BRPI0712979A2 - Tubos de colágeno, feixe, associação, processo de produção de tubos de colágeno e uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
TUBOS DE COLáGENO, FEIXE, ASSOCIAçãO, PROCESSO DE PRODUçãO DE TUBOS DE COLáGENO E USO DOS MESMOS. A invenção diz respeito a tubos de colágeno caracterizados por compreenderem uma parede constituída por uma série de películas de colágeno contínuas, cilíndricas e coaxiais. A invenção refere-se igualmente a túbulos, feixes de túbulos, assim como a associações de tubos, túbulos e feixes. Estes tubos se destinam à utilização em cirurgia, especialmente para promover a regeneração nervosa.
Description
TUBOS DE COLÁGENO, FEIXE, ASSOCIAÇÃO, PROCESSO DE PRODUÇÃO DE TUBOS DE COLÁGENO E USO DOS MESMOS
A presente invenção diz respeito a tubos, feixes de tubos e associações de tubos e de feixes, compostos de colágeno, destinados ao uso na biologia e medicina como suporte de crescimento e/ou de diferenciação de estruturas celulares, e especialmente em cirurgia, para promover a regeneração de nervos seccionados.
A invenção concerne igualmente a um processo de produção de películas de colágeno contínuas, cilíndricas e coaxiais, cuja sucessão constitui as paredes dos referidos tubos.
Diversas técnicas foram desenvolvidas para reparar as lesões nervosas e especialmente os nervos seccionados. Uma técnica atual consiste em colocar cirurgicamente um tubo que liga as duas extremidades do nervo seccionado, para guiar a regeneração da parte proximal do nervo contra a parte distai, a fim de permitir sua junção.
Para criar um tubo destinado a promover a regeneração nervosa, diversos polímeros foram testados como, por exemplo, silicones, ácido poliglicólico, ou polímeros de ácido lático, mas nenhum desses compostos atende às exigências complexas da regeneração de um nervo. Especialmente, prefere-se que o tubo seja composto de um material reabsorvível.
Os profissionais da medicina definiram critérios aos quais os tubos devem atender, a fim de permitir uma regeneração ótima dos nervos seccionados, especialmente:
Os tubos devem ser constituídos de um material biocompatível e reabsorvível depois de um tempo necessário para a implantação e o desenvolvimento do processo de crescimento e maturação dos axônios.
Os tubos devem apresentar uma resistência mecânica suficiente para se opor às pressões externas, mas ser bastante flexíveis para não entrarem em conflito com o nervo.
- 0 exterior e o interior do tubo devem ser lisos para não machucarem os tecidos adjacentes, em as extremidades do nervo. A parede do tubo deve ter uma leve porosidade, permitindo unicamente a circulação dos fatores tróficos, porém não os das células.
- Os tubos devem poder ser esterilizados
0 colágeno é um material particularmente bem adaptado para os implantes cirúrgicos; ele apresenta propriedades físico-químicas e biológicas variadas que fazem dele um material de primeira escolha para a confecção de tubos que atendam às características supracitadas. 0 colágeno é biocompatível e reabsorvível. É possível realizar um ajuste fino da sua velocidade de reabsorção, bem como associar ao mesmo fatores que favoreçam a regeneração nervosa. Além disso, ele apresenta uma leve antigenicidade, um papel no crescimento e na diferenciação celulares, bem como um forte poder hemostático. As moléculas de colágeno são proteínas animais situadas na matriz extracelular que possuem na sua estrutura um ou mais domínios em hélice tripla. A hélice tripla é obtida pela associação de três cadeias alfa, cada uma composta de 1050 aminoácidos. Na extremidade das cadeias, das zonas não-helicoidais de cerca de quarenta de aminoácidos, os telopeptídeos permitem a associação das moléculas de colágeno entre eles. Esta disposição ordenada das macromoléculas entre eles permite a formação de fibras.
O colágeno é extraído dos tecidos fontes por processos bastante conhecidos aos versados na técnica. Há colágenos de mais tipos e de diferentes níveis de estruturação.
• 0 colágeno é considerado nativo quando o conjunto da estrutura que o mesmo adota nos tecidos (hélice tripla e telopeptídeos) é conservado na extração.
• 0 colágeno pode ser separado de forma enzimática ou química no nível dos telopeptídeos: o colágeno é então chamado de atelocolágeno.
• Quando as três cadeias alfa da hélice tripla são separadas por desnaturação (aquecimento, por exemplo), o colágeno é denominado desnaturado.
Diferentes tipos de colágeno foram evidenciados e alguns isolados e produzidos industrialmente, sobretudo os tipos I, II e IV.
Dependendo do tipo de colágeno utilizado, das técnicas de preparação da solução de colágeno e da fabricação do tubo, serão obtidos produtos com características físicas, físico- químicas e metabólicas diferentes.
Diversos documentos descrevem tubos de colágeno destinados a promover e guiar a regeneração de um nervo.
A patente EP 0 156 740 (US 4,814,120) descreve um processo de produção de tubos de colágeno que podem ser utilizados no âmbito das próteses vasculares e suturas nervosas. Esses tubos são constituídos de uma única camada de colágeno.
As patentes US 4,963,146 e US 5,026,381 descrevem um tubo pela regeneração de nervos seccionados, constituído de pelo menos duas camadas de colágeno I de permeabilidades diferentes, sendo uma camada externa porosa.
A patente US 6,090,117 reivindica um tubo que permite regenerar uma parte de nervo faltante. A membrana deste tubo é recoberta por duas camadas, uma interior e outra exterior, compostas de gelatina ou colágeno. Este tubo favorece a infiltração dos capilares sangüíneos. O tubo é cheio com um "corpo" de colágeno, dotado de cavidades, cheias de gel- matriz composto de colágeno, laminina, proteoglicanos e fatores de crescimento.
A patente US 6,716,225 (pedido WO 2003/011149) descreve uma matriz tubular composta de colágeno. A matriz possui um diâmetro interno na faixa de 0,1 a 10 mm. A parede externa desta matriz se caracteriza por sua rugosidade.
A patente US 6,953,482 descreve um instrumento utilizado para promover a regeneração nervosa, composto de um suporte em forma de tubo, de uma matriz sob a forma de esponja enchendo o tubo e de uma estrutura tubular composta de fibras de colágeno, permitindo guiar a regeneração do nervo. O pedido de patente US 2004/0170664 descreve um tubo destinado a ser utilizado na regeneração neuronal, composto de uma parede externa reabsorvível, lisa e não-porosa. Esta parede é composta de uma única película de colágeno dobrada sobre si mesma, sendo as suas duas extremidades soldadas ou coladas. 0 tubo pode ser cheio com uma matriz de colágeno. 0 documento US 3.562.820 descreve uma série de camadas de mucosas coladas umas às outras por uma cola de colágeno fibroso. As camadas são uma mistura compósita não homogênea.
A invenção descrita no documento W082/03764 se constitui de uma série de camadas contendo colágeno em associação com células vivas responsáveis pela disposição molecular ao colágeno.
O documento EP 0943345 descreve uma série de camadas de colágeno não tecido formadas aleatoriamente no momento do congelamento e da desidratação a vácuo.
O documento US 5.207.705 descreve uma série de camadas constituídas de uma mistura de espuma de poliuretano à qual se agregou colágeno no momento da reticulação do poliuretano.
Os tubos descritos nos documentos do estado da técnica apresentam diversos inconvenientes.
Se a porosidade da membrana externa do tubo for grande demais, células como os fibroblastos podem penetrar no interior do tubo, segundo um fenômeno de "invasão cicatricial". Esta invasão é prejudicial à regeneração do nervo.
Se os tubos apresentam uma parede rugosa, ela pode danificar os tecidos adjacentes. Mesmo a presença de zonas de soldadura ou colagem sobre a membrana externa é um inconveniente, pois essas asperezas são irritantes. De modo geral, a presença de matriz nos tubos não permite guiar eficazmente o nervo em regeneração.
Enfim, devido ao seu modo de preparação, esses tubos são em maioria casos muito dispendiosos.
Desta forma, a presente invenção propõe um novo tipo de tubo de colágeno, destinado ao uso na regeneração de um nervo, não qual é inserido um feixe de túbulos, soldados entre si, permitindo guiar individualmente a progressão dos fascículos dos axônios, componentes do nervo. Cada um dos tubos e túbulos é constituído de uma série de películas de colágeno contínuas, cilíndricas e coaxiais, e de preferência apresentando notadamente a mesma porosidade.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um tubo de colágeno caracterizado por compreender uma parede constituída por uma série de películas de colágeno contínuas, cilíndricas e coaxiais. Por película contínua entende-se que a película é de uma única peça e não apresenta zona de soldadura ou de colagem. Essas películas têm forma de tubo nitidamente cilíndrico. 0 termo "tubo cilíndrico" designa todos os cilindros saídos de uma diretriz, vantajosamente de uma diretriz circular. 0 qualificativo coaxial indica que todas as películas unidas partilham o mesmo eixo, que é o eixo do tubo. Essas películas são convenientemente transparentes, homogêneas e contêm pouco ou nenhum agregado. Elas são preferencialmente não porosas, ou seja, com porosidade de até 1 ym. A difusão de moléculas de peso molecular e de aproximadamente 70 kDa através da parede do tubo é possível. O tempo médio de reabsorção do tubo é controlável e varia de acordo com os tratamentos.
Uma vantagem é que cada película de colágeno constituindo a parede apresenta uma espessura na faixa entre 0,5 e 4m. A invenção se refere mais especificamente a um tubo de colágeno, cuja parede é constituída por uma série de pelo menos 5 películas de colágeno contínuas, cilíndricas e coaxiais. De preferência, a parede é constituída por uma série de 5 a 30 películas e, especialmente, de 10 a 15 películas.
Os versados na técnica saberão adaptar o número de películas que formam a parede do tubo em função das propriedades que lhes pretende conferir: resistência à tração, flexibilidade, espessura, sendo essas características escolhidas de acordo coma utilização pretendida.
As películas montadas para constituir a parede de um tubo podem ter todas a mesma composição. De acordo com outro aspecto da invenção, as películas que constituam uma mesma parede podem apresentar composições distintas, isto é, ser compostas de diferentes tipos ou misturas de colágenos. Especialmente as películas que compõem as camadas internas e externas podem ser compostas de diferentes misturas de colágeno.
As películas que constituem as paredes podem conter colágeno I, colágeno III, ou uma mistura de ambos. A mistura pode compreender todas as proporções relativas possíveis de colágenos I e III. A composição preferida é uma mistura contendo de 85 a 100% de colágeno IeOa 15% de colágeno III.
De acordo com outra modalidade da invenção, as películas podem compreender colágeno IV, seja puro, seja associado a outros tipos de colágeno, em todas as proporções relativas possíveis. A composição preferida é uma mistura contendo de 1 a 100% em peso de colágeno IV e de 0 a 99% em peso de colágeno I, ou de uma mistura de colágeno I + III nas proporções supracitadas.
De maneira vantajosa, as películas que constituam a parte mais interna da parede contêm colágeno IV, sendo as demais películas mais externas constituídas de colágeno I ou de uma mistura de colágenos I e III. Os colágenos utilizados podem ser oriundos de mais espécies, especialmente das espécies bovina ou suína.
De acordo com uma modalidade preferida, o colágeno utilizado é atelocolágeno, ou seja, um colágeno que passou por uma clivagem no nível dos telopeptídeos (Rousseau & Gagnieu, Biomaterials, 2002).
De acordo com outro aspecto da invenção, o colágeno que constitua as paredes dos tubos é reticulado. A reticulação se dá por meio de técnicas clássicas conhecidas pelos versados na técnica. Ela pode ser efetuada, por exemplo, sob a ação de radiações. Preferencialmente, a reação de reticulação será efetuada por amolecimento do tubo de colágeno em uma solução de formaldeido, a uma concentração na faixa de 0,01 a 2%, durante um tempo entre 1 minuto e 72 horas, a um pH de 3 a 9,5, sendo estes fatores adaptados de acordo com a taxa de reticulação desejada. O tubo de colágeno de acordo com a invenção pode ser utilizado para todos os tipos de aplicação. É especialmente destinado ao uso na cirurgia neurológica para guiar e proteger um nervo seccionado durante a sua regeneração.
Para esta aplicação especifica, a seção do tubo de colágeno é adaptada à seção do nervo que deve ser guiado na sua regeneração: idealmente, o diâmetro interno do tubo deve ser igual à seção do nervo a regenerar.
De modo geral, o diâmetro interno do tubo de colágeno de acordo com a invenção está compreendido entre 50 μm e 10 mm. Preferencialmente, está compreendido entre 1 e 7 mm.
A invenção concerne igualmente tubos de pouco diâmetro, doravante denominados túbulos, que apresentam um diâmetro interno menor ou igual a 500 μm, e que preferencialmente estão compreendidos entre 50 e 200 μm, de preferência 100 μm.
A invenção se refere igualmente a um feixe de tubos de colágeno caracterizado por compreender pelo menos dois tubos de acordo com a invenção, alinhados em paralelo e soldados uns aos outros.
De maneira preferida, os tubos que compõem o feixe possuem todos o mesmo comprimento e o mesmo diâmetro interno.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, os tubos que compõem o feixe apresentam um diâmetro interno inferior a 500μm e, mais preferencialmente, um diâmetro interno entre 50 e 200 μm. A eles se dá o nome de "túbulos".
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a soldadura dos tubos ou túbulos é realizada por fusão parcial das membranas externas dos referidos tubos. Os versados na técnica saberão determinar os parâmetros ótimos da reação de fusão para obter uma fusão parcial das membranas externas.
O feixe pode ser composto de uma série de tubos ou túbulos entre 2 e 60 e ser composto especialmente de 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 ou 60 túbulos, em função do diâmetro do feixe que se deseja obter.
Este feixe é igualmente caracterizado por ser envolto por uma bainha de colágeno. Esta bainha possui uma espessura entre 1 e 3 μπι. Esse revestimento do feixe permite que o mesmo adquira uma superfície lisa e homogênea que facilite a inserção do feixe em um tubo, conforme o caso. A bainha é composta preferencialmente de colágeno do tipo I em sua maioria.
O feixe constituído desta maneira é vantajosamente submetido a uma reação de reticulação, depois de montagem e soldadura dos túbulos entre si, posteriormente revestimento com uma película de colágeno. A reticulação pode ser efetuada de acordo com todas as técnicas clássicas conhecidas pelos versados na técnica, sendo especialmente realizada por meio de uma solução de formaldeído tal como descrita anteriormente.
A presente invenção refere-se igualmente a uma associação de tubos caracterizada por compreender um tubo de acordo com a invenção, no qual se insere longitudinalmente pelo menos um feixe de tubos de acordo com a invenção.
Os respectivos diâmetros do feixe e do tubo são adaptados para que possam ser combinados. 0(s) feixe (s) é(são) inserido(s) no tubo em estado seco.
Os tubos e túbulos de acordo com a invenção podem apresentar todos os comprimentos possíveis; em geral, prepara-se um tubo de comprimento adequado que em seguida se corta no comprimento desejado, mediante técnicas clássicas conhecidas pelos versados na técnica.
No caso em que a associação de acordo com a invenção se destina ao uso na regeneração neurológica, o comprimento do tubo e do feixe será adaptado ao comprimento da seção de nervo faltante.
Em geral, os nervos seccionados apresentam falta de substância nervosa da ordem de alguns centímetros, que pode chegar a 15 cm. No que concerne aos nervos colaterais dos dedos, o comprimento da substância faltante é de 2,5 a 3 cm. Para as reconstruções de nervos de diâmetro maior, como o nervo mediano ou quando da chegada do plexo braquial, as perdas de substância podem ser de 10 a 15 cm.
De maneira preferida, o comprimento do tubo está compreendido entre 5 mm e 10 cm. Para que o tubo ou a associação de tubos de acordo com a invenção proteja eficazmente a zona a regenerar, bem como as duas extremidades do nervo a reparar, é preferível que o tubo seja mais longo que a zona a regenerar. Idealmente, o comprimento do tubo utilizado é superior ao comprimento da perda de substância nervosa para permitir, especialmente, a sutura das terminações nervosas seccionadas no tubo. Este comprimento suplementar tem vantajosamente cerca de 6 mm, o que deixa 3 mm de cada lado para permitir a sutura e garantir uma boa proteção das extremidades.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, a associação tubo/feixe de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que o comprimento do tubo é superior ao comprimento do feixe; especialmente, o feixe terá o comprimento da perda de substância nervosa e o tubo terá um comprimento superior para garantir a proteção da sutura e das extremidades, preferencialmente 6 mm a mais, seja 3 mm de cada lado da zona a regenerar. Quando da base cirúrgica da associação de acordo com a invenção no nível da seção faltante de nervo, o tubo contendo o feixe de túbulos será suturado às extremidades do nervo pelo médico. Qualquer que seja o nervo a reconstruir, ele é primeiramente dissecado a olho nu e em seguida sob microscópio, as extremidades são recortadas até encontrar uma zona "sã" no nível de ambas as bases, posteriormente o guia é colocado com o auxílio de mais pontos de fio de sutura microscópico. As suturas proximais e distais podem ser "reforçadas" com cola biológica.
A presente invenção refere-se também a um processo de produção de um tubo de colágeno tal como definido anteriormente, no qual o colágeno é solubilizado em um solvente apropriado, a solução obtida é depositada sobre um suporte de forma cilíndrica posteriormente seco, sendo estas duas etapas repetidas para obter uma série de películas de colágeno contínuas, concêntricas e coaxiais.
Os versados na técnica escolherão o solvente adequado para dissolver o colágeno, com o objetivo de obter uma película de colágeno a mais homogênea possível, especialmente compreendendo pouco ou nenhum agregado. A fim de evitar a formação de agregados, é importante que a secagem da solução de colágeno depois da colagem, ou seja, a evaporação do solvente, se efetue o mais rapidamente possível.
Os solventes aquosos tradicionalmente utilizados para dissolver o colágeno possuem uma evaporação muito lenta, o que favorece a formação de agregados. Em contrapartida, quando se dissolve o colágeno em um solvente orgânico apropriado, ele pode ser evaporado a uma velocidade suficiente para evitar a formação de agregados. De acordo com uma modalidade preferida do processo da invenção, o solvente é um solvente polar. Vantajosamente, o solvente contém glicerol. A dissolução do colágeno nesta solução se dá sob agitação durante algumas horas.
De maneira vantajosa, o solvente contém metanol e é preferencialmente uma mistura de metanol e água (metanol 30- 100%, água 0-70% em volume) ou ainda metanol puro a 98-100%. Todas as formas de colágeno podem ser utilizadas: colágeno solúvel em ácido, colágeno fibroso, atecolágeno ou colágeno desnaturado. A forma preferida é o atecolágeno a uma alta taxa de pureza (cerca de 99%).
Este processo apresenta a vantagem de o tempo de secagem ser de 5 minutos para um tubo de diâmetro interno de 1,5 mm; este valor pode aumentar em função do diâmetro do tubo, mas o aumento do tempo de secagem será da ordem de minutos. Para um processo equivalente que utilize uma solução aquosa, o tempo de secagem será superior a uma hora.
Para a fabricação de túbulos, a solução de colágeno diluída contém vantajosamente um composto tensoativo, o qual será eliminado pela lavagem ulterior do túbulo. Preferencialmente, garante-se que a solução de colágeno dissolvida não apresenta agregados de tamanho superior a 50 ym, por extrusão através de um filtro.
De acordo com uma modalidade preferida do processo, o suporte de forma cilíndrica é um tubo em polímero sintético de superfície lisa com um diâmetro igual ao diâmetro interno desejado para o tubo. Preferencialmente, o suporte é em PTFE. O depósito da solução de colágeno dissolvido se dá por imersão do suporte na solução. Entre cada amolecimento, o tubo é seco sob fluxo de ar sem poeira. As etapas de imersão do suporte e de secagem serão repetidas tantas vezes quantas necessárias para montar as películas; especialmente, elas serão repetidas entre 5 e 30 vezes para obter um tubo cuja parede seja constituída de uma série de 5 a 30 películas. O colágeno dos tubos será posteriormente, de preferência, submetido a uma etapa de reticulação. O suporte cilíndrico não será retirado até depois desta etapa de reticulação.
De maneira preferida, o tubo de colágeno formado pela sucessão de etapas de amolecimento/secagem é depois imerso em uma solução de formol com pH controlado, em seguida em água, posteriormente em uma solução de glicina, depois em água e, por fim, em acetona antes de desenformar os tubos.
A invenção se refere igualmente a toda película de colágeno passível de se obter de acordo com o processo tal como descrito anteriormente. Vantajosamente, esta película tem como caracterí sticas o fato de ser transparente, perfeitamente homogênea e de conter pouco ou nenhum agregado. Para preparar um feixe de túbulos, estes últimos contendo sempre o suporte são montados longitudinalmente. O feixe de túbulos assim obtido é imerso em um solvente adequado, permitindo que as camadas mais externas de cada túbulo se inchem e dissolvam parcialmente. O feixe tratado desta forma é submetido a uma ligeira força longitudinal, que permite uma reaproximação dos túbulos e uma fusão das camadas em vias de solubilização. A secagem rápida sob fluxo de ar do feixe garante a solidificação das zonas fundidas e, portanto, a soldadura dos túbulos entre as mesmas.
Após a secagem, o feixe é envolvido com uma película de colágeno, posteriormente submetido a uma etapa de reticulação do colágeno. Os moldes são retirados depois da reticulação.
De modo vantajoso, a reticulação do colágeno é efetuada da seguinte maneira: imersão do feixe em uma solução de formol com pH controlado conforme descrito previamente, depois imersão sucessiva em água, glicina a 0,1M, água e acetona.
A presente invenção refere-se a um tubo de colágeno ou um feixe de tubos ou uma associação de tubos de colágeno de acordo com a invenção, para uso em cirurgia. A invenção se refere igualmente o uso de um tubo, de um feixe de tubos ou de uma associação de tubos na preparação de um dispositivo cirúrgico destinado a promover e guiar a regeneração de um nervo seccionado.
Os tubos de acordo com a invenção são particularmente adaptados à neurocirurgia, pois podem ser utilizados na preparação de um dispositivo cirúrgico que possibilite favorecer e guiar a regeneração de um nervo que tenha sido seccionado.
0 tubo de colágeno ou a associação de tubos de acordo com a invenção podem servir de "apoios", permitindo que ambas as extremidades do nervo seccionado ou danificado de uma alguma forma se reúnam e se reconectem. Esta técnica pode ser aplicada também a nervos motores com fibras sensíveis.
EXEMPLOS
Fabricação do tubo que envolve os feixes de túbulos:
Uma solução de colágeno é preparada par dissolução sob agitação de 0,25g de colágeno em 50 ml de metanol contendo glicerol a uma concentração correspondente a 50-100% da concentração final de colágeno. A solução obtida é homogeneizada por extrusões sucessivas através das peneiras de malhas de 150 e 50μπι.
Um molde cilíndrico e retilíneo em PTFE de diâmetro entre 500μπι e 10 mm é mergulhado na solução de colágeno e retirado após 2-15 segundos de espera a uma velocidade entre 0,5 e 2 cm por segundo. O molde embebido de solução de colágeno é então submetido a um movimento de rotação em um fluxo de ar filtrado durante 2 à 15 min para obter uma evaporação homogênea do solvente. As operações de amolecimento e secagem são realizadas de 2 a 30 vezes em função do número de camadas de colágeno desejado. Depois do último amolecimento, a secagem final é realizada durante 15 min.
A reticulação do colágeno é obtida por imersão do molde que sustenta as camadas de colágeno em um banho de formaldeido a 0,01-0,5% durante um período entre 5 minutos e 24h. Ele é em seguida imerso sucessivamente 5 minutos em um banho d'água, 5-60 minutos em um banho de glicina de 0,1M, 30 minutos em banho d'água e depois 5-15 minutos em acetona. Após a evaporação da acetona por 5-15 minutos em um fluxo de ar filtrado, o molde em PTFE é retirado para conferir um tubo em colágeno multicamadas reticulado que é colocado pelo menos 16h em um recipiente de dissecção para a secagem final até uma taxa de umidade menor ou igual a 15%. De acordo com este processo, são obtidos tubos de 3 a 25cm.
Fabricação dos túbulos: a solução de colágeno é preparada da forma acima, mas contém mais 0,5% (v/v) de um produto tensoativo como o Tween 20. Esta solução é filtrada 3 vezes em peneira de 50μηα. Os moldes em PTFE de diâmetro 50- 200μπ\ são imersos por 1-5 segundos nesta solução e a retirada é efetuada a uma velocidade entre 3 e 10 centímetros por segundo. A evaporação do solvente é realizada por exposição do molde repleto de colágeno por 5 minutos sob fluxo de ar. A operação pode ser realizada de 2 a 30 vezes.
Fabricação dos feixes de túbulos:
Os túbulos suportados pelos sues moldes em PTFE são reunidos em feixes de 3 a 60 unidades paralelas e os feixes são ligados às extremidades. Esses feixes são então imersos sem tração durante 2 a 20 segundos em banho de metanol, sendo posteriormente submetidos a uma leve tração longitudinal para conduzir os túbulos em contato estreito uns com os outros, e esta operação seguida de uma secagem de 5 a 15 minutos sob fluxo de ar. 0 feixe obtido é embebido de colágeno pelos ciclos de imersão/secagem (1 a 5) em uma solução metanólica de colágeno à concentração de 0,1-0,5% com 0,25% de glicerol. Os feixes obtidos são reticulados, retirados do molde e secos de acordo com o Processo descrito na fabricação dos tubos/envelopes externos. De acordo com este processo, são obtidos feixes de 3 a 60 túbulos.
Associação dos tubos e feixes de túbulos: a montagem de ambos os elementos é realizada em estado seco. O diâmetro do tubo/envelope é superior ao diâmetro do feixe ligado ao número e ao diâmetro dos túbulos que ele contém. O feixe é inserido longitudinalmente no envelope. Seu comprimento pode ser igual ou menor do que o do envelope.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1: Combinação de um tubo de 500μπι de diâmetro e de um feixe de 2 tubos de 200ym de diâmetro. Observação ao microscópio eletrônico de varredura.
Figura 2: Feixe de quatro tubos de 200ym de diâmetro. Observação ao microscópio eletrônico de varredura.
Figura 3: Combinação de um tubo de 500pm de diâmetro e de um feixe de 10 tubos de IOOym de diâmetro. Observação ao microscópio eletrônico de varredura.
Claims (22)
1. Tubo de colágeno, caracterizado por compreender uma parede constituída por uma série de películas de colágeno contínuas, cilíndricas e coaxiais.
2. Tubo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada película que constitui a parede possui uma espessura entre 0,5 e 4 μm.
3. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a parede é constituída por uma montagem de pelo menos 5 películas.
4. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a parede é constituída por uma montagem compreendendo entre 5 e 30 películas, de preferência de 10 a 15 películas.
5. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as películas a constituírem a parede compreendem o colágeno I, o colágeno III ou uma mistura de ambos.
6. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de as películas que constituem a camada interna da parede compreenderem o colágeno IV.
7. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de o colágeno ser atelocolágeno.
8. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de o colágeno ser reticulado.
9. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de o diâmetro interno do tubo estar compreendido entre 50 μm e 10 mm.
10. Feixe de tubos de colágeno, caracterizado por compreender pelo menos dois tubos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, alinhados em paralelo e soldados uns aos outros.
11. Feixe, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os tubos são túbulos cujo diâmetro interno está compreendido entre 50 e 200 μm.
12. Feixe, de acordo com uma das reivindicações 10 ou -11, caracterizado pelo fato de que a soldadura dos tubos é realizada por fusão parcial das membranas externas dos referidos tubos.
13. Feixe, de acordo com uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado por ser envolvido de uma bainha composta de colágeno.
14. Associação de tubos de colágeno, caracterizada por compreender um tubo de acordo com uma das reivindicações 1 a -9, no qual é inserido longitudinalmente pelo menos um feixe de tubos de acordo com uma das reivindicações 10 a 13.
15. Associação, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de o comprimento do tubo estar compreendido entre 5 mm e 10 cm.
16. Associação, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o comprimento do tubo ser superior ao do feixe de tubos.
17. Processo de produção de tubo de colágeno, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de o colágeno ser solubilizado em um solvente apropriado, sendo a solução obtida depositada sobre um suporte de forma cilíndrica posteriormente seco sob fluxo de ar e estas duas etapas repetidas para se obter uma série de películas de colágeno.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o solvente conter metanol.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o solvente ser uma mistura de metanol e água.
20. Processo, de acordo com uma das reivindicações 17 a -19, caracterizado por compreender uma etapa de reticulação do colágeno antes de retirar o suporte.
21. Tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, ou feixe de tubos, de acordo com uma das reivindicações 10 a 13, ou associação de tubos, de acordo com uma das reivindicações -14 à 16, caracterizado por serem utilizados em cirurgia.
22. Uso de tubo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, ou de um feixe de tubos, de acordo com uma das reivindicações 10 a 13, ou de uma associação de tubos, de acordo com uma das reivindicações 14 à 16, caracterizado pela preparação de um dispositivo cirúrgico para promover e guiar a regeneração de um nervo seccionado.
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