BRPI0712925A2

BRPI0712925A2 - 2-alcàxi-3,4,5-triidràxi-alquilamida-benzazepina, sua preparaÇço, composiÇÕes que as contÊm, e utilizaÇço

Info

Publication number: BRPI0712925A2
Application number: BRPI0712925-4A
Authority: BR
Inventors: Jidong Zhang; Frederico Nardi; Alain Commercon
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-23
Publication date: 2013-01-08
Also published as: TW200812971A; IL194972A0; FR2901554A1; MX2008014844A; EA200870565A1; CA2649336A1; EP2035387A2; US20090099152A1; FR2901554B1; NO20085285L; UY30368A1; TNSN08402A1; WO2007135293A2; KR20090010071A; CN101454290A; GT200800249A; PE20080705A1; MA30561B1; DOP2007000104A; IL195148A0

Abstract

2-ALCàXI-3,4,5-TRIDRàXI-ALQUILAMIDA-BENZAZEPINA, SUA PREPARAÇçO, COMPOSIÇÕES QUE AS CONTÊM, E UTILIZAÇçO. A presente invenção se refere notadamente às 2-alcóxi-3,4,5,-tridróxi-alquilamida-benzazepinas, o respectivo preparo, às composições que as contêm, e sua utilização como medicamento, em particular como agentes anticancerígenos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-ALCÓXI- 3,4,5-TRIIDRÓXI-ALQUILAMIDA-BENZAZEPINA, SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕES QUE AS CONTÊM, E UTILIZAÇÃO".

A invenção se refere notadamente aos 2-alcóxi-3,4,5-tri-hidróxi- alquil amida-benzazepinas, o respectivo preparo, as composições que os contêm, e a respectiva utilização como medicamento.

Mais particularmente, e de acordo com um primeiro aspecto, a invenção se refere aos 2-alcóxi-3,4,5-tri-hidróxi-alquil amida-benzazepinas úteis como agentes anticancerígenos.

2-metóxi-3,4,5-tri-hidróxi-alquil amidas foram descritos na US

6239127, US 20010044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, e US 2002128474 A1. Esses documentos divulgam essencial- mente análogos e derivados de bengamida, um produto natural isolado de uma esponja marinha, Jaspis Coriacea.

Esses mesmos produtos foram descritos na literatura: J. Org.

Chem. (1986). 51(23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9.

O problema que se propõe resolver a presente invenção é de obter novos produtos que apresenta uma atividade anticancerígena. Além da

manutenção de uma atividade anticancerígena, determinados desses novos produtos podem também apresentar propriedades vantajosas em relação com a sua atividade farmacológica, tal como a sua farmacocinética, biodis- ponibilidade, solubilidade, estabilidade, toxicidade, absorção ou metabolis- mo.

A presente invenção tem por objeto os produtos corresponden-

tes à seguinte fórmula geral (I): na qual:

a) Ri é independentemente selecionado no grupo constituído por (CrC12)alquila, (C2-Ci2)alcenila, (C2-Ci2) alcinila, ciclo aiquiia, hetero cicliia, arila, hetero arila, ciclo alquil (C2-Ci2) aiquiia, ciclo alquil (C2-Ci2) alcenila, ciclo alquil (C2-Ci2) alcinila, hetero ciclil (CrC12)alquila, hetero ciclil (C2-Ci2) alcenila, hetero ciclil (C2-Ci2) alcinila, aril (CrCi2) alquila, aril (C2-Ci2) alceni- la, aril (C2-Ci2) alcinila, hetero arilo (CrC12)alquila, hetero aril (C2-Ci2) alceni- la, hetero aril (C2-Ci2) alcinila, o grupo arila de cada Ri sendo eventualmente substituído por um ou vários halogênios;

b) R2 é selecionado no grupo constituído por (CrC6)alquila, aril

(CrC6)alquila, hetero aril (CrC6) alquila, arila, hetero arila, (Ci-C6)alquil tio (Ci-C6) alquila, di (CrC6) alquil amino (CrC6) alquila, arilóxi (C1-C6) alquila, (CrC6) alcóxi (CrC6)alquila;

c) R3 é selecionado no grupo constituído por H, COO(R6), CO-

NH(R5), CO(R5), O(R5), R5;

d) R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN1 COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5) R5 ou dois substituintes R4 ligados a dois carbonos adja- centes do fenila, formam juntos um ciclo escolhido dentre ciclo alquila, hete-

ro cicliia, arila ou hetero arila, eventualmente substituído por um ou vários R4;

e) m tem por valor 0,1, 2, 3 ou 4;

f) R5 é independentemente escolhido dentre o dobro de elétrons não ligantes, H, (CrCi2) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, halogeno

(C1-Ci2) alquila, aril (CrC12) alquila, hetero aril (CrCi2)alquila, hetero arilaril (C1-C12) alquila, arila, hetero arila, ciclo alquila, no qual cada R5 é eventual- mente substituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre OH, ha- logênio, (CrC4)alquila, (CrC4)alcóxi, aril (CrC4)alquila, arila, hetero aril (C1- C4JaIquiIi hetero arila, -N(CH3)2f -NH2, CONH2,

_ρ \—_^N-Rz J-Ns^J _ cada um dos Rz é independentemente selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH(R5)1 CON(R5)2, CO(R5)1 R5, no qual cada R5 é indepen- dentemente escolhido dentre (CrC4) alquila, halogeno (CrC4)alquila, aril (CrC4) alquila, hetero aril (C1-C4) alquila, no qual cada R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido dentre OHf halogênio, (Cr C4)alquila, (CrC4) alcóxi, aril (CrC4) alquila, arila, hetero aril (CrC4) alquila, hetero arila;

na condição que, quando R1 é (E) -CH-CH-C(CH3)3, R2 é metila e R3 é H, então m é diferente de 0.

A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral

(I) acima, na qual Ri é independentemente selecionado no grupo constituído por (C1-C12) alquila, (C2-Ci2) alcenila, (C2-Ci2) alcinila, ciclo alquila, heteroci- clila, arila, hetero arila, aril (CrCi2) alquila, aril (C2-Ci2) acenila, aril (C2-Ci2) acinila, heteroaril (CrCi2) alquila, heteroaril (C2-Ci2) alcenila, hetero aril (C2-

Ci2) acinila.

A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral (I) acima, na qual R2 é selecionado no grupo constituído por (CrC6)alquila, aril (CrC6) alquila, hetero aril (CrCeíalquila, arila, hetero arila, (C2-Ci2) ace- nilarila, (C2-Ci2) alcenil hetero arila, (CrC6)alquiltio (CrC6)alquila, di (Cr

C6)alquilamino (CrC6)alquila, arilóxi (CrC6)alquila.

De acordo com a invenção, Ri é preferencialmente escolhido dentre -C(R6) = C(R7)(Re) no qual R6, R7 e R8 são independentemente sele- cionados dentre H, (CrC6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila.

Mais preferencialmente Ri é escolhido dentre (E) -CH = CH-CH

(CH3)(C2H5), (E)-CH = CH-CH (CH3)2, (E) -CH = CH-C (CH3)3, ou ainda den- tre (E) -C (CH3) = CH-CH (CH3)(C2H5)1 (E) -C(CH3) = CH-CH (CH3)2, e (E) - C(CH3) = CH-C (CH3)3.

Mais preferencialmente Ri é escolhido dentre (E) -CH = CH-

C5H9.

De acordo com a invenção, R2 é preferencialmente metila.

Dentre os objetos da presente invenção, um primeiro grupo é caracterizado pelo fato de R3 é independentemente escolhido dentre: um grupo metila ou um grupo (3,5- difluoro-fenil)-metila. Um segundo grupo é caracterizado pelo fato de R3 ser H.

Dentre os objetos da presente invenção, um terceiro grupo é ca- racterizado pelo fato de R4 ser independentemente escolhido dentre: F, Cl, Br1 fenila, piridinila. Um quarto grupo é caracterizado pelo fato de m ser 0.

De maneira preferida, a invenção se refere aos produtos exem- plificados na tabela 1.

De acordo com outro aspecto, a invenção se refere aos proces- sos de preparo dos produtos de fórmula geral (I) ou (I1). Os produtos de fór- mula geral (Y) são precursores, eventualmente ativos, dos produtos de fór- mula geral (I). Os produtos de fórmula geral (I) são obtidos a partir dos pro- dutos de fórmula geral (Γ) por processos descritos ou por uma ou várias rea- ções clássicas para o técnico, tal como, por exemplo, uma ciclopropanação, uma oxidação ou uma separação quiral.

Os produtos de fórmula geral (I) ou (I1) podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (II):

no qual Ri, R2, R3, R4 e m são tais como definidos anteriormente.

Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reação de um produto de fórmula geral (III):

no qual R3, R4 e m são, tais como definidos anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV): OV) no qual R1t R2 são tais como definidos anteriormente.

Os produtos de fórmula geral (I) ou (V) podem também ser obti- dos por reação de um produto de fórmula geral (III), tal como definidos ante- riormente com um produto de fórmula geral (V):

ORs

(V)

no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente.

Os produtos de fórmula geral (V) podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (IV):

(IV)

no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente. Produtos de fórmula geral (V) para os quais R1 representa -CH = CH-R11 podem ainda ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (VII):

>« OR 9

no qual R2 é tal como definido anteriormente, a fim de obter um produto de fórmula geral (VI): no qual Ffe é tal como definido anteriormente, que sofre uma metástase a fim de se obter um produto de fórmula geral (V):

para os quais Ri representa -CH = CH-R1I e R11 representa um grupo (CrC6) alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila. Os produto de fórmula geral (VII) podem ser obtidos por dupla

desidratação de um produto de fórmula geral (VIII):

H O >r Ύ

>e

no qual R2 é tal como definido anteriormente.

Os produtos de fórmula geral (Γ) e (II), tais como definidos ante- riormente, com exceção daqueles para os quais Ri é (E) -CH = CH-C(CH3)S1 R2 é metila e R3 é H e m é O, são um objeto da presente invenção.

Os produto de fórmula geral (III) para os quais R3 é H, metila ou (3,5-difluorofenil)-metila e R4 é um átomo de bromo, fenila ou bem m tem por valor O, com exceção daqueles para os quais R3 é H e m tem por valor O, são um objeto de presente invenção. Os produtos de fórmula geral (IV) e (V) para os quais R2 é metila

e Ri é -(E) -CH = CH-C5H9 são um objeto da presente invenção.

Os produtos de fórmula geral (VI) para os quais R2 é metila são um objeto da presente invenção. Os produtos de fórmula geral (VII) para os quais R2 é metila são um objeto da presente invenção. Os produtos, de acordo com a presente invenção, podem existir

num estado de bases, de sais de adição com ácidos, de solvatos, de hidra- tos ou de prodrogas.

Os produtos, de acordo com a invenção, podem estar sob a for- ma não quiral ou racêmica, ou enriquecida em um estereoisômero, ou enri- quecido em um enantiômero; e podem eventualmente ser salificados. Os produtos para os quais o carbono ligado à amina exocíclica é de configura- ção (S) são preferidos.

Um produto, de acordo com a invenção, poderá ser utilizado pa- ra a fabricação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico, em particular um câncer.

Os produtos da presente invenção podem também ser utilizados para a fabricação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico no qual uma neovascularização ou angiogênese é feita de forma inapropriada, isto é, nos cânceres em geral e nos cânceres particulares, tais como o sarcoma de Kaposi ou hemoangiona infantil, mas também na arrit- mia reumatóide, a osteoartrite e/ou suas dores associadas, nas doenças in- flamatórias do intestino, tal como a reto-colite hemorrágica ou no Mal de Crohn1S, as patologias do olho, tal como a degenerescência macular ligada à idade, as retinopatias diabéticas, as inflamações crônicas, a psoríase. A angiogênese é um processo de geração de novos vasos capi-

lares a partir dos vasos pré-existentes. A angiogênese tumoral (formação de novos vasos sangüíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é também um dos fatores essenciais da disseminação mestástatica (Oncogene, 19 de maio, 22 (20): 3172-9; Nat Med. Janeiro de 1995; 1(1); 27-31.). A presente invenção se refere também às composições terapêu-

ticas, contendo um composto, de acordo com a invenção, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, de acordo com um modo de administração escolhido. A composição farmacêutica pode se apresentar sob a forma sólida, líquida ou de liposomas. Dentre as composições sólidas podem-se citar os pós, as cápsu-

las, os comprimidos. Dentre as formas orais podem-se também incluir as formas sólidas protegidas face ao meio ácido do estômago. Os suportes uti- lizados para as formas sólidas são constituídos notadamente de suportes minerais como os fosfatos, os carbonatos ou de suportes orgânicos como a lactose, as celuloses, o amido ou os polímeros. As formas líquidas são cons- tituídas de soluções de suspensões ou de dispersões. Elas contêm como suporte dispersivo seja a água, seja um solvente orgânico (etanol, NMP ou outros) ou de misturas de agentes tensoativos e de solventes de agentes complexantes e de solventes.

As formas líquidas serão, de preferência, injetáveis e, dessa forma, terão uma formulação aceitável para essa utilização.

Vias de administração por injeção aceitáveis incluem as vias in-

travenosa, intraperitoneal, intramuscular, e subcutânea, a via intravenosa sendo preferida.

A dose administrada dos compostos da invenção será adaptada pelo prático em função da via de administração do paciente e do estado des- te.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em mistura com outros anticancerígenos. Dentre as associa- ções possíveis podem-se citar:

* os agentes alquilantes e notadamente o ciclofosfamida, o mel- falan, o ifosfamida, o clorambucil, o busulfan, o tiotepa, a prednimustina, a

carmustina, a lomustina, a semustina, a esteptozotocina, a decarbazina, a temozolomida, a procarbazina e a hexa metil metamina;

* os derivados da platina como notadamente a cisplatina, a car- boplatina ou a oxaliplatina;

* os agentes antibióticos como notadamente a bleomicina, a mi-

tomicina, a dactinomicina;

* os agentes antimicrotúbulos como notadamente a vimblastina, a vincristina, a vindesina, a vinorelbina, os taxóides (paclitaxel e docetaxel);

* as antraciclinas, como notadamente a doxorubicina, a dauno- rubicina, a idarubicina, a epirubicina, a mitoxantrona, a losoxantrona;

* as topoisomerases dos grupos I e II, tais como a etoposida, a teniposida, a ansacrina, a irinotecan, a topotecan e o tomudex;

* os fluoropirimidinas, tais como o 5-fluorouracila, UFT, a floxuri-

dina;

* os análogos de citidina, tais como a 5-azacitidina, a citarabina,

a gemcitabina, a 6-mercaptopurina, a 6-tioguanina;

* os análogos de adenosina, tais como a pentostatina, a citarabi- na ou o fosfato de fludarabina;

* o metotrexato e o ácido folínico;

* as enzimas e compostos diversos, tais como a L-asparaginase, a hidroxi uréia, o ácido trans-retinóico, a suramina, a dexrazoxano, a amifos-

tina, o herceptin, assim como os hormônios estrogênicos, androgênicos;

* os agentes antivasculares, tais como os derivados da combres- tatina, por exemplo, a CA4P; chaconas ou a colchicina, por exemplo, o ZD6126, e suas prodrogas;

* os inibidores de quinases, tais como o ertonilib ou imatinib;

* os agentes bioterápicos, como os anticorpos, tais como o ritu-

ximab, o bevacizumab, o cetuximab, o trastuzumad ou alemtuzumab;

* os inibidores do proteasoma, tal como o bertosomib.

Também é possível associar aos compostos da presente inven- ção um tratamento por radiações. Esses tratamentos podem ser administra-

dos simultaneamente, separadamente, seqüencialmente. O tratamento será adaptado pelo prático em função do doente a tratar. Definições

O termo "halogênio" faz referência a um elemento escolhido dentre F, Cl, Br e I.

O termo "alquila" faz referência a um substituinte hidrocarbonado

saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Os subs- tituintes metila, etila, propila, 1-metil etil, butila, 1-metil propil, 2-metilk propi- la, 1,1-dimetil etila, fenila, 1-metil butila, 2-metil butila, 3-metil butila, 1,1- dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil-propila, 1 -etil propila, hexila, 1-

metil pentila, 2-metil pentila, 1-etil-butila, 2-etil butila, 3,3-dimetil butila, hepti- la, 1 -etil pentila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila são exemplos de substituinte alquila.

O termo "alcenila" faz referência a um substituinte hidrocarbona- do linear ou ramificado que tem uma ou várias insaturações, tendo de 2 a 12

átomos de carbono. Os substituintes etil enila, 1-metil etilenila, prop -1- enila, prop -2- enila, Z-1- metil prop -1- enila, E-1- metil prop -1- enila, Z-1,2- dime- til-prop -1- enila, E-1,2- dimetil prop -1- enila, but -1,3- dienila, 1-metilidenil- prop-2-enila, Ζ-2-metil but -1,3- dienila, Ε-2-metil but-1,3-dienila, 2-metil-1- metilidenilprop-2-enila, undec-1-enila e undec-10-enila são exemplos de substituinte alquileno.

O termo "alcinila" faz referência a um substituinte hidrocarbona- do linear ou ramificado que tem pelo menos duas insaturações portadas por um par de átomos de carbono vicinais, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etilenila, prop-1 -inila, prop-2-inila e but-1 -inila são exemplos de substituinte alquinila.

O termo "arila" faz referência a um substituinte aromático mono- ou policíclico que tem de 6 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, antracen-9-il, 1,2,3,4-tetra-hidro naft-5-ila, e 1,2,3,4-tetra- hidro naft -6- ila são exemplos de substituinte arila.

O termo "hetero arila" faz referência a um substituinte aromático mono- ou policíclico tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroá- tomos. Os substituintes pirrol -1- ila; pirrol 2-ila; pirrol 3-ila; furila; tienila; imi- dazolila; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; 1,2,4-triazolila; oxadiazoli- la; tiadiazolila; tetrazolila; piridila; pirimidila; pirazinila; 1,3,5-triazinila, indolila; benzo[b]furila; benzo[b]tienila; indazolila; benzimidazolila; azaindolila; quino- leila; isoquinoleila; carbazolila; e acridila são exemplos de substituinte hetero arila.

O termo "hetero átomo" faz referência no caso a um átomo pelo menos divalente, diferente do carbono. N; O; S; e Se são exemplos de hete- ro átomo.

O termo "ciclo alquila" faz referência a um substituinte hidrocar- bonado cíclico saturado ou parcialmente saturado ou parcialmente insatura- do tendo de 3 a 12 átomos de carbono. Os substituintes ciclo propila; ciclo butila; ciclo pentila; ciclo pentenila; ciclo penta dienila; ciclo-hexila; ciclo- hexenila; ciclo-heptila; biciclo[2,2,1]heptila; ciclooctila; biciclo[2,2,2]octila; adamantila; e perhidronaftila são exemplos de substituinte ciclo alquila. O termo "hetero ciclila" faz referência a um substituinte hidrocar-

bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos. De preferência, o substituinte hidrocar- bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado será mono cíclico e comportará 4 ou 5 átomos de carbono e 1 a 3 hetero átomos.

Com referência ao fenila fundido, quando m tem por valor zero, entende-se que se trata de um fenila não substituído (ou substituído por 4 átomos de hidrogênio), e quando m tem por valor 1, 2, 3 ou 4, entende-se

que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogênios são substituídos por um substituinte R4.

As vantagens da invenção serão mais particularmente ilustrados pelos seguintes exemplos: Abreviações:

Ac acetato; Bn benzila; 0C grau Celsius; cat. Catalisador; CCM cromatografia sobre camada fina; CCP cromatografia sobre coluna prepara- tória; cm centímetro; δ deslocamento químico; d dobro; dd dobro de dobros; DMF dimetil formamida; DMSO-d6 dimetil sulfóxido deuterado; dt duplo de triplos; eq equivalente; ES+/- eletrospray (modos positivo / negativo); Et eti- la; g grama; h hora; Hz hertz; IC5o constante de inibição a 50% de atividade; iPr isopropila; j dia; J constante de acoplamento; LCMS cromatografia líqui- da acoplada a uma espectrometria de massa; m múltiplo; Me metila; mg mi- ligrama; MHz megahertz; mL mililitro; μΙ_ microlitro; mm milímetro; μηι mi- crômetro; mmol milimol; mn minuto; N mol.L"1; PF Ponto de fusão; Ph fenila; ppm partes por milhão; q quádruplo; Rdt rendimento; Rf relatório frontal; RMN 1H ressonância magnética nuclear do próton; s singular; sl singular ampliado; t triplo; TA temperatura ambiente; tBu terciobutila; TFA ácido tri- fluoroacético; THF tetra-hidro furano; tR tempo de retenção; U.V. ultravioleta; V volt.

Ex. 1 N-[1 -(3,5-difluoro-benzil)-2-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro 1H-1- benzazepin-3- il]-((E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non-6- ena- mida Etapa 1: Preparo do (2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro 1H-1- benzazepin -3- il)- carbamato de terc-butila (2)

Em um balão de 250 ml, contendo 2,0 g de 1 (11,4 mmol) (3- amino -1,3,4,5,- tetra hidro -2H-1- benzazepin -2- ona, comercial em Inter- chim), 1,15 ml de TEA (11,4 mmol) e 50 ml de CHCI3, adiciona-se a 0 0C uma solução de 2,48 g de tBoc20 (11,4 mmol) em 50 ml de CHCI3. Agita-se o meio durante 2 horas a 0 0C sob argônio. Lava-se o meio reacional com 10 ml de HCI (1N) e 100 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco, são obtidos 3,75 g de um sólido creme que é triturado em 20 ml de éter isopropílico. Após secagem, são obtidos 2,3 g de 2 (sólido branco partido).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), S(ppm); 1,33 (s, 9H); 2,06 (m, 1H); 2,18 (m, TH); de 2,60 à 2,70 (m, 2H); 3,87 (m, 1H); 6,92 (d, J = 8,0 Hzj 1H); 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,11 (t Iargel J «7,5 Hzl 1H); de 7,21 à 7,29 {m, 2H); 9,68 (s, 1H).

Etapa 2: Preparo do [1-(3,5-difluoro-benzil;) -2- oxo 2,3,4,5- tetra-hidro -1H- 1- benzazepin -3- il]-carbamato de terc-butila (3)

ml de THF e 0,5 g de 2 (1,81 mmol), são introduzidos à TA 72 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (1,81 mmol). Agita-se o meio durante uma hora, depois são acrescentados 0,75 g (3,62 mmol) de brometo de 3,5- difluoro benzila. Deixa-se o meio sob agitação à TA durante uma noite. São acrescentados 50 ml de AcOEt, lava-se a fase orgânica com 50 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. Obtém-se 1 g de um sólido branco. Após trituração com 20 ml de éter iso- propílico e secagem, são obtidos 0,62 g de produto 3 (sólido branco). RMM 1H (400 MHzj DMSO-da), S(ppm): 1,35 (s, 9H); 2,10 (m, 2H); 2,52 (m partfe Ilement masqué, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,92 (d, J - 16,0 Hzl 1H); S1IO (d, J « 16,0 Hzi 1H); 6,96 (m, 2H); 7,09 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H); de 7,17 à 7,22 (m, 3H); de 7,25 à 7,34 (m, 2H). Partiellement masqué = parcialmente oculto.

Etapa 3: Preparo do cloridrato de 3-amino -1 -(3,5- difluoro- benzil)-1,3,4,5- tetrahidro -1- benzazepin -2- ona (4)

Retoma-se 0,62 g de 3 (1,54 mmol) em um balão de 25 ml e são acrescen- tados 10 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 5 horas à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, são obtidos 0,46 g de amina 4 sob a forma de cloridrato que é utilizado direta- mente para a etapa seguinte.

BMH 1H (300 MHz1 DMSOd6), %pm); 2,16 (ro, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,70 (m, 1H>; 3,76 (dd, J * 7,5 et 11,5 Hzl 1H); 5,04 (d, J = 15,5 Hzl tH); 5,12 (d, J 15,5 Hz, 1H); 6,99 (mf 2H); 7,14 (tt, J = 2,5 et 9,5 Ηζ,ΙΗ); de 7,22 à 7,40 (m, 4H); 8,3f (s large, 3H).

Etapa 4: Preparo de N-[1-(3,5-difluoro-benzil) -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro 1H-1- benzazepin -3- il]- -2- [(4R, 5S, 6R) -6- ((E) -3,3- dimetil - but-1- enil) -5- hidróxi -2,2- dimetil -1,3- dioxinan -4- il] -2- metóxi-acetamida

(S)

0^HaN

lntroduz-se sucessivamente em um tubo Wheaton5 sob agitação e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 5_(352 pmol) (que pode ser prepara- do segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), 239 mg de 4 (0,70 mmol), 146 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,77 mmol) em 2 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 3 ml de acetato de etila ao meio reacional. La- va-se sucessivamente com 3 ml de uma solução de HCI (1N), depois 3 mL de uma solução saturada de NaHCO3 e 3 ml de água. A fase orgânica é se- cada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 450 mg de um óleo incolor, que é cromatografado sobre um car- tucho de sílica (20 g, purificador CH2CI2/MeOH- em gradiente MeOH 1 a

10%). Coletam-se 122 mg de produto esperado 6.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), ô(ppm): {un mélange 50% - 50% dlsomères)

0,98 (Si 4,5H); 0,99 (s, 4,5H); 1,20 (Si 1,5H); 1,21 (s, 1,5H); 1,26 (s, 1 (5H);

1,27 (s, 1,5H); 2,15 (m, 2H); 2,53 {m partieltement masqué, 1H); 2,63 (m,

1H) ; 3,23 (s, 1,5H); 3,25 (m masqué, 1H); 3,26 (s, IiSH); 3,75 (d, J = 8,5

Hzi O1SH); 3,80 (d, J « 8,5 Hzl 0,5H); 3,91 (<f largo, J * 8,5 Hz, 0,5H); 3,96

{d larpe, J « 8,5 Hz, 0.5H); de 4,20 à 4,42 (m, 3H); de 4,95 à 5,11 (m, 2H);

5,44 (dd dédoubfé, J » 7,0 et 16,0 Hz9IH); 5,67 (d dédoublé, J » 16,0 Hz,

1H); 6,94 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); de 7,18 à 7,37 (m, 4H); 8,26 {d, J - 8,0

Hz, G,5H); 8,35 (d, J = 7,0 Hzl 0,5H).

(uma mistura 50%-5-% de isômeros)

(m parcialmente oculto, 1H)

(m oculto, 1H)

(d amplo)

(dd desdobrado)

(d desdobrado)

Etapa 5: Preparo do N-[1-(3,5-difluoro-benzil) -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro 1H- 1- benzazepin -3- il]- 2- ((E)(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non-6- enamida (Ex 1) Em um balão de 10 ml, misturam-se 92 mg de 6 (157 pmol) em 0,8 ml de THF e 1,57 ml de ácido clorídrico 1N (1,57 mmol), sob agitação e sob argônio. A agitação é mantida durante 5 horas à TA. Forma-se um pre- cipitado, que é secado sobre vidro calcinado. Após lavagem com 0,5 ml THF1 depois 2 ml de éter isopropílico e secagem sob vácuo, são obtidos 70 mg de Ex 1 (sólido branco). ES: m/z = 569 MNa+.

RMN 1H (400 MHzi DMSO-de), 6(ppm): (un mélange 50% - 50% dlsomères) 0,94 (s, 4,5H); 0,95 (8,4»5H); 2,18 (m, 2H); 2β3 (m partieliement masque, 1H); 2,63 (m, 1H); 3,22 (s, 1,5H); 3,24 (s, 1,5H); <Je 3,26 à 3,33 (m masqué» 1H); 3,52 (m, 1H); 3,68 (d, J = 8,0 Hzi 1H) ; 3,94 (m, 1H); de 4,18 à 4,36 (m, 3H); 4,54 (d large, J = 4,5 Hz11H); de 4,98 à 5,10 (m, 2H); 5,28 {dd dédoublé, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d, J s 16,0 Hz1 1H); 6,95 (m, 2H); 7,10 (ti, J = 2,5 et 10,0 Hzt 1H); de 7,17 à 7,36 (m, 4H); 8,16 (d, J = 8,0 Hz1 0,5H); 8,24 (d, J = 7,0 Hz1 0T5H).

Ex 2: N-[1-metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro 1H-1- benzazepin -3- il]- ((E)- (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non-6- enamida

Etapa 1: Preparo do [1-metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzazepin - 3- il]-carbamato de terc-butila (7)

Em um balão de 100 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 50 ml de THF e 1,2 g de 2 (4,34 mmol), são introduzidos à TA 174

2

1 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (4,34 mmol). Agita-se o meio durante uma hora, e depois são acrescentados 1,23 g (8,69 mmol) de iodeto de metila. Deixa-se o meio sob agitação durante uma noite, são a- crescentados 50 ml de AcOEt, lava-se a fase orgânica com 100 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 1,3 g de um sólido branco. Após cromatografia sobre um cartu- cho de sílica (40 g) (purificador CH2CI2/MeOH- em gradiente MeOH 1 a 10%). São obtidos 0,66 g de produto 7 (sólido branco). RMN 1H (400 MHz1 DMSOd6), ô(ppm): 1,33 (a, 9H); 2,05 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,86 (m, 1H); 7,00 (ú, J = 8,5 Iiz31H); 7,21 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,36 (m, 2H).

Etapa 2: Preparo do cloridrato de 3- amino -1- metil -1,3,4,5- tetra-hidro -1- benzazepin -2- ona (8)

são acrescentados 15 ml de solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 5 horas à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, são obtidos 0,53 g de amina 8 sob a forma de cloridrato que é utilizado dire- tamente para a etapa seguinte.

RMN 1H (300 MHz, DMSOti6), S(ppm):: 2,12 (m, 1H); 2,45 <m partiellement masqué, 1H); de 2,68 à 2,79 (m, 2H); 3,34 {s, 3H); 3,59 (dd, J a 7,5 et 11,5 Hzr 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (d large, J ^ 7,5 Hzi 1H); 7,40 (m, 2H); 8,38 (s larga, 3H).

Etapa 3: Preparo do (3R, 4R, 5S) -4- hidróxi -5- ((E) -(R) -1- hidróxi -4,4- di- metil-pent -2- enil) -3- metóxi-di-hidro-furan -2- ona (9)

HCl

Retomam-se 0,66 g de 7 (2,27 mmol) em um balão de 50 ml e

x *

OH OH Em um balão de 250 ml contendo 40 ml de água e 3,6 g de 3 em suspensão, são acrescentados 17 ml de TFA em 10 ml de água. Agita-se o meio durante 1,5 horas à TA. Dilui-se o meio com 290 ml de água, congela- da, depois liofiliza-se. São obtidos 4 g de um óleo que é cristalizado em 20 ml de éter isopropílico à TA. Após secagem, lavagem com éter isopropílico, e secagem sob vácuo a 40 0C, são obtidos 2,46 g de produto esperado 7 (cristais brancos) PF: 123 0C

LC: m/z = 262 MNH4+.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), §{ppm): 1,00 (s, 9H); 3,41 (Sf 3H); 3,93 (dd> J « 2,5 et 9,0 Hz, 1H); de 4,22 à 4,31 (m, 3H); 5,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,42 (dd, J = 5,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η),

IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm'1.

Etapa 4: Preparo do N-[1 -metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- ben- zazepin -3- il]-((E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non-6- enamida (Ex 2)

15

20

Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheaton, sob agita- ção e sob atmosfera de argônio, 36 mg de 9 (147 μπιοΙ), 66,8 mg de 8 (0,30 mmol), 61 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,37 mmol) em 1,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 24 horas. Evapora-se diretamente o meio reacional a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (5 g, purificador CH2CI2/MeOH-en7 gradiente MeOH 1 a 10%). Coletam-se 39 mg de produto esperado EX2. ES: m/z = 457 Mna+; m/z = 435 MH+. RMN 1H (400 MHzi DMSO-d6), δ(ρρηπ): (un mélange 50% - 50% cPisomères) 0,95 {st 4,5H); 0,96 (s, 4,5H); 2,06 {m, 1H); 2,21 (rrt, 1H); de 2,60 à 2,75 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1H); 3,29 (s iarge, 3H); 3,51 (rn large, 1H); 3,66 (d, J « 7,5 Hz, 0,5H); 3,67 {d, J = 7,5 Hzj 0.5H); 3,93 (rn, 1H); 4,21 (rn, 1H); de 4,28 à 4,60 (m large, 3H); 5,28 (dd, J « 7,0 et 16,0 Hzi 0,5H); 5,30 (dd, J » 7,0 et 16,0 Hz, 0,5H); 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H); 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H); 7,22 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); d© 7,37 (m, ; 8,03 lá, J = 8,0 Hz, 0,5H); 8,05 (d, J = 7,0 Hz, ι

Ex3: N-(7- bromo -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro 1H-1- benzazepin -3- il)-(E)- (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non-6- enamida e Ex3& Ex3b

Etapa 1: Preparo do (7- bromo -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzaze- pin -3- il)-carbamato de terc-butila (10)

•Vl^b

Em um balão de 100 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 40 ml de AcOEt e 0,5 g de 2 (1,8 mmol), introduzem-se à TA 472 mg de N-bromo succinimida (2,65 mmol). Deixa-se o meio sob agitação du- rante uma noite, lava-se com 40 ml de HCI (1N), 40 ml de água saturada em NaHCO3 e 40 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 1,3 g de um óleo, que se cristalisa em ml de éter isopropílico. Após secagem, são obtidos 450 mg de produto 10 (sólido branco). RMN 1H {400 MHz, DMSO-da), Ô(ppm); 1,34 (s, 9H) í 2f05 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); de 2,58 à 2,72 (m. 2H) 3 3,86 (m, 1H); 6,&5 (d. J - 8,5 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 8,5 Hzi 1H); 7,44 (dtí, J - 2f0 et Hzi 1H); 7,50 (d, J « 2,0 Hz* 1H); β.Τ/β.ΙΚΠ.

Etapa 2: Preparo do cloridrato de 3-amÍno-7-bromo-1,3,4,5-tetra-hidro-1- benzazepin-2-ona (H)

são acrescentados 10 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 5 horas à TA sob argônio. Um precipitado se formou, que é filtrado sobre um vidro calcinado, lavado com 5 ml de dioxano, depois 5 ml de éter isopropílico. São obtidos 0,38 g de amina H sob a forma de um cloridrato.

RMN 1H (400 MHzf DMSO-da), 6<ppm): 2,12 [m, 1HJ; 2,51 {m partteltemônt masquó, 1H);de 2,65 à 2,84 (m, 2H>; 3,72 (dd, J = 8,0 et 11,5 Hzj 1H) ; 6,99 (d, J « 8,5 Hz11H); 7,48 (dd, J« 2,5 &t 8,5 Hzs 1 Η) E 7,58 Cdi J » 2,5 Hz> 1H); 8,25 (s, 8H); 10,35 <e,1H).

(m parcialmente oculto, 1H)

Etapa 3: Preparo do (R)-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benza- zepin-3-il)-2-[(4R, 5S, 6R)-6-((E)-3,3-dimetil-but-1-enil)-5-hidróxi-2,2-dimetil- 1,3-dioxinan-4-il]-2-metóxi-acetamida (12)

e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 5 (352 pmol), 205 mg de H (0,70 mmol), 146 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,77 mmol) em 2 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Evapora-se a seco, depois se purifica por cromatografia sobre um cartucho de sílica (20 g) com um purifi- cador CH2CI2ZMeOH (em gradiente MeOH 1 a 10%). Coletam-se 160 mg de produto esperado 12.

5

Retomam-se 0,45 g de 10 (1,27 mmol) em um balão de 25 ml e

Introduz-se sucessivamente em um tubo Wheaton, sob agitação RMN 1H (300 MHa, D?vtSO-d&), ô(pprn): (un mêtange 70% - 30% dlsomères) 0,99 (sf 9H): 1,23 (β, 0.9H); 1,25 <s, 2,1H); 1,28 (s, O1SH) j (e, 2,1H}; 2,08 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); de 2,65 à 2,76 (m, 2H); do 3,21 à 3,34 (m maaqué, 1H); 3,24 (s, 2,1H>; 3,26 (Si 0f9H); 3,73 (d, J = 8,5 Hz1 0,7H); 3,70 (d, J = 8,5 Hzj 0,3H}; 3,90 {d Iargel J = B.5 Hz, 0,38); 3,96 (d Iargej J - 8,5 Hz, 0,7H): de 4,12 â 4,43 (m, 3H>; 5,43 (dd, J = 7,0 eí 16,0 Hzt 0.3H>; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 0,7H); 5,68 (d Iargej J = 16,0 Hz11H); 6,07 {d, J « 8,δ Hz, 1H); 7,46 (dd, J «2,5 d* StB Hzt 1H); 7,54 (d, J « 2JS Hz, 1H>; 6,08 {á, J - 8,0 Hz, OtTHJ; S1IS j * 7,S Hz1 0,3H); 9,85 (St Ü,3H); 8,89 (S1 0,7H).

(uma mistura 70%-30% de isômeros)

(m oculto, 1H)

(d amplo, J = 8,5 Hz, 0,3H)

Etapa 4: Preparo do N-(7-bromo-2-oxo-2,3A5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin- 3-j|)-(E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex3) e Ex3a & Ex3b

Em um balão de 25 ml, são introduzidos 150 mg de 12 (258 pmol) em 1,4 ml de THF e 2,78 ml de ácido clorídrico 1N, sob agitação e sob argônio. A agitação é mantida durante 4 horas e 30 minutos à TA. Neutrali- za-se o meio com NaOH (1N) até pH 7, e extrai-se com 2 vezes 3 ml de A- cOEt. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (10 g), purificando-se com CH2 CI2/MeOH (em gradiente MeOH 1 a 10 %). Coletam-se 65 mg de produto esperado Ex3. 40 mg de Ex3 é separado por HPLC quiral preparatória (Chiparad AD-H 5 pm 250 χ 4.6 mm, vazão 1 ml/min, fase móvel: Heptano 50 %-EtOH 50 %, TEA 0,1 %) para dar 9 mg de Ex3a (tr = 7,48 min) e 20 mg de Ex3b (tr = 9,71 min). ES: m/z = 497 (M-H):

Ex3: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): (uma mistura 70 %-30 % de isômeros) Εχ3: RUH 1H (400 MHz, DM50-4& θ(ρρπ): (un métenge 70% - 30% disomèm) 0,95 (s, ·Β3 Η); 0,9β (s, 2.7Η); 2,09 (m, 1 Η); 2,31 (m, 1H);dô 2,65 k 2,73 (m„ 2H) f de 3,19 à 3,33 (m masqué, 1H); 3,22 (s, 2,1 H); 3,29 (s, 0,9H); 3,52 {m, 1H); 3,66 (d, J = 6,0 Hz1 0,3H); 3,68 (d, 4 « 7,5 Hzl 0.7H); 3,94 (m, 1H) ε ds 4,16 à 4,41 {mf 3H); 4,55 (d, J * 4,5 m 1H); 5,28 {áâ, J = 7,0 et 16,0 Hz* QiSH); 5,30 (dá, J « 7,0 et 16,0 Hzi Q,7H); 5,61 (d J a= 16,0 Hzs D1SH); 5,63 (d, J -16,0 Hz10,7H); 8,97 (d, J ** SiS Hzt 1H); 7,46 <dd, J w 2,S et δ,5 Hz31 Η); 7,64 (d, J = 2,5 Hz11H); 8,04 (d, J«7£ Hz, 1H); 9,61 (s, 0,3H);9t©S(sf 0,7H).

Ex3a: RMN 1H (400 MHzt DMSO-de), 8(ppm): 0,96 (β, SH}; 2,07 (m, IHH 2,30 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 3,22 (e, SH); d© 3,27 à 3,35 (m ma«|uâ, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,87 (d, J »7,5 Hz, 1H)j 3,91 (IfclH);4,19(mt 1H); 4,29 (m, 2H) J 4,54 (d, J = 4,5 Hzi 1H>; 5,29 {dd, J » 7,0 et 16,0 Hzs 1H); 5,62 (d, J * 16,0 Hz, 1H); 6,97 (d, J - 5,5 Hz, 1H); 7,45 (dd, J »2,6 et8,5HziIH); 7,54 (d, J - 2,5 Hz11H); 8,02 (d, J - 7,5 Hz, 1H); 9,&Q (s, 1H),

Ex4: N-(7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-1 -benzazepin-3-ÍI)-(E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil-non-6-enamida e Ex4a & Ex4b

«f «s

Etapa 1: Preparo do (7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin-3-il)- carbamato de terc-butila (13)

—-Vt8

Em um balão de 100 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 22 ml de água, 6,5 ml de dioxano e 1,08 g de 10 (3,04 mmol), in- troduzem-se 371 mg de ácido fenil borônico (3,04 mmol), 62 mg de cloreto de 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno paládio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,025 mmol) e 3,96 g de carbonato de Césio (12,16 mmol). Aquece-se à 100 0C o meio sob agitação durante 1 hora. Filtra-se o meio sobre Celita, lava-se com 10 ml de dioxano, 10 ml de CH2CI2 e 10 ml de MeOH. O filtrado é con- centrado sob vácuo. São acrescentados em seguida 25 ml de AcOEt e lava- se 2 vezes com 25 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, fil- trada e evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (50 g) purificando-se com CH2CI2/MeOH (em gradiente MeOH: 1 a 10%). São coletados 350 mg de produto esperado 13 (sólido branco)

RMN 1H (300 MHz, OMSO-cfc), 6<ppm>: 1,34 (s, 9H>; 2,09 (mf 1H); 2,25 {m, 1H); de 2.63 à 2,79 (m, 2H): 3,94 (m, 1H); 6,97 (d, J - 8,5 Hz11H); 7,09 <4, J - 8,5 Hz51H); 7,34 (t, J =7,5 Hzt 1 Η), 7,46 (t, J = 7,5 Hzl 2H); 7,56 (dd, J « 2,0 et 8,5 Hz. 1H}; 7,58 {s largo, 1 H>; 7,66 (d, J -7.5 Hz1 2H); 9,77 (Sr 1H).

(s amplo, 1H)

Etapa 2: Preparo do cloridrato de 3-amino-7-fenil-1,3,4,5-tetra-hidro-1-

Retomam-se 0,35 g de 13 (0,99 mmol) em um balão de 20 ml e

são acrescentados 5 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 5 horas à TA sob argônio. Forma-se um precipitado que se seca e se lava com 5 ml de dioxano, depois 5 ml de éter isopropílico. Após secagem, são obtidos 0,23 g de amina 14 sob a forma de cloridrato.

RMN 1H (400 MHz1 DMSO-(I6)f í>(ppm):: 2,18 (m, 1H): 2.55 (m partlellement masqué, 1H); de 2f74 à 2,90 (m, 2H); 3,76 (dd, J = 8,5 et 12,0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 8r0 Hz( 1H); 7,36 (I1 J * 7,5 Hzh 1H); 7,47 (t, J « 7,5 Hzj 2H); 7,60 (dd, J = 2,0 ei 8,0 Hzf 1H); de 7,64 à 7,69 (m, 3H>; 8,19 {s large, 3H); 10,36 (s,1H).

(m parcialmente oculto, 1H)

Etapa 3: Preparo do (R)-N-(7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benza- zepin-3-il)-2-[(4R, 5S, 6R)-6-((E)-3,3-dimetil-but-1 -enil)-5-hidróxi-2,2-dimetil- 1,3-dioxinan-4-il]-2-metóxi-acetamida (15)

Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheaton, sob agita- ção e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 5 (352 μηιοΙ), 203 mg de 14 (0,70 mmol), 146 mg de 2-etil hexanoato de sódio (0,77 mmol) em 2 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Evapora-se a seco, de- pois se purifica por cromatografia sobre um cartucho de sílica (20 g), purifi- cando-se com CH2CI2/MeOH (em gradiente MeOH: 1 a 10%). Coletam-se 150 mg de produto esperado 15.

RMN tH (300 MHzf DMSOd0), S(ppm): (un mélange 60% - 40% cflsomòres):

0,99 {*, 9H); 1,23 (s, 1>2H); 1r25 Çs, 1>8H) j 1,28 (e, 1,2H); 1,30 (s, 1,8H); 2,11 (m, 1H) J 2,32 (m, 1H); 2,73 (m, 2H); de 3,22 à 3,35 (m masqué, 1H); 3,25 (s, 1,6H}; 3,27 fç, 1,2H); 3,74 (d, J = 8,5 Hz, Ο,βΗ); 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H); 3,91 tf Iarge1 J « 8,5 Hzi 0,4H); 3,96 (d larçjs, d = 8,5 Hzf 0,6H); de 4,20 à 4,44 (m, 3H); 5,44 (dd, α » 7,0 St 1S1O Hzi 1 Η); 5,68 (d, 4 - 16,0 Hif 1H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz1 1H) í 7,35 (t, J ® 7,5 Hzt 1H); 7,46 (t, 4 = 7,5 Hz1 2H); 7,57 (d large, J - S1S Hzj 1H>; 7,62 (s Iarget 1H); 7,67 tf, J . 7,5 Hzf £H); 8,09 (d, J » 7,5 Hz, 0,6H); 8,15 (d, J « 7,5 Ha:, 0,4H); 9,87 (Si 0.4H); 9£2 (fí, 0f6H).

(uma mistura 60%-40% de isômeros) (m oculto, 1H) (d amplo, J = 8,5 Hz1 0,6H) (d amplo, J = 8,5 Hzj 1H) (s amplo, 1H)

Etapa 4: Preparo do N-(7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin-3- il)-(E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil·non-6-enamida (Ex4) e Ex4a & Ex4b

em 1,4 ml de THF e 2,78 ml de ácido clorídrico 1N, sob agitação e sob argô- nio. A agitação é mantida durante 4 horas à TA. Neutraliza-se o meio com NaOH (1N) até pH 7, e extrai-se com 2 vezes 5 ml de AcOEt. As fases orgâ- nicas reunidas são secadas sobre MgSO4, filtrados e evaporados a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (10 g) com um purifica- dor CH2CI2/MeOH (em gradiente MeOH 1 a 10%). Coletam-se 85 mg de produto esperado Ex4. 58 mg de Ex4 é separado por HPLC quiral preparató- ria (Chirapad AD-H 5 pm 250 χ 4,6 mm, vazão 1 ml/min, fase móvel: Hepta- no 70%-EtOH 30%, TEA 0,1%), para dar 16 mg do Ex4a (tr = 13,42 minutos) e 40 mg do Ex4b (tr = 18,96 minutos).

10

Em um balão de 20 ml, introduzem-se 150 mg de 15 (280 pmol) Εχ4: RMN 1H (400 MHzj DMSO-dg), 6(ppm); <un mé Iange 70% - 30% d isomères) 0,95 (s, 2.7H); 0,99 (s, 6,3H); 2,11 (m, 1H); £,SS (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,68 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H); 3,70 (d, J = 8,5 Hz1 0,7H); 3,95 (m, 1H); de 4,22 à 4,33 (m, 2.3H); 4,41 (d, J = 6,0 Hit OjTH); 4,55 (m. 1H); 5,30 (m, 1H); 5,61 (d, J = 16,0 Hz, OjSH); 5,63 (d, J « 16,0 Hz1 0.7H) ; 7,10 (d, J a 8,δ Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7,5 Hz1 1H>; 7,46 (t, J = 8,0 Hzl £H); 7,57 {dd, J = 2,5et 8,5 Hz, 1H); 762 (s larg®., 1H) 3 7,67 (d, J - 8,0 Hz1 2H); 8,04 (d, J ^ 7,5 Hz11H); 9,93 (SjOSH); θ,^sfOJH),

(uma mistura 70%-30% de isômeros) (m oculto, 1H) (s amplo, 1H)

Ex4a: RMN iH (400 MHz, OMSCMfe), 8{ppm); QtBS (s, 9H) j 2,10 (m, 1H); 2,37 (m, 1HJ; 2,79 (ms 2H); 3,24 (â, 3H); de 3,27 à 3,33 (m masqué, 1H); 3,51 (m, Ih^ ! 3,68 (d, J = 7,5 Hzj 1H); 3,93 {m, 1H); cte 4,22 à 4,32 (m, 3H); 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,29 (dd, J » 7,0 et 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d, J = 18,0 Hzf 1H);7,10 {d, J - S1OHzf 1H>;7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 7,5 Hz1 2H); 7,56 (dd, J«. 2,0 «t 8,0 Hz, 1H); 7,62 (d, J « 2,0 Hzi 1H}; 7,67 (rn, 2H) Í 8,02 (d, J « 7,5 Hzi 1H); 9,93 {s, 1H),

(m oculto, 1 H)

Ex4a: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E)-3)4,5-tπidróxi-2-metóxi-8,8-dimetίl·N-[(3S)-2-oxo- 7-fenÍI-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-1 -benzazepin-3-il] non-6-enamida

Etapa 1: Preparo do [(3S)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin-3-il] carbamato de terc-butila (2a)

Em um balão de 2 L contendo 20,0 g de Ia (113,5 mmol) ((s)-3-

amino-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-1 -benzazepin-2-ona, preparado segundo os modos operacionais descritos em J. Org. Chem. 1997, 62, 8271), e 500 mL de CHCI3, adicionam-se a 0 0C, 16 ml de TEA (113,5 mmol), uma solução de 24,77 g de tBoc20 (113,5 mmol) em 500 ml de CHCi3. Agita-se o meio du- rante uma noite. Lava-se o meio reacional com 500 ml de HCI (0,5N) e 500 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco, colocam-se os sólidos com 200 ml de éter isopropílico. Após secagem, são obtidos 30,02 g de 2a (sólido branco partido). [a]D:-229,0 +/-2,5 (c = 1,852 mg/0,5 mL MeOH)

RM H1H (400 MHzf DMSO-O6), 5(ppm): 1,33 (s, 9H); de 1M à 2,25 (m, 2H); de 2,59 à 2,71 (m, 2H); 3,89 (m. IHl; 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 7,5 hzj 1h) - 7,11 (d, J ^7,5 Hz11h); de7,20 Ã7.30 (m, 2H);9,6B <s, 1h).

Etapa 2: Preparo do [(3S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro 1H-1 - benzazepin-3-il] carbamato de terc-butila (10a)

10

15

Em um balão de 500 ml, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 142 ml de água, 42 ml de dioxano e 7,0 de 10a (19,71 mmol), são introduzidos 2,643 g de ácido fenil borônico (21,68 mmol), 402 mg de cloreto de 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno paládio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,493 mmol) e 25,69 g de carbonato de Césio (78,84 mmol). Aquece-se a 100 0C o meio sob agitação durante 4 horas. Concentra-se sob vácuo o dio-

Em um gargalo triplo de 2 L, sob agitação e atmosfera de argô- nio, contendo 1,5 L de AcOEt e 8,47 g de 2a (103,0 mmol), introduzem-se à TA 23,5 g de N-bromo succinimida (136 mmol) em 4 vezes durante 3 dias. Deixa-se o meio sob agitação uma noite suplementar, lava-se com 500 ml de HCI (0,5N), 500 ml de água saturada em NaHCO3 e 500 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4i filtrada, depois evaporada a seco. São ob- tidos 38 g de merengue marron. Purifica-se por cromatografia sobre um car- tucho de sílica (600 g) purificando-se com heptano/AcOEt (70/30). Coletam- se 20,46 g de produto esperado 10a (sólido branco).

RMN 1H (<!00 MHz1 DMSO-da), Ô(ppm): 1,34 <s, 9Η); 2,05 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); de 2,56 à 2,73 (m, 2H); 3,87 {rn, 1H); 6rS7 (m, 2H); 7,45 (dd, J = 2,0 et 6,0 Hz11H); 7,51 (d, J = 2,0 Hz11H) ; &.7S (s, 1H).

Etapa 3: Preparo do [(3S)-2-oxo-7-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro 1H-1-benzazepin- 3-il] carbamato de terc-butila (13a) xano, são acrescentados 100 ml de água destilada, depois extrato por 2 χ 200 ml de AcOEt. A fase orgânica é secada sobre MgSO^ filtrada e evapo- rada a seco. São obtidos 7 g de um sólido marron que é cristalizado em 55 ml de tolueno a quente. Após ter deixado repousar durante 1 noite à TAi se- cam-se as agulhas e lavam-se com 5 ml de tolueno e 5 ml de éter isopropíli- co. São obtidos após secagem sob vácuo 5,63 g de produto esperado 13a PF = 198,6+/-1 0C

[a]D:-157,0 +/-2,1 (c = 2,332 mg/0,5 mL MeOH) MS: m/z = 353 [M+H]+

RMN 1H (400 MHz, DMSCKJ6), 6(ppm): 1,34 (s, 9H); 2,09 {m, 1H); 2,25 (m, 1H); de 2,65 à 2,80 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 6,96 {d, J = 8,0 Hz11H); 7,09 {d, J = 8,5 Hzi 1H); 7,35 (I1 J - 7,5 Hzt 1H); 7,46 {W = 7,5 Hz, 2H) ; 7,54 (dd, J * 2,0 et 8,5 Hz, 1H); 7,59 (d, J * 2,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J - 7,5 Hz, 2H); 9,76 (s, 1H).

Etapa 3: Preparo do (3S)-3- amino -7- fenil -1,3,4,5- tetra-hidro -2H-1- ben-

zazepin -2- ona cloridrato (14a)

ml e são acrescentados 140 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxa- no (4M). Agitam-se o meio durante 4 horas à TA sob argônio. Forma-se um precipitado que se seca e se lava com 5 ml de dioxano, depois com 5 ml de éter isopropílico. Após secagem, são obtidos 5,7 g de amina 14a sob a for- ma de cloridrato. PF = 198,6+/-1 0C

[a]D: -292,0 +/- 3,2 (c = 1,894 mg/0,5 mL MeOH) [a]D: -292,0 +/- 3,2 (c=t r894 mg/0.5 mL MôOH)

RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6), 6(ppm): 2,19 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); de 2,72 à 2,91 (m, 2H); 3,78 {m, 1H); 7,13 (d, J «= 8,5 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J - 7,5 Hz, 1H); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,60 <dd, J « 2,0 et 8,5 Hz11H); 7,69 (m, 3H); 8,29 (s Iarge1 3H); 10,35 (s, 1H).

λγ

Retomam-se 5,63 g de 13a (15,97 mmol) em um balão de 250 Etapa 4: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dímetil -N-[(3S) -2- oxo -7- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzazepin -3- il] non-6- enamida (Ex4a)

agitação e sob atmosfera de argônio, 2,3 g de 9 (9,42 mmol), 2,72 g de 14a (9,42 mmol), 3,63 g de 2-etil-hexanoato de sódio (21,84 mmol) em 50,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 horas. Evapora-se direta- mente o meio reacional a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (300 g, purificador AcOEt), são obtidos 3,7 g de um sólido branco

que é repurificado sobre um cartucho de sílica (240 g, purificador CH2CI2/MeOH - em gradiente MeOH: 1 a 5%). Coletam-se 3,23 g de produto esperado Ex4a (sólido branco). [a]D: -54,6 +/- 0,9 (c = 2,989 mg/0,5 mL MeOH) MS: m/z = 497 [M+Hf

RMN 1H (400 MHzf DMSO-de), S(ppm): 0,95 (s, 9H); 2,11 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,30 (m masquó, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,69 {d, J = 8,0 Hzi 1H); 3,93 (m, 1H); de 4,20 à 4,32 (m, 3H) ; 4,53 (d, J - 5,5 Hzi 1H); 5,30 (dd, J » 7,5 e\ 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hzf 1H); 7,10 {d, J ~ 8,5 Hz, 1H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,57 (dd, J = 2,0 Bi 8,5 Hz1 1H) ; 7,62 (d, J = 2,0 Hz11H); 7,68 (d, J = 7,5 Hz12H); 8,02 (d, J-6,0 Hz, 1H); 9,92 ($, 1H).

(m oculto, 1H)

Ex5: (2R1 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo penil-3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N-[(3S) - 2- oxo -7- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzazepin -3- il] hept -6- enamida

São introduzidos sucessivamente em um balão de 150 ml, sob Etapa 1: Preparo do (4R, 4aS, 7R, 7aR) -7- metóxi -2,2- dimetil -4- vinil tetra- hidro -6H- furo [3,2-o][1,3]dioxin -6- ona (17)

Em um balão de 4000 mL, equipado com uma agitação mecâni- ca, carregam-se sob nitrogênio 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g de imi- dazol (1,235 mol), e 2430 mL de THF anidro. Adicionam-se com precaução 156,8 g de iodo bi-sublimado (0,618 mol), mantendo-se a temperatura da mistura reacional a 30 0C. Leva-se esse meio ao refluxo (66 0C) durante uma hora, depois são acrescentados progressivamente 81 g de 16 (0,309 mol) (que pode ser preparado segundo modos operacionais descritos em Org. Processo Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) a 66 0C +/- 2 0C. O meio homogê- neo assim obtido é aquecido ao refluxo durante 3 horas. Deixam-se voltar a 0C +/- 5 0C, depois se derramam 1000 mL de uma solução de NaHCO3 a 10% (efervescência, atérmica) (pH 8,0 - 8,5). Em seguida, adicionam-se 185,5 g de Na2S2O3, até a descoloração quase total (aparecimento de um precipitado mineral). Após agitação a 20 0C +/- 5 0C durante 30 minutos, fil- tra-se e enxágua-se com THF o sólido. O filtrado THF/H20 é concentrado parcialmente no evaporador rotativo a uma temperatura inferior a 35 0C. O concentrado aquoso é saturado com NaCI e extrai-se com 1500 ml de CH2CI2. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco. O resíduo é retomado em 2000 ml de uma mistura H20/acetona (75/25), os insolúveis são filtrados, e enxaguados com a mistura H20/acetona (75/25). Os filtrados são concentrados no evaporador rotativo a 50 0C e 20 mbárias, e filtrados de novo sobre um vidro calcinado (porosidade N9 4). A fase aquo- sa é saturada com NaCI, é extraída 3 vezes com CH2CI2 (1000 mL, 500 mL, e 250 mL). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco para dar 60 g de produto bruto, que é dissolvido em 250 mL de CH2CI2. São acrescentados em seguida na solução 30 g de síli- ca. Após agitação durante 15 minutos, filtra-se a sílica, enxágua-se duas vezes com CH2CI2 (250 mL e 100 mL). O filtrado é concentrado a seco e se- cado sobre 1 mbária a 20 0C para dar 54,8 de produto esperado 17 (sólido branco).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de), 8(ppm): 5.85 (m, 1 H); 5,35 (d, 1 H); 5*25 (d, 1 H); 4.80 (m, 1 H); 4.69 (m, 1 H); 4.43 (d, 1 H); 4.22 (m, 1 H); 3.40 (s, 3 H); 1.48 (s, 3 H); 1.30 (s, 3 H). Etapa 2: Preparo do (3R, 4R, 5S) -4- hidróxi -5- [(1R) -1- hidroxi prop -2- en- 1-il] -3- metoxi di-hidro furan -2(3H)-ona (18)

Em um balão de 100 ml contendo 1,0 g de 17 (4,38 mmol), 10 ml de água e 14 ml de THF, são acrescentados a 0 0C gota a gota 10 ml de TFA. Deixa-se o meio voltar à TA e agita-se durante 1 noite. Concentra-se em seguida o meio à pressão reduzida à TA e são acrescentados 50 ml de água, congela-se e liofiliza-se. O Iiofilizado é empastado no heptano em pre- sença de um mínimo de etanol, após evaporação dos solventes, são obtidos 778 mg de 18 esperado (sólido branco). MS: m/z = 211 [M+Naf, 189 [M+H]+

RMN 1H (400 MHzl DMSO-de), S(ppm): 3,42 (8, 3H); 3,98 <dd, J « 2,5 et 9,0 Hz, 1H); de 4,25 à 4,34 (m, 3H); 5,22 (dm, J = 10,5 Hz, 1H); 5,29 (d, J = 5,0 Hzl 1H) ; 5,44 (d partieliement masqué, J = 16,5 Hzf 1H); 5,46 (mt 1H); 5,97 (m, 1H),

(d parcialmente oculto, J = 16,5 Hz, 1H) Etapa 3: Preparo do (3R, 4R, 5S) -5- [(1R, 2E) -3- ciclo pentil -1- hidroxi prop -2- en -1-il] -4- hidróxi -3- metoxi di-hidro furan -2(3H)-ona (19)

OH OH

Em um vial de 5 mL, introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 18, 4 mL de CH2CI2, 726 μΙ (5,3 mmol) de vinil ciclo pentano, depois 90,2 mg (106 Mmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração. Aquecer a solução em minutos a 60 0C no microondas. O solvente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-M (purificador: Hept/AcOEt 40/60). O produto 19 (76,3 mg, Rf = 0,35 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido marron.

MS: m/z = 279 [M+Naf, 257 [M+H]+

RMN 1H (300 MHzt DMSO-Cl8), 6{ppm): 5.82 (dd, 1H» J*8 Hz et 16 Hz,), 5.50 (dd, 1H, J=6 Hz et 18 Hz), 5.39 (d, 1 Hf J=4.5 Hz), 5.15 (d, 1H1 J=6 Hz), 4,27 (m, 3H), 3.95 (dd, 1H, J=3 Hz et 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 2H)

Etapa 4: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N-[(3S) -2- oxo -7- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzazepin -3- il] hept -6- enamida (Ex5)

e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 19 (0,39 mmol), 112,6 mg de 14a (0,39 mmol), 162 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,98 mmol) em 2,0 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Evapora-se diretamente o meio reacional a seco. O bruto é cromatografia sobre um cartucho de sílica (12 g, purificador AcOEt), são obtidos 92 mg de produto esperado Ex5 (sóli- do branco).

ES: m/z = 531 Mna+; m/z = 509 MH+

Introduz-se sucessivamente em um tubo Wheaton, sob agitação RMN 1H {400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): De 1,13 ã 1,73 (m, 8H); 2,11 (m, 1H); de 2,29 à 2,45 (m, 2H); de 2,70 à 2,85 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,30 {m masqué, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,92 (m, 1H); de 4,19 à 4,38 {m, 3H); 4,52 (s Iaiget 1H) ; 5,36 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hzl 1H); 5,58 (dd, J « 8,0 et 16,0 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,5 Hzt 1H); 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,46 (t, J « 7,5 Hz5 2H); 7,58 (d large, J = 8,5 Hz, 1H); 7,62 (s Iarge, 1H); 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,02 (d, J = 8,0 Hz11H); 9,92 (s, 1H).

(m oculto, 1H) (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H) (s amplo, 1H)

Ex6: Preparo do Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri- hidróxi -2- metóxi -N-[(3S-1-metil -2- oxo -7- fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzazepin -3- il] hept -6- enamida

Etapa 1: Preparo do Preparo do [(3S) -1- metil -2- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro - 1H-1 - benzazepin -3- il] carbamato de terc-butila (7a)

contendo 260 mL de THF e 6,2 g de 2a (22,44 mmol), introduzem-se à TA 0,898 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (22,44 mmol). Agita-se o meio durante 1 hora, e depois são acrescentados 3,823 g (26,94 mmol) de iodeto de metila. Deixa-se o meio sob agitação durante uma noite, são acrescentados 500 ml de AcOEtl lava-se 2 vezes a fase orgânica com 500 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgS04, filtrada, depois e- vaporada a seco. São obtidos 6,85 g de produto bruto. Após cromatografia sobre um cartucho de sílica (250 g, purificador Heptano/AcOEt - em gradien- te AcOEt: 10 a 50%). São obtidos 4,47 g de produto 7a (sólido branco). PF: 133,2 +/-1 0C

Em um balão de 500 mL, sob agitação e atmosfera de argônio; [α]: -204,8 +/- 2,2 (c = 2,484 mg/0,5 mL MeOH)

Etapa 2: Preparo do (3S)-3- amino -1- metil -1,3,4,5- tetra-hidro -2H-1- ben- zazepin -2- ona clorídrico (8a)

de são acrescentados 110 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Após evaporação do sol- vente, mistura-se o sólido com 25 ml de éter isopropílico, e seca-se sobre calcinado. São obtidos, após secagem, 3,1 g de amina 8a sob a forma de cloridrato que é utilizado diretamente para a etapa seguinte.

PF = 221,7+/- 1 0C

[a]D: -257,1 +/- 2,8 (c = 2,696 mg/0,5 mL MeOH)

Etapa 3: Preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7- ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N-[(3S)-1-metil -2- oxo -7- fenii -2,3,4,5- tetra-hidro -1H-1- benzaze- pin -3- il] hept -6- enamida (Ex6)

Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheatonj sob agita-

ção e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 19 (0,39 mmol), 88,42 mg de 8a (0,39 mmol), 162 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,98 mmol) em 2,0 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. Evapora-se diretamente o meio reacional a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (12 g, purificador AcOEt), são obtidos 60 mg de produto esperado Ex6 (sólido branco). ES: m/z = 447 MH+

Retomam-se 4,36 g de 7a (15,01 mmol) em um balão de 250 ml mu 1H (500 MHzt DMSO-de), S(ppm): 1,21 (m, 2H); d© 1,41 à 1,73 (m, 6H); 2,03 (m, .1H); 2,20 (m, 1H); 2,37 (m, 1H); de 2,60 à 2,75 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); de 3,25 à 3,35 (m masqué, 1H); 3,30 ($, 3H); 3,46 (m, 1H); 3,66 (d, Λ = S1O Hz, 1H); 3,91 (m, 1H);4,20 (m, 1H); 4,29(m, 2H); 4,53 (d, J -4,0 Hz, 1H); 5,35 (dd, J*7,5 et 16,0 Hz, 1H); 5,57 (dd, J - 8,5 et 16,0 Hz11H); 7,23 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 8,04 (d, J * 8,0 Hz, 1H).

(m oculto, 1H)

Atividade biológica dos produtos preparados:

No dia do depósito do pedido, foi medido que o Caco2 - Tc7 do produto do exemplo 4a (Papp single point = 48,10"7 cm.sec"1) é melhor do aquele do produto do exemplo 22a (Papp single point = 6.10"7 cm.sec"1) des- crito no pedido de patente W02006/056696.

A atividade antiproliferativa dos produtos dos exemplos da tabela 1 foi determinada por medida da inibição da proliferação celular de células HCT116. As células são inseminadas em um meio de cultura celular a uma concentração de 10 000 células por poço, em 0,17 mL de meio, e 20 μΐ_ de produto a testar, com diferentes concentrações e 10 pL de timidina [metil-14 C] (100 pCi/ml - atividade específica 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies referência NEC568 batch 3550-001) são acrescentados, depois as células são incubadas a 37 0C e 5% de CO2. Meio utilizado para a cultura de células HCt116: meio DMEM 2

mM L-glutamina, 200 Ul/ml penicilina, 200 pg/ml estreptomicina e 10% (V/V) Soro de bezerro fetal (Life Technologies).

Após 96 horas, a incorporação de 14C-timidina é computada em um contador com cintilação líquida 1450 Microbeta Wallac Trilux. Os resulta- dos R são expressos em cpm (batidas por minuto) e convertidos em percen- tagem de inibição de crescimento Gl%, fazendo em primeiro lugar a subtra- ção da média do número de cpm dos poços sem células B e em dividindo em seguida pelo número de cpm dos poços das células não tratadas C, compreendendo 20 pL de meio de diluição do produto contendo 1% de eta- nol. (Gl % = (R - Β) χ 100 / C %).

Os valores de IC50 são calculados com o auxílio da equação 2,05 do programa XLFit (IDBS company, UK) por análise de regressão não linear, utilizando o algoritmo Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J. Soe. Industry. Appl, volume 11, Ne 2, junho de 1963).

Os produtos da tabela 1 apresentam uma IC50 sobre as células HCT116 geralmente inferior a 30 μΜ e, de preferência, inferior a 100 nM. Por exemplo, o produto do exemplo 1 tem uma IC50 de 14 nM e o produto do exemplo 3 tem uma IC50 de 58 nM. O produto do exemplo 2 tem uma IC50 de 15 nM, o produto do exemplo 3a tem uma IC50 de 32 nM, o produto do exemplo 4 tem uma IC50 de 75 nM e o produto do exemplo 4a tem um IC50 de 14 nM. Tabela 1

Exemplo Estrutura Exl OH CH O / Ex2 Ex3 Br Ex3a Br Ex4a Ex6

Claims

1. Produtos com a seguinte fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 38</formula> na qual: a) Ri é independentemente selecionado no grupo constituído por (CrCi2)alquila, (C2-C12)alcenila, (C2-Ci2) alcinila, cicloalquíla, heterociclila, arila, hetero arila, cicloalquil (C2-Ci2) alquila, cicloalquil (C2-Ci2) alcenila, ci- cloalquil (C2-Ci2) alcinila, heterociclil (CrCi2)alquila, heterociclil (C2-Ci2) al- cenila, heterociclil (C2-C12) alcinila, aril (C1-C12) alquila, aril (C2-Ci2) alcenila, aril (C2-Ci2) alcinila, hetero arilo (CrCi2)alquila, hetero aril (C2-Ci2) alcenila, hetero aril (C2-Ci2) alcinila, o grupo arila de cada R1 sendo eventualmente substituído por um ou vários halogênios; b) R2 é selecionado no grupo constituído por (CrC6)alquila, aril (Ci-C6)alquila, hetero aril (Ci-C6) alquila, arila, hetero arila, (Ci-Ce)alquil tio (CrC6) alquila, di (C1-C6) alquil amino (Ci-C6) alquila, arilóxi (CrC6) alquila, (C1-C6) alcóxi (C1-C6JaIquiIa; c) R3 é selecionado no grupo constituído por H, COO(R6), CO- NH(R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por H, F1 Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5) R5 ou dois substituintes R4 ligados a 2 carbonos adja- centes do fenila, formam juntos um cicloescolhido dentre cicloalquíla, hetero- ciclila, arila ou hetero arila, eventualmente substituído por um ou vários R4; e) m tem por valor 0,1, 2, 3 ou 4; f) R5 é independentemente escolhido dentre dobro de elétrons não ligantes, H, (CrC12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, halogeno (CrC12) alquila, aril (CrC12) alquila, hetero aril (CrC12)alquila, hetero arilaril (CrC12) alquila, arila, hetero arila, cicloalquíla, no qual cada R5 é eventual- mente substituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre OH, há- logênio, (Ci-C4JaIquiIa, (CrC4)alcóxi, aril (CrC4JaIquiIa1 arila, hetero aril (Cr C4JaiquiI, hetero arila,-N(CH3)2,-NIH2, CONH2, cada um dos Rz é independentemente selecionado no grupo constituído por H, COO(R5)f CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5l no qual cada R5 é indepen- dentemente escolhido dentre (CrC4) alquila, halogeno (CrC4JaIquiIa, aril (CrC4) alquila, hetero aril (CrC4) alquila, no qual cada R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido dentre OH, halogênio, (C1- C4)alquila, (CrC4) alcóxi, aril (C1-C4) alquila, arila, hetero aril (CrC4) alquila, hetero arila; na condição que quando R1 é (E)-CH-CH-C(CH3)3, R2 é metila e R3 é H, en- tão m é diferente de 0.

2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o Ri ser escolhido dentre-C(R6) = C(R7)(R8) no qual R6, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre H, (CrC6JaIquiIa, cicloalquila, hete- rociclila, arila, hetero arila.

3. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido dentre (E)-CH = CH-CH (CH3)(C2H5), (E)-CH = CH- CH (CH3)2, (E)-CH = CH-C (CH3)3.

4. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido dentre (E)-C (CH3) = CH-CH (CH3)(C2H5), (E)- C(CH3) = CH-CH (CH3)2, e (E)-C(CH3) = CH-C (CH3)3.

5. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de R2 ser metila.

6. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R3 ser independentemente escolhido dentre: um grupo metila ou um grupo (3,5-difluoro-fenilJ-metila.

7. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R3 ser H.

8. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de R4 ser independentemente escolhido dentre: F, Cl, Br, fenila, piridinila.

9. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de m ser 0.

10. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: N-[1 -(3,5-difluoro-benzil)-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-1 - benzazepin-3-il]-((E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil- non-6-enamida; N-[1 -metil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]-((E)- (2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil·non-6-enamida; N-((3S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin-3-il)- (E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-((3S)-7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin-3-il)- (E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4,5-triidróxi-2-metóxi-8,8-dimetil-non-6-enamida;

11. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: (2R, 3R, 4S, 5R, 6E)-7-ciclopentil-3,4,5-tri-hidróx-2-metóxi-N- [(3S)-1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1-benzazepin-3-il] hept-6-enamida; (2R, 3R, 4S, 5R, 6E)-7-ciclopentil-3,4,5-tri-hidróx-2-metóxi-N- [(3S)-2-oxo-7-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-1 -benzazepin-3-il] hept-6-enamida.

12. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de estar sob a forma: a) não quiral, ou b) racêmica, ou c) enriquecida em um estéreo isômero, ou d) enriquecida em um enantiômero; e pelo fato de ser eventualmente salificado.

13. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal de adição desse produto a um ácido farmaceuticamente acei- tável, ou ainda um hidrato ou um solvato do produto de fórmula (I).

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse produto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.

15. Utilização de um produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para a fabricação de um medicamento útil para preve- nir ou tratar um estado patológico.

16. Utilização, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o estado patológico ser o câncer.

17. Processo de preparo dos produtos de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (Γ), caracterizado pelo fato de o produto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 41</formula> no qual R1, R2, R3, R4 e m são tais como definidos anteriormente, sofrer uma hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (I) ou (Γ).

18. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 17, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (Γ), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 41</formula> (III) no qual R3, R4 e m são tais como definidos anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 41</formula> no qual Ri, R2 são tais como definidos anteriormente, para se obter um pro- duto de fórmula geral (II).

19. Processo de preparo de um produto de fórmula geral (I)1 de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (Γ), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula geral (III): no qual R3, FU e m são tais como definidos anteriormente, e um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 42</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente, para se obter um pro- duto de fórmula geral (I) ou (Γ).

20. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 19, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (IV): (IV) no qual Ri, R2 são tais como definidos anteriormente, sofrer uma hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 42</formula> no qual Ri, R2 são tais como definidos anteriormente.

21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 19, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (P), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (VII): <formula>formula see original document page 43</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, sofrer uma hidrólise, a fim de se obter um produto de fórmula geral (VI): <formula>formula see original document page 43</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, que sofre uma metástase, a fim de se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 43</formula> para os quais Ri representa-CH = CH-R'1 e R'1 representa um grupo (CrC6) alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou hetero arila.

22. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 21, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (VII): <formula>formula see original document page 43</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, ser obtido por dupla desidrata- ção de um produto de fórmula geral (VIII): no qual R2 é tal como definido anteriormente.

23. Produtos de fórmula geral (Γ) e (II), tais como definidos nas reivindicações 17 a 22, com exceção para os quais Ri é (E)-CH = CH- C(CH3)3, R2 é metila e R3 é H e m é 0.

24. Produtos de fórmula geral (III), caracterizado pelo fato de R3 ser H, metila ou (3,5-difluoro fenil)-metila e R4 ser um átomo de bromo, ou um fenila ou bem m tem por valor 0, a exceção daqueles para os quais R3 é Hem tem por valor 0.

25. Produtos de fórmula geral (IV) e (V), caracterizados pelo fato de R2 ser metila e Ri ser-(E)-CH = CH-C5H9.

26. Produtos de fórmula geral (VI), caracterizados pelo fato de R2 ser metila.