BRPI0713080A2 - formulação injetável de antibiótico e solução para administração intravenosa da mesma - Google Patents
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Abstract
FORMULALçãO INJETáVEL DE ANTIBIóTICO E SOLUçãO PARA ADMINISTRAçãO INTRAVENOSA DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para injeção compreendendo um antibiótico de depsipeptídeo, WAP-8294A2, como um ingrediente ativo, o qual é estável e contém WAP-8294A2 em altas concentrações é proporcionada. Essa composição compeende WAP-8294A2 da fórmula estrutural (1). a seguir como um ingrediente e é caracterizada pelo fato de que 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina ou b-ciclodextrina está contida como um estabilizante ou solubilizante e o PH da composição não é ajustado. Essa composição é misturada com um agente para ajuste de PH, tal como destrose, e com uma infusão ou diluente compreendendo uma solução de hidrogenofosfato dissódico, dihidrogenofosfato de sódio e hidróxido de sódio no momento de uso para preparar uma solução para administração intravenosa de WAP-8294A2.
Description
relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO INJETÁVEL DE ANTIBIÓTICO E SOLUÇÃO PARA ADMINISTRA- ÇÃO INTRAVENOSA DA MESMA".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a uma formulação injetável para preparo extemporâneo de um antibiótico de depsipeptídeo, WAP-8294A2, o qual tem uma atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus resis- tente à meticilina (MRSA), uma solução para administração intravenosa da mesma e métodos para o preparo da mesma. TÉCNICA ANTECEDENTE
MRSA é um Staphylococcus aureus resistente a fármaco contra o qual antibióticos, incluindo meticilina, são ineficazes. A emergência de MRSA foi primeiro reportada em 1961 na Inglaterra e, após o que, MRSA se disseminou rapidamente através do mundo. Hoje em dia, MRSA compreen- de 50-70% dos Staphyloeoecus aureus isolados em unidades médicas e es- tá se elevando em hospitais. Os profissionais de saúde e pacientes são fá- ceis de se infectar com MRSA através de contato com unidades médicas. Usualmente, pessoas saudáveis têm se tornado portadores quando infecta- dos com MRSA porque o MRSA em si é uma variante de Staphyloeoecus aureus e tem baixa patogenicidade. Por outro lado, quando pessoas de ida- de com imunidade reduzida, pacientes com imunodeficiência, pacientes pós- operatórios ou pacientes tendo um cateter intubado na traquéia ou um vaso sangüíneo são infectados com MRSA, ele prolifera dentro do corpo para causar várias doenças infecciosas, tais como pneumonia, enterite, septice- mia, endocardite e meningite. No Ocidente e no Japão, onde a assistência médica é altamente desenvolvida, infecções por MRSA são consideradas como uma das infecções mais graves em unidades médicas e requerem vá- rias contra-medidas para a prevenção de suas infecções.
Uma vez que não há diferença evidente nos sintomas e progres- são entre infecções por MRSA e outras infecções bacterianas, infecções por MRSA são muito difíceis de distinguir pelos achados clínicos gerais e valores de teste de laboratório. O diagnóstico é confirmado através de identificação de MRSA através de exame microbiológico. Para o tratamento de infecções por MRSA, a administração de agentes antibacterianos é eficaz em combinação com tratamento sintomático. Contudo, é necessário usar agentes antibacterianos especiais, tais como vancomicina e teicoplanina, os quais são eficazes con- tra MRSA por que o MRSA é resistente a agentes antibacterianos comuns. Quando usando esses agentes, a dosagem e período para administração deverão estar limitados á ordem mínima para prevenir a emergência de no- vas cepas resistentes. Atualmente, os agentes antibacterianos os quais são usados para infecções por MRSA requerem longos períodos de tempo até que eles exibam um efeito desejado e, portanto, recuperação rápida dos pa- cientes não pode ser esperada.
Em contraste à situação acima descrita, um antibiótico de depsi- peptídeo denominado WAP-8294A2 foi desenvolvido como um agente anti- bacteriano promissor (Documento de Patente 1). O WAP-8294A2 tem um espectro antibacteriano relativamente limitado; e tem atividade antimicrobia- na acentuadamente forte contra MRSA e pode matar MRSA em um curto período de tempo bactericidamente. Portanto, o WAP-8294A2 é considerado como sendo eficaz especialmente contra exacerbação aguda de infecções por MRSA em virtude de sua forte ação antibacteriana e espera-se que seja um agente terapêutico o qual possa contribuir para a recuperação rápida de pacientes em condição crítica em virtude de infecções por MRSA.
• Documento de Patente 1: Patente Japonesa No. 3339235 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Problema o Qual a Invenção Tem de Resolver
Conforme mencionado acima, um antibiótico de depsipeptídeo, WAP-8294A2, é previsto como um agente terapêutico para infecções por MRSA as quais são um problema grave em hospitais. Embora esse agente tenha uma forte atividade antibacteriana, ele tem a deficiência de que é difícil produzir uma formulação e solução injetável para administração intravenosa do mesmo a qual é estável em altas concentrações, adequada para uso prá- tico, de modo que é impossível de ser colocada em uso prático. O objetivo da presente invenção é proporcionar uma formulação injetável para preparo extemporâneo e uma solução para administração de WAP-8294A2, as quais são estáveis em altas concentrações. A capacidade de produzir uma formulação injetável prática desse antibiótico seria muito útil para o tratamento de infecções por MRSA1 para as quais existem quimiote- rapias limitadas.
Meios para Resolver o Problema
O WAP-8294A2 é um antibiótico de depsipeptídeo tendo a fór- mula estrutural (I) mostrada abaixo. Ele exerce forte ação antibacteriana so- bre MRSA. O WAP-8294A2 é obtido como um cloridrato e uma solução do mesmo é fortemente ácida. A estabilidade de uma solução aquosa de WAP- .8294A2 depende do pH e da concentração. Ela é estável em uma condição ácida em um baixo pH. Contudo, em um pH neutro, ela é viscosa e tende a um gel e sua estabilidade diminui quando sua concentração se torna maior. Também, quando existem íons, tais como íons de sódio, em uma solução aquosa, ela tende a gelificar mesmo em um baixo pH e tende a formar preci- pitados em um pH neutro.
Estratégias farmacêuticas têm sido empregadas de forma a ob- ter uma solução injetável prática de WAP-8294A2 tendo as características físicas e químicas acima mencionadas, mas tem sido difícil produzir uma solução injetável estável contendo WAP-8294A2 com uma alta concentração. Quando preparada através de um método convencional, uma solução injetá- vel de WAP-8294A2 é uma solução aquosa com baixa concentração. A solu- ção é estável mas, em virtude do aumento na quantidade requerida da solu- ção para administração, a carga sobre os pacientes se torna pesada quando a solução é injetada. Também, a solução é instável à medida que seu pH muda. Mesmo quando o pH da solução é ajustado exatamente antes de ad- ministração, ela deve ser usada tão logo dentro de 2-3 horas após ajuste do pH em virtude de instabilidade. Além disso, o método convencional tem a desvantagens de que microprecipitados são passíveis de formação na solu- ção próxima de um pH neutro e, portanto, o uso de um filtro é essencial de forma a impedir que o precipitado entre nos vasos sangüíneos. Além disso, pode haver um período, após administração intravenosa, de que interação com íons de sódio e/ou proteínas do soro no sangue produza agregação molecular para causar anormalidades hematológicas. Os presentes inventores investigaram a estabilidade de uma so- lução de WAP-8294A2. Conforme explicado abaixo, eles descobriram que solução de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e solução de β-ciclodextrina são especialmente superiores para estabilização de WAP-8294A2 entre os solu- bilizantes para uso injetável. Outros estudos revelaram que uma solução injetável estável de WAP-8294A2 com uma alta concentração pode ser obti- da usando esses solubilizantes ou estabilizantes e sem ajuste de pH, dife- rente dos métodos convencionais para preparar uma formulação injetável para preparo extemporâneo.
Também, descobriu-se que, quando uma solução para adminis- tração é obtida através de diluição e ajuste de pH usando essa formulação, a solução pode ser preparada em uma alta concentração e com um pequeno volume e é mais estável do que uma solução preparada através de um mé- todo convencional. Além disso, a presente solução injetável exibe efeitos terapêuticos acentuados contra infecção por MRSA sem causar anormalida- des hematológicas após administração, conforme mostrado nos experimen- tos farmacológicos descritos abaixo usando modelos com animais.
Assim, a presente invenção se refere a uma formulação injetável para preparo extemporâneo compreendendo um antibiótico, WAP-8294A2, da fórmula estrutural (1) a seguir como um ingrediente ativo, caracterizada pelo fato de que a formulação contém 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e β- ciclodextrina como um solubilizante e o pH da formulação não é ajustado.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Essa formulação injetável é misturada com uma infusão ou dilu- ente e com um agente para ajuste de pH quando usada. O pH da formulação oscila, de preferência, entre 2 e 4. A concentração do antibiótico WAP-8294A2 na formulação é, de preferência, de 5-20 mg/ml. A concentração de 2-hi- droxipropil-p-ciclodextrina na formulação é, de preferência, de 2-50% e a concentração de β-ciclodextrina é, de preferência, de 0,5-2,5%.
A presente invenção ainda se refere a uma solução para admi- nistração intravenosa de um antibiótico, WAP-8294A2, compreendendo a formulação injetável acima mencionada para preparo extemporâneo, mistu- rada com uma infusão ou diluente e com um agente para ajuste de pH. Um agente para ajuste de pH preferido usado na solução para administração é uma solução de hidrogenofosfato dissódico, dihidrogenofosfato de sódio e hidróxido de sódio. A infusão ou diluente é , de preferência, dextrose.
A presente invenção, adicionalmente, se refere a um método para o preparo de uma solução para administração intravenosa de um anti- biótico, WAP-8294A2, compreendendo mistura da formulação injetável acima mencionada para preparo extemporâneo com uma infusão ou diluente e com um agente para ajuste de pH. EFEITOS DA INVENÇÃO
A formulação injetável para preparo extemporâneo da presente invenção exibe o efeito benéfico de serem capazes de conter uma alta con- centração de WAP-8294A2 e serem estáveis durante um longo período u- sando 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como um solubilizan- te sem ajustar o pH para superar as desvantagens de que uma solução a- quosa de WAP-8294A2 é passível de gelificação e não é estável.
Adicionalmente, uma solução para administração intravenosa da presente invenção obtida através de mistura da formulação injetável men- cionada acima com uma infusão ou diluente e um agente para ajuste de pH no momento de uso é estável em uma alta concentração e exibe atividade antibacteriana acentuada contra MRSA sem causar anormalidades hemato- lógicas quando administrada.
Além disso, uma vez que a formulação injetável de WAP-8294A2 da presente invenção pode conter uma alta concentração de WAP-8294A2, o volume de uma solução para administração intravenosa pode ser pequeno quando administrada a um paciente, o que torna possível reduzir a carga sobre o paciente.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
A formulação injetável da presente invenção é preparada através de dissolução de um antibiótico, WAP-8294A2, tendo a fórmula estrutural (1) acima em uma solução de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como um solubilizador ou estabilizador sem ajuste de pH.
Um antibiótico WAP-8294A2 como um ingrediente ativo tem a estrutura representada pela fórmula (1) acima e é isolado como um cloridra- to.
Métodos para a produção da mesma incluem, por exemplo, um método conforme descrito no relatório descritivo de Patente Japonesa No. .3339235. Esse método compreende cultura de uma bactéria que produz o antibiótico WAP-8294A2 pertencendo ao gênero Lysobacter, tal como a cepa WAP-8294A de Lysobacter sp. (PERM BP-4990), separação do antibiótico WAP-8294A2 do caldo de cultura e condução de separação e purificação adicional para obter o antibiótico WAP-8294A2.
Uma vez que o WAP-8294A2 é isolado como um cloridrato, ele é dissolvido em uma solução de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodex- trina sem ajustar o pH, resultando em uma solução injetável tendo um pH de .2 a 4.
A Tabela 1 a seguir mostra que 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina, como um estabilizante ou solubilizante, é superior na estabi- lização de WAP-8294A2. <table>table see original document page 9</column></row><table> .2-hidroxipropil-p-ciclodextrina contida na formulação injetável da presente invenção é, de preferência, usada dentro da faixa de 1% a 50% e, mais preferivelmente, 5% a 20%. A concentração de β-ciclodextrina a qual é usada é, de preferência, usada dentro da faixa de 0,5% a 2,5% e, mais pre- ferivelmente, 1% a 2%.
WAP-8294A2 pode ser dissolvido em uma concentração oscilan- do de 5 mg/mL a 20 mg/mL na formulação injetável da presente invenção. Mais preferivelmente, ele está contido em uma concentração oscilando de 5 mg/mL a 15 mg/mL. Assim, comparado com um método da técnica anterior usando um outro solubilizante que não 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e β- ciclodextrina e ajuste do pH com um agente para ajuste de pH, uma formula- ção injetável a qual contém uma alta concentração de WAP-8294A2 e é es- tável pode ser obtida.
A solução para administração intravenosa da presente invenção pode ser preparada através de mistura da formulação injetável acima men- cionada com uma infusão ou diluente e adição de um agente para ajuste de pH. Essa solução é, de preferência, ajustada para um pH de 6-8. A quanti- dade de uma infusão ou diluente adicionado pode, adequadamente, ser de- terminada baseado na concentração de WAP-8294A2 na formulação injetá- vel, no volume adequado para administração, na dosagem de WAP-8294A2, etc. A solução para administração pode ser preparada em uma concentração relativamente alta, tal como 7,5 mg/mL e é, de preferência, preparada em uma concentração de 0,1 mg/mL a 5 mg/mL e, mais preferivelmente, 0,1 mg/mL a 3 mg/mL. A solução para administração obtida através de um mé- todo da técnica anterior é passível de produzir precipitação e não é estável mesmo em uma concentração de 0,1 mg/mL. Também, distúrbios hematoló- gicos podem ser causados após administração.
Qualquer infusão ou diluente o qual é convencionalmente usado pode ser utilizado, mas ele é, de preferência, dextrose do ponto de vista da estabilidade. Como um agente de regulação de pH, uma solução de hidro- genofosfato dissódico, dihidrogenofosfato de sódio e hidróxido de sódio é, de preferência, usada. A solução para administração da presente invenção tam- bém pode conter aditivos farmaceuticamente convencionais, tais como con- servantes.
A solução para administração da presente invenção pode ser administrada como uma infusão para gotejamento e é útil como um agente para tratar infecções bacterianas, especialmente infecção por Staphylococ- cus aureus resistente á meticilina.
A dosagem da presente preparação varia com o tipo de doença a ser tratada, a via de administração, a freqüência de administração, a con- dição do paciente, etc. Por exemplo, 0,5-30 mg/kg por dia de WAP-8294A2 são, de preferência, administrados a um adulto.
De forma a ilustrar a presente invenção, exemplos e experimen- tos farmacológicos são fornecidos abaixo, mas esses exemplos não limitam a presente invenção de qualquer forma. EXEMPLO 1
Formulação injetável de WAP-8294A2 preparada em solução a .16% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina .1,0 g de matéria-prima de WAP-8294A2 foi dissolvido em 200 ml de uma solução a 16% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina preparada usando água destilada para injeção a fim de obter uma formulação injetável de WAP-8294A2 sem ajuste do pH. A formulação resultante era estável em temperatura ambiente durante 6 meses. EXEMPLO 2 Formulação injetável de WAP-8294A2 preparada em solução a .5% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina .1,0 g de matéria-prima de WAP-8294A2 foi dissolvido em 100 ml de uma solução a 5% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina preparada usando água destilada para injeção a fim de obter uma formulação injetável de WAP-8294A2 sem ajuste do pH. A formulação resultante era estável em temperatura ambiente durante 6 meses. EXEMPLO 3
Formulação injetável de WAP-8294A2 preparada em solução a .2% de β-ciclodextrina .1,0 g de matéria-prima de WAP-8294A2 foi dissolvido em 100 ml de uma solução a 2% de β-ciclodextrina preparada usando água destilada para injeção a fim de obter uma formulação injetável de WAP-8294A2 sem ajuste do pH. A formulação resultante era estável em temperatura ambiente durante 6 meses.
EXEMPLO 4
Preparo de solução para administração intravenosa de WAP- .8294A2
.20 ml da formulação injetável contendo 5 mg/ml de WAP- .8294A2 em uma solução a 16% de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina preparada no Exemplo 1 foram neutralizados através da adição de 2 ml de um agente para ajuste de pH, o qual foi obtido através da adição de hidróxido de sódio a 0,1 N a um tampão de fosfato consistindo em 39 volumes de hidrogenos- sulfato dissódico a 100 mM e 61 volumes de dihidrogenofosfato de sódio a .100 mM para proporcionar uma concentração final de hidróxido de sódio de .0,02 N. 78 ml de uma solução de dextrose a 5% para injeção foram adicio- nados a essa solução até que o volume total se tornasse 100 ml. A solução preparada para administração tinha um pH de 6,9 e uma osmolaridade de .230 mOsm/kg. A solução resultante era estável em temperatura ambiente durante 24 horas.
EXEMPLO EXPERIMENTAL 1
Estudo de toxicidade de dose repetida de 4 dias rm camundon- gos
Doses repetidas em 4 dias a camundongos foram feitas e os re- sultados de toxicidade foram comparados entre a solução para administra- ção intravenosa da presente invenção e a solução convencional em três do- ses diferentes de 50 mg/kg/dia,10 mg/kg/dia e 2 mg/kg/dia. A solução injetá- vel de WAP-8294A2 da presente invenção foi preparada através do método mostrado no Exemplo 4 (com 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina) e a solução da técnica anterior era uma solução de WAP-8294A2 preparada em uma solu- ção de dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45%. Essas dosagens corres- pondem a 7,5 mg/mL, 1,5 mg/mL e 0,3 mg/mL, respectivamente, como WAP-8294A2.
Como um resultado, conforme mostrado na Tabela 2, no grupo administrado com 50 mg/kg/dia (7,5 mg/mL como WAP-8294A2) da solução da técnica anterior, todos os ratos morreram enquanto desenvolviam convul- sões clônicas logo após administração no dia 1. Em contraste, no grupo ad- ministrado com 50 mg/kg/dia da presente solução, não houve mortes ou a- normalidade nos sinais clínicos. Como distúrbios hematológicos, no grupo administrado com 10 mg/kg/dia (1,5 mg/mL) da solução da técnica anterior, uma tendência por baixos valores de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito e valores diminuídos de plaquetas foram observados. Por outro lado, no gru- po administrado com 2 mg/kg/dia (0,3 mg/mL) e 10 mg/kg/dia (1,5 mg/mL) da presente solução, não houve anormalidades. Uma diferença clara foi ob- servada entre a solução da técnica anterior e a presente solução quanto à mortalidade e anormalidades hematológicas. Assim, a presente solução de WAP-8294A2 tinha um aperfeiçoamento acentuado na toxicologia, tal como um aumento da dose letal e uma toxicidade sangüínea reduzida. Tabela 2
Resultados de estudo de toxicidade com dose repetida de 4 dias em camundongos (condições gerais e anormalidade hematológi- ca)
<table>table see original document page 13</column></row><table>
EXEMPLO EXPERIMENTAL 2
Estudo de eficácia in vivo em um modelo de infecção por MRSA A eficácia foi comparada entre a presente solução de WAP- .8294A2 preparada da maneira mostrada no Exemplo 4 e vancomicina para injeção (solução de dextrose a 5%) usando um modelo de infecção por MR- SA em camundongos. Uma hora depois de inoculação intravenosa de MRSA (cepa ATCC 33591), cada dose única de solução de teste foi administrada intravenosamente e a mortalidade dos camundongos foi observada durante uma semana.
A dose 50% eficaz (mg/kg) foi calculada a partir da taxa de so- brevivência em cada dosagem. Conforme mostrado na Tabela 3, a dose .50% eficaz da presente solução de WAP-8294A2 era 52 vezes menor do que a vancomicina. Foi confirmado que a presente solução para administração de WAP-8294A2 mostrou eficácia significativa contra camundongos infecta- dos com MRSA. Tabela 3
Comparação de eficácia no modelo de infecção por MRSA em camundongos entre a presente solução de WAP-8294A2 e vancomi- cina para injeção
<table>table see original document page 14</column></row><table>
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
A presente invenção proporciona uma formulação injetável está- vel contendo uma alta concentração de antibiótico de depsipeptídeo, WAP- .8294A2, para o preparo no momento de uso. Essa formulação injetável é misturada com uma infusão ou diluente e um agente para ajuste de pH no momento de uso para obter uma solução para administração através de in- jeção. A solução resultante é estável em uma alta concentração e contribui para toxicidade letal diminuída e um aperfeiçoamento do perfil de toxicidade em hematologia, tal como uma diminuição em eritrócitos, uma diminuição das plaquetas sangüíneas, etc. Portanto, de acordo com a presente inven- ção, uma formulação prática a qual exibe excelente atividade antibacteriana de um antibiótico, WAP-8294A2, é proporcionada e um método altamente seguro e extremamente eficaz, especialmente contra infecções por MRSA, é proporcionado.
Claims (7)
1. Formulação injetável para preparo extemporâneo compreen- dendo um antibiótico, WAP-8294A2, da fórmula estrutura (1) a seguir com um ingrediente ativo caracterizada pelo fato de que a formulação contém 2- hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina como um solubilizante e o pH da formulação não é ajustado. <formula>formula see original document page 15</formula>
2. Formulação injetável de acordo com a reivindicação 1, a qual tem de ser usada através de mistura com uma infusão ou diluente com um agente para ajuste de pH no momento de uso.
3. Formulação injetável de acordo com a reivindicação 1, em que o pH da formulação oscila entre 2 e 4.
4. Formulação injetável de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1-3, a qual contém um antibiótico, WAP-8294A2, em uma concen- tração de 5-20 mg/ml.
5. Formulação injetável de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina é de 2-50%.
6. Formulação injetável de acordo com a reivindicação 1 em que a concentração de β-ciclodextrina é de 0,5-2,5%.
7. Método para preparo de uma formulação injetável para prepa- ro extemporâneo, a formulação compreendendo um anti WAP-8294A2 da seguinte fórmula estrutural (1) como um ingrediente ativo, caracterizado pelo fato de que a 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclodextrina é usada como um solubilizante e o pH não é ajustado no preparo da formulação. <formula>formula see original document page 16</formula>
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