifluoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 63 foi seguida utilizando-se (2R)-2-metilpiperazina (25 mg, 0,25 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 23-50% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (16 mg, 20 %) foi obtido como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para C20H22FN3O2S m/z 388 (M+H)+.
Exemplo 65
6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-
IH-indo1, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 63 foi seguida utilizando-se pirrolidina (21 μΐ, 0,25 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-55% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto titulo (22 mg, 37 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI + ) para Ci9Hi9FN2O2S m/z 359 (M+H)\
Exemplo 66
2-[{[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- (metil)amino]etanol, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 63 foi seguida utilizando-se 2-(metilamino)etanol (20 μΐ, 0,25 mmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (25 mg, 42 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI+) para C18Hi9FN2O3S m/z 363 (M+H)+. Exemplo 67
{[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-illmetil}-
dimetilamina, trifluoracetato
A parte experimental para o Exemplo 63 foi seguida
utilizando-se dimetilamina hidrocloreto (20 mg, 0,25 inmol). HPLC/UV preparativa (Sistema A, 22-52% MeCN, 0,1% TFA) 0 composto titulo (15 mg, 27 %) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI+) para C17H17FN2O2S m/z 333 (M+H) + . Exemplo 68
6-Fluor-4-[<4-metilpiperazin-l-il)metilj-1-(fenil- sulfonil)-IH-indo1, bis(trifluoracetato)
A parte experimental para o Exemplo 63 foi seguida utilizando-se 1-metilpiperazina (28 μΐ, 0,25 rmnol HPLC/UV preparativa (Sistema Af 22-52% MeCN, 0,1% TFA). composto titulo (15 mg, 27 %) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para C20H22FN3O2S m/z 388 (M+H)+. Intermediário 39
1- (Fenilsulfonil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -lH-indol-
6-ol
preparado pelo procedimento descrito para o exemplo 70 utilizando-se 6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin- l-ilmetil) -lH-indol (0,018 g, 0,05 mmol; Exemplo 59). Rendimento: 12 mg (71%) de um sólido vermelho amarronzado. MS (ESI+) para C19H20N2O3S m/z 357 (M+H)+. Exemplo 69
1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol- 6-il dimetilcarbamato, trifluoracetato
0 I-(Fenilsulfonil) -4- (pirrolidin-l-ilmetil) -ΙΗ-indol- 6-ol {12,2 mg; 0,034 mmol; Intermediário 39) foi dissolvido em 1 ml de piridina e foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoiIa (18,0 mg; 0,171 mmol). A reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi liberada do solvente e o material bruto foi purificado por HPLC preparativa. Rendimento: 4,9 mg (25%). MS (ESI+) para C22H25N3O4S m/z 428 (M+H)+.
Exemplo 7 0
4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-IH- indol-6-ol
A 4- (1,4-diazepan-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol (0,12 g, 0,03 mmol; Exemplo 58) foi adicionado HBr 33% em ácido acético (2 ml) e a mistura foi posta em refluxo com bloco STEM a 125°C por 20 h o que produziu 70% de conversão ao produto. Mais HBr em ácido acético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi posta em refluxo por mais 20 h o que produziu 90% de conversão ao produto. Mais HBr em ácido acético (1 ml) foi adicionado e a mistura foi posta em refluxo por mais 21 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e foi adicionada uma solução saturada de NaHCO3 (espumante) até pH neutro. A mistura foi extraída com 3*EtOAc/etanol (10:1). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado produzindo 9,5 mg (82%) de um sólido vermelho amarronzado. MS (ESI+) para C20H23N3O3S m/z 386 (M+H)+.
Intermediário 40
4-[(6-Metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-l-
carboxilato de tert-butila NaOH aq. 40% em peso (1 ml) foi adicionado a 4-({l- [(4-fluorfenil)sulfonil]-6-metoxi-lH-indol-4-íl}metil)- piperazino-l-carboxilato de tert-butila (626 mg, 1,12 mmol) em EtOH (10 ml). A reação foi posta em refluxo por 1,5 h, deixada atingir a temperatura ambiente e extraída com DCM (2 χ 50 ml) e água (40 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas para produzir 450 mg do produto bruto. A purificação foi realizada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-65% MeCN, 0,1% NH4OAc). 0 resíduo foi extraído com DCM e água e a camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada para produzir o composto título (130 mg, 32%, a partir de 1-[ (4-fluorfenil)- sulfonil]-6-metoxi-4-vinil-lH-indol; preparado de acordo com o método do Intermediário 33) como um sólido marrom claro. MS (ESI + ) para Ci9H27N3O3 m/z 346 (M+H)+.
Exemplo 71
1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-1-
ilmetil)-ΙΗ-indol, acetato
NaH (6 mg, 0,14 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 4-[(6-metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1- carboxilato de tert-butila (10 ■ mg, 0,029 mmol; Intermediário 40) em THF seco (1 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 5 minutos, foi adicionado cloreto de 4-fluorbenzenosulfonila (8 mg, 0,044 mmol) em THF seco (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em gelo e interrompida com gelo e o THF foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (3 ml) e foi adicionado HCl concentrado (0,5 ml). A mistura foi irradiada por micro- ondas a IOO0C por 300 s, o volume foi concentrado para -1,5 ml, seguindo-se filtração e purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 25-55% MeCN, 0,1% NH4OAc). 0 composto titulo (5 mg, 39%) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI+) para C20H22FN3O3S m/z 404 (MtH)+.
Exemplo 72
6-Metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluor- metil)fenil]sulfonil}-lH-indol, bis(trifluoracetato)
NaH (8 mg, 0,20 rnrnol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 4-[(6-metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1- carboxilato de tert-butila (23 mg, 0,067 mmol; Intermediário 40) em THF seco (1,5 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 45 minutos, foi adicionado cloreto de 3-(trifluormetil)benzenosulfonila (16 μΐ, 0, 099 mmol) em THF seco (2 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. Mais NaH (1 eq.) e cloreto de 3- (trifluormetil)benzenosulfonila (1,5 eq) foram adicionados com agitação continua por Ih 30 minutos. Mais NaH (3 eq.) foi adicionado com agitação continua 1 h. A mistura foi resfriada em gelo, interrompida com algumas gotas de água e acidificada com HCl concentrado (0,5 ml). 0 THF foi evaporado e MeOH (1,5 ml) foi adicionado. A mistura foi irradiada por micro-ondas a IOO0C por 300 s, seguindo-se filtração e purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 33-63% MeCN, 0,1% TFA) . O composto titulo (10 mg, 21%) foi obtido como um sólido incolor. MS (ESI + ) para C2iH22F3N3O3S m/z 454 (M+H)+.
Exemplo 73
1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-l- ilmetil) -ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato) NaH (18 mg, 0,47 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 4-[ (6-metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1- carboxilato de tert-butila (23 mg, 0,067 mmol; Intermediário 40) em THF seco (1,5 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 30 minutos e a cor passou de laranja para verde. Foi adicionado cloreto de 2- colorobenzenosulfonila (36 μΐ, 0,27 mmol) em THF seco (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. Mais NaH (3 eq) foi adicionado com agitação continua 1,40 h. Mais NaH (3 eq) foi adicionado, posto sob agitação por minutos, seguindo-se a adição de cloreto de 2-cloro- benzenosulfonila (1 eq) com agitação continua 2 h. Isto produziu -90% de conversão ao produto. A mistura foi resfriada em gelo, interrompida com algumas gotas de água e extraída com DCM (2x) e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas. 0 residuo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO0C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (10 mg, 24 %) foi obtido como um sólido azul. MS (ESI + ) para C20H22ClN3O3S m/z 420 (M+H) + .
Exemplo 7 4
1-[(3-cioro-2-metilfenil)sulfonil]-6-metoxi-4- (piperazin-l-ilmetil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
NaH (18 mg, 0,47 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 4-[(6-metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1- carboxilato de tert-butila (23 mg, 0,067 mmol; Intermediário 40) em THF seco (1,5 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 30 minutos e a cor passou de laranja para verde. Foi adicionado cloreto de 3- cloro-2-metilbenzenosulfonila (60 mg, 0,27 mmol) em THF seco (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. Mais NaH (3 eq) foi adicionado com agitação continua 1,40 h. Mais NaH (3 eq) foi adicionado, posto sob agitação por 15 minutos, seguindo-se a adição de cloreto de 3-cloro-2-metilbenzenosulfonila (2 eq) com agitação continua por 2h. Mais NaH (3 eq) e cloreto de 3-cloro-2- metilbenzenosulfonila (1 eq) foram adicionados com agitação continua durante a noite. Isto produziu -80% de conversão ao produto. A mistura foi resfriada em gelo, interrompida com algumas gotas de água e extraída com DCM (2x) e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando-se micro- ondas a 100°C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA). O composto título (14 mg, 32%) foi obtido como um sólido azul. MS (ESI+) para C21H24ClN3O3S m/z
434 (MtH)+.
Exemplo 7 5
1-[(2,5-Dimetoxifenxl)sulfonil]-6-metoxi-4- (piperazin-l-ilmetil)-ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
NaH (18 mg, 0,47 mmol, 60% em óleo mineral) foi
adicionado a 4-[ (6-metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1-
carboxilato de tert-butila (23 mg, 0,067 mmol; intermediário 40) em THF seco (1,5 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 30 minutos e a cor passou de laranja para verde. Foi adicionado cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila (63 mg, 0,27 mmol) em THF seco (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. Mais NaH (3 eq) foi adicionado com agitação continua por 1,40 h. Mais NaH (3 eq) foi adicionado, posto sob agitação por 15 minutos, seguindo-se a adição de cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila (2 eq) com agitação continua por 2 h. A mistura foi resfriada em gelo, interrompida com algumas gotas de água e extraída com DCM (2x) e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiado utilizando- se micro-ondas a 100°C por 300 s. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto título (14 mg, 31%) foi obtido como um sólido azul. MS (ESI + ) para C22H27N3O5S m/z
446 (M+H) + .
Exemplo 7 6
2-{[6-Metoxi-4-(piperazin-1-ilmetxl)-lH-indol-l- il]sulfonil}benzonitrila, bis(trifluoracetato)
NaH (18 mg, 0,47 mmol, 60% em óleo mineral) foi
adicionado a 4-[(6-metoxi-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1-
carboxilato de tert-butila (23 mg, 0,067 mmol; intermediário 40) em THF ' seco (1,5 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 30 minutos e a cor passou de laranja para verde. Foi adicionado cloreto de 2- cianobenzenosulfonila (54 mg, 0,27 mmol) em THF seco (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. Mais NaH (2 eq) e cloreto de 2-cianobenzenosulfonila (1 eq) foram adicionados com agitação contínua por 1,40 h. Mais NaH (3 eq) foi adicionado, posto sob agitação por 15 minutos, seguindo-se a adição de cloreto de 2-cianobenzeno- e A
10
sulfonila (1 eq) com agitação continua por 2 h. Isto produziu -7 0% de conversão ao produto. A mistura foi resfriada em gelo, interrompida com algumas gotas de água e extraída com DCM (2x) e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml irradiado utilizando-se micro-ondas a IOO=C por 300 s. mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 16-47% MeCN, 0,1% TFA). 0 composto título (13 mg, 31%) foi obtido como um sólido azul. MS (ESI+) para C2IH22N4O3S m/z 411 (M+H) + . Exemplo 77
({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)-
amina, trifluoracetato
A l-[(4-fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeído
(30 mg, 0,10 mmol; Intermediário 13) em MeOH seco (2 ml) foram adicionados acetato de amônio (76 mg, 1,0 rronol) e NaBH3CN (19 mg, 0,30 mmol). A mistura foi irradiada com micro-ondas por 10 minutos a 130°C seguindo-se filtração e purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA). Isto produziu o composto título (5 mg, 12%) como um sólido incolor. MS (ESI+) para C15H13FN2O2S m/z
288 [M-NH2I + .
Exemplo 78
N- ({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-
iUmetil) etanamina, trif luoracetato
Etilamina (2M em THF, 0,20 ml, 0,40 mmol) foi adicionada a 1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-carbaldeído (30 mg, 0,10 itmol; Intermediário 13) em THF seco (3 ml). A mistura foi posta sob agitação por 20 minutos, seguindo-se a adição de ácido acético (57 μΐ, 0,99 mmol) e NaBH3(OAc)3 (105 mg, 0,50 mmol). A mistura reacional foi irradiada com micro-ondas por 30 minutos a 130°C, filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por HPLC/UV preparativa ; (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA) . Isto produziu o composto titulo (4 mg, 10%) como um sólido incolor. MS (ESI + ) para CnHi7FN2O2S m/z 333 (MtH) + .
Intermediário 41
4-Bromo-3-metil-2-nitrofenol
o 2-Nitro-3-metilfenol (10 g, 65 mmol) foi dissolvido
em CHCl3 (10 ml) e resfriado em gelo. Br2 (3,2 ml, 62 rrmol) foi dissolvido em ácido acético concentrado (7,5 ml) e adicionado gota-a-gota à solução. A mistura reacional foi posta sob agitação a 0°C por 2 horas. Foi adicionado gelo L5 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CHCl3, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 4-bramo-3-metil-2-nitrofenol, 15
g (99%) . Intermediário 42
4-bromo-3-metil-2-nitrofenil éter metilico
4-Bromo-3-metil-2-nitrofenol (7,17 g, 31 mmol, intermediário 41) foi dissolvido em acetona (50 ml) . Foi adicionado K2CO3 (8,65 g, 62 mmol), seguido de MeI (3,9 ml, 62 mmol) e a mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura bruta foi concentrada, foi adicionada H2O e a mistura foi extraída com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para produzir 4-bromo-3-metil-2-nitrofenil éter metilico, 7 g
(92%). Intermediário 43
4-Bromo-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol
4-Bromo-3-metil-2-nitrofenil éter metilico (6,8 g, 27,6 -ol, Intermediário 42) foi dissolvido em DMF (20 ml). Dimetilformamida dimetilacetal (6 ml) e pirrolidina (2,3 ml, 28 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, foi adicionado CH2Cl2 e a mistura foi extraida com H2O, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi dissolvido em ácido acético, e adicionado gota-a-gota a uma solução de Fe (4,5 g, 82 mmol) em ácido acético em ebulição (40 ml). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 30 minutos e então deixada resfriar para a temperatura ambiente. Foi adicionada H2O e a mistura foi neutralizada com Na2CO3, extraida com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica (acetato de etila/heptano 1:1) para produzir 4-bromo-7- metoxi-indol como um óleo escuro. 0 material foi
imediatamente utilizado na etapa seguinte.
4-Bromo-7-metoxi-indol (2 g, 8,8 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (300 ml). Foi adicionado PhSO2Cl (2,4 g, 9,4 mmol, seguido de hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (0,34 g, 0,88 mmol) e NaOH 4M aquoso (17 ml), nesta ordem. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com CH2Cl2, lavada com H2O, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi recristalizado a partir de etanol para produzir 4-bromo-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, 0,9 g. Exemplo 7 9
7-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)- ΙΗ-indol, bis(trifluoracetato)
4-Bromo-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol (200 mg,
0,55 mmol, Intermediário 43), tributil-vinil-estanho (348
mg, 1,1 mmol) e bis(acetato)bis(trifenilfosfina)-
paládio (II) (46 mg, 0,06 mmol) foram misturados em acetonitrila seca (2 ml) e aquecidos em micro-ondas a 180°C por 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de celite e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em ooluna em silica (CHCl3Zhexano 7:3) para produzir 4-vinil-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, 0,19 g, O qual foi utilizado imediatamente na etapa
seguinte.
Este material (0,19 g, 0,61 mmol) foi dissolvido em dioxano (7 ml), foram adicionados 2,6-lutidina (0,13 g, 1,22 mmol) e OsO4 (23 mg, 0,09 mmol) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por um minuto e foi adicionado NaIO4 (0,51 g, 2,4 mmol) em H2O (ca 1 ml) . A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por minutos. Foi adicionado CHCl3 e a mistura foi extraida com HCl 2M aquoso, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 4-carbaldeido-7-metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol. 0 aldeido bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
4-Carbaldeido-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol
(0,25 g, 0,8 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml), foram , adicionados boc-piperazina (0,3 g, 1,6 mmol) e NaCNBH3 (64 mg, 0,96 mmol), seguidos de ácido acético (até pH - 5). A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura
ambiente por 18 horas.
A mistura reacional foi concentrada e o material
bruto foi purificado por cromatografia em coluna em silica
(acetato de etila/heptano 2:1) para produzir 4-{[7-metoxi-
1- (f enilsulfonil) -lH-indol-4-il]metilípiperazino-l-
carboxilato de tert-butila, 0,38 g, o qual foi utilizado
imediatamente na etapa seguinte. L0 4-{[7-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-
piperazino-l-carboxilato de tert-butila (0,38 g, 0,78 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml), foi adicionada uma mistura metanol/HCl concentrado 4:1 (1 ml) e a mistura reacional foi aquecida em micro-ondas a 100°C per 3 minutos. FOi adicionada H2O e a mistura foi extraída com CHCl3, a fase aquosa foi alcalinizada com Na2CO3 e extraída com acetato de etila, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando- se ACE Prep ÜV C8 150 χ 30 mm, fluxo de 38 ml/minuto, tempo de gradiente de 8,5 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (15-45% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 12 mg (2,5%). Goma marrom clara. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 386. Intermediário 44
4-Bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-indol
Hidreto de sódio (2,8 g, 60%, 70,4 mmol) foi lavado com heptano para remover o óleo mineral antes da reação. 0 hidreto de sódio foi misturado com THF (250 ml) e resfriado em banho de gelo antes de ser adioionado 4-bromoindol (4,6 g, 23,5 mino 1) · a mistura reacional foi posta sob agitação por 15 minutos antes da adição de cloreto de benzenosulfonila (6,22 g, 35,2 mmol). A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Gelo e água foram adicionados seguidos de EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) antes da evaporação do solvente. 0 produto bruto obtido era puro o suficiente para ser utilizado na etapa seguinte. Obteve-se 8,52 g de um óleo que
sólidoificou em repouso, rendimento: 100%. MS (ESI+) para
C14H10BrNO2S m/z 336 (M+H) + .
Intermediário 45
1-(Fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol
4-Bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-indol (8,52 g, 25,3 UimoI, intermediário 44) foi dissolvido em tolueno seco (20 ml) sob atmosfera de N2 (g) antes da adição de Vinilestanano (16,07 g, 50,7 MaoD e acetato de bis[trifenilfosfina)paládio (II) (0,95 g, 1,3 mmol). A reação foi aquecida para 110ϋΟ por 16 h, a mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um chumaço de celite, e o solvente foi i evaporado. 0 óleo obtido foi dissolvido em acetonitrila e hexanos, as fases foram separadas. A fase em acetonitrila foi evaporada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash utilizando-se DCM 30% em hexanos. Foram isolados 4,4 g do produto desejado como um sólido branco, rendimento: 62%. MS (ESI+) para Ci6Hi3NO2S m/z 28 4 (M+H) +.
Intermediário 46
2-Metil-I-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol
1-(Fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol (190 mg, 0,7 mmol, Intermediário 45) foi pesado em um frasco reacional pré- seco e purgado com nitrogênio gasoso por 1 h. Foi adicionado THF seco (50 ml) e o frasco reacional foi resfriado para ~78°C antes da adição de LDA (0,35 ml, 0,7 mmol, 2M) . A reação foi posta sob agitação por 15 minutos antes da adição de da adição de iodometano (95,2 mg, 0,7 mmol). A mistura reacional foi deixada lentamente atingir a temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado 1 ml de MeOH e a mistura reacional foi evaporada em silica. Purificação por cromatografia fIash utilizando-se DCM 20% em hexanos produziu 61 mg de um sólido branco, 30% de rendimento. MS (ESI + ) para Ci7Hi5NO2S m/z 298 (M+H)+.
Intermediário 47
2-Metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído
2-Metil-I-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol-4 (61 mg, 0,2 mmol, Intermediário 46) foi dissolvido em dioxano (50 ml) antes da adição de 2,6-lutidina (44 mg, 0,4 mmol). Tetróxido de ósmio (2,61 mg, 0,01 mmol) foi adicionado como um sólido. Periodato de sódio (175 mg, 0,8 mmol) dissolvido em água (6 ml) (aquecido para dissolver) foi adicionado à solução de dioxano. A mistura reacional foi posta sob agitação por 2 h à temperatura ambiente. Foram adicionados água e DCM, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM 5 vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado por
cromatografia flash utilizando-se DCM 15% em hexanos como eluente. Obteve-se 50 mg, do produto como um óleo violeta, rendimento: 83%. MS (ESI + ) para Ci6H13NO3S m/z 300 (M+H)+.
Intermediário 48
4-{[2-Metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil>- piperazino-l-carboxilato de tert-butila
2-Metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (94 mg, 0,3 mmol, Intermediário 47) foi dissolvido em THF (seco) (4 ml) antes da adição de boc-piperazina (87,7 mg, 0,5 mmol) seguida de ácido acético (188 mg, 3,1 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (199 mg, 0,9 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida em micro- ondas por 720 s a 130°C. O solvente foi evaporado, foram adicionados água e DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (30-60) . Foram isolados 110 mg, como um óleo, rendimento: 80%. MS (ESI + ) para C25HsiN3O4S m/z 470 (M+H)+.
Exemplo 80
2-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, hidrocloreto
4-{[2-Metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- piperazino-l-carboxilato de tert-butila (110 mg, 0,23 mmol, Intermediário 48) foi dissolvido em MeOH (4 ml) e 1 ml de HCl concentrado e aquecido para IOO0C por 3 minutos em micro-ondas. Evaporado o solvente, foram obtidos 8 6 mg de um sólido branco, rendimento: 100%. MS (ESI+) para C2oH23N302S m/z 370 (M+H)+. Intermediário 49
1- (Fenilsulfonil) -lH-indol-4-carbaldeido
IH-Indol-4-carbaldeido (0,300 g, 2,01 mmol), cloreto de benzenosulfonila (0,47 g, 2,67 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (0,070 g, 0,21 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 ml) e foi adicionado NaOH (413 mg, 10,33 mmol) em água (3 ml) . A mistura foi posta sob agitação durante a noite e diluída com água e extraída com diclorometano (lx). Os orgânicos combinados foram secados (MgS04) e o produto bruto foi purificado com um plugue de sílica utilizando-se MeOH 1% em diclorometano eluente. Rendimento: 541 mg (95%). Sólido branco. MS (eletronspray ; [M+H]+) m/z 286,3.
Intermediário 50
4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il3metil}piperazino-
1,2-dicarboxilato de 1-tert-butila 2-metila
Piperazino-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butila 2- metila (0,205 g, 0,64 mmol), 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- carbaldeído (0,160 g, 0,56 mmol, Intermediário 49) e ácido acético (0,100 g, 1,68 mmol) foram dissolvidos em MeOH (5 ml) e postos sob agitação por 3 minutos antes da adição de cianoborohidreto de sódio (0,060 g, 0,95 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e a mistura foi evaporada e particionada entre água e diclorometano. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por
cromatografia flash utilizando-se MeOH 1% a MeOH 2,5% em diclorometano. óleo incolor. Este intermediário foi utilizado diretamente na etapa seguinte para produzir o Intermediário 51. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 514,6. Intermediário 51
Ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-4-{[1-(fenilsulfonil)- lH-indol-4-il]metil}piperazino-2-carboxilico
4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metilIpiperazino- 1,2-dicarboxilato de 1-tert-butila 2-metila (todos do Intermediário 50) foi dissolvido em KOH IM (3 ml) em MeOH (3 ml) e THF (3 ml) e posto sob agitação durante a noite. A mistura foi evaporada e diluída com diclorometano e água. 0 pH foi ajustado para 4 com HCl IN (2,5 ml) e uma solução saturada de dihidrogenofosfato. A fase orgânica foi evaporada e purificada por cromatografia flash utilizando- se MeOH 2,5% a MeOH 5% em diclorometano. Rendimento: 85 mg (30%, calculado a partir de 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- carbaldeído). Sólido branco. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 500,4.
Exemplo 81
4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- piperazino-2-carboxilato de metila, bis(trifluoracetato)
4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazino- 1,2-dicarboxilato de 1-tert-butila 2-metila (0,013 g, 0,025 mmol, Intermediário 50) foi dissolvido em diclorometano (1 ml) e TFA (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi posta sob agitação por lhe evaporada. Rendimento: 16 mg (100%) . óleo incolor. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 414,6.
Exemplo 82
(4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazin- 2-il)metanol, bis(trifluoracetato)
BH3 IM em THF (0,2 ml, 0,2 mmol) foi adicionado gota- a-gota a uma solução de ácido 1- (tert-butoxicarbonil)-4- {[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazino-2- carboxílico (0,010 g, 0,020 mmol, Intermediário 51) em THF (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação por 2 dias à temperatura ambiente. Foram adicionados TFA (1 ml) e água (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação durante a noite. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH, filtrada e purificada por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 150 χ 30 mm, fluxo de 38 ml/minutos, tempo de gradiente de 8,5 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (31-62% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 2,7 mg (22%). óleo incolor. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 386,4.
Procedimento geral para a aminação redutora utilizada nos Exemplos 83-87:
1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (0,015 g, 0,053 mmol, Intermediário 49), amina em questão (0,16 mmol) e ácido acético (0,031 g, 0,53 mmol) foram dissolvidos em THF (1 ml) e foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,033 g, 0,16 mmol). As misturas foram postas sob agitação a 40°C por 3 horas, evaporados e purificadas como descrito abaixo: Exemplo 83
(2-Metoxietil){[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}amina, trifluoracetato
Jimina: 2-Metoxietilamina (0,012 g, 0,16 mmol) Purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 21 χ 50 mm, fluxo de 25 ml/minuto, tempo de gradiente 11 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (11-41% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 22,3 mg. Goma incolor. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 345,4.
Exemplo 84
N-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}propan-2- amina, trifluoracetato
Amina: iso-Propilamina (0,0093 g, 0,16 mmol)
Purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 21 χ 50 mm, fluxo de 25 ml/minuto, tempo de gradiente 11 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (12-42% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 6,2 mg. Sólido branco. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 329,4.
Exemplo 85
4-{[4-(2-Metoxietil)piperazin-l-il]metil}-l-(fenil- sulfonil)-IH-indo1, bis(trifluoracetato)
Amina: 1-(2-Metoxietil)piperazina (0,015 g, 0,11
rnmol)
Purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 21 χ 50 mm, fluxo de 25 ml/minutos, tempo de gradiente 11 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% THF A e CH3CN (9-39% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 24,1 mg (86%). Goma incolor. MS {eletronspray; [M+H]+) m/z 414,5. Exemplo 8 6
((2R) -l-{ [1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- pirrolidin-2-il)metanol, trifluoracetato
Amina: D-Prolinol (0,011 g, 0,11 mmol)
Purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 21 χ 50 mm, fluxo de 25 ml/minutos, tempo de gradiente 11 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/O,1%TFA e CH3CN (11-41% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 23,0 mg (86%). Goma incolor. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 371,4.
Exemplo 87
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, trifluoracetato
Amina: Azetidina hidrocloreto (0,010 g, 0,11 mmol)
Purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 21 χ 50 mm, fluxo de 25 ml/minutos, tempo de gradiente 11 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (11-41% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254nm). As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 14,9 mg (64%). Goma incolor. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 327,4.
Intermediário 52
4-Bromo-5-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de etila
a molécula alvo foi obtida de acordo com a literatura (Kruse, L.I., Meyer, M. D. Ergoline synthons. 2. "Synthesis of 1,5-DiHydrobenz[[cd]indol-4(3H)-ones and 1, 3, 4, 5- Tetrahycirobenz [ cd] indol-4-amines . " J. Org. Chem. 198 4 , 4 9, 4761-4768). MS (ESI + ) para Ci2H12BrNO3 m/z 298/300 (M+H)+.
Intermediário 53
4-Bromo-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- carboxilato de etila
Procedimento: como para o Intermediário 44.
4-Bromo-5-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de etila (1,5 g, 5,0 mmol, Intermediário 52) produziu 0,96 g de um pó branco, rendimento 44%. MS (ESI + ) para C18H16BrNO5S m/z 438 (M+H) +.
Intermediário 54
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol-2- carboxilato de etila
Procedimento: como para o Intermediário 45.
4-Bromo-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- carboxilato de etila (0,96 g, 2,2 mmol, Intermediário 53) produziu um rendimento quantitativo do produto como um sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) para C20Hi9NO5S m/z 386 (M+H) +.
Intermediário 55
4-Formil-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- carboxilato de etila
Procedimento: como para o Intermediário 47.
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol-2-carboxilato de etila (860 mg, 2,2 mmol, Intermediário 54) produziu 440 mg do produto como um sólido esbranquiçado, rendimento 51%. MS (ESI + ) para Ci9H17NO6S m/z 388 (M+H) + .
Intermediário 56
4-{[4-(tert-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]metil}-5- metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-carboxilato de etila Procedimento: como para o Intermediário 48.
4-Formil-5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2- carboxilato de etila (440 mg, 1,2 mmol, Intermediário 55) produziu 330 mg do produto desejado como um sólido incolor, rendimento 52%. MS (ESI+) para C28H35N3O7S m/z 558 (M+H)+.
Exemplo 8 8
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)- lH-indol-2-carboxilato de etila
Procedimento: como para o Exemplo 80.
4-{[4-(tert-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]metil}-5- metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-carboxilato de etila (32 mg, 0,057 mmol, Intermediário 56) produziu 15,9 mg, rendimento 61% após MS (ESI+) preparativa em condições neutras para C23H27N3O5S m/z 458 <M+H)+.
Intermediário 57
4-{[4-(tert-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]metil}-5- metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-carboxilato de litio
4-{[4-(tert-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]metil}-5- metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-carboxilato de etila (330 mg, 0,6 mmol, Intermediário 56 ) foi dissolvido em THF (10 ml) antes da adição de hidróxido de litio (17 mg, 0,7 mmol) seguido de 4 ml de água. A mistura reacional foi aquecida para 70°C por 24 h antes da reação estar completa. A mistura reacional foi evaporada. Isto produziu 3 g de um sólido branco que foi lavado com várias porções de DCM quente e então THF quente. As fases de lavagem combinadas foram evaporadas. Isto produziu 270 mg de um sólido ligeiramente marrom. Rendimento 83%. MS (ESI+) para C26H30N3O7SLi m/z 530 (M+H) + . 10
15
20
Intermediário 58
4-{ [5-Met.oxi.-2- [ (metilamino)carbonil] -1- (fenil-
sulfonil)-lH-indol-4-il3metil}piperazina-l-carboxilato de
tert-butila
Ácido 4-{[4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-l-il]metil}-
5-metoxi-lH-indol-2-carboxilico (14 mg, 0,0274 mol, Intermediário 57) foi dissolvido em DCM (5 ml) ants da adição de trietilamina {11 mg, 109 mmol) seguida de metilamina hidrocloreto (4 mg, 0,055 mmol). À mistura reacional foram adicionados dimetil(aminopropil)-
carbodiimida hidrocloreto (11 mg, 0,055 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,055 mmol). A mistura
reacional foi posta sob agitação a 40°C por 24 h. Água foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi evaporada e o produto bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa. Isto produziu 3,4 mg do produto como um sólido branco, rendimento 23%. MS (ESI+) para C27H34N4O6S m/z
543 (M+H)\
Intermediário 59
4-{ [2- [ (Etilamino) carbonil] -5-metoxi-l- (feml-
sulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de
tert-butila
Procedimento: como para o Intermediário 58. Utilizando-se ácido 4-{ [4-(tert-butoxicarbonil)-
>5 piperazin-l-il]metil}-5-metoxi-lH-indol-2-carboxilico (14
mg, 0,0274 mmol, Intermediário 57) e metanamina hidrocloreto (3,709 mg, 0,0549 mmol como material de partida foram produzidos 6,3 mg do produto como um sólido branco, rendimento 42%. MS (ESI+) para C28H36N4O6S m/z 557
(M+H)+. Intermediário 60
4-[(5-Metoxi-I-(fenilsulfonil)-2-{[(2-tienilmetil)- amino]carbonil}-lH-indol-4-il)metil]piperazino-1- carboxilato de tert-butila
Procedimento: como para o Intermediário 58.
Utilizando-se ácido 4-{ [4-(tert-butoxicarbonil) - piperazin-l-il]metil}-5-metoxi-lH-indol-2-carboxilico (14 mg, 0,0274 mmol, Intermediário 57) e 1-(2-tienil)metanamina (6,21 mg, 0, 0549 mmol) como material de partida foram produzidos 2,8 mg do produto como um sólido branco, rendimento 16%. MS (ESI+) para C3iH36N4O6S2 m/z 625 (M+H)+.
Exemplo 89
5-Metoxi-N-meti1-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1- ilmetil)-lH-indol-2-carboxamida, trifluoracetato
4-{[5-Metoxi-2-[(metilamino)carbonil]-1-(fenil- sulfonil )-lH-indol-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de tert-butila (3,4 mg, 0,063 mmol, Intermediário 58) foi dissolvido em DCM (2 ml) antes da adição de TFA (1 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação por 2 h à temperatura ambiente antes de estar completa. 0 solvente foi evaporado e óleo obtido foi dissolvido em metanol e o solvente foi evaporado. O sólido marrom obtido foi armazenado a vácuo por 24 h. Foi obtido rendimento quantitativo. MS (ESI+) para C22H26N4O4S m/z 443 (M+H)+.
Exemplo 90
N-Etil-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1- ilmetil)-IH-indol-2-carboxamida, trifluoracetato
Procedimento: como para o Exemplo 89.
4-{[2-[(etilamino)carbonil]-5-metoxi-l-(fenil-sulfonil)- lH-indol-4-il]metil}piperaζina-l-carboxilato de tert-butila (6,3 mg, 0,113 mmol, Intermediário 59), produziu rendimento quantitativo do produto que foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI+) para C23H28N4O4S C2HF3O2 m/z 457 (M+H) + . Exemplo 91
5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-N- (2-tienilmetil>-lH-indol-2-carboxamida, trifluoracetato
Procedimento: como para o Exemplo 89.
4-[(5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-2-{[(2-tienilmetil)-
amino]carbonil}-lH-indol-4-il)metilIpiperazina-l-carboxilato
de tert-butila (2,8 mg, 0,0045 mmol, Intermediário 60), produziu rendimento quantitativo do produto que foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para C26H28N4O4S2 C2HF3O2 m/z
525 (M+H) +.
Exemplo 92
4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol, trifluoracetato
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido
(Intermediário 34, 0,020 g, 0,063 mmol), azetidina hidrocloreto (0,071 g, 0,76 mmol) e ácido acético (0,019 g, 0,32 mmol) foram dissolvidos em MeOH (2 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,67 g, 0,32 nrmol) fcram adicionados. A mistura foi posta sob agitação por 1 hora antes da adição de 5 gotas de HCl IN e a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep OV C8 150 χ 30 mm, fluxo de 38 ml/minuto, tempo de gradiente 8,5 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (25-51% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 15 mg (51%). Sólido branco. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 357,4.
Intermediário 61
4-Bromo-5-(benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol
Utilizando-se o mesmo procedimento que para o Intermediário 44 partindo-se de 5-(benziloxi)-4-bromo-lH- indol, 3,8 5 g (12,7 mmol) produziu-se 5,71 g (101%) de um óleo em cristalização verde escuro. MS (ESI+) para C2IHi6BrNO3S m/z 442/444 (M+H)+.
Intermediário 62
5-(Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- carbaldeido
A reação foi realizada utilizando-se o mesmo procedimento que para o Intermediário 75 com o Intermediário 61, 4,74 g (10,7 mmol) como material de partida. 0 produto bruto foi cromatografado em uma coluna de silica inicialmente com éter de petróleo/EtOAc 90/10 depois 80/20 como eluente para produzir 5-(benziloxi)-1- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido, 2,44 g (58%) como um sólido amarelo. MS (ESI + ) para C22Hi7NO4S m/z 392 (M+H)\
Intermediário 63
4-{[5-(Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}piperazina-l-carboxilato de tert-butila
A 5-(benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido, Intermediário 62, 205 mg (0,52 mmol) em dicloroetano [DCE] (10 ml) foram adicionados BOC-piperazina, 137 mg (0,74 mmol), NaBH(OAc)3, 333 mg (1,6 mmol) e HOAc, 45 mg (0,8 mmol) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente em tubo de teste vedado durante a noite. Água foi adicionada, as fases foram separadas e a fase orgânica seca (MgSO4) foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo preto foi crômatografado em uma coluna de sílica com CHCl3 100% como eluente para produzir 260 mg (88%) de um óleo escuro. MS (ESI+) para C3iH35N3O5S m/z 562 (M+H)\
Intermediário 64
4-{[5-Hidroxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil>- piperazina-l-carboxilato de tert-butila
A uma solução de 5-(benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-4- (piperazin-l-ilmetil)-ΙΗ-indol, Intermediário 63, 1,20 g (2,1 mmol) em MeOH foi adicionado Pd/C 10%, 200 mg e a suspensão foi lavada várias vezes com N2. A agitação foi interrompida e o Pd/C foi deixado sedimentar, foi adicionado formiato de amonio, a atmosfera de N2 foi novamente aplicada e a mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de ura chumaço de Celite, o solvente foi removido a pressão reduzida e o óleo amarelo claro foi cromatografado em uma coluna de sílica com CHCl3 (100%) para produzir a molécula alvo como uma espuma incolor, 0,59 g (59%). MS (ESI+) para C24H29N3O5S m/z 472
(M+H) +.
Exemplo 93
1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-5-
ol, trifluoracetato
4-{[5-Hidroxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- piperaζina-l-carboxilato de tert-butila, {10 mg, 0,018 mmol, Intermediário 64) foi dissolvido em DCM/TFA 50/50 (1 ml) e deixado à temperatura ambiente por 4 horas tempo após o qual o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma HPLC preparativa, Método A, 10
15
20
25
para produzir 5,5 mg (53 %) do composto alvo como um óleo incolor. MS (ESI + ) para C19H2IN3O3S m/z 372 (M+H)+.
Intermediário 65
4-Pirazin-2-il-lH-indol
4-Bromoindol (0,1 g, 0,51 mmol), bis(pinacolato)- diboro (0,172 g, 0,77 mmol), acetato de potássio (0,075 g, 0,765 mmol) e PdCl2 (0,022 g, 0,031 mmol) foram dissolvidos em DME (3 ml) e aquecidos em micro-ondas por 900 segundos a 125°C. Ά reação foi resfriada e foram adicionados NaHCO3 (0,129 g, 1,53 mmol), 2-cloropirazina (0,087 g, 0,77 mmol) tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,0295 g, 0,026 mmol), H2O (1 ml) e DME (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação em micro-ondas por 900 segundos a 120°C. A mistura foi diluida com diclorometano e filtrada. 0 filtrado foi lavado com água <2x), secado (MgSO4) e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatcgrafia flash utilizando-se CH3OH 2,5% a 5% em diclorometano. Não puro, purificado por cromatografia flash utilizando-se hexano/EtOAc 7:3 a 1:1 como eluente. Rendimento: 93 mg (47%). Sólido branco. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 196,3.
Intermediário 66
1- (Fenilsulfonil)-4-pirazin-2-il-lH-indol
4-Pirazin-2-il-lH-indol (0, 060 g, 0, 307 mmol, intermediário 65), cloreto de benzenosulfonila (0,071 g, 0,40 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (0,010 g, 0,031 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 ml) e foi adicionado NaOH (0,061 g, 1,5 mmol) em água (1 ml). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite e a mistura foi diluida com diclorometano e , água e extraída com diclorometano (2x) . A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando-se CH2Cl2 para 1% MeOH em CH2Cl2 como eluente. Rendimento: 81 mg (79%). Sólido branco. MS (eletronspray; [M+H]+) m/z 336,4.
Exemplo 94
1-(Fenilsulfonil)-4-piperazin-2-il-lH-indol, bis(trifluoracetato)
1-(Fenilsulfonil)-4-pirazin-2-il-lH-indol (0,081 g,
0,242 mmol, Intermediário 66) e Pd(OAc)2 (0,020 g, 0,089 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (20 ml) e postos sob agitação sob atmosfera de H2 (55 psi) . Após 2,5 horas a reação foi evaporada e particionada entre diclorometano e em Na2CO3. A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep UV C8 150 χ 30 rmn, fluxo de 38 ml/minutos, tempo de gradiente 8,5 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (10-35% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. 0 produto foi isolado como o sal de TFA. Rendimento: 30 mg (22%). Sólido branco. MS (eletronspray;
[M+H]+) m/z 342,4.
Exemplo 95
4-(1,4-Dimetilpiperazin-2-il)-1-(fenilsulfonil)-IH- indol, bis(trifluoracetato)
1-(Fenilsulfonil)-4-piperazin-2-il-lH-indol bis(tri- fluoracetato) (0,015 g, 0,044 mmol, Exemplo 94) e f ormaldeido 30% em água (0,044 g, 0,44 mmol) foram dissolvidos em MeOH (2 ml) e foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,046 g, 0,22 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 2 horas à temperatura ambiente e foram adicionadas 3 gotas de HCl IN. A reação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep OV C8 150 χ 30 mm, fluxo de 38 ml/minutos, tempo de gradiente 8,5 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (19-46% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de UV (254 nm) . Rendimento: 4,0 mg (15%). Sólido branco. MS (eletronspray;
[M+H]+) m/z 370,4.
Exemplo 96
[7-Metoxi-I-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il](piperazin-
1-il)aoetonitrila, trifluoracetato
I-Benzenosulfoni1-7-metoxi-IH-indol-4-carbaldeido (50
mg, 0,2 «1, preparado como no Exemplo 79), piperazina (28 mg, 0,3 mmol) e metanol (0,5 ml) foram colocados em um tubo adequado para irradiação por micro-ondas. A mistura foi aquecida a IOO=C por 1 minuto em forno de micro-ondas. Foi adicionado cianeto de trimetilsilil (21 μΐ, 0,2 mmol) e o tratamento térmico, 100°C por 1 minuto, foi repetido. LCMS indicou a formação do produto esperado. 0 produto bruto foi purificado utilizando-se prep LC em uma coluna YMC (24-52% MeCN durante 16 minutos). Foram obtidos 26,2 mg (40%). MS ESI+ para C16H13NO4S, m/z 325 (M-piperazina)
ξ/ζ 384 (M-nitrila)+, m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 97
4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol, trifluoracetato
l-Benzenosulfonil-7-metoxi-lH-indol-4-carbaldeido (20
0,06 mmol preparado como no Exemplo 79) azetidina hidrocloreto (30 mg, 0,32 mmol) e acetato de sódio (26 mg,
A
mg,
30 ο 32 mmol) foram misturados em 1,2-dicloroetano (1 ml), mistura foi posta sob agitação a 40°C por 1 h, resfriada para a temperatura ambiente seguindo-se a adição de triacetoxiborohidreto de sódio (22 mg, 0,1 imnol) . A
mistura foi posta sob agitação durante a noite. Nenhum material de partida permaneceu de acordo com LCMS. A mistura foi evaporada, dissolvida em DMF, filtrada e purificada em HPLC preparativa YMC 40 ml/minutos 22-50 ml MeCN durante 16 minutos. Foram obtidos 9,8 mg (43%). MS ESI+ para C19H20N2O3S m/z 357 (M+H) + .
Exemplo 98
<[1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmatil)-IH-indol-
5-il]oxi}acetonitrila
A uma solução de 4-([5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de tert-butila
(45 mg, 0,10 mmol; Intermediário 64) em DCM seco (2 ml) foram adicionados bromoacetonitrila, 57 mg (0,48 mooI),
hidrogenosulfato de tetrabutilamônio, 8 mg (0,02 -ol) ,
NaOH 2M (1 ml) e o sistema de duas fases foi vigorosamente posto sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada uma vez com água. 0 solvente das fases orgânicas combinadas foi removido a pressão reduzida e o residuo foi purificado em uma HPLC preparativa, método B, para produzir 2,9 mg (7%) do composto alvo como um óleo marrom claro. MS (ESI+)
para C21H22N4O3S m/z 411 (M+H)\ Exemplo 99
5-Isopropoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1- ilmetil)-IH-indol 10
15
20
Com o mesmo procedimento que para o Exemplo 105 utilizando-se isopropanol como o álcool, 4,6 mg (3!%) do composto alvo foram obtidos. MS (ESI+) para C22H27N3O3S m/z
414 (M+H)\
Exemplo 100
5-(Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-
ilmetil)-lH-indol
4_{[5-(Benziloxi)-I-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-
metil}piperazino-l-carboxilato de tert-butila (30 mg, 0,05
mmol, intermediário 63) foi posto sob agitação com uma mistura 50/50 de TFA/diclorometano (3 ml) à temperatura ambiente por quatro horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em uma HPLC preparativa, método B, para produzir 9,5 mg (40%) de um óleo incolor. MS (ESI+) para C26H27N3O3S m/z 4 62 (M+H) + .
Exemplo 101
4-{[(2-Hidroxietil)(metil)amino]metil}-l-(fenil- sulfonil) -lH-indol-5-ol
A uma solução de 5-(benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-IH-
indol-4-carbaldeído (50 mg, 0,12 mmol, Intermediário 62) em DCE (3 ml) foram adicionados W-metiletanolamina, 22 mg (0,26 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio, 80 mg (0,38 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo de teste vedado a 40°C durante a noite. 0 solvente foi removido a pressão ; reduzida e o residuo foi dissolvido em MeOH (2 ml), Pd/C 10%, 20 mg foi adicionado e a mistura foi lavada com N2, foi adicionado NH/HCOO" (50 mg, 0,8 MnoD , a mistura reacional foi novamente lavada com N2 e a mistura reacional foi posta sob agitação a 40°C durante a noite. 0 solvente 0 foi removido a pressão reduzida, o semi-sólido foi 10
15
particionado entre CHCl3ZH2O, lavado com H2O (Ix) , salmoura (IX), secado (MgSO4) e o solvente foi removido a pressão reduzida. Uma amostra foi retirada e purificada com uma HPLC preparativa, método B, para produzir 6,3 mg de um óleo incolor. MS (ESI+) para C18H20N2O4S m/z 361 (M+H)\ Exemplo 102
4-[(3-Hidroxipirrolxdin-l-il)metill-1-(fenil-
Siilf onil) -lH-indol-5-ol
Utilizando-se o mesmo procedimento que para o Exemplo
101, utilizando-se 3-hidroxipirrolidina, foram sintetizados 6,7 mg do composto alvo. MS (ESI + ) para C19H20N2O4S m/z 373
(M+H) +.
Intermediário 66
[3-Bromo-4-(trifluormetil)fenil]hidrazina, hidrooloreto
üma solução de NaNO2 (949 mg, 13,75 mmol) em água (4 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma mistura gelada de [3-
bromo-5-(trifluormetil)fenil]amina (3,00 g, 12,5 rmnol) em
HCl concentrado/água (8 ml, 1:1). A mistura reacional foi posta sob agitação a O=C por 1 h. Mais duas soluções de NaNO2 (431 mg, 6,25 mmol) em água (2 ml) foram adicionadas, com agitação continua por 1 h após cada adição. Foi adicionado lentamente SnCl2 (8,46 g, 37,5 mmol) em HCl concentrado (8 ml) (suspensão leitosa); formou-se imediatamente um precipitado marrom. A mistura foi diluida com água, alcalinizada com NaOH 50% em peso aquoso e extraída com DCM (2x) juntamente com salmoura. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com éter e permitiu-se que as fases separassem durante o fim de semana. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia era coluna flash (DCM- > 2% MeOH em DCM) . HC1 2M em éter foi adicionado para se obter o composto titulo (1,13 g, 31%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESIt) para
C1H6BrF3N2 m/z 255 (M+H) + . Intermediário 67
4-Bromo-6-(trifluormetil)-lH-indol-2-carboxilato de
etila e 6-bromo-4-(trifluormetil)-lH-indol-2-carboxilato de
etila
[3-Bromo-4-(trifluormetil) f enü] hidrazina, hidrocloreto Intermediário 66 (554 mg, 1,90 mmol) , piruvato de etila (211 μΐ, 1,90 mmol) e ácido p-toluenosulfônico monohidrato (11 mg, 0,06 rnol) em tolueno seco (15 ml) foram postos em refluxo por 2 h utilizando-se um coletor de Dean-Stark. Esta mistura foi adicionada a uma mistura posta em refluxo 3 (2 h coletor de Dean-Stark) de ácido p-toluenosulfônico monohidrato em tolueno seco (15 ml). O refluxo foi mantido durante a noite. A reação foi deixada resfriar e extraxda com DCM e NaHCO3 aq. saturado. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. Os produtos brutos foram ,0 purificados por cromatografia em coluna flash (DCM/hexano) para produzir os compostos títulos (285 mg, 45 %), nao separados, como um sólido esbranquiçado. GCMS para C12H9BrF3NO2 m/z 335 (Monoisotopo)+, mostra dois picos com a
mesma massa. intermediário 68
4-Bromo-l-(fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)-IH-indol-
2-carboxilato de etila e 6-bromo-l-(fenilsulfonil)-4-
(trifluormetil)-lH-indol-2-carboxilato de etila
NaOH aq. 4M (1,5 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação de 4-bromo-6-(trifluormetil)-lH-indol-2-carboxilato de etila e 6-bromo-4-(trifluormetil)-lH-indol-2-carboxilato de etila, Intermediário 67 (283 mg, 0,84 i«mol) , cloreto de benzenosulfonila (164 mg, 0,93 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (17 mg, 0, 084 mmol) em DCM (10 ml). A mistura reaoional foi posta sob agitação por 5 h e mais cloreto de benzenosulfonila (11 μΐ, 0, 084 mmol) for adicionado com agitação continua por 2 h. As misturas reacionais foram colocadas sob refrigeração durante a noite. A mistura foi diluida com DCM e lavada duas vezes xo com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada para produzir os compostos titules (369 mg, 92 %, como um óleo vermelho pegajoso. GCMS para C18H13BrF3NO4S ffl/z Ml (Monoisotopo)+, mostra dois picos com a mesma massa.
Intermediário 69
[4-Bromo-1-(£enilsulfonil)-6-(trifluormetil)-IH- indol-2-il]metanol e [6-bromo-l-(fenilsulfonil)-4-(tri-
fluormetil)-lH-indol-2-il]metanol
LAH (32 mg, 0,85 mmol) foi adicionado em portes
durante 10 minutos a uma solução gelada de 4-bromo-l-
(fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)-lH-indol-2-carboxilato de
etila e 6-bromo-l-(fenilsulfonil)-4-(trifluormetil)-IH- indol-2-carboxilato de etila, Intermediário 68 (290 mg, 0,61 mmol) em THF seco:éter (2:1, 6 ml) . A mistura foi posta sob agitação por 10 minutos a 0°C e água gelada for adicionada. 0 precipitado resultante foi separado por filtração, enxaguado com THF e o eluato foi concentrado. 0 residuo foi extraido com DCM (2x) e água, a camada orgânica foi secada, filtrada, concentrada e combinada com uma batelada prévia de [4-bromo-l-(fenilsulfonil)-6-
(trifluormetil)-lH-indol-2-il]metanol e [6-bromo-l-(fenil- 10
15
20
sulfonil)-4-(trifluormetil)-lH-indol-2-il]metanol (seguiu- se o mesmo procedimento que acima utilizando-se 78 mg do material de partida). Purificação por cromatografia em coluna flash (DCM/hexano 3:1) produziu os produtos (100 mg, %) como um sólido branco. GCMS para C16H13BrF3NO3S 433
(Monoisótopo)+ , mostra dois picos com a mesma massa. Intermediário 70
[1-(Fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)-4-vinil-lH- indol-2-il]metanol e [1-(fenilsulfonil)-4-(trifluormetil)-
6-vinil-lH-indol-2-il]metanol
TributiKViniDestanano (0,114 ml, 0,39 mmol) e Pd(PPh3)2OAC2 (15 mg, 0,020 mmol) foram adicionados a [4- bromo-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)-lH-indol-2-il]- metanol e [6-bromo-l-(fenilsulfonil)-4-(trifluormetil)-IH- indol-2-il] metanol Intermediário 69 (85 mg, 0,20 tmnol) em MeCN seco (2 ml) cada. A mistura reacional foi irradiada com micro-ondas a 180°C por 720 s. A mistura foi combinada com uma batelada prévia dos compostos titules (seguiu-se o mesmo procedimento experimental que acima, partindo-se de 13 mg), filtrada e concentrada. A purificação for
realizada por cromatografia flash (hexano/DCM 1:3). Isto
^ ífts ma 99%) como um óleo viscoso
produziu os produtos (bb mg,
incolor.
Intermediário 71
2-(Hidroximetil)-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)-
lH-indol-4-carbaldeido . 2-(Hidroximetil)-1-(fenil-
sulfonil) -4-(trifluormetil)-lH-indol-6-carbaldeido
OsO1 (5 mg, 0,02 imnol) foi adicionado a uma mistura sob agitação de [1-(fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)-4- ;o vinil-lH-indol-2-il]metanol e [1-(fenilsulfonil)-4- (tri- fluormetil)-6-vinil-lH-indol-2-il]metanol, Intermediário 70 (82 mg, 0,22 imnol) e 2,6-lutidina (50 μΐ, 0,43 rnmol) em dioxano (6 ml). A mistura passou de incolor para preta em 1 minuto. Periodato de sódio (0,184 g, 0,86 mmol) em água (2 ml, aquecido para dissolver) foi adicionado. Formou-se imediatamente um precipitado cinza. A mistura foi posta sob agitação por 30 minutos, extraída com água (20 ml) e DCM (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas para produzir os compostos títulos (94 mg, 114%) como uma goma preta. MS (ESI+) para C17H12F3NO4S m/z 384 (M+H)+.
Exemplo 103
[1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-6-(tri- fluormetil)-lH-indol-2-il]metanol, bis(trifluoracetato)
2-(Hidroximetil)-1-(fenilsulfonil)-6-(trifluormetil)- lH-indol-4-carbaldeído e 2-(hidroximetil)-1-(fenil-sulfonil)-
4-(trifluormetil)-lH-indol-6-carbaldeido (Intermediários 71)
em THF seco (8 ml), foram distribuídos em dois frascos de micro-ondas (47 mg, 0,12 miaol, em cada), onde !0 posteriromente foram adicionados a cada frasco I-BOC- piperazina (46 mg, 0,25 Mnol) , ácido acético (70 μΐ, 1,23 mmol) e NaB(OAc)3H (78 mg, 0,37 mmol). As misturas foram irradiadas com micro-ondas por 720 s a 130°C, filtradas e concentradas. Os resíduos foram dissolvidos em MeOH (1,5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) e irradiados utilizando-se micro-ondas a 100°C por 300 s, filtrados e purificados utilizando-se HPLC/ÜV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% TFA). Concentração das frações do composto com tempo mais curto de retenção produziu 38 mg de [1- (fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-6-(trifluormetil)- 10
15
lH-indol-2-il]metanol. A purificação foi realizada por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 20-50% MeCN, 0,1% NH4OAc). A concentração foi seguida de extração utilizando-se DCM (2x) e Na2CO3 aq./salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas e concentradas para produzir 7 mg, 6%, de um sólido amarelo claro. Pureza HPLC 98% TR = 1 59 minutos (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 minutos), 9'8% TR = 1,35 minutos (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 minutos). 1H NMR (500 MHz, CLOROFÓRMXO-D) δ ppm 2,37 (s, 4H) 2,88 (t, J- 4,71 Hz, 4H) 3,60 (s, 2 H) 4,95 (s, 2H) 6,82 (s, 1H) 7,45 (t, J- 7,85 Hz, 2H) 7,49 (s, 1H) 7,56 (t, J = 7,54 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,48 Hz, 2H) 8,19 (s, 1H) 13C NMR (126 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 45, 97 (s, 2C) 54, 23 (s, 2C) 58, 43 (s, IO 63,31 (s, IO 109, 04 (s, IO 117 93 (s, IO 121,88-127,09 (m, IO 122,09 (s, IO 124,91 (s '2C) 126,55 (s, 2C) 129,49 (s, 2C) 134, 32 (s, IO 135,61 (s, IO 137, 53 (S, IO 138,15 (s, IO 141,98 (s, IO . COSY, HSQC e HMBC foram também rodados para confirmar a estrutura. MS (ESI + ) para C21H22F3N3O3S m/z 454 (M+H)\ ) intermediário 7 2
2-Bromo-3-metil-4-nxtro-fenol
A bromação de 3-metil-4-nitrofenol foi realizada como descrito na literatura (Muntwiler, R., Widmer, J-, Keller-
Schierlein, W. "Synthese des 5-Clor-6-metil-salicylsâure- ■5 methylãthers, eines Abbauproduktes des Chlorothricins." Helv Chi=,. Acta 1970, 53, 1544-1547). Isto produziu uma mistura 2:1 de 2-bromo-3-metil-4-nitrofenol e 2-bromo-5- metil-4-nitrofenol. 2-Bromo-5-metil-4-nitro-fenol, 1H NMR
(400 MHz, CLOROFÓRMXO-D) δ ppm 2,58 (s, 3H) 5,98 (s, 1H)
6 94 (s, 1H) 8,29 (s, 1H) . 2-Bromo-3-metil-4-nitro-fenol, 10
15
20
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,67 (s, 3H) 6,16 (s, 1H) 6,98 (d, J= 9,03 Hz, 1H) 7,88 (d, J= 9,03 Hz, 1H) . MS (ESI+) para C7H6BrNO3 m/z 232/234 (M+H) + .
Intermediário 73
4-Bromo-5-metoxi-IH-indo1
2-Bromo-3-metil-4-nitro-fenol, (100 g, 0,43 mol, intermediário 72,) foi dissolvido em acetona (500 ml), K2CO3 moido, 119 g (0,86 mol) e iodeto de metila, 83 g (0,59 mol, foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida em refluxo por uma hora. A suspensão foi filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida para produzir um óleo marrom que cristalizou espontaneamente o qual foi utilizado diretamente na etapa sintética seguinte. Rendimento quantitativo. 0 éter metoxi bruto, 106 g (0,43 mol) foi dissolvido em DMF seco (350 ml), dimetilformamida dimetilacetal [DMFDMA], 103 g (0,87 mol) foi adicionado e a reação foi aquecida e posta sob agitação a 90°C por dois dias. Durante os três dias seguintes a cada dia foi adicionada uma parte de DMFDMA, 20 g (0,17 mol) enquanto a a mistura foi mantida sob aquecimento. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o residuo oleoso vermelho/preto foi dissolvido em HOAc (300 ml). A solução viscosa foi cuidadosamente adicionada a uma suspensão posta sob agitação de pó de ferro, 72 g (1,3 mol) em HOAc morno (700 ml) a uma razão tal que foi permitida a reação exotérmica. A mistura reacional espessa foi aquecida em refluxo por uma hora, os sólidos foram retirados por filtração e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 residuo preto foi dissolvido em CHCl3 morno (700 ml), foram o adicionados heptano (600 ml) e 50 g de silica gel, a mistura foi filtrada através de um chumaço de silica, lavada com CHCl3Zheptano 50/50 e o solvente foi novamente removido a pressão reduzida. 0 residuo preto foi
cromatografado em uma coluna de silica com éter de ; petróleo/EtOAc 90/10 como eluente para produzir 14,9 g (15%) do composto alvo como um sólido verde oliva. MS
(ESI + ) para C9H8BrNO m/z 226/228 (M+H)\ Intermediário 7 4
4-Bromo-5-metoxi.-l- (fenilsulfonil) -lH-indol
o A uma solução de 4-Bromo-5-metoxi-lH-indol, 2,59 g
(11,5 rtimol, Intermediário 73) em DCM (20 ml) foram adicionados cloreto de benzenosulfonila, 2,12 g (12,0 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamônio, 0,23 g (0,7 mmol) e NaOH 2M (20 ml) e a mistura de duas fases foi L5 vigorosamente posta sob agitação à temperatura ambiente por minutos. A fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente foi removido a pressão reduzida para produzir a sulfonamida como um óleo que cristalizou espontaneamente, 4,20 g (98%).
Intermediário 75
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído
A uma solução morna de 4-bromo-5-metoxi-l-
(fenilsulfonil)-lH-indol (3,91 g, 10,7 mmol, Intermediário
74) em tolueno (7 ml) foram adicionados
tributilvinilestanho, 5,08 g (16,0 rnol) e Pd(PPt3)2Cl2, 0,37 g (0,5 mmol). A solução foi aquecida em refluxo durante a noite, uma colher de chá de silica foi adicionada e a mistura foi filtrada através de um chumaço de silica. O solvente foi removido a pressão reduzida e o óleo resultante foi triturado com éter de petróleo para produzir uma massa semicristalina que foi utilizada diretamente na etapa seguinte. 0 produto bruto acima foi dissolvido em dioxano (110 ml), foram adicionados 2,6-lutidina, 2,29 g (21,3 mmol) e OsO4, 0,27 g (1,1 rrnnol) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por cinco minutos. A solução escura foi adicionada a uma solução morna de periodato de sódio, 6,85 g (32,0 mmol) em água (35 ml) e a suspensão resultante foi posta sob agitação durante a noite. Mais dioxano foi adicionado (40 ml) e os sólidos o foram retirados por filtração e o solvente do filtrado foi evaporado a pressão reduzida para produzir um óleo vermelho escuro que foi re-cristalizado a partir de EtOH para produzir 1,55 g (46%) em duas etapas de um sólido marrom claro. MS (ESI+) para C16H13NO4S m/z 316 (M+H)+.
intermediário 76
4-{[5-Metoxi-l-(fenxlsulfonil)-lH-indol-4-il]metil>-
piperazino-l-carboxilato de tert-butila
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (0,10 g, 0,317 mmol. Intermediário 75), boc-piperazina
(0', 118 g, 0, 634 mmol) e ácido acético (0, 095 g, 1,58 mmol) foram dissolvidos em THF (5 ml) e foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,134 g, 0,63 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 2 horas e diluida com diclorometano e em Na2CO3- A mistura foi extraida com diclorometano (2x) e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e evaporados. 0 produto bruto foi passado através de um Plugue de silica gel eluindo com 5% MeOH em diclorometano. Rendimento 100 mg (65%). Sólido branco. MS (ESI + ) para C25H31N3O5S m/z 486, 4 (M+H) + .
30 Exemplo 104
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazxn-l-ilmetil)-
ΙΗ-indol, bis(trifluoraoetato)
4-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- piperazino-l-carboxilato de tert-butila (0,050 g, 0,102 JtimoI, Intermediário 76) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e foi adicionado XFA (1 ml) . A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 h e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa utilizando-se ACE Prep OV C 8 150 χ 30 mm, fluxo de 38 ml/minutos, tempo de gradiente 8,5 minutos utilizando-se o sistema eluente: água/0,1% TFA e CH3CN (20-40% MeCN), as frações foram coletadas com base no sinal de OV (254 nm) . As frações mais puras foram reunidas e a acetonitrila foi evaporada. Rendimento: 29 mg (46%). Liquido marrom, sólido esbranquiçado após 1 h. Isolado como o sal de TFA. MS (ESI + ) para C20H23N3O3S m/z 386,4 (MtH) + . Exemplo 105
5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazxn-l-ilmetil)-IH-
indol, trifluoracetato
A uma solução de 4-{[5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol-4-il]metil}píperazino-l-carboxilato de tert-butila,
60 mg (0,13 mmol), Intermediário 64 em DCM seco (4 ml) foi adicionada trifenilfosfina, 43 mg (0,16 -ol), TMAD, 33 mg (0,19 mmo1) e EtOH, 9 mg (0,19 mmol) e a mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo oleoso foi dissolvido em uma mistura 50/50 de TFA/diclorometano e posta sob agitação por 4 horas. 0 , solvente do produto BOC-desprotegido bruto foi removido a 10
15
20
pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma HPLC preparativa, método B, para produzir 8,3 mg (12%) do composto alvo como um óleo incolor. MS (ESI+) para
C21H25N3O3S m/z 400 (M+H) + .
Exemplo 10 6
I-Fenxl-N-{[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-
il]metilJmetanamina, trifluoracetato
A uma solução do Intermediário 49, 300 mg (1,1 mmol) em DCE (15 ml) foram adicionados benzilamina (135 mg, 1,3 mmol) e NaBH(OAc) 3, (443 mg, 2,1 mmol) e a mistura foi posta sob agitação a 40°C por cinco horas. Água foi adicionada e a reação foi posta sob agitação, por 15 minutos, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada uma vez com água. Uma amostra analítica peguena foi retirada e purificada em uma HPLC preparativa, coluna ACE C8 com 0,1% TFA/ACN como eluente para produzir 6,2 mg do composto alvo. MS (ESIt) para C22H20N2O2S m/z 311 (MtH)+.
Exemplo 107
N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}
ciclopropanamina, trifluoracetato
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (50 mg, 0,16 mmol; Intermediário 75), foi dissolvido em THF seco (4 ml) antes da adição de ciclopropanamina (57 mg, 0,24 mmol) seguida de ácido acético (95 mg, 1,59 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas por 720 s a 130°C. o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-60% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto titulo (39,4 mg, 69 %) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI + ) para C19H20N2O3S
C2HF3O2 m/2 357 (M+H) + .
Exemplo 108
{ [5-Metoxi-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-
dimetilamina, hidrocloreto
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (0,5 g, 1,6 mmol; Intermediário 75), dimetilamina 5,5 M em EtOH (5 ml, 27,5 mmol) e ácido acético (2 ml, 31,7 mmol) foram dissolvidos em MeOH (50 ml) e aquecidos para 50°C por minutos antes da adição de cianoborohidreto de sódio (0,5 g, 7,9 mmol) todos em uma porção. A mistura foi posta sob agitação por 30 minutos e evaporada para a metade de seu volume. A mistura foi adicionada gota-a-gota a uma solução fria de NaOH 0,1 N e foi extraída com diclorometano (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgS04) e evaporados. 0 produto bruto foi
purificado por cromatografia flash utilizando-se 2,5% MeOH em diclorometano a 5% MeOH em diclorometano com 1% NEt3 para produzir 440 mg (63%) do produto final como um óleo incolor. 0 óleo foi dissolvido em éter dietilico e foi adicionado HCl IN em éter dietilico (1,5 ml, 1,5 mmol) gota-a-gota enquanto mantendo-se a agitação. A mistura foi evaporada e os cristais brancos foram secados a vácuo. MS (ESI+) para Ci8H20N2O3S m/z 345 (M+H)+.
Exemplo 109
N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}ciclobutanamina, trifluoracetato
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (50 mg, 0,16 mmol; Intermediário 75), foi dissolvido em THF seco (4 ml) antes da adição de ciclobutanamina (71 mg, 0,24 mmol) seguida de ácido acético (95 mg, 1,59 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas por 720 s a 130°C. O solvente foi removido e oe produto bruto foi purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-60% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (10 mg, 17 %) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI + ) para C20H22N2O3S C2HF3O2 m/z 371 (M+H) \ Exemplo 110
N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-xndol-4-i.l]metil}- N-metilciclobutanamina, trifluoracetato
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (50
mg, 0,16 mmol. Intermediário 75), foi dissolvido em THF seco (4 ml) antes da adição de ciclobutanamina (71 mg, 0,24 mmol) seguida de ácido acético (95 mg, 1,59 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas por 720 s a 130°C. Ácido acético (95 mg, 1,59 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol) e formalina (1 ml) foram adicionados e a mistura reacional foi mais uma vez aquecida em micro-ondas por 720 s a 130°C. 0 solvente foi removido e o produto bruto foi purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-60% MeCN,
0.1% TFA). O composto titulo (24,5 mg, 40 %) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI+) para C21H24N2O3S C2HF3O2 m/z
385 (M+H)+.
Exemplo 111
1-{[X-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}azetidin-3-
01, trifluoracetato Azetidin-3-ol, sal hidrocloreto (27 mg, 0,27 mmol) e NaOAc (30 mg, 0,36 mmol) foram suspensos em DMSO (2 ml) e sonicados por cerca de 2 minutos. 0 Intermediário 49 (35 mg, 0,12 rnol) e NaBH(OAc)3, (62 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi posta sob agitação a 40°c por 30 minutos. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída 3 vezes com DCM, as fases orgânicas reunidas foram lavadas uma vez com água e a fase orgânica foi evaporada. 0 óleo resultante foi purificado em LC preparativa, Sistema B, para produzir 19,9 mg, (35%) do composto alvo como um óleo incolor. MS (ESI + ) para
Ci8H18N2O3S m/z 343 (M+H)+.
Exemplo 112
4-(Azetidin-l-ilmetil)-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol, trifluoracetato
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (50 mg, 0,16 mmol; Intermediário 75), foi dissolvido em THF seco (4 ml) antes da adição de azetidina (13 mg, 0,24 mmol) seguida de ácido acético (95 mg, 1,59 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas por 720 s a 130°C. 0 solvente foi removido e o produto bruto foi purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-60% MeCN, 0,1% TFA) . 0 composto titulo (22,3 mg, 40%) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI + ) para C19H20N2O3S
C2HF3O2 m/2 357 (M+H)+.
Intermediário 77
4-(Azetidin-l-ilmetil)-lH-indol
Triacetoxiborohidreto de sódio (1,46 g, 6,9 mmol) foi adicionado a uma solução de lH-indol-4-carbaldeido (0,5 g, 3,4 mmol) e azetidina (0,39 g, 6,87 mmol) em THF (15 ml). A mistura foi posta sob agitação por 1 h e diluida com diclorometano e NaHCO3 (aq) - A fase orgânica foi lavada com salmoura (Ix), secada (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi dissolvido em diclorometano e hexano foi adicionado (1:1). 0 pó esbranquiçado foi filtrado e lavado com uma mistura de diclorometano:hexano (1:1). Rendimento: 400 mg (52%). Sólido esbranquiçado. MS (ESI + ) para C12H14N2
m/z 187 (M+H)\
Exemplo 113
4-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-lH-xndol-l-il]sulfonil}-
benzonitrila, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4-
(azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; intermediário 77) e NaH 60% (4,3 mg, 0,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 4- cianobenzenosulfonila (21,7 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 30 minutos e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 um (21,2 x 100 mm). Água contendo TFA 0,1% e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 6,0 mg (24%). Óleo marrom claro. MS (ESI+) para
C19Hi3N302S m/z 352 (M+H) + . Intermediário 78
(2S)-1-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- azetidino-2-carboxilato de metila, trifluoracetato O composto alvo foi obtido com o mesmo procedimento que para o Exemplo Ul utilizando-se o Intermediário 49, 124 mg (0,43 mmol) e (2S)-azetidino-2-carboxilato de metila sal hidrocloreto, 100 mg (0,66 mmol). O produto bruto foi purificado em uma HPLC preparativa com uma coluna ACE C8 com 0,1% TFA/ACN como eluente para produzir 72 mg (33%) do composto alvo como um óleo incolor. MS (ESI + ) para C20H20N2O4S m/z 385 (MtH)+. Embora perfeitamente limpo nos métodos de LC, ocorrem algumas impurezas aromáticas com intensidade de cerca de 10% mol no espectro de I-NMR.
Exemplo 114
2-((2S)-l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-ilJmetil}- azetidin-2-il)propan-2-ol, trifluoracetato
0 Intermediário 78 (25 mg, 0,065 mmol) foi particionado entre NaOH 0,1M gelado/CHCl3, a fase aquosa foi extraída uma vez com CHCl3. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 óleo incolor resultante foi
dissolvido em THF seco (5 ml), sob atmosfera de N2 foi adicionada uma solução de MeLi 1,2 M em THE, 0,5 ml (0,6 mmol) e a solução marrom foi deixada à temperatura ambiente por 20 minutos. Foi adicionado MeOH, o solvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, Sistema B, para produzir 4,8 mg (15%) de um óleo incolor. MS (ESI+) para C21H24N2O3S m/z 385 (M+H) + .
Exemplo 115
4-(Azetidin-l-ilmetil)-2-metil-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol, trifluoracetato
2-Metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (32 mg, 0,11 mmol; Intermediário 47), foi dissolvido em THF seco (4 ml) antes da adição de azetidina (9,2 mg, 0,16 mmol) seguida de ácido acético (64 mg, 1,07 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (68 mg, 0,32 mmol). A mistura reacional foi aquecida em micro-ondas por 720 s a 130°C. 0 solvente foi removido e o produto bruto foi purificado utilizando-se HPLC/UV preparativa (Sistema A, 30-60% MeCN, 0,1% TFA). O composto titulo (2,3 mg, 6%) foi obtido como um óleo claro. MS (ESI + ) para Ci9H20N2O2S C2HF3O2
m/z 341 (M+H) +.
Exemplo 116
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-IH-
indol, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4-
(azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 2- clorobenzenosulfonila (22,7 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluida com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 μτα (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 12,0 mg (47%). Sólido branco. MS (ESI+) para Ci8Hi7ClN2O2S m/z 361 (M+H) + .
Exemplo 117
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[<5-cloro-2-tienil) - sulfonil]-lH-indol, trifluoracetato DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 5-clorotiofeno-2- sulfonila (23,3 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 pm (21,2 x 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 12,0 mg (46%). Sólido branco. MS (ESI+) para Ci6Hi5ClN2O2S2 m/z 367 (M+H)+.
Exemplo 118
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-naftilsulfonil)-lH-indol,
trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4-
{azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 2-naftilsulfonila (24,3 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μπι (21,2 x 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 7,5 mg (28%). Sólido vermelho claro. MS (ESI+) para C22H20N2O2S m/z 377 {M+H)+.
Exemplo 119
4- (Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2-metoxi-5-metilfenil)- sulfonil]-IH-indo1, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 6-metoxi-m- toluenosulfonila (22,7 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 μπι (21,2 χ 100 mm) . Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 13,3 mg (50%). Sólido branco. MS (ESI+) para C20H22N2O3S m/z 371 (M+H)+.
Exemplo 120
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(6-cloroimidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 6-cloro- imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonila (23,7 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, 15
filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μπι (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 8,9 mg (32%). Sólido branco. MS (ESI + ) para C17H15ClN4O2S2 m/z 407 (M+H)\ Exemplo 121
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(4-tert-butilfenil)- sulfonil]-IH-indo1, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 4-tert- butilbenzenosulfoniIa (27,6 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 μΓτι (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 4,3 mg (16%). Liquido incolor. MS (ESI+) para C22H25N2O2S m/z 383 (M+H)+. Exemplo 122
4-(Azetidin-1-ilmetxl)-X-[(2,6-difluorfenil)-
sulfonil]-ΙΗ-indol, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por
20
30 minutos antes da adição de cloreto de 2,6- difluorbenzenosulfonila (20,5 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μπι (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 8,0 mg (31%). Sólido marrom claro. MS (ESI+) para C18Hi6F2N2O2S m/z 363 (M+H)\
Exemplo 123
4-(Azetidin-l-ilmetil)-l-{[2-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-ΙΗ-indol, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 2- trifluormetilsulfonila (22,8 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 μπ\ (21,2 χ 100 mm) . Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 13,7 mg (50%). Líquido marrom claro. MS (ESI+) para Ci9Hi7F3N2O2S m/z 395 (M+H) + .
Exemplo 124
3-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-lH-indol-l-il]sulfonil}- benzonitrila, trifluoracetato DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 3- cianaobenzenosulfonila (26,3 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 pm (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 2,4 mg (10%). Líquido incolor. MS (ESI + ) para Ci9Hi7N3O2S m/z 352 (M+H)+.
Exemplo 125
4-(Azetidin-l-ilmetil)-l-{[4-bromo-2-(trifluormetil)- fenil]sulfonil}-lH-indol, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-lH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 4-bromo-2- (trifluormetil)benzenosulfonila (24,2 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μπι (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 11 mg (35%). Líquido marrom claro. MS (ESI+) para Ci9Hi6BrF3N2O2S m/z 475 (M+H)+.
Exemplo 12 6
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-IH-indol,
trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-IH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 2-tiofenosulfonila (26,4 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 pm (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 12 mg (50%) . Líquido incolor. MS (ESI+) para Ci6Hi6N2O2S2 m/z 333 (M+H) \
Exemplo 127
4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2,5-difluorfenil)- sulfonil]-IH-indol, trifluoracetato
DMF (1 ml) foi adicionado a um frasco contendo 4- (azetidin-l-ilmetil)-IH-indol (10 mg, 0,054 mmol; Intermediário 77) e NaH 60% (5,4 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por minutos antes da adição de cloreto de 2,5- difluorbenzenosulfoniIa {19,6 mg, 0,11 mmol). A mistura foi deixada sob agitação por 1 hora e 2 gotas de HCl IN foram adicionadas. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μια (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 4,5 mg (18%). Liquido incolor. MS (ESI+) para Ci8Hi6F2N2O2S m/z 363 (MtH) + .
Intermediário 79
(5-Metoxi-lH-indol-4-ilmetil)-dimetil-amina
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido (366 mg, 1,16 mmol? Intermediário 75) foi dissolvido em DCE, foram adicionados dimetilamina (3,48 rrnnol 2M em MeOH) e triacetoxiborohidreto de sódio (738 mg, 3,48 mmol) em seqüência. A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 23 h, diluida com DCM, foi adicionado NaOH (2M aq) até a manutenção do pH a 10. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraida uma vez em DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e purificadas por HPLC preparativa. Rendimento: 57 mg de um residuo lilás.
Exemplo 128
[(5-Metoxi-l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH- indol-4-il)metil]dimetilamina, trifluoracetato
(5-Metoxi-lH-indol-4-ilmetil)-dimetilamina (23,5 mg, 0,115 mmol; Intermediário 79) foi distribuído em duas porções em DMF, foi adicionado NaH (60%) e a mistura foi posta sob agitação por 30 minutos antes da adição de cloreto de 3-trifluormetilbenzenosulfonila (56,3 mg, 0,230 mmol). A mistura reacional foi diluida com água e extraida com DCM, secada e concentrada. Este residuo foi purificado por HPLC preparativa. Rendimento: 7 mg. MS (ESI + ) para Ci9H19F3N2O3S m/z 413 <M+H)+.
Intermediário 80
4-Bromo-3-metil-2-nitrofenol
3-Metil-2-nitrofenol (11/4 g, 74,4 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (11 ml) e resfriado em um banho de água gelada. Bromo (3,8 ml, 7 4,4 mmol) em HOAc (9 ml) foi adicionado gota-a-gota à solução resfriada em agitação. A solução foi posta sob agitação a O0C por 2 h. Foi adicionado gelo à mistura reacional. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e água. A evaporação produziu 17,2 g. MS (ESI + ) para C7H6BrNO3 m/z 232, 234 (M+H)+.
Intermediário 81
Éter 4-bromo-3-metil-2-nitrofenil-benzílico
0 Intermediário 80 (17,2 g, 74,1 mmol) foi dissolvido em acetona (150 ml). Foi adicionado K2CO3 (15,4 g, 111,2 mmol, 1,5 eq) . A solução foi posta sob agitação por 5 minutos e então foi adicionado brometo de benzila (10 ml, 81,2 mmol, 1,1 eq). A solução foi posta em refluxo por 90 minutos. 0 carbonato de potássio foi retirado por filtração e a solução foi evaporada. 0 resíduo foi re- cristalizado a partir de etanol. Foram obtidos 20,2 g.
Intermediário 82
X-{(E)-2-[3-(Benziloxi)-6-bromo-2-nitrofenil]vinil}- pirrolidina
I-BenziIoxi-4-bromo-3-meti1-2-nitrobenzeno (20 g, 62,1 mmol; Intermediário 81) foi dissolvido em DMF. DMFDMA (9,93 ml, 7 4,5 mmol) e pirrolidina (6,22 ml, 74,5 mmol) foram adicionados. A solução foi aquecida a IlO0C sob atmosfera de nitrogênio. A TLC (EtOAc/Hexano 1/3) indicou que o .material de partida havia sido consumido após 2 h. 0 aquecimento foi desligado. A mistura reacional foi deixada atingir a temperatura ambiente, e foi deixada durante a noite. A solução foi evaporada e o resíduo solidificou em repouso no refrigerador. Foram adicionados 50 ml de metanol e a mistura foi aquecida. O sólido foi
parcialmente dissolvido. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, e foi então filtrada. O sólido foi lavado com metanol e secado. Foram obtidos 17 g.
Intermediário 83
7-(Benziloxi)-4-bromo-lH-indol
1-[-2-(3-Benziloxi-6-bromo-2-nitro-fenil)-vinil]- pirrolidina (10 g, 24,8 mmol; Intermediário 82) suspendida em HOAc (25 ml ) foi adicionada a um mistura em ebulição de ferro (4,15 g, 74,4 mmol) em HOAc. Após 2 h em ebulição a TLC indicou que não havia mais material de partida. A mistura reacional foi filtrada ainda quente. 0 resíduo foi evaporado e dissolvido em tolueno. A lama de tolueno foi aplicada a uma coluna de sílica e eluída com tolueno/hexano 1/1. Foram obtidos 3,1 g. MS (ESI+) para C15Hi2BrNO m/z 302, 304 (M+H)\
Intermediário 84
7-(Benziloxi)-4-bromo-l-(metilsulfonil)-lH-indol
Hidreto de sódio (suspensão 60% em óleo) (0,48 g, 19,9 mmol) foi lavado com hexano e secado a vácuo. 0 derivado indol (2,0 g, 5,6 mmol; Intermediário 83) foi adicionado dissolvido em DMF (12 ml). A suspensão foi posta sob agitação por 10 minutos e então foi adicionado cloreto de metanosulfonila (1,54 ml, 19,9 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 2 h à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com DCM. A evaporação produziu um sólido que foi lavado com metanol. Foram obtidos 1,6 g. MS (ESI+) para Ci6Hi4BrNO3S m/z 380, 382 (M+H)\
Intermediário 85
7-(Benziloxx)-1-(metilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeido
A uma solução de 7-benziloxi-l-metanosulfonil-4- vinil-lH-indol (1,3 g, 3,9 mmol; Intermediário 84) em dioxano (25 ml), foram adicionados lutidina (900 μΐ, 7,9 mmol), metaperiodato de sódio (3,37 g, 15,8 mmol) (em água (10 ml)) e tetróxido de ósmio (100 mg, 0,1 mmol) (nesta ordem). Formou-se um precipitado quase que imediatamente, e a mistura foi posta sob agitação por 1 h à temperatura ambiente. Água foi adicionada. 0 precipitado foi retirado por filtração, e lavado com água. 0 material sólido foi extraído com acetonitrila. A solução de acetonitrila foi evaporada. 0 produto foi purificado por cromatografia em fase direta utilizando-se cromatografia flash Biotage 5-40% EtOAc em éter de petróleo 40-60°C. Foram obtidos 0,40 mg. MS (ESI + ) para C17Hi5NO4S m/z 330 (M+H) + .
Exemplo 129
4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-(benziloxi)-1-(metil- sulfonil) -ΙΗ-indol, trifluoracetato
Azetidina, hidrocloreto (17 mg, 0,18 mmol) e 7-
benziIoxi-1-metanosulfonil-IH-indol-4-carbaldeido (30 mg,
0,09 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de 1,2-dicloroetano. Foi adicionado acetoxiborohidreto de sódio (58 mg, 0,27 romol) , e a mistura foi posta sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. O produto foi purificado por HPLC
preparativa em fase reversa (YMC C8, 0,1% TFA/CH3CN) para produzir o sal trifluoracetato do composto titulo 7,8 mg. MS ESI+ m/z 371 (M+H)\
Exemplo 130
({1- [ (6-Cloroimidazo [2 ,1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] - 5-metoxi-lH-indol-4-il}metil) dimetilamina, trif luoracetato
5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-carbaldeído (296 mg, 0,939 mmol; Intermediário 75) foi dissolvido em DCE, dimetilamina (2,82 rnmol 2M em MeOH) e triacetoxiborohidreto de sódio (597 mg, 2,82 mmol) foram adicionados em seqüência. A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 4 h. NaOH aq. foi adicionado até a alcalinidade e a mistura foi extraída com DCM, secada e concentrada. Após o que, 10 ml de EtOH e 2 ml de NaOH (6M aq) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 2 h e deixada à temperatura ambiente durante a noite. 0 produto intermediário
desulfonilado foi purificado por HPLC preparativa. Este produto (46 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 1 ml de DMF, foi adicionado NaH (60%) (10,8 mg, 0,45 mmol) e a mistura foi posta sob agitação por 30 minutos antes da adição de cloreto de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonila (115 mg, 0,45 mmol) . TFA foi adicionado para neutralizar o excesso de alcalinidade e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Rendimento: 6 mg. MS (ESI+) para Ci7Hi7ClN4O3S2 m/z 425 (M+H) + .
Intermediário 86
5-(Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol DCM (200 ml) foi adicionado a 5-benziloxoindol (15 g, 67 mmol), ácido benzilsulfônico (17,8 g, 101 mraol) e tetrabutil amôniosulfato (6,84 g, 20 mmol) seguido de NaOH 5M (40 ml) . A mistura reacional foi posta sob agitação a temperatura ambiente por 3 h. A camada aquosa foi lavada com DCM (2x30 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (30 ml). Secagem (MgSO4) e concentração a vácuo foram seguidas de cristalização a partir de MeOH para produzir o produto com 83% de rendimento (20,3 g) .
Intermediário 87
1- (Fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol
A uma solução de 5-(benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-IH- indol (0,50g, 1,37 mmol; Intermediário 86) em EtOH (3 ml), Pd/C (30% em peso, 0,15 g) , ciclohexeno {1 ml) , e HCl (1 ml) e foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C por 1 h utilizando-se aquecimento por micro- ondas. 0 Pd/C foi retirado por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto (cerca de 95% puro) foi utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 131
4-[(Dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5- ol, trifluoracetato
Paraformaldeido (65 mg, 2,20 mmol) e dimetilamina 2M em EtOH (1,1 ml, 2,20 mmol) foram aquecidos até que se obteve uma solução clara. A solução foi adicionada a 1- (fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (500 mg, 1, 82 mmol; Intermediário 87) em EtOH (10 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 3 dias. 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 528 mg (87%); Sólido branco. LC-MS: 88% puro. Uma pequena porção (28 mg) foi purificada em HPLC Gilson utilizando 15-50% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 18 mg; goma marrom. MS (ESI+) para Ci7Hi8N2O3S m/z 331 (M+H)+.
Exemplo 132
{[5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina, trifluoracetato
NaH (95%) (101 mg, 4,23 mmo) foi adicionado a uma solução de 4-[(dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol (700 mg, 2,11 mmol; Exemplo 131) em DMF (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação por 15 minutos antes da adição de iodoetano (0,203 ml, 2,54 mmol) . Após 1 h, água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et20. Uma pequena porção foi purificada em HPLC Gilson utilizando 20-50% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 65 mg; óleo incolor. MS (ESI+) para Ci9H22N2O3S m/z 359 (M+H) +.
Intermediário 88
1- (5-Etoxi-lH-indol-4-il) -Ν,Ν-dimetilmetanamina
{[5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina (655 mg, 1,831 mmol; Exemplo 133) foi adicionada a EtOH (5 ml) e NaOH 2M (5 ml) e a mistura foi aquecida a 70°C por 5 h. Água foi adicionada e um material branco precipitou. A mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi extraída com HCl IM (3 χ 20 ml) . A fase aquosa foi alcalinizada (pH 9) utilizando-se NaOH 2M e extraída com DCM (3 χ 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO^ e evaporadas. Rendimento: 293 mg (74%); óleo marrom. MS (ESI + ) para C13Hi8N2O m/z 219 (M+H) +. Exemplo 133
({5-Etoxi-l-[<2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
NaH (7 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de (5-etoxi-lH-indol-4-il)-N,N-dimetilmetanamina {28 mg, 0,128 mmol; Intermediário 88) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 6-metoxi-3-metilsulfonila (42 mg, 0,192 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml) . A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. 0 resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 15,8 mg (24%); óleo marrom. MS (ESI+) para C2IH26N2O4S m/z 403 (M+H)+.
Exemplo 134
{ [5-Etoxi-l-(1-naftilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina, trifluoracetato
NaH (7 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(5-etoxi-lH-indol-4-il)-Nf N-dimetilmetanamina (28 mg, 0,128 mmol; Intermediário 88) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 1-naftalenosulfonila (44 mg, 0,192 mmol). A mistura foi posta sob agitação à
temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml) . A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. 0 resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 25,3 mg (38%); óleo marrom. MS (ESI+) para C23H24N2O3S m/z 409 (M+H)+.
Exemplo 135
{[5-Etoxi-l-(2-naftilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}dimetilamina, trifluoracetato
NaH (7 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(5-etoxi-lH-indol-4-il)-W,W-dimetilmetanamina (28 mg, 0,128 mmol; Intermediário 88) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 2-naftalenosulfonila (44 mg, 0,192 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. 0 resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 13, 8 mg (21%) ; óleo marrom. MS (ESI+) para C23H24N2O3S m/z 409 (M+H)+.
Exemplo 136
({1- [ (2-Clorofenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
NaH (7 mg, 0,29 mmol) foi adicionada a uma solução de 1- (5-etoxi-lH-indol-4-il) -W,i\7-dimetilmetanamina (28 mg, 0,128 mmol; Intermediário 88) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 2-clorobenzeno-l-sulfonila (41 mg, 0,192 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. 0 residuo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 28,5 mg (44%); óleo marrom. MS (ESI + ) para C19H2IClN2O3S m/z 393 <M+H)+.
Exemplo 137
({1-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]-5-etoxi-lH- indol-4-il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
NaH (7 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- (5-etoxi-lH-indol-4-il) -A7,I\/-dimetilmetanamina (28 mg, 0,128 mmol; Intermediário 88) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 3-cloro-2- metilbenzenosulfonila (43 mg, 0,192 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 17,8 mg (27%); óleo marrom. MS (ESI + ) para C20H23ClN2O3S m/z 407 (M+H)+.
Intermediário 89
[<5-Metoxi-lH-indol-4-il)metil]dimetilamina, trifluoracetato
{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina trifluoracetato (127 mg, 0,278 mmol) foi posta em refluxo em EtOH (2 ml) e NaOH IM (2 ml) por 3 h. A mistura foi extraída com DCM. 0 produto foi purificado em HPLC Gilson utilizando 20-40% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 54,6 mg (62%); óleo incolor. Exemplo 138
({5-Metoxi-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-IH- indol-4-il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
NaH (4 mg, 0,160 mmol, 95 %) foi adicionado a uma solução de 1- (5-metoxi-lH-indol-4-il) -NrW-dimetilmetanaraina (17 mg, 0, 053 mmol, TFA-sal; Intermediário 89) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação por 10 minutos antes da adição de cloreto de 2-metoxi-5-metilbenzenosulfonila (18 mg, 0,080 mmol). Após lha reação foi interrompida com algumas gotas de TFA e diluída com MeOH e filtrada. A mistura foi purificado em HPLC Waters utilizando 15-60% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 2,4 mg (9%); óleo marrom. MS (ESI+) para C20H24N2O4S m/z 389 (M+H)+.
Exemplo 139
({1- [ (2 ,3-Diclorofen.il) sulfonil] -5-metoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
NaH (4 mg, 0,160 mmol, 95 %) foi adicionado a uma solução de 1- (5-metoxi-lH-indol-4-il) --W/AZ-dimetilmetanamina (17 mg, 0, 053 mmol, TFA-sal; Intermediário 77) em DMF (1 ml) e a mistura foi posta sob agitação por 10 minutos antes da adição de cloreto de 2,3-diclorobenzenosulfonila (20 mg, 0, 080 mmol) . Após lha reação foi interrompida com algumas gotas de TFA e diluída com MeOH e filtrada. A mistura foi purificado em HPLC Waters utilizando 15-60% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 7,7 mg (28%); óleo marrom. MS (ESI + ) para C18Hi8Cl2N2O3S m/z 413 (M+H) + .
Exemplo 140
{[5-Etoxi-l-(quinolin-8-ilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}dimetilamina, bis(trifluoracetato) NaH (5 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- (5-etoxi-lH-indol-4-il) -ΛΓ,N-dimetilmetanamina (14 mg, 0,064 mmol; Intermediário 88) em DMF (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 8-quinolinosulfonila (22 mg, 0,096 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 5,7 mg (17%); óleo marrom. MS (ESI+) para C22H23N3O3S m/z 410 (M+H)+.
Exemplo 141
{[5-Etoxi-l-({5-[l-metil-3-{trifluormetil)-IH- pirazol-5-il]-2-tienil}sulfonil)-lH-incIol-4-il]metil}- dimetilamina, trifluoracetato
NaH (5 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de 1- (5-etoxi-lH-indol-4-il)-Nf W-dimetilmetanamina (14 mg, 0, 064 mmol; Intermediário 88) em DMF (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos. Foi adicionado cloreto de 5-(l-metil-3-
fluormetil)-lH-pirazol-5-il-tiofeno-2-sulfonila (32 mg, 0,096 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h antes da mistura ser dividida entre água (2 ml) e DCM (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (5 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. 0 resíduo foi purificado em HPLC Waters utilizando 15-60% MeCN em 0,1% TFA como eluente. Rendimento: 4,4 mg (11%) ; óleo marrom. MS (ESI + ) para C22H23F3N4O3S2 m/z 513 (M+H)\
Exemplo 142
({1-t(2,5-Diclorofenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, trifluoracetato
NaH (5 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de
1-(5-etoxi-lH-indol-4-il)-Ν,Ν-dimetilmetanamina (14 mg,
0,064 mmol; Intermediário 88) em DMF (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 2,5- diclorobenzenosulfonila (23,5 mg, 0,096 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 20 minutos antes da mistura ser interrompida com algumas gotas de TFA e diluída com MeOH e filtrada. A mistura foi purificada em HPLC Waters utilizando 15-60% MeCN em 0,1% TFA em água. Rendimento: 11,3 mg (33%); óleo marrom. MS (ESI + ) para Ci9H20Cl2N2O3S m/z 427 (M+H)+.
Exemplo 14 3
({5-Etoxi-l-[(2,4,6-triclorofenil)sulfonil]-lH-indol- 4-il}metil)dimetilamina, trifIuoracetato
NaH (5 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(5-etoxi-lH-indol-4-il)-Nr N-dimetilmetanamina {14 mg, 0, 0 64 mmol; Intermediário 88) em DMF (0,5 ml) e a mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos antes da adição de cloreto de 2,4,6- triclorobenzenosulfonila (26,9 mg, 0,096 mmol). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 20 minutos antes da mistura ser interrompida com algumas gotas de TFA e diluída com MeOH e filtrada. A mistura foi purificada em HPLC Waters utilizando 15-60% MeCN em 0,1% TFA em água. Rendimento: 8,4 mg (23%) ; óleo marrom. MS (ESI+) para Ci9H19Cl3N2O3S m/z 461 (M+H)+.
Exemplo 144
1-[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N-metil- metanamina, trifluoracetato
Metilamina 2M em 'MeOH (0,1 ml, 0,2 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-4-carbaldeído (10 mg, 0,032 mmol; Intermediário 75) em THF (1 ml) e posta sob agitação por 10 minutos à temperatura ambiente antes da adição de
triacetoxiborohidreto de sódio (10 mg, 0,048 mmol). A mistura foi posta sob agitação durante a noite e NaBH4 (2 mg, 0,053 mmol) foi adicionado. A mistura foi posta sob agitação por 40 minutos e foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi purificada por HPLC preparativa utilizando-se coluna ACE C8 5 μπι (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 5,1 mg (36%). Óleo incolor. MS (ESI + ) para Ci7H18N2O3S m/z 331 (M+H)+.
Intermediário 90
1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- carbaldeido
A uma lama de hidreto de sódio (165 mg, 6,9 mmol) em DMF (5ml) foi adicionado indol-4-carboxaldeido (500 mg, 3,4 mmol) . A mistura foi posta sob agitação por 15 minutos e então foi adicionado cloreto de 2-metoxi-5-metil- benzenosulfonila (1140 mg, 5,2 mmol) e a mistura foi posta sob agitação por 1 h á temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A evaporação produziu 1,2 g. MS (ESI+) para C17H15NO4S m/z 330 (M+H)
Exemplo 14 5
<{1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}meti.l)metilamina, trifluoracetato
0 Intermediário 90 (50 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em DCE (2 ml) e foi adicionada metilamina 2M em THF (152 μΐ, 0,3 mmol). A solução foi posta sob agitação por 10 minutos e entõ foi adicionado triacetoxiborohidreto (64 mg, 0,3 mmol). Após 3 h não havia mais material de partida, o produto desejado foi formabo bem como o dimero m/z 659. A mistura reacional foi evaporada. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A fase em EtOAc continha o dimero e apenas uma pequena quantidade do monômero. A fase aquosa foi alcalinizada com NaOH IM e extraída com EtOAc. A fase em EtOAc foi evaporada e purificada em HPLC preparativa em fase reversa. Foram obtidos 11,6 mg. MS (ESI+) m/z 345 (M+H)+.
Intermediário 91
5-Hidroxi-4-fluor-2-nitrotolueno
g (198,2 mmol, 1 eq. ) de 2-fluor-5-metilfenol foi dis solvido em uma mistura de 53,5 ml de ácido acético e 7 9 ml de ácido sulfúrico concentrado e a mistura foi posta sob agitação a O0C. A esta mistura foi adicionada uma solução de 13,7 g (198,2 mmol, 1 eq. ) de NaNO2 em 40 ml de água durante um período de 2 horas. A suspensão marrom foi posta sob agitação por 1 hora e derramada em uma grande quantidade de água gelada. 0 composto nitroso foi retirado por filtração e parcialmente secado. Este foi então adicionado em porções a uma solução em agitação de 17,8 ml de ácido nitrico 70% e 53,5 ml dee água e mantido a 40-50°C até o fim do desprendimento de gás e a suspensão alterar de cor para amarelo claro. A suspensão foi derramada em uma grande quantidade de água gelada, o precipitado amarelado foi retirado por filtração e secado a vácuo. O composto foi purif içado em coluna de silica gel utilizando 1% MeOH/CH2CI2 como eluente para produzir 24,0 g (140,2 mmol) de 5-hidroxi-4-fluor-2-nitrotolueno como um sólido amarelado (rendimento 71%). o composto pode ser
adicionalmente purificado por re-cristalização a partir de CH2Cl2/iso-hexano ou tolueno. MS (ESI-) para C7H6FNO3 m/z 170 (M-H)".
Intermediário 92
5-Benziloxi-4-fluor-2-nitrotolueno
22,0 g (128,6 mmol, 1 eq.) do Intermediário foi dissolvido em 250 ml de acetonitrila seca e 35,5 g (257,2 mmol, 2 eq.) de K2CO3 foram adicionados à solução. A esta suspensão foram adicionados 16,8 ml (141,4 mmol, 1,1 eq. ) de brometo de benzila gota-a-gota e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2Mgua. As fases foram separadas, a fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um sólido amarelo amarronzado. 0 material foi re-cristalizado a partir de éter dietilico quente para produzir 29,5 g (112,9 mmol) de cristais amarelos claros (rendimento 88%).
Intermediário 93
5-Benziloxi-6-fluorindol
Uma suspensão de 10,55 g (40,4 mmol, 1 eq. ) do Intermediário 92 em 13,5 ml (64,6 mmol, 1,6 eq.) de bis- dimetilamino-t-butoximetano foi posta sob agitação a 900C durante a noite. 0 sólido vermelho-laranja resultante foi secado a vácuo e re-dis sol vido em 250 ml de uma mistura 1/10 de etanol/dioxano e foi adicionado -1 g de Raney niquel. O composto foi hidrogenado utilizando-se gás hidrogênio à temperatura ambiente por 5 horas. O
catalisador foi retirado por filtração em celite e os solventes foram evaporados para produzir o indol bruto como um óleo marrom escuro. O produto bruto foi cromatografado em silica gel utilizando-se CH2Cl2 como eluente para produzir 2,2 g (9,1 mmol) como um sólido amarelo (rendimento 23%) . 0 composto pode ser adicionalmente purificado por re-cristalização a partir de CH2Cl2/iso- hexano. MS (ESI + ) para Ci5Hq12FNO m/z 242 (M+H)+. Intermediário 94
N-Benzenosulfonil-5-benziloxi-6-fluorindol A uma solução sob agitação de 2,0 g (8,29 mmol, 1 eq.) do Intermediário 93 em 30 ml de DMF seco foram adicionados 0,35 g (8,70 mmol, 1,05 eq. ) de NaH (60% em óleo mineral) a O0C e a solução foi posta sob agitação por minutos à temperatura ambiente. Após isto, a mistura reacional foi novamente resfriada para O0C e foram adicionados 1,17 ml (9,12 mmol, 1,1 eq) de cloreto de benzenosulfonila gota-a-gota. A mistura reacional foi mantida a 4 0C durante a noite, então foi adicionada uma gota de metanol e o solvente foi removido a vácuo. 0 indol bruto foi dissolvido em CH2Cl2 e derramado em NaHCO3 saturado. As fases foram separadas, a camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o Intermediário 94 como um óleo amarelo. 0 composto foi cromatografado em sílica gel utilizando-se CH2Cl2 como eluente para produzir 2,88 g (7,54 mmol) como um óleo amarelo claro, o qual solidificou em repouso (rendimento 91%). MS (ESI + ) para C2iHl6FNO3S m/z 382 (M+H)+.
Intermediário 95
6-Fluor-I-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol
A uma solução de 2,5 g (6,55 mmol) do Intermediário 94 em 100 ml de etanol foram adicionados 0,25 g de Pd/C 10%. A suspensão foi hidrogenada à temperatura ambiente por 2 horas. 0 catalisador foi retirado por filtração sobre celite e os solventes foram removidos. 0 produto bruto foi purificado em coluna de silica gel utilizando-se 0,5% MeOH/CH2Cl2 como eluente para produzir 1,79 g (6,16 mmol) do produto final como um sólido branco (rendimento 94%). MS (ESI + ) para C14H10FNO3S m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 146
4-[ (Dimetilamino)metil]-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol, trifluoracetato
Paraformaldeido (48,7 mg, 1,620 mmol) e dimetilamina 2M em MeOH (0,85 ml, 1,70 mmol) foram aquecidos até que foi obtida uma solução clara. Esta foi adicionada a uma suspensão de 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (236 mg, 0,810 mmol; Intermediário 95) em EtOH (4 ml) e a mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 90°C por 10 minutos. 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 277 mg; Sólido branco. 25 mg do material foram purificados em HPLC Waters utilizando 20-60% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 28,4 mg (73%, duas etapas); óleo incolor. MS (ESI+) para C17H17FN2O3S m/z 349 (M+H)+. Exemplo 147
1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]- N,N-dimâtilmetanamina
NrW-Dimetilformamida dimetilacetal (0,964 ml, 7,233 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[(dimetilamino)- metil]-β-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (252 mg, 0, 723 mmol; Exemplo 146) em DMF (8 ml) e a mistura foi dividida em dois tubos e aquecida em forno de micro-ondas a 180°C por 180 s. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-70% MeCN em tampão de bicarbonato de amônio 50 nM como eluente (Xterra). Rendimento: 101,7 mg (39%); Sólido branco. MS (ESI+) para Ci8Hi9FN2O3S m/z 363 (M+H)+.
Exemplo 14 8
6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-
lH-indol-5-ol
Paraformaldeido (20,6 mg, 0,686 mmol) e pirrolidina (0,057 ml, 0,686 mmol) em EtOH (1 ml) foram aquecidos até que uma solução clara foi obtida. A solução foi adicionada a 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (100 mg, 0,343 mmol; Intermediário 95) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida a 90°C por 10 minutos. 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 137 mg e cerca de 2 0% do material foi purificado em HPLC Gilson utilizando 15-45% MeCN em tampão de hidrogenocarbonato de amônio 50 nM. Rendimento: 21 mg (82%); Sólido branco. MS (ESI + ) para C19Hi9FN2O3S m/z 375 (M+H)
Exemplo 14 9
6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)-ΙΗ-indol, trifluoracetato Paraformaldeído (20,6 mg, 0,686 mmol) e pirrolidina (0, 057 ml, 0, 686 mmol) em EtOH (1 ml) foram aquecidos até que uma solução clara foi obtida. A solução foi adicionada a 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (100 mg, 0,343 mmol; Intermediário 95) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida a 90°C por 10 minutos. O solvente foi evaporado. Rendimento: 137 mg e cerca de 20% do material foi purificado em HPLC Gilson utilizando 15-45% MeCN em tampão de hidrogenocarbonato de amônio 50 nM. Rendimento: 21 mg (82%); Sólido branco. DMF (2,5 ml) e DMF-DMA (500 μΐ) foram adicionados a 80% do material bruto a partir do acima e a mistura foi aquecida a 180°C em forno de micro-ondas por 180 s. LC-MS: sm : prod 1 : 2. Solvente evaporado e residuo purificado em HPLC Waters utilizando 15-60% MeCN em 0,1% TFA Rendimento: 28 mg (26%) ; óleo marrom. MS (ESI+) para C20H2IFN2O3S m/z 389 (M+H)+.
Exemplo 150
4- (Azetidin-l-ilmetxl)-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol, trifluoracetato
Paraformaldeido (20,6 mg, 0, 686 mmol) e azetidina (0,041 ml, 0,686 mmol) em EtOH (1 ml) foram aquecidos até que uma solução clara foi obtida. A solução foi adicionada a 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (100 mg, 0,34 3 mmol; Intermediário 95) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 90°C por 10 minutos. 0 solvente foi evaporado e 20% do material foi purificado em HPLC Waters utilizando 20-60% MeCN em 0,1%. Rendimento: 16,5 mg (51%); óleo marrom. MS (ESI + ) para Ci8H17FN2O3S m/z 361 (M+H)\ Exemplo 151
4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-fluor-5-metoxi-l-(fenil- sulfonil)-ΙΗ-indol, trifluoracetato
Paraformaldeido (20,6 mg, 0, 686 mmol) e azetidina (0,041 ml, 0, 686 mmol) em EtOH (1 ml) foram aquecidos até que uma solução clara foi obtida. A solução foi adicionada a 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (100 mg, 0,343 mmol, Intermediário 95) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 9O0C por 10 minutos. 0 solvente foi evaporado e 20% do material foi purificado em HPLC Waters utilizando 20-60% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 16,5 mg (51%); óleo marrom. 80% do material bruto do acima foram dissolvidos em DMF (2,5 ml) e DMF-DMA (500 μΐ) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 18O0C por 180 s. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em HPLC Waters utilizando 20-60% MeCN em 0,1% TFA. Rendimento: 21,1 mg; óleo marrom. MS (ESI + ) para C19Hi9FN2O3S m/z 375 (MtH)+.
Exemplo 152
4-{[Etil(metil)amino]metil}-6-fluor-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol-5-ol
Paraformaldeido (20,β mg, 0,686 mmol) e N- etilmetilamina (0, 059 ml, 0, 686 mmol) em EtOH (1 ml) foram aquecidos até que uma solução clara foi obtida. A solução foi adicionada a 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (100 mg, 0, 343 mmol; Intermediário 95) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 90°C por 10 minutos. 0 solvente foi evaporado e 20% do material foi purificado em HPLC Gilson utilizando 15-45% MeCN em tampão de hidrogenocarbonato de amônio 50 nM. Rendimento: 13 mg; Sólido branco. MS (ESI+) para Ci8H19FN2O3S m/z 363 (M+H)+. Exemplo 153
N-{[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}-N-metiletanamina, trifluoracetato
Paraformaldeido (20,6 mg, 0,686 mmol) e N- etilmetilamina (0,059 ml, 0,686 mmol) em EtOH (1 ml) foram aquecidos até que uma solução clara foi obtida. A solução foi adicionada a 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (100 mg, 0,343 mmol; Intermediário 95) em EtOH (1 ml) e a mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 900C por 10 minutos. 0 solvente foi evaporado e 20% do material foi purificado em HPLC Gilson utilizando 15-45% MeCN em tampão de hidrogenocarbonato de amônio 50 nM. Rendimento: 13 mg; Sólido branco. 8 0% do material bruto do acima foi dissolvido em DMF (2,5 ml) e DMF-DMA (500 μΐ) e a mistura foi aquecida a 180°C por 180 s. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado em HPLC Waters utilizando 20-60% MeCN em 0,1% TFA duas vezes. Rendimento: 2,8 mg; óleo marrom. MS (ESI + ) para Ci9H2IFN2O3S m/z 377 (M+H)+. N- { [6-fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil} -N-metiletanamina, trifIuoracetato
Intermediário 96
6-Fluor-5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- carba1deido
Uma solução de 6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5- ol (200 mg, 687 μπιοί; Intermediário 95) em MeOH (2, 14 ml) foi tratada com NaOH 2M (8 60 μΐ) e formaldeido (2 ml de uma solução 37% em peso em H2O, 26,8 mmol) e aquecida em um otimizador Emrys (MW) a 120°C por 5 minutos. 0 solvente foi removido a vácuo, o residuo foi tomado em H2O e HCl IM (pH 1) , extraído com EtOAc (3x) , lavado com NaHCO3 sat., salmoura, secado (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir um xarope amarronzado (2 65 mg) , o qual foi diretamente na etapa de oxidação. Uma solução do 6-fluor- 4-(hidroximetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol bruto (858 μπιοί) em CH2Cl2/MeOH (4,5+0,1 ml) foi tratada com MnO2 (1,12 g, 12,9 mmol) e posta sob agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada por um plugue de SiO2 e este foi lavado com CH2Cl2 (40 ml) para produzir o composto titulo como um sólido amarelo (72 mg) . Este material foi diretamente nas etapas seguintes.
Exemplo 154
6-Fluor-4- [ (metilami.no)metil] -1- (fenilsulfonil) -IH- indol-5-ol, trifluoracetato
6-Fluor-5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- carbaldeido bruto (25 mg, 78,3 μπιοί; Intermediário 96) , metilamina (49 μΐ de uma solução 8M em EtOH, 3 92 μπιοί) e triacetoxiborohidreto de sódio (66,4 mg, 313 μπιοί) foram misturados em 1,2-dicloroetano (3 ml) e postos sob agitação à temperatura ambiente por 4 h. 0 solvente foi removido a vácuo, o resíduo tomado em MeOH e purificado por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 5-35% MeCN, 0,1% TFA) para produzir o composto título como um sólido vítreo marrom (4,3 mg, 12%). MS (ESI+) para Ci6H16FN2O3S m/z 335 (M+H)\
Exemplo 155
{[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il3 metil}metilamina, trifluoracetato
0 6-fluor-5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-
carbaldeído bruto (40,1 mg, 126 μπιοί; Intermediário 96) foi suspenso em acetona (3,5 ml) e tratado com K2CO3 (34,7 mg, 251 μπιοί) e MeI (15,6 μΐ, 251 μπιοί) e posto sob agitação em um tubo vedado a 65°C por 1 h 45 min. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluida com CH2Cl2, lavada com H2O, secada (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir um sólido vítreo de uma amarelo intenso (41,4 mg), o qual foi utilizado diretamente na aminação redutiva. 6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol-4-carbaldeido bruto {41,4 mg, 124 μπιοί) , metilamina (78,6 μΐ de uma solução 8M em EtOH, 629 μπιοί) e triacetoxiborohidreto de sódio (66,5 mg, 314 μπιοί) foram misturados em 1,2-dicloroetano (4 ml) e postos sob agitação à temperatura ambiente por 18,5 h. 0 solvente foi removido a vácuo, o residuo foi tomado em MeOH e purificado por HPLC/UV preparativa (Sistema A, 9-39% MeCN, 0,1% TFA) para produzir o composto titulo como um sólido esbranquiçado (26,1 mg, 45 %) . MS (ESI+) para Ci7H18FN2O3S m/z 349 (M+H)+.
Intermediário 97
1-(5-Metoxi-lH-indol-4-il)-tf, tf-dimetilmetanamina
A 5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-di- metilamina (1,50 g, 4,36 mmol) dissolvida em EtOH (100 ml) foi adicionado NaOH 2M (40 ml) e a mistura reacional foi aquecida para 70°C por 7h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi lavado com DCM. A camada orgânica foi coletada, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. 0 composto titulo (830 mg, 93%) foi obtido como um sólido marrom. MS (ESI + ) para C12Hi6N2O m/z 205 (M+H)
Exemplo 156
1-{5-Metoxi-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-lH-indol-4- il} -N, W-dimetilmetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzeno-l-sulfonila (23 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperaturas durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação utilizando HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (2 mg, 6%) como um sólido branco. MS (ESI + ) para C19H22N2O4S m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 157
1—{X-[(3-Clorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4- il} -N, N-dimetilmetanamina
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 3-clorolbenzeno-l-sulfonila (23 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação utilizando HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (3 mg, 10%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C18H19ClN2O3S m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 158
1-{1-[(2,5-Difluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol- 4-il}-N,N-dimetilmetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN-
dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2,5-difluorbenzenosulfoniIa (23 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (3 mg, 10%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C18Hi8F2N2O3S m/z 381 (M+H)+.
Exemplo 159
1-(l-{[4-Fluor-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-5- metoxi-lH-indol-4-il) -Nr N-dime ti lmetanami na
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NfN-
dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 4-fluor-3-(trifluormetil)benzeno- sulfonila (29 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (3 mg, 8%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci9H18F4N2O3S m/z 431 (M+H)+.
Exemplo 160
1-[5-Metoxi-l-(quinolin-8-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]- N, N-dime ti lmetanamina A uma solução cie 1- (5-metoxi-lH-indol-4-il) -N,N-
dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 rnmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 8-quinolinosulfonila (25 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (3 mg, 11%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C21H21N3O3S m/z 396 (M+H)+.
Exemplo 161
1-{1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4- il} -Nf N-dimetilmetanamina
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF {1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2-clorobenzeno-l-sulfonila (23 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (5 mg, 17%) como um sólido marrom. MS (ESI+) para C18Hi9ClN2O3S m/z 379 (M+H)\ Exemplo 162
1-{1-[(2-Cloro-6-metilfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH- indol-4-il}-N, N-dimetiImetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2-cloro-5-metilbenzeno-l-sulfonila (25 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (7 mg, 24%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci9H2IClN2O3S m/z 394 (MtH) + .
Exemplo 163
(3-cioro-4-fluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH- indol-4-il} -N, W-dime ti lmetanamina
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimeti lmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em
DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 3-cloro-4-fluorbenzeno-l-sulfonila (25 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (4 mg, 14%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci8Hi8ClFN2O3S m/z 397 (M+H)+.
Exemplo 164
l-{5-Metoxi-l-[(2-metilfenil)suXfonil]-lH-indol-4- il) -Ν,Ν-dime ti lmetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2-metilbenzeno-l-sulfonila {21 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (7 mg, 28%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci9H22N2O3S m/z 359 (MtH)+.
Exemplo 165
2-({4-[(Dimetilamino)metil]-5-metoxi-lH-indol-l- il}sulfonil)benzonitrila
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il) -NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2-cianobenzenosulfonila (22 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (6 mg, 22%) como um sólido branco. MS (ESI + ) para Ci9H19N3O3S m/z 370 (M+H)\
Exemplo 166
!_{!_[ (2,6-Difluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol- 4-il} -N, N-dimetilmetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN-
dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2,6-difluorbenzenosulfonila (23 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (6 mg, 24%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci8Hi8F2N2O3S m/z 381 (M+H)+.
Exemplo 167
1-{1-[(l,2-Dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-5- metoxi-lH-indol-4-il}-N,N-dimetilmetanamina
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonila (21 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (4 mg, 14%) como um sólido marrom. MS (ESI + ) para Ci7H22N4O3S m/z 386 (M+H)+.
Exemplo 168
l-{5-Metoxi-l-[(5-metil-l-benzotien-2-il)sulfonil]- lH-indol-4-il}-Ν,Ν-dimetilmetanamina A uma solução de 1- (5-metoxi-lH4ndol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina {15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 5-metil-l-benzotiofeno-2-sulfonila {27 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa {Sistema B) produziu o produto titulo (8 mg, 27%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C2IH22N2O3S2 m/z 415 (M+H)+. Exemplo 169
l-{5-Metoxi-l-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonil]-IH- indo 1-4-ilJ-N, N-dime ti lmetanamina
A uma solução de 1- (5-metoxi-lH-indol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina {15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2-metoxi-4-metilbenzenosulfonila {24 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por
HPLC/UV preparativa {Sistema B) produziu o produto titulo (5 mg, 17%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C20H24N2O4S
m/z 389 (M+H)\
Exemplo 17 0
1-{1-[ (2,4-Diclorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol- 4-il} -N, N-dime tilmetanamina
20
25 A uma solução de 1-C5-metoxi-lH-indol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2,4-diclorobenzenosulfonila (27 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (5 mg, 17%) como um sólido branco. MS (ESI+) para C18H18Cl2N2O3S m/z 414 (MtH)+.
Exemplo 171
1-{1-[(5-Bromo-2 -metoxifenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-
indol-4-il} -Nf N-dime ti lmetanamina
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzenosulfonila (31 mg, 0,11 mmol) - A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (9 mg, 27%) como um sólido branco. MS (ESI+) para
Ci9H21BrN204S m/z 454 (M+H)+.
Exemplo 172
1-[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-ilsulfonil)-5-metoxi-lH- indol - 4 - il ] -Nr N-dime tilme tanamina 20
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonila (26 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (3 mg, 11%) como um sólido amarelo. MS (ESI+) para Ci8Hi8N4O3S2 m/z 403 (M+H) + .
Exemplo 17 3
1-[1-(3,4-Dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilsulfonil)-
5-metoxi-lH-indol-4-il]-W,N-dimetilmetanamina
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NrN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepino-7- sulfonila (27 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (5 mg, 17%) como um sólido amarelo. MS (ESI+) para C2IH24N2O5S m/z All (M+H)\ Exemplo 174
!-{!-[ (2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol- 4-il} -Nr N-dimetilmetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NfN- dimeti lmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional . foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2,5-dimetoxibenzenosulfonila (26 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (5 mg, 17%) como um sólido bege. MS (ESI+) para C20H24N2O5S m/z 405 (M+H) +.
Exemplo 17 5
1-(5-Metoxi-l-{[2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH- indol-4-il) -Nf N-dimetilmetanamina
A uma solução de I-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NfN- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 2-(trifluormetil)benzenosulfonila (27 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (5 mg, 17%) como um sólido incolor. MS (ESI+) para Ci9Hi9F3N2O3S m/z 413 (M+H)+.
Exemplo 17 6
1-(5 -Metoxi-1-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}-IH- indol-4-il) -Nf N-dimetilmetanamina A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-N,N- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 4-(trifluormetoxi)benzenosulfonila (29 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (6 mg, 21%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci9Hi9F3N2O4S m/z 429 (M+H)+. Exemplo 177
3_ ({4-[ (Dimetilamino)metil]-5-metoxi-lH-indol-l-
il> sulfonil)benzonitrila
A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-Nr N- dimetilmetanamina (15 mg, 0,07 mmol; Intermediário 97
20
25
DMF (1 ml) foi adicionado NaH (4 mg, 0,15 mmol
em à
temperatura ambiente. A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 15 minutos e foi adicionado cloreto de 3-cianobenzenosulfonila (22 mg, 0,11 mmol) . A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida pela adição de água. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (4 mg, 13%) como um sólido branco. MS (ESI + ) para Ci9Hi9N3O3S
m/z 370 (M+H) +.
Exemplo 178
1-[5-Metoxi-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]- N1N- dime ti Ime tanami na A uma solução de 1-(5-metoxi-lH-indol-4-il)-NfN- dimetilmetanamina (30 mg, 0,15 mmol; Intermediário 97) e cloreto de piridino-3-sulfonila, hidrocloreto (43 mg, 0,20 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado NaOH 5M (2 ml) . A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi coletada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por HPLC/UV preparativa (Sistema B) produziu o produto titulo (2 mg, 4%) como um sólido branco. MS (ESI+) para Ci7Hi9N3O3S m/z 346 (M+H) + .
Intermediário 98
1-[1-(Fenilsulfonil)-lff-indol-4-il]etanol
Uma solução de indol-4-carboxaldeído (1,00 g, 6,89 mmol) em DMF (60 ml) sob atmosfera de N2 foi tratada com NaH (95%; 20,7 mmol, 496 mg) à temperatura ambiente por 15 minutos, foi adicionado cloreto de benzenosulfonila (972 μΐ, 7,58 mmol) e a agitação foi mantida por 1 minuto. Foi resfriada para O0C e interrompida com H2O. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3x), salmoura e secadas (Na2SO4) . A concentração a vácuo produziu uma goma laranja (1,79 g) , a qual foi utilizada diretamente na adição de
Grignard.
A solução do 1-(fenilsulfonil)-lfí-indol-4-carbaldeido bruto em THF (60 ml) foi tratada com MeMgBr (9,84 ml de uma solução 1,4 M em Tolueno/THF, 13,78 mmol) à temperatura ambiente por 20 minutos, quando mais 9,84 ml (2 eq) do reagente de Grignard foram adicionados e a agitação foi mantida por mais 5 minutos. A mistura reacional foi interrompida com NH4Cl sat., extraída com EtOAc (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir uma goma amarelo amarronzada e (2,21 g) - 0 produto bruto foi submetido a cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2 = MeOH = 100:1) para produzir o composto título como uma espuma amarelo/laranja (1, 687 g, 81% em 2 etapas). MS (ESI+) para Ci5H15NO3S m/ζ 284
(M-OH)
Intermediário 99
4-(I-Iodoetil)-X-(fenilsulfonil)-lH-indol
A uma solução de PPh3 (457 mg, 1,74 mmol) em CH2Cl2 {7,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado I2 (442 mg, 1,74 mmol; Intermediário 99) e foi posta sob agitação por 5 minutos, quando foi adicionada uma solução de 1-[1- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etanol (500 mg, 1,66 mmol; Intermediário 98) em CH2Cl2 (7,5 ml) e agitação foi mantida por 3,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com Na2S2O3 (para remover o excesso de I2), secada (Na2SO4), o solvente foi removido a vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, CH2Cl2 - 100%) para produzir um sólido amarelo/marrom (235,5 mg), o qual foi utilizado diretamente nas etapas seguintes.
Exemplo 17 9
Metil {1-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina
Uma solução de 4-(1-iodoetil)-1-(fenilsulfonil)-IH- indol (50 mg, 122 ymol; Intermediário 99) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi tratada com MeNH2 (153 μΐ de uma solução 8M em EtOH, 1,22 mmol) à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, o resíduo obtido foi tomado em MeOH/THF e purificado por HPLC preparativa (Sistema B, 22-52% MeCN, 50 mM NH4HCO3) para produzir o composto titulo como um ceroso branco sólido (13,2 mg, 12% em duas etapas). MS (ESI+) para C17H18N2O2S m/z 284 (M-
NHMe)+ , 315 (M+H)+.
Exemplo 18 0
{1-[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina, trifluoraceto
A uma solução de 4-(1-iodoetil)-1-(fenilsulfonil) -IH- indol (50 mg, 122 μπιοί; Intermediário 99) em DMF (1,5 ml) foi tratado com sal potássico de ftalimida (113 mg, 610 pmol) à temperatura ambiente por 6 h. Foi adicionada hidrazina monohidrato (296 μΐ, 6,10 mmol), a mistura reacional foi aquecida para 75°C e a agitação foi mantida por 1 h. A mistura bruta foi tomada em H2O, extraída com EtOAc (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. 0 resíduo obtido foi tomado em THF e purificado por HPLC preparativa (Sistema A, 5-35% MeCN, 0,1% TFA) para produzir o composto titulo como um sólido esbranquiçado (15,1 mg, 10% em duas etapas). MS (ESI + ) para C16H16N2O2S m/z
284 (M-NH2) + .
Exemplo 181
Dimetil {1-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina
Uma solução de 4-(1-iodoetil)-1-(fenilsulfonil)-IH- indol (40 mg, 97,3 μπιοί; Intermediário 99) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi tratada com Me2NH (174 μΐ de uma solução 5,6 M em EtOH, 973 μπιοί) à temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, o residuo obtido foi tomado em MeOH/THF e purificado por HPLC preparativa (Sistema Β, 30-60% MeCN, 50mM NH4HCO3) para produzir o composto titulo como um sólido ceroso branco (10,6 mg, 11% em duas etapas). MS (ESI+) para C18H20N2O2S m/z 329 (M+H)+.
Exemplo 182
4-(Azetidin-l-ilmetil)-2,3-dicloro-5-metoxi-l- (fenilsulfonil)-IH-indol, trifluoracetato
4-(Azetidin-l-ilmetil)-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol, hidrocloreto, (250 mg, 0,64 mmol; Exemplo 112) foi convertido a sua base livre por extração entre CHCl3/Na0H 1M. A base livre foi dissolvida em THF seco (4 ml), NCS, 425 mg (3,2 mmol) foi adicionado e a solução clara foi posta sob agitação a 40°C por 30 minutos. 0 solvente foi evaporado a pressão reduzida e o óleo resultante foi tomado entre NaOH 0,1M/CHC13- A fase orgânica seca (MgSO4) foi evaporada a pressão reduzida e o óleo marrom resultante foi purificado por HPLC preparativa (ACE C8 5 mm, água contendo 0,1% TFA - CH3CN) para produzir 33 mg (9,6%) do composto titulo como um sólido amarelo claro juntamente com 64 mg (20%) do produto 3-clorado. MS (ESI+) para C19H18Cl2N2O3SMS
m/z 425 (M+H) +.
Exemplo 183
{[I-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}amina
{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}amina, hidrocloreto
4-(Bromometil)-1-(fenilsulfonil)-IH-indol (30 mg, 0,09 mmol; Intermediário 2) foi dissolvido em DMF (2 ml) e foi adicionada ftalimida potássica (5 eq) . A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A fase em EtOAc foi evaporada. Etanol (3 ml) e hidrazina hidrato (235 μΐ) foram adicionados o resíduo. A mistura foi posta sob agitação a 78°C por 30 minutos. Água foi adicionada e a lama foi extraída com EtOAc. A fase em acetato de etila foi evaporada e foram adicionados 100 μΐ de HCl (IM) em éter dietílico. Um sólido foi formado. 0 éter dietílico foi evaporado do sólido e o sólido foi lavado com EtOAc. Foram obtidos 19,3 mg do produto como o sal de HCl. MS (ESI+) m/z 270 (M+H-NH3)+.
Intermediário 100
5-(Benziloxi)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol
A 5-benziloxi-6-metoxi-indol (5,0 g, 20 mmol), cloreto de benzenosulfonila (5,2 g, 30 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamônio (2,0 g, 6 mmol) DCM (200 ml) e NaOH 4M (50 ml) foram adicionados. A mistura reacional foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi coletada e a fase aguosa foi lavada com DCM (2 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura (2 χ 50 ml). Secagem (MgSO4), filtração e evaporação produziram um óleo marrom. 0 produto precipitou guando foi adicionado éter dietílico. Recristalização a partir de MeOH produziu o composto título com 84% de rendimento (6,55g) como cristais amarelos claros. MS (ESI+) para C22H19NO4S m/z 394
(M+H) +.
Intermediário 101
6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol
A 5-(benziloxi)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol (6,6g, 17 mmol; Intermediário 100) e Pd/C (2 g, 30% em peso), EtOH (30 ml), ciclohexeno (9 ml) e HCl (9 ml) foram )
adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C por 5 minutos utilizando-se aquecimento por micro-ondas.
The Pd/C foi retirado por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo com rendimento quantitativo (5 g) como uma goma preta. 0 produto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI+) para C15H13NO4S m/z
304 (M+H) +.
Exemplo 184
4-[(Dimetilamino)metil]-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol-5-ol
Paraformaldeido (28 mg, 0,932 mmol) e Me2NH 2M em MeOH (0,47 ml, 0,932 mmol) foram aquecidos até a obtenção de uma solução clara. A solução foi adicionada a 6-metoxi- 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (61 mg, 0,201 mmol; Intermediário 101) em EtOH (1,5 ml) e a mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 80°C por 10 minutos. Uma pequena parte foi purificada em HPLC Gilson utilizando 25-55% MeCN em hidrogenocarbonato de amônio 50 nM como eluente. Rendimento: 3,8 mg; Sólido branco. MS (ESI+) para C18H20N2O4S m/z 361 (M+H) + .
Exemplo 185
1-[5,6-Dimatoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N, N- dimetiImetanamina
4-[(Dimetilamino)metil]-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-
lH-indol-5-ol (60 mg, 0,166 mmol; Exemplo 184) foi dissolvido em DMF (2 ml) e foi adicionado DMF-DMA (300 μΐ)- A mistura foi aquecida em forno de micro-ondas a 180°C por 180 s. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em HPLC Gilson utilizando 30-60% MeCN em tampão de hidrogenocarbonato de amônio 50 nM como eluente. Rendimento: 13,2 mg (21%); óleo marrom. MS (ESI + ) para C19H22N2O4S m/z 375 (MtH)+.
Exemplo 18 6
{[3-cloro-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}dimetilamina, trifluoracetato
{ [5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il] metil}- dimetilamina (80,0 mg, 0,23 mmol; Exemplo 108) foi dissolvido em THF seco (4 ml) e foi adicionado NCS (93,4 rng, 0,7 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 3 horas e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando 2,5% MeOH em diclorometano a 5% MeOH em diclorometano com 1% NEt3 como eluente e então por HPLC preparativa coluna ACE C8 5 μπ> (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos para produzir o composto titulo. Rendimento: 7 mg (6%). Óleo amarelo claro. MS (ESI + ) para C18Hi9ClN2O3S m/z 379 (M+H) + .
Intermediário 102
tert-Butil {[5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-
il]metilJmetilcarbamato
{[5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- metilamina (0,627 g, 1,9 mmol; Exemplo 144) foi dissolvido em diclorometano (25 ml) e foi adicionado boc-anhidreto (0,62 g, 2,8 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 2 horas, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi purificado através de um plugue de silica utilizando-se 5% MeOH em diclorometano como eluente. Rendimento 0,628 g (78%). Sólido branco. MS (ESI+) para
C22H26N2O5S m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 187
{[3-cloro-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}metilamina, trifluoracetato
Tert-butil [(5-metoxi-lH-indol-4-il)metil]metilcarbamato
(30,0 mg, 0,103 mmol; Intermediário 102) foi dissolvido em THF (2 ml) e foi adicionado NCS (25,0 mg, 0,19 mmol) foi added. A mistura foi posta sob agitação por 3 horas e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4) e evaporada. Este intermediário clorado bruto (33,0 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e foi adicionado NaH (10,1 mg, 0,25 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 10 minutos antes da adição de cloreto de benzenosulfonila (35,9 mg, 0,20 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 20 minutos e diluída com diclorometano e água. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4) e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em
diclorometano (2 ml) e ácido trifluoracético (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi posta sob agitação por 1 hora e evaporada. 0 produto bruto foi purificado utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μια (21,2 χ 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetcnitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos. Rendimento: 1,2 mg (2,5%). Goma escura. MS (ESIt) para C17H17ClN2O3S 364, 0648 m/z 365
(MtH)+.
Exemplo 188
{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- ) amina, trifluoracetato Acetato de amônio (0,146 g, 1,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- carbaldeído (30 mg, 0,095 mmol; Intermediário 75) em MeOH (3 ml) e a mistura foi posta sob agitação por 20 minutos a 50°C antes da adição de NaCNBH3 (6 mg, 0,095 mmol). A mistura foi posta sob agitação por 1 h, interrompida com 3 gotas de água e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando 1% MeOH a 2,5% MeOH em diclorometano com 1% NEt3 como eluente e então purificada Utilizando-se HPLC preparativa com coluna ACE C8 5 μιη (21,2 x 100 mm). Água contendo 0,1% TFA e acetonitrila foram utilizadas como fases móveis a uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto com tempo de gradiente de 11,5 minutos para produzir o composto titulo. Rendimento: 4,6 mg (15%). Sólido branco. Pureza por HPLC de 99%. MS (ESI+) para C16H16N2O3S 316, 0882 (M-16)+ m/z 300.
Intermediário 103
6-Fluor-4-(1-hidroxietil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-
5-ol
Oma solução de 6-fluor-5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol-4-carbaldeído bruto (86,4 mg, 271 ymol; intermediário 96) em THF (3 ml) foi tratada com MeMgBr (774 μΐ de uma solução 1,4 M em Tolueno/THF, 4 eq) à temperatura ambiente e posta sob agitação por 30 minutos. Após 30 minutos mais 2 eq e após 45 minutos mais 4 eq. da solução de Grignard foram adicionados e a agitação foi mantida por minutos. A mistura reacional foi interrompida com NH4Cl aat., extraída com EtOAc (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e o solvente foi removido a vácuo para produzir sólido amarelo amarronzado (95,6 mg). Este material foi purificado por HPLC preparativa (15-45% MeCN /NH4HCO3 50mM) para produzir o composto titulo como um sólido amarelado (31,8 mg, 11% em 3 etapas). MS (ESI+) para C16H14FNO4S m/z 318 (M-OH)+, 358
(M+Na)+
Intermediário 104
6-Fluor-4-(1-iodoetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-
ol
A uma solução de PPh3 (24,6 mg, 93,9 pmol) em CH2Cl2 0 (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado I2 (23,8 mg, 93,9 yunol) e foi posta sob agitação por 5 minutos, momento em'que foi adicionada uma solução de 6-fluor-4-(1-hidroxi- etil)-I-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol (30,0 mg, 89,5 ymol; Intermediário 103) em CH2Cl2 (1 ml) e a agitação foi mantida L5 por 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e produto bruto obtido foi diretamente Utilizado nas etapas de aminação subseqüentes.
Exemplo 189
6-Fluor-4-[1-(metilamino)etil]-1-(fenilsulfonil)-IH-
indol-5-ol, trifluoracetato
Oma solução de 6-fluor-4-(1-iodoetil)-1-(fenil- sulfonil) -lH-indol-5-ol bruto (aproximadamente 44,5 μιηοΐ; intermediário 104) em CH2Cl2 (1 ml) foi tratada com MeNH2 (111 μΐ de uma solução 8M em EtOH, 888 pmol) à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, o resíduo obtido foi tomado em MeOH e purificado por HPLC preparativa (6-36% MeCN, 0,1% TFA) para produzir o composto título como um sólido ceroso branco (7,1 mg, 34% em duas etapas). MS (ESI + ) para C17H17FN2O3S m/z 349 (M+H)\
30 Exemplo 190
4-[1-(Dimetilamino)etilJ-6-fluor-1-(fenilsulfonil)- lH-indol-5-ol
üma solução de 6-fluor-4-(1-iodoetil)-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol-5-ol bruto (aproximadamente 44,5 pmol; intermediário 104) em CH2Cl2 (1 ml) foi tratada com Me2NH (159 μΐ de uma solução 5,6 M em EtOH, 890 pmol) à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura reaçional foi concentrada a vácuo, o residuo obtido foi tomado em MeOH e purificado por HPLC preparativa (25-55% MeCN, NH4HCO3 50mM) para produzir o composto titulo como um sólido esbranquiçado (10,0 mg, 62% em duas etapas). MS (ESI+) para
C18H19FN2O3S ffl/z 363 (M+H)\ Intermediário 105
1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]etanol
6-Fluor-5-hidroxi-l-(fenilsulfonil)-lff-indol-4-
carbaldeido bruto (85 mg, 266 pmol; Intermediário 96) foi suspenso em acetona (5 ml) e tratado com K2CO3 (73,6 mg, 532 μπιοί) e MeI (49,7 μΐ, 798 μιηοΐ) e posto sob agitação em um tubo vedado a 65°C por 1 h 30 minutos. A mistura reaçional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluida com CH2Cl2, lavada com H2O, secada (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir 6-fluor-5-metoxi-l-(fenil- sulfonil) -lfí-indol-4-carbaldeido como um sólido vitreo de amarelo intenso (72,3 mg), 65% puro de acordo com LC/MS, que foi utilizado diretamente na adição de Grignard
subseqüente.
Dma solução de 6-fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-Iff- j indol-4-carbaldeído bruto (72,3 mg, 217 ymol) em THF (2 ml) foi tratada com MeMgBr (310 μΐ de uma solução 1,4 M em Tolueno/THF, 2 eq) à temperatura ambiente e posta sob agitação por 20 minutos (50% de conversão). Após 20 minutos mais 2 eq da solução de Grignard foram adicionados e a agitação foi mantida por 15 minutos. A mistura reacional foi interrompida com NH4Cl sat., extraída com EtOAc (3x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e o solvente foi removido a vácuo para produzir a uma espuma amarela amarronzada (81,9 mg), 56% , pura de acordo com LC/MS. Este material foi purificado por HPLC preparativa (25-55% MeCNZNH4HCO3 50mM) para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (26,5 mg, 9% em 4 etapas). MS (ESI + ) para C17H16FNO4S m/z 332 (M-0H) + .
Intermediário 106 6-Fluor-4-(1-iodoetil)-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH-
indol
A uma solução de PPh3 (20,9 mg, 79,6 pmol) em CH2Cl2 (0,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado I2 (20,2 mg, 79,6 pmol) e foi posta sob agitação por 5 minutos, momento em que foi adicionada uma solução de 1-[6-fluor-5-metoxi-l- (fenilsulfonil) -líf-indol-4-il] etanol (26,5 mg, 75,8 pmol; Intermediário 105) em CH2Cl2 (1 ml) e a agitação foi mantida por 4,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e produto bruto obtido foi diretamente uzso nas etapas de aminação subseqüentes.
Exemplo 191
{1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-
il]etilImetilamina, trifluoracetato
Oma solução de 6-fluor-4-(1-iodoetil)-5-metoxi-l-
(fenilsulfonil)-ΙΗ-indol bruto (aproximadamente 37,9 ymol; Intermediário 106) em CH2Cl2 (1 ml) foi tratada com MeNH2 (95 μΐ de uma solução 8M em EtOH, 758 pmol) à temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, o resíduo obtido foi tomado em MeOH e purificado por i HPLC preparativa (13-43% MeCN, 0,1% TFA) para produzir o composto título como um sólido amarelo-marrom (9,4 mg, 52% em duas etapas). MS (ESI+) para C18H19FN2O3S m/z 363 (MtH)+.
Exemplo 192
{1_[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-
0 il]etil}dimetilamina, trifluoracetato
Dma solução de 6-fluor-4-(1-iodoetil)-5-metoxi-l- (fenilsulfonil) -líf-indol bruto (aproximadamente 37,9 pmol; Intermediário 106) em CH2Cl2 (1 ml) foi tratada com Me2NH (135 μΐ de uma solução 5,6 M em EtOH, 758 pmol) à L5 temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, o resíduo obtido foi tomado em MeOH e purificado por HPLC preparativa (12-42% MeCN, 0,1% TFA) para produzir o composto título como um sólido ceroso branco (9,5 mg, 51% em duas etapas). MS (ESIt) para
Ci9H2IFN2O3S m/z 377 (M+H) + .
TESTES BIOLÓGICOS
A capacidade de um composto de acordo com a invenção em se ligar a um receptor S-HT6, e de ser farmaceuticamente útil, pode ser determinada utilizando-se ensaios in vivo e
in vitro conhecidos na técnica..
(a) Ensaios de ligação a receptor 5-HT6
Os experimentos de afinidade de ligação para o receptor S-HT6 humano foram realizados em células HEK293 transfectadas com o receptor S-HT6 utilizando-se [3H]-LSD como ligante rotulado de acordo com o método geral conforme descrito por Boess F. G. et al. Neuropharmacology 36(4/5)
713-720, 1997.
Materiais
Cultura de Células A linhagem de células HEK-293 transfectada com
receptor S-HT6 humano foi cultivada em meio de Eagle
modificado da Dulbeccos contendo 5% de soro bovino fetal
dializado (Gibco BRL 10106-169), piruvato de sódio 0,5 mM e
400 μς/ml de geneticina (G-418) (Gibco BRL 10131-019). As
células foram repicadas 1:10, duas vezes por semana.
Produtos Químicos
0 radio-ligante [3H] LSD 60-240 Ci/mmol, obtido da Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, Inglaterra) foi em adicionado a etanol e armazenado a -20°C. Os compostos foram dissolvidos em DMSO 100% e diluídos com
tampão de ligação.
Descartáveis
Os compostos foram diluídos placas de polipropileno de fundo em V de 96 poços Costar (Corning Inc. Costar, NY, EUA). AS amostras foram incubadas em Packard Optiplate (Packard Instruments B.V., Groningen, Holanda), quantidade total de radio-ligante adicionado foi determinada em placas Barex Packard de 24 poços (Packard Instruments B.V., Groningen, Holanda) na presença de fluido de cintilação Microscint» 20 (Packard Bioscience, Meriden,
CT, EOA).
Tampão
o tampão de ligação consistiu em 20 mM HEPES, 150 mM NaCl7 10 mM MgCl2, e 1 mM EDTA, pH 7,4.
30
A Métodos
preparação de Membranas
Células foram crescidas para aproximadamente 90% de confluência em placas de cultura de 24,5 χ 24,5 mm. O meio foi aspirado, e, após enxágüe com PBS gelado, as células foram retiradas por raspagem utilizando-se 25 ml de tampão .Tris (50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7,4) e uma raspadeira de janela. As células foram então rompidas com um homogeneizador Polytron, e a matéria particulada remanescente foi removida por centrifugação a baixa velocidade, 1000 χ g por 5 minutos. Finalmente, as membranas foram coletadas por centrifugação a alta velocidade (20000 χ g) , suspensas em tampão de ligação, e congeladas em alíquotas a -IO0C.
Ligação a radio-ligante
As membranas celulares congeladas foram
descongeladas, imediatamente re-homogeneizadas com um homogeneizador Polytron, e acopladas a pérolas SPA de aglutinina de gérmen de trigo (Amersham Life Sciences, Cardiff, Inglaterra) por 30 minutos sob agitação contínua dos tubos. Após o acoplamento, as pérolas foram
centrifugadas por 10 minutos a 1000 g, e subseqüentemente suspensas em 20 ml de tampão de ligação por placa de 96 poços. A reação de ligação foi então iniciada pela adição do radio-ligante e dos compostos de teste à suspensão pérola-membrana. Após incubação à temperatura ambiente, as placas de ensaio foram submetidas a contagem de cintilação.
O método SPA original foi seguido exceto pelo fato das membranas serem preparadas a partir de células HEK293 expressando o receptor 5-HT6 humano em vez de células HeLa (Dirih D.Μ., Zaworski P.G., Gill G.S., Schlachter S.K., Lawson C. F. , Smith M. W. "Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents e SPA development". The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 27 de dezembro). A ligação especifica de [3H]-LSD foi saturável, enquanto que a ligação não especifica aumentou linearmente com a adição do radio-ligante adicionado. [3H]-LSD ligado com alta
afinidade a receptores 5-HT6. O valor de Kd foi estimado em 2,6 ± 0,2 nM com base em quatro experimentos separados.
A ligação total a 3 nM de [3H]-LSD, a concentração de radio-ligante utilizada nos experimentos de competição, foi tipicamente de 6000 dpm, e a ligação especifica mais de 70%. 5-HT causou uma inibição dependente da concentração da ligação de [3H]-LSD, com um valor de Ki médio total de 236 nM quando testado contra duas preparações diferentes de membrana. A variabilidade inter-ensaios em três
experimentos mostrou um CV de 10% com valores de Ki médios de 173 nM (SD 30) e um coeficiente de Hill de 0,94 (SD 0,09). A variação intra-ensaios foi de 3% (n=4). Todos os ligantes não rotulados deslocaram a ligação especifica de [3H]-LSD de forma dependente da concentração, embora com potências diferentes. A ordem de afinidade para o receptor 5-HT6 dos compostos de referência foi metiotepina (Ki 2 nM) > mianserina (190 nM) - 5-HT (236 nM) > metisergide {482 nM) > mesulergina (1970 nM).
Determinação de proteina
As concentrações de proteína foram determinadas com o ensaio para proteína BioRad (Bradford M.M. "A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principie of protein- dye binding." Anal. Biochem. 197 6;72:248-54). Foi
utilizada albumina de soro bovino como padrão.
Contagem de cintilação
A radioatividade foi determinada em um contador de cintilação Packard TopCount™ (Packard Instruments, Meriden, CT, EUA) a uma eficiência de contagem de aproximadamente 20%. A eficiência de contagem foi determinada em conjuntos
separados de experimentos.
Experimentos de saturação
Pelo menos 6 concentrações em duplicata de radio- ligante (0,1-20 nM de [3H]-LSD) foram utilizadas em experimentos de saturação. A ligação especifica foi
calculada como a diferença entre a ligação total e a ligação não especifica, que foi determinada como a ligação de radio-ligante na presença de 5 μΜ lisurida. Bmax e a constante de dissociação, Kd, foram determinados a partir da análise de regressão não linear utilizando-se a equação 1. Lu é a concentração de radio-ligante não ligado, e y é a quantidade de radio-ligante ligado.
(equação 1)
*****
Experimentos de competição
A ligação total e não especifica de radio-ligante foi definida em oito réplicas de cada. Amostras contendo o composto de teste foram analisadas em duplicata a 11 concentrações. As incubações foram conduzidas à
temperatura ambiente por 3 horas. 0 valor de IC50, isto é, a concentração do composto de teste que inibiu 50% da ligação específica do radio-ligante, foi determinado com análise de regressão não linear e o valor de Ki foi calculado utilizando-se a equação 2 [Cheng Y.C. Biochem.
Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973].
(equação 2)
******
L = concentração de radio-ligante Kd = afinidade do radio-ligante (b) Ensaio Da Atividade Intrínseca de 5-HT6 Antagonistas do receptor 5-HT6 humano foram caracterizados determinando-se o aumento da inibição de 5- HT induzida em cAMP em células HEK 293 expressando o receptor 5-HT6 humano (ver Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720) . Em resumo, células HEK293/5-HT6 foram semeadas em placas de 96 poços revestidas com polilisina a uma densidade de 25000/poço e crescidas em meio DMEM (meio de Eagle modificado da Dulbecco) (sem vermelho de fenol) contendo 5% de soro fetal bovino dializado por 48 h a 370C em um incubador com 5% de CO2. 0 meio foi então aspirado e substituído por 0,1 ml de meio de ensaio (solução salina balanceada de Hanks contendo mM HEPES, 1,5 mM isobutilmetilxantina e 1 mg/ml de albumina de soro bovino). Após a adição das substâncias de teste, 50 μΐ dissolvidos em meio de ensaio, as células foram incubadas por 10 minutos a 37°C em incubador com 5% de CO2. 0 meio foi novamente aspirado e o teor de cAMP foi determinado utilizando-se um kit de cAMP radioativo (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559). A potência do antagonista foi quantificada determinando-se a concentração que causou 50% de inibição do 5-HT (a [5-HT] = 8 vezes EC50) evocada pelo aumento em cAMP, utilizando-se a
fórmula IC50,corr = IC50/(1 + [5HT]/EC50).
Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma afinidade seletiva para o receptor 5-HT6 humano com valores de Ki e IC50icorr entre 0,5 nM e 5 μΜ a uma percentagem de inibição de [3H]-LSD > 20% a 50 nM e são antagonistas, agonistas ou agonistas parciais do receptor 5-HT6 humano. Os compostos mostram boa seletividade para os receptores 5- HTla, 5-HTib, 5-HT2a, 5-HT2b, e 5-HT2c.
10
TABELA 2
Afinidade de ligação (Ki) no receptor h5-HT5
Exemplo Ki (nM) 1 1,8 47 3,3 87 0, 9
TABELA 3
Potência de agonista no receptor h5-HT6
Exemplo Ki (nM) 1 6 403 21 96 42 59 48 436 69 96 77 66 Exemplo Ki (nM) 82 17 87 0,6 91 63 95 106 96 216 103 19
(c) Ensaio in vivo de redução de ingestão de alimento Para uma revisão sobre serotonina e ingestão de alimento, Blundell, J-E. e Halford, J.C.G. (1998) "Serotonin e Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity." CNS Drugs 9:473-495.
Camundongo obeso (ob/ob) é selecionado como modelo animal primário para a seleção, na medida em gue este camundongo consome altas quantidades de alimento resultando em uma razão sinal/ruido alta. De maneira a substanciar adicionalmente e comparar os dados de eficácia, o efeito dos compostos sobre o consumo de alimentos é também estudado em camundongos do tipo selvagem (C57BL/6J). É registrada a quantidade de alimento consumido durante 15 horas de infusão dos compostos.
Camundongos machos (obesos C57BL/SJBom-Lepob e magros do tipo selvagem C57BL/6JBom; Bomholtsgaard, Dinamarca) com 8-9 semanas e com peso corporal médio de 50 g (obesos) e 25 g (magros) são utilizados em todos os estudos. Os animais são alojados individualmente em gaiolas a 23 ± 1°C, 40-60% de umidade e têm acesso livre a água e a ração de laboratório padrão. 0 ciclo de 12/12 horas de luz/escuro é ajustado para desligar a luz às 5 p.m. Os animais são e
condicionados por pelo menos uma semana antes do inicio do estudo.
Os compostos de teste são dissolvidos em solventes adequados para cada composto especifico, tal como ciclodextrina, ciclodextrina/ácido metanosulfônico,
polietilenoglicol/ácido metanosulfônico, solução salina. São obtidas soluções frescas para cada estudo. São utilizadas doses de 30, 50 e 100 mg kg_1dia_1. A pureza dos compostos de teste é de grau analítico.
Os animais são pesados no início do estudo randomizados com base no peso corporal. São utilizadas mini-bombas osmóticas Alzet (modelo 200 ID; taxa de infusão de 8 μΐ/h) e carregadas essencialmente conforme recomendado pelo manual de informações técnicas da Alzet (Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. e Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976). É utilizada infusão subcutânea com duração de 24 horas. As mini-bombas são preenchidas ou com diferentes concentrações dos compostos de teste dissolvidos no veículo ou com apenas solução do veículo e mantida em veículo pré-aquecido para 370C (aprox. 1 h) . As mini-bombas são implantadas subcutaneamente na região posterior do pescoço sob anestesia de curta duração (metofano/enflurano). Este procedimento cirúrgico dura
aproximadamente 5 minutos.
Os pesos de péletes de alimento são determinados às 5 p.m. e às 8 p.m. por dois dias antes (linha de base) e um dia depois do implante das mini-bombas osmóticas. A pesagem é realizada com uma balança Mettler Toledo PR 5002 associada a um computador. Perdas ocasionais por
derramamento são corrigidas. Ao final do estudo os animais .;são sacrificados por deslocamento do pescoço e são tomadas amostras de sangue do tronco para análise posterior das concentrações plasmáticas do fármaco.
As proteínas plasmáticas na amostra são precipitadas com metanol, centrifugadas e o sobrenadante é transferido para frascos HPLC e injetados no sistema de cromatografia líquida/espectrometria de massa. 0 espectrômetro de massa é ajustado para o modo positivo de eletronspray e Monitoramento de Reação Múltipla. Uma análise de regressão linear dos padrões forçados através da origem, é utilizada para o cálculo das concentrações das amostras
desconhecidas.
0 consumo de alimento por 15 horas é determinado para três dias consecutivos e a percentagem dos valores do nível de base é derivada para cada,*, animal a partir do dia antes e depois do tratamento... Os valores são expressos como média ± DP e ± SEM de ,;oito animais por grupo de dose. A avaliação estatística é realizada por via unida de Kruskal- Wallis da ANOVA utilizando-se os valores percentuais de base. Se uma significância estatística é alcançada no nível de p<0,05, o teste U de Mann-Whitney para comparação estatística entre o grupo de controle e o grupo de tratamento é realizado.

Claims (17)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (!): <formula>formula see original document page 241</formula> onde: η é 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; cada R0 é, independentemente, selecionado de: (a) hidrogênio, (b) halogênio, (c) alquil CX-6, (d) cicloalquil C3_7, (e) hidroxi-alquil Ci_4, (f) -COOR6, (g) -CONR5R5, (h) -CO-R8, (i) -CN, (j) aril, e (k) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a) halogênio, (b) alquil Ci_4, (C alquiltio Ci_4, (d alcoxi Ci-4, (e -CF3, (f -CN, e (g hidroximetil; R1 é um grupo selecionado (a alquil Ci_6, (b cicloalquil C3_7, (c alquenil C3_6, (d aril, (e aril-alquenil C2-6, (f aril-alquil Ci_6, (g heteroaril, (h heteroaril-alquenil C2 (i heteroaril-alquil Ci_6, onde qualquer radical heteroaril ou aril, sozinho ou como parte de um outro grupo, é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a) halogênio, (b) alquil Ci_e, (C) fluor-alquil Ci_6 (d) cicloalquil C3_7, (e) alquenil C2-6, (f) fluor-alquenil C (g) etinil, (h) hidroxi-alquil C (i) hidroxi, (j) alcoxi Cχ-5, (k) fluor-alcoxi Ci_6 (1) -SCF3, (m) -SCF2H, (η) -SO2NR5R5, (ο) -S(O)eR8, onde e é 0, 1, 2 ou 3, (P) -CN, (q) -NR5R5, (r) -NHSO2R8, (s) -NR6COR8, (t) -NO2, (u) -CONR5R5, (v) -C (=0) R8, (w) -COOH, (x) alcoxicarbonil Ci_6, (y) cicloalcoxi C3_7/ (z) fenil, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil C1^, alquiltio Ci_4, alcoxi C1.,, ciano, ou trifluormetil, (aa) fenoxi, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil Ci_4, alquiltio Ci_4, alcoxi C1^, ciano, ou trifluormetil, (ab) benziloxi, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil CX-4, alquiltio Ci_4, alcoxi Ci_4, ciano, ou trifluormetil, (ac) benzoil, opcionalmente substituído com um ou mais de halogênio, alquil Ci_4/ alquiltio Ci_4, alcoxi Ci_4, ciano, ou trifluormetil; ou (ad) heteroaril, opcionalmente substituído com trifluormetil e metil; cada R2 é, independentemente, selecionado de: (a) hidrogênio, (b) halogênio, (C) alquil Ci_6, (d) fluor-alquil Ci_6, (e) cicloalquil C3_7, (f) alquenil C2_6, (g) fluor-alquenil C2- 6 r (h) etinil, (i) hidroxi-alquil Ci- 4 , (j) hidroxi, (k) alcoxi Ci-6, (1) fluor-alcoxi Ci_6, (m) cicloalcoxi C3_7, (n) fluor-cicloalcoxi C3-7 f (o) -SCF3, (P) -SCF2H, (q) -SO2NR5R5, (r) -S(O)eR8, onde e é 0, 1, 2 OU 3, (S) -CN, (t) -NR5R5, (U) -NHSO2R8, (V) -NR6COR8, (W) -NO2, (x) -CONR5R5, (y) -OCONR5R5, (Z) -C(=0) R8, (aa) -COOH, (ab) alcoxicarbonil Ci_6, e (ac) -OR11; R3 é um grupo selecionado de: <formula>formula see original document page 245</formula> R4 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio (b) alquil Ci_4, e (c) hidroxi-alquil Ci_4; R5 é cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_6, (c) fluor-alquil Ci_6, (d) heteroaril-alquil Ci_2, (e) cicloalquil C3_7, ou dois grupos R5 juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico; R6 é cada um independentemente selecionado de: hidrogênio, alquil Ci_4, e fluor-alquil C2-4, hidroxi-alquil Ci_3; é selecionado de: hidrogênio, alquil Ci_4, fluor-alquil C2-4, 2-cianoetil, hidroxi-alquil C2_4, alquenil C3-4, alquinil C3_4, cicloalquil C3_7, (h) cicloalquil C3_4-alquil Ci_4, (i) alcoxi Ci-4-alquil C2-4, e 8 ' R e cada um independentemente selecionado de: (a) alquil Ci_6, (a) fluo r-alquil Ci_6, (b) cicloalquil C3-7, (c) aril, e (d) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte (a) halogênio, (b) alquil C1-4, (C) alquiltio C1-4, (d) alcoxi Ci_4, (e) -CF3, (f) -OCF3, (g) -CN, e (h) hidroximetil; R9 é selecionado de: (a) hidrogênio, (b) flúor, desde que o dito flúor não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, (c) alquil Ci_4, (d) -NR6R6, desde que o dito grupo -NR6R6 grupo não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, (e) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, e (f) hidroxi-alquil Ci-4; Riu é cada um independentemente selecionado de: (a hidrogênio, (b hidroxi-alquil C2-A, (c alcoxi Ci-3-alquil C2-4, (d ciclopropil, (e ciclobutil, (f benzil, e (g alquil Ci-4,* R11 é selecionado de (a -CH2CN, (b benzil; R12 cada um é independentemente (a hidrogênio, (b alquil Ci-4, (b fluor-alquil Ci_4, e (c hidroxi-alquil Ci_3, e (d alcoxicarbonil Ci_6; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, desde que o composto de fórmula (I) não seja AMnetil-I- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-metanamina.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: η ser 1; m ser 1; R0 ser um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) cloro, (c) alquil Ci_6, (d) cicloalquil C3_7, (e) hidroxi-alquil Ci_4, (f) -COOR6; e (g) -CONR5R5, (h) -CO-R8, (i) -CN, (j) aril, e (k) heteroaril, onde quando R0 é ou inclui um radical heteroaril ou aril, cada radical heteroaril ou aril pode ser opcionalmente substituído em uma ou mais (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) posições com um substituinte independentemente selecionado de: (a) halogênio, (b) alquil Ci_4, (c) alquiltio Ci_4, (d) alcoxi Ci_4, (e) -CF3, (f) -CN, e (g) hidroximetil; e R3 ser um grupo selecionado de: R10V R4 R R 12 R 1 a- Ύ xV (N_>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R0 ser um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_6, (c) cicloalquil C3-7, (d) hidroxi-alquil Ci_4 (e) -CO-R8, (f) -CN, (g) aril, e (h) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a) halogênio, (b) alquil Ci_4, (c) alquiltio Ci_4, (d) alcoxi Ci_4, (e) -CF3, (f) -CN, e (g) hidroximetil; R1 ser um grupo selecionado de: (a) aril, (b) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a) halogênio, (b) alquil Ci_6, C d e f g h i j k 1 m η 0 P q r s t U V 2 a b c d e f g h 1 fluor-alquil Ci_6, cicloalquil C3_7, alquenil C2_6, fluor-alquenil C2_6, etinil, hidroxi-alquil Ci_4, hidroxi, alcoxi Ci_6, fluor-alcoxi Ci_6, -SCF3, -SCF2H, -SO2NR5R5, -S(O)cR8, onde c é 0, 1, ou 2, -CN, -NR5R5, -NHSO2R8, -NR6COR8, -NO2, -CONR5R5, e -C (=0) R8, ser um grupo selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, cicloalquil C3_7, hidroxi-alquil Ci_4, hidroxi, alcoxi Ci-6, -SCF3, -SCF2H, (j) -SO2NR5R5, (k) -S(O)cR8, onde c é 0, 1, 2 ou 3, (1) -CN, (m) -NR5R5, (n) -NHSO2R8, (o) -NR6COR8, (p) -CONR5R5, (q) -OCONR5R5, (r) -C (=0) R8, e (s) -OR11; R3 ser um grupo selecionado de: R4 ser um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_4, e (c) hidroxi-alquil Ci_4; R5 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, e (b) alquil C^3, ou dois dos grupos R5 em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociclico; R6 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, e (c) etil; R7 ser selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_4, (c) 2-cianoetil, (d) 2-hidroxietil, (e) alquenil C3_4, (f) cicloalquil C3_7, (h) cicloalquil C3-4-alquil Ci_4, e (i) alcoxi Ci_4-alquil C2-4; R ser cada um independentemente selecionado de: (a) alquil Ci_3, (b) cicloalquil C3_7, (c) aril, e (d) heteroaril, onde qualquer radical heteroaril ou aril opcionalmente independentemente substituído em uma ou ι posições com um substituinte selecionado de: (a) flúor, (b) cloro, (c) bromo, (d) alquil Ci_4, (e) alquiltio Ci_4, (f) alcoxi Ci-4, (g) -cf3, (h) -CN, e (i) hidroximetil; R9 ser selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_4, (c) -NR6R6, desde que o dito grupo -NR6R6 não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, (d) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, e (e) hidroximetil; R10 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, (b) hidroxi-alquil C2-4, (c) alcoxi Ci-3-alquil C2-4/ (d) alquil Ci_4, (e) ciclopropil, e (f) ciclobutil; R11 é sei ecionado de: (a) -CH2CN, (b) benzil; R12 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, (b) alquil Ci_2, e (c) hidroxi-alquil Ci_2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de: R0 ser um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, e (c) hidroximetil; R1 ser um grupo selecionado de: (a) aril, e (b) heteroaril; onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a (b (c (d (e (f halogênio, metil, trifluormetil, metoxi, t-butil, e -CN; ser um grupo selecionado de: hidrogênio, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, etoxi, iso-propoxi, -OCON(Me)2, e -OR11; R"1 ser hidrogênio; R' ser selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, (c) n-propil, (d) i-propil, e (e) 2-metoxietil; R9 ser selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, R (a (b (c (d (e (f (g (h (i (j (c) -NH2, desde que o dito grupo -NH2 não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, (d) hidroxi, desde que o dito grupo hidroxi não esteja ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de nitrogênio do anel, e (e) hidroximetil; R10 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, (c) etil, (d) i-propil, (e) 2-hidroxietil, (f) 2-metoxietil, (g) ciclopropil, e (h) ciclobutil; R11 ser selecionado de (a) -CH2CN, (b) benzil; e R12 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, e (C) hidroximetil.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de: R1 ser um grupo selecionado de: (a) fenil, (b) piridil, e (c) 2-tienil, onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma ou mais posições com um substituinte selecionado de: (a (b (c (d (e (f R2 (a (b (c (d (e (f (g (h R11 (a (b
6. cloro, flúor, metil, trifluormetil, metoxi, e -CN; ser um grupo selecionado de: hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi, iso-propoxi, -OCON(Me)2, e -OR11; e ser selecionado de: -CH2CN, benzil. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R3 ser um grupo selecionado de: <formula>formula see original document page 256</formula> R ser hidrogênio ou metil; R ser hid] R10 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, e (b) metil.
7. Composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de: 3 I R ser R10 R4 ser H ou metil; e R10 ser cada um independentemente selecionado de: (a) hidrogênio, e (b) metil.
8. Composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (Ib): onde R0 é um grupo selecionado de: (a) hidrogênio, (b) metil, e (c) hidroximetil; R1 é um grupo selecionado de: (a) fenil, (b) 2-naftil, (c) 2-tienil, e (d) 6-cloroimidazo[2,1-b] [ 1,3]tiazol-5-il; onde qualquer radical heteroaril ou aril é opcionalmente independentemente substituído em uma, duas ou três posições com um substituinte selecionado de: cloro, flúor, bromo, metil, trifluormetil, metoxi, e -CN; é um grupo selecionado de: hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi, iso-propoxi, -OCON(Me)2, e -OR11; e reivindicação 1, é selecionado de: -CH2CN, benzil.
9. Composto de acordo com £ caracterizado pelo fato de ser: [1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, [4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, [l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin-3- amina, [1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, .1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol, 4-(1, 4-Diazepan-1-ilmetil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-IH- indol, 4-[(4-Metil-l,4-diazepan-l-il)metil]-1-[(4-metilfenil)- sulfonil]-lH-indol, 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l-il)- metil]-lH-indol, 4-[(4-Isopropilpiperazin-l-il)metil]-1-[(4-metilfenil)- sulfonil]-lH-indol, 1-[(4-Metilfeni1)sulfonil]-4-[(4-propilpiperazin-l-il)- metil]-lH-indol, 1-[(4-Metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol, 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-il- metil)-lH-indol, 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol, 1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-[(2-metilpirrolidin- l-il)metil]-lH-indol, 1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-[(3-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol, 4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-[(4-fluorfenil)sulfonil]-IH- indol,1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol, ({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)dimetil- amina,1-[(4-Fluorfeni1)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, [1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, [1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-[(4-metilpiperazin-l- il)metil]-lH-indol, [1-({1- [ (2-Metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- pirrolidin-3-ol, [1-[(2-Metilfenil)sulfonil]-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol, [2-[Metil({1- [ (2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil) amino]etanol, N,N-Dimetil-I-{1-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}- metanamina, [4-(Piperazin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-lH-indol, ((2R)-1- [ (l-{ [3-(Trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4 il)metil]pirrolidin-2-il}metanol, [4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-lH-indol, [2-{Metil[ (l-{ [3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4 il)metil]amino}etanol, N,N-Dimetil-I-(l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-IH- indol-4-il)metanamina, [4-(Piperazin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol, N-Etil-N-{[1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- etanamina, [4-(Pirrolidin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol, [4-[(4-Propilpiperaζin-l-il)metil]-1-(2-tienilsulfonil)-IH indol, N,N-Dimetil-I-[1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metanamina, [4-(Piperazin-l-ilmetil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol, N,N-Dimetil-I-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]- metanamina, [1-(Piridin-3-ilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol,1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol, N,N-Dimetil-I-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metanamina,3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol,3-Metil-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol,10 3-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol, N,N-Dimetil-I-[3-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metanamina,6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, {[β-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil- amina,6-Metoxi-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-l-iljmetil}-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol,6-Metoxi-4-{ [(3S)-3-metilpiperazin-l-il] metil}-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol,6-Metoxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1-(fenil- sulf onil ) -lH-indol,4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol,6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,2-[{[6-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- (metil)amino]etanol,6-Fluor-l- (fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, .4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-IH- indol,6-Fluor-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol,6-Fluor-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-l-il]metil}-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol,6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol,2-[{[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}(metil) amino]etanol, {[6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil- amina,6-Fluor-4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1-(fenilsulfonil)lH-indol,1-(Fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-lH-indol-6-il dimetilcarbamato,4-(1,4-Diazepan-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-ol1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-l-il- metil)-lH-indol,6-Metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-l-{[3-(trifluormetil)- fenil]sulfonil}-lH-indol,1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-l- ilmetil) -lH-indol,1-[(3-CIoro-2-metilfenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-1 ilmetil)-lH-indol,1-[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-4-(piperazin-l- ilmetil) -lH-indol,2-{[6-Metoxi-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-l-il]- sulfonil}benzonitrila, ({1-[(4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)amina, N- ({1- [ (4-Fluorfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}metil)- etanamina, 7-Metoxi-I-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmet il)-IH- indol, 2-Metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, (4-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}piperazin-2- il)metanol, (2-Metoxietil) { [ 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- amina, N-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}propan-2-amina, 4-{[4-(2-Metoxietil)piperazin-l-il]metil}-l-(fenil- sulfonil) -lH-indol, ((2R)—1—{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}pirrolidin- 2-il)metanol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(fenilsulfonil)-lH-indol, 5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol-2-carboxilato de etila, 5-Metoxi-N-metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)- lH-indol-2-carboxamida, N-Etil-5-metoxi-1- (fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)- lH-indol-2-carboxamida, 5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-N-(2- tienilmetil)-lH-indol-2-carboxamida, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, 1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-5-ol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, {[1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol-5- il]oxi}acetonitrila, 5-Isopropoxi-I-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmeti1)-IH- indol, .5-(Benziloxi)-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, [4-{[(2-Hidroxietil)(metil)amino]metil}-1-(fenilsulfonil)- lH-indol-5-ol, [4-[(3-Hidroxipirrolidin-l-il)metil]-1-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol, [1-(Fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-6-(trifluor- metil)-lH-indol-2-il]metanol, [5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-IH- indol, [5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indol, N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}ciclo- propanamina, {[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina, N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}ciclo- butanamina, N-{[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}-N- metilciclobutanamina, [l-{[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}azetidin-3-ol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, [4-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-ΙΗ-indol-l-il]sulfonil}- benzonitrila, [2- ( (2S)-1-{ [1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}azetidin- [ 2-il)propan-2-ol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-lH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-IH- indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-naftilsulfonil)-lH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil] lH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]- tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-IH- indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2,6-difluorfenil)sulfonil]-IH- indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-l-{[2-(trifluormetil)fenil]- sulfonil}-lH-indol, [3-{[4-(Azetidin-l-ilmetil)-ΙΗ-indol-l-il]sulfonil}- benzonitrila, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-l-{[4-bromo-2-(trifluormetil)fenil] sulfonil}-IH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-(2-tienilsulfonil)-lH-indol, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-1-[(2,5-difluorfenil)sulfonil]-IH- indol, [(5-Metoxi-l-{[3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol-4 il)metil]dimetilamina, [4-(Azetidin-l-ilmetil)-7-(benziloxi)-1-(metilsulfonil)-IH- indol, ({1-[(6-Cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5- metoxi-lH-indol-4-il}metil)dimetilamina, [4-[(Dimetilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol, {[5-Etoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil- amina, ({5-Etoxi-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, {[5-Etoxi-l-(1-naftilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil amina, { [5-Etoxi-l- (2-naftilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetil- amina, ({1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4-il}metil)- dimetilamina, ({1-[(3-Cloro-2-metilfenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, ({5-Metoxi-l-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, ({1-[(2,3-Diclorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, {[5-Etoxi-l-(quinolin-8-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina, {[5-Etoxi-l-({5-[1-metil-3-(trifluormetil)-lH-pirazol-5- il]-2-tienil}sulfonil)-lH-indol-4-il]metil}dimetilamina, ({1-[(2,5-Diclorofenil)sulfonil]-5-etoxi-lH-indol-4- il}metil)dimetilamina, ({5-Etoxi-l-[(2,4,β-triclorofenil)sulfonil]-lH-indol-4- iljmetil)dimetilamina,1-[5-Metoxi-l- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N-metil- metanamina, ({1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-ilImetil)- metilamina,4-[(Dimetilamino)metil]-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol,1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol4-il]-N,N- dimetilmetanamina,6-Fluor-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l-ilmetil)-IH- indol-5-ol,6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-4-(pirrolidin-l- ilmetil) -lH-indol, .4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-fluor-l-(fenilsulfonil)-lH-indol- 5-ol, 4-(Azetidin-l-ilmetil)-6-fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)- lH-indol, 4-{[Etil(metil)amino]metil}-6-fluor-1-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol, N-{[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]metil}-N-metiletanamina, 6-Fluor-4-[(metilamino)metil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5 ol, {[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- metilamina, 1-{5-Metoxi-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}-N,N dimetilmetanamina, 1—{1—[(3-Clorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}-N,N- dimetilmetanamina, l-{1-[(2,5-Difluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il} - N,N-dimetilmetanamina, 1-(1—{[4-Fluor-3-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-5-metoxi- lH-indol-4-il)-N,N-dimetilmetanamina, 1-[5-Metoxi-l-(quinolin-8-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N,N- dimetilmetanamina, l-{1-[(2-Clorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}-N,N- dimetilmetanamina, 1—{1—[(2-Cloro-6-metilfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4· il}-N,N-dimetilmetanamina, 1—{1— [ (3-Cloro-4-fluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4 il}-N,N-dimetilmetanamina, l-{5-Metoxi-l-[(2-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4-il}-Ν,N dimetilmetanamina, .2-({4-[(Dimetilamino)metil]-5-metoxi-lH-indol-l-il}- sulfonil)benzonitrila, l-{1-[(2,6-Difluorfenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}- N,N-dimetilmetanamina, l-{1-[(1,2-Dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-5-metoxi-lH- indol-4-il}-N,N-dimetilmetanamina, 1-{5-Metoxi-l-[(5-metil-l-benzotien-2-il)sulfonil]-IH- indol-4-il}-N,N-dimetilmetanamina, l-{5-Metoxi-l-[(2-metoxi-4-metilfenil)sulfonil]-lH-indol-4 il}-N,N-dimetilmetanamina, 1-{1—[(2,4-Diclorofenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il}- N,N-dimetilmetanamina, l-{1-[(5-Bromo-2-metoxifenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4 il}-N,N-dimetilmetanamina, 1-[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-ilsulfonil)-5-metoxi-lH-indol 4-il]-N,N-dimetilmetanamina, 1-[1-(3,4-Dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-7-ilsulfonil)-5- metoxi-lH-indol-4-il]-N,N-dimetilmetanamina, 1-{1-[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]-5-metoxi-lH-indol-4-il} N,N-dimetilmetanamina, 1-(5-Metoxi-l-{[2-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-lH-indol- 4-il)-N,N-dimetilmetanamina, 1-(5-Metoxi (l-{ [4- (trifluormetoxi)fenil]sulfonil}-lH-indol 4-il)-N,N-dimetilmetanamina, 3-({4-[(Dimetilamino)metil]-5-metoxi-lH-indol-l-il}- sulfonil)benzonitrila, 1-[5-Metoxi-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N,N- dimetilmetanamina, Metil {1-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJamina, {1-[1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina, Dimetil {1-[1-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina4-(Azetidin-l-ilmetil)-2, 3-dicloro-5-metoxi-l-(fenil- sulfonil) -lH-indol, { [1-(Fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}amina,4-[(Dimetilamino)metil]-6-metoxi-l-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol,1-[5,6-Dimetoxi-I-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-N,N- dimetilmetanamina, {[3-cloro-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- dimetilamina, {[3-Cloro-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}- metilamina, {[5-Metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]metil}amina,6-Fluor-4-[1-(metilamino)etil]-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ol,4-[1-(Dimetilamino)etil]-β-fluor-1-(fenilsulfonil)-IH- indol-5-ol, {1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}- metilamina, e {1-[6-Fluor-5-metoxi-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-4- il]etil}dimetilamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com u diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações Ia 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a redução de peso corporal ou redução do aumento de peso corporal.
12. missing in original document
13. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato do distúrbio do sistema nervoso central ser selecionado de: ansiedade, depressão, ataques de pânico, distúrbios da memória, distúrbios cognitivos, epilepsia, distúrbios do sono, enxaqueca, anorexia, bulimia, distúrbio da compulsão alimentar, distúrbios obsessivos compulsivos, psicoses, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, transtorno hiperativo com déficit de atenção, e abstinência do abuso de drogas.
15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento da dor.
16. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo.
17. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a modulação da atividade do receptor 5-HT6.
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