BRPI0713116A2 - composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar ou prevenir uma doença - Google Patents

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Takahiro Nagayama
Taro Tokui
Yasuyuki Ogawa
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DO COMPOSTO, E, MéTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENçA. é descrito um excelente medicamento para tratamento de hipertensão. é especificamente descrito um agente farmacêutico contendo um composto representado pela forma geral (I) abaixo ou similar. [na fórmula, R1 representa H, uma alquila opcionalmente substituida, uma alquenila opcionalmente substituida, um hidrocarboneto cíclico opcionalmente substituído, uma heterociclila opcionalmente substituida ou similar; R2 representa H, uma alquila opcionalmente substituida, uma alquenila opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída ou similar; R3 e R4 representam independentemente H, uma alquila opcionalmente substituída, uma alquenila opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída ou similar; R5 e R6 representam independentemente H, uma alquila opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída, um alcóxi opcionalmente substituído ou similar; R7 e R8 representam independentemente H, uma alquila opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída ou similar; X representa um grupo representado pela fórmula acima (II) ou similar; A representa um hidrocarboneto cíclico opcionalmente substituído, uma heterociclila opcionalmente substituída ou similar; Y representa uma única ligação, um alquileno opcionalmente substituído, um alquenileno opcionalmente substituído -(CH2)a-X1-(CH2)b-(em que X1 representa-NH-,-O- ou similar, e a e b representam respectivamente um número de 0-5) ou similar; e B representa um hidrocarboneto opcionalmente substituído, uma heterociclila opcionalmente substituída ou similar].

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA"
CAMPO DA ARTE
A presente invenção refere-se a novo composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável, tendo excelente atividade inibitória da renina e útil como um medicamento [em particular, um medicamento para o tratamento ou prevenção (preferivelmente tratamento) de hipertensão];
um inibidor da renina compreendendo o composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável;
uma composição farmacêutica, preferivelmente uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão, compreendendo o composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo;
uso do composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica, preferivelmente uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da doença acima;
um método para tratar ou prevenir uma doença, preferivelmente a doença acima, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz do composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável a um animal de sangue quente (em particular, um humano); e
um método para preparar o composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A hipertensão é definida como um sintoma com uma pressão sangüínea sistólica de 140 mmHg ou mais ou uma pressão sangüínea diastólica de 90 mmHg ou mais nas diretrizes da WHO/ISH. É relatado que há atualmente cerca de 40 milhões de pacientes no Japão e cerca de um bilhão de pacientes no mundo que sofrem de hipertensão (Dicision Resources, Inc.). A hipertensão contínua provoca o início de hemorragia cerebral, infarto cerebral, aneurisma aórtico, nefrosclerose, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca ou similar, finalmente resultando em morte. Um experimento clínico de larga escala mostra que a administração de um medicamento hipertensivo inibe estas doenças. Atualmente há esforços sendo feitos para ativamente abaixar a pressão sangüínea pela administração de um medicamento antiipertensivo, exercício, melhoria do hábito dietético e similares; entretanto, mais controle da pressão sangüínea suficiente é desejado.
Um mecanismo principal da hipertensão é a ativação do sistema renina-angiotensina (a seguir às vezes referido como sistema R-A). O sistema R-A é um sistema vasopressor típico do corpo vivo, que aumenta a pressão sangüínea pelo armazenamento de sódio (salinidade) no corpo, para aumentar o volume de sangue circulante ou constringir o músculo liso vascular. No sistema R-A, a renina converte o angiotensinogênio em angiotensina Iea angiotensina convertendo a enzima (a seguir às vezes referida como ACE) converte a angiotensina I em angiotensina II. Presume-se que a angiotensina II atue sobre os receptores da angiotensina tipo-1 (a seguir às vezes referidos como ATI) para provocar vasoconstrição, proliferação celular ou produção de colágeno e causar hipertensão e subsequente insuficiência do órgão. Atualmente, os inibidores da ACE inibindo a produção da angiotensina II (a seguir às vezes referida como ACEI) e os bloqueadores do receptor da angiotensina inibindo os estímulos para ATl (a seguir às vezes referidos como ARB) são usados como medicamentos antiipertensivos. Estes medicamentos são conhecidos como tendo significativos efeitos hipotensivos e organoprotetores.
A renina é uma protease aspártica, convertendo o angiotensinogênio em angiotensina I e presumida ser uma enzima limitadora da taxa no sistema R-A. Desta maneira, os inibidores da renina são considerados inibir eficientemente o sistema R-A e são esperados terem o mesmo efeito hipotensivo que aqueles dos ACEI (Circulação, 2005, vol. 112, p. 1012-18).
São conhecidos alguns compostos da amida do ácido δ-amino- γ-hidróxi-co-alquilalcanóico, em que o átomo de carbono na posição-2 (posição-α) é substituído por um átomo de nitrogênio (vide Documento de Patente 3 ou 4, por exemplo) ou em que o átomo de carbono na posição-8 é substituído por um átomo de nitrogênio (vide Documento de Patente 5, por exemplo). Entretanto, não é conhecida um composto da amida do ácido δ- amino-y-hidróxi-co-alquilalcanóico que tenha um grupo cíclico na posição-7 ou em que o átomo de carbono no átomo de carbono da posição-7 é substituído por um átomo de nitrogênio. O composto da presente invenção difere grandemente em estrutura dos compostos conhecidos acima pelo fato de que o composto tem um grupo cíclico na posição-7 ou no átomo de carbono na posição-7 é substituído por um átomo de nitrogênio.
Documento de Patente 1: Patente U.S. No. 5559111 Documento de Patente 2: Patente U.S. No. 3240322 Documento de Patente 3: WO 2005/070870 Documento de Patente 4: WO 2005/090304 Documento de Patente 5: WO 2005/051895
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores conduziram estudos em um novo composto de amina cíclica para o desenvolvimento de um excelente medicamento hipertensivo e descobriram que um composto de amina cíclica, tendo uma estrutura específica ou um seu sal farmacologicamente aceitável, tem excelentes propriedades em termos de atividade inibitória da renina, solubilidade, absorção ora, concentração sangüínea, estabilidade metabólica, distribuição no tecido, biobisponibilidde (a seguir às vezes referida como BA), atividade in vitro, início rápido do efeito do medicamento, um efeito de medicamento duradouro, estabilidade física, interação do medicamento, toxicidade e similares e é útil como um medicamento [em particular, um medicamento para o tratamento ou prevenção (preferivelmente tratamento) da hipertensão]. A presente invenção foi completada com base no achado acima.
A presente invenção fornece um novo composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável, tendo excelente atividade inibitória da renina e útil como um medicamento [em particular um medicamento para o tratamento ou prevenção (preferivelmente tratamento) da hipertensão];
um inibidor da renina compreendendo o composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável;
uma composição farmacêutica, preferivelmente uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da hipertensão, compreendendo o composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo;
o uso do composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica, preferivelmente uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da doença acima;
um método para tratar ou prevenir uma doença, preferivelmente a doença acima, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz do composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável a um animal de sangue quente (em particular, um humano); e
um método para preparar o composto de amina cíclica ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
A presente invenção provê:
(1) Um composto tendo a forma geral (!) ou um seu sal farmacologicamente aceitável:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Cr C8 alquila, um grupo CrC8 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo Ci-C6 alquiltio, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo CrC6 alquilamino substituído, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo formila, um grupo (CrC6 alquil)carbonila, um grupo (CrC6 alquil)carbonila substituído, um grupo (C1-C6 alcóxi)carbonila, um grupo (CrC6 alcóxi)carbonila substituído, um grupo hidrocarboneto C3-Ci0 cíclico, um grupo hidrocarboneto C3-Ci0 cíclico substituído, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros substituída, o(s) substituinte(s) de cada grupo que não o grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte α ou β, dois substituintes juntos podendo formar um grupo CrC5 alquileno e o(s) substituinte(s) do grupo hidrocarboneto cíclico e do grupo heterociclila de R1 representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; e
R representa um átomo de hidrogênio, um grupo Cj-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituída, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo R2 representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou similares e são selecionados do Grupo Substituinte α ou β, ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um grupo heterociclila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros substituída e o(s) substituinte(s) do grupo heterociclila contendo nitrogênio representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alcóxi substituído, um grupo C1-C6 alquiltio ou um grupo C1-C6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo em R3 representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; e
R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-Ce alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo C1-C6 alcóxi substituído, um grupo C1-C6 alquiltio ou um grupo C1-C6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R4 representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a, ou R3 e R , juntos, formam um grupo C1-C5 alquileno ou um grupo C1-C5 alquileno substituído e o(s) substituinte(s) do grupo alquileno representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-Ce alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo amino um grupo CrC6 alquilamino, um grupo CrC6 alquilamino substituído, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) ou um grupo di(CrC6 alquil)amino substituído (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R5 representam .1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-Có alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo Ci-C6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo amino, um grupo Ci-C6 alquilamino, um grupo CrC6 alquilamino substituído, um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) ou um grupo di(Ci-C6 alquil)amino substituído (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R6 representam .1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo CrC6 alquiltio ou um grupo Ci-C6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R7 representam 12 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte α;
R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Cj-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo C2-C6 alcóxi, um grupo C2-C6 alcóxi substituído, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo C2-C6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R8 representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a, ou R7 e R8, juntos, formam um grupo C1-C5 alquileno ou um grupo C1-C5 alquileno substituído e o(s) substituinte(s) do grupo alquileno representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
X representa um grupo tendo a fórmula (II), (III) ou (IV):
A representa um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros, saturada, um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros saturada substituída, um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros parcialmente insaturado ou um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros parcialmente insaturada substituída, quando X for um grupo tendo a fórmula (II) e representar um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10 saturado, um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C10 substituído, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10 substituído, um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros, um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros, um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila parcialmente insaturada de 3 a 10 membros substituída, quando X for um grupo tendo a fórmula (III) ou (IV) e o(s) substituinte(s)de cada grupo de A representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
Y representa uma única ligação, um grupo CrC6 alquileno, um grupo CrC6 alquileno substituído, um grupo C2-C6 alquenileno, um grupo Cr C6 alquenileno substituído, um grupo C2-C6 alquinileno, um grupo C2-C6 alquinileno substituído ou um grupo tendo a fórmula -(CH2)a-X1-(CH2)b- [em que X1 representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -NR9- (em que R9 representa um grupo alquila C1-C6), -O-, -S-, -SO- ou -SO2-, a e b representam independentemente um inteiro de O a 5 e a soma de a e b é O a 5] e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Y representa 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte γ; e
B representa um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0 substituído, um grupo heterociclina de 3 a 10 membros ou um grupo tendo a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 0</formula>
em que D representa um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0 substituído, um grupo heterociclina de 3 a 10 membros, ou um grupo heterociclina de 3 a 10 membros substituída, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de D representa(m) 1 a 3 grupos, que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a,
X2 representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -NR11- (em que R11 representa um grupo alquila CrC6), -O-, -S-, -SO- ou -SO2- e
R10 representa um grupo alquila Cj-C6,um grupo alquila Cj-C6 substituído, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquenila C2-C6 substituída, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6 substituída, um grupo cicloalquila C3-C8 ou um grupo cicloalquila C3-C8 substituída e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R10 representa 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionado do Grupo Substituinte δ, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a,
representa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C8,um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C8 substituído, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C8, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente saturado C3-C8 substituído, um grupo heterociclila saturado de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico saturado, um grupo heterocíclico parcialmente insaturado de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico parcialmente insaturado de 3 a 8 membros substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de E representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
grupo alquila C]-C6,um grupo alquila C1-C6 halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alcóxi C1-C6 halogênio, um grupo mercapto, um grupo alquiltio CrC6, um grupo CrC6 alquilsulfinila, um grupo Cx-C6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquilamino, um grupo di(C1-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo formilamino, um grupo (C1-C6 alquil)carbonilamino, um grupo formila, um grupo (C1-C6 alquil)carbonila, um grupo carboxila, um grupo( C1-C6 alcóxi) carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo (C1-C6 alquilamino)carbonila, um grupo di(C1-C6 alquil)aminocarbonila (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) um grupo aminossulfonila, um grupo (C1-C6 alquilamino)sulfonila, um grupo di(C1-C6 alquil)aminossulfonila
ou o átomo de carbono Ca do anel A a que Y está ligado, Y e B juntos representam um grupo tendo a fórmula (VI):
em que E é ligado a A na forma espiro e fundido com Β, E
O Grupo Substituinte α representa o grupo consistindo de um (em que os grupos alquila são iguais ou diferentes), um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo halogênio e um grupo oxo;
O Grupo Substituinte β representa o grupo consistindo de um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila de 3 a10 membros e um grupo heterociclila de 3 a10 membros substituída, e o(s) substituinte(s) de cada grupo do Grupo Substituinte β representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a;
O Grupo Substituinte γ representa o grupo consistindo de um grupo alquila CrC6, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo oxo, um grupo hidroimino e um grupo (CrC6 alcóxi)imino; e
O Grupo Substituinte δ representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo mercapto, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo CrC6 alquilsulfinila, um grupo CrC6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo (CrC6 alquil)carbonilamino, um grupo (CrC6 alquil)sulfonilamino, um grupo aminocarbonilamino, um grupo (CrC6 alquilamino)carbonilamino, um grupo di(CrC6 alquil) aminocarbonilamino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e grupo aminossulfonilamino, um grupo (CrC6 alquilamino) sulfonilamino e um grupo di(CrC6 alquil)aminossulfonilamino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes.
Um composto preferido tendo a forma geral (I) é: (2) O composto de acordo com (1), em que R1 é um grupo Cr C8 alquila, um grupo CrC8 alquila substituído, um grupo CrC6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0 substituído, um grupo heterociclina de 3 a 10 membros, o(s) substituinte(s) de cada grupo que não o grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al ou βΐ e o(s) substituinte(s) do grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al,
O Grupo Substituinte al representa o grupo consistindo de um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 halogênio, um grupo mercapto, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 alquilsulfinila, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquilamino, um grupo di(C1-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo carbamoíla, um grupo (C1-C6 alquilamino)carbonila, um grupo di(C1-C6 alquil)aminocarbonila (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e um grupo halogênio, e
O Grupo Substituinte β 1 representa o grupo consistindo de um grupo C3-C8 cicloalqula, um grupo C6-C10 arila e um grupo heterociclina de 3 a 10 membros;
(3) O composto de acordo com (1), em que R1 é um grupo C1- C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a2 ou β2), um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Cg ou um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Cg substituído (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a2,
O Grupo Substituinte a2 representa o grupo consistindo de um grupo CrC6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo carbamoíla, um grupo (C1-C6 alquilamino)carbonila e um grupo di(C1-C6 alquil)aminocarbonila (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e
O Grupo Substituinte β2 representa o grupo consistindo de um grupo C3-C8 cicloalquila e um grupo C6-C10 arila;
(4) O composto de acordo com (1), em que R1 é um grupo C2- C7 alquila ou um grupo C4-C7 cicloalquila;
(5) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que R é um átomo de hidrogênio,um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados formam um grupo heterociclila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros;
(6) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que R2 é um átomo de hidrogênio;
(7) Composto de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que R3 é um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo C1-C6 alcóxi, e
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila, ou R3 e R4 juntos formam um grupo C1-C5 alquileno;
(8) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (6), em que R3 é um grupo C1-C6 alquila e
R4 é um átomo de hidrogênio;
(9) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila e
R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila;
(10) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que R5 e R6 são átomos de hidrogênio;
(11)O composto de acordo com qualquer um de (1) a (10), em que R é átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila, e8 '
R é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila ou R7 e R8 juntos formam um grupo C2-C4 alquileno;
(12) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (10), em
que R7 é um grupo CrC4 alquila, e8 *
R é um grupo CrC4 alquila;
(13) O composto de acordo com um de (1) a (12), em que X é um grupo tendo a fórmula (II),
A é um grupo heterociclila saturada contendo nitrogênio de 4 a8 membros, grupo heterociclila saturada contendo nitrogênio de 4 a 8 membros substituída, um grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros ou um grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros substituída, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de A representa 1 a 3 grupos que são o mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a3, e
O Grupo Substituinte a3 representa o grupo consistindo de um grupo CrC6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo halogênio e um grupo oxo;
(14) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (12), em que X é um grupo tendo a fórmula (II),
A é um grupo heterociclila saturada contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros substituída (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a4), e
O Grupo Substituinte a4 representa o grupo consistindo de um grupo CrC6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo οχο;
(15) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (12), em que X é um grupo tendo a fórmula (II) e
A é um grupo piperazinila ou um grupo piperazila substituído (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a4;
(16) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (15), em que Y é uma única ligação, um grupo CrC6 alquileno ou um grupo CrC6 alquileno substituído (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte γ);
(17) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (15), em que Y é uma única ligação;
(18) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (17), em que B é um grupo C3-Ci0 cicloalquila, um grupo C6-Ci0 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros, um grupo heterociclila de 5 a 10 membros substituída ou um grupo tendo a fórmula (Va): <formula>formula see original document page 16</formula>
em que Da representa um grupo C6-Ci0 cicloalquila, um grupo C6-Ci0 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 5 a 10 membros substituída, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Da representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte ai,
X2a representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -O- ou -S- e
R10a representa um grupo CrC6 alquila, um grupo Ci-C6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, ou um grupo C2-C6 alquinila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R10a representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte 61 e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, e
O Grupo Substituinte δ 1 representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo C1-C6 alquilsulfinila, um grupo CrC6 alquilsulfonila, um grupo Ci-C6 alquilamino e um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes);
(19) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (17), em que B é um grupo C6-Cio arila, um grupo C6-Cj0 arila substituído, um grupo heterociclila aromática de 5 ou 6 membros, um grupo heterociclila aromática de 5 ou 6 membros substituída, ou um grupo tendo a fórmula (Vb):
<formula>formula see original document page 17</formula> em que Db representa um grupo C6-C10 arila, um grupo C6-C10 arila substituído, um grupo heterociclila aromática de 5 ou 6 membros ou um grupo heterociclila aromática de 5 ou 6 membros substituída e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Db representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al,
X2b representa um grupo tendo a fórmula -O-, e R10b representa um grupo CrC6 alquila, um grupo Ci-C6 alquila substituída, um grupo CpC6 alquenila substituído ou um grupo C2-C6 alquinila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Rlob representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte 82, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, e
O Grupo Substituinte 52 representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo CrC6 alquilamino e um grupo di(C1-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila os mesmos ou diferentes); ou
5 que B é um grupo fenila, um grupo fenila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a5) ou um grupo tendo a fórmula (Vc):
em que D0 representa um grupo fenila ou um grupo fenila substituído (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são os 10 mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a5),
X2c representa um grupo tendo a fórmula -O-, e R10c representa um grupo C1-C6 alquila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados dos Grupo Substituinte 63),
O Grupo Substituinte a5 representa o grupo consistindo de grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila halogênio, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi halogênio, um grupo amino, um grupo Ci-C6 alquilamino, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e um grupo halogênio, e
O Grupo Substituinte 03 representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo CrC6 alquiltio. selecionada de (5) ou (6), R3 e R4 selecionada de (7) ou (8), R5 e R6 selecionada de (9) ou (10), R7 e R8 selecionada de (11) ou (12), XeA selecionada de (13) a (15), Y selecionada de (16) ou (17) e B selecionada de (18) a (20) descrita acima é preferida. Por exemplo, as seguintes combinações são preferidas:
(20)0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (17), em
Qualquer combinação de R é selecionada de (2) a (4), R é (21) R1: (2); R2: (5); R3, R4; (7); R5, R6: (9); R7, R8: (11); Υ:
(16); Β: (18);
(22) R1: (3); R2: (6); R3, R4; (8); R5, R6: (10); R7, R8: (12); Υ:
(15); Β: (18);
(23) R1: (4); R2: (6); R3, R4; (8); R5, R6: (10); R7, R8: (12); Υ: (15); Β: (20); ou
(24) Um composto selecionado dos compostos mostrados nas Tabelas 1 a 3 abaixo.
A presente invenção também fornece:
(25) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (24) ou um seu sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo;
(26) A composição farmacêutica de acordo com (25) para o tratamento ou prevenção de uma doença que pode ser tratada o evitada pela inibição da renina;
(27) A composição farmacêutica de acordo com 25) para o tratamento ou prevenção da hipertensão;
(28) Uso do composto de acordo com qualquer um de (1) a (24) ou um seu sal farmacologicamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença;
(29) O uso de acordo com (28), em que a doença é hipertensão;
(30) Um método para tratar ou evitar uma doença, compreendendo administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz do composto de acordo com um de (1) a (24) ou um seu sal farmacologicamente aceitável a um animal de sangue quente;
(31) O método de acordo com (30), em que a doença é uma doença que pode ser tratada ou evitada pela inibição da renina;
(32) O método de acordo com (30), em que a doença é hipertensão; ou
(33) O método de acordo com qualquer um de (30) a (32), em que o animal de sangue quente é um humano.
Na forma geral (i) da presente invenção, o "grupo C1-C8 alquila! é um grupo alquila linear ou ramificado, tendo 1 a 8 átomos de carbono. O grupo pode ser um grupo metila, um grupo etila, um grupo 1- propila, um grupo 2-propila, um grupo 1-butila, um grupo 2-butila, um grupo 2-metil-l-propila, um grupo 2-meti 1-2-propila, um grupo 1-pentila, um grupo 2-pentila, um grupo 3-pentila, um grupo 3-metil-l-butila, um grupo 2-meti 1- 1-butila, um grupo 2-meti 1-2-butila, um grupo 3-metil-2-butila, um grupo 2,2-dimetil-l-propila, um grupo 1-hexila, um grupo 2-hexila, um grupo 3- hexila, um grupo 2-meti 1-1-pentila, um grupo 3-metil-1-pentila, um grupo 2- etil-1-butila, um grupo 2,2-dimetil-l-butila, um grupo 2,3-dimetil-l-butila, um grupo 1-heptila, um grupo 1-heptila ou um grupo 1-octila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo C2-C7 alquila, mais preferivelmente um grupo C3- C6 alquila, ainda mais preferivelmente um grupo C4-C6 alquila e, muitíssimo preferivelmente um grupo 1-butila, um grupo 2-metil-l-propila, um grupo 2- metil-l-butila ou um grupo 2,2-dimetil-l-propila.
Na forma geral (I), o "grupo C2-C6 alquenila" é um grupo alquenila linear ou ramificado, tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. O grupo pode ser um grupo vinila, um grupo 2-propenila (grupo alila), um grupo 2-butenila, um grupo 2-pentenila, um grupo 3-metil-2-butenila, um grupo 2-hexenila ou um grupo 3-metil-2- pentenila, por exemplo. O "grupo C2-C6 alquenila" de R1 é preferivelmente um grupo C3-C6 alquenila e, mais preferivelmente, um grupo C4-C6 alquenila. O "grupo C2-C6 alquenila" de R2, R3 e R4 é preferivelmente um grupo C2-C6 alquenila e, mais preferivelmente, um grupo C2-C3 alquenila. O "grupo C2-C6 alquenila" de R10 é preferivelmente um grupo C2-C4 alquenila e, mais preferivelmente, um grupo C3-C4 alquenila. Na forma geral (I), o "grupo C2-C6 alquinila" é um grupo alquinila linear ou ramificado, tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. O grupo pode ser um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 1-butinila, um grupo 2- butinila, um grupo 1-pentinila, um grupo 2-pentinila ou um grupo 1-hexinila, por exemplo. O "grupo C2-C6 alquinila" de R1 é preferivelmente um grupo C3-C6 alquinila e, mais preferivelmente, um grupo C4-C6 alquinila. O "grupo C2-C6 alquinila" de R2, R3 e R4 é preferivelmente um grupo C2-C4 alquinila e, mais preferivelmente, um grupo C2-C3 alquinila. O "grupo C2-C6 alquinila" de R4 é preferivelmente um grupos C2-C4 alquinila e, mais preferivelmente, um grupo C3-C4 alquinila.
Na forma geral (I), o "grupo CrC6 alcóxi" é um grupo hidroxila substituído por um grupo CrC6 alquila descrito abaixo. O grupo pode ser um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo 1-propóxi, um grupo 2- propóxi, um grupo 1-butóxi, um grupo 2-butóxi, um grupo 2-metil- 1-propóxi, um grupo 2-meti 1-2-propóxi, um grupo 1-pentilóxi, um grupo 2-pentilóxi, um grupo 3-pentilóxi, um grupo 2-meti 1-2-butóxi, um grupo 3-meti 1 -2-butóxi, um grupo 1-hexilóxi, um grupo 2-hexilóxi, um grupo 3-hexilóxi, um grupo 2- metil-1-pentilóxi, um grupo 3-metil -1-pentilóxi, um grupo 2-etil-1-butóxi, um grupo 2,2-dimetil-l-butóxi ou um grupo 2,3-dimetil- 1-butóxi, por exemplo. O "grupo CrC6 alcóxi" de R1 é preferivelmente um grupo C3-C6 alcóxi e, mais preferivelmente, um grupo C4-C6 alcóxi. O "grupo Ci-C6 alcóxi" de R3 e R4 é preferivelmente um grupo C2-C4 alcóxi e, mais preferivelmente, um grupo C2-C3 alcóxi. O "grupo C1-C6 alcóxi" de R3, R°, 25 R7, R8 e Grupo Substituinte α é preferivelmente um grupo C1-C4 alcóxi e, mais preferivelmente, um grupo C1-C2 alcóxi. O "grupo C1-C6 alcóxi" do Grupo Substituinte δ é preferivelmente um grupo C1-C4 alcóxi, mais preferivelmente um grupo C1-C2 alcóxi e, muitíssimo preferivelmente, um grupo metóxi. Na forma geral (I), o "grupo CrC6 alquiltio" é um grupo mercapto substituído por um grupo CrC6 alquila descrito abaixo. O grupo pode ser um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo 1 -propiltio, um grupo .2-propiltio, um grupo 1-butiltio, um grupo 2-butiltio, um grupo 2-metil-l- propiltio, um grupo 2-meti 1-2-propiltio, um grupo 1-pentiltio, um grupo 2- pentiltio, um grupo 3-pentiltio, um grupo 2-meti 1-2-butiltio, um grupo 3- metil-2-butiltio, um grupo 1-hexiltio, um grupo 2-hexiltio, um grupo 3- hexiltio, um grupo 2-meti 1 -1-pentiltio, um grupo 3-meti 1 -1-pentiltio, um grupo 2-etil-1-butiltio, um grupo 2,3-dimetil-1-butiltio ou um grupo 2,3- dimeti 1-1 -butiltio, por exemplo. O "grupo CrC6 alquiltio" de R1 é preferivelmente um grupo C3-C6 alquiltio e, mais preferivelmente, um grupo C4-C6 alquiltio. O "grupo CrC6 alquiltio" de R3 e R4 é preferivelmente um grupo C2-C4 alquiltio e, mais preferivelmente, um grupo C2-C3 alquiltio. O "grupo CrC6 alquiltio" do Grupo Substituinte α é preferivelmente um grupo CrC4 alquiltio e, mais preferivelmente, um grupo CrC2 alquiltio. O "grupo CrC6 alquiltio" do Grupo Substituinte δ é preferivelmente um grupo Ci-C4 alquiltio, mais preferivelmente um grupo CrC2 alquiltio e, muitíssimo preferivelmente, um grupo metiltio.
Na forma geral (I), o "grupo CrC6 alquilamino" é um grupo amino substituído por um grupo CrC6 alquila descrito abaixo. O grupo pode ser um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo 1-propilamino, um grupo 2-propilamino, um grupo 1-butilamino, um grupo 2-butilamino, um grupo 2-metil-l-propilamino, um grupo 2-meti 1-2-propilamino, um grupo 1- pentilamino, um grupo 2-pentilamino, um grupo 3-pentilamino, um grupo 1- hexilamino, um grupo 2-hexilamino ou um grupo 3-hexilamino, por exemplo. O "grupo CrC6 alquilamino" de R1 é preferivelmente um grupo C3-C6 alquilamino e, mais preferivelmente, um grupo C4-C6 alquilamino. O "grupo C1-C6 alquilamino" de R5, R6, R7, R8 e o Grupo Substituinte α são preferivelmente um grupo Ci-C4 alquilamino e, mais preferivelmente, um grupo C1-C2 alquilamino. O "grupo CrC6 alquilamino" do Grupo Substituinte δ é preferivelmente um grupo CrC4 alquilamino e, mais preferivelmente, um grupo CrC2 alquilamino.
Na forma geral (I), o "grupo di(C1-C6 alquil)amino" é um grupo amino substituído por dois grupos C1-C6 alquila descrito abaixo, que são os mesmos ou diferentes. O grupo pode ser um grupo dimetilamino, um grupo metiletilamino, um grupo metilpropilamino [tal como um grupo N- metil-N-(l-propil)amino], um grupo metilbutilamino [tal como um grupo N- (l-butil)-N-metilamino], um grupo metilpentilamino, um grupo metilexilamino, um grupo dietilamino, um grupo etilpropilamino [tal como um grupo N-etil-N-(l-propil)amino], um grupo etilbutilamino, um grupo dipropilamino, um grupo propilbutilamino, um grupo dibutilamino, um grupo dipentilamino ou um grupo diexilamino, por exemplo. O "grupo di(C1-C6 alquil)amino" de R1 é preferivelmente um grupo di(C3-C6 alquil)amino e, mais preferivelmente, um grupo di(C4-C6 alquil)amino. O "grupo di(C1-C6 alquil)amino" de R5, R6, R7 e R8 e o Grupo Substituinte α são preferivelmente um grupo di(C1-C4 alquil)amino e, mais preferivelmente um grupo di(C1-C2 alquil)amino. O "grupo di(C1-C6 alquil)amino" do Grupo Substituinte α é preferivelmente um grupo di(C1-C4 alquil)amino. Na forma geral (I) da presente invenção, o grupo (C1-C6
alquil)carbonila" é um grupo carbonila substituído por um grupo Cj-C6 alquila descrito abaixo. O grupo pode ser um grupo metilcarbonila, um grupo etilcarbonila, um grupo propilcarbonila, um grupo 2-propilcarbonila, um grupo 1-butilcarbonila, um grupo 2-butilcarbonila, um grupo 2-metil-l- 25 propilcarbonila, um grupo 2-meti 1-2-propilcarbonila, um grupo 1- pentilcarbonila, um grupo 2-pentilcarbonila, um grupo 3-pentilcarbonila, um grupo 2-meti 1-2-butilcarbonila, um grupo 3-metil-2-butilcarbonila, um grupo 1-hexilcarbonila, um grupo 2-hexilcarbonila, um grupo 3-hexilcarbonila, um grupo 2-meti 1-1-pentilcarbonila, um grupo 3-metil-1-pentilcarbonila, um grupo 2-etil-1-butilcarbonila, um grupo 2,2-dimeti 1 -1-butilcarbonila ou um grupo 2,3-dimeti 1-1 -butilcarbonila, por exemplo. O "grupo (C1-C6 alquil)carbonila" de R1 é preferivelmente um grupo (C3-C6 alquil)carbonila e, mais preferivelmente, um grupo (C4-C6 alquil)carbonila. O "grupo (C1-C6 alquil)carbonila" de R7, R8 e o Grupo Substituinte α são preferivelmente um grupo (CrC4 alquil)carbonila e, mais preferivelmente, um grupo (CrC2 alquil)carbonila.
Na forma geral (I), o "grupo (Cj-C6 alcóxi)carbonila" é um grupo carbonila substituído por um grupo CrC6 alcóxi descrito acima. O grupo pode ser um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo 1-propoxicarbonila, um grupo 2-propoxicarbonila, um grupo 1- butoxicarbonila, um grupo 2-butoxicarbonila, um grupo 2-meti 1-1- propoxicarbonila, um grupo 2-meti 1-1-propoxicarbonila, um grupo 1- pentiloxicarbonila, um grupo 2-pentiloxicarbonila, um grupo 3- pentiloxicarbonila, um grupo 2-meti 1 -2-butoxicarbonila, um grupo 3-meti 1 -2- butoxicarbonila, um grupo 1-hexiloxicarbonila, um grupo 2- hexiloxicarbonila, um grupo 3-hexiloxicarbonila, um grupo 2-metil-1- pentiloxicarbonila, um grupo 3-metil-l-pentiloxicarbonila, um grupo 2-etil- 1-butoxicarbonila, um grupo 2,2-dimeti 1-1-butoxicarbonila ou um grupo 2,3- dimeti 1-1-butoxicarbonila, por exemplo. O "grupo (C1-C6 alcóxi)carbonila" de R1 é preferivelmente um grupo (C3-C6 alcóxi)carbonila e, mais preferivelmente, um grupo (C4-C6 alcoxi)carbonila. O "grupo (C1-C6 alcoxi)carbonila" de R7, R8 e Grupo Substituinte α é preferivelmente um grupo (C1-C4 alcoxi)carbonila e, mais preferivelmente, um grupo (C1-C2 alcóxi)carbonila.
Na forma geral (I), o "grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10" é um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico, tendo 3 a 10 átomos de carbono e inclui um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C10 (grupo C3- C10 cicloalquila), um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10 e um grupo hidrocarboneto aromático (grupo C6-C10 arila). O grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C10 pode ser um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo ciclooctila, um grupo ciclononila, um grupo ciclodecila, um grupo biciclo[2,2,l]heptila (grupo norbornila), um grupo biciclo[4,2.0]octila, um grupo biciclo[3.2.1]octila, um grupo biciclo[4,3,0]nonila, Um grupo biciclo[4,2.1]nonila, um grupo biciclo[3,3.1]nonila (grupo adamantila), um grupo biciclo[5.3.Ojoctila ou um grupo biciclo[4,4,OJoctila (grupo peridronaftila), por exemplo. O grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10 é o grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C10 acima, que é parcialmente oxidado. O grupo pode se um grupo cicloopropenila, um grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclopentanodienila, um grupo cicloexenila, um grupo cicloexanodienila, um grupo cicloeptenila, um grupo cicloeptanodienila, um grupo ciclooctenila, um grupo ciclooctanodienila, um grupo ciclooctanotrienila, um grupo ciclononenila, um grupo ciclodecenila, um grupo indanila ou um grupo indenila, por exemplo. O grupo heterociclila aromático C6-C10 pode ser um grupo fenila ou um grupo naftila, por exemplo. O "grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10" de R1 é preferivelmente um grupo hidrocarboneto aromático C3-C8, mais preferivelmente um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo fenila, ainda mais preferivelmente um grupo cicloalquila C4-C7 e ainda mais preferivelmente um grupo C5-C6 cicloalquila. O "grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10" de B e D é preferivelmente um grupo C3-C10 cicloalquila ou um grupo C6-C10 arila, mais preferivelmente um grupo C6-C10 arila e, muitíssimo preferivelmente, um grupo fenila.
Na forma geral (1), o "grupo heterociclila de 3 a 10 membros" é um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros monocíclico ou bicíclico contendo 1 a 3 átomos selecionados do grupos consistindo de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e inclui um grupo heterociclila saturada de 3 a 10 membros, um grupo heterociclila parcialmente insaturada de 3 a 10 membros e um grupo heterociclila aromática de 5 a 10 membros. O grupo heterociclila saturada de 3 a 10 membros pode ser um grupo aziridinila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolidina, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexaidropirimidinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo peridroazepinila, um grupo homopiperazinila, um grupo homomorfolinila ou um grupo decaidroquinolinila, por exemplo. O grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros é o grupo heterociclila saturada de 3 a 10 membros acima, que é parcialmente oxidado ou o seguinte grupo heterociclila aromática de 5 a 10 membros, que é parcialmente reduzido. O grupo pode ser um grupo pirrolinila, um grupo imidazolila, um grupo prazolinila, um grupo oxazolinila, um grupo tiazolinila, um grupo diidropiridila, um grupo tetraidropiridila, um grupo diidroindolila, um grupo diidrobenzofuranila, um grupo diidrobenzotienila, um grupo diidrobenzimidazolila, um grupo diidrobenzoxazolila, um grupo diidrobenzotiazolila, um grupo diidroquinolila, um grupo tetraidroquinolila, um grupo diidroquinazolinila ou um grupo tetraidroquinazolinila, por exemplo. O grupo heterociclila aromática de 5 a 10 membros pode ser um grupo pirrolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo triazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo piranila, um grupo piridila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo azepinila, um grupo azocinila, um grupo azoninila, um grupo indolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo qunoxalinila ou um grupo quinazolinila, por exemplo. O "grupo heterociclila de 3 a 10 membros" de R1 e Grupo Substituinte β é preferivelmente um grupo heterociclila de 3 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo heterociclila saturada de 3 a 8 membros ou um grupo heterociclila aromática de 5 ou 6 membros e, ainda mais preferivelmente, um grupo heterociclila saturada de 4 a 7 membros. O "grupo heterociclila de 3 a 10 membros" de B e D é preferivelmente um grupo heterociclila saturada de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila aromática de 5 a 10 membros, mais preferivelmente um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros, e ainda mais preferivelmente um grupo heterociclila aromática de 5 ou 6 membros.
Na fórmula geral (1), o "grupo C1-C6 alquila"" ou o componente "Ci-C6 alquila" de cada substituinte é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. O grupo pode ser um grupo metila, um grupo etila, um grupo 1-propila, um grupo 2-propila, um grupo 1-butila, um grupo 2-butila, um grupo 2-metil-1-propila, um grupo 2-metil-2-propila, um grupo 1-pentila, um grupo 2-pentila, um grupo 3-pentila, um grupo 2- metil-2-butila, um grupo 3-metil-2-butila, um grupo 1-hexila, um grupo 2- hexila, um grupo 3-hexila, um grupo 2-metil-1-pentila, um grupo 3-metil-1- pentila, um grupo 2-etil-1-butila, um grupo 2,2-dimetil-1-butila ou um grupo 2,3-dimetil -1-butila, por exemplo. O "grupo C1-C6 alquila" de R2, R5, R6, R9, R11, Grupo Substituinte α e Grupo Substituinte y é preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, e mais preferivelmente um grupo C1-C2 alquila. O "grupo C1- C6 alquila" de R3 e R4 é preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, mais preferivelmente um grupo C1-C3 alquila, e muitíssimo preferivelmente um grupo metila, um grupo etila ou um grupo 2-propila. O "grupo C1-C6 alquila" de R é preferivelmente um grupo C1-C4 alquila, mais preferivelmente um grupo C1-C2 alquila, e muitíssimo preferivelmente um grupo metila. O "grupo C1-C6 alquila" de R10 é preferivelmente um grupo C2-C6 alquila. mais preferivelmente um grupo C2-C4 alquila, ainda mais preferivelmente um grupo C3-C4 alquila, e muitíssimo preferivelmente um grupo 1-propila.
Na fórmula geral (1), "grupo C3-C8 cicloalquila" é um grupo alquila cíclica tendo 3 a 8 átomos de carbono. O grupo pode ser um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila ou um grupo ciclooctila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo C3-C6 cicloalquila, e mais preferivelmente um grupo C3-C4 cicloalquila.
Na fórmula geral (I), o "o grupo heterociclila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros" é o grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. O grupo é preferivelmente um grupo heterociclila saturada contendo nitrogênio de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila aromática contendo nitrogênio de 5 a 10 membros, e mais preferivelmente um grupo heterociclila saturada contendo nitrogênio de 4 a 8 membros.
Na fórmula geral (I), o "CrC5 alquileno grupo" é um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 5 átomos de carbono. O grupo pode ser um grupo metileno, um grupo etileno [-(CH2)2, um grupo metil metileno [- CH(Me)-], um grupo trimetileno [-(CH2)3-], um grupo metil etileno [- CH(Me)CH2- ou -CH2CH(Me)-], um grupo tetrametileno [-(CH2)4, um grupo metiltrimetileno [-CH(Me)CH2CH2-, -CH2CH(Me)CH2- ou CH2CH2CH(Me)-] ou um grupo pentametileno [-(CH2)5-], por exemplo, e é preferivelmente um C2-C4 alquileno grupo, e mais preferivelmente um C2-C3 alquileno grupo.
Na fórmula geral (1), o "grupo heterociclila saturado contendo nitrogênio de 3 a 10 membros" é um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros incluído no grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima, que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. O grupo é preferivelmente um grupo heterociclila saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo heterociclila saturado contendo nitrogênio de 5 a 6 membros, ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexaidropiridinila, um grupo morfolinila ou um grupo tiomorfolinila, e muitíssimo preferivelmente um grupo piperazinila.
Na fórmula geral (I), o "grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 3 a 10 membros" é um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros incluído no grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima, que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. O grupo é preferivelmente um grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros, e ainda mais preferivelmente um grupo pirrolinila, um grupo imidazolinila, um grupo diidropiridila ou um grupo tetraidropiridila.
Na fórmula geral (I), o "grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C10" é um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C10 (grupo cicloalquila C3-C10) incluído no grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10 acima. O grupo é preferivelmente um grupo cicloalquila C4-C8, mais preferivelmente um grupo cicloalquila C5-C6, e muitíssimo preferivelmente um grupo cicloexila.
Na fórmula geral (I), o "grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10" é um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10 incluído no grupo hidrocarboneto cíclico C3- C10 acima. O grupo é preferivelmente um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C4-C8, e mais preferivelmente um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C5-C6.
Na fórmula geral (I), o "grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros" é um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros incluído no grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima. O grupo é preferivelmente um grupo heterociclila saturado de 4 a 10 membros, mais preferivelmente ura grupo heterociclila saturado de 5 a 6 membros, e ainda mais preferivelmente um grupo pirrolidila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexaidropiridinila, um grupo morfolinila ou um grupo tiomorfolinila.
Na fórmula geral (I), o "grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros" é um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros incluído no grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima. O grupo é preferivelmente um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 4 a 8 membros, mais preferivelmente um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros, e ainda mais preferivelmente um grupo pirrolinila, um grupo imidazolinila, um grupo diidropiridila ou um grupo tetraidropiridila.
Na fórmula geral (I), o "C1-C6 alquileno grupo" é um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 1 um 6 átomos de carbono. O grupo pode ser um grupo metileno, um grupo etileno [-(CH2)2-], um grupo metilmetileno [-CH(Me)-], um grupo trimetileno [-(CH2)3-], um grupo metiletileno [- CH(Me)CH2- ou -CH2CH(Me)-], um grupo tetrametileno [-(CH2)4, um grupo metiltrimetileno [-CH(Me)CH2CH2-, -CH2CH(Me)CH2- ou -CH2CH2CH(Me)-], um grupo pentametileno [-(CH2)5-] ou um grupo hexametileno [-(CH2)6, por exemplo, e é preferivelmente um grupo C1-C4 alquileno, mais preferivelmente um grupo C1-C2 alquileno, e muitíssimo preferivelmente um grupo metileno.
Na fórmula geral (I), o "grupo C2-C6 alquenileno " é um grupo alquenileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. O grupo pode ser um grupo vinileno [-CH=CH-], um grupo propenileno (grupo alileno) [-CH=CH-(CH2)- ou -(CH2)-CH=CH-], um grupo 1-metilvinileno, um grupo 2-metilvinileno, um grupo butenileno, um grupo 1-metilpropenileno, um grupo 2-metil-l- propenileno, um grupo 3-metil-l-propenileno, um grupo pentenileno ou um grupo hexenileno, por exemplo, e é preferivelmente um grupo C2-C4 alquenileno, e mais preferivelmente um grupo C2-C3 alquenileno.
Na fórmula geral (I), o "grupo C2-C6 alquinileno " é um grupo alquinileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e
tendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. O grupo pode ser um grupo etileno [-C=C-], um grupo propinileno [-C=C-(CH2)- ou -(CH2)-C=C-], um grupo butinileno, um grupo 1-meti 1 -1-propenileno, um grupo pentinileno ou um grupo hexinileno, por exemplo, e é preferivelmente um grupo C2-C4 alquinileno, e mais preferivelmente um grupo C2-C3 alquinileno.
Na fórmula geral (I), o "C3-C8 grupo hidrocarboneto cíclico saturado" é equivalente ao grupo C3-C8 cicloalquila acima. O grupo é preferivelmente um grupo C3-C6 cicloalquila, e mais preferivelmente um grupo C3-C5 cicloalquila.
Na fórmula geral (I), o "grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C8" é um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-Ci0 incluído no grupo hidrocarboneto cíclico C3- Ci0 acima, que tem 3 a 8 átomos de carbono. O grupo pode ser um grupo ciclopropenila, um grupo ciclobutenila, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclopentadienila, um grupo cicloexenila, um grupo cicloexanodienila, um grupo cicloeptenila, um grupo cicloeptanodienila, um grupo ciclooctenila, um grupo ciclooctanodienila ou um grupo ciclooctanotrienila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3- C6, e mais preferivelmente um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C5.
Na fórmula geral (I), o "grupo heterociclila saturado de 3 a 8 membros" é um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros incluído no grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima, que é um grupo de 3 a 8 membros. O grupo pode ser um grupo aziridinila, um grupo azetidinila, um grupo pirrolidila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo hexaidropiridinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo peridroazepinila, um grupo homopiperazinila ou um grupo homomorfolinila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo heterociclila saturado de 3 a 6 membros, e mais preferivelmente um grupo heterociclila saturado de 3 a 5 membros.
Na fórmula geral (I), o "grupo heterociclila insaturado de 3 a 8 membros" é um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros incluído no grupo heterociclila de 3 a 10 membros acima, que é um grupo de 3 a 8 membros. O grupo pode ser um grupo pirrolinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolinila, um grupo oxazolinila, um grupo tiazolinila, um grupo diidropiridila ou um grupo tetraidropiridila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 6 membros, e mais preferivelmente um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 5 membros.
Na fórmula geral (I), o "grupo halogênio C1-C6 alquila" é o grupo CrC6 alquil acima substituído por grupos 1 a 7 halogênios descritos abaixo. O grupo pode ser um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo diclorometila, um grupo dibromometila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-bromoetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2-iodoetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo tricloroetila, um grupo pentafluoroetila, um grupo 3-fluoropropila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 4-fluorobutila, um grupo 5-fluoropentila ou um grupo 6-fluoroexila, por exemplo. O grupo é preferivelmente um grupo CrC4 alquila, e mais preferivelmente um grupo halogênio C1-C2 alquila (em que o(s) grupo(s) halogênio são 1 a 5 grupos selecionados do grupo consistindo de um grupo fluoro e um grupo cloro).
Na fórmula geral (I), o "grupo halogênio (C1-C6 alcóxi) " é o grupo alcóxi CrC6 alcóxi substituído por grupos de 1 a 7 halogênios descritos abaixo. O grupo pode ser um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo diclorometóxi, um grupo dibromometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo triclorometóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2-bromoetóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo 2-iodoetóxi, um grupo 2,2- difluoroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo tricloroetóxi, um grupo pentafluoroetóxi, um grupo 3-fluoropropóxi, um grupo 3-cloropropóxi, um grupo 4-fluorobutóxi grupo, um grupo 5-fluoropentilóxi ou um grupo 6— fluoroexilóxi, por exemplo, e é preferivelmente um grupo halogênio (Cj-C4 alcóxi), mais preferivelmente um grupo halogênio (CrC2 alcóxi) (em que o(s) grupo(s) halogênio são 1 a 5 grupos selecionados do grupo consistindo de um grupo fluoro e um grupo cloro), e ainda mais preferivelmente um grupo difluorometóxi ou um grupo trifluorometóxi.
Na fórmula geral (I), o "grupo (CrC6 alquil)carbonilamino" é um amino grupo substituído por um grupo (Cj-C6 alquil)carbonila descrito acima. O grupo pode ser um grupo metilcarbonilamino, um grupo etilcarbonilamino, um grupo 1-propilcarbonilamino, um grupo 2- propilcarbonilamino, um grupo lbutilcarbonilamino, um grupo 2- butilcarbonilamino, um grupo 2-metil-lpropilcarbonilamino, um grupo 2- metil-2-propilcarbonilamino, um grupo 1-pentilcarbonilamino, um grupo 2- pentilcarbonilamino, um grupo 3-pentilcarbonilamino, um grupo 2-metil-2- butilcarbonilamino, um grupo 3-metil-2-butilcarbonilamino, um grupo 1- hexilcarbonilamino, um grupo 2-hexilcarbonilamino, um grupo 3- hexilcarbonilamino, um grupo 2-metil-1-pentilcarbonilamino, um grupo 3— metil-l-pentilcarbonilamino, um grupo 2-etil-l-butilcarbonilamino, um grupo 2,2-dimetil-l-butilcarbonilamino ou um grupo 2,3-dimetil-l- butilcarbonilamino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (Cj-C4 alquil)carbonilamino, e mais preferivelmente um grupo (Cj -C2 alquil)carbonilamino.
Na fórmula geral (I), o " grupo (CrC6 alquilamino) carbonila" é um grupo carbonila substituído por um grupo CrC6 alquilamino descrito acima. O grupo pode ser um grupo metilaminocarbonila, um grupo etilamino carbonila, um grupo 1-propilaminocarbonila, um grupo 2- propilaminocarbonila, um grupo 1-butilamino carbonila, um grupo 2- butilaminocarbonila, um grupo 2-meti 1 -1-propilaminocarbonila, um grupo 2- meti 1 -2-propilaminocarbonila, um grupo 1-pentilaminocarbonila, um grupo .2-pentilaminocarbonila, um grupo 3-pentilaminocarbonila, um grupo 1- hexilaminocarbonila, um grupo 2-hexilaminocarbonila ou um grupo 3- hexilaminocarbonila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (Ci -C4 alquilamino)carbonila, e mais preferivelmente um grupo (Ci-C2 alquilamino)carbonila.
Na fórmula geral (I), o " grupo di(C)-C6 alquil)aminocarbonila" é um grupo carbonila substituído por um grupo di(Ci - C6 alquil)amino descrito acima. O grupo pode ser um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo metiletilamino carbonila, um grupo metilpropilaminocarbonila [tal como um grupo N-meti 1 -N-( 1 — propil)aminocarbonila], um grupo metilbutilaminocarbonila [tal como um grupo N-(l- butil)-N-metilamino carbonila], um grupo metilpentilaminocarbonila, um grupo metilexilaminocarbonila, um grupo dietilamino carbonila, um grupo etilpropilaminocarbonila [tal como um grupo N-etil-N-(l-propil)aminocarbonila], um grupo etilbutilaminocarbonila, um grupo dipropilaminocarbonila, um grupo propilbutilaminocarbonila, um grupo dibutilaminocarbonila, um grupo dipentilaminocarbonila ou um grupo diexilaminocarbonila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo di(Ci-C4 alquil)aminocarbonila, e mais preferivelmente um grupo di(Ci-C2 alquil)aminocarbonila.
Na fórmula geral (I), o "grupo (CrC6 alquilamino)sulfonila " é um grupo sulfonila (-SO2) substituído por um grupo CrC6 alquilamino descrito acima. O grupo pode ser um grupo (metilamino) sulfonila, um grupo (etilamino)sulfonila, um grupo (1-propilamino) sulfonila, um grupo (2- propilamino) sulfonila, um grupo (1-butilamino) sulfonila, um grupo (2- butilamino) sulfonila, um grupo (2-meti 1-lpropilamino) sulfonila, um grupo (2-meti 1-2-propilamino) sulfonila, um grupo (1-pentilamino) sulfonila, um grupo (2-pentilamino) sulfonila, um grupo (3-pentilamino) sulfonila, um grupo (1-hexilamino) sulfonila, um grupo (2-hexilamino) sulfonila ou um grupo (3-hexilamino) sulfonila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (C1-C4 alquilamino) sulfonila, e mais preferivelmente um grupo (C1-C2 alquilamino) sulfonila.
Na fórmula geral (I), o "grupo di(C1-C6 alquil)aminossulfonila" é um grupo sulfonila (-SO2-) cujo átomo de enxofre é substituído por um grupo di(C1-C6 alquil)amino descrito acima. O grupo pode ser um grupo (dimetilamino)sulfonila, um grupo (metiletilamino)sulfonila, um grupo (metilpropilamino)sulfonila [tal como um grupo [N-meti 1-N-( 1- propil)amino]sulfonila], um grupo (metilbutilamino)sulfonila [tal como um grupo [N-(l-butil)-N-metilamino]sulfonila], um grupo (metilpentilamino)sulfonila, um grupo (metilexilamino)sulfonila, um grupo (dietilamino)sulfonila, um grupo (etilpropilamino)sulfonila [tal como um grupo [N-etil-N-(l-propil)amino] sulfonila], um grupo (etilbutilamino)sulfonila, um grupo (dipropilamino)sulfonila, um grupo (propilbutilamino)sulfonila, um grupo (dibutilamino)sulfonila, um grupo (dipentilamino)sulfonila ou um grupo (diexilamino)sulfonila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo di(C1-C4 alquil)aminossulfonila, e mais preferivelmente um grupo di(C1-C2 alquil)aminossulfonila.
Na fórmula geral (I), o "grupo halogênio" pode ser um grupo fluoro, um grupo cloro, um grupo bromo ou um grupo iodo e é preferivelmente um grupo fluoro, um grupo cloro ou um grupo bromo, e mais preferivelmente um grupo fluoro ou um grupo cloro.
Na fórmula geral (I), o "grupo C6-C10 arila " é um grupo hidrocarboneto aromático de 6 a 10 membros. O grupo pode ser um grupo fenila ou um grupo naftila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo fenila.
Na fórmula geral (I), o "grupo (C1-C6 alcóxi)imino " é um grupo hidroximino (=N-OH) cujo átomo de oxigênio é substituído por um 5 grupo C1-C6 alquila descrito acima. O grupo pode ser um grupo metoxiimino, um grupo etoxiimino, um grupo 1-propoxiimino, um grupo 2-propoxiimino, um grupo 1-butoxiimino, um grupo 1-pentiloxiimino ou um grupo 1- hexiloxiimino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (C1-C4 alcóxi)imino, e mais preferivelmente um grupo (C1-C2 alcóxi)imino. Na fórmula geral (I), o "grupo C1-C6 alquilsulfinila " é um
grupo sulfinila (-SO-) substituído por um grupo C1-C6 alquila descrito acima. O grupo pode ser um grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfinila, um grupo 1- propilsulfinila, um grupo 2-propilsulfinila, um grupo 1-butilsulfinila, um grupo 2-butilsulfmila, um grupo 2-metil-lpropilsulfinila, um grupo 2-metil- 2-propilsulfinila, um grupo 1-pentilsulfinila, um grupo 2-pentilsulfinila, um grupo 3-pentilsulfinila, um grupo 2-metil-2-butilsulfinila, um grupo 3-metil- 2-butilsulfinila, um grupo 1-hexilsulfinila, um grupo 2-hexilsulfinila, um grupo 3-hexilsulfinila, um grupo 2-metil-l-pentilsulfinila, um grupo 3-metil- lpentilsulfinila, um grupo 2-etil-l-butilsulfinila, um grupo 2,2-dimetil-l- butilsulfínila ou um grupo 2,3-dimetil-l-butilsulfinila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo CrC4 alquilsulfinila, e mais preferivelmente um grupo CrC2 alquilsulfinila.
Na fórmula geral (I), o "grupo C1-C6 alquilsulfonila " é um grupo sulfonila (-SO2-) substituído por um grupo CrC6 alquila descrito acima. O grupo pode ser um grupo metanossulfonila, um grupo etanossulfonila, um grupo 1-propanossulfonila, um grupo 2- propanossulfonila, um grupo 1-butanossulfonila, um grupo 2- butanossulfonila, um grupo 2-metil-1-propanossulfonila, um grupo 2-metil- 2-propanosulfonila, um grupo lpentanossulfonila, um grupo 2- pentanossulfonila, um grupo 3-pentanossulfonila, um grupo 2-meti 1-2- butanossulfonila, um grupo 3-metil-2-butanossulfonila, um grupo 1- hexanossulfonila, um grupo 2-hexanossulfonila, um grupo 3- hexanossulfonila, um grupo 2-meti 1 -1-pentanossulfonila, um grupo 3-meti 1-1-pentanossulfonila, um grupo 2-etil-l-butanossulfonila, um grupo 2,2- dimeti 1-1 -butanossulfonila ou um grupo 2,3-dimetil-l-butanossulfonila, por exemplo, e é preferivelmente um grupo CrC4 alquilsulfonila, e mais preferivelmente um grupo CrC2 alquilsulfonila.
Na fórmula geral (I), o "grupo (CrC6 alquil)sulfonilamino" é um grupo amino substituído por um grupo CrC6 alquilsulfonila descrito acima. O grupo pode ser um grupo metano sulfonilamino, um grupo etanosulfonilamino, um grupo 1-propanosulfonilamino, um grupo 2- propanosulfonilamino, um grupo 1-butano sulfonilamino, um grupo 2- butanosulfonilamino, um grupo 2-meti 1 -1-propano sulfonilamino, um grupo2-meti 1-2-propanosulfonilamino, um grupo 1-pentanossulfonilamino, um grupo 2-pentanossulfonilamino, um grupo 3-pentanossulfonilamino, um grupo 2-meti 1 -2-butanosulfonilamino, um grupo 3-metil-2- butanosulfonilamino, um grupo 1-hexanosulfonilamino, um grupo 2— hexanosulfonilamino, um grupo 3-hexanosulfonilamino, um grupo 2-meti 1-1- pentanossulfonilamino, um grupo 3-metil -1-pentanossulfonilamino, um grupo 2-etil-l-butanossulfonilamino, um grupo 2,2-dimetil-l- butanosulfonilamino grupo ou um grupo 2,3-dimetil-l-butanossulfonilamino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (Cj-C4 alquil)sulfonilamino, e mais preferivelmente um grupo (CrC2 alquil)sulfonilamino.
Na fórmula geral (I), o "grupo (Ci-C6 alquilamino)carbonilamino" é um grupo amino substituído por um grupo (Cr C6 alquilamino)carbonila descrito acima. O grupo pode ser um grupo (metilamino)carbonilamino, um grupo (etilamino)carbonilamino, um grupo (l-propilamino)carbonilamino, um grupo (2-propilamino) carbonilamino, um grupo (l-butilamino)carbonilamino, um grupo (2butilamino)carbonilamino, um grupo (2-metil-l-propilamino) carbonilamino, um grupo (2-metil-2- propilamino)carbonilamino, um grupo (l-pentilamino)carbonilamino, um grupo (2-pentilamino) carbonilamino, um grupo (3- pentilamino)carbonilamino, um grupo (l-hexilamino)carbonilamino, um grupo (2-hexilamino)carbonilamino grupo ou um grupo (3- hexilamino)carbonilamino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (C1C4 alquilamino)carbonilamino, e mais preferivelmente um grupo (C1-C2 alquilamino)carbonilamino grupo.
Na fórmula geral (I), o "grupo di(C1-C6 alquil)aminocarbonilamino " é um grupo amino substituído por um grupo di(C1-C6 alquil)aminocarbonila descrito acima. O grupo pode ser um grupo (dimetilamino)carbonilamino, um grupo (metiletilamino) carbonilamino, um grupo (metilpropilamino)carbonilamino [tal como um grupo [N-meti 1-N-( 1 - propil)amino]carbonilamino], um grupo (metilbutilamino)carbonilamino [tal como um grupo [N-(l-butil)-N- metilamino]carbonilamino], um grupo (metilpentilamino) carbonilamino, um grupo (metilexilamino)carbonilamino, um grupo (dietilamino) carbonilamino, um grupo (etil propilamino)carbonilamino [tal como um grupo [N-etil-N-(l- propil)amino]carbonilamino], um grupo (etilbutilamino)carbonilamino, um grupo (dipropilamino) carbonilamino, um grupo (propilbutilamino)carbonilamino, um grupo (dibutilamino)carbonilamino, um grupo (dipentilamino)carbonilamino ou um grupo (diexilamino)carbonilamino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo di(C1C4 alquil)aminocarbonilamino, e mais preferivelmente um grupo di(C1- C2 alquil)aminocarbonilamino.
Na fórmula geral (I), o "grupo (C1-C6 alquilamino)sulfonilamino" é um grupo sulfonilamino (-SO2NH-) cujo átomo de enxofre é substituído por um grupo C1C6 alquilamino descrito acima. O grupo pode ser um grupo (metilamino)sulfonilamino, um grupo (etilamino)sulfonilamino, um grupo (l-propilamino)sulfonilamino, um grupo (2-propilamino)sulfonilamino, um grupo (1-butilamino) sulfonilamino, um grupo (2-butilamino)sulfonilamino, um grupo (2-metil-l- propilamino)sulfonilamino, um grupo (2-metil-2- propilamino)sulfonilamino, um grupo (l-pentilamino)sulfonilamino, um grupo (2- pentilamino)sulfonilamino, um grupo (3-pentilamino) sulfonilamino, um grupo (l-hexilamino)sulfonilamino, um grupo (2-hexilamino)sulfonilamino ou um grupo (3-hexilamino)sulfonilamino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo (C1-C4 alquilamino) sulfonilamino, e mais preferivelmente um grupo (C1-C2 alquilamino)sulfonilamino.
Na fórmula geral (I), o "grupo di(C1-C6 alquil) aminossulfonilamino" é um grupo sulfonilamino (-SO2NH-) cujo átomo de enxofre é substituído por um grupo di(C1-C6 alquil)amino grupo descrito acima. O grupo pode ser um (dimetilamino)sulfonilamino, um grupo (metiletilamino)sulfonilamino, um grupo (metilpropilamino) sulfonilamino [tal como um grupo [N-metil-N-(l-propil) amino] sulfonilamino], um grupo (metilbutilamino)sulfonilamino [tal como um grupo [N-(l-butil)-N- metilaminojsulfonilamino], um grupo (metilpentilamino)sulfonilamino, um grupo (metilexilamino) sulfonilamino, um grupo (dietilamino)sulfonilamino, um grupo (etilpropilamino)sulfonilamino [tal como um grupo [N-eti 1-N-( 1- propil)amino]sulfonilamino], um grupo (etilbutilamino)sulfonilamino, um grupo (dipropilamino)sulfonilamino, um grupo (propilbutilamino) sulfonilamino, um grupo (dibutilamino)sulfonilamino, um grupo (dipentilamino)sulfonilamino ou um grupo (diexilamino)sulfonilamino, por exemplo, e é preferivelmente um grupo di(C1-C4 alquil)aminossulfonilamino, e mais preferivelmente um grupo di(C1-C2 alquil)aminossulfonilamino.
Na fórmula geral (I), a e b independentemente representam preferivelmente um inteiro de O to 3, mais preferivelmente um inteiro de O a .2, e muitíssimo preferivelmente 0 ou 1. Na fórmula geral (I), X forma uma parte de A, e cada grupo cíclico definido para A contém X como uma sua parte. A é preferivelmente um grupo tendo a fórmula Aa, Ab ou Ac mostradas abaixo, mais preferivelmente um grupo tendo a fórmula Aa ou Ab e, muitíssimo preferivelmente, um grupo tendo a fórmula Ab.
O composto representado pela forma geral (I) de acordo com a presente invenção pode formar um sal de adição de ácido e o sal
de adição de ácido é incluído na presente invenção. Os sais de adição de ácido podem ser cloridretos, bromidretos, sulfatos, nitratos, fosfatos, acetatos, oxalatos, malonatos, fumaratos, maleatos, ácido 1-málico, ácido D-málico, ácido 1-tartárico, ácido D-tartárico, ftalatos, trifluoroacetatos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, 2,4- dimetilbenzenossulfonatos, 2,4,6-trimetila benzenossulfonatos, 4— etilbenzenossulfonatos ou naftalenossulfonatos, por exemplo. O composto representado pela forma geral (I) de acordo com a presente invenção pode formar um sal de adição de ácido com um ácido em qualquer relação. Cada um dos sais de adição de ácido (tais como um sal monoácido, um sal diácido e um sal hemiácido (1/2 sal ácido)) ou uma sua mistura é incluído na presente invenção.
O composto representado pela forma geral (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção pode formar um hidrato ou um solvato. Cada um do hidrato e solvato ou uma mistura deles é incluído na presente invenção.
Quando o composto representado pela forma geral (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção tiver pelo menos um centro assimétrico, assimetria axial, dupla ligação carbono- carbono, grupo amidino ou similar, isômeros ópticos (incluindo enantiômeros e diastereômeros), isômeros geométricos, tautômeros e rotâmeros podem estar presentes. Estes isômeros e suas misturas são descritos por uma única fórmula, tal como a fórmula (I). A presente invenção inclui cada um destes isômeros e suas misturas em qualquer relação (incluindo racematos).
Na presente invenção, a hipertensão inclui formas comumente conhecidas de hipertensão e inclui hipertensão essencial; e hipertensão secundária, tal como hipertensão renal, hipertensão endócrina ou hipertensão neurogênica, por exemplo.
O composto representado pela forma geral (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção tem excelentes propriedades em termos de atividade inibitória da renina, solubilidade, permeabilidade da membrana celular, absorção oral, concentração sangüínea, estabilidade metabólica, distribuição no tecido, biodisponibilidade, atividade in vitro, atividade in vivo, rápido início de feito do medicamento, um efeito duradouro do medicamento, estabilidade física, interação do medicamento, toxicidade e similares e é útil como um medicamento [em particular, um medicamento para o tratamento ou prevenção (preferivelmente tratamento) da hipertensão].
Os compostos preferidos representados pela forma geral (I) podem ser os compostos mostrados nas seguintes Tabelas 1 a 3. Entretanto, o composto da presente invenção não é limitado a estes compostos.
As seguintes abreviações são usadas nas seguintes Tabelas 1 a .3.
(S)Bu-Me: (S)-2-Metil-l-butila
(S)Bu-OH: (S)-1 -Hidróxi-3-meti 1 -2-butila
cHx: Cicloexila
cPn: Ciclopentila
cPr: Ciclopropila
diF-cHx: 4,4-difluoro-l-cicloexila
Et: Etila
iBu: 2-Metil-l-propila 41
IPr: 2-Propila
Me: Metila
nBu: 1-Butila
Py: Piridila
Thp: Tetraidropiranila
[Tabela 1]
(<formula>formula see original document page 42</formula> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> OH .1-1033 (CH2)2CMe2 OH Ab Me Me ligação Ba 2-C1-5-F
.1-1034 (CH2)2CMe2 OH Ab Me Me ligação Ba 2-Me .1-1035 (CH2)2CMe2 OH Ab Me Me ligação Ba 2-Et .1-1036 CH2C(CH2C H3)2(OH) Ab Me Me ligação Ba 2-Me-5-F .1-1037 (CH2)2CMe2 OH Ab Me Me ligação Ba 2-CF3 .1-1038 trans-4-ΗΟ- cHx Ab Me Me ligação Ba 2-C1 .1-1039 trans-4-ΗΟ- cHx Ab Me Me ligação Ba 2-Me-5-F .1-1040 trans-4-ΗΟ- cHx Ab Me Me ligação Ba 2-C1-5-F .1-1041 trans-4-ΗΟ- cHx Ab Me Me ligação Ba 2-Me-3-F .1-1042 nBu Ae Me Me ligação Ba 2-C1-5-F
[Tabela 2)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Compost R1 R3 R 4 A B R12 o
exemplar n°.
.2-1 nBu Et H Aa Ba - .2-2 nBu Et H Ab Ba - .2-3 nBu Et H Ab Ba 2-Me .2-4 nBu Et H Ab Ba 2-OMe <formula>formula see original document page 70</formula> <table>table see original document page 71</column></row><table> <formula>formula see original document page 72</formula> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> [Tabela 3)
<formula>formula see original document page 74</formula> <table>table see original document page 75</column></row><table> Entre os compostos mostrados nas Tabelas 1 a 3 acima, um composto preferido é um composto do Composto Exemplar No. 1-2, 1-11, 1 -14, 1-16, 1-18, 1-24, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-49, 1-54, 1-55, 1-71, 1-72, 1 -73, 1-75, 1-79, 1-82, 185, 1-87, 1-89, 1-121, 1-122, 1-135, 1-142, 1-168, 1 -170, 1-179, 1-195, 1-197, 1-211, 1-213, 1-244, 1-288, 1-403, 1-423, 1-426, 1 -429, 1-432, 1-433, 1-434, 1-436, 1-438, 1-440, 1-446, 1-447, 1-466, 1-467, 1 -468, 1-469, 1-491, 1-493, 1-494,1-495, 1-496, 1-502, 1-505, 1-510, 1-512, 1 -578, 1-612, 1-619, 1-645, 1-647, 1-656, 1-672, 1-674, 1-690, 1-726, 1-1041,1 -732, 1-734, 1-739, 1-740, 1-756, 1-757, 1-758, 1-760, 1-770, 1-774, 1-776,1 -782, 1-791, 1-825, 1-826, 1-827, 1-833, 1-841, 1-842, 1-872, 1-876, 1-884,1 -900, 1-918, 1-920, 1-926, 1-935, 1-969, 1-970, 1-971, 1-972, 1-973, 1-974,1 -975, 1-976, 1-977, 1-978, 1-979, 1-980, 1-981, 1-982, 1-983, 1-984, 1-985,1 -986, 1-987, 1-988, 1-989, 1-990, 1-991, 1-992, 1-993, 1-994, 1-995, 1-996,1 -997, 1-998, 1-999, 1-1000, 1-1001, 1-1002, 1-1003, 1-1004, 1-1005, 1- .1006, 1-1007, 1-1008, 11009, 1-1010, 1-1011, 1-1012, 1-1013, 1-1014, 1- .1015, 1-1016, 1-1017, 1-1018, 11019, 1-1020, 1-1021, 1-1022, 1-1023, 1- .1024, 1-1025, 1-1026, 1-1027, 1-1028, 11029, 1-1030, 1-1031, 1-1032, 1- .1033, 1-1034, 1-1035, 1-1036, 1-1037, 1-1038, 11039, 1-1040, 1-1042, 2- .147, 2-154, 2-156, 2-157, 2-161, 2-162, 2-163, 2-164, 2-168, 2-170, 2-171, 2- .173, 2-175, 2-177, 2-178, 2-179, 2-180, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-187, 2- .189, 2-191, 1-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-298, 2-199, 2-200, 2- .201, 2-202, 2-203, 2-204, 2-205, 2-206, 2-207, 2-208, 2-209, 2-210, 2-211, 2- .212, 2-213, 2-214, 2-215, 2-216, 2-217, 2-218, 2-219, 2-220, 2-221, 2-222, 2- .223, 2-224, 2-225, 2-226, 2-227, 2-228, 2-229, 2-230, 2-231, 2-232, 2-233, 2- .234, 2-235, 2-236, 2-237, 2-238, 2-239, 2-240, 2-241, 2-242, 2-243, 2-244, 2- .245, 2-246, 2-247, 2-248, 2-249, 2-250, 2-251, 2-252, 2-253, 3-4, ou 3-18,
Um composto mais preferido é um composto do Composto Exemplar No. 1-2. 1-16, 1-44, 1-45, 1-46, 1-89, 1-122, 1-170, 1-244, 1-288, .1-403, 1-423, 1-426, 1-429, 1-433, 1-434, 1-436, 1-438, 1-440, 1-446, 1-447, .1-466, 1-467, 1-468, 1-469, 1-491, 1-496, 1-502, 1-505, 510, 1-512, 1-578, 1- .647, 1-726, 1-732, 1-734, 1-739, 1-740, 1-756, 1-757, 1-758, 1-774, 1-782, 1- .791, 1-826, 1-827, 1-833, 1-841, 1-842, 1-876, 1-884, 1-918, 1-926, 1-969, 1- .974, 1-975, 1-977, 1-981, 1-982, 1-983, 1-994, 1-995, 1-1004, 1-1005, 1- .1013, 1-1014, 1-1017, 1-1022, 1-1023, 11031, 1-1038, 2-147, 2-154, 2-156, .2-157, 2-161, 2-162, 2-163, 2-168, 2-175, 2-179, 2-180, 2-182, 2-183, 2-184, .2-185, 2-187, 2-189, 2-191, 2-192, 2-198, 2-199, 2-200, 2-208, 2-209, 2-211, .2-213, 2-217, 2-218, 2-222, 2-229, 2-230, 2-233, 2-235, 2-236, 2-237, 2-238, .2-241, 2-242, 2-243, 2-244, 2-245, 2-246, 2-247, 2-248, 2-249, 2-250, 2-251, .2-252, ou 2-253,
um composto ainda mais preferido é um composto do Composto Exemplar No. 1-46, 1-89, 1-170, 1-647, 1-740, 1-826, 1-827, 1- .833, 1-841, 1-842, 1-876, 1-1017, 1-1022, 2-161, 2-162, 2-163, 2-179, 2-180, .2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-187, 2-189, 2-191, 2-192, 2-198, 2-199, 2-200, .2-229, 2-233, 2-236, 2-237, 2-241, 2-242, 2-243, 2-244, 2-245, 2-246, 2-248, 2-249, 2-250, 2-251, 2-252, ou 2-253, e
um composto ainda mais preferido é um composto do Composto Exemplar No. 1-46: butilamida do ácido (2S, 4S, 5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico,
Composto Exemplar No. 1-89: butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico,
Composto Exemplar No. 1-170: [(S)-2metilbutil]amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico,
Composto Exemplar No. 1-647: ciclopentilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico,
Composto Exemplar No. 1-740: isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
Composto Exemplar No. 1-842: (2,2-dimetilpropila )amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro2-metilfenil)-5-
oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-182: (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4 S, 5 S)-5 -amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-184: (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-185: (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-187: (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimeti 1 -4-(2metilfenil)-5-oxopiperazin-1 - il]-2-eti 1 -4-hidróxihexanóico,
Composto Exemplar No. 2-189: (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2dimetil-5-oxopiperazin-l- il]-2-eti 1 -4-hidróxihexanóico,
Composto Exemplar No. 2-200: (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2dimetil-5-oxopiperazin-l- il]-4-hidróxi-2-propilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-245: cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-246: cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-249: cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il- ]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-250: ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-251: [(S)-2-metilbutil]amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-
oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico,
Composto Exemplar No. 2-252: ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2,3-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-metilexanóico ou
Composto Exemplar No. 2-253: ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l- il]-4-hidróxi-2-metilexanóico.
O composto representado pela fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser preparado de acordo com os seguintes métodos A a D.
Método A-1 <formula>formula see original document page 79</formula> Método A-2 <formula>formula see original document page 80</formula>
Método B <formula>formula see original document page 81</formula> Método C
<formula>formula see original document page 81</formula> Método D <formula>formula see original document page 82</formula>
Nas fórmulas estruturais acima dos compostos de acordo com os Métodos A a D, R1, R2, R3, R7, R8, A, Β, X e Y são como definidos para a fórmula (I), Ra representa um grupo CrC6 alquila, Xa representa um grupo cloro, um grupo bromo ou um grupo iodo, Xb representa um grupo cloro, um grupo bromo, um grupo iodo ou um grupo metanossulfonilóxi, Boc representa um grupo terc-butoxicarbonila e Ns representa um grupo o- nitrobenzenossulfonila.
Na reação de cada uma das seguintes etapas dos Métodos A a D, quando um composto como um substrato de reação tiver um grupo inibindo a reação pretendida, tal como um grupo amino, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila, é possível apropriadamente introduzir um grupo de proteção no grupo e remover o grupo de proteção introduzido, quando necessário. Tal grupo de proteção não é particularmente limitado, contanto que seja um grupo de proteção comumente usado e pode ser um grupo de proteção descrito em T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., por exemplo. As reações para introduzir e remover o grupo de proteção podem ser realizadas de acordo com um método usual, tal como um método descrito na referência acima.
O solvente usado na reação em cada uma das seguintes etapas de Métodos AaD não é particularmente limitada, contanto que não iniba a reação e dissolva o material de partida até certo ponto. O solvente é selecionado do seguinte grupo de solventes, por exemplo. O grupo de solventes consiste de hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, pentano, éter de petróleo e cicloexano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno; éteres tais como dietila éter, diisopropila éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dietilenoglicol dimetila éter; cetonas tais como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona e cicloexanona; ésteres tais como etil acetato, propil acetato e butil acetato; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila e isobutironitrila; ácidos carboxílicos tais como ácido acético e ácido propiônico; álcoois tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil- 1-propanol e 2-metil-2-propanol; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-meti 1 -2-pirrolidona e triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tais como dimetila sulfóxido e sulfolana; água; e suas misturas.
O ácido usado na reação em cada uma das seguintes etapas dos Métodos AaD não é particularmente limitado, contanto que não iniba a reação. O ácido é selecionado do seguinte grupo ácido. O grupo ácido consiste de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico e ácido nítrico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético e ácido pentafluoropropiônico; ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido canforsulfônico.
A base usada na reação em cada uma das seguintes etapas dos Métodos AaD não é particularmente limitada, contanto não iniba a reação. A base é selecionada do seguinte grupo de base. O grupo de base consiste de carbonatos de metal alcalino,tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; bicarbonatos de metal alcalino, tais como bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de cálcio e hidróxido de bário; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; amidas de metal alcalino tais como amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; alquilamidas de lítio, tais como diisopropilamida de lítio; sililamidas tais como bistrimetilsiulilamida de lítio e bistrimetilsililamida de sódio; alquil- lítios tais como n-butil-lítio, sec-butil-lítio e terc-butil-lítio; haletos de alquilmagnésio, tais como cloreto de metilmagnésio, brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio, cloreto de etilmagnésio, brometo de etilmagnésio, cloreto de isopropilmagnésio, brometo de isopropilmagnésio e cloreto de isobutilmagnésio; e aminas orgânicas, tais como trietilamina, tributilamina,diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N- etilmorfolina, piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4- pirrolidinopiridina, 2,6-(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N5N- dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), .l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Na reação de cada uma das seguintes etapas dos Métodos A a D, a temperatura de reação varia dependendo do solvente, material de partida, reagente e similares, e o tempo de reação varia dependendo do solvente, material de partida, reagente, temperatura de reação e similares.
Na reação de cada uma das seguintes etapas dos Métodos A a D, o composto desejado em cada etapa é isolado da mistura de reação de acordo com um método usual, após término da reação. O composto desejado é obtido (i) removendo-se a matéria insolúvel, tal como um catalisador, por filtragem quando necessário, (ii) adicionando-se água e um solvente imiscível com água (tal como cloreto de metileno, dietil éter ou etil acetato) à mistura de reação para extrair o composto desejado, (iii) lavando-se a camada orgânica com água e secando-se a camada sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e (iv) evaporando-se o solvente, por exemplo. O composto desejado resultante pode ser ainda purificado quando necessário por um método usual, tal como recristalização, reprecipitação ou cromatografia de coluna de gel de sílica. O composto desejado em cada etapa pode também ser usado para a próxima reação como é, sem purificação.
Em cada etapa, os isômeros ópticos podem ser separados por cristalização fracional, empregando-se uma amina opticamente ativa,tal como desidroabietilamina ou por separação usando-se uma coluna opticamente ativa.
A reação em cada etapa dos Métodos A a D é descrita abaixo.
(Método A)
O Método A consiste do Método A-Ie Método A-2 e é um método para preparar um composto tendo a fórmula (Ia) incluída na fórmula
(I).
(Etapa A-1)
A Etapa A-I é uma etapa de reagir um composto (1) com um composto (2) na presença de uma base. O composto (1) pode ser preparado de acordo com o método descrito em Tetrahedron Lett., 1989, vol. 28, p. 6497. O composto (2) é conhecido ou é facilmente preparado de um composto conhecido.
A base usada é preferivelmente um bicarbonato de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, uma amida de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, uma alquilamida de lítio, uma sililamida, um alquil-lítio, um haleto de alquilmagnésio ou uma amina orgânica, mais preferivelmente um haleto de alquilmagnésio ou uma amina orgânica e, muitíssimo preferivelmente, brometo de etilmagnésio, trietilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina ou uma combinação deles.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter ou um éster, mais preferivelmente um éter ou um hidrocarboneto halogenado e, muitíssimo preferivelmente, tetraidrofiirano ou cloreto de metileno.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, -30 a 40 0C.
O tempo de reação é preferivelmente de cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 15 minutos a 48 horas.
(Etapa A-2)
A Etapa A-2 é uma etapa de tratar um composto (3) obtido na Etapa A-I com um reagente sililante e uma base.
O reagente sililante usado pode ser um clorossilano, tal como clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano ou t-butildimetilclorossilano, ou um triflato de silila, tal como trimetilsilila triflato, trietilsilila triflato ou t- butildimetilsilila triflato, por exemplo, e é preferivelmente um clorossilano e, muitíssimo preferivelmente, clorotrimetilsilano.
A base usada é preferivelmente uma lítio alquilamida, uma sililamida ou um alquil-lítio, mais preferivelmente uma alquilamida de lítio e, muitíssimo preferivelmente, diisopropilamida de lítio.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático ou um éter, mais preferivelmente um éter e, muitíssimo preferivelmente, tetraidrofurano.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 100 0C e, mais preferivelmente, -78 a 40 0C.
A temperatura de reação é preferivelmente de 30 minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 1 a 24 horas.
(Etapa A-3)
A Etapa A-3 consiste de
(Etapa A-3 a): uma etapa de reagir um composto (4), obtido na Etapa A-2, com um reagente halogenante; e
(Etapa A-3b): uma etapa de reagir um composto obtido na Etapa A-3a com dimetilamina, na presença de uma base.
(Etapa A-3 a)
O agente halogenante usado pode ser cloreto de tionila; um haleto de fósforo tal como tricloreto de fósforo, oxitricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo ou pentabrometo de fósforo; cloreto de oxalila; ou uma combinação de um reagente selecionado do grupo consistindo de tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono, hexacloroetano, N-clorossuccinimida e ácido N-bromossuccínico e trifenilfosfina, por exemplo,e é preferivelmente cloreto de tionila ou cloreto de oxalila e, muitíssimo preferivelmente, cloreto de oxalila. Uma combinação do reagente halogenante acima e Ν,Ν-dimetilformamida é ainda mais preferida.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster ou uma nitrila, mais preferivelmente um hidrocarboneto aromático ou um hidrocarboneto halogenado e, muitíssimo preferivelmente, cloreto de metileno. Esta etapa pode também ser realizada na ausência de um solvente.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, 0 a 80 0C.
O tempo de reação é preferivelmente de 30 minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 60 minutos a seis horas.
(Etapa A-3b)
A base usada é preferivelmente um bicarbonato de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, uma amida de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, uma alquilamida de lítio, uma sililamida, um alqui 1 -lítio ou uma amina orgânica, mais preferivelmente uma amina orgânica e, muitíssimo preferivelmente, dimetilamina. Nesta etapa, uma solução de dimetilamina em um álcool ou água é preferivelmente usada e uma solução de dimetilamina em água é mais preferivelmente usada.
O solvente usado é o mesmo que na Etapa A-3a.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, -30 a 30 0C.
O tempo de reação é preferivelmente de cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, cinco minutos a 24 horas.
Na Etapa A-3, o composto (4) pode também ser reagido com dimetilamina na presença de um agente de condensação.
O agente de condensação usado não é particularmente limitado, contanto que seja usado para uma reação de amidação. O agente de condensação pode ser um agente de condensação descrito em R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc. ou similares. Por exemplo, o agente de condensação usado pode ser
(i)uma combinação de um fosfoéster, tal como cianeto de dietilfosforila e a seguinte base:
(ii)uma carbodiimida tal como 1,3-dicicloexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida ou 1 -eti 1 -3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC); uma combinação da carbodiimida acima. e a base acima; uma combinação da carbodiimida acima e um composto de N-hidróxi, tal como N- hidroxissuccinimida; ou
(iiiOum composto de imidazol, tal como N5N'- carbonildiimidazol (CDI).
(Etapa A-4)
A Etapa A-4 é uma etapa de tratar um composto (5) obtido na Etapa A-3 com um reagente halogenante.
O reagente halogenante pode ser um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo; uma N-halogênioamida, tal como N-clorossuccinimida, N- bromossuccinimida, N-iodossuccinimida ou l,3-bromo-5,5-dimetilidantoína; ou uma α-halocetona tal como ácido 5,5-dibromo-Meldrum e é preferivelmente uma N-halogênioamida e, muitíssimo preferivelmente, N- bromossuccinimida. Nesta etapa, o reagente halogenante é preferivelmente um reagente brominante. Nesta etapa, um aditivo pode ser apropriadamente usado quando necessário. O aditivo usado é preferivelmente ácido acético ou diidrogenfosfato de sódio e, muitíssimo preferivelmente, ácido acético.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila, uma amida, água ou uma mistura deles, mais preferivelmente uma mistura de um éter e água e, muitíssimo preferivelmente, uma mistura de tetraidrofurano e água.
A temperatura de reação é preferivelmente de -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, -30 a 40 0C.
O tempo de reação é preferivelmente de cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 30 minutos a 24 horas. (Etapa A-5)
A Etapa A-5 é uma etapa de tratar um composto (6) obtido na Etapa A-4 com um reagente azidante.
O reagente azidante usado pode ser uma amida metálica, tal como azida de lítio, ou azida de sódio; uma azida de amônio, tal como azida de tetra-n-butilamônio; ou uma azida de silila, tal como trimetilsilila azida, por exemplo, e é preferivelmente uma azida metálica, e muitíssimo preferivelmente azida de sódio. Nesta etapa, o reagente azidante pode ser apropriadamente usado em combinação com um aditivo quando necessário. O aditivo usado é preferivelmente um catalisador de transferência de fase, tal como brometo de tetra-n-butilamônio, cloreto de benziltrietilamônio, Aliquat 336 (marca comercial), 15-coroa-5-éter ou 18-coroa-6-éter.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um éter, um éster, uma nitrila, uma amida, um sulfóxido, água ou uma mistura deles, mais preferivelmente uma amida, um sulfóxido ou uma mistura de um hidrocarboneto aromático e água e, muitíssimo preferivelmente, N,N'-dimetilpropilenouréia.
A temperatura de reação é preferivelmente de 0 a 150 0C, mais preferivelmente 20 a 100 0C e, muitíssimo preferivelmente, 40 a 60 0C.
O tempo de reação é preferivelmente de cinco minutos a sete dias e, mais preferivelmente, 30 minutos a 96 horas.
(Etapa A-6)
A Etapa A-6 é uma etapa de reduzir um composto (7) obtido
na Etapa A-5.
Esta etapa é preferivelmente realizada por redução catalítica. O catalisador usado para redução catalítica pode ser um composto de paládio, tal como paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio ou sulfato de paládio-bário; um composto de platina, tal como óxido de platina ou negro de platina; um composto de ródio, tal como óxido de ródio-alumínio ou cloreto de trifenilfosfma-ródio; um composto de níquel, tal como níquel de Raney, por exemplo, e é preferivelmente um composto de paládio e, muitíssimo preferivelmente, paládio-carbono.
A pressão de hidrogênio na redução catalítica é preferivelmente de 1 a 10 atme, mais preferivelmente, 1 atm.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila, um álcool, uma amida, água ou uma mistura deles, mais preferivelmente um éter ou um álcool e, muitíssimo preferivelmente, etanol. Nesta etapa, um ácido pode ser apropriadamente usado quando necessário. O ácido usado pode ser ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico, por exemplo e, muitíssimo preferivelmente, ácido clorídrico.
A temperatura de reação é preferivelmente -20 a 200 0C e, mais preferivelmente, 0 a 100 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e,mais preferivelmente, 15 minutos a 24 horas.
(Etapa A-7)
A Etapa A-7 é uma etapa de reagir um composto (8) obtido na Etapa A-6 com cloreto de o-nitrobenzenossulfonila, na presença de uma base.
A base usada é preferivelmente um bicarbonato de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino, um alcóxido metálico ou uma amina orgânica, mais preferivelmente uma amina orgânica e, muitíssimo preferivelmente, trietilamina.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila, um álcool, uma amida, água ou uma mistura deles, mais preferivelmente uma mistura de um éter e água e muitíssimo preferivelmente uma mistura de tetraidroftirano e água. A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, muitíssimo preferivelmente, -30 a 40 0C.
A temperatura de reação é preferivelmente de cinco minutos a .96 horas e, mais preferivelmente, cinco minutos a 24 horas.
(Etapa A-8)
A Etapa A-8 é uma etapa de tratar um composto (9), obtido na Etapa A-7, comum agente de condensação de desidratação.
O agente de condensação de desidratação usado é preferivelmente uma combinação de um composto de ácido azodicarboxílico, tal como azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila, dimetilamida do ácido azodicarboxílico ou dipiperidinamida do ácido azodicarboxílico e uma fosfina tal como trifenilfosfina ou um portador de difenilfosfinopoliestireno e, muitíssimo preferivelmente, uma combinação de azodicarboxilato de dietila e trifenilfosfina.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila ou uma amida, mais preferivelmente um hidrocarboneto aromático ou um éter e, muitíssimo preferivelmente, tetraidrofurano.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente 0 a 60 0C.
O tempo de reação é preferivelmente um minuto a 24 horas e, mais preferivelmente, um minuto a uma hora.
(Etapa A-9)
A Etapa A-9 é uma etapa de reagir um composto (10), obtido na Etapa A-8, com um composto (11). O composto (11) é conhecido, é facilmente preparado de um composto conhecido ou é preparado pelo Método B ou C.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila ou uma amida, mais preferivelmente um hidrocarboneto aromático ou um éter e, muitíssimo preferivelmente, tolueno.
A temperatura de reação é preferivelmente 0 a 200 0C e, mais preferivelmente, 20 a 150 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 15 minutos a 24 horas.
(Etapa A-10)
A Etapa A-10 consiste de
(Etapa A-10a): uma etapa de tratar um composto (12), obtido na Etapa A-9 com um reagente de desproteção na presença de uma base; e
(Etapa A-10b): uma etapa de reagir um composto obtido na Etapa A-IOa com di-terc-butila dicarbonato, na presença de uma base.
(Etapa A-10a)
O reagente de desproteção usado pode ser uma amina primária ou secundária, tal como metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, n- propilamina, n-butilamina, pirrol, piperidina, morfolina, piperazina, N- metilpiperazina, hidrazina ou Ν,Ν-dimetilidrazina; ou um tiol tal como metanotiol, etanotiol, n-propanodiol, n-butanotiol ou ácido tioglicólico, por exemplo, e é preferivelmente um tiol e, muitíssimo preferivelmente, tiofenol.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila ou uma amida, ou uma mistura deles, mais preferivelmente uma nitrila ou uma amida e, muitíssimo preferivelmente, Ν,Ν-dimetilformamida. Nesta etapa, uma amina orgânica pode também ser usada como um solvente.
A base usada é preferivelmente um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, uma amida de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, uma alquilamida de lítio, uma sililamida, um alquil-lítio ou uma amina orgânica, mais preferivelmente um carbonato de metal alcalino e, muitíssimo preferivelmente, carbonato de césio.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 200 0C e, mais preferivelmente, 0 a 100 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 15 minutos a 24 horas.
(Etapa A-10b)
A base usada é preferivelmente um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, um alcóxido de metal ou uma amina orgânica, mais preferivelmente uma amina orgânica e, muitíssimo preferivelmente, trietilamina.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éster, uma nitrila, uma amida, água ou uma mistura deles, mais preferivelmente um hidrocarboneto halogenado e, muitíssimo preferivelmente, cloreto de metileno. Nesta etapa, uma amina orgânica pode também ser usada como um solvente.
A temperatura de reação é preferivelmente de -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, 0 a 100 0C.
O temperatura de reação é preferivelmente de cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 30 minutos a 48 horas.
Nesta etapa, um grupo de proteção, geralmente conhecido no campo química de síntese orgânica, pode ser usado como um grupo de proteção para um amino grupo (T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., por exemplo). Exemplos preferidos do grupo de proteção podem incluir grupos acila, tais como grupo formila, um grupo acetila, um grupo cloroacetila, um grupo pivaloíla e um grupo benzoíla; grupos alcoxicarbonila, tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo terc- butoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila; grupos alquila substituídos, tais como um grupo metoximetila, um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetila, um grupo benziloximetila, um grupo alila e um grupo benzila; e grupos sulfonila, tais como grupo metanossulfonila, um grupo benzenossulfonila, um grupo p- toluenossulfonila, um grupo o-nitrobenzenossulfonila e um grupo o,p- dinitrobenzenossulfonila. 0 grupo de proteção é muitíssimo preferivelmente um grupo terc-butoxicarbonila.
(Etapa A-11)
A Etapa A-1l consiste de
(Etapa A-1la): uma etapa de reagir um composto (13) obtido na Etapa A-IO com um composto (14) na presença de um reagente; e
(Etapa A-1lb): uma etapa de remover um grupo terc- butoxicarbonila de um composto obtido na Etapa A-11 a, na presença de um ácido.
O composto (14) é conhecido ou é facilmente preparado de um composto conhecido. A Etapa A-Ila pode também ser realizada de acordo com um método geralmente conhecido no campo de química de síntese orgânica (Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 1973 - 1976, por exemplo).
(Etapa A-11 a)
O reagente usado pode ser um composto ciano, tal como um cianeto de sódio, cianeto de potássio ou cianeto de tetra-n-butilamônio; um composto de organoalumínio, tal como trimetilalumínio; um composto de haleto de organomagnésio, tal como brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio ou cloreto de isopropilmagnésio; um ácido orgânico, tal como ácido acético; ou um composto anfotérico orgânico, tal como 2-hidroxipiridina, por exemplo, e é preferivelmente um composto anfotérico orgânico e, muitíssimo preferivelmente, 2-hidroxipiridina. O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, uma amida ou uma mistura deles. O solvente usado nesta etapa é mais preferivelmente uma amina orgânica e, muitíssimo preferivelmente, trietilamina. Esta etapa pode também ser realizada usando-se um excesso do composto (13) na ausência de um solvente.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 200 0C e, mais preferivelmente, 0 a 150 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 15 minutos a 24 horas.
(Etapa A-11b)
O ácido usado pode preferivelmente ser ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico e, mais preferivelmente, ácido clorídrico (em particular, ácido clorídrico-1,4-dioxano) ou ácido trifluoroacétivo e, muitíssimo preferivelmente, ácido trifluoroacético.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um álcool ou uma amida, mais preferivelmente um hidrocarboneto halogenado e, muitíssimo preferivelmente, cloreto de metileno.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, 30 a 80 0C e ainda mais preferivelmente 0 a 50 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 5 minutos a 12 horas.
Quando um grupo de proteção que não um grupo de terc- butoxicarbonila é usado como um grupo de proteção para um grupo amino na Etapa A-10b, o grupo de proteção pode ser removido na Etapa A-Ilb de acordo com um método geral conhecido no campo de química de química de síntese orgânica (Τ. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., por exemplo).
No Método A, o composto racêmico (Ia) pode ser preparado utilizando-se o composto racêmico (1) como um material de partida. O composto (I), tendo R3 e R4, pode ser preparado usando-se um composto tendo a fórmula R3R4COOXa como o composto (2). R3 e R6 podem ser introduzidos em um grupo amino de acordo com o método geralmente conhecido no campo de química de síntese orgânica (Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., por exemplo).
(Método B)
O Método B é um método para preparar um composto (21) incluído no composto (11) usado na Etapa A-9.
(Etapa B-1)
A Etapa B-I é uma etapa de reagir um composto (15) com um composto (16) na presença de um agente de redução. Os compostos (15) e (16) são conhecidos ou são facilmente preparados de um composto conhecido. Esta etapa pode também ser realizada de acordo com um método geralmente conhecido no campo de química de síntese orgânica (Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 835 - 846, por exemplo).
O agente de redução usado pode ser um composto de hidreto de boro, tal como um complexo de borano-tetraidrofurano, um complexo de borano-dimetil sulfeto, um complexo de borano-dimetilamina, um complexo de borano-piridina, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, cianoboroidreto de tetra-n-butilamônio ou triacetoxiboroidreto de sódio; um composto de hidreto de alumínio, tal como hidreto de lítio alumínio, hidreto de alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio; ou hidrogênio, por exemplo, e é preferivelmente um composto de hidreto de boro e, muitíssimo preferivelmente, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. Nesta etapa, um ácido tal como ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido trifluoroacético (preferivelmente ácido acético) é preferivelmente usado em combinação com o agente de redução acima.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila, um álcool, uma amida ou água, mais preferivelmente um hidrocarboneto halogenado ou um álcool e, muitíssimo preferivelmente, diclorometano ou metanol.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, 0 a 100 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 30 minutos a 48 horas.
(Etapa B-2)
A Etapa B-2 é uma etapa de reagir um composto (17), obtido na Etapa B-1, com um composto (18), na presença de uma base. O composto (18) é conhecido ou é facilmente preparado de um composto conhecido.
A base usada é preferivelmente um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino ou uma amina orgânica, mais preferivelmente um bicarbonato de metal alcalino e, muitíssimo preferivelmente, bicarbonato de sódio.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, uma nitrila, uma amida, água ou uma mistura deles, preferivelmente uma mistura de um éster e água, ou uma amida, e muitíssimo preferivelmente, uma mistura de etil acetato e água, ou Ν,Ν-dimetilacetamida. Nesta etapa, uma amina orgânica pode também ser usada como um solvente.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, O a 100 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 10 minutos a 24 horas.
(Etapa B-3)
A Etapa B-3 é uma etapa de tratar um composto (19) obtido na Etapa B-2 com uma base.
A base usada é preferivelmente um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, uma amida de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino, uma alquilajida de lítio, uma sililamida ou uma amina orgânica, mais preferivelmente um alcóxido de metal ou um carbonato de metal alcalino e, muitíssimo preferivelmente, carbonato de césio ou terc-butóxido de potássio.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 200 0C e, mais preferivelmente, -78 a 80 0C e ainda mais preferivelmente -78 a 20 °C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas, mais preferivelmente, 24 horas e ainda mais preferivelmente cinco minutos a seis horas.
(Etapa B-4)
A Etapa B-4 é uma etapa de remover um grupo terc- butoxicarbonila de um composto (21) obtido na Etapa B-3, na presença de um ácido.
A Etapa B-4 pode ser realizada de acordo com um método similar ao da Etapa A-I lb.
(MÉTODO C)
O método C é um método para preparar um composto (23) incluído no composto (11) usado na etapa A-9.
(Etapa C-1)
A Etapa C-I é uma etapa de tratar um composto (20), obtido na Etapa B-3, com um agente de redução. Esta etapa pode também ser realizada de acordo com um método geralmente conhecido no campo de química de síntese orgânica (Comprehensive Organic Transformations, Segunda Edição, 1999, John Wiley & Sons, Inc., p. 869-871, por exemplo).
O agente de redução usado pode ser um composto de hidreto de boro, tal como um complexo de borano-tetraidrofurano, um complexo de borano-dimetil sulfito, um complexo de borano-dimetilamina, um complexo de borano-piridina, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, cianoboroidreto de tetra-n-butilamônio ou triacetoxiboroidreto de sódio; ou um composto de hidreto de alumínio, tal como hidreto de lítio alumínio, hidreto de alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio, por exemplo, e é preferivelmente um composto de hidreto de boro e, muitíssimo preferivelmente, um complexo de borano-tetraidrofurano.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado ou um éter, mais preferivelmente um éter e, muitíssimo preferivelmente, tetraidrofurano.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, 30 a 60 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 5 minutos a 12 horas.
(Etapa C-2)
A Etapa C-2 é uma etapa de remover um grupo terc- butoxicarbonila de um composto (22) obtido na Etapa C-I na presença de um ácido.
A Etapa C-2 pode ser realizada de acordo com um método similar ao da Etapa A-11 b.
(Método D)
O Método B é um método para preparar o composto (7) usado na Etapa A-6. (Etapa D-1)
A Etapa D-1 é uma etapa de reagir um composto (24) com um composto (25) na presença de uma base. Os compostos (24) e (25) são conhecidos ou são facilmente preparados por um composto conhecido.
A base usada é preferivelmente uma lítio alquilamida, uma sililamida, um alqui 1 -lítio ou uma amina orgânica, mais preferivelmente uma sililamida e, muitíssimo preferivelmente, bistrimetilsililamida de sódio.
Nesta etapa, um aditivo pode ser usado quando necessário. Quando uma lítio alquilamida ou uma sililamida for usada como uma base, o aditivo usado pode ser uma fosforamida, tal como hexametilfosforamida (HMPA); ou uma uréia cíclica, tal como Ν,Ν'-dimetilpropilenouréia, por exemplo. Quando uma amina orgânica for usada como uma base, o aditivo usado é um ácido de Lewis, tal como triflato de ditubilborono ou cloreto de titânio (IV), por exemplo.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, ou um éter, mais preferivelmente um éter e, muitíssimo preferivelmente, tetraidrofiirano.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, -40 a -20 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 15 minutos a 24 horas.
(Etapa D-2)
A Etapa D-2 é uma etapa de hidrolisar um composto (26) obtido na Etapa D-1 na presença de uma base.
A base usada é um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino, um hidróxido de metal alcalino, um hidróxidos de metal alcalino terroso, uma combinação de um hidróxido de metal alcalino e uma solução de peróxido de hidrogênio, ou uma combinação de um hidróxido de metal alcalino terroso e uma solução de peróxido de hidrogênio, preferivelmente uma combinação de hidróxido de metal alcalino e uma solução de peróxido de hidrogênio e, muitíssimo preferivelmente, uma combinação de hidróxido de lítio e uma solução de peróxido de hidrogênio.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto aromático, um éter, um álcool, água ou uma mistura deles, mais preferivelmente uma mistura de um éter e água e, muitíssimo preferivelmente, uma mistura de tetraidrofurano e água.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 100 0C e, mais preferivelmente, -30 a 40 0C.
O tempo de reação é preferivelmente 30 minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 70 minutos a 24 horas.
Um isômero indesejado pode ser separado de um composto (27) obtido na Etapa D-2 ou um composto obtido em outra etapa por purificação por cristalização fracional, empregando-se uma amina opticamente ativa, tal como deidroabietilamina, por exemplo.
(Etapa D-3)
A Etapa D-3 é uma etapa de oxidação assimétrica e ciclização do composto (27) obtido na Etapa D-2. A oxidação assimétrica da Etapa D-3 pode também ser realizada por um método geralmente conhecido no campo de química de síntese orgânica (Acc. Chem. Res. 2004, vol. 37, p. 488, por exemplo). Um método de utilizar uma combinação de um composto de cetona opticamente ativo, preparado em duas etapas de D-frutose e um agente de oxidação, tal como Oxone (marca comercial) é preferido.
O agente oxidante usado é Oxone ou uma solução de peróxido de hidrogênio, por exemplo, e preferivelmente Oxone. O agente oxidante pode ser usado em combinação com um aditivo, tal como bissulfato de tetra- n-butilamônio. Uma combinação de Oxone e bissulfato de tetra-n-butilamônio é preferida. O solvente usado é preferivelmente um éter, uma nitrila, água ou uma mistura deles e, mais preferivelmente, uma mistura de dimetoximetano, acetonitrila e água.
A temperatura de reação é preferivelmente de 0 a 20 0C.
O tempo de reação é preferivelmente de 4 a 12 horas.
(Etapa D-4)
A Etapa D-4 é uma etapa de reagir um composto (28), obtido na Etapa D-3, com cloreto de metanossufonila, na presença de uma base.
A base usada é preferivelmente um hidreto de metal alcalino,uma alquilamida de lítio, uma sililamida ou uma amina orgânica, mais preferivelmente uma amina orgânica e, muitíssimo preferivelmente, trietilamina.
O solvente usado é preferivelmente um hidrocarboneto alifático, um hidrocarboneto aromático, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um éster, uma nitrila ou uma amida, mais preferivelmente um hidrocarboneto halogenado e, muitíssimo preferivelmente, cloreto de metileno.
A temperatura de reação é preferivelmente -78 a 150 0C e, mais preferivelmente, -30 a 40 0C.
O tempo de reação é preferivelmente cinco minutos a 96 horas e, mais preferivelmente, 10 minutos a 24 horas.
(Etapa D-5)
A Etapa D-5 é uma etapa de tratar um composto (29), obtido na Etapa D-4, com um reagente azidante.
A Etapa D-5 pode ser realizada de acordo com um método similar ao da Etapa A-5.
Quando o composto representado pela forma geral (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção é usado como um medicamento, ele pode ser administrado como é (como massa), ou pode ser administrado em uma mistura com um apropriado excipiente ou diluente farmacologicamente aceitável oralmente como uma formulação, tal como tabletes, cápsulas, grânulos, pó ou xarope, ou parenteralmente como uma formulação, tal como uma injeção ou supositório (preferivelmente oralmente).
Estas formulações são preparadas por um método genericamente conhecido, empregando-se aditivos tais como um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um emulsificante, um estabilizante, um corrigente, um diluente e um solvente de injeção.
O excipiente pode ser um excipiente orgânico ou excipiente inorgânico, por exemplo. Exemplos de excipientes orgânicos podem incluir derivativos de açúcar, tais como lactose, sacarose, glicose, manitol e sorbitol; derivativos de amido, tais como amido de milho, amido de batata, α-amido, dextrina e amido de carboximetila; derivativos de celulose, tais como celulose cristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica e carboximetilcelulose sódica internamente reticulada; goma arábica; dextrano; e pululano. Exemplos de excipientes inorgânicos podem incluir derivativos de silicato, tais como ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio e aluminometassilicato de magnésio; fosfatos tais como fosfato de cálcio; carbonatos tais como carbonato de cálcio; e sulfatos tais como sulfato de cálcio.
Exemplos de aglutinantes podem incluir os excipientes acima; gelatina; polivinilpirrolidona; e poletileno glicol.
Exemplos de desintegrantes podem incluir os excipientes acima; amido quimicamente modificado ou derivativos de celulose, tais como croscarmelose sódio e carboximetilamido sódico; e polivinilpirrolidona reticulada.
Exemplos de lubrificantes podem incluir talco; ácido esteárico; estearatos metálicos tais como estearato de cálcio e estearato de magnésio; sílica coloidal; ceras tais como cera de cinamoneno e espermacete; ácido bórico; glicol; D, 1-leucina; ácidos carboxílicos tais como ácido fumárico e ácido adípico; carboxilatos de sódio, tais como benzoato de sódio; sulfatos tais como sulfato de sódio; lauril sulfatos tais como lauril sulfato de sódio e lauril sulfato de magnésio, ácidos silícicos tais como ácido silícico anidro e hidrato de ácido silícico; e os derivativos de amida dos excipientes acima.
Exemplos de emulsificantes podem incluir argilas coloidais, tais como bentonita e veegum; hidróxidos metálicos tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; tensoativos iônicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de cálcio; tensoativos catiônicos, tais como cloreto de benzalcônio; e tensoativos não-iônicos, tais como polioxietileno alquila éter, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano e éster de ácido graxo de sacarose.
Exemplos de estabilizantes podem incluir ésteres de ácido p- hidroxibenzóico, tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois tais como clorobutano, benzila álcool e fenetila álcool; cloreto de benzalcônio; fenóis tais como fenol e cresol; trimerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.
Exemplos podem incluir adoçantes, acidulantes e aromatizantes usualmente usados.
Exemplos de diluentes podem incluir água, etanol, propileno glicol, isostearila álcool etoxilado e éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.
Exemplos de solventes de injeção podem incluir água, etanol e
glicerol.
A dose do composto representado pela forma geral (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável que é o ingrediente ativo da presente invenção varia dependendo dos sintomas, idade e similares do paciente. O ingrediente ativo pode ser oralmente administrado a 0,02 mg/kg (preferivelmente 0,1 mg/kg) por dose como a o limite inferior até 100 mg/kg (preferivelmente 10 mg/kg) por dose como o limite superior, ou parenteralmente administrado a 0,002 mg/kg (preferivelmente 0,01 mg/kg) por dose como o limite inferior até 10 mg/kg (preferivelmente 1 mg/kg) por dose como o limite superior a um humano adulto em uma a seis doses por dia, de acordo com os sintomas.
O composto representado pela forma geral (I) ou seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção tem excelentes propriedades em termos de atividade inibitória da renina, solubilidade, permeabilidade da membrana celular, absorção oral, concentração sangüínea, estabilidade metabólica, distribuição do tecido, biodisponibilidade, atividade in vitro, atividade in vivo, um rápido início de efeito do medicamento, um efeito duradouro do medicamento, estabilidade física, interação do medicamento, toxicidade e similares e é útil como um medicamento [em particular, um medicamento para o tratamento ou prevenção (preferivelmente tratamento) da hipertensão];
Melhor Modo para Realizar a Invenção
A presente invenção é explicada mais detalhadamente abaixo com referência aos Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação; entretanto, o escopo da presente invenção não é limitado a eles. Cada um dos Nos. dos Compostos Exemplares dos Exemplos representa a estrutura da correspondente forma livre do composto. Por exemplo, é mostrado no Exemplo 1 que a forma livre correspondente do composto é um composto do Composto Exemplar No. 1-468 e o composto preparado no Exemplo 1 é um hemifumarato (1/2 fumarato) do composto do Composto Exemplar No. 1 — 468.
Exemplos
(Exemplo 1)
Hemifumarato de (2-carbamoil-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-468)
(Ia) (lR)-l-[(benzilóxi)metil]prop-2-en-l-ila éster do ácido 3- metilbutanóico
Uma solução de 19,9 ml de cloreto de ácido isobutírico (163 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) foi adicionada a uma solução de 24,29 g de (2R)-l-(benzilóxi)but-3-en-2-ol, obtida no Exemplo de Referência (Id) (136 mmol), 28,5 ml de trietilamina (205 mmol) e 1,65 g de N5N- dimetilaminopiridina (13,6 mmol) em cloreto de metileno (250 ml) sob esfriamento com gelo durante 10 minutos e a mistura foi agitada em quatro horas. 0,75 ml de água (42 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 150 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente eluição: n- hexano/etil acetato = 9/1) para obterem-se 34,96 g do composto do título (produção total durante quatro etapas: 95%).
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,36-7,17 (m, 5H), ..5,84 (ddd, 1H, J = 17,2 Hz, 10,6 Hz, 5,9 Hz), 5,54 - 5,49 (1H, m), 5,33 (dt, .1H, J = 17,2 Hz, 1,2 Hz), 5,24 (dt, 1H, J = 10,6 Hz, 1,2 Hz), 4,58 (d, 1H, J= .12,5 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 5,9 Hz, 3,56 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 4,7 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,17 - 2,07 (m, 1H), .0,96 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 263 ((M+íT))
.l(b) Ácido (2S,4E)-6-(benzilóxi)-2-isopropilex-4-enóico 94 ml de uma solução de n-buti 1 -lítio em n-hexano (1,57 mol/1) (148 mmol) foram adicionados a uma solução de 23 ml de diisopropilamina (163 mmol) em tetraidrofurano (265 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento com gelo durante 45 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos, para preparar uma solução de lítio diisopropilamida em tetraidrofurano. Uma solução de 34,95 g de ácido 3- metilbutanóico (lR)-l-[(benzilóxi)metil]prop-2-en-l-ila éster obtida no Exemplo (Ia) (133 mmol) em tetraidrofurano (70 ml) foi adicionada à solução acima sob esfriamento em um banho de acetona-gelo seco durante 40 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Em seguida, 39 ml de cloreto de trimetilsilila (307 mmol) foram adicionados à mistura de reação durante 20 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e então mais agitada em temperatura ambiente por três horas. Após esfriar em um banho de gelo, 27 1 de metanol (667 mmol) foram adicionados à mistura de reação, de modo que a temperatura interna não excedesse 20 0C. A mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 270 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguido por extração com t-butila metila éster. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com 68 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Todas as camadas aquosas foram combinadas e tornadas ácidas com 78 ml de ácido clorídrico 6 M, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem- se 19,03 g do composto do título bruto.
O ácido (2S,4E)-6-(benzilóxi)-2-isopropilex-4-enóico foi convertido em um correspondente metila éster por tratamento com trimetilsilildiazometano em metanol. Em seguida, a pureza óptica foi determinada usando-se uma coluna HPLC analítica opticamente ativa [ChiralCel OD-H (0,46 cm χ 25 cm), manufaturada por Daicel Chemical Industries Ltd., solvente de eluição: n-hexano/2-propanol = 90/10, taxa de fluxo: 0,5 ml/min)]. O isômero 2S tinha um tempo de retenção de 14,7 minutos e o correspondente isômero 2R tinha um tempo de retenção de 16,2 minutos. A pureza óptica foi de 91% ee.
Líquido amarelo.
Rotação óptica, [a]D = -9,9° (c = 1,07, CHCl3).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,38-7,27 (m, 5H), .5,7u2-5,62 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,99-3,91 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 3H), 1,96- .1,88 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
(Ic) Dimetilamida do ácido (2S,4E)-6-benzilóxi)-2- isopropilex-4-enóico
.7,75 ml de cloreto de oxalila (87 mmolO e 0,11 ml de N,N- dimetilformamida (1,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 19,02 g de ácido (2S,4E)-6-(benzilóxi)-2-isopropilex-4-enóico obtidos no Exemplo (Ib) (72,5 mmol) em cloreto de metileno (180 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora para preparar uma solução de cloreto de ácido (2S,4E)-6-(benzilóxi)-2-isopropilex-4-enóico. A solução cloreto ácido em cloreto de metileno acima foi adicionada a uma solução de 76 ml de uma solução aquosa de 50% de dimetilamina (725 mmol) em um solvente misto de tetraidrofurano (180 ml) e t-butanol sob esfriamento com gelo durante uma hora e a mistura foi agitada na mesma temperatura por .20minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida agente de condensação 1/5 do volume e diluída com 150 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter-se 21,20 g do composto do título bruto. Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,27 (m, 5H), .5,86-5,60 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 0,95 (d, .3H, J = 6,9 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
(Id) (3 S,5 S)-5 - [(1 R)-2-benzilóxi-1 -bromoetil] -3 - isopropildiidrofuran-2-ona
.25,81 g de N-bromossuccinimida (145 mmol) foi adicionada uma solução de 21,20 g de dimetilamida do ácido (2S,4E)-6-(benzilóxi)-2- isopropilex-4-enóico obtida no Exemplo (Ic) (72,5 mmol) e 8,3 ml de ácido acético (145 mmol) em um solvente misto de tetraidrofiirano (290 ml) e água (145 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. 100 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e 100 ml de uma solução aquosa de sulfito de sódio 1,5 M foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida agente de condensação 2/3 do volume, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 6/1 - 5/1) para obter-se 22,73 g do composto do título (produção total durante três etapas: 50%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,38-7,30 (m, 5H), .4,75-4,71 (m, 1H), 4,61 (d, 1H, J= 12,2 Hz), 4,56 (d, 1H, J= 12,2 Hz), 4,22 (q, .1H, J = 5,9 Hz), 3,84 (dd, 1H, J= 10,7 Hz, 5,4 Hz), 3,78 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, .6,4 Hz), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,02 (d, .3H, J = 6,8 Hz),0,94 ((d, 3H, J = 6,8 Hz). (1 e) (3S,5S)-5-[(S)-1 -azido-2-benziloxietil]-3- isopropildiidrofuran-2-ona
.5,10 g de azida sódica (78,5 mmol) foram adicionados a uma solução de 22,33 g de (3S,5S)-5-[(lR)-2-benzilóxi-l-bromoetil]-3- isopropildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (ID) (65,4 mmol) em N,N'- dimetilpropilenouréia (130 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40 0C por três dias. A mistura de reação foi esfriada e então vertida dentro de água gelada, seguido por extração com dietil éter. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/1) para obterem-se .10,19 g do composto do título (produção: 51%)
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,38-7,29 (m, 5H), .4,61-4,53 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), .2,20-2,10 (m, 3H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
(If) N- {(S)-2-hidróxi-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1-5- oxoetraidrofuran-2-il]etil}-2-nitrobenzenossulfonamida
Uma suspensão de 10,12 g de (3S,5S)-5-[(S)-l-azido-2- benziloxietil]-3-isopropildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (Ie) (33,5 mmol), 16,7 ml de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (66,8 mmol)e 3,57 g de 10% paládio-carbono (50% úmido) em etanol (170 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por seis horas. O hidrogênio do vaso de reação foi substituído por nitrogênio e então a mistura de reação foi diluída com 170 ml de etanol. Paládio-carbono foi separado por filtragem e lavado com etanol. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para obterem-se 8,50g de cloridreto de (3S,5S)- .5-[(S)-1 -amino-2-hidroxietil]-3-isopropildiidroíuran-2-ona. 14 ml de trietilamina (101 mmol) e 11,12 g de O- nitrobenzenossulfonila cloreto (50,1 mmol) foram adicionados à uma solução de 8,50 g de cloridreto de (3S,5S)-5-[(S)-l-amino-2-hidroxietil]-3- isopropildiidrofuran-2-ona obtidos na reação acima (33,5 mmol) em um solvente misto de tetraidrofurano (170 ml) e água (17 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila). Mais 110 ml de diisopropila éter e 11 ml de acetato de etila foram adicionados e o sólido precipitado foi coletado por filtragem, para obterem-se 8,78 g do composto do título (produção total durante duas etapas: 70 %).
A pureza óptica da N-{(S)-2-hidróxi-l-[(2S,4S)-4-isopropil-5- oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2-nitrobenzenossulfonamida resultante foi determinada usando-se uma coluna HPLC analítica opticamente ativa [Chiralpak AD-H (0,46 cm χ 25 cm), manufaturada por Daicel Chemical Industries,Ltd., solvente de eluição: n-hexano/etanol = 30/70, taxa de fluxo: 1,0 ml/min)]. O isômero [(S), (2S,4S)] desejado teve um tempo de retenção de 5,7 minutos e o isômero [(R), (2R,4R)] correspondente teve um tempo de retenção de 9,0 minutos. A pureza óptica foi de 90% ee.
Sólido incolor.
Rotação óptica, [a]D = + 26,9° (c = 1,00, MeOH).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 8,15 - 8,11 ((m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 5,85 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,64-4,61 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 3H), 2,69 (ddd, 1H, J = 10,3 Hz, 6,8 Hz, 5,4 Hz), 2,41 ddd, 1H, J = 13,7 Hz, 10,7 Hz, 5,4 Hz), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,99 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 1,00 (d, 3Η, J = 6,8 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 373 ((IVMH+)) (1 g) (3S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il] diidrofiiran-2-ona
5,9 ml de uma solução de dietila azodicarboxilato em tolueno (40%) (12,9 mmol) foram adicionados a uma solução de 4,00 g de N-{(S)-2- hidróxi-l-[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (If) (10,7 mmol) e 3,38 g de trifenilfosfina (12,9 mmolO em tetraidroíurano (100 ml) sob esfriamento com gelo durante 10 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: tolueno/acetona = 5/1) para obterem-se 3,40 g do composto do título (produção: 89%).
Líquido Incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,14 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 1,5 Hz), 7,83-7,73 (m, 3H), 4,74-4,70 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,83 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 2,78 (dt, 1H, J = 9,8 Hz, 4,7 Hz), 2,65 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,41 - 2,35 (m, 1H), 2,29 dt, 1H, J = 12,9 Hz,9,4 Hz), 2,18-1,20 (m, IH)), 1,00 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 355 ((M+H)+). (Ih) t-butila éster do ácido [2-(2-clorofenilamino)-l,l- dimetiletil] carbâmico
4,07 g de triacetoxiboroidreto de sódio (19,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,00 g de t-butila éter do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtidos no Exemplo de Referência 3 (16,0 mmol), 2,04 g de 2-cloroanilina (16,0 mmol) e 0,92 ml de ácido acético (16,0 mmol) em cloreto de metileno (160 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 3,49 g do composto do título (produção: 73%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,23 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,38 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,36 (s, 6H).
(li) t-butil-éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(2- clorofenil)amino]-1,1 -dimetiletil} carbâmico
1,52 ml de brometo de bromoacetila (17,5 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,49 g de t-butil-éster do ácido [2-(2- clorofenilamino)-l,l-dimetiletil]carbâmico obtida no Exemplo (Ih) (11,7 mmol) em N,N'-dimetilacetamida (58 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem para obter-se 4,68 g do composto do título (produção: 95%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,51-7,47 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 4,63 (br s, 1H), 4,16 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,99 (br d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,69 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,53 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 1,35 (br s, 3Η), 1,18 (s, 9Η).
(Ij) t-butil-éster do ácido 4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazino-1 -carboxílico
Uma solução de 1,87 g de butóxido de potássio (16,7 mmol) em tetraidroíurano (110 ml) foi adicionada em uma solução de 4,68 g de t- butila éster do {2-[(2-bromoacetil)-(2-clorofenil)amino]-l,l- dimetiletil} carbâmico obtida no Exemplo (li) (11,2 mmol) em tetraidrofiirano (110 ml) sob atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo- acetona durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi retornada para a temperatura ambiente e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 3,07 do composto do título (produção: 81%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,50-7,47 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 4,41 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,28 (br s, 1H), 1,56 (br s, 6H), 1,50 (s, 9H).
(Ik) 1 -(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 7,0 ml de ácido trifluoroacético (91 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,07 g de t-butila éster do ácido 4-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtida no Exemplo (Ij) (9,1 mmol) em cloreto de metileno (14 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 2,14 g do composto do título (produção: 98%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,49-7,46 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 3,76 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,69 (d, 1H, J- 18,0 Hz), 3,47 (d, 1H, J= 11,3 Hz), 3,77 (d, 1H, J= 11,3 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 239 ((M+H)+).
(11) N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-l-[(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 192 mg de (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (Ig) (0,54 mmol) e 181 mg de l-(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtidos no Exemplo (Ik) (0,76 mmol) em tolueno (7 ml) foi agitada a 110 0C por 1,5 h. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila= 5/1) para obterem-se 299 mg do composto do título (produção: 93%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,18-8,16 (m, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz), 7,36- 7,27 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 1H), 5,93 (br s, 0,5H), 5,53 (br s, 0,5H), 4,88- 4,84 (m, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 2,92-2,69 (m, 2,5H), 2,56 (br s, 1H), 2,44 ddd, 1H, J = 13,7 Hz, 10,6 Hz, 5,9 Hz), 2,27-2,14 (m, 2,5H), 1,17 (br s, 3H), 1,08 (br s, 3H), 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz). (Im) t-butila éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico
197 mg de carbonato de césio (0,61 ml) foram adicionados a uma solução de 299 mg de N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofiiran-2-il]etil }-2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (11) (0,50 mmol) e 0,1 ml de tiofenol (teor: 95%) (1,00 mmol) em Ν,Ν'-dimetilformamida (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 0,21 ml de trietilamina (1,51 mmol) e 132 mg de dicarbonato de di-t-butila (0,61 mmol) foram adicionados a uma solução da 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}l-(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 205 mg do composto do título (produção: 80%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,47 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz), 7,34-7,20 (m, 3H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,87- 3,81 (m, 1H), 3,58-3,24 (m, 4H), 2,79-2,32 (m, 0,5H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 0,5Η), 2,31-2,24 (m, 1Η), 2,21-2,11 (m, 2Η), 1,45 (s, 9Η), 1,26- 1,22 (m, 6Η), 1,03 (d, 3Η, J = 7,0 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
(In) t-butila éster do ácido {(lS,2S,4S)-4-(2-carbamoil-2- metilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,1 -dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidróxi-5-metilexil} carbâmico
140 mg de 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtidos no Exemplo de Referência 2 (1,21 mol) e 38 mg de 2-hidroxipiridina (0,40 mmol) foram adicionados a uma solução de 205 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S) -4- isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2-il]etil} carbâmico obtida no Exemplo (Im) (0,40 mmol) em trietilamina (4 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada sob pressão reduzida e ainda agitada a 80 0C por 14 horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 40/3) para obterem-se 167 mg do composto do título (produção: 66%).
Sólido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,48-7,46 (m, 1H), 7,36-7,14 (m, 3H), 6,31-5,56 (m, 4H), 5,02 (br s, 0,6H), 4,66 (br s, 0,4H), 3,92-3,33 (m, 6H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,76-2,51 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,26-1,22 (m, 12H), 0,96- 0,91 (m, 6H).
(Io) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
0,41 ml de ácido trifluoroacético (5,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 167mg de t-butila éster do ácido {(lS,2S,4S)-4- (2-carbamoi 1 -2-metilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidróxi-5-metilexil}carbâmico obtida no Exemplo (In) (0,28 mmol) em cloreto de metileno (0,82 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 50 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 10,0 mg de ácido fumárico (0,09 mmol) foram adicionados a uma solução de 90 mg de (2-carbamoil-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)- 5-amino-6-[4-2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico obtidos acima (0,17 mmol) em metanol (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o cloreto de metileno (0,8 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (8 ml) foi adicionado ainda e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 90 mg do composto do título (produção: 58%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,56-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,86-3,59 (m, 2H), 3,52-3,12 (m, 6H), 2,95 (br t, 0,6H, J = 12,5 Hz), 2,81-2,67 (m, 0,8H), 2,51 (dd, 0,6H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,88-1,67 (m, 3H), 1,31-1,27 (m, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,99-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 525 ((M+H)+)
(Exemplo 2)
Fumarato de [(S)-2-metilbutil]amida do ácido (2S,4S,5S)-5- amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-170))
(2a) t-butila éster do ácido {(lS,2S,4S)-l-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-2-hidróxi-5-meti 1 -4-[(S)-2- metilbutilcarbamoil] hexil} carbâmico
0,24 ml de (S)-2-metilbutilamina (2,0 mmol) e 37 mg de 2- hidroxipiridina (0,39 mmol) foram adicionados a 200 mg de t-butila éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-2-il]-l-[(2S,4S)-4- isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il]etil}carbâmico obtidos no Exemplo (Im) (0,39 mmol) e a mistura foi agitada a 80 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetona = 3/1) para obter-se 184 mg do composto do título (produção: 79%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,48-7,46 (m, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,70 (br t, 1H, J = 5,5 Hz), 5,05 (br s, 1H), 3,89 (br d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,70 (br s, 0,4H), 3,65 (br s, 0,6 H), 3,49-3,10 (m, 6H)), 2,81-2,63 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,79-1,52 (m, 3H), 1,46-1,35 (m, 10H), 1,25-1,11 (m, 7H), 0,97-0,88 ((m, 12H).
(2b) Fumarato de [(S)-2-metilbutil]amida do ácido(2S,4S,5S)- 5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico
2,3 ml de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (9,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 184 mg de t-butila éster do ácido {((1 S,2S,4S)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-2- hidróxi-5-metil-4-[(S)-2-metilbutil]hexil}carbâmico obtida no Exemplo (2a) (0,31 mmol) em dioxano (0,3 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação sob esfriamento em um banho de gelo, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 17,6 mg de ácido fiimárico (0,24 mmol) foram adicionados a uma solução de 118 mg de [(s)-2-metilbutil]amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico obtida acima (0,24 mmol) em metanol (2,4 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 111 mg do composto do título (produção: 59%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,01 (br s, 1H),7,56- 7,54 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,37-3,11 (m, 4H), 3,06-2,92 (m, 1,6H), 2,81-2,67 (m, 0,8H), 2,52 (d, 0,6H, J = 13,3 Hz, 4,3 Hz), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,74- 1,68 (m, 1H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 6H), 1,22- 1,11 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 12H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 496 ((M+H)+)
(Exemplo 3)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico
(Composto Exemplar No. 1-647)
(3a) t-butila éster do ácido {(lS,2S,4S)-l-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-4-ciclopentilcarbamoi 1 -2-idróxi-5- metilexil} carbâmico
.0,17 g de ciclopentilamina (2,0 mmol) e 37 mg de 2- hidroxipiridina (0,39 mmol) foram adicionados a 200 mg de t-butila éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4- isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}carbâmico obtidos no Exemplo (Im) (0,39 mmol) e a mistura foi agitada a 80 0C por seis horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = .20/1) para obterem-se 193 mg do composto do título (produção: 83%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,49-7,46 (m, 1H), .7,35-7,21 (m, 3H), 5,68 (br d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,06 (br s, 1H), 4,27-4,18 (m, .1H), 3,90 (br d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,50-3,22 (m, 4H), 2,79- .2,64 (m, 2H), 2,01-1,55 (m, 10H), 1,46 (s, 9H), 1,42-1,36 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 6H), 0,96-0,93 (m, 6H).
(3b) Hemifiimarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-1,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]4-hidróxi-2-isopropilexanóico
.0,75 ml de ácido trifluoroacético (9,8 mmol) foram adicionados a uma solução de 193 mg de t-butil éster do ácido {((1S,2S,4S)- .1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-4- ciclopentilcarbamoil-2-hidróxi-5-metilexil} carbâmico obtida no Exemplo (3a) (0,33 mmol) em cloreto de metileno (1,5 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 200/20/1). 33,5 mg de ácido fumárico (0,29 mmol) foram adicionados a uma solução de 144 mg de ciclopentilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico obtida acima (0,29 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (1,5 ml) e éter (15 ml) foram adicionados ao resíduo. O sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 153 mg do composto do título (produção: 86%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,00 (br d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,37-3,14 (m, 3H), 2,95 (br t, 0,6H, J = 12,3 Hz), 2,81-2,69 (m, 0,8H), 2,55-2,50 (m, 0,6 H), 2,32-2,27 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,87-1,44 (m, 9H), 1,31-1,26 (m, 6H), 0,99-0,95 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 493 ((M+H)+).
(Exemplo 4)
Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amido-6-[4-(2- clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-46)
(4a) t-butila éster do ácido {((lS,2S,4S)-4-butilcarbamoil-l- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-2-hidróxi-5- metilexil} carbâmico
0,14 g de n-butilamina (2,0 mmol) e 37 mg de 2- hidroxipiridina (0,39 mmol) foram adicionados a 200 mg de t-butila éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-l-[(2S,4S)-4- isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-i]etil}carbâmico obtidos no Exemplo (Im) (0,39 mmol) e a mistura foi agitada a 70 0C por uma hora. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 215 mg do composto do título (produção: 94%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,48-7,46 (m, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,71 (br s, 1H), 5,04 (br s, 1H), 3,89 (br d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,70 (br s, 0,4 H), 3,65 (br s, 0,6H), 3,48-3,16 (m, 6H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,54-1,31 (m, 13H), 1,46-1,23 (m, 6H), 0,97-0,90 (m, 9H).
(4b) Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico
0,86 ml de ácido trifluoroacético (11 mmol) foram adicionados a uma solução de 215 mg de t-butiléster do ácido {(1 S,2S,4S)-4- butilcarbamoi 1 -1 -[ 4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-2- hidróxi-5-metilexil} carbâmico obtido no Exemplo (4a) (0,37 mmol) em cloreto de metileno (1,7 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 200/2011). 35,2 mg de ácido fumárico (0,30 mmol) foram adicionados a uma solução de 146 mg de butil amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico obtidos acima (0,30 mmol) em metanol (3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 155 mg do composto do título (produção: 71 %). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,03 (br s, 1H), 7,56- 7,53 (m, 1H), 7,447,32 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,37-3,18 (m, 5H), 2,95 (br t, 0,6H, J = 11,0 Hz), 2,82-2,67 (m, 0,8H), 2,52 (dd, 0,6H, J = 13,7 Hz, 3,9 Hz), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,00-0,93 (m, 9H).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 482((M+H)+).
(Exemplo 5)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutila amida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-125)
147 mg do composto do título (produção total durante duas etapas: 64%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (10) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e isobutilamina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD3, 400 MHz), δ 0: 7,56-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,37-3,11 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 1,6H), 2,80-2,67 (m, 0,8H), 2,53-2,49 (m, 0,6H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,88-1,68 (m, 4H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,00-0,93 (m, 12H).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 481((M+H)+). (Exemplo 6)
Fumarato de isopropilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar 1-2)
147 mg do composto do título (produção total durante duas etapas: 64%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (IN) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido{(S)-2-[ 4-(2-clorofenil)2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e isopropilamina.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 7,90 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 2,4H), 3,53-3,46 (m, 1,4H), 3,37-3,35 (m, 0,8H), 3,23-3,19 (m, 0,8H), 3,17-3,13 (m, 0,6H), 2,97-2,92 (m, 0,6H), 2,80-2,69 (m, 0,8H), 2,54-2,51 (m, 0,6H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,31-1,261 (m, 6H), 1,19-1,15 (m, 6H), 1,00-0,96 (m,6H).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 467((M+H)+).
(Exemplo 7)
Fumarato de cicloexilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico
133 mg do composto do título (produção total durante duas etapas: 54%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofiiran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e ciCioexilamina.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,90 (br d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,69 (s, 2H), 3,47-3,59 (m, 4H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,37-3,12 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 0,6H), 2,81-2,68 (m, 0,8H), 2,55-2,50 (m, 0,6H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,90-1,62 8Η), 1,41-1,15 (m, 11 Η), 1,01-0,95 (m, 6Η).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 507((M+H)+).
(Exemplo 8)
Fumarato de (3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amida do ácido(2S,4S,5S)-5-Amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-288)
126 mg do composto do título (produção total durante duas etapas: 51 %) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e 3-amino-2,2dimetilpropan-l-ol.
Sólido incolor.
Espectro 1NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 8,08-8,05 (m, 1H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H), 6,70 (s, 2H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,52- 3,45 (m, 1H), 3,39-3,15 (m, 6H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 0,6H), 2,80-2,70 (m, 0,8H), 2,55-2,52 (m, 0,6H), 2,43-2,39 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 6H), 1,02-1,00 (m, 6H), 0,91-0,90 (m, 6H).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 511((M+H)+).
(Exemplo 9)
Fumarato de [(S)-l-hidroximetil-2-metilpropil]amida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-244)
188 mg do composto do título (produção total durante duas etapas: 46%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e 1-valinol. Sólido incolor.
Espectro 1NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55-7,54 (m, 1Η), 7,43-7,32 (m, 3Η), 6,69 (s, 2Η), 3,75-3,16 (m, 9Η), .2,98-2,94 (m, 0,6Η), 2,802,69 (m, 0,8Η), 2,54-2,51 (m, 0,6Η), 2,40-2,36 (m, .1Η), 1,95-1,83 (m, 3Η), 1,74-1,69 (m, 1Η), 1,31-1,27 (m, 6Η), 1,01-0,95 (m, .12Η).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 511 ((M+H)+).
(Exemplo 10)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4- [2-(3-metoxipropóxi) fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il} hexanóico (Composto Exemplar No. 143 8)
(10a) t-butil éster do ácido [2-(2-Benziloxifenilamino)-l,l- dimetiletiljcarbâmico
.6,38 g de triacetoxiboroidreto de sódio (30,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 4,68 g de t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 (25,0 mmol), 5,0 g de .2-benziloxianilina (25,0 mmol) e 1,44 ml de ácido acético (25,0 mmol) em cloreto de metileno (250 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 8,50 g do composto do título (produção: 91 %).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,45-7,33 (m, 5H), .6,89-6,83 (2H, m), 6,70 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 6,64-6,60 (m, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,58 (br s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 3,31 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 1,39 (s, 9Η), 1,33 (s, 6Η).
(10b) t-butil éster do ácido {2-[(2-Benziloxifenil)-(2- bromoacetil) amino]-l,l-dimetiletil} carbâmico
1,08 g de bicarbonato de sódio (12,9 mmol) e 1,0 ml de bromo acetila brometo (11,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 4,00 g de t-butil éster do ácido [2-(2-benziloxifenilamino)-l,ldimetiletil]carbâmico obtido no Exemplo (10a) (10,7 mmol) em um solvente misto de acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 4,86 g do composto do título (produção: 92%).
Sólido incolor.
Espectro 1NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,41-7,29 (m, 7H), 7,08-7,00 (m, 2H), 5,15 (d, 1H, J= 11,3 Hz), 5,08 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 4,69 (br, 1H), 4,04 (d, 1H, J= 14,0 Hz), 3,95 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 11,3 Hz), 3,62 (d, 1H, J= 11,3 Hz), 1,29 (s, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,12 (s, 3H).
(10c) t-butil éster do ácido 4-(2-Benziloxifenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazino-1 -carboxílico
Uma solução de 1,59 g de t-butóxido de potássio (14,2 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada a uma solução de 4,64 g de t-butil éster do ácido {2-[(2-benziloxifenil)-(2bromoacetil) amino]-l,l- dimetiletil} carbâmico obtidos no Exemplo (10b) (9,64 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo seco-acetona durante 30 minutos, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação.
A mistura foi retornada à temperatura ambiente e água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 3,42 g do composto do título (produção: 94%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,39-7,25 (m, 5H), 7,04-6,99 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (br s, 2H), 3,49 (br s, 2H), 1,48 (br s, 15H).
(IOd) t-butil éster do ácido 4-(2-Hidroxifenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazino-1 -carboxílico
Uma suspensão de t-butil éster do ácido 3,42 g de 4-(2- benziloxifenil)-2,2-dimeti 1 -5oxopiperazino-1 -carboxílico do Exemplo (10c) (8,94 mmol) e 342 mg de 10% paládio-carbono (50% úmido) em metanol (90 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por seis horas. O hidrogênio do vaso de reação foi substituído por nitrogênio. Em seguida, paládio-carbono fora separados por filtragem e lavados com metano. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila =1/1) para obterem-se 2,6 g do composto do título (produção: quant.). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,25-7,22 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,51 (s, 9H).
(IOe) t-butil éster do ácido 4-[2-(3-Metoxipropóxi)fenil]-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 -carboxílico
450 mg de 3-metoxipropila brometo(2,94 mmol) e 958 mg de carbonato de césio (2,94 mmol) foram adicionados a uma solução de 573 mg de t-butil éster do ácido 4-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazino-1- carboxílico obtidos no Exemplo (IOd) (1,96 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 ml), e a mistura foi agitada a IOO0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano- acetato de etila = 1/1) para obterem-se 540 mg do composto do título (produção: 70%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,29-7,25 (m, 1H), 7,00-6„95 (m, 3H), 4,22 (br s, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,04 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 1,52 (br s, 6H), 1,50 (s, 9H).
(IOf) l-[2-(3-Metoxipropóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazin-2ona
400 mg do composto do título (produção: quant.) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplo (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido 4-[2-(3-metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimetil-5oxopiperazino-l- obtido no Exemplo (IOe).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,29-7,25 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,40 (br s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,05 (quint. 2H, J = 6,2 Hz), 1,32 (6H, s).
(10g) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4- [2-(3metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il} hexanóico
165 mg do composto do título (produção total durante cinco etapas: 28%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) empregando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-I(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (IOf) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2,
Sólido incolor.
Espectro 1NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,35-7,30 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,63-3,45 (m, 5H), 3,41-2,32 (m, 11H), 2,02 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,26 (br s, 3H), 1,25 (br s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,99-0,96 (m, 6H).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 578((M+H)+). (Exemplo 11)
Hemifiimarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoil-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4- [2-(2-metoxietóxi) fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il }hexanóico
(Composto Exemplar No. 1-436)
(1 la) l-[2-(2-Metoxietóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 518 mg de 1,r-(azodicarbonil)dipiperidina (2,05 mmol), 156 mg de 2—etoxietanol (2,05 mmol) e 0,42 ml de tributilfosfina (2,05 mmol) foram adicionados a uma solução de 400 mg de t-butil éster do ácido 4-(2- hidroxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtido no Exemplos (10d) (1,36 mmol) em tolueno (14 ml) e a mistura foi agitada a 100 0C por três hora. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = V2) para obterem-se 444 mg de t-butil éster do ácido 4-[2-(2-metoxietóxi)fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 -carboxílico (produção: 86%).
327mg do composto do título (produção quant.) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ik) empregando-se 444 mg de t- butil éster do ácido 4-[2-(2-metoxietóxi)fenil]-2,2-dimetil-5-oxopiperazino-l- carboxílico na reação acima (1,17 mmol).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,29-7,17 (m, 1H),7,18 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,01-6,96 ((m, 2H), 4,14 (t,2H, J = 4,7 Hz),3,71 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,32 (s,6H).
(Ilb) Hemifiimarato (1/2 fumarato) de carbamoil-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4- [2-(2metoxietóxi) fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il} hexanóico
.136 mg do composto do título (produção total durante cinco etapas: 22%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) empregando-se (3S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 (2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (lg),l-[2-(2-metoxietóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (1 la) e 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência .2, Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,36-7,31 (m, 1H),7,18 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,19-4,16 (m, 2H), 3,72 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 3,36-3,55 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,38-2,33 (m, IlH), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,27 (br s, 3H), 1,25 (br s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,00-0,96 (m, 6H).
Espectro de massa (FAB+), m/z: 564((M+H)+).
(Exemplo 12)
Hemifiimarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoil)-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-[4- (2-metoximetoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -iljhexanóico (Composto Exemplar No. 1-434) (12a) 1 -(2-metoximetoxifenil)-5,5 -dimetilpierazin-2-ona
0,72 ml de diisopropiletilamina (4,10 mmol) e 0,16 ml de metoximetila cloreto (2,05 mmol) foram adicionados a uma solução de 400 mg de t-butil éster do ácido 4-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazino-l- carboxílico obtida no Exemplo (IOd) (1,36 mmol) em cloreto de metileno (14 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para obterem-se 497 g de t-butil-éster do ácido 2,2-dimetil-4-(2-metoximetoxifenil)-5- oxopiperazino-2-carboxílico (produção: quant.).
0,58 ml de trietilamina (4,10 mmol) e 0,3 ml de iodotrimetilsilano (2,05 mmol) foram adicionados a uma solução de 497 mg de t-butil éster do ácido 4-(2-metoximetoxifenil)-2,4-dimetil-5- oxopiperazino-l-carboxílico obtida na reação acima (1,36 mmol) em cloreto de metileno (14 ml) e a mistura foi agitada a 0 0C por 30 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (tipo NH) (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 310 mg do composto do título (produção: 86%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,29-7,24 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (br s, 2H), 1,34 (s, 6H). (12b) Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoil-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-isopropil-6-[4-(2- metoximetoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]hexanóico
Uma solução de 214 mg de (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenosulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (Ig) (0,60 mmol) e 207 mg de l-(2-metoximetoxifenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplos (12a) (0,78 mmol) em tolueno (7 ml) foi agitada a 110 0C por 45 minutos. Após esfriamento, a mistura de reação foi concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 326 mg de N-{(S)-I-[(2S,4S)-4-isopropi 1-5-oxotetraidrofuran-2- il]-2-[4-(2-metoximetoxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida (produção: 87%).
206 mg de carbonato de césio (0,63 mmol) foram adicionados a uma solução de 326 mg de N-{(S)-l-[(2S,4S)-4-isopropil-5- oxotetraidrofuran-2-il]-2-[4-(2-metoximetoxifenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-l-il]etil}-2-nitrobenxenossulfonamida obtida na reação acima (0,53 mmol) e 0,12 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (1,1 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 49 mg de bicarbonato de sódio (0,57 mmol) e 78 μΐ de cloreto de benziloxicarbonila (0,53 mmol) foram adicionados a uma solução de 209 mg de 4-{((S)-2- amino-2-[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2-il]etil} -1 -(2- metoximetoxifenil)-5,5,-dimetilpiperazin-2-ona obtida acima (0,48 mmol) em um solvente misto de acetato de etila (3 ml) e água (3 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 263 mg de benzila éster do ácido {(S)-l-[((2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il]- .2-[4-(2-metoximetoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]etil} carbâmico (produção: 87%).
.161 mg de 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2 (1,39 mmol) e 44 mg de 2-hidroxipiridina (0,46 mmol) foram adicionados a uma solução de 263 mg de benzila éster do ácido {(S)-1 -[((2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]-2-[4-(2- metoximetoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]etil} carbâmico, obtida na reação acima (0,46 mmol) em trietilamina (4,6 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada sob pressão reduzida e ainda agitada a 80 0C por 9 horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 40/3) para obterem-se 166 mg de benzila éster do ácido {(lS,2S,4S)-4-(2-carbamoil-2- metilpropilcarbamoil)-1 -hidróxi-1 -[4-(2-metoximetoxifenil)-2,2-dimeti 1-5- oxopiperazin-1 -ilmetil]-5-metilexil} carbâmico (produção: 52%).
Uma suspensão de 166 mg de benzila éster do ácido {(1 S,2S,4S)-4-(2-carbamoi 1 -2-metilpropilcarbamoil)-2-hidróxi-1 -[4-(2- metoximetoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperin-1 -ilmetil]-5-metilexil} carbâmico obtida na reação acima (0,24 mmol) e 83 mg de 10% paládio- carbono (50% úmido) em etanol (3 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por duas horas. Hidrogênio no vaso de reação foi substituído por nitrogênio. Em seguida, paládio-carbono foi separado por filtragem e lavado com etanol. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 200/20/1). 10,8 mg de ácido fumárico (0,093 mmol) foram adicionados a uma solução de 102 mg de (2-carbamoil)-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-[4- (2-metoximetoxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]hexanóico obtida acima (0,18 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 99 mg do composto do título (produção: 66%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,34-7,30 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,50-2,33 (m, 14H), 1,88-1,67 (m, 3H), 1,27 (br s, 3H), 1,25 (br s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,00-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 550 ((M+H)+)
(Exemplo 13)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-[4- (2-metoxi feni l)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]hexanóico (Composto
Exemplar No. 1-446)
(13a) 5,5-dimeti 1 -1 -2-metoxifenil)piperazin-2-ona 283 mg de carbonato de potássio (1,04 mmol) e 0,13 ml de iodeto de metila (2,04 mmol) foram adicionados a uma solução de 400 mg do composto obtido no Exemplo (IOd) (1,36 mmol) em N,N'-dimetilformamida (13 ml) e a mistura foi agitada a 50 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para obterem- se 399 mg de t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-(2-metoxifenil)-5- oxopiperazino-l-carboxílico (produção: 95%).
266 mg do composto do título (produção: 87%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ik) empregando-se 399 mg de t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-(2-metoxifenil)-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtido na reação acima (1,3 mmol).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,31-7,27 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,39 (br s, 2H), 1,32 (s, 6H).
(13b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-[4-(2- metoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -iljhexanóico
81 mg do composto do título (produção total através de cinco etapas: 25%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) empregando-se (3 S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-(2-metoxifenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (13a) e 3- amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,38-7,33 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,42-2,33 (m, 8H), 1,88-1,67 (m, 3Η), 1,26 (br s, 3H), 1,24 (br s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,00-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 520 ((M+H)+) (Exemplo 14)
Fumarato de 2-(carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-(2,4-dimetil-5-oxo-4-fenilpiperazin-l-il)-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-433)
(14a) 5,5 -dimeti 1 -1 -fenilpiperazin-2-ona 4,41 g de t-butil éster do ácido (2-(2-bromoacetil) fenilamino]- 1,1 -dimetil}carbâmico (produção: 73%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) e (li) empregando-se t-butil éster do ácido (1,1-dimeti 1-2- oxoetil)carbâmico, obtido no Exemplo de Referência 3, e anilina.
11,9 g de carbonato de césio (34,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 4,41 de t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)fenilamino]- 1,1-dimetiletil}carbâmico, obtida na reação acima (11,5 mmol) em N,N'- dimetilformamida (58 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 10/1 - 5/1 - 2/1) para obterem-se 1,83 g de t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenilpiperazino-l-carboxílico (produção: 53%).
1,0 ml de ácido trifluoroacético (13 mmol) foi adicionado a uma solução de 0,40 g de t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-5-oxo-4- fenilpiperazino-1 -carboxílico obtida na reação acima (1,31 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 0,23 g do composto do título (produção: 99%).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,42 - 7,38 (m, 2H), .7,28-7,25 (m, 3H), 3,69 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 1,31 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 205 ((M+H)+) (14b) Fumarato de (2-carbamoil)-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-(2,2-timeti 1 -5-oxo-4-fenilpiperazin-1 -il)-4-hidróxi-2- isopropilexanóico
.53 mg do composto do título (produção total através de cinco etapas: 19%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3 S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-fenilpiperazin-2- ona obtida no Exemplo (14a) e 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,46-7,42 (m, 2H), .7,34-7,28 (m, 3H), 6,68 (s, 2H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,41- .3,17 (m, 5H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 2,37- .2,32 (m, 1H), 1,88-1,68 (m, 3H), 1,37-1,16 (m, 12H), 0,99-0,96 (m, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 489 ((M+H)+) Fumarato de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-440)
(15a) 5,5-dimeti 1 -1 -(2-meti 1 fenil)piperazin-2-ona 0,23 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 48%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido 1,1-dimeti 1-2-oxoeti)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-metilanilina.
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,31-7,21 ((m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 3,75 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,46 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 3,32 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,35 (br s, 3H), 1,33 (br s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 219 ((M+H)+)
(15b) Fumarato de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico
367 mg de N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetridrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida (produção: 89%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (11) usando-se ((3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (Ig) e 5,5-dimetil-l-(2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (15a).
223 mg de 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2 (1,92 mmol) e 61 mg de 2-hidroxipiridina (0,64 mmol) foram adicionadas a uma solução de 367 mg de N-{(S)-2-[2,2- dimeti 1 -4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5- oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2-nitrobenzenossulfonamida obtida na reação acima (0,64 mmol) em trietilamina) e a mistura foi agitada a 80 0C por uma hora. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada sob pressão reduzida e agitada ainda a 80 0C por 14 horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 345 mg de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-6-[2,2-dimetil-4-(2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropi 1 -5-(2- nitrobenzenossulfonilamino)hexanóico (produção: 78).
196 mg de carbonato de césio (0,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 345 mg de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropil-5-(2-nitrobenzenossulfonilamino) hexanóico obtida na reação acima (0,5 mmol) e 0,15 ml de tiofenol (teor: 95%) (1,5 mmol) em N,N'- dimetilformamida (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por quatro horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 20/1/0 - 10/1/0 - 100/10/1. 38,7 mg de ácido fumárico (0,33 mmol) foram adicionados a uma solução de 168 mg de (2-carbamoi 1-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il)-4- hidróxi-2-isopropilexanóico obtida acima (0,33 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (2 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 132 mg do composto do título (produção: 67%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,30-7,24 (m, 3H), 7.18-7,11 (m, 1Η), 6,68 (s, 2Η),3,71-3,27 (m, 4Η), 3,23-3,25 (m, 4Η), 2,97- 2,91 (m, 0,6Η), 2,86-2,8ο (m, 0,4Η), 2,64 (dd, 0,4Η, J = 13,5 Hz, 4,5 Hz), 2,51 (dd, 0,6Η, J = 13,5 Hz, 3,7 Hz), 2,38-2,34 (m, 1Η), 2,24-2,23 (m, 3Η), 1,88-1,68 (m, 3Η), 1,32-1,16 (m, 12Η), 0,99-0,96 (m, 6Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 504 ((M+H)+)
(Exemplo 16)
Fumarato de (2-carbamoi 1-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-amino-6-[4-(2-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxipeperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-466)
(16a) l-(2-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,25 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 30%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico, obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-fluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,32-7,23 ((m, 2H),
7.19-7,13 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,33 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 223 ((M+H)+).
Fumarato de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-(4-(2-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il)-4- hidróxi-2-isopropilexanóico.
30mg do composto do título (produção total através de três etapas: 14%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b), usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenosslfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (16a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,43-7,21 (m, 4H), .6,69 (s, 2Η), 3,70-3,63 (m, 2Η), 3,51-3,46 (m, 1Η), 3,39-3,18 (m, 5Η), 2,92- .2,86 (m, 1Η), 2,59-2,54 (m, 1Η), 2,37-2,32 (m, 1Η), 1,85-1,67 (m, 3Η), 1,33- .1,16 (m, 12Η), 0,99-0,96 (m, 6Η). espectro de massa (FAB+), m/z: 508 ((M+H)+)
(Exemplo 17)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoil-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-amino-6-[4-(3-clorofenil)-2,2-dimetil- .5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. .1-469)
(17a) 1 -(3-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
.0,30 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 18%) foram obtidos da mesma maneira como nos Exemplos (Ih) a (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-fluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,34-7,24 (m, 3H), .7,20-7,18 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,31 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 239 ((M+H)+)
(17b) Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
.148 mg do composto do título ((produção total através de três etapas: 63%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) empregando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2-il]diidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(3-clorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (17a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,44-7,38 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 1Η), 7,26-7,24 (m, 1Η), 6,66 (s, 1Η), 3,72-3,59 (m, 2Η), 3,49- 3,46 (m, 1Η), 3,41-3,26 (m, 5Η), 2,92-2,86 (m, 1Η), 2,59-2,54 (m, 1Η), 2,37- 2,32 (m, 1Η), 1,85-1,67 (m, 3Η), 1,33-1,16 (m, 12Η), 0,99-0,96 (m, 6Η). espectro de massa (FAB+), m/z: 524 ((M+H)+)
(Exemplo 18)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3-fluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto
Exemplar No. 1-467)
(18a) l-(3-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 0,26 g do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 42%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (14a) empregando-se t-buti 1-éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 3-fluorofanilina. Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,32 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). espectro de massa (EI+), m/z: 222 (M+).
(18b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3-fluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
77 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 39%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3 S,5 S)-3 -isopropi 1 -5 - [(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona, obtida no Exemplo (lg), l-(3-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona, obtida no Exemplo (18a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,48-7,42 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 1Η), 7,11-7,05 (m, 1Η), 6,66 (s, 1Η), 3,71 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,62 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,48-3,35 (m, 5H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H, J = 13,6 Hz), 10,9 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 4,3 Hz), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,87-1,66 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 H), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 508 ((M+H)+)
(Exemplo 19)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-isopropil-6-[4-(3- metoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]hexanóico (Composto Exemplar No. 1-447).
(19a) 1 -(3-metoxifenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,30 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 41%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (14a) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 3-metoxianilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,34-7,28 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,31 (s, 6H).
espectro de massa (EI+), m/z: 234 (M+).
(19b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2S,4S,5S)-5-amino-4- hidróxi-2-isopropi 1 -6-[4-(3 -metoxifenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - iljhexanóico.
150 ml do composto do título ((produção total através de três etapas: 36%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) empregando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)
aziridin-2-il]diidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(3-metoxifenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (19a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2. Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD5 400 MHz), δ: 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,61 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 3,54-3,24 (m, 5H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 10,9 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 4,5 Hz), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,88-1,66 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 520 ((M+H)+)
(Exemplo 20)
Hemifiimarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,3-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto
Exemplar No. 1-493)
(20a) l-(2,3-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 0,24 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 38%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-buti 1-éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no
Exemplo de Referência 3 e 2,3-difluoroanilina.
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,19-7,07 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 1,33 (s, 6H).
espectro de massa (EI+), m/z: 240 (M+).
(20b) Hemifiimarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
158 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 38%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3 S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2,3-difluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (20a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor.
Espectro 1NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,35-7,20 (m, 2H), .7,17-7,12 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,69 (d, 1H, J= 10,9 Hz), 3,66 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 3H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,87 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 10,6 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 4,3 Hz), 2,40-2,32 (m, 1H), .1,89-1,66 (m, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 526 ((M+H)+).
(Exemplo 21)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)- .2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-502).
(21a) l-(5-cloro-2-fluorofenil)-5,5-dimetil)piperazin-2-ona
.0,15 g do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 16%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (IH) a (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 5-cloro-2-fluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,24-7,25 (m, 2H), .7,12-7,08 (m, 1H), 3,71 (br s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 1,32 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 257 ((M+H)+).
(21b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)- .2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
.91 mg do composto do título ((produção total através de três etapas: 41%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (21a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,43-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,38- 3,28 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 4,3 Hz), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,32-1,14 (m, 12H), 0,99- 10 0,96 (m,6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 542 ((M+H)+).
(Exemplo 22)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto
Exemplar No. 1-495).
(22a) l-(2,6-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,25 g do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 18%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (1,1-dimeti 1-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 2,6-difluoroanilina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,30-7,26 (m, 2H), 6,98 (t, 1H, J - 8,0 Hz), 3,73 (br s, 2H), 3,46 ((br s, 2H), 1,34 (br s, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 241 ((M+H)+).
(22b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4~hidróxi-2-isopropilexanóico.
114 mg do composto do título ((produção total através de três etapas: 47%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2,6-difluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (22a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,46-7,42 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 6,67 (s, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H),
3.37-3,30 (m, 4H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, 4,1 Hz), 2,36-2,32 (m, IH)), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,32-1,14 (m, 12H), 0,99-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 526 ((M+H)+).
(Exemplo 23)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-512)
(23a) l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,16 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 21%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil-éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 5-cloro-2-fluoroanilina.
Líquido incolor
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,44 ((dd, 1H, J = 8,6 Hz, 5,5 Hz), 7,05-6,99 (m, 2H), 3,72 (d, 2H, J = 1,3 Hz), 3,48-3,38 (m, 2H),
1.38-1,33 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 257 ((M+H)+).
(23b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)- 2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
118 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 51%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (23a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD5 400 MHz), δ: 7,56 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 5,1 Hz), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,41-3,17 (m, 5H), 2,99-2,94 (m, 0,6H), 2,76-2,74 (m, 0,8H), 2,50 (br d, 0,6 H, J = 14,9 Hz), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,32-1,14 (m, 12H), 0,99-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 542 ((M+H)+) (Exemplo 24)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,5-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-494)
(24a) l-(2,5-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 0,23 g do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 27%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico, obtido no Exemplo de Referência 3 e 2,5-difluoroanilina.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,16-7,08 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,33 (s, 6H).
espectro de massa (EI+), m/z: 240 (M+).
(24b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,5-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
116 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 30%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2,5-difluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (24a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,31-7,22 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,67 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 3H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 10,6 Hz), 2,45 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 4,2 Hz), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,88-1,66 (m, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 526 ((M+H)+)
(Exemplo 25)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3,5-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto
Exemplar No. 1-496).
(25a) l-(3,5-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,25 g do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 13%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (14a) usando- se t-butil éster do ácido (1,1 -dimeti 1-2-oxoetil)carbâmico, obtido no Exemplo de Referência 3 e 3,3-difluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6,91-6,85 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,31 (s, 6H).
espectro de massa (EI+), m/z: 240 (M+) (25b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-carbamoi 1 -2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3,5-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
.102 mg do composto do título ((produção total através de três etapas: 26%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) empregando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)
aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(3,5-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo 25a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,08-7,02 (m, 2H),6,96-6,89 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,71 (d, 1H, J= 11,7 hZ), 3,62 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,52-3,34 (m, 5H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 11,3 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 3,9 Hz), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,8-1,66 (m, 3H),1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s,3H),1,20 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 6,3 Hz),0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 526 ((M+H)+).
(Exemplo 26)
Fumarato de (2-carbamoi l-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,5-diclofluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-1- il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-505)
(26a) 1 -(2,5-diclorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
.0,26 g do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 29%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 2,5-dicloroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,42-7,39 (m, 1H),7,28-7,25 (m, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 1,38 (br s, 3H), 2,32 (br s, 3Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 273 ((M+H)+) (26b) Fumarato de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,5-diclorofluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
95 mg do composto do título ((produção total através de três etapas: 48%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3 S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2,5-diclorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (26a) e 3-amino-2,2-di(metil) propionamida obtida no Exemplo de Referência 2. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 7,55 (br d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,52-3,19 (m, 6H), 2,98 (br t, 0,6H, J = 12,2 Hz), 2,77-2,73 (m, 08H), 2,51 (dd, 0,6H, J = 13,4 Hz, 4,2 Hz), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 3H), 1,33-1,15 (m, 12H), 0,99-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 558 ((M+H)+). (Exemplo 27)
Fumarato de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-metoxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-510)
(27a) l-(2-cloro-5-metoxifenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 391 mg do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 43%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 e 2-cloro-5-metoxianilina. Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,35 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,84 (dd, 1Η, J = 8,8 Hz, 2,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
(27b) Fumarato de (2-carbamoi 1-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-metoxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
127 mg do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 35%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) empregando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2-cloro-5-metoxifenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (27a) e 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,79 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,52-3,14 (m, 6H), 2,99-2,94 (m, 0,6H), 2,79-2,71 (m, 08H), 2,52-2,49 (m, 0,6H), 2,49-2,33 (m, 1H), 1,87- 1,78 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 12H), 0,99-0,97 (m, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 554 ((M+H)+). (Exemplo 28
Fumarato de (2-carbamoi 1-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(cloro-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l- il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-491)
(28a) 1 -(5-cloro-2-metoxifenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona 259 mg do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 45%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico, obtida no Exemplo de Referência 3 e 3-cloro-5-metoxianilina. Líquido incolor. Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,27-7,24 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 1,31 (s, 6H).
(28b) Fumarato de (2-carbamoil-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
52 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 14%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3 S,5S)-3-isopropi 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(5-cloro-2-metoxifenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (28a) e 3-amino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2. Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,35 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,66 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,35 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,41-3,24 (m, 5H), 3,17- 3,12 (m, 0,6H), 2,85 (br s, 0,8H), 2,55 (br s, 0,6H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,86- 1,77 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,24-1,20 (m, 12H), 1,00-0,97 (m, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 554 ((M+H)+). (Exemplo 29)
Fumarato de (2-carbamoil-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-[4-hidróxi-2-isopropil-6-{4-{2-(3- metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimetilpiperazin-l-il}hexanóico (Composto
Exemplar No. 1-425)
(29a) t-butil éster do ácido 4-[2-(3-metoxipropóxi)fenil]-2,2- dimeti lpiperazino-1 -carboxílico
2,30 ml de um complexo de borano-tetraidrofurano (1,2 mol/1) (2,76 mmol) foram adicionados a uma solução de 303 mg de t-buti 1-éster do ácido 4-(2-(3-metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 - carboxílico obtido no Exemplo (IOe) (0,77 mmol) em tetraidrofurano (2,8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento com gelo durante cinco minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada em banho de gelo. Em seguida, 2,76 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (2,76 mmol) foram lentamente adicionados e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 30/1 - 10/1) para obterem-se 276 mg do composto do título (produção: 91%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6,99-6,86 (m, 4H), 4,08 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,62 (m, 2H), 3,58 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,35 (s, 3H),
3.07 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,10 (quint, 2H, J = 6,3 Hz), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 6H).
(29b) 1 -[2-(3-metoxipropóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazina
178 mg do composto do título (produção: 91%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ik) usando-se t-butil éster do ácido 4-[2- (3-metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimetilpiperazino-2-carboxílico obtido no Exemplo (29a).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6,97-6,85 (m, 4H),
4.08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 4H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,11 (quint., 2H, J = 6,3 Hz), 1,47 (br s, 1H), 1,25 (s, 6H).
(29c) Fumarato de (2-carbamoi 1 -2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropi 1 -6- {4- [2-(3 -metoxipropóxi)fenil] - 2,2-dimetilpiperazin-1 -il }hexanóico
61,4 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 56%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (11) a (Io)usando-se(3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-[2-(3-metoxipropilóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazino obtida no Exemplo (29b) e 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2. Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,77-7,74 (m, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 6,74 (s, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,38-3,55 (m, 8H), 3,30-2,71 (m, 4,6H), 2,62-2,59 (m, 08H), 2,45-2,32 (m, 1,6H), 2,07 (quint., 2H, J = 6,5 Hz), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,22-1,20 (m, 9H), 1,14 (s, 3H), 0,99-0,96 (m, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 578 ((M+H)+). (Exemplo 30)
Fumarato de (2-carbamoi 1-2-metilpropil)amida do ácido (2 S ,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropi 1 -6- {4-[3 -(3 -metoxipropóxi)fenil] - 2,2-dimetilpiperazin-l-il}hexanóico (Composto Exemplar No. 1-426)
(30a) t-butil éster do ácido 4-[3-(3-metoxiproóxi)fenil]-2,2- dimetilpiperazino-1 -carboxílico
177 mg de t-butil éster do ácido 4-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]- 2,2-dimetil-5-oxopiperazino-2-carboxílico ((produção total através de cinco etapas: 32%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (14a) e (IOd) a (IOf) empregando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3, 3-benziloxianilina e brometo de 3-metoxipropila.
3,47 ml de um complexo de borano-tetraidrofurano (1,2 mol/1) (4,16 mmol) foram adicionados a uma solução de 456 mg de t-butil éster do ácido 4-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 - carboxílico obtido na reação acima (1,16 mmol) em tetraidrofurano (4,16 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento com gelo durante cinco minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida, 4,16 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4,16 mmol) foram lentamente adicionados e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por uma hora. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 30/1 - 10/1) para obterem-se 370 mg do composto do título (produção: 82%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 7,81-7,27 (m, 1H), 6,89-6,78 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,05 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,50 (s, 9H).
(30b) l-[3-(3-metoxipropilóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazina
258 mg do composto do título (produção: quant.) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ik) usando-se t-butil éster do ácido 4-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimetilpiperazino-l-carboxílico obtida no Exemplo (30a).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,15 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,52-6,387 (m, 3H), 4,04 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,36 (s, 3H), 3,11-3,02 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,04 (quint., 2H, J = 6,0 Hz), 1,46 (br s, 1H), 1,22 (s, 6H).
espectro de massa (APCI), m/z: 279 ((M+H)+). (30c) Fumarato de (2-carbamoil-2-metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4-[3-(3-metoxipropóxi)fenil]-2,2-dimetilpiperazin-1 -il} hexanóico
.120 mg do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 65%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) empregando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-[3-(3-metoxipropilóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazino obtido no Exemplo (6b) e 3-amino-2,2-di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência 2.
Líquido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,78 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,71 (s, 2H), 6,53-6,38 (m, 3H), 4,01 (t, 2H, J = 6,0 Hz),3,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,51-3,35 (m,6H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 2H),2,96-2,89 (m, 1H), 1,84-2,66 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,99 (quint., 2H, J =6,0 Hz), 1,87-1,64 (m, 3H), 1,21-1,19 (m, 6H), 1,15 (m, 6H), 0,99-0,93 (m,6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 578 ((M+H)+)
(Exemplo 31)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5 S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-833)
.89 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 57%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (IN) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e (2,2-dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,92 (br s, 1H),7,55-7,33 (m, 1H), 7,44-7,31 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,67-3,59 (m,2H), 3,52- .3,47 (m, 1Η), 3,39-3,11 (m, 4Η), 2,97-2,90 (m, 1,6Η), 2,80-2,66 (m, 0,8Η), .2,52 (dd, 0,6 Η, J = 13,7 Hz, 3,9 Hz), 2,43-2,38 (m, 1Η), 1,91-1,80 (m, 2Η), .1,74-1,68 (m, 1Η), 1,31-1,26 (m, 6Η), 1,01-0,99 (m, 6Η), 0,94 (s, 9Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 495 ((M+H)+).
(Exemplo 32)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (3-metilbutil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxoipiperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1004)
.135 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 83%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e (3-metilbutil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,54 (m, 14H), .7.44-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,37- .3,10 (m, 5H), 2,98-2,92 (m, 0,6H), 2,79-2,69 (m, 08H), 2,52 (dd, 0,6 H, J = .13,5 Hz, 4,1 Hz), 2,32-2,27 (m, 1H), 1,8-1,79 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 2H), .1,45-1,39 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 6H), 1,0-0,92 (m, 12H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 495 ((M+H)+).
(Exemplo 33)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (3,3-dimetilbutil)amida do ácido (3-metilbutil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)- .2,2-dimeti 1 -5-oxoipiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1023)
.89 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 57%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (Im) e (3,3-dimetilbutil)amida. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,54 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,37- 3,26 (m, 3H), 3,20-3,11 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 0,6H), 2,79-2,67 (m, 08H), 2,53-2,50 (m, 0,6H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 6H), 0,99-0,95 (m, 15H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 590 ((M+H)+). (Exemplo 34)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (3-metoxipropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-975) 128 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 70%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (2m) e (3-metoxipropil)amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,53 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 3H), 3,38- 3,11 (m, 8H), 2,97-2,91 (m, 0,6H), 2,80-2,67 (m, 0,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 2,33-2,29 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 5H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,00-0,95 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 497 ((M+H)+)
(Exemplo 35)
fumarato de (4H-tetraidropiran-2-il)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(3-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 —il] —4— hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-732)
42 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 44%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (Im) e (4H-tetraidropiran-2-il)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,95-3,92 (m, 3H), 3,67- 3,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 4H), 3,36-3,14 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 0,6H), 2,81-2,68 (m, 08H),2,52 (dd, 0,6 H, J = 13,4 Hz, 3,7 Hz), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 6H), 1,00-0,97 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 509 ((M+H)+)
(Exemplo 36)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-metoxicarboni 1-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto
Exemplar No. 1-403)
104 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 63%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) empregando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (Im) e (2-metoxicarboni 1-2- metilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63-3,62 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,42-3,12 (m, 5H), 2,96 (br t, 0,6H, J = 12,2 Hz), 2,81-2,69 (m, 0,8H), 2,55-2,51 (m, 0,6H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 6H), 1,20-1,18 (m, 6H), 0,99-0,96 (m, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 599 ((M+H)+) (Exemplo 37)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-hidróxi-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto
Exemplar No. 1-782)
.144 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 66%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -ílj— 1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e (1,1 -dimeti 1 -2-etanol)amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,91-7,87 (m, 1H), .7,56-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,55- .3,48 (m, 1H), 3,38-3,13 (m, 5H), 2,98-2,92 (m, 0,6H), 2,80-2,68 (m, 0,8H), .2,54-2,50 (m, 0,6H), 2,42-2,36 (m, 1H), 1,91-1,69 (m, 3H), 1,31-1,27 (m, .6H), 1,21 (s, 6H), 1,00 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 4,3 Hz). espectro de massa (FAB+), m/z: 497 ((M+H)+). (Exemplo 38)
Fumarato de (2-eti 1-2-hidroxibutil)amida do ácido (2S,4S,5S)- .5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1030)
.75 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 36%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e (2,2-dietiletanol)amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,77-7,75 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 1Η), 7,44-7,32 (m, 3Η), 6,69 (s, 2Η), 3,68-3,61 (m, 2Η), 3,52- 3,46 (m, 1Η), 3,38-3,15 (m, 5Η), 2,98-2,93 (m, 0,6Η), 2,81-2,68 (m, 0,8Η), 2,50 (dd, 0,6 Η, J = 13,4 Hz, 4,2 Hz), 2,42-2,36 (m, 1Η), 1,89-1,70 (m, 3Η), 1,55-1,45 (m, 4Η), 1,31-1,27 (m, 6Η), 0,99 (t, 6Η, J = 6,8 Hz), 0,92-0,87 (m, 6Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 525 ((M+H)+).
(Exemplo 39)
Fumarato de (3-hidróxi-3-metilbutil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1031)
52 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 22%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e (3,3-dimetilpropanol)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,63 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,51-3,12 (m, 6H), 2,99-2,93 (m, 0,6H), 2,81-2,67 (m, 0,8H), 2,53-2,49 (m, 0,6H), 2,31-2,25 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 6H), 1,23 (s, 6H), 0,99 (d, 3H, J = 6,6 Hz ((d, 3H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 511 ((M+H)+)
(Exemplo 40)
Fumarato de trans-(4-hidroxicicloexil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1038)
65 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 34%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e trans-(4-hidroxicicloexil) amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,95-7,93 (m, 1H), .7,56-7,54 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 6,69 (s, 2H), 3,69-3,59 (m, 3H), 3,55- .3,44 (m, 2H), 3,37-3,12 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 0,6H), 2,81-2,67 (m, 0,8H), .2,54-2,50 (m, 0,6H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,98-1,68 (m, 7H), 1,37-1,26 (m, .1OH),0,99-0,95 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 522 ((M+H)+). (Exemplo 41)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2,2-trifluoroetil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(3-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-578)
(41a) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4S)-l-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-2-hidróxi-5-meti 1 -4-(2,2,2-trifluoroetil) carbamoilexil} carbâmico
.2 ml de uma solução de cloreto de dimetilalumínio em n- hexano (1,0 mol/1) (2 mmol) foram adicionados a uma solução de 160 μΐ de (2,2,2-trifluoroetil)amina (2 mmol) em cloreto de metileno sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Uma solução de 200 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-l-[(2S,4S)-4- isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (Im) (0,39 mmol) em cloreto de metileno (4 ml) foi adicionada à solução obtida acima e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 26 horas. Uma solução aquosa de 10% tartarato de sódio potássio foi adicionada à mistura de reação, seguido por diluição com acetato de etila. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e então a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 40/1) para obter-34 132 mg do composto do título (produção: 55%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,48 (br d, 1H, J = .7,8 Hz), 7,35-7,21 (m, 3H), 6,84 (br s, 0,7H), 6,33 (br s, 0,3H), 5,05 (br s, 0,7 H), 4,89 br s, 0,3H), 4,04-3,69 (m, 3H), 3,54 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,45- ..5,40 (m, 2H), 3,20-2,63 (m, 3H), 2,36-1,55 (m, 5H), 1,44 (br s, 9H), 1,25-1,22 (m, 6H), 0,96-0,84 (m, 6H).
(41b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2,2- trifluoroetil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
.88 mg do composto do título (produção: 71%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Io) usando-se t-butil éster do ácido do ácido t-butil éster do ácido {(lS,2S,4S)-l-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -ilmetil]-2-hidróxi-5-meti 1 -4-(2,2,2-trifluoroetil) carbamoilexil}carbâmico obtido no Exemplo (41a).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,53 (m, 1H), .7,44-7,31 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,67- .3,59 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,38-3,13 (m, 3H), 2,98-2,92 (m, 0,6H), .2,80-2,67 (m, 0,8H), 2,52-2,42 (m, 1,6H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, .1H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,00-0,97 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 507 ((M+H)+)
(Exemplo 42)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de fenilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-995)
99 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 32%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e anilina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,80 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,69 (s, 1H), 3,66-3,56 (m, 3H), 3,36-3,17 (m, 3H), 2,97-2,92 (m, 0,6H), 2,79-2,70 (m, 0,8H), 2,60-2,50 (m, 1,6H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 6H), 1,07-1,05 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 502 ((M+H)+).
(Exemplo 43)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (4-fluorofenil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-926)
192 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 66%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e 4-fluoroanilina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,61-7,58 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,34-3,15 (m, 3H), 2,96-2,91 (m, 0,6H), 2,78- 2.68 (m, 0,8H), 2,59-2,49 (m, 1,6H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 6H), 1,05-1,03 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 519 ((M+H)+). (Exemplo 44)
Fumarato de (2-piridil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1005)
149 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 48%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e 2-aminopiridina.
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,32-8,30 (m, 1H), 8,12-8,10 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44- 7,27 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,66-3,54 (m, 3H), 3,35-3,18 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 0,6H), 2,76-260 (m, 1,8H), 2,55-2,50 (m, 0,6H), 2,00- 1,90 (m, 2H), 2,84-1,78 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 6H), 1,05 d, 6H, J = 7,0 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 502 ((M+H)+).
(Exemplo 45)
Fumarato de (3-piridil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1013)
125 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 41%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se {(S)-2- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -
[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2-il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e 3-aminopiridina e usando-se uma solução de cloreto de dimetilalumínio em cloreto de metileno em vez de uma solução de trimetilalumínio em hexano.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,81 (s, 1H), 8,28- .8,27 (m, 1Η), 8,15-8,13 (m, 1Η), 7,55-7,53 (m, 1Η), 7,43-7,29 (m, 4Η), 6,68 (s, 2Η), 3,66-3,53 (m, 3Η), 3,36-3,18 (m, 3Η), 2,98-2,91 (m, 0,6Η), 2,81-2,62 (m, 1,8Η), 2,55-2,51 (m, 0,6Η), 2,02-1,91 (m, 2Η), 1,84-1,77 (m, 1Η), 1,30- .1,25 (m, 6Η), 1,05 d, 6Η, J - 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 502 ((M+H)+). (Exemplo 46)
Fumarato de (4-piridil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1014)
.45 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 14) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (Im) e 4-aminopiridina e utilizando-se uma solução de cloreto de dimetilalumínio em cloreto de metileno (1,0 mol/1) em vez de uma solução de trimetilalumínio em hexano (1,0 mlol(l). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,39 (dd, 2H, J = .4,6, 1,5 Hz), 7,70 (dd, 2H, J = 5,0, 1,5 Hz), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, .2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,37-3,18 (m, 3H), .2,97-2,91 (m, 0,6H), 2,81-2,64 (m, 1,8H), 2,54-2,50 (m, 0,6H), 2,02-1,92 (m, .2H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 6H), 1,04 (d, 3H, J = 2,3 Hz), 1,03 (d, .3H, J = 2,3 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 502 ((M+H)+). (Exemplo 47)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenilpiperazin-l-il)-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-826)
.181 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 54%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il] diidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-fenilpiperazin-2-ona obtido no Exemplo (14a) e (2,2-dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,91 (br t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,66 (1H, s), 3,70 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 3,60 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 3,27 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 4,9 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 11,0 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 4,3 Hz), 2,43-2,37 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,24 (br s, 6H), 1,01-0,98 (m, 6H), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 461 ((M+H)+). (Exemplo 48)
Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2- fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-44)
289 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 45%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a lo) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-l-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 1-(2-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtido no Exemplo (16a) e n- butilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,06 (br t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 6,68 (2H, s), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,36-3,25 (m, 3H), 3,21-3,08 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 11,4 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 13,9 Hz, 4,1 Hz), 2,33-2,27 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 2H), I,42-1,33 (m, 2Η), 1,25 (s, 6Η), 1,00-0,93 (m, 9Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+).
(Exemplo 49)
Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(3- fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-1-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
(Composto Exemplar No. 1-45)
365 mg composto do título (produção total através de quatro etapas: 57%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (lo), usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtido no Exemplo (lg), l-(3-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtido no Exemplo (18a) e butilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,05 (br t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,68 (2H, s), 3,72 (d, 1H, J=
II,7 Hz), 3,61 (d, 1H, J= 17,6 Hz) 3,48-3,26 (m, 4H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 11,3 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 4,3 Hz), 2,33-2,27 (m, 1H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,00-0,93 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+).
(Exemplo 50)
Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2- fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1 -974)
(50a) l-(4-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,30 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 14%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 e 4-fluoroanilina.
Líquido incolor. Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,25-7,22 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,32 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 223 ((M+H)+).
(50b) Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico
220 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 47%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtido no Exemplo (lg), l-(4-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtido no Exemplo (50a) e n- butilamina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,04 (br s, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,69 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,31-3,08 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H, J = 13,1 Hz, 3,4 Hz), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 6H), 0,99-0,93 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+).
(Exemplo 51)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l- il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-827)
(51a) t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-(2-metilfenilamino)
etil]carbâmico
2,5 g de triacetoxiboroidreto de sódio (12,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,87 g de t-butil éster do ácido do ácido (1,1- dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 (10,0 mmol), 10,7 g de 2-metilanilina (10,0 mmol) e 0,57 ml de ácido acético (10,0 mmol) em cloreto de metileno (100 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 2,43 g do composto do título (produção: 87%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,10 ((br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65-6,60 (m, 2H), 4,60 (br s, 1H), 4,21 (br s, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,39 (s, 6H).
(51b) t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(2- metilfenil)amino]-1,1 -dimetiletil} carbâmico
1,12 ml de brometo de bromoacetila (12,9 mmol) foram adicionados a uma solução de 2,4 g de t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2- (2-metilfenilamino)etil]carbâmico obtido no Exemplo (51a) (8,62 mmol) em N,N-dimetilacetamida (85 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 3,21 g do composto do título (produção: 93%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,34-7,22 (m, 4H), .4,69 (br s, 1H), 4,24 (d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,74 (br d, 1H, J= 14,1 Hz), 3,59 (br d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,54 (d, 1H, J= 11,3 Hz), 1,36 (br s, 3H), 1,32 (br s, 3H), .1,19 (s, 9H).
(51c) t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-2-metilfenil)-5- oxopiperazino-l-carboxílico
Uma solução de 1,3 g de t-butóxido de potássio (12,0 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) foi adicionada a uma solução de 3,2 g de t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(2-metilfenil)amino]-l,l- dimetiletil}carbâmico obtido no Exemplo (51b) (8,00 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo-acetona durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi retornada à temperatura ambiente e diluída com água, seguido por extração com acetato 15 de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 3/1) para obter-se 1,8 g do composto do título (produção: 71%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,28-7,24 (m, 3H), .7,14-7,15 (m, 1H), 4,33 (br d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,14 (br d, 1H, J = 17,1 Hz), .3,68 (br d, 1H, J = 12,7 Hz). 3,41 (br d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,59 (br s, 3H), 1,54 (br s, 3H), 1,50 (s, 9H).
(51d) 5,5-dimetil-l-(2-metilfenil)piperazin-2-ona .0,97 ml de ácido trifluoroacético (12,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 0,4 g de t-butil éster do ácido 2,2-dimeti 1-4-2- metilfenil)-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtida no Exemplo (51c) (1,26 mmol) em cloreto de metileno (1,9 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 230 mg do composto do título (produção: 84%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,28-7,23 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 3,75 (d, IH9J= 18,0 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,46 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 3,32 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
(51e) Hemifumarato (1/2 fumarato) do ácido (2S,4S,5S)-5- amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico
112 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 58%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimeti 1-1 -(2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (51d) e 2,2- dimetilpropil)amina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,32-7,25 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,70-3,46 (m, 3H), 3,37-3,13 (m, 4H), 2,93- 2,87 (m, 1,6H), 2,81-2,75 (m, 0,4H), 2,65-2,60 (m, 0,4H), 2,49 (dd, 0,6 H, J = 13,3 Hz, 3,9 Hz), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 3H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,27-1,25 (m, 6H), 1,01-0,99 (m, 6H), 0,94 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 475 ((M+H)+). (Exemplo 52)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-122)
.108 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 66%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (51 d) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,32-7,26 (m, 3H),7,19-7,11 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,70-3,45 (m, 3H), 3,37-3,12 (m,4H), 2,96-2,89 (m, 1,6H), 2,84-2,78 (m, 0,4H), 2,63 (dd, 0,4H, J = 13,7 hZ, 4,7 hZ),2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 3H),1,88-1,68 (m, 4H), 1,28-1,25 (m, 6H), 0,99 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 0,94 d, 6H, J =6,7 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 461 ((M+H)+)
(Exemplo 53)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimeti 1 -4-(2-etilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1022)
(53a) 5,5-dimeti 1 -2-(2-etilfenil)piperazin-2-ona
.3,43 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 42%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 e 2-etilanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,33-7,24 (m, 3H),7,10 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 3,75 (d, 1H, J= 18,1 Hz), 3,69 (d, 1H, J=18,1 Hz), 3,44 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 3,33 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 2,66-2,53 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 233 ((M+H)+). (53b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de 2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2- etilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
196 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 68%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-(2-etilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (53a) e 2,2 dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,38-7,25 (m, 3H), 7,17-7,10 ml4, 6,67 (s, 1H), 3,69-3,46 (m, 3H), 3,37-3,13 (m, 4H), 2,94-2,88 (m, 1,6H), 2,81-2,76 (m, 0,4H), 2,66-2,55 (m, 2,4H), 2,49 (dd, 0,6 H, J = 13,4 Hz, 4,3 Hz), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,28- 1,20 (m, 9H), 1,01-0,93 (m, 15H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 489 ((M+H)+).
(Exemplo 54)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-5-oxo-4- (trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-1017)
(54a) 5,5-dimetil-l-(2-trifluorometilfenil)piperazin-2-ona 3,5 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 13%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 e 2-trifluorometilanilina. Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,75 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 3,75 (d, 1H, J= 18,1 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 18,1 Hz), 3,45 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,40 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 273 ((M+H)+).
(54b) Hemiiumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-5-oxo-4-(2- trifluorometilfenil) piperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
88 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 55%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-(2- trifluorometilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (54a) e (2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,92 ((br s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,67- 3,42 (m, 3H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 1,6H), 2,78-2,69 (m, 0,8H), 2,49-2,38 (m, 1,6H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,27-1,25 (m, 6H), 1,01-1,00 (m, 6H), 0,94 (s, 9H).
(Exemplo 55)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4-[2-(3-metoxipropóxi)fenil]- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il}hexanóico (Composto Exemplar No. 1-16)
107 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 35%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,l-[2-(3-metoxipropóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (1 Of) e n-butilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,03 (br s, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 7,8 Hz,7,09 (d, 1H, J= 7,8 Hz, 7,00-6,97 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,65-3,43 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,28-3,08 (m, 5,5H), 2,32-2,28 (m, 15H), 2,05-2,00 (m, 2H), 2,84-1,80 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,29-1,25 (m, 6H), 1,00-0,98 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 535 ((M+H)+).
(Exemplo 56)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-6-{4-[2-(3-metoxietóxi)fenil]-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-l-il}hexanóico (Composto Exemplar No. 1-994)
123 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 59%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), (5,l-[2-(3-metoxietóxi)fenil]-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (11 a) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,35-7,32 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,12 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,18-4,17 (m, 2H), 3,73-3,71 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,33-3,12 (m, 6H), 2,92 (dd, 1H, J = 13,2 Hz, 7,3 Hz), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,27 (br s, 3H), 1,24 (br s, 3H), 1,00-0,97 (m, 6H), 0,94 d, 6H, J = 6,4 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 521 ((M+H)+).
(Exemplo 57 Fumarato de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4- (2,3-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-756).
.113 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 60%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), .1 -(2,3-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (20a) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,07 (br s, 1H), .7,33-7,22 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,69 (s, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), .3,51-3,44 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 2H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,94-2,86 (2H, m), .2,56 (dd, 1H, J = 4,1, 13,4 Hz), 2,34 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 6H), 1,00-0,93 (m, 12H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 483 ((M+H)+). (Exemplo 58)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-1-il]- .4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-981)
(58a) 1 -(2,4-diflurofenil)5,5-dimeti 1 -piperazin-2-ona
.0,61 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 43%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no
Exemplo de Referência 3 e 2,4-difluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,25-7,19 (m, 1H), .6,93-6,89 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,32 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 242 ((M+H)+). (58b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (3-metilbutil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,4difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxoipiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico.
.115 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 25%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg),1 -(2,4-diflurofenil)5,5-dimeti 1 -piperazin2-ona obtida no Exemplo (58a) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,08 (br s, 1H),7,38-7,34 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,67-3,62 (m,2H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,34-3,12 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 3,9 Hz), 2,36-2,31 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 3H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 6H), 1,00-0,97 (m, 6H), 0,94-0,93 (m,6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 483 ((M+H)+)
(Exemplo 59)
Fumarato de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4- (2,5-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-757).
.138 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 33%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2,5-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (24a) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,29-7,23 (m, 1H),7,18-7,13 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,67 (d, 1H, J= 9,4), 3,63 (d,1H, J= 15,6 Hz), 3,48-3,44 (m, 1Η), 3,36-3,27 (m, 2Η), 3,17-3,11 (m, 2Η), 2,91 (dd, 1Η, J = 13,1 Hz, 7,2 Hz), 2,85 (dd, 1Η, J = 13,1 Hz), 2,54 (dd, 1Η, J = 13,1 Hz, 4,3 Hz), 2,36-2,31 (m, 1Η), 1,85-1,68 (m, 4Η), 1,25 (br s, 3H), 1,24 (br s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,93 d, 6H, J = 7,0 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 483 ((M+H)+).
(Exemplo 60)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-[4-(2,6-difluorofenil)-2,4-dimetil-5-oxopiperazin-l-i]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-758) (60a) t-butil éster do ácido [2-(2,6-difluorofenilamino-l,l- dimetiletiljcarbâmico
17,0 g de triacetoxiboroidreto de sódio (80,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 15,0 g de t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtido no Exemplo de Referência 3 (80,0 mmol), 5,16 g de 2,6-difluoroanilina (40,0 mmol) e 2,09 ml de ácido acético (40,0 mmol) em cloreto de metileno (400 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada através de sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 20/1 - 10/1) para obterem-se 3,68 g do composto do título (produção: 31%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6,81-6,77 (m, 2H), 6,67-6,60 (m, 1H), 4,56 ((br s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,47 (br d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,32 (s, 6H).
(60b) t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(2,6- difluorofenil)amino]-1,1 -dimetiletil} carbâmico
1,17 ml de brometo de bromoacetila (13,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,66 g de t-butil éster do ácido [2-(2,6- difluorofenilamino-1,1 -dimetiletil]carbâmico obtida no Exemplo (60a) (12,2 mmol) em N,N'-dimetilacetamida (61 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por cinco minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com dietil éter. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 10/1) para obterem-se 5,14 g do composto do título (produção: quant.).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,37-7,32 (m, 1H), 7,02 (br t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,43 (br s, 1H), 4,09 (br s, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,31 (br s, 6H), 1,16 (br s, 9H).
(60c) t-butil éster do ácido do ácido 4-(2,6-difluorofenil)-2,3- dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 -carboxílico.
Uma solução de 2,05 g de t-butóxido de potássio (18,3 mmol) em tetraidrofurano (120 ml) foi adicionada a uma solução de 5,14 g de t- butil-éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(2,6-difluorofenil)amino)-l,l- dimetiletil} carbâmico obtida no Exemplo (60b) (12,2 mmol) em tetraidrofurano (120 ml) sob atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo seco-acetona durante 30 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 0,33 ml de ácido acético (6,10 mmol) foram adicionados à mistura de reação. Após retornar à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 3/1) para obterem-se 3,43 g do composto do título (produção: 83%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, rOO MHz), δ: 7,32-7,26 (m, 1H), 7,00 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,54 (br s, 6H), 1,50 (s, 9H).
(60d) l-(2,6-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
42 ml de ácido trifluoroacético (54,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,80 g de t-butil éster do ácido 4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 -carboxílico obtida no Exemplo (60c) (5,47 mmol) em cloreto de metileno (8,4 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguida por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 1,25 g do composto do título (produção: quant.).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,30-7,26 (m, 2H), 6,98 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,73 (br s, 2H), 3,46 (br s, 2H), 1,34 (br s, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 241 ((M+H)+).
(60e) Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamia do ácido (2S,4S,5 S)-5-amino-[4-(2,6-difluorofenil)-2,4-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -i]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico
140 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 52%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a(Io) usando-se(3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 1-(2,6-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (60d) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,48-7,40 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,35- 3,25 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,92 (dd, 1H, J = 12,9 Hz, 7,0 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 10,8 Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 4,3 Hz), 2,35-2,29 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 4H), 1,26 (s, 6H), 0,99 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,94 d, 6H, J = 6,7 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 483 ((M+H)+).
(Exemplo 61)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico estrutura (Composto Exemplar No. 1-983)
(61a) 1 -(2-cloro-4-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
0,70 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 53%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 e 2-cloro-4-fluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,24-7,21 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 1H), 3,76 (d, 1H, J= 1,00 Hz), 3,68 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,44 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,35 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 257 ((M+H)+).
(61b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
135 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 45%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a(Io) usando-se(3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (61a) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,07 (br s, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,50- 3,45 (m, 1H), 3,35-3,12 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 1,6H), 2,80-2,67 (m, 0,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,4 Hz), 3,2 Hz), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,30-1,26 (m, 6H), 1,00-0,97 (m, 6H), 0,94 d, 6H, J = 6,8 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 499 ((M+H)+).
(Exemplo 62)
Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2- cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-89)
(62a) t-butil éster do ácido [2-(2-cloro-5)fluorofenilamino-l,2- dimetiletil]carbâmico
10,0 g de triacetoxiboroidreto de sódio (47,2 mmol) foram adicionados a uma solução de 6,0 g de t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 (32,0 mmol), 4,6 g de 2-cloro-5-fluoroanilina (32,0 mmol) e 1,8 ml de ácido acético (32,0 mmol) em cloreto de metileno (320 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada na mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 5,36 g do composto do título (produção: 53).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,16-7,13 (m, 1H), 6,48-6,37 (m, 1H), 6,31-6,26 (m, 1H), 4,78 ((br s, 1H), 4,52 (br s, 1H), 3,35 (br d, 2H, J = 5,9 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 6H).
(62b) t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(2-cloro-5- fluorofenil)amino]-1,1 -dimetiletil} carbâmico
2,2 ml de brometo de bromoacetila (25,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,3 g de t-butil éster do ácido [2-(2-cloro-5- fluorofenilamino)-l,l-dimetil]carbâmico obtido no Exemplo (62a) (16,8 mmol) em Ν,Ν'-dimetilacetamida (170 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada através de sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 5,8 g do composto do título (produção: 80
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,45 (br d, 1H, J = 9,0 Hz, 5,6 Hz), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,15 (br d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,99 (br d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 11,2 Hz), 3,53 (d, 1H, J= 11,2 Hz), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
(62c) t-butil éster do ácido 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazino-1 -carboxílico Uma solução de 2,4 g de t-butóxido de potássio (19,9 mmol) em tetraidrofurano (130 ml) foi adicionada em uma solução de 5,8 g de t-butil éster do ácido {2-[(l-bromoacetil)-(2-cloro-5-fluorofenil)amino]-l,l-dimetila carbâmico obtido no Exemplo (62b) (13,3 mmol) em tetraidrofurano (130 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo seco-acetona durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi retornada à temperatura ambiente e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila =10/1) para obterem-se 2,79 g do composto do título (produção: 64%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,44 ((dd, 1H, J = 8,8 Hz, 5,4 Hz), 7,07-7,01 (m, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 1,55 (br s, 6H), 1,50 (s, 9H).
(62d) 1 -(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona
42 ml de ácido trifluoroacético (54,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,80 g de t-butil éster do ácido 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtido no Exemplo (62c) (5,47mmol) em cloreto de metileno (8,4 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 1,25 g do composto do título (produção: quant.).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,25-7,25 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 3,71 (br s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 1,32 (br s, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 257 ((M+H)+).
(62e) N-{(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-l-il]-l-[(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 1,15 g de (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (Ig) (3,25 mmol) e 889 mg de l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplos (62d) (3,9 mmol) em tolueno (32 ml) foi agitada a 110 0C por uma hora. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica solvente de eluição: tolueno/acetona = 10/1) para obterem-se 1,77 g do composto do título (produção: 91%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 8,18-8,16 (m, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 5,4 Hz), 7,05- 6,89 (m, 2H), 5,92 (br s, 0,6H), 5,57 (br s, 0,4 H), 4,86-4,83 (m, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 1,88-2,40 (m, 4,4H), 2,27-2,15 (m, 2,6H), 1,17 (br s, 3H), 1,08 (br s, 3H), 1,03 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
(62f) t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5- oxotetraidrofürano-2-il]etil}carbâmico
1,1 g de carbonato de césio (3,42 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,70 g de N-{(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2-il]etil} - nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (62e) (2,85 mmol) e 0,87 ml de tiofenol (teor: 95%) (8,54 mmol) em N,N'-dimetilformamida (15 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 0,99 ml de trietilamina (7,11 mmol) e 620 mg de di-t-butil dicarbonato (2,84 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2-(2- cloro-5-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida acima em cloreto de metileno (24 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1) para obterem-se 1,05 g do composto do título (produção: 70%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,43 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 5,3 Hz), 7,05-6,99 (m, 2H), 4,82 (br s, 1H), 4,44 (br s, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,59-2,39 (m, 7H), 2,31-2,11 (m, 3H), 1,45 (br s, 9H), 1,25 (br s, 6H), 1,03 ((br d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,97 (br d, 3H, J = 7,0 Hz).
(62g) benzila éster do ácido {(lS,2S,4S)-butilcarbamoil-l-[4- (2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidróxi-5- metilexil} carbâmico
0,89 ml de n-butilamina (9,5 mmolO e 28 mg de 2- hidroxipiridina (0,48 mmol) foram adicionados a 250 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 - [(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} carbâmico obtidos no Exemplo (62f) (0,48 mmol) e a mistura foi agitada a 70 0C por uma hora. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 254 mg do composto do título (produção: 89%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,43 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,05-6,96 (m, 2H), 5,75 (br s, 1H), 5,04 (br s, 1H), 3,89 (br d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,66 (br d, 1H, J = 18,4 Hz), 3,49-3,16 (m, 6H), 2,78-2,65 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,54-1,24 (m, 19H), 0,97-0,91 (m, 9H).
(62h) Fumarato de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- isopropiexanóico
0,98 ml de ácido trifluoroacético (12,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 254 mg de t-butil éster do ácido {lS,2S,4S)-4- butilcarbamoi 1 -1 -[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidróxi-5-metilexil}carbâmico obtido no Exemplo (62g) (0,42 mmol) em cloreto de metileno (1,9 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi *purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina - 100/10/1). 49 mg de ácido fumárico 0,42 mmol) foram adicionados a uma solução de 207 mg de butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico obtidos acima (0,42 mmolO em metanol (4 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 220 mg do composto do título (produção: 87%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,04 (br s, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,49- 3,44 (m, 1H), 3,36-3,18 (m, 5H), 2,95 (br t, 0,6H, J = 13,3 Hz), 2,80-2,69 (m, 0,8H), 2,52-2,48 (m, 0,6H), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,00-0,93 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 499 ((M+H)+).
(Exemplo 63)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-774) 107 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 65%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (62f) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,58-7,55 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,66-3,45 (m, 3H), 3,39-3,12 (m, 4H), 2,96- 2,89 (m, 1,6H), 2,77-2,69 (m, 0,8H), 2,51-2,48 (m, 0,6H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1.87-1,69(m, 4Η), 1,30-1,26 (m, 6Η), 2,00-0,97 (m, 6Η), 0,93 d, 6H, J = 6,3 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 499 ((M+H)+).
(Exemplo 64)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-
oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1- 876)
144 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 53%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) a (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (62f) e (2,2-dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,58-7,54 (m, 1H), 7,21-7,16 m24, 6,66 (s, 1H), 3,64-3,48 (m, 3H), 3,39-3,12 (m, 4H), 2,96-2,90 (m, 1,6H), 2,71 (br s, 0,8H), 2,49 (br d, 0,6H, J = 10,2 Hz), 2,42-2,38 (m, 1H),
1.88-1,79 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,30 (br s, 3H), 1,26 (br s, 3H), 1,ΟΙ- Ο,98 (m, 6H), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 513 ((M+H)+).
(Exemplo 65)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-918).
131 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 56%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (62f) e cicloexilamina. Sólido incolor.
Espectro 1NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,89 (br d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,71-3,44 (m, 4H), 3,38-3,16 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 0,6H), 2,78-2,70 (m, 0,8H), 2,52-2,50 (m, 0,6H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,90-1,63 (m, 8H), 1,40-1,16 (m, 11H), 0,99-0,96 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 525 ((M+H)+).
(Exemplo 66)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (4-fluorofenil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-969)
122 mg do composto do título (produção total através de 2 etapas: 42%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) a (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (62f) e 4-fluoroanilina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,62-7,55 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,65-3,53 (m, 3H), 3,35- 3,17 (m, 3H), 2,97-2,92 (m, 0,6H), 2,74-2,72 (m, 0,8H), 2,58-2,49 (m, 1,6H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 6H), 1,06-1,04 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 537 ((M+H)+).
(Exemplo 67)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-
oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1- 841)
(67a) t-butil éster do ácido [l,l-dimetil-2-(3-fluoro-2- metilfenilamino)etil]carbâmico 5,8 g de triacetoxiboroidreto de sódio (27,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,5 g de t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 (18,7 mmol), 2,25 g de 3-fluoro-2-metilanilina (18,0 mmol) e 1,0 ml de ácido acético (18,0 mmol) em cloreto de metileno (190 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Um solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sob sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 3,91 g do composto do título (produção: 74%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,04-6,98 (m, 1H), 6,43-6,36 (m, 2H), 4,57 (br s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 3,29 (br s, 2H), 2,06 (br s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,39 (s, 6H).
(67b) t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(3-fluoro-2- metilfenil)amino]-1,1 -dimetiletil} carbâmico
1,4 ml de brometo de bromoacetila (16,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,97 g de t-butil éster do ácido l,l-dimetil-2- (3-fluoro-2-metilfenilamino)etil]carbâmico obtida no Exemplo (67a) (13,4 mmol) em Ν,Ν'-dimetilacetamida (67 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 4,23 g do composto do título ((produção: 76%)(. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), 8: 7,25-7,17 (m, 2H), 7,06 (br t, 1H, J = 8,6 Hz), 4,56 (br s, 1H), 4,24 (d, 1H, J= 14,2 Hz), 3,84 (br d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,62 (br d, 1H, J = 10,7 Hz), 3,56 (d, 1H, J= 10,7 Hz), 2,17 (br s, 3H), 1,35 (br s, 3H), 1,31 (br s, 3H), 1,20 (s, 9H).
(67c) t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-(3-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazino-1 -carboxílico
Uma solução de 1,7 g de t-butóxido de potássio (15,1 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada a uma solução de 4,2 g de t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-3-(fluoro-2-metilfenil)amino]-l,l- dimetiletil} carbâmico obtida no Exemplo (67b) (10,1 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo seco-acetona durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi retornada à temperatura ambiente e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1) para obterem-se 1,6 g do composto do título (produção: 47%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,23-7,19 (m, 1H), 7,02 (br t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,96 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,31 (br d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,17 (br d, 1H, J = 17,1 Hz), 3,65 (br d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,44 (br d, 1H, J = 13,2 Hz), 2,16 (br s, 3H), 1,58 (br s, 3H), 1,54 (br s, 3H), 1,50 (s, 9H).
(67d) 5,5-dimeti 1 -1 -(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona
2,8 ml de ácido trifluoroacético (37 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,25 g de t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-(3-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtida no Exemplo (67c) (3,7 mmol) em cloreto de metileno (5,6 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 0,9 g do composto do título (produção: quant.).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,23-7,17 (m, 1H), 7,01 (br t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,75 (d, 1H, J= 18,4 Hz), 3,68 (d, 1H, J= 18,4 Hz), 3,45 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,30 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 2,25 (br s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 237 ((M+H)+).
(67e) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(3-fluoro- 2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico 106 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 47%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a(Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimeti 1 -1 -(1 -fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (67d) e 2,2-dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,32-7,26 (m, 1H), 7,13-6,98 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,70-3,46 (m, 3H), 3,39-3,13 (m, 4H), 2,93- 2,87 (m, 1,6H), 2,83-2,77 (m, 0,4H), 2,61 (dd, 0,4H, J = 13,9 Hz, 4,5 Hz), 2,49 (dd, 0,6 Η, J = 13,5 Hz, 4,5 Hz), 2,42-2,38 (m, 1Η), 2,14-2,13 (m, 3Η), 1,89-1,80 (m, 2Η), 1,74-1,67 (m, 1Η), 1,28-1,25 (m, 6Η), 1,01-0,98 (m, 6Η), 0,94 (s, 9Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 493 ((M+H)+)
(Exemplo 68)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-739)
123 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 54%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a(Io)usando-se(3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (67d) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,32-7,27 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,71-3,46 (m, 3H), 3,39- 3,13 (m, 4H), 2,95-2,90 (m, 1,6H), 2,85-1,80 (m, 0,4H), 2,64-2,61 (m, 0,4H), 2,53-2,49 (m, 0,6H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,15-2,14 (m, 3H), 1,86-1,78 (m, 3H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 6H), 1,01-0,98 (m, 6H), 0,95 d, 6H, J = 6,4 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 479 ((M+H)+).
(Exemplo 69)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-982) (69a) 5,5-dimetil-l-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona
0,62 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 34%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (1,1-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência 3 e 4-fluoro-2-metilanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,07 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 5,5 Hz), 6,98-6,90 (m, 2H), 3,73 (d, 1H, J= 18,4 Hz), 3,69 (d, 1H, J= 18,4 Hz), 3,42 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 3,29 (d, 1H, J= 12,1 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,35 (br s, 3H), 1,33 (br s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 237 ((M+H)+).
(69b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
135 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 42%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (69a) e isobutilamina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,06 (br s, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,67-3,45 (m, 3H), 3,35- 3,12 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 1,6H), 2,83-2,79 (m, 0,4H), 2,64-2,61 (m, 0,4H), 2,51-2,58 (m, 0,6H), 2,35-2,32 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 3H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 6H), 0,99 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,94 d, 6H, J = 6,4 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 479 ((M+H)+).
(Exemplo 70)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-
oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1- 842)
(70a) t-butil éster do ácido [l,l-dimetil-2-(5-fluoro-2- metifenilamino)etil]carbâmico
6,9 g de triacetoxiboroidreto de sódio (32,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,08 g de t-butil-éster do ácido (l,l-dimetil-2- oxoetil)carbâmico obtidos no Exemplo de Referência 3 (27,1 mmol), 5 g de 5- fluoro-2-metilanilina (27,1 mmol) e 1,55 ml de ácido acético (27,1 mmol) em cloreto de metileno (270 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 8/1) para obterem-se 5,68 g do composto do título (produção: 71%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6,96-6,91 (m, 1H), 6,31-6,27 (m, 2H), 4,57 (br s, 2H), 3,25 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,39 (s, 6H).
(70b) t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(5-fluoro-2- metilfenil)amino]-1,1 -dimetiletil} carbâmico
1,67 ml de brometo de bromoacetila (19,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 5,68 g de t-butil éster do ácido [l,l-dimetil-2- (5-fluoro-2-metilfenilamino)etil]carbâmico obtido no Exemplo (70a) (19,1 mmol) em N,N-dimetilacetamida (95 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 7,1 g do composto do título (produção: 89%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,23 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,3 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,00 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 4,54 (br s, 1H), 4,21 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 3,80 (br d, 1H, J = 13,7 Hz), 3,59 (br d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,52 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,35 (br s, 3H), (br s, 3H), 1,20, (s, 9H).
(70c) t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazino-1 -carboxílico
Uma solução de 2,87 g de t-butóxido de potássio (25,6 mmol) em tetraidrofurano (170 ml) foi adicionada a uma solução de 7,13 g de t-butil éster do ácido {2-[(2-bromoacetil)-(5-fluoro-2-metilfenil)amino]-l,l- dimetiletil} carbâmico obtido no Exemplo (70b) (17,0 mmol) em tetraidrofurano (170 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento em um banho de gelo seco-acetona durante 20 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi retornada para a temperatura ambiente e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: hexano/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 4,5 g do composto do título (produção: 78%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,23 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,3 Hz), 6,96 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,7 Hz), 4,28 ((br s, 1H), 4,18 (br s, 1H), 3,64 (br s, 1H), 3,43 (br s, 1H), 2,21 (s, 3Η), 1,56 (br s, 6H), 1,50 (s, 9H).
(70d) 5,5-dimeti 1 -1 -(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona 10 ml de ácido trifluoroacético (134 ml) foram adicionados a uma solução de 4,5 g de t-butil éster do ácido 2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazino-l-carboxílico obtida no Exemplo no Exemplo (70c) (13,4 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob respectivamente e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 10/1) para obterem-se 2,72 g do composto do título (produção: 86%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,22 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 6,5 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 3,74 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,68 (d, 1H, J= 18,0 Hz), 3,43 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,30 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 237 ((M+H)+).
(70e) N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fiuoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida.
Uma solução de 863 mg de (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (Ig) (2,43 mmol) e 805 mg de 5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2- ona obtida no Exemplo (70d) (3,40 mmol) em tolueno (30 ml) foi agitada a 110 0C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1 - 3/1) para obterem-se 1,44 g do composto do título (produção: 99%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,18-8,16 (m, IH)), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,7 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,81-6,67 (m, 1H), 5,89 (br d, 0,6H, J = 6,7 Hz), 5,60 (br d, 0,4 H, J = 7,0 Hz), 4,88-4,79 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,37- 3,27 (m, 1H), 3,16-2,17 (m, 9H), 2,11 (s, 3H), 1,16-0,93 (m, 12H).
(70f) t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran- 2-il]etil}carbâmico
953 mg de carbonato de césio (2,92 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,44 g de N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (70e) (2,43 mmol) e 0,52 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (4,87 mmolO em acetonitrila (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 211 mg de bicarbonato de sódio (2,51 mmol) e 549 mg de di-t-butil dicarbonato (2,51 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofuran- 2-il]etil}-5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2-metilfenil) piperazin-2-ona obtida acima em uma mistura de acetato de etila (11 ml) e água (11 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1 - 3/1) para obterem-se 996 mg do composto do título (produção: 93%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,21 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 6,4 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz), 6,86-6,80 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,55-3,16 (m, 4H), 2,75-2,41 (m, 3H), 2,30-2,11 (m, 6H), 1,45 (br s, 9H), 1,22 (br s, 6H), 1,03 (br d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,98 - 0,96 (m, 3H).
(70 g) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4S)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidróxi-5-metilexil}carbâmico
0,94 ml de (2,2-dimetilpropil)amina (8,0 mmol) e 7,6 mg de 2- hidroxipiridina (0,08 mmol) foram adicionados em 202 mg de t-butil éster do ácido ((S)-2-[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 - [(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (70f) (0,4 mmol) e a mistura foi agitada a 70 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 177 mg do composto do título ((produção: 75%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,21 (dd, 1H, J - 8,2 Hz, 6,1 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,75 (br s, 1Η), 5,03 (br s, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,64 (br d, 1H, J = 18,0 Hz), 3,49- 3,14 (m, 5H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,77-2,61 (m, 2H), 2,17 (br s, 3H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,46 (br s, 9H), 1,22 (br s, 6H), 0,97-0,92 (m, 15H).
(70h) Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro- 2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
0,69 ml de ácido trifluoroacético (8,96 mmol) foram adicionados a uma solução de 177 mg de t-butil éster do ácido (lS,2S,4S)-4- (2,2-dimetilpropilcarbamoil)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidróxi-5-metilexil}carbâmico obtido no Exemplo (70g) (0,30 mmol) em cloreto de metileno (1,4 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 14 mg de ácido fumárico (0,12 mmol) foram adicionados a uma solução de 122 mg de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido ((2S,4S,5S)-5- amino-6-[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-isopropilexanóico (0,25 mmol) em metanol (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 100 mg do composto do título (produção: 74%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,92 (br s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,06-6,91 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,39- 3,16 (m, 4Η), 2,94-2,89 (m, 1,6Η), 2,80-2,62 (m, 0,8Η), 2,50-2,38 (m, 0,6Η), 2,20 (s, 3Η), 1,88-1,84 (m, 2Η), 1,73-1,67 (m, 1Η), 1,27-1,25 (m, 6Η), 1,ΟΙ- Ο,99 (m, 6Η), 0,4 (s, 9Η). espectro de massa (FAB+), m/z: 493 ((M+H)+).
(Exemplo 71)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-740)
(71a) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4S)-4-isobutilcarbamoil-l- [2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidróxi-5- metilexil} carbâmico
0,4 ml de isobutilamina (3,96 mmol) e 8 mg de 2- hidroxipiridina (0,079 mml) foram adicionados a 200 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2- [2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 - [(2S,4S)-4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il]etil]carbâmico obtidos no Exemplo (70f) (0,35 mmol) e a mistura foi agitada a 80 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 226 mg do composto do título (produção: 99%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,21 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 6,1 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,77 (br s, 1H), 5,04 (br s, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,64 (br d, 1H, J = 17,6 Hz), 3,50- 3,15 (m, 5H), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,17 (br s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 3H), 1,46 (br s, 9H), 1,22 (br s, 6H), 0,97-0,92 (m, 12H). (71b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico
0,95 ml de ácido trifluoroacético (12,33 mmol) foram adicionados a uma solução de 238 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4S)-4- isobutilcarbamoi 1 -1 -[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidróxi-5-metilexil}carbâmico obtida no Exemplo (71a) (0,411 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 20,8 mg de ácido fumárico (0,179 mmol) foram adicionados a uma solução de 172 mg de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico acima (0,35 mmol) em metanol (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 152 mg do composto do título (produção: 80%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 7,33-7,30 (m, 1H), 7,06-6,93 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,39-3,09 (m, 4H), 2,95- 2,89 (m, 1,6H), 2,81-2,76 (m, 0,4H), 2,65 (dd, 0,4H, J = 13,4 Hz, 4,2 Hz), 2,48 (dd, 0,6 H, J = 13,2 Hz, 3,9 Hz), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,87- 1,69 (m, 4H), 1,27-1,25 (m, 6H), 1,00 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,94 d, 6H, J = 6,8 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 479 ((M+H)+). (Exemplo 72)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2S,4S,5S)-5 -amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-884)
269 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 48%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) a (Io) usando-se t-butil-éster do ácido [2-(2-clorofenilamino)-1,1 - dimetiletil]carbâmico {(S)-2-[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-
oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (70f) e cicloexilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD5 400 MHz), δ: 7,33-7,30 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 3H), 3,51- 3,48 (m, 1H), 3,39-3,12 (m, 3H), 2,94-2,90 (m, 0,6H), 2,80-2,75 (m, 0,4H), 2,68-2,64 (m, 0,4H), 2,49 (m, 0,6H, J = 13,4 Hz, 4,1 Hz), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,20 (br s, 3H), 1,90-1,63 (m, 8H), 1,40-1,14 (m, 1H), 1,00-0,94 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 505 ((M+H)+).
(Exemplo 73)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-hidróxi-2- metilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-791)
120 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 55%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4S)-4-isopropi 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (70f) e (l,l-dimetiletanol)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 7,90-7,88 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1Η), 7,06-7,02 (m, 1Η), 6,99-6,94 (m, 1Η), 6,71 (s, 1Η), 3,68- 3,47 (m, 3Η), 3,40-3,16 (m, 5Η), 2,95-2,91 (m, 0,6Η), 2,81-2,76 (m, 0,4Η), 2,68-2,65 (m, 0,4Η), 2,51-2,47 (m, 0,6Η), 2,41-2,37 (m, 1Η), 2,20 (s, 3Η), 1,90-1,80 (m, 2Η), 1,75-1,70 (m, 1Η), 1,28-1,25 (m, 6Η), 1,21 (s, 6Η), 1,01- 0,98 (m, 6Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 495 ((M+H)+).
(Exemplo 74)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimeti 1 -4-(2,5-dimetilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]- 4-hidróxi-2-isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-734)
(74a) 5,5-dimeti 1 -1 -(2,5-dimetilfenil)piperazin-2-ona
0,25 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 30%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico obtido no
Exemplo de Referência 3 e 2,5-dimetilanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,82 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 3,74 (d, 1H, J= 1,81 Hz), 3,67 (d, 1H, J= 18,1 Hz), 3,43 (d, 1H, J= 12,1 Hz), (d, 1H, J= 12,1 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 233 ((M+H)+).
(74b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2,5-dimetilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]- 4-hidróxi-2-isopropilexanóico
153 mg do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 78%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3S,5S)-3-isopropil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenosulfonil) aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtido no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-l-(2,5- dimetilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (74a) e isobutilamina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,09 (br s, 1H), 7,18 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 6,99 (s, 0,6H), 6,94 (s, 0,4H), 6,68 (s, 1H), 3,68-3,46 (m, 3H), 3,36-3,14 (m, 4H), 2,95-2,90 (m, 1,6H), 2,84- 2,79 (m, 0,4H), 2,63 (dd, 0,6H, J = 13,4 Hz, 4,1 Hz), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 1,34 Hz, 4,1 Hz), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 1,2H), 2,18 (s, 1,8H), 1,88-1,78 (m, 3H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 6H), 1,01-0,94 (m, 12H). espectro de massa (FAB+), m/z: 475 ((M+H)+)
(Exemplo 75)
Fumarato de isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6- [2,2-dimeti 1 -5-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)piperazin-1 -il]- 4-hidróxi-2- isopropilexanóico (Composto Exemplar No. 1-977) (75a) 5,5-dimetil-l-(2,3,5-trifluorofenil)piperazin-2-ona 0,56 g do composto do título (produção total através de quatro etapas: 25%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (Ih) a (Ik) usando-se t-butil éster do ácido [l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico do Exemplo de Referência 3 e 2,3,5-trifluoroanilina.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6,94-6,89 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,33 (s, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 259 ((M+H)+).
(76b) Fumarato de isobutila amida do ácido (2S,4S,5S)-5- amino-6-[2,2-dimetil-5-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)piperazin-l-il]-4-hidróxi- 2-isopropilexanóico
120mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 74 %) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3 S,5S)-3 -isopropi 1 -5-[(S)-1 -(1 -nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofura-2-ona obtida no Exemplo (lg), 5,5-dimetil-1-(2,3,5- trifluorofenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (75a) e isobutilamina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,07 (br t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,68 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,65 (d, 1H, J= 17,8 Hz), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,33-3,12 (m, 3H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 4,4 Hz), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 3H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,25 (br s, 3H), 1,25 (br s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,94 d, 6H, J = 6,8 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 501 ((M+H)+).
(Exemplo 76)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-182) (76a)(S)-4-benzi 1 -3-[(2R,4E)-6-benzilóxi-2-metilex-4- enoil]oxazolidin-2-ona
164 ml de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em n-hexano (1,03 mol/1) (169 mmol) foi adicionada uma solução de 32,9 g de (S)-4-benzi 1 -3-propioniloxazolidin-2-ona (141 mmol) em tetraidrofiirano (330 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a -78 0C durante 45 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Em seguida uma solução de 35,5 g de [(E)-4-bromobut-2-eniloximetil]benzeno obtida no Exemplo de Referência 4 (148 mmol) em tetraidrofurano (80 mm) foi adicionada à solução durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi elevada a -40 0C e ainda agitada por quatro horas. 100 ml de uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi adicionada na mistura de reação e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 500 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 7/1 - 2/1) para obterem-se 37,9 g do composto do título ((produção: 69%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,14 (m, 10H), 5,75 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,3 Hz), 5,69 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 5,4 Hz), 4,71- 4,63 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,98 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,92- 3,81 (m, 1H), 3,28 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 3,1 Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 1,3 Hz, 20,1 Hz), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 1,19 (d, 3H, J = 6,7 Hz). (76b) Acido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-metilex-4-enóico
Uma solução de 18,7 g de (S)-4-benzil-3-[(2R,4E)-6- benzilóxi-2-metilex-4-enoil]oxazolidin-2-ona (47,5 mmol) obtidos no Exemplo (76a) em um solvente misto de tetraidrofurano (700 ml) e água (230 ml) foi esfriada em um banho de gelo e então 30,0 ml de uma solução aquosa de 30% de peróxido de hidrogênio e 4,15 g de monoidrato de hidróxido de lítio (95,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e então elevada à temperatura ambiente e mais agitada por 16 horas. Após esfriar em um banho de gelo, 250 ml de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 1,5 M foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com 500 ml de água e lavada com acetato de etila. Em seguida a camada aquosa foi tornada ácida com 30 g de diidrogenfosfato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 11,0 g do composto do título bruto.
Líquido incolor. Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,25 (m, 5H), 5,73-5,62 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,50- 2,40 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,19 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
(76c) (3r,5S)-5-[(R)-2-benzilóxi-l-hidroxietil]-3- metildiidrofuran-2-ona
400 ml de uma solução de uma solução tampão de tetraborato de sódio (0,05 M) em uma solução aquosa de etilenodiaminotetracetato de sódio 0,4 mM, 0,648 g de bissulfato de tetrabutilamônio (1,91 mmol) e 11,1 g de 1,2:4,5-di-0-isopropilideno-p-D-eritro-2,3-hexodiuro-2,6-piranona (43,0 mmol) foram adicionados a 10,1 g de ácido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-metilex-4- enóico obtidos no Exemplo (76b) (43,2 mmol) em um solvente misto de acetonitrila (167 ml) e dimetoximetano 9333 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida, uma solução de 36,7 g de Oxone (marca comercial) (59,6 mmol) em uma solução aquosa de etilenodiaminotetracetato de dissódio 0,4 mM (200 ml) e uma solução de 34,3 g de carbonato de potássio (247 mmol) em água (200 ml) foram separadamente adicionadas em gotas durante oito horas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e então diluída com 100 ml de água, seguido pro extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/1 - 1/1) para obtermos 7,82 g do composto do título (produção total através de duas etapas: 72%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,42-7,19 (m, 5H), 4,59 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,55 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,48 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,3 Hz, 3,9 Hz), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 3,9 Hz), 3,56 (dd, 1Η, J = 9,8, 6,3 Hz), 2,81-2,69 (m, 1Η), 2,53 (ddd, 1Η, J = 13,2 Hz, 9,4 Hz, 3,9 Hz), 2,47 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 1,93 (dt, 1H, J = 13,2 Hz, 8,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
(76d) (R)-2-benzilóxi-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5- oxotetraidrofurano-2-il]etila éster do ácido metanossulfônico
Uma solução de 7,80 g de (3R,5S)-5-[(R)-2-benzilóxi-l- hidroxietil]-3-metildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76c) (31,2 mmol) em cloreto de metileno (200 ml) foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida, 9,45 g de trietilamina (93,6 mmolO e 5,36 g de cloreto de metanossulfonila (47,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. 500 ml de água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 4/1 - 1/1) para obterem-se 9,90 g do composto do título (produção: 97%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,41-7,28 (m, 5H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,58 (ddd, 1H, J = 13,3 Hz, 9,4 Hz, 3,9 Hz), 1,99 (dt, 1H, J = 1,3 Hz, 8,2 Hz), 1,29 (d, 3H, J = 7,4 Hz).
(76e) (3R,5S)-5-[(S)-l-azido-2-benziloxietil]-3- meti ldiidro furan-2-ona
.2,93 g de azida sódica (45,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 9,90 g de (R)-2-benzilóxi-l-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofuran- .2-il]etila éster do ácido metanossulfônico obtida no Exemplo (76d) (30,1 mmol) em Ν,Ν'-dimetilpropilenouréia (100 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 0C por três dias. A mistura de reação foi esfriada e então vertida dentro de água gelada, seguido por extração com dietila éster. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 5/1) para obterem- se 7,56 g do composto do título (produção: 91%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,40-7,29 (m, 5H), 4,62-4,54 (m, 3H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,69-3,64 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,38 (ddd, 1H, J - 13,2 Hz, 9,8 Hz, 3,9 Hz), 2,00 (dt, 1H, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 7,3 Hz).
(76f) N-{(S)-2-hidróxi-l-[(2S,4R)-4-metil-5-
oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2-nitrobenzenossulfonamida
Uma suspensão de 7,56 g de (3R,5S)-5-[(S)-l-azido-2- benziloxietil]-3-metildiidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (76e) (27,5 mmol), 15,0 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano (60,0 mmol) e 1,88 g de 10% de paládio-carbono (50% úmido) em etanol (150 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por seis horas. Paládio-carbono foram separados por filtragem e lavados com etanol. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para obter-se cloridreto de (3R,5S)-5-[(S)-l-amino-2-hidroxietil]-3-metildiidrofuran-2-ona bruto.
8,66 g de trietilamina (85,7 mmol) e 9,67 g de cloreto de O- nitrobenzenossulfonila (41,3 mmol) foram adicionados em uma solução de cloridreto de (3R,5S)-5-[(S)-l-amino-2-hidroxietil]-3-metildiidrofuran-2-ona obtida na reação acima em um solvente misto de tetraidrofurano (120 ml) e água (12,0 ml) a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada sob pressão reduzida e agitada ainda a foi concentrada sob pressão reduzida e 200 ml de água foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila). Além disso, 10 ml de diisopropila éter e 20 ml de acetato de etila foram adicionados e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para obterem-se 5,27 g do composto do título ((produção total através de duas etapas: 56%).
A pureza óptica do N-{(S)-2-hidróxi-l-[(2S,4R)-4-metil-5- oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2-nitrobenzenossulfonamida foi determinada usando-se uma coluna HPLC opticamente ativa analítica [ChiralPak AD-H (0,46 cm χ 25 cm), manufaturada por Daicel Chemical Industries, Ltd., (solvente de eluição: etanol, taxa de fluxo 0,8 ml/min], O desejado isômero [(S), (2S,4R)] tinha um tempo de retenção de 4,9 minutos e o correspondente isômero [(R), (2R,4S)] tinha um tempo de retenção de 6,0 minutos. A pureza óptica era de 99% ee ou mais.
Sólido incolor.
Rotação óptica, [ct]D23'8oC= + 56,0° (c = 1,00, MeOH).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 8,16-8,09 (m, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 5,89 (br d, 1H, J - 6,8 Hz), 4,72-4,64 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 3H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,63 (ddd, 1H, J = 13,2 Hz, 9,8 Hz, 4,9 Hz), 2,03 (dt, 1H, J = 13,7 Hz, 8,3 Hz), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,28 (d, 3H, J = 7,3 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 345 ((M+H)+).
(76g) (3R,5S)-3-meti 1 -5-[(S)-1 -(2-
nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il] diidrofuran-2-ona
1,6 ml de uma solução de dietila azodicarboxilato em tolueno (40%) (3,48 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,00 g de N-{(S)-2- hidróxi-1 -[(2S,4S)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofiiran-2-il]etil }-2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (76f) (2,90 mmol) e 0,91 g de trifenilfosfina (3,48 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) sob esfriamento com gelo durante cinco minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: tolueno/acetona = 5/1) para obterem-se 0,82 g do composto do título (produção: 87%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,14 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 1,5 Hz), 7,83-7,73 (m, 3H), 4,76 (dt, 1H, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,83 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,18- 2,10 (m, 1H), 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 327 ((M+H)+).
(76h) N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- l-il]-l-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofiiran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 822 mg de (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76) (2,52 mmol) e 722 mg de l-(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (Ik) (3,02 mmol) em tolueno (25 ml) foi agitada a 110 0C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/etil acetato = 3/1 - 2/1) para obterem-se 1,34 g do composto do título (produção: 94%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,17 (br d, 1H, J = .7,0 Hz), 7,93 (br s, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,0 Hz), .7,35-7,09 (m, 3H), 5,87 (br s, 0,5H), 5,53 (br s, 0,5H), 4,90 (br s, 1H), 3,63 (br s, 1H), 3,29-3,10 (m, 3H), 2,90-2,56 (m, 4,5H), 2,20-2,05 (m, 15H), 1,33 (br d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,16 (br s, 3H), 1,07 (br s, 3H).
(76i) t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -II]— 1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico
.925 mg de carbonato de césio (2,84 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,34 g de N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1-4-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (76h) (2,37 mmol) e 0,51 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (4,74 mmol) em acetonitrila (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/etil acetato = 20/1 - 10/1). 208 mg de bicarbonato de sódio (2,47 mmol) e 538 mg de di-6-butila dicarbonato (2,47 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofuran-2- il]etil} l-(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida acima em acetato de etila (10 ml)- água (10 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 2/1 - 1/1) para obterem-se 958 mg do composto do título (produção: 84%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,49-7,46 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 3Η), 4,90 (br s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,58- 3,24 (m, 4H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (br d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (br s, 3H), 1,23 (br s, 3H).
(76j) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-l-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l- ilmetil]-2-hidróxipentil} carbâmico
25 mg de 2-hidroxipiridina (0,26 mmol) foram adicionados a uma solução de 250 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofiirano-2- il]etil} carbâmico obtida no Exemplo (76i) (0,52 mmol) em (2,2- dimetilpropil)amina (1,22 ml) (10,4 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetona = 5/1 - 1/1) para obterem-se 283 mg do composto do título (produção: 96%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,47 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz), 7,34-7,22 (m, 3H), 5,82 (br s, 1H), 5,03-4,75 (m, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,69-3,25 (m, 5H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 6,7 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 5,9 Hz), 2,80-2,57 (m, 3H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,46 (br s, 9H), 1,26- 1,23 (m, 9H), 0,91 (br s, 9H).
(76k) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
1,13 ml do ácido trifluoroacético (14,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 280 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (2,4-dimetilpropilcarbamoil)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dietil-5-oxopiperazin-1- ilmetil]-2-hidroxipentil}carbâmico obtida no Exemplo (76j) (0,49 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 26 mg de ácido fumárico (0,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 203 mg de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico obtido acima (0,43 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 197 mg do composto do título (produção: 77%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,99 (br t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,67 (1H, s), 3,67-3,52 (m, 3H), 3,38-3,11 (m, 4H), 2,98-2,91 (m, 1,6H), 2,78-2,68 (m, 1,8H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = 13,3 Hz, 3,9 Hz), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,21 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 467 ((M+H)+).
(Exemplo 77)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-154).
171 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 65%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,67 (1H, s), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,37-3,05 (m, 4H), 2,98- 2,92 (m, 1,6H), 2,80-2,67 (m, 1,8H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = 13,3 Hz, 3,9 Hz), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,20 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 453 ((M+H)+).
(Exemplo 78)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2-hidróxi-2- metilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-168)
50 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 21%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e (l,l-dimetiletanol)amina
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,53 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 6,66 (1H, s), 3,67-3,52 (m, 3H), 3,38-3,12 (m, 5H), 2,95 (t, 0,6H, J = 11,0 Hz), 2,81-2,67 (m, 1,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,6 Hz, 3,9 Hz), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,31-1,16 (m, 15H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 469 ((M+H)+).
(Exemplo 79)
Hemiftimarato (1/2 fumarato) de butilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-147)
.154 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 85%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e n-butilamina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,54 (m, 1H), .7,44-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 3,67-3,48 (m, 3H), 3,38-3,11 (m, 5H), 2,99- .2,93 (m, 0,6H), 2,82-2,65 (m, 1,8H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), .1,92-1,85 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 3H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 6H), .1,19 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,96-0,93 (m, 3H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 453 ((M+H)+). Hemifumarato (1/2 fumarato) de [(S)-2-metilbutil]amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-1- il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-247)
.113 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 68%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofiirano-2-il] etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e [(S)-2-metilbutil]amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,54 (m, 1H), .7,44-7,33 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 3,67-3,50 (m, 3H), 3,38-3,13 (m, 4H), 3,07 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,99-2,93 (m, 0,6H), 2,82-2,69 (m, 1,8H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = 13,7 Hz, 3,9 Hz), 1,93-1,86 (m, 1H), 2,60-1,52 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 6H), 1,20 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,95-0,90 (m, 6H). espectro de massa (FAB+), m/z: 467 ((M+H)+) (Exemplo 81)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-238) 170 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 86%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e ciclopentilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,54 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,67-3,50 (m, 3H), 3,38- 3,13 (m, 4H), 2,99-2,92 (m, 0,6H), 2,78-2,64 (m, 0,8H), 2,52 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 1,96-1,86 (m, 3H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,62-1,43 (m, 5H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,18 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+)
(Exemplo 82)
Fumarato de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6- [4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-233)
154 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 83%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidroíurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e cicloexilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,91-7,89 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,72 (s, 2H), 3,69-3,51 (m, 4H), 3,37- 3,12 (m, 3H), 2,99-2,92 (m, 0,6H), 2,81-2,61 (m, 1,8H), 2,54-2,50 (m, 0,6H), .1,92-1,85 (m, 3Η), 1,78-1,75 (m, 2Η), 1,67-1,63 (m, 1Η), 1,58-1,51 (m, 1Η), .1,41-1,15 (m, 14Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 479 ((M+H)+) (Exemplo 83)
Fumarato de (4-fluorofenil)amida do ácido(2R,4S,5S)-5- amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-235)
.87 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 45%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se t-butil-éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofiirano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (76i) e 4-fluoroanilina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,61-7,53 (m, 3H), .7,43-7,29 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,64-3,58 (m, 3H), 3,35- .3,18 (m, 3H), 2,99-2,87 (m, 1,6H), 2,78-2,73 (m, 0,8H), 2,55-2,51 (m, 0,6H), .2,02-1,95 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 491 ((M+H)+) (Exemplo 84)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimeti 1 -5-oxo-4-fenilpiperazin-1 -il)-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-179)
.239 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 67%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3R,5S)-3-meti 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenosulfonil) aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76), 5,5-dimetil-l-fenilpiperazin-2- ona obtida no Exemplo (14a) e 2,2-dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,46-7,42 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 3Η), 6,68 (s, 1Η), 3,73-3,52 (m, 3Η), 3,40-3,12 (m, 4Η), 2,94- 2,84 (m, 2Η), 2,78-2,74 (m, 1Η), 2,55 (dd, 1Η, J = 13,9 Hz, 4,5 Hz), 1,94- 1,87 (m, 1Η), 1,58-1,51 (m, 1Η), 1,25-1,21 (m, 9Η), 0,92 (s, 9Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 433 ((M+H)+).
(Exemplo 85)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-metilfenil)5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-180). (85a) n2,2 2-180).
(85a) N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin- 1-il]-l-[(2S ,4R)-4-meti 1-5 -oxotetraidrofuran-2-il] etil} -2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 490 mg de (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenosulfonil) aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76 g) (1,8 mmol) e 512 mg de 5,5-dimetil-l-(2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (51 d) (2,35 mmol) em tolueno (18 ml) foi agitada a 110 0C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: tolueno/acetona = 4/1 - 3/1) para obterem-se 1,01 g do composto do título (produção: quant.).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,18-8,16 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,28-7,14 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 0,4H), 6,95-6,93 (m, 0,6H), 5,90 ((br d, 0,6H, J = 6,3 Hz), 5,66 (br d, 0,4 H, J = 7,4 Hz), 4,96-4,93 (m, 0,4H), 4,88-4,84 (m, 0,6H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,38 (d, 0,4H, J = 12,1 Hz), 3,28 (d, 0,4H, J = 12,1 Hz), 3,28 (d, 0,4H, J = 17,2 Hz), 3,17-3,02 (m, 2,2H), 2,96-2,50 (m, 5H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 3H), 1,16-1,03 (m, 6H).
(85b) t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidroíuran-2- il]etil} carbâmico
704 mg de carbonato de césio (2,16 mmol) foram adicionados a uma solução de 980 mg de N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-[2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il] -1 - [(2S,4S)-4-meti 1 -5 -oxotetraidrofuran-2-il] etil} -2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (85a) (1,8 mmol) e 0,55 ml de tiofenol (teor: 95%) (5,4 mmol) em acetonitrila (18 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 160 mg de bicarbonato de sódio (1,9 mmol) e 416 mg de di-t- butil dicarbonato (1,9 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2- amino-2-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidroíuran-2-il]etil}-5,5-dimetil-l-(5- fluoro-2-metilfenil) piperazin-2-ona obtida acima em acetato de etila (7ml)- água (7 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 506 mg do composto do título ((produção: 62%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,28-7,23 (m, 3H), 7,12-706 (m, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 4,44 (br s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,56- 3,27 (m, 4H), 2,76-2,42 (m, 4H), 2,24 (br s, 1,5H), 2,23 (br s, 1,5H), 2,05- 1,96 (m, 1H), 1,45 (br s, 9H), 1,32 (br d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,23 (br s, 6H). (85c) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-l -[2,2-dimeti 1 -4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxipentil} carbâmico
6,8 mg de 2-hidroxipiridina (0,072 mmol) foram adicionados a uma solução de 165 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil} carbâmico obtida no Exemplo (85b) (0,36 mmol) em (2,2- dimetilpropil)amina (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 167 mg do composto do título (produção: 85%).
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,26-7,22 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 1H), 5,84 (br s, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,67-3,13 (m, 6H), 2,98 (dd, 1H, J = 13,2 Hz, 5,4 Hz), 2,77-2,57 (m, 3H), 2,22 (br s, 3H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,46 (br s, 9H), 1,25-1,22 (m, 9H), 0,91 (brs, 9H).
(85d) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetilpropil)-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
0,71 ml de ácido trifluoroacético (9,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 167 mg de t-butil éster do ácido {((lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxipentil}carbâmico obtido no Exemplo (85c) (0,31 mmolO em cloreto de metileno (1,4 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 18 mg de ácido fumárico (0,15 mmol) foram adicionados a uma solução de 135 mg de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-(2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -i 1 -4-hidróxi-2-metilexanóico obtidos acima (0,3 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 mlO foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 145 mg do composto do título (produção: 99%).
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,98 (br s, 1H),7,33-7,25 (m, 3H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,70-3,52 (m, 3H), 3,38-3,12 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 1,6H), 2,85-2,75 (m, 14H), 2,6-2,62 (m, 0,4H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 3,7 Hz), 2,24-2,23 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 9H), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 447 ((M+H)+).
(Exemplo 86)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperizin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-245).
(86a) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (cicloexilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxipentil} carbâmico
6,8 mg de 2-hidroxipiridina (0,072 mmol) foram adicionados a uma solução de 165 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtidos no Exemplo (85b) (0,36 mmol) em cicloexilamina (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por uma hora. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada,seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 191 mg do composto do título (produção: 95%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,26-7,22 (m, 3H), 7,09-7,07 (m, 2H), 5,65 (br s, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,68-3,17 (m, 6H), 2,77-2,48 (m, 3H), 2,22 (br s, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 4H), 1,46-1,08 (m, 23H).
(86b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico.
0,79 ml de ácido trifluoroacético (10,26 mmol) foram adicionados a uma solução de 191 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (cicloexilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxipentil}carbâmico, obtidos no Exemplo (86a) (0,34 mmol) em cloreto de metileno (1,6 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 16 mg de ácido fumárico (0,14 mmol) foram adicionados a uma solução de 125 mg de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)- 5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico obtida acima (0,27 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 139 mg do composto do título (produção: 81%).
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,32-7,26 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,66-3,51 (m, 4H), 3,37-3,12 (m, 3H), 2,96- 2,90 (m, 0,6H), 2,80 - 2,78 (m, 0,4H), 2,68-2,62 (m, 14H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 2,24-2,23 (m, 3H), 1,91-1,75 (m, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,37-1,14 (m, 14H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 459 ((M+H)+)
(Exemplo 87)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-2-etilfenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-198)
75 mg do composto do título ((produção total através de quatro etapas: 50%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), l-(2-etilfenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (53a) e 2,2-dimetilpropilamina).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,37-7,25 (m, 4H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,97-3,51 (m, 3H), 3,37-3,11 (m, 4H), 2,95- 2,89 (m, 1,6H), 2,82-2,74 (m, 14H), 2,67-2,48 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1Η), 1,28-1,18 (m, 12Η), 0,92 (s, 9Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 461 ((M+H)+)
(Exemplo 88)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de 2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-(2-trifluorometilfenil) piperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-241)
112 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 55%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (19b) usando-se (3R,5S)-3-meti 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), 5,5-dimetil-l-(2- trifluorometilfenil)piperazin-2-ona obtida no exemplo (54a) e (2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,97 (br s, 1H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,67- 3,52 (m, 3H), 3,35-3,12 (m, 4H), 3,00-2,90 (m, 1,6H), 2,79-2,72 (m, 1,8H), 2,48 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 9H), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 501 ((M+H)+).
(Exemplo 89)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,3-difluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-236) 116 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 51%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin- 2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), l-(2,3-difluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (20a) e 2,2-dimetilpropil)amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), 5: 7,34-7,22 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,38- 3,29 (m, 3H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 4,3 Hz), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,26 (s, 6H), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 469 ((M+H)+).
(Exemplo 90)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-amino-6-[4-(2,3-diflurofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-252)
186 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 56%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin- 2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), l-(2,3-difluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (20a) e ciclopentilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 500 MHz), δ: 7,33-7,22 (m, 2H), 7,14 (br t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,66 (s, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H, J = 13,4 Hz, 3,7 Hz), 1,94-1,85 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 2H), 2,63-1,43 (m, 5H), 1,25 (br s, 6H), 1,17 (br d, 3H, J = 7,0 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 467 ((M+H)+).
(Exemplo 91)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-amino-6-[4-(2,3-diflurofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-248).
125 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 48%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin- 2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), l-(2,3-difluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (20a) e cicloexilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,34-7,22 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,72-3,62 (m, 3H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,38- 3,31 (m, 2H), 3,14 (br s, 1H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,65 (br s, 1H), 2,65 br de, 1H, J = 13,7 Hz, 4,7 Hz), 1,91-1,85 (m, 3H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,40-1,14 (m, 14H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 481 ((M+H)+).
(Exemplo 92)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de 2,2-dimetilpropil)amida do ácido(2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-2,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2- 244)
128 mg do composto do título ((produção total através de três etapas: 66%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3R,5S)-3-meti 1 -5-[(S)- l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), l(2,5-difluorofenil)-5,5- dimetil-piperazin-2-ona obtida no Exemplo (24a) e (2,2-dimetilpropil) amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,30-7,24 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,69-3,52 (m, 3H), 3,37-3,12 (m, 4H), 2,94- 2,85 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H, J = 13,9 Hz, 4,1 Hz), 1,94- 1,87 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 9H), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 469 ((M+H)+).
(Exemplo 93)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de 2,2-dimetilpropil)amida do ácido(2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2- 237)
(93a)N-{(S)-2-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida.
Uma solução de 600 mg de (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil) aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona, obtida no Exemplo (76g) (1,84 mmol) e 574 mg de l-(2,6-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2- ona obtida no Exemplo (60d) (2,40 mmol) em tolueno (18 ml) foi agitada a 110°C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: tolueno/acetona = 5/1) para obterem-se 1,03 g do composto do título (produção: 99%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,16 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,01- 6,94 (m, 2H), 5,66 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,81-4,77 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,14-2,90 (m, 5H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,57-2,56 (m, 2H), 2,13-1,06 (m, 1H), 1,33 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
(93b) t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2- iljetil} carbâmico
711 mg de carbonato de césio (2,18 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,03 g de N-{(S)-2-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (93a) (1,82 mmol) e 0,56 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (5,45 mmol) em acetonitrila (18 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas, salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 170 mg de bicarbonato de sódio (2,02 mmol) e 442 mg de di-t-butil dicarbonato (2,02 mmol) foram adicionados a uma solução da resultante 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4R)-4-metil-5- oxotetraidrofuran-2-il]etil}-l-(2,6-difluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona em acetato de etila (8 ml)-água (8 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1) para obterem-se 657 mg do composto do título (produção: 75%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,31-7,25 (m, 1H), 6,98 (br t, 2H, J = 8,4 Hz), 4,92-4,89 (m, 1H), 4,42 (br d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,56 (br d, 1H, J = 18,1 Hz), 3,51 (br d, 1H, J = 18,1 Hz), 3,44 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,31 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,45 (br s, 9H), 1,32 (br d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,22 (br s, 6H).
(93c) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin- 1 -ilmetil]-2-hidroxipentil} carbâmico
8 mg de 2-hidroxipiridina (0,083 mmol) foram adicionados a uma solução de 200 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2,6-difluorofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtidos no Exemplo (93b) (0,42 mmol) em (2,2- dimetilpropil)amina (1 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por seis horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 40/1 - 20/1) para obterem-se 221 mg do composto do título (produção: 94%). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,31-7,25 (m, 1H), 6,97 (br t, 1H, J = 8,6 Hz), 5,86 (br s, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,77 (br s, 1H), 3,93 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,66 (br d, 1H, J = 18,1 Hz), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,41 (br d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,32 (br d, 1H, J= 11,7 Hz), 3,15 (br dd, 1H, J = 12,9 Hz, 6,6 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 12,9 Hz, 4,9 Hz), 2,69-2,57 (m, 3H), 1,78- 1,61 (m, 2H), 1,45 (br s, 9H), 1,24-1,22 (m, 9H), 0,91 (br s, 9H).
(93 d) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
0,90 ml de ácido trifluoroacético (11,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 221 mg de t-butil éster do ácido {(1 S,2S,4R)-4- (2-carbamoi 1 -2-metilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-1 -ilmetil)-2-hidroxipentil} carbâmico obtida no Exemplo (93c) (0,39 mmol) em cloreto de metileno (1,8 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 22 mg de ácido fumárico (0,19 mmol) foram adicionados a uma solução de 169 mg de 2,2-dimetilpropilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico obtida acima (0,38 mmol) em metanol (4 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 167 mg do composto do título (produção: 84%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,98 (br s, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,74-3,67 (m, 3H), 3,57- 3,48 (m, 1H), 3,35-3,11 (m, 3H), 2,95-2,86 (m, 2H)), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 3,3 Hz), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,26- 1,21 (m, 9H), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 469 ((M+H)+).
(Exemplo 94)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-253)
188 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 73%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se {(S)-2-[4-(2-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 - [(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrof\irano-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (93b) e ciclopentilamina.
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, rOO MHz), δ: 7,47-7,41 (m, 1H), 7,11 (br t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,67 (s, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,13 (br s, 1H), 2,90-2,85 (m, 1Η), 2,66 (br s, 1H), 2,57 (br d, 1H, J = 13,1 Hz), 1,95-1,85 (m, 3H), 1,73 (br s, 2H), 1,63-1,43 (m, 5H), 1,26 (br s, 6H), 1,17 (br d, 3H, J = 6,8 Hz). espectro de massa (FAB+), m/z: 467 ((M+H)+).
(Exemplo 95)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l- il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-249) (95a) t-butil-éster do ácido [2-(2-clorofenilamino)-l,l- dimetiletil] carbâmico {(1 S,2S,4R)-4-(cicloexilcarbamoil)-l-[4-(2,6- difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]-2-hidroxipentil} carbâmico
79 mg de 2-hidroxipiridina (0,08 mmol) foram adicionados a uma solução de 200 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2,6-diflurofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (93b) (0,41 mmol) em cicloexilamina (1,0 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por três horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 218 mg do composto do título (produção: 88%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,32-7,24 (m, 1H), 6,97 (br t, 1H, J = 8,4 Hz), 5,71 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,02 (br s, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,91 (br d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,54-3,36 (m, 3H), 3,32 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,69-2,48 (m, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 5H), 1,46-1,09 (m, 23H).
(95b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
.0,88 ml de ácido trifluoroacético (11,3 mmol) foram adicionados a uma solução de 218 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- cicloexilcarbamoil)-1 -[4-(2,6-difluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidróxipentil}carbâmico obtida no Exemplo (95a) (0,38 mmol) em cloreto de metileno (1,7 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 15 mg de ácido fumárico (0,13 mmol) foram adicionados a uma solução de 126 mg de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico obtida acima (0,26 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se .127 mg do composto do título ((produção: 90%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,43-7,40 (m, 2H), .7,11 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,66 (s, 1H), 3,71-3,62 (m, 3H), 3,56-3,52 (m, 1H), .3,35-3,31 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, .1H), 2,57 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 4,3 Hz), 1,91 - 1,84 (m, 3H), 1,78-1,74 (m, .2H), 1,64 (br d, 1H, J= 12,5 Hz), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,40-1,14 (m, 14H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 481 ((M+H)+). (Exemplo 96)
Hemifumarato (1/2 fiamarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido(2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2- 242)
131 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 81%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3R,5S)-3-meti 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (61a) e (2,2-dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,98 (br s, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,37- 3,12 (m, 4H), 2,99-2,90 (m, 1,6H), 2,80-2,73 (m, 1,8H), 2,53-2,49 (m, 0,6H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 6H), 1,22 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 485 ((M+H)+).
(Exemplo 97)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2- 185)
(97a) N-{(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-l-il]-2-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 730 mg de (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtidos no Exemplo (76g) (2,24 mmol) e 689 mg de l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtidos no Exemplo (62d) (2,68 mmol) em tolueno (22 ml) foi agitada a 110°C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1 - 2/1) para obterem-se 1,23 g do composto do título (produção: 94%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,18-8,16 (m, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,06- 6,83 (m, 2H), 5,85 (br s, 0,5H), 5,52 (br s, 0,5H), 4,89 (br s, 1H), 3,63 (br s, 1H), 3,30-3,06 (m, 3H), 2,91-2,57 (m, 4,5H), 2,13-2,05 (m, 15H), 1,33 (br d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,17 (br s, 3H), 1,07 (br s, 3H).
(97b) t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)- 2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- iljetil} carbâmico
893 mg de carbonato de césio (2,53 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,23 g de N-{(S)-2-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-2-[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofiiran-2-il]etil }-2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (97a) (2,11 mmol) e 0,45 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (4,22 mmol) em acetonitrila (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 176 mg de bicarbonato de sódio (2,09 mmol) e 456 mg de di-t-butil dicarbonato (2,09 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofliran-2- il]etil}l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida acima em acetato de etila (10 ml)-água (10 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 835 mg do composto do título (produção: 80%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,44 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,06-6,96 (m, 2H), 4,90 (br s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,88-3,81 (m, .1H), 3,59-3,24 (m, 4H), 2,81-2,38 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,45 (br s, .9H), 1,32 (br d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,26 (br s, 3H), 1,23 (br s, 3H).
(97c) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-1 -ilmetil]-2-hidroxipentil} carbâmico
.20 mg de 2-hidroxipiridina (0,21 mmol) foram adicionados a uma solução de 210 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro5- diflurofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5- oxotetraidrofurano-2-il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (97b) (0,42 mmol) em (2,2-dimetilpropil)amina (0,74 ml) (6,30 mmol) e a mistura foi agitada a .80 0C por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetona = 5/2 - 2/1) para obterem-se 228 mg do composto do título ((produção: 93%).
Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,43 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 5,5 Hz) 7,05-6,97 (m, 2H), 5,83 (br s, 1H), 5,01-4,77 (m, 2H), 3,93 (br s, .1Η), 3,68-3,24 (m, 5Η), 3,16 (dd, 1Η, J = 12,9 Hz, 6,7 Hz), 2,98 (dd, 1Η, J = .12,9 Hz, 5,7 Hz), 2,77-2,51 (m, 3Η), 1,78-1,61 (m, 2Η), 1,45 (br s, 9H), 1,25- .1,23 (m, 9H), 0,91 (br s, 9H).
{91 ά) Hemiflimarato (1/2 fiimarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5- fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
.088 ml de ácido trifluoroacético (11,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 225 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- .2,2-dimetilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidroxipentil}carbâmico obtida no Exemplo (97c) (0,38 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 20 mg de ácido fumárico (0,17 mmol) foram adicionados a uma solução de 169 mg de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5- fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico obtida acima (0,35 mmol) em metanol (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 145 mg do composto do título (produção: 70%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,58-7,54 (m, 1H), .7,21-7,16 (m, 2H), 6,66 (1H, s), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,39-3,10 (m, 4H), 2,97- 2,90 (m, 1,6Η), 2,79-2,71 (m, 1,8Η), 2,52-2,46 (m, 0,6Η), 1,93-1,87 (m, 1Η),
1.58-1,51 (m, 1Η), 1,30-1,26 (m, 6Η), 1,21 (d, 3Η, J = 7,0 Hz), 0,92 (s, 9Η). espectro de massa (FAB+), m/z: 485 ((M+H)+).
(Exemplo 98)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-157).
145 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 79%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-cloro-fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofiirano-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (97b) e isobutilamina. Sólido incolor
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,08 (br s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,66-3,47 (m, 3H), 3,40- 3,05 (m, 3H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1,6H), 2,76-2,70 (m, 1,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 4,1 Hz), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H),
1.59-1,52 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,19 (d, 3H, J = 7,04 Hz), 0,93 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 472 ((M+H)+).
(Exemplo 99)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido(2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(3-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2- 183)
186 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 77%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (10) usando-se (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-
2-il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g), 5,5-dimetil-1-(3-fluoro-2- metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (67d) e (2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,00-7,97 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 7,05-6,39 (m, 1H), 6,69 (2H, s), 3,72- 3,53 (m, 3H), 3,40-3,12 (m, 4H), 2,97-2,91 (m, 1,6H), 2,86-2,74 (m, 14H), 2,66-2,62 (m, 0,4H), 2,60-2,54 (m, 0,6H), 2,15-2,14 (m, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 9H), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+).
(Exemplo 100)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,2-dimetil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-243)
121 mg do composto do título (produção total através de três etapas: 67%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (15b) usando-se (3R,5 S)-3-meti 1 -5-[(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (76g). 5.5-dimetil-l-(4-fluoro-2- metil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (69a) e (2,2-dimetilpropilamina).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,20-7,13 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,67-3,50 (m, 3H), 3,36-3,12 (m, 4H), 2,96- 2,90 (m, 1,6H), 2,84-2,74 (m, 14H), 2,66-2,62 (m, 0,4H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 3,17 Hz), 2,24-2,23 (m, 3H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 9H), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+).
(Exemplo 101)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2- .184).
(101 a) N- {(S)-2-[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidroíuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 844 mg de (3R,5S)-3-metil-5-[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]diidrofuran-2-ona obtidos no Exemplo (76g) (2,59 mmol) e 733 mg de 5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2- metilfenil)piperazin-2-ona obtidos no Exemplo (70d) (3,10 mmol) em tolueno (26 ml) foi agitada a 110 0C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1-1/1) para obterem-se 1,39 g do composto do título (produção: 95%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,18-8,16 (m, 1H), .7,99-7,78 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,81 (br d, 0,4 H, J = 7,0 Hz), 6,66 (br d, 0,6H, J = 7,0 Hz), 5,83 (br d, 0,6H, J = 7,4 Hz), 5,57 (br d, 0,4 H, J = 7,8 Hz), 4,94 (br s, 0,4H), 4,85 (br s, 0,6H), 3,70-3,26 (m, 2H), .3,12-2,50 (m, 7H), 2,18-2,05 (m, 4H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,17-1,05 (m, 6H).
(101b) t-buti 1-éster do ácido [2-(2-clorofenilamino)-l,l- dimetiletiljcarbâmico {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-
oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico
.966 mg de carbonato de césio (2,96 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,39 g de N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (101a) (2,47 mmol) e 0,53 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (4,94 mmol) em acetonitrila (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1 - 10/1). 213 mg de bicarbonato de sódio (2,53 mmol) e 553 mg de di-t-butil dicarbonato (2,53 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}-5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-2-ona e acetato de etila (10 ml)-água e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 2/1) para obterem-se 968 mg do composto do título (produção: 82%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,22 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 6,3 Hz), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,87-6,79 (m, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,45- 4,41 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,56-3,16 (m, 4H), 2,77-2,41 (m, 4H), 2,19 (br s, 1,8H), 2,18 (br s, 1,2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,45 (br s, 9H), 1,32 (br d, 3H, J = 7,4 Hz), 1,23 (br s, 6H).
(10c) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-l-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidroxipentil}carbâmico 25 mg de hidroxipiridina (0,26 mmol) foram adicionados a uma solução de 250 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-l-[(2S,4R)-4-metil-5- oxotetraidrofuran-2-il]etil} carbâmico obtida no Exemplo (IOlb) (0,52 mmol) em 1,22 ml de (2,2-dimetilpropil)amina (10,4 mmol) e a mistura foi agitada a .80 ℃por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetona = 2/1) para obterem-se 228 mg do composto do título (produção: 78%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,21 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 6,3 Hz), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 5,00 (br s, .1H), 4m83 (br s, 1H), 3,96-1,90 (m, 1H), 3,66-3,136 (m, 6H), 2,98 (dd, 1H, J = 13,9 Hz, 6,1 Hz), 2,76-2,57 (m, 3H), 2,17 (br s, 3H), 1,74-1,67 (m, 2H), .1,46 (br s, 9H), 1,26-1,22 (m, 9H), 0,92 (br s, 9H).
(IOld) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro- .2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
.0,92 ml de ácido trifluoroacético (12,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 225 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (2,2-dimetilpropilcarbamoil)-l-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-ilmetil]-2-hidroxipentil} carbâmico obtida no Exemplo (101c) (0,40 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 21 mg de ácido fumárico (0,18 mmol) foram adicionados a uma solução de 165 mg da resultante (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2- dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- metilexanóico (0,36 mmol) em metanol (3 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 148 mg do composto do título (produção: 71%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,33-7,29 (m, 1H),
7.06-6,93 (m, 2H), 6,66 (1H, s), 3,68-3,48 (m, 3H), 3,39-3,11 (m, 4H), 2,95- 2,89 (m, 1,6H), 2,81-2,73 (m, 14H), 2,66-2,62 (m, 0,4H), 2,50-2,46 (m, 0,6H), 2,19 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,27-1,25 (m, 6H), 1,21 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,92 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+).
(Exemplo 102)
Hemifumarato (1/2 fumarato) isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-156)
138 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 87%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (101b) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,34-7,34 (m, 1H),
7.07-6,93 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,66-3,48 (m, 3H), 3,40-3,06 (m, 4H), 2,99- 2,92 (m, 1,6H), 2,80-2,65 (m, 1,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,7 Hz, 3,9 Hz), 2,20 (s, 3Η), 1,94-1,76 (m, 2Η), 1,58-1,52 (m, 1Η), 1,29-1,26 (m, 6Η), 1,21 (d, 3Η, J = 7,0 Hz), 0,93 (d, 6Η, J = 6,7 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 451 ((M+H)+).
(Exemplo 103)
Fumarato de [(S)-2-metilbutil]amida do ácido(2R,4S,5S)-5- amino-6-[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4- hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-251)
129 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 54%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)- 5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (101b) e [(S)-2-metilbutil]amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,32 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,3 Hz), 7,04 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,69-3,49 (m, 3H), 3,40-3,11 (m, 3H), 3,07 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 2,98- 2,91 (m, 0,6H), 2,83-2,66 (m, 1,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = 13,5 Hz, 3,7 Hz), 2,20 (br s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 6H), 1,21-1,11 (m, 4H), 0,95-0,90 (m, 6H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+). (Exemplo 104)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5 -amino-6- [2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-250)
(104a) t-butil éster do ácido {(1S,2S,4R)-4- ciclopentilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -ilmeti 1 -2-hidroxipentil} carbâmico
7,9 mg de 2-hidroxipiridina (0,08 mmol) foram adicionados a uma solução de 200 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -í IJ-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5- oxotetraidrofuran-2-il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (IOlb) (0,42 mmol) em ciclopentilamina (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 85 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 203 mg do composto do título (produção: 86%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,21 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 5,9 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,84 - 6,81 (m, 1H), 5,76-72 (m, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, .1H), 3,67-3,17 (m, 5H), 2,7-2,44 (m, 3H), 2,17 (br s, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H), .1,76-1,56 (m, 6H), 1,46-1,35 (m, 11H), 1,22-1,19 (m, 9H).
(104b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
.0,83 ml de ácido trifluoroacético (10,8 mmol) foram adicionados a uma solução de 203 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- ciclopentilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -ilmeti 1 -2-hidroxipentil} carbâmico obtida no Exemplo (104a) (0,36 mmol) em cloreto de metileno (1,6 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 15 mg de ácido fumárico (0,13 mmol) foram adicionados a uma solução de 121 mg de ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2- dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2- metilexanóico obtida acima (0,26 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 114 mg do composto do título (produção: 845).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,33-7,29 (m, 1H), 7,06-6,93 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,68-3,48 (m, 3H), 3,39- 3,08 (m, 3H), 2,94-2,89 (m, 0,6H), 2,80-2,63 (m, 1,8H), 2,52-2,47 (m, 0,6H), 2,20 (br s, 3H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,64-1,41 (m, 5H), 1,27-1,25 (m, 6H), 1,17 (br d, 3H, J = 7,00 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 463 ((M+H)+).
(Exemplo 105)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- 1-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico (Composto Exemplar No. 2-246)
(105a) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- cicloexilcarbamoil)-l-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- 1-ilmeti 1 -2-hidroxipentil} carbâmico
7,6 mg de t-butil éster do ácido 2-hidroxipiridina (0,08 mmol) foram adicionados a uma solução de 190 mg de {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5- oxotetraidrofuran-2-il]etil} carbâmico obtida no Exemplo (101b) (0,4 mmol) em cicloexilamina (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por uma hora. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 20/1) para obterem-se 195 mg do composto do título (produção: 85%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,21 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 6,3 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,62 (br s, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,66-3,13 (m, 6H), 2,77-2,49 (m, 3H), 1,18 (br s, 3H), 1,92- 1,90 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 4H), 1,46-1,09 (m, 23H).
(105b) Hemifumarato (1/2 fiimarato) de cicloexilamida do ácido(2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico
0,78 ml de ácido trifluoroacético (10,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 195 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- cicloexilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(5-fluoro-2-metilfenil) -5-oxopiperazin- 1 -ilmeti 1 -2-hidroxipentil} carbâmico obtida no Exemplo (105a) (0,34 mmolO em cloreto de metileno (1,6 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 17 mg de ácido fumárico (0,14 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,36 mg de cicloexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico obtida acima (0,28 mmolO em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se .137 mg do composto do título (produção: 84%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,33-7,30 (m, 1H), .7,07-6,93 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,66-3,48 (m, 4H), 3,39-3,13 (m, 3H), 2,96- .2,90 (m, 0,6H), 2,82-2,75 (m, 0,4H), 2,68-2,64 (m, 14H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = .13,3 Hz, 4,3 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,66- .1,63 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,39-1,14 (m, 14H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 477 ((M+H)+). (Exemplo 106)
Hemiftimarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-4~5-oxopiperazin- .l-il]-4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-189)
(106a) (S)-4-benzil-3-[(2R,4E)-6-benzilóxi-2-etilex-4- enoil]oxazolidin-2-ona
.164 ml de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em n-hexano (1,03 mol/1) (169 mmol) foram adicionados a uma solução de 35,3 g de (S)-4-benzi 1 -3-butiriloxazolidin-2-ona obtida no Exemplo de Referência 5 (141 mmol) em tetraidrofurano (330 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a -78 0C durante 45 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por .30 minutos. Em seguida uma solução de 35,6 g de [(E)-4-bromobut-2- eniloximetil]benzeno, obtida no Exemplo de Referência 4 (148 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) foi adicionada à solução obtida acima durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi elevada a -40 0C e ainda agitada por quatro horas. 100 ml de uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foram adicionados na mistura de reação e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por uma hora). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 500 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 7/1 - 2/1) para obterem-se 46,4 g do composto do título (produção: 81%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,33-7,20 (m, 8H), .7,16 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 5,75 (dt, 1H, J = 15,1 Hz, 6,8 Hz), 6,68 (dt, 1H, J = .15,1 Hz, 5,4 Hz), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, J = 13,2 Hz, 3,4 Hz), 2,64 (dd, .1H, J = 13,2 Hz 10,3 Hz), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,62-1,51 (m, 1H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
(106b) Ácido (2R-4E)-6-benzilóxi-2-etilex-4-enóico
Uma solução de 23,4 g de (S)-4-benzil-3-[(2R,4E)-6- benzilóxi-2-etilex-4-enoil]oxazolidin-2-ona (57,5 mmol) obtida no Exemplo (106a) em um solvente misto de tetraidrofiirano (800 ml) e água (260 ml) foi esfriada em um banho de gelo e então 35,0 ml de uma solução aquosa de 30% de peróxido de hidrogênio e 4,83 g de monoidrato de hidróxido de lítio (115 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e então elevada à temperatura ambiente e ainda agitada por 12 horas. Após esfriar em um banho de gelo, 250 ml de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 1,5 M foi adicionados à mistura de reação. A mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com 500 ml de água e lavada com acetato de etila. Em seguida, a camada aquosa foi tornada ácida com 30 g de diidrogenfosfato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 14,3 g do composto do título bruto.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,37-7,27 (m, 5H), .5,73-5,62 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,03-3,91 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,33- .2,21 (m, 1H), 1,73-1,52 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
(106c) (3 R, 5 S)-5 - [(R)-2-benzilóxi-1 -hidroxietil] -3 - etildiiidrofuran-2-ona
.335 ml de uma solução tampão de tetraborato de sódio (0,05 M) em uma solução aquosa de etilenodiaminotetracetato de dissódio 0,4 mM, .0,503 g de bissulfato de tetrabutilamônio (1,48 mmol) e 8,63 g de 2,2:4,5-di- 0-isoproilideno-p-D-eritro-2,3-hexodiuro-2,6-piranose (33,4 mmol) foram adicionados em 8,30 g de ácido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-etilex-4-enóico obtidos no Exemplo (106b) (33,5 mmol) em um solvente misto de acetonitrila (167 ml) e dimetoximetano (333 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida uma solução de 28,4 g de Oxone (marca comercial) (46,1 mmol) em uma solução aquosa de etilenodiaminotetracetato de dissódio (168 ml) e uma solução de 26,7 g de carbonato de potássio (193 mmol) em água (168 ml) foram separadamente adicionadas em gotas durante quatro horas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e então diluída com .100 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/1 - 1/1) para obterem-se 6,80 g do composto do título (produção total através de duas etapas: 70%). Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,29 (m, 5H), .4,58 (d, 1H, J= 11,9 Hz), 4,54 (d, 1H, J= 11,9 Hz), 4,46 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, .6,3 Hz, 4,3 Hz), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 3,9 Hz), 3,56 .5 (dd, 1H, J = 9,8, 6,3 Hz), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,41 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,01 (t, .3H, J = 7,4 Hz).
(106d) (R)-2-benzilóxi-1 -[(2S,4R)-4-eti 1 -5-oxotetraidrofuran- .2-]etila éster do ácido metanossulfônico
Uma solução de 25,0 g de (3R,5S)-5-[(R)-2-benzilóxi-l- hidroxietil]-3-etildiiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106c) (94,7 mmol) em cloreto de metileno (600 ml) foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida, 28,7 g de trietilamina (284 mmolO e 15,9 g de cloreto de metanossulfonila (139 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. 500 ml de água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 4/1 - 1/1) para obterem-se 31,2 g do composto do título ((produção: 96%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,43-7,28 (m, 5H), .4,86-4,81 (m, 1H), 4,65 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz), 5,1 Hz, 4,5 Hz), 4,56 (s, 2H), .3,77 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 5,9 Hz) 3,74 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 5,5 Hz), 3,04 (s, .3H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, .1H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
(106c) (3R,5S)-5 [(S)-1 -azido-2-benziloxietil]-3- etildiidrofuran-2-ona .7,92 g de azida sódica (122 mmol) foram adicionados a uma solução de 29,5 g de (R)-2-benzilóxi-l-[(2S,4R)-4-etil-5-oxotetraidrofuran-2- ]etila éster do ácido metanossulfônico obtida no Exemplo (106d) (86,3 mmol) em Ν,Ν'-dimetilpropilenouréia (300 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 0C por dois dias. A mistura de reação foi esfriada e então vertida em banho de gelo, seguido por extração com dietil éter. Então a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/1) para obterem-se .23,1 g do composto do título ((produção: 93%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,29 (m, 5H), .4,62-4,55 (m, 3H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H, J = 7,0 Hz, 5,5 Hz, 3,1 Hz), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, .1H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,00 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
(106f) N-{(S)-l-[(2S,4R)-4-etil-5-oxotetraidofuran-2-il]-2- hidroxietil} -2-nitrobenzenossufonamida
Uma suspensão de 23,5 g de (3R,5S)-5[(S)-l-azido-2- benziloxietil]-3-etildiidrofuran-2-ona, obtida no Exemplo (106e) (81,3 mmol), .40,0 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano (160 mmol) e 5,21 g de 10% de paládio-carbono (50% úmido) em etanol (400 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 12 horas. Hidrogênio do vaso de reação foi substituído por nitrogênio e então a mistura de reação foi diluída com 300 ml de etanol. Paládio-carbono foi separado por filtragem e lavado com etanol. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para obterem-se cloridreto de (3R,5S)-5[(S)-l-amino-2- hidroxietil]-3-etildiidrofuran-2-ona.
.25,6 g de trietilamina (253 mmol) e 28,6 g de cloreto de O- nitrobenzenossulfonila (1,29 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridreto de (3R,5S)-5 [(S)-1 -amino-2-hidroxietil]-3-etildiidrofuran-2-ona obtida na reação acima em um solvente misto de tetraidrofurano (350 ml) e água (35,0 ml) a 0 0C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por dois dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e 500 ml de água foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila). Além disso, 20 ml de Diisopropil éter e 40 ml de acetato de etila foram adicionados e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para obterem-se 17,0 g do composto do título (produção total através de duas etapas: 59%).
Sólido incolor.
Rotação óptica, [a]D23'5 oC = +34,4° (c = 1,00, MeOH.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 815-8,11 (m, .1H),7,93-7,88 (m, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 5,85 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,67 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 5,4 Hz, 2,9 Hz), 3,73-3,61 (m, 3H), 2,73-2,65 (m, 2H), .2,54 (ddd, 1H, J = 13,2 Hz, 9,8 Hz, 5,4 Hz), 2,08 (ddd, 1H, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz, 6,8 Hz), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,00 (t, .3H, J = 7,4 Hz).
(106g) (3R,5S)-3-eti 1 -5 [(S)-1 -(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il] diidrofuran-2-ona
.1,60 ml de uma solução de dietila azocarboxilato em tolueno (40%) (3,52 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,05 g de (N-{(S)-2- hidróxi-l-[(2S,4R)-4-metil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida, obtida no Exemplo (106f) (2,93 mg de trifenilfosfina (3,52 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) sob esfriamento com gelo durante cinco minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: tolueno/acetona = 5/1) para obterem-se 916 mg do composto do título (produção: 92%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,14 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz), 7,83-7,72 (m, 3H), 4,75 (dt, 1H, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,84 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,65 (d, 1H, J= 4,7 Hz), .2,57-2,51 (m, 1H), 2,18 (dt, 1H, J = 12,9 Hz, 9,0 Hz), 1,91-1,80 (m, 1H), .1,53-1,42 (m, 1H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 340 ((M+H)+)
(106b) N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin- .1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil }-2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 916 mg de (3R,5S)-3-etil-5[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g) (2,69 mmol) e 771 mg de l-(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (Ik) (3,23 mmol) em tolueno (27 ml) foi agitada a 110 0C por duas horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1 - 2/1) para obterem-se 1,49 g do composto do título ((produção: 96%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,17 (br d, 1H, J = .7,8 Hz),7,93 (br s, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,45 (br d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 1H), 5,90 (br s, 0,5H), 5,51 (br s, 0,5H), 4,89 (br s, .1H), 3,63 (br s, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 2,91-2,45 (m, 4,5H), 2,15 (br s, .1,5H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,17 (br s, 3H), 1,07 (br s, 3H), .1,04 (br t, 3H, J = 7,4 Hz).
(106i) t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- iljetil} carbâmico
.100 g de carbonato de césio (3,08 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,49 g de N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-l-il]-2-[(2S,4R)-4-etil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (106h) (2,57 mmol) e 0,52 ml de tiofenila (conteúdo: 95%) (5,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (13 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1,5 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 50/1 - 10/1). 235 mg de bicarbonato de sódio (2,80 mmol) e 610 mg de di-t-butil dicarbonato (2,80 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4R)-4-metil-5- oxotetraidrofuran-2-il]etil}-l-(2-clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida acima em acetato de etila (12 ml)-água (12 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 2/1 - 1/1) para obterem-se 1,1 g do composto do título (produção: 88%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,47 (br d, 1H, J = .7,4 Hz), 7,34-7,20 (m, 3Η), 4,91-4,83 (m, 1Η), 4,46-4,40 (m, 1Η), 3,88-3,81 (m, 1Η), 3,58-3,24 (m, 4Η), 2,80-2,35 (m, 4Η), 2,08-2,01 (m, 1Η), 1,91-1,81 (m, 1Η), 1,62-1,50 (m, 1Η), 1,45 (s, 9Η), 1,26 (br s, 3H), 1,03 (br t, 3H, J = .7,4 Hz).
(106j) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxiexil} carbâmico
.24 mg de 2-hidroxipiridina (0,26 mmol) foram adicionados a uma solução de 250 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-eti 1 -5-oxotetraidrofurano-2-
il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (106i) (0,51 mmol) em (2,2- dimetilpropil)amina (1,20 ml) (10,2 mmol) e a mistura foi agitada a 80 0C por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetona = 3/1 - 2/1) para obterem-se 246 mg do composto do título (produção: 83%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,47 (br d, 1H, J = .7,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,81 (br s, 1H), 5,03-4,81 (m, 2H), 3,91 (br s, .1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,51-3,17 (m, 5H), 2,97 (br dd, 1H, J = 12,9 Hz, 4,7 Hz), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,33 (br s, 1H), 1,80-1,64 (m, 3H), 1,56-1,48 (m, 1H), .1,45 (br s, 9H), 1,26-1,22 (m, 6H), 0,95 (br t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,92 (br s, 9H).
(106k) Hemifumarato (1/2 fiimarato) de 2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico) .0,97 ml de ácido trifluoroacético (12,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 243 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (2,2-dimetilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin- .l-ilmetil]-2-hidroxiexil}carbâmico obtida no Exemplo (106j) (0,42 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 23 mg de ácido fumárico (0,20 mmol foram adicionados a uma solução de 189 mg de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -4-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico obtida acima (0,39 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem- se 175 mg do composto do título (produção: 77%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,98 (br t, 1H, J = .5,7 Hz), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,67 (1H, s), 3,66-3,50 (m, .3H), 3,37-3,09 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 1,6H), 2,78-2,66 (m, 0,8H), 2,61-2,48 (m, 1,6H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,72-1,48 (m, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H), 0,97 (t, .3H, J = 7,4 Hz), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 481 ((M+H)+).
(Exemplo 107)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-4-5-oxopiperazin-l-il]-2- eti 1 -4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 1-161)
(107a) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (isobutilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]- .2-hidroxiexil}carbâmico
.24 mg de t-butil éster do ácido 2-hidroxipiridina (0,26 mmol) foram adicionados a uma solução de 250 mg de {(S)-2-[4-(2,6-clorofenil)- .2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-eti 1 -5-oxotetraidrofiirano-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (106i) (0,51 mmol) em isobutilamina (0,99 ml) (10,2 mmol) e a mistura foi agitada a 80 0C por duas horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetona = 3/1 - 2/1) para obterem-se 267 mg co composto do título (produção: 92%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,47 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 2,0 Hz), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,82 ((br t, 1H, J = 5,9 Hz), 5,02 (br s, 1H), .20 3,90 (br s, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,48-3,13 (m, 5H), 3,08-2,99 (m, 1H), .2,80-2,61 (m, 2H), 2,30 (br s, 1H), 1,80-1,63 (m, 4H), 1,53-1,40 (m, 10H), .1,26 (br s, 3H), 1,22 (br s, 3H), 0,95-0,91 (m, 9H).
(107b) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -4-5-oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico
.109 ml de ácido trifluoroacético (14,1 mmol) foram adicionados a uma solução de 264 mg de t-butil éster do ácido (lS,2S,4R)-4- (isobutilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -ilmetil]- .2-hidroxietil}carbâmico obtida no Exemplo (107a) (0,47 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 26 mg de ácido fumárico (0,22 mmol) foram adicionados a uma solução de 210 mg de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-2- eti 1 -4-hidroxiexanóico obtida acima (0,45 mmol) em metanol (3 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Dietil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 192 mg do composto do título (produção: 78%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,53 (m, 1H), .7,44-7,32 (m, 3H), 6,66 (1H, s), 3,66-3,48 (m, 3H), 3,37-3,07 (m, 4H), 2,96- .1,89 (m, 1,6H), 2,78-2,65 (m, 0,8H), 2,55-2,47 (m, 1,6H), 1,98-1,75 (m, 2H), .1,79-1,47 (m, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H), 0,97-0,92 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 467 ((M+H)+).
(Exemplo 108)
Hemiflzmarato (1/2 fumarato) de (2-hidróxi-2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-175)
.145 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 60%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2,6-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -11]-1 -[(2S,4R)-4-meti 1 -5-oxotetraidrofurano-2- il]etil}carbâmico obtido no Exemplo (106i) e (l,l-dimetiletanol)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,53 (m, 1H), .7,43-7,32 (m, 3H), 6,66 (1H, s), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,37-3,10 (m, 5H), 2,92 (t, .0,6H, J = 11,3 Hz), 2,77-2,66 (m, 0,8H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,49 (dd, 0,6 H, J = 12,9 Hz, 3,9 Hz), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,72-1,47 (m, 3H), 1,30-1,25 (m, 6H), .1,20 (s, 6H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 483 ((M+H)+) (Exemplo 109)
Fumarato de (4-fluorofenil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5- amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1-4- hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-222)
.139 mg do composto do título (produção total através de 2 etapas: 42%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (41a) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2,6-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-eti 1 -5-oxotetraidrofurano-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (106i) e 4-fluoroanilina e utilizando-se uma solução de cloreto de dimetilalumínio em cloreto de metileno (1,0 mol/1) em vez de uma solução de trimetilalumínio em hexano (1,0 mlol/1). Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,62-7,53 (m, 2H), .7,55-7,53 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), .6,69 (2H, s), 3,66-3,56 (m, 3H), 3,34-3,16 (m, 3H), 2,97-2,92 (m, 0,6H), 2,9- .2,69 (m, 1,8H), 2,51 (dd, 0,6 H, J - 13,7 Hz, 3,9 Hz), 1,97-1,92 (m, 1H), .1,79-1,58 (m, 3H), 1,30-1,24 (m, 6H), 1,03 (t, 3H,J = 7,3 Hz).
espectro de massa (FAB+), m/z: 505 ((M+H)+). (Exemplo 110) Hemifumarato (1/2 fumarato) (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-2-etil-4- hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-187)
(110a) N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin- .1 -il]-1 -[2S,4R)-4-eti 1 -5-oxotetraidrofuran-2-il]etil} -2- nitrobenzenossulfonamida.
Uma solução de 770 mg de (3R,5S)-3-etil-5[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g) (2,26 mmol) e 593 mg de 5,5-dimetil-l-(2-metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (51 d) (2,71 mmol) em tolueno (23 ml) foi agitada a 110 ℃por cinco horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/acetato de etila = 4/1) para obterem-se 1,22 g do composto do título (produção: 97%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,17 (br d, 1H, J = .6,8 Hz), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 0,4H), 6,95 (br d, 0,6H, J = 6,4 Hz), 5,89 (br d, 0,6H, J = 6,4 Hz), 5,59 (br s, 0,4H), 4,94-4,85 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,39-2,50 (m, 8H), 2,20-2,09 (m, 4H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,16-1,01 (m, 9H).
(110b) t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2- meti 1 feni 1)- 5 -oxopiperazin-1 -il] -1 - [(2 S ,4R)-4-eti 1 -5 -oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico
.854 mg de carbonato de césio (2,62 mmol) foi adicionada uma solução de 1,22 g de N-{(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin- .1 -il] -1 - [2 S,4R)-4-eti 1 -5 -oxotetraidrofuran-2-il] etil} -2-
nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (110a) (2,18 mmol) e 0,45 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (4,37 mmol) em acetonitrila (22 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 19/1 - 9/1). 197 g de bicarbonato de sódio (2,34 mmol) e 510 mg de di-t-butil dicarbonato (1,34 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2-amino-2-[(2S,4R)-4-etil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etil}- .5,5-dimetil-l-(5-metilfenil)piperazin-2-ona obtida acima em acetato de etila (10 ml)-água (10 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 3/7) para obterem-se .915 mg do composto do título ((produção: 88%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,28-7,22 (m, 3H), .7,13-7,06 (m, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,56-3,16 (m, 4H), .2,76-2,37 (m, 4H), 2,24 (bs s, 1,8H), 2,23 (br s,12H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,91- .1,81 (m, 1H), 1,62-1,51 (m, 1H), 1,46 (br s, 9H), 1,22 (br s, 6H), 1,03 (br t, .3H, J = 7,4 Hz).
(110c) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-1 -[2,2-dimeti 1 -4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxiexil} carbâmico
.10 mg de 2-hidroxipiridina (0,11 mmol) foram adicionados a uma solução de 100 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[2,2-dimetil-4-(2- metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-l-[(2S,4R)-4-etil-5-oxotetraidrofuran-2- il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (110b) (0,21 mmol) em (2,2- dimetilpropil)amina (0,5 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por quatro horas. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada sob pressão reduzida e ainda agitada a 80 0C por 14 horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila) para obterem-se 105 mg do composto do título (produção: 89%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,28-7,22 (m, 3H), .7,11-7,07 (m, 1H), 5,05-4,96 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,68-3,15 (m, 6H), .2,99-2,95 (m, 1H), 2,78-2,61 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,22 (br s, 3H), .1,78-1,69 (m, 3H), 1,55-1,39 (m, 1H), 1,46 (br s, 9H), 1,23-1,22 (m, 6H), .0,97-0,91 (m, 12H).
(IlOd) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico
.0,43 ml de ácido trifluoroacético (5,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 105 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (2,2-dimetilpropilcarbamoil)-l-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin- .l-ilmetil]-2-hidroxipentil}carbâmico obtida no Exemplo (110c) (0,19 mmol) em cloreto de metileno (1,0 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 9/1/0 - 90/10/1). 9,7 mg de ácido fumárico (0,08 mmol) foram adicionados a uma solução de 77 mg de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico obtida acima (0,17 mmol) em metanol (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e n-hexano (1 ml) foi adicionado ao resíduo. O sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 69 mg do composto do título (produção: 71%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,32-7,24 (m, 3H), .7,19-7,11 (m, 1H), 6,66 (1H, s),3,69-3,50 (m, 3H), 3,37-3,11 (m, 4H), 2,94- .2,82 (m, 1,6H), 2,79-2,76 (m, 0,4H), 2,65-2,54 (m, 14H), 2,49 (dd, 0,6 H, J = .13,4 Hz, 4,3 Hz), 2,24 (s, 1,2H), 2,23 (s, 1,8H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,70-1,49 (m, 3H), 1,27-1,25 (m, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 461 ((M+H)+). (Exemplolll)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-etilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]- .2-etil -4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-199)
.81 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 57%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5 S)-3-eti 1 -5 [(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2-il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g), l-(2-etilfenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (53a) e (2,2-dimetilpropil)amina. Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,99 (br s, 1H), .7,39-7,26 (m, 3H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,74-3,48 (m, 4H), 3,38- .3,13 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 1,6H), 2,67-2,61 (m, 0,4H), 2,52-2,48 (m, 1H), .2,62-2,55 (m, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 3H), 1,29-1,20 (m, 9H), .0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,94 (s, 9H). espectro de massa (FAB+), m/z: 475 ((M+H)+).
(Exemplo 112)
Hemifumarato (1/2 fiimarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-2-eti 1 -4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-192)
.179 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 73%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-etil-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2- il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g), l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (62d) e (2,2-dimetilpropil)amina).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56 (dd, 1H, J = .9,7 Hz, 5,2 Hz), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,67 (1H, s), 3,63-3,54 (m, 3H), 3,39-3,16 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 1,6H), 2,72 (br s, 0,8H), 2,57-2,48 (m, 1,6H), 1,89- .1,81 (m, 1H), 1,70-1,49 (m, 3H), 1,30 (br s, 3H), 1,26 (br s, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 499 ((M+H)+).
(Exemplo 113)
Fumarato de isobutilamida do ácido(2R,4S,5S)-5-amino-6- [2,2-dimeti 1 -4-(3 -fluoro-2-metilfenil)-5 -oxopiperazin-1 -il] -2-eti 1-4- hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-162)
.164 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 46%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-etil-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2- il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g), 5,5-dimetil-l-(3-fluoro-2- metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (67d) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,13 (br s, 1H), .7,33-7,26 (m, 1H), 7,10 (br t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,70 (s, .2Η), 3,71-3,48 (m, 3Η), 3,39-3,11 (m, 4Η), 2,97-2,89 (m, 1,6Η), 1,85-2,79 (m, 0,4Η), 2,64-2,60 (m, 0,4Η), 2,56-1,48 (m, 1,6Η), 2,14 (br s, 3Η), 1,89- .1,75 (m, 2Η), 1,69-1,48 (m, 3H), 1,28-1,25 (m, 6H),0,98-0,93 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+). (Exemplo 114)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5- oxopiperazin-l-il]-2-etil-4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-191) .142 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 37%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-etil-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2- il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g), 5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2- metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (70d) e (2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,33-7,29 (m, 1H), .7,06-6,92 (m, 2H), 6,66 (1H, s), 3,68-3,47 (m, 3H), 3,38-3,11 (m, 4H), 2,94- .2,89 (m, 1,6H), 2,80-2,74 (m, 0,4H), 2,66-2,54 (m, 14H), 2,48 (dd, 0,6 H, J = .12,9 Hz, 3,9 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,89-2,81 (m, 1H), 1,72-1,47 (m, 3H), 1,26- .1,24 (m, 6H), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,93 (s, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 479 ((M+H)+). (Exemplo 115)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- .l-il]-2-etil-4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-163)
.133 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 35%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-3-etil-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil) aziridin-2- il] diidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (106g),5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2- metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (70d) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,33-7,29 (m, 1H), .7,06-6,92 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,68-3,46 (m, 3H), 3,38-3,10 (m, 4H), 2,95- .1,89 (m, 1,6H), 2,81-2,75 (m, 0,4H), 2,63 (dd, 0,4H, J = 13,7 Hz, 4,3 Hz), .2,57-2,45 (m, 1,6H), 2,20 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,70-1,46 (m, 3H), 1,27- .1,25 (m, 6H), 0,97-0,92 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 465 ((M+H)+). (Exemplo 116)
Hemifiimarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5 -amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-propilexanóico (Composto Exemplar No. 2-200)
(116a) (S)-4-benzil-3-[(2R,4E)-6-benzilóxi-2-propilex-4- enoil]oxazolidin-2-ona
.165 ml de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em n-hexano (1,03 mol/1) (169 mmol) foi adicionada uma solução de 37,0 g de (S)-4-benzil-3-pentanoiloxazolidin-2-ona obtida no Exemplo de Referência 6 (142 mmol) em tetraidrofurano (330 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a -78 0C durante 45 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por .30 minutos. Em seguida uma solução de 35,8 g de [(E)-4-bromobut-2- eniloximetil]benzeno obtida no Exemplo de Referência 4 (148 mmol) em tetraidrofurano (80 ml) foi adicionada na solução obtida acima durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Em seguida, a mistura foi elevada a -40 0C e ainda agitada por quatro horas. 90 ml de uma solução aquosa de cloreto de amônio foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 500 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 7/1 - 2/1) para obterem-se 47,3 g do composto do título (produção: 79%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,34-7,22 (m, 8H), .7,18-7,13 (m, 2H), 5,75 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,7 Hz), 5,67 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 5,5 Hz), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,11 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, 2,7 Hz), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,29 (dd, 1H, J = 13,3 Hz), 2,62 (dd, .1H, J = 13,3 Hz, 9,8 Hz), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, .1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
(116b) Ácido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-propilex-4-enóico
Uma solução de 24,1 g de (S)-4-benzil-3-[(2R,4E)-6- benzilóxi-2-propilex-4-enoil]oxazolidin-2-ona (57,2 mmol) obtida no Exemplo (116a) em um solvente misto de tetraidrofurano (800 ml) e água (260 ml) foi esfriada em um banho de gelo e então 35,0 ml de uma solução aquosa de 30% de peróxido de hidrogênio e 4,83 g de monoidrato de hidróxido de lítio (115 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e então elevada à temperatura ambiente e mais agitada por 16 horas. Após esfriar em um banho de gelo, 250 ml de uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 1,5 M foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com 500 ml de água e lavada com acetato de etila. Em seguida a camada aquosa foi tornada ácida com 30 g de diidrogenfosfato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 13,6 g do composto do título bruto.
Líquido incolor. Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,3-7,25 (m, 5H), .5,73-5,61 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H), 2,51-2,34 (m, 2H), 2,31- .2,22 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,54-1,23 (m, 3H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
(116c) (3R,5S)-5-[(R)-2-benzilóxi-l-hidroxietil]-3- etildiiidrofuran-2-ona
.400 ml de uma solução de solução tampão de tetraborato de sódio (0,05 M) em uma solução aquosa de etilenodiaminotetracetato de dissódio, 0,600 g de bissulfato de tetrabutilamônio (1,77 mmol) e 10,3 g de .l,2:4,5-di-0-isopropilideno-P-D-eritro-2,3-hexodiuro-2,6-piranose (39,9 mmol) foram adicionados em 10,5 g de ácido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-propilex- .4-enóico obtido no Exemplo (116b) (40,0 mmol) em um solvente misto de acetonitrila (150 ml) e dimetoximetano (300 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida, uma solução de 34,0 g de Oxone (marca comercial) (55,2 mmol)) em uma solução aquosa de etilenodiaminotetracetato de dissódio 0,4 mM (200 ml) e uma solução de 31,8 g de carbonato de potássio (230 mmol) em água (200 ml) foram separadamente adicionadas durante sete horas. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e então diluída com 200 ml de água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/1 - 1/1) para obterem-se 7,30 g do composto do título ((produção total através de duas etapas: 66%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,29 (m, 5H), .4,58 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,54 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,46 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, .6,3 Hz, 4,3 Hz), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 3,7 Hz), 3,56 (dd, 1Η, J = 9,8 Hz, 5,9 Hz), 2,70-2,61 (m, 1Η), 2,50-2,41 (m, 2Η), 2,00-1,92 (m, 1Η), 1,86-1,75 (m, 1Η), 1,49-1,36 (m, 3Η), 0,95 (t, 3Η, J = 7,0 Hz).
(116d) (R)-2-benzilóxi-1 -[(2S,4R)5-oxo-4- propiltetraidrofurano-2-il]etila éster do ácido metanossulfônico
Uma solução de 12,1 g de (3R,5S)-5-[(R)-2-benzilóxi-l- hidroxietil]-3-etildiiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (116c) (43,5 mmmol) em cloreto de metileno (300 ml) foi esfriada em um banho de gelo. Em seguida 13,2 g de trietilamina (131 mmol) e 7,30 g de cloreto de metanossulfonila (63,7 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. 500 ml de água foram adicionados à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi unificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 4/1 - 1/1) para obterem-se .15,2 g do composto do título (produção: quant.).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ; 7,40-7,28 (m, 5H), .4,86-4,80 (m, 1H), 4,65 (ddd, 1H, J = 8,2 Hz, 5,5 Hz, 4,5 Hz), 4,56 (s, 2H), .3,77 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 5,9 Hz), 3,74 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 5,5 Hz), 3,04 (s, .3H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, .1H), 1,51-1,36 (m, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
(116e) (3R,5S)-5[(S)-l-azido-2-benziloxietil]-3- etildiidrofuran-2-ona
.7,49 g de azida sódica (115 mmol) foram adicionados a uma solução de 29,1 g de (R)-2-benzilóxi-l-[(2S,4R)-5-oxo-4-propiltetraidrofuran- .2-il]etila éster do ácido metanossulfônico obtido no Exemplo (116d) (81,7 mmol) em N,N'-dimetilpropilenouréia (300 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 0C por dois dias. A mistura de reação foi esfriada e então vertida em água gelada, seguido por extração com dietil éter. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/1) para obterem- se 23,0 g do composto do título (produção: 93%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHζ), δ: 7,40-7,28 (m, 5H), .4,62-4,54 (m, 3H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H, J = 6,6 Hz, 5,5 Hz, 3,1 Hz), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,35-1,27 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, .1H), 1,48-1,35 (m, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
(116f) N-{(S)-2-hidróxi-l-[(2S,4R)-5-oxo-4- propiltetraidrofurano-2-il]etil} -2-nitrobenzenossulfonamida
Uma suspensão de 23,0 g de (3R,5S)-5[(S)-l-azido-2- benziloxietil]-3-propildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (116e) (75,9 mmol), 40,0 ml de uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (160 mmol) e 5,20 g de 10% paládio-carbono (50% úmido) em etanol (400 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por sete horas. O hidrocarboneto do vaso de reação foi substituído por nitrogênio e então a mistura de reação foi diluída com 200 ml de etanol. Paládio-carbono foi separado por filtragem e lavado com etanol. O solvente foi evaporado do filtrado sob pressão reduzida para obter-se cloridreto de (3R,5S)-5 [(S)-I- amino-2-hidroxietil]-3-propildiidrofuran-2-ona.
.23,9 g de trietilamina (237 mmol) e 26,7 g de cloreto de O- nitrobenzenossulfonila (120 mmolO foram adicionados em uma solução de cloridreto de (3R,5S)-5[(S)-l-amino-2-hidroxietil]-3-propildiidrofuran-2-ona obtida na reação acima em um solvente misto de tetraidrofurano (350 ml) e água (35,0 ml) a 0 0C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por duas horas e mais agitada em temperatura ambiente por 12 hor5as. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e 500 ml de água foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila). Além disso, 30 ml de Diisopropil éter e 30 ml de acetato de etila foram adicionados e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para obterem-se 14,6 g do composto do título ((produção total através de duas etapas: 52%).
Sólido incolor.
Rotação óptica, [a]D23,6oc = +37,0° (c = 1,00, MeOH)
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,16-8,10 (m, 1H), .7,93-7,87 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 5,85 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,67 (ddd, .1H, J = 8,2 Hz, 5,5 Hz, 3,2 Hz), 3,73-3,61 (m, 3H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,54 (ddd, 1H, J = 13,3 Hz, 9,8 Hz, 5,5 Hz), 2,06 (ddd, 1H, J = 13,3 Hz), 8,2 Hz, .7,0 Hz), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 3H), 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
(116g) (3R,5S)-5[(S)-l-(2_nitrobenzenossulfonil)aziridin-2- il]-3-propildiidrofuran-2-ona
.2,95 ml de uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40%) (6,48 mmol) foram adicionados em uma solução de 2,01 g de N-{(S)-2-hidróxi-l-[(2S,4R)-5-oxo-4-propiltetraidroftirano-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (116f) (5,4 mmol) e 1,7 g de trifenilfosfina (6,48 mmolO em tetraidrofurano (54 ml) sob esfriamento com gelo durante cinco minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por .10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: tolueno/acetona = 5/1) para obterem-se 1,4 g do composto do título (produção: 74%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,14 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 1,6 Hz), 7,83-7,73 (m, 3H), 4,77 (dt, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,65 (d, 1H, J- 4,7 Hz), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,17 (dt, 1H, J = 12,5 Hz, 9,4 Hz), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 3H), 0,93 (t, .3H, J = 7,6 Hz).
(116h) N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- .1-il]-2-[(2S,4R)-5-oxo-4-propiltetraidrofuran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida
Uma solução de 700 mg de (3R,5S)-5[(S)-l-(2- nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3-propildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (116) (1,98 mmol) e 611 mg de l-(2-cloro-5-fluorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (Ik) (2,57 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 110 0C por 1,5 horas. Após esfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: tolueno/cetona = 5/1) para obterem-se 888 mg do composto do título (produção: 76%)
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,18-8,10 (m, 1H), .7,95-7,89 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,46-7,11 (m, 4H), 5,91 (br s, 0,5H), .5,52 (br s, 0,5H), 4,89 (br s, 1H),3,64 (br s, 1H), 3,30-2,50 (m, 7H), 2,17-2,06 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,17 (br s, 3H), 1,07 (br s, .3H), 0,96 (br t, 3H, J - 7,2 Hz).
(116i) benzila éster do ácido{(S)-2-[4-(2,6-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-eti 1 -5-oxo-4-propiltetraidrofurano- .2-il]etil}carbâmico
.585 mg de carbonato de césio (1,8 mmol) foram adicionados a uma solução de 888 mg de N-{(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-l-il]-l-[(2S,4R)-5-oxo-4-propitetraidrofuran-2-il]etil}-2- nitrobenzenossulfonamida obtida no Exemplo (116h) (1,50 mmolO e0,46 ml de tiofenol (conteúdo: 95%) (4,5 mmol) em acetonitrila (15 ml) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2,5 horas. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = .50/1 - 10/1). 94 mg de bicarbonato de sódio (1,12 mmol) e 245 mg de di-t- butil dicarbonato (1,12 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-{(S)-2- amino-2-[(2S,4R)-5-oxo-4-propiltraidrofuran-2-il]etil}-l-(2-clorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtida acima em acetato de etila (5 ml)-água (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Salmoura foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 40/1 - 20/1) para obterem-se 418 mg do composto do título (produção: 55%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,48 (br d, 1H, J = .7,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 3H), 4,91-4,85 (m, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 3,68 (br s, .1H), 3,59-3,24 (m, 5H), 2,80-2,37 (m, 4H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, .1H), 1,45-1,22 (m, 17H), 0,96 (br t, 3H, J = 7,0 Hz).
(116j) t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4-(2,2- dimetilpropilcarbamoil)-1 -[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - ilmetil]-2-hidroxieptil} carbâmico
.3,8 mg de 2-hidropiridina (0,04 mmol) foram adicionados a uma solução de 101 mg de t-butil éster do ácido {(S)-2-[2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-eti 1 -5-oxo-4-propiltetraidrofurano- .2-il]etil}carbâmico obtida no Exemplo (116i) (0,2 mmol) em 2,2- dimetilpropil)amina (1 ml) e a mistura foi agitada a 80 0C por cinco horas. A mistura de reação foi esfriada e então água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol = 30/1 - 20/1) para obterem-se 111 mg do composto do título (produção: 94%).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,47 (br d, 1H, J = .7,4 Hz), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,84 (br s, 1H), 5,03 (br s, 1H), 3,92 (br s, 1H), .3,70-3,65 (m, 1H), 3,49-3,16 (m, 5H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 2H), .2,44 (br s, 1H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,46 (br s, 9H), 1,44-1,22 (m, 8H), 0,95- .0,91 (m, 12H).
(116k) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -4-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidroxi-2-propilexanóico
.0,43 ml de ácido trifluoroacético (5,6 mmol) foram adicionados a uma solução de 111 mg de t-butil éster do ácido {(lS,2S,4R)-4- (2,2-dimetilpropilcarbamoil)-l-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin- .l-ilmetil]-2-hidroxieptil}carbâmico obtida no Exemplo (116j) (0,19 mmol) em cloreto de metileno (0,8 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: cloreto de metileno/metanol/trietilamina = 100/10/1). 5,8 mg de ácido fumárico (0,05 mmol) foram adicionados a uma solução de 52 mg de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-propilexanóico obtida acima (0,1 mmol) em metanol (1 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cloreto de metileno (0,5 ml) foi adicionado ao resíduo. Diisopropil éter (5 ml) foi ainda adicionado e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se .46 mg do composto do título (produção: 84%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,56-7,54 (m, 1H), .7,42-7,32 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,72-3,48 (m, 3H), 3,37-3,13 (m, 4H), 2,92- .2,88 (m, 1,6H), 2,67-2,64 (m, 1,8H), 2,52-2,47 (m, 0,6H), 1,89-1,82 (m, 1H), .1,66-1,58 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H), 0,97-0,93 (m, 12H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 495 ((M+H)+),
(Exemplo 117)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-propilexanóico (Composto Exemplar No. 2-218)
.133 mg do composto do título ((produção total através de duas etapas: 80%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (In) e (Io) usando-se t-butil éster do ácido {(S)-2-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-1 -[(2S,4R)-4-etiltraidrofurano-2-il]etil} carbâmico obtido no Exemplo (116i) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD5 400 MHz), δ: 7,55-7,53 (m, 1H), .7,44-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 3,66-3,50 (m, 4H), 3,38-3,11 (m, 3H), 2,98- .2,90 (m, 1,6H), 2,81-2,71 (m, 0,8H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,51 (dd, 0,6 H, J = .13,5 Hz, 4,5 Hz), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 3H), .1,29-1,26 (m, 6Η), 0,96-0,92 (m, 9Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 481 ((M+H)+).
(Exemplo 118)
Hemifumarato (1/2 fumarato) (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l- il]-4-hidróxi-2-propilexanóico (Composto Exemplar No. 2-213)
.155 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 74%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3- propildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (116g), 5,5-dimetil-l-(2- metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (51 d) e (2,2- dimetilpropil)amina).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,32-7,24 (m, 3H), .7,19-7,11 (m, 1H), 6,67 (1H, s), 3,69-3,50 (m, 3H), 3,3-3,10 (m, 4H), 2,93- .2,87 (m, 1,6H), 2,77 (dd, 0,6H, J = 13,2 Hz, 10,2 Hz), 2,69-2,60 (m, 14H), .2,47 (dd, 0,6 H, J = 13,4 Hz, 4,3 Hz), 2,24 (s, 1,2H), (s, 1,8H), 1,89-1,82 (m, .1H), 1,68-1,33 (m, 5H), 1,27-1,24 (m, 6H), 0,97-0,90 (m, 12H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 475 ((M+H)+).
(Exemplo 119)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimeti 1 -5- oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-propilexanóico (Composto Exemplar No. 2- .217)
.103 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 74%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3- propildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (116 g), l-(2-cloro-5-fluorofenil)- .5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (62d) e (2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,59-7,55 (m, 1H), .7,22-7,18 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,70-3,46 (m, 3H), 3,36-3,13 (m, 4H), 2,90- .2,88 (m, 1,6H), 2,72-2,65 (m, 1,8H), 2,52-2,49 (m, 0,6H), 1,89-1,83 (m, 1H), .1,66-1,58 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H), 0,97-0,93 (m, 12H). espectro de massa (FAB+), m/z: 513 ((M+H)+)
(Exemplo 120)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5 -amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin- .l-il]-4-hidróxi-2-propilexanóico (Composto Exemplar No. 2-211)
.70 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 73%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (lo), usando-se (3R,5S)-5 [(S)-I-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3- propildiidrofiiran-2-ona obtida no Exemplo (116g), 5,5-dimetil-l-(5-fluoro-2- metilfenil)piperazin-2-ona obtida no Exemplo (70d) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,33-7,30 (m, 1H), .7,06-6,93 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,71-3,36 (m, 3H), 3,34-3,11 (m, 4H), 2,95- .2,90 (m, 1,6H), 2,80-2,75 (m, 0,4H), 2,66-2,60 (m, 14H), 2,49-2,46 (m, .0,6H), 2,20 (s, 3H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,37-1,34 (m, 3H), .1,26-1,22 (m, 6H), 0,96-0,92 (m, 9H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 478 ((M+H)+). (Exemplo 121)
Hemifumarato (1/2 fumarato) e (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-2-ciclopropil-4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-208)
(121 aO (S)-4-benzi 1 -3-[(2R,4E)-6-benzilóxi-2-ciclopropilex-4- enoil] oxazolidin-2-ona .23,0 g do composto do título (produção: 69%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76a) usando-se (S)-4-benzil-3- propioniloxazolidin-2-ona obtida no Exemplo de Referência 7 e [(E)-4- bromobut-2-eniloximetil]benzeno obtido no Exemplo de Referência 4.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,34-7,22 (m, 8H), .7,18-7,13 (m, 2H), 5,79 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,8 Hz), 5,69 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 5,8 Hz), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20-4,07 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 1,16- .1,05 (m, 1H), 0,63-0,55 (m, 1H), 0,52-0,44 (m, 1H), 0,32-0,20 (m, 2H).
(121b) Acido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-ciclopropilex-4-enóico
.14,3 g do composto do título (produção: quant.) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76b) usando-se (S)-4-benzil-3-[(2S,4E)- .6-benzilóxi-2-ciclopropilex-4-enoil]oxazolidin-2-ona obtida no Exemplo (121a).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 ΜΗζ),δ : 7,37-7,26 (m, .5H),5,75 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,4 Hz), 5,69 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 5,4 Hz), .4,49 (s, 2H), 3,98 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), .1,73-1,65 (m, 1H), 1,01-0,92 (m, 1H), 0,64-0,51 (m, 2H), 0,39-0,32 (m, 1H), .0,22-0,15 (m, 1H).
(121c) (3R,5 S)-5 - [(R)-2-benzilóxi-1 -hidroxietil] -3 - etildiidrofuran-2-ona
.10,3 g do composto do título (produção: 72%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76c) usando-se ácido (2R,4E)-6- benzilóxi-2-ciclopropilex-4-enóico obtido no Exemplo (121b).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,41-7,30 (m, 5H), .4,59 (d, 1H, J- 11,7 Hz), 4,55 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,53-4,47 (m, 1H), 3,91- .3,85 (m, 1Η), 3,63 (dd, 1Η, J =9,8 Hz, 4,4 Hz), 3,56 (dd, 1Η, J = 9,8 Hz, 6,4 Hz), 2,48-2,39 (m, 2Η), 2,29-2,22 (m, 1Η), 2,11-2,04 (m, 1Η), 1,00-0,92 (m, .1Η), 0,70-0,62 ml, 0,57-0,50 (m, 1H), 0,48-0,41 (m, 1H), 0,32-0,25 (m, 1H).
(121 d) (R)-2-benzilóxi-1 -[(2S,4R)-4-ciclopropi 1 -5- oxotetraidrofuran-2-il]etila éster do ácido metanossulfônico
.16,0 g do composto do título (produção: quant.) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76d) usando-se (3R,5S)-5-[(R)-2- benzilóxi-l-hidroxietil]-3-ciclopropildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (121c).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,41-7,28 (m, 5H), .4,86-4,79 (m, 1H), 4,69 (ddd, 1H, J = 7,8 Hz, 5,9 Hz, 5,5 Hz) 4,56 (s, 2H), .3,77 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, 6,7 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, 5,5 Hz), 3,04 (s, .3H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 100-0,90 (m, .1H), 0,70-0,62 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 1H), 0,48-0,40 (m, 1H), 0,33-0,25 (m, .1H).
(121 e) (3R,5 S)-5 [(S)-1 -azido-2-benziloxietil]~-3 - ciclopropildiidrofurano-2-ona
.10,5 g do composto do título (produção: 77%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76c) usando-se (R)-2-benzilóxi-l- [(2S,4R)-4-ciclopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etila éster do ácido metanossulfônico obtido no Exemplo (121d).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,41 - 7,28 (m, 5H), .4,64-4,59 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,65 (ddd, 1H, J = .6,3 Hz, 5,5 Hz, 3,1 Hz), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 0,99-0,88 (m, .1H),0,70-0,61 (m, 1H), 0,57-0,41 (m, 2H), 0,31-0,23 (m, 1H).
(121 f) N-{(S)-1 -[(2S,4R)-4-ciclopropi 1 -5-oxotetraidofuran-2- il]-2-hidroxietil} -2-nitrobenzenossufonamida .4,00 g do composto do título (produção total através de duas etapas: 38%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (If) usando- se (3R,5S)-5[(S)-l-azido-2-benziloxietil]-3-ciclopropildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (12le).
Sólido incolor.
Rotação óptica, [a]D24'0oC = +51,3° (c = 1,00, MeOH).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,16-8,10 (m, 1H), .7,94-7,88 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 5,81 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,71 (ddd, .1H, J = 7,6 Hz, 6,5 Hz, 2,7 Hz) 3,74-3,61 (m, 3H), 2,54 (ddd, 1H, J = 13,1 Hz, 9,6 Hz, 6,3 Hz), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,16 (ddd, 1H, J = 1,3 Hz, 7,8 Hz, 5,5 Hz), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 1H), 0,58-0,50 (m, .1H), 0,48-0,41 (m, 1H), 0,33-0,25 (m, 1H).
(121 g) (3R,5 S)-5 [(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]- 3-ciclopropildiidrofuran-2-ona
1.2 g do composto do título (produção: 63%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ig) usando-se N-{(S)-l-[(2S,4S)-4- ciclopφil-5-oxotetraidofuran-2-il]-2-hidroxietil}-2-nitrobenzenossufonamida obtida no Exemplo (12 lf).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,10 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 1,6 Hz), 7,84-7,72 (m, 3H), 4,77 (dt, 1H, J = 8,2, 2,7 Hz), 3,25-3,22 (m, .1H), 2,82 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 2,64 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,39 (dd, 1H, J = 18,0 Hz, 9,0 Hz), 2,28 (dt, 1H, J = 12,9 Hz, 9,0 Hz), 0,92-0,84 (m, 1H), 0,70-0,63 (m, 1H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,27-0,21 (m, 1H).
(121 h) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-2ciclopropi 1 -4-hidroxiexanóico
.63 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 33%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3- ciclopropildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (121g), l-(2-clorofenil)-5,5- dimetilpiperazin-2-ona obtido Exemplo (Ik) e 2,2-dimetilpropil)amina
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,55-7,54 ml4, .7,42-7,32 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 3,67-3,54 (m, 3H), 3,37-3,15 (m, 4H), 2,98- .2,93 (m, 0,6H), 2,84-2,72 (m, 1,8H), 2,53-2,51 (m, 0,6H), 2,07-2,02 (m, 1H), .1,85-1,76 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 6H), 1,01-0,93 (m, 10H), 0,63-0,59 (m, 1H), .0,54-0,50 (m, 1H), 0,46-0,41 (m, 1H), 0,26-0,21 (m, 1H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 493 ((M+H)+)
(Exemplo 122)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-l-il]-2-ciclopropil-4-hidroxiexanóico (Composto Exemplar No. .2-209)
.67 mg do composto do título (produção total através de duas etapas: 83%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3- ciclopropildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (121 g), l-(2-cloro-5- fluorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (62d) e 2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 7,88 (br s, 1H), .7,58-7,56 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,63-3,53 (m, 3H), 3,39- .3,16 (m, 4H), 2,98-2,93 (m, 0,6H),2,84-2,74 (m, 1,8H), 2,53-1,49 (m, 0,6H), .2,06-2,02 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 2H),1,30-1,26 (m, 6H), 0,99-0,93 (m, 10H), .0,63-0,61 (m, 1H), 0,53-0,51 (m, 1H), 0,45-0,43 (m, 1H), 0,25-0,22 (m, 1H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 511 ((M+H)+).
(Exemplo 123) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 - il]-4-isobuti 1 -4-hidróxiexanóico (Composto Exemplar No. 2-229)
(123a) (S)-4-benzi 1 -3 - [(2R,4E)-6-benzilóxi-2-isobutilex-4- enoil] oxazolidin-2-ona
.26,9 g do composto do título (produção: 71%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76a) usando-se (S)-4-benzil-3-[4- metilpentanoil)oxazolidin-2-ona obtida no Exemplo de Referência 8 e [(E)-4- bromobut-2-eniloximetil]benzeno obtido no Exemplo de Referência 4.
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 7,32-7,24 (m, 8H), .7,15 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 5,76 (dt, 1H, J = 15,6 Hz, 6,8 Hz), 5,67 (dt, 1H, J = .15,6 Hz, 5,9 Hz), 4,68-4,64 (m, 1H),4,48 (s, 2H), 4,17-4,09 (m, 2H), 4,07- .4,01 (m, 1H), 3,97 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 13,2 Hz, 3,4 Hz), . 2,61 (dd, 1H, J = 13,2 Hz, 10,1 Hz), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), .1,76-170 (m, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 1H), 0,91 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
(123b) Ácido (2R,4E)-6-benzilóxi-2-isobutilex-4-enóico .21,05 g do composto do título (produção: quant.) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76b) usando-se (S)-4-benzil-3- [(2R,4E)-6-benzilóxi-2-isobutil-4-enoil]oxazolidin-2-ona obtida no Exemplo (123a).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,36-7,26 (m, 5H), .5,72-5,62 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,98-3,96 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,41- .2,34 (m, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 1H), 0,91 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
(123d) (3R,5S)-5-[(R)-2-benzilóxi-l-hidroxietil]-3- etildiiidrofuran-2-ona .16,84 g do composto do título (produção: 84%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76c) usando-se ácido (2R,4E)-6- benzilóxi-2-isobutilex-4-enóico obtido no Exemplo (123b).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,38-7,30 (m, 5H), .4,58 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,55 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,89- .3,85 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J= 9,8 Hz, 4,4 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 5,9 Hz), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 2H), 1,94 (dt, 1H, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz), .1,75-1,67 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 1H), 0,95 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,92 (d, 3H, J =6,4 Hz).
(123d) (R)-2-benzilóxi-1 - [(2S,4R)-4-isobuti 1 -5- oxotetraidrofuran-2-il]etila éster do ácido metanossulfônico
.18,98 g do composto do título (produção: 93%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76d) usando-se (3R,5S)-5-[(R)-2- benzilóxi-l-hidroxietil]-3-isobutildiidrofuran-2-ona obtida no Exemplo (123c).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), 5: 7,38-7,38 (m, 5H), .4,85-4,80 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (d, 2H, J = 5,4 Hz), .3,04 (s, 3H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,74- .1,65 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 1H), 0,95 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 5,9 Hz).
(123e) (3R,5S)-5 [(S)-I-azido-2-benziloxietil]-3- isobutilidrofuran-2-ona
14,80 g do composto do título (produção: 87%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (76e) usando-se (R)-2-benzilóxi-l- [(2S,4R)-4-isobutil-5-oxotetraidrofuran-2-il]etila éster do ácido metanossulfônico obtido no Exemplo (123d).
Líquido incolor. Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,38-7,30 (m, 5H), .4,61-4,55 (m, 3H), 3,76 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,68-3,65 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, .1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,00 (dt, 1H, J = 13,2 Hz, 8,3 Hz), 1,75-1,64 (m, 2H), .1,34-1,28 (m, 1H), 0,95 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 5,9 Hz).
(123f) N-{(S)-1 -[(2S,4R)-4-isobuti 1 -5-oxotetraidofuran-2-il]- .2-hidroxietil} -2-nitrobenzenossufonamida
.11,72 g do composto do título (produção total através de duas etapas: 65%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (If) usando- se (3R,5S)-5[(S)-l-azido-2-benziloxietil]-3-isobutildiidrofurano-2-ona obtida no Exemplo (123e).
Sólido incolor.
Rotação óptica, [a]D23'9oC = +37,8° (c = 1,00, MeOH).
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 8,15-8,11 (m, 1H), .7,92-7,88 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 5,87 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,69-4,66 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 3H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,57 (ddd, 1H, J = 13,2 hZ, .98, Hz, 5,4 Hz), 2,05 (dt, 1H, J = 13,2 Hz, 5,4 Hz), 1,98 (t, 1H, J = 5,4 Hz), .1,71-1,65 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 0,92 (d, 1H, J= 6,4 Hz).
(123g) (3R,5S)-5 [(S)-1 -(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-1 -il]- .3-isobutildiidrofurano-2-ona
.1,76 g do composto do título (produção: 92%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo (Ig) usando-se N-{(S)-l-[(2S,4R)-4- isobutil-5-oxotetraidofuran-2-il]-2-hidroxietil}-2-nitrobenzenossufonamida obtida no Exemplo (123f).
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8,13 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, 1,6 Hz), 7,83-7,73 (m, 3H), 4,78 (dt, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,83 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 2,66 ((d, 1H, J= 4,7 Hz), .2,61 (ddd, 1H, J = 12,9 Hz, 9,4 Hz, 2,4 Hz), 2,18-1,20 (m, 1H), 1,7-1,62 (m, .2Η), 1,28 (ddd, 1Η, J = 12,9 Hz, 10,6 Hz, 4,7 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 6,3 Hz), .0,92 (d, 3Η, J = 6,3 Hz).
(123h) Hemifumarato (1/2 fumarato) de (2,2- dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimeti 1 -5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isobutilexanóico
.122 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 66%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]- 3- isobutildiidrofurano-2-ona obtida no Exemplo (123 g), l-(2-cloro-5- clorofenil)-5,5-dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (Ik) e (2,2- dimetilpropil)amina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,01 (br s, 1H), .7,56-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 3,73-3,48 (m, 3H), 3,38- .3,18 (m, 4H), 2,97-2,82 (m, 1,6H), 2,77-2,68 (m, 1,8H), 2,50 (dd, 0,6 H, J = .13,3 H, 3,9 Hz), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,33-1,22 (m, 7H), .0,97-0,93 (m, 15H).
espectro de massa (FAB+), m/z: 509 ((M+H)+).
(Exemplo 124)
Hemifumarato (1/2 fumarato) de isobutilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4- hidróxi-2-propilexanóico (Composto Exemplar No. 2-230)
.160 mg do composto do título (produção total através de quatro etapas: 70%) foram obtidos da mesma maneira que nos Exemplos (11) a (Io) usando-se (3R,5S)-5[(S)-l-(2-nitrobenzenossulfonil)aziridin-2-il]-3- isobutildiidrofurano-2-ona obtida no Exemplo (123 g), l-(2-clorofenil)-5,4- dimetilpiperazin-2-ona obtida no Exemplo (Ik) e isobutilamina.
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 8,14 (br s, 1H), .7,56-7,53 (m, 1Η), 7,44-7,32 (m, 3Η), 6,69 (s, 1Η), 3,67-3,47 (m, 3Η), 3,3- .3,13 (m, 4Η), 2,97-2,87 (m, 1,6Η), 2,74-2,64 (m, 1,8Η), 2,50 (dd, 0,6 Η, J = .13,5 Hz, 3,3 Hz), 1,83-1,77 (m, 2Η), 1,64-1,57 (m, 3Η), 1,31-1,23 (m, 7Η), .0,98-0,92 (m, 12Η).
espectro de massa (FAB+), m/z: 495 ((M+H)+).
(Exemplo de Referência 1)
(2R)-l-(benzilóxi)but-3-en-2-ol
(1 a) {(4S,5S)-5-[(benzilóxi)metil]-2,2-dimeti 1 -1,3-dioxolan-4- il} metanol
7,71 g de hidreto de sódio (conteúdo: 60%) (193 mmol) foram adicionados em porções a uma solução de 30,92 g de (+)-2,3-0- isopropilideno-1 -treitol (191 mmol) em N,N-dimetilformamida (285 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e sob esfriamento com gelo durante 45 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. 23,8 ml de brometo de benzila (200 mmol) foram adicionados à mistura de reação durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por três horas. 2,2 ml de ácido acético (38 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 2/1 - 1/1) para obterem-se 35,27 g do composto do título (produção: 73%).
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,38 - 7,28 (m, 5H), .4,59 (s, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,77 (dt, 1H, J = 11,7 Hz,4,3 Hz), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 5,9 Hz), 2,17 (dd, .1Η, J = 8,2 Hz, 4,7 Hz), 1,42 (s, 3Η), 1,41 (s, 3Η).
(1 b) {(4S,5S-5-[(benzilóxi)metil]-2,2-dimeti 1 -1,3 -dioxolan-4- il}metila metanossulfonato
Uma solução de 19,21 g de cloreto de metanossulfonila (168 mmol) em cloreto de metileno (90 ml) foi adicionada a uma solução de 35,27 g de {(4S,5 S)-5-[(benziloxi)metil]-2,2-dimeti 1-1,3-dioxolan-4-il} metanol obtida no Exemplo de Referência (Ia) (140 mmol) e 29,2 ml de trietilamina (210 mmol) em cloreto de metileno (270 ml) sob esfriamento com gelo durante 30 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. 0,76 ml de água (42 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 46,19 g do composto do título bruto.
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,37-7,28 (m, 5H), .4,58 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, J = 11,2 Hz, 3,4 Hz), 4,27 (dd, 1H, J = 11,2 Hz, 5,4 Hz), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 4,9 Hz), .3,58 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 5,4 Hz), 3,02 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
(Ic) (4S,5S)-4-benzilóxi)metil]-5-(iodometil)-2,2-dimeti 1-1,3- dioxoloano
Uma solução de 46,19 g de {(4S,5S)-[(benxilóxi)metil]-2,2- dimetil-l,3-dioxolan-4-il}metila metanossulfonato obtida no Exemplo de Referência (Ib) (140 mmol) e 62,87 g de iodeto de sódio (419 mmol) em acetonitrila (420 ml) foi agitada a 80 0C por 22 horas. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada sob pressão reduzida e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de sulfito de sódio 1,5 M, água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtrar, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 49,20 g do composto do título bruto.
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,38-7,27 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,9-3,84 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, 5,1 Hz), 3,64 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, 5,1 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, 5,1 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, 5,1 Hz), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
(1d) (2R)- l-benzilóxi)-but-3-en-2-ol
Uma mistura de 49,20 g de (4S,5S)-4-[(benzilóxi)metil]-5- (iodometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano obtida no Exemplo de Referência (1c) (136 mmol) e 26,66 g de pó de zinco (408 mmol) em etanol (420 ml) foi agitada a 80 0c por 3 horas. Após esfriar a mistura de reação, o pó de zinco não-reagido foi separado por filtragem, empregando-se Celite 425 e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob respectivamente e diluído com ácido clorídrico 1 M, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de sulfito de sódio 1,5 M e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 24,29 g do composto do título bruto.
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ: 7,38-7,29 (m, 5H), 5,84 (ddd, 1H, J = 17,1 Hz, 10,3 Hz, 5,4 Hz), 5,37 (dt, 1H, J = 17,1 Hz, 1,5 Hz), 5,20 (dt, 1H, J = 10,3 Hz, 1,5 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 3,4 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 7,8 Hz), 2,41 (d, 1H, J= 3,4 Hz).
(Exemplo de Referência 2)
3-amino-2,2-di(metil)propionamida (2a) 3-benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propanol 50,0 g de (N-benziloxicarbonilóxi)succinimida (200 mmol) foram adicionados a uma solução de 13,8 g de 3-amino-2,2-dimetilpropanol (134 mmol) em tetraidrofurano (140 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: tolueno/acetato de etila = 9/1 - 3/1) para obterem-se 29,52 g do composto do título (produção: 93%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,398-7,31 (m, 5H),5,16 (br s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,42 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,22 (d, 2H, J = 7,0 Hz),3,094 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 0,86 (s, 6H).
(2b) 3-benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propionamida 11,6 g de periodato de sódio (54,2 mmol) e 0,2 g de tricloreto de rutênio (0,96 mmol) foram adicionados a uma solução de 4,6 g de 3- benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propanol obtida no Exemplo de Referência (2a) (19,4 mmol) em um solvente mito de tetracloreto de carbono (40 ml), acetonitrila e água (40 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. 11,6 g de periodato de sódio (54,2 mmol) e 0,2 g de tricloreto de rutênio (0,96 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por três dias. A mistura de reação foi diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, 300 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio saturada foi adicionada ao resíduo, seguido por lavagem com acetato de etila. A camada aquosa foi ajustada a pH 1 com ácido clorídrico concentrado, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 3,16 g de ácido 3-benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propiônico. 3,0 g de Ι,Γ-carbonilbis-lH-imidazol (18,5 mmol) foram adicionados a uma solução de 3,1 g do ácido 3-benziloxicarbonilamino-2,2-di(metil)propiônico bruto obtida acima (12,3 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. 20 ml de uma solução aquosa de 28% de amônia (914 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, 300 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio saturada foram adicionados ao resíduo, seguido por lavagem com acetato de etila. A camada aquosa foi ajustada a pH 1 com ácido clorídrico concentrado, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano = 2/1 -3/1) para obterem-se 2,54 g do composto do título (produção: 54%).
Líquido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,36-7,28 ((m, 5H),5,82 (br s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,48 (br s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,31 ( d, 1H, J=6,7 Hz), 1,21 (s, 6H).
(2c) 3-amino-2,2-di(metil)propionamida
Uma suspensão de 2,5 g de 3-benziloxicarbonilamino-2,2- di(metil)propionamida obtida no Exemplo de Referência (2b) (10 mmolO e 1,2 g de 7,5% de paládio-carbono (50% úmido) em etanol (50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por duas ho5as. O hidrogênio do vaso de reação foi substituído por nitrogênio. Em seguida paládio-carbono foi separado por filtragem e lavado com etanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e cloreto de metileno foi adicionado. Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, n-hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido precipitado foi coletado por filtragem para obterem-se 0,99 g do composto do título (produção: 85%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,73 (br s, 1H), 5,68 (br s, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,16 (s, 6H).
(Exemplo de Referência 3)
t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico
(3a) t-butil éster do ácido (2-hidróxi-l,l-dimetiletil)carbâmico 230,4 ml de di-t-butil dicarbonato (1,00 mol) foi adicionado a uma solução de 98,05 g de 2-amino-2-metil-l-propanol (1,10 mol) e 154 ml de trietilamina (1,10 mol) em cloreto de metileno (500 ml) em temperatura ambiente durante 20 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução aquosa de 10% de ácido cítrico, seguido por extração com acetato de etila. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 189,25 g do composto do título bruto ((produção: quant.).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 4,64 (br s, 1H),4,01 (br s, 1H), 3,59 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,25 (s, 6H).
(3b) t-butil éster do ácido (l,l-dimetil-l-oxoetil)carbâmico 0,94 g de tetrametilpiperidino N-óxido (6,0 mmol) e 3,57 g de brometo de potássio (30 mmol) foram adicionados a uma solução de 56,78 g de t-butil éster do ácido (2-hidróxi-l,2-dimetiletil)carbâmico obtida no Exemplo de Referência (3a) (300 mmol) em uma mistura de cloreto de metileno (500 ml) e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (525 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. 534 ml de uma solução aquosa de 5% de hipoclorito de sódio (360 mmol) foram adicionados à mistura de reação sob esfriamento com gelo durante 1,5 horas e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por filtragem para obterem-se 42,32 g do composto do título (produção: .79%).
Sólido incolor.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 9,43 (s, 1H), 4,97 (br s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (s, 6H).
(Exemplo de Referência 4)
[(E)-4-bromobut-2-eniloximetil]benzeno
Uma solução de 10,8 ml de álcool benzílico (103 mmol), 3,16 g de bissulfato de tetrabutilamônio (58,5 mmol) e 8,63 g de hidróxido de sódio (840 mmol) em água (45,6 ml) foi adicionada a uma solução de 20,0 g de trans-l,4-dibromo-2-buteno (94,7 mmol) em cloreto de metileno (80 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por dois dias. A mistura de reação foi diluída com 300 ml de água, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de gel de sílica ((solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila =20/1) para obterem-se 10,9 g do composto do título (produção: 48%). Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,40-7,25 (m, 5H),6,03-5,94 (m, 1H), 5,93-5,84 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,05 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 1,0 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 7,4, 0,8 Hz).
(Exemplo de Referência 5) (S)-4-benzi 1 -3-butilriloxazolidin-2-ona 90 ml de uma solução de n-buti 1-lítio em n-hexano (1,60
mol/1) (144 mmol) foram adicionados a uma solução de 25,0 g de (S)-4- benzil-2-oxazolidinona (141 mmol) em tetraidrofurano (600 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a -78 0C durante 10 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Em seguida, 16,5 ml de cloreto de n- butilirla (156 mmol) foram adicionados durante 10 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e então ainda agitada em temperatura ambiente por três horas. 90 ml de uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 300 ml de água, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 35,3 g do composto do título bruto.
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), 5: 7,37-7,19 (m, 5H),4,71-4,64 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 3,5 Hz),3,01-2,83 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 9,4 Hz), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,01 (t, 3Η, J = 7,4 Hz).
(Exemplo de Referência 6)
S-4-benzi 1 -3-pentanoiloxazolidin-2-ona
.90 ml de uma solução de n-butil-lítio em n-hexano (1,60 mol/1) (144 mmol) foram adicionados a uma solução de 25,0 de (S)-4-benzil-2- oxazolidinona (141 mmol) em tetraidrofurano (600 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a -78 0C durante 10 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Em seguida, 19,0 ml de cloreto de n-valerila (159 mmol) foram adicionados durante 10 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e então ainda agitada em temperatura ambiente por três horas. 90 ml de uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi ainda agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 300 ml de água, seguido por extração com cloreto de metileno. Em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Após filtragem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obterem-se 37,3 g do composto do título bruto.
Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,36-7,19 (m, 5H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 3,5 Hz), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 9,8 Hz), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
(Exemplo de Referência 7)
(S)-4-benzil-3-(2-ciclopropilacetil)oxazolidin-2-ona 21,0 g do composto do título (produção: 90%) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo de REferência 5 usando-se (S)-4-benzil-2- oxazolidinona e cloreto de pivaloíla.
Líquido incolor. Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,37-7,19 (m, 5H), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,32 (dd, 1H, J = 13,7 Hz, 3,1 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 17,2 Hz, 7,0 Hz), 2,84-2,76 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,28-0,18 (m, 2H). (Exemplo de Referência 8)
(S)-4-benzi 1 -3-(4-metilpentanoil)oxazolidin-2-ona .27,1 g do composto do título bruto (produção: quant.) foram obtidos da mesma maneira que no Exemplo de Referência 5 usando-se (S)-4- benzil-2-oxazolidinona e cloreto de 4-metilpentanoíla. Líquido amarelo.
Espectro 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7,36-7,20 (m, 5H), 4,70-4,64 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H, J = 13,5 Hz, 3,3 Hz), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 9,8 Hz), 1,70-1,54 (m, 3H),0,95 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
O composto do Composto Exemplar No. 1-11, 1-14, 1-18, 1-24, 1-47, 1-49, 1-54, 1 -55, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-79, 1-82, 1-85, 1-87 1-121, 1-135, 1-143, 1-168, 1 -179, 1-195, 1-197, 1-211, 1-213, 1-432, 1-612, 1-619, 1-645, 1-654, 1-672, 1-674, 1 -690, 1-041, 1-760, 1-770, 1-776, 1-825, 1-900, 1-920, 1-935, 1-970, 1-971, 1-972, 1 -973, 1-976, 1-978, 1-979, 1-980, 1-20 984, 1-985, 1-986, 1-987, 1-988, 1-989, 1-990, 1 -991, 1-992, 1-993, 1-996, 1-997, 1-999, 1-1000, 1-1001, 1-1002, 1-1003, 1-1006, 1-1007, 1 -1008, 1-1009, 1-1010, 1-1011, 1-1012, 1-015, 1-1016, 1-1018, 1-1019, 1-1020, 1-1021, 1 -1024, 1-1025, 1-026, 1-1027, 1-1028, 1-1029, 1-1030, 1-1032, 1-1033, 1 -1034, 1-1035, 1-1036, 1-1037, 1-1039, 1-040, 1-042, 2-264, 2-170, 2-171, 2 -25 173, 2-1777, 2-178, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-201, 2-202, 2 -203, 2-204, 2-205, 2-206, 2-210, 2-212, 2-214, 2-215, 2-216, 2-219, 2-220, 2 -221, 2-223, 2-224, 2-225, 2-226, 2-227, 2-228, 2-231, 2-232, 2-234, 2-239, 2 -240, 3-4 ou 3-18 foi obtido de acordo com um método similar àqueles descritos acima. (Exemplo de Teste 1) Teste de atividade inibitória da renina
(1) Método 1
A atividade da renina foi medida como a relação da angiotensina I gerada após adição tanto de renina humana como um substrato de renina sintética e sua reação a 37 0C.
A renina humana foi transitoriamente expressa em células 293T e o meio condicionado foi usado para uma fonte de enzima. O meio condicionado preparado foi tratado com tripsina para ativar a renina humana. Em seguida, 2 μΐ de uma solução do composto de teste em um solvente (tal como DMSO etc.) ou um solvente foram adicionados a uma concentração final de 1 % vol. Além disso, um tampão (EDTA 1 mM, Tris-HCl 100 mM, pH 7,4) contendo um substrato de renina sintética (NH2-Asp-Arg-Val-Tyr- Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Glu-COOH) foi adicionado, seguido por incubação a 37 0C por uma hora. A concentração da angiotensina I gerada foi medida por radioimunoensaio [Renin RIA beads (marca comercial), Yamasa Corporation] de acordo com as instruções anexas. A atividade inibitória da renina foi avaliada por IC50, que é a concentração de cada composto de teste inibindo 50% de geração de angiotensina I.
(2) Método 2
A atividade da renina foi medida como a relação da angiotensina I gerada após adição tanto de renina humana como de um substrato de renina sintética rotulada por fluorescência e sua reação a 37 0C pelo método de fluorescência.
A renina humana foi transitoriamente expressa em células 293T e o meio condicionado foi usado para uma fonte de enzima. O meio condicionado preparado foi tratado com tripsina para ativar a renina humana. Em seguida, uma solução do composto de teste em um solvente (tal como DMSO etc.) ou um solvente foi adicionada a uma concentração final de 1 % vol. Além disso, um tampão (EDTA 1 mM, Tris-HCl 100 mM, pH 7,4) contendo um substrato de renina sintética rotulada por fluorescência [Arg- Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Ly s(dabcyl)-Arg] foi adicionado, seguido por incubação a 37 0C por 90 minutos. Após término da incubação, a concentração de angiotensina I gerada por fluorescência (Ex: 340 nm, Em: 492 nm) foi medida. A atividade inibitória da renina foi avaliada pela IC50, que é a concentração de cada composto de teste inibindo 50% de geração de angiotensina I.
Cada um dos compostos dos Exemplos 1 a 120 tinha uma IC50 de 100 nM ou menos no teste de acordo com o Método 2. O composto da presente invenção tem excelente atividade inibitória da renina e é útil como um medicamento para tratar ou evitar hipertensão.
(Exemplo de Teste 2) Teste da atividade da renina do plasma
(PRA)
A atividade da renina do plasma foi medida como a quantidade de angiotensina I gerada por tempo unitário do angiotensinogênio endógeno e renina endógena por incubação de plasma a 37 0C.
O composto de teste ou um solvente (tal como DMSO etc.) foi adicionado em plasma de macaco cinomólogo reunido. Um tampão foi adicionado de acordo com as instruções anexas, seguido por incubação a 37 0C por uma hora. A concentração de angiotensina I gerada por tempo unitário foi medida por radioimunoensaio (vide Exemplo de Teste 1). A atividade inibitória da renina do plasma foi avaliada por IC50, que é a concentração de cada composto de teste inibindo 50% de PRA.
O composto da presente invenção tem excelente atividade inibitória da renina do plasma e é útil como um medicamento para tratar ou evitar a hipertensão.
(Exemplo de Teste 3) Teste ex-vivo
Amostras de teste fora coletadas antes da administração do composto de teste e 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração em animais normais ou vírus do sagüi ou macacos cinomólogos em que o sistema de renina-angiotensina foi aumentado por ingestão de uma baixa dieta de sódio (uma semana) e administração intramuscular de fiirosemida (3 ou 10 mg/kg). O composto de teste foi suspenso em 1% de metilcelulose e administrado forçadamente oralmente. O plasma obtido foi incubado a 4 0C ou 37 0C e a concentração da angiotensina I existente em cada solução de reação foi medida por radioimunoensaio (vide Exemplo de Teste 1).
PRA foi calculado como a concentração de angiotensina I gerada por tempo unitário pelo valor obtido subtraindo-se a concentração de angiotensina I na solução de reação incubada a 40 0C da concentração de angiotensina I da solução de reação incubada a 37 0C. A atividade inibitória de PRA do composto de teste foi avaliada pela taxa de inibição de PRA após cada tempo de administração em relação à administração antes de PRA do composto de teste.
O composto da presente invenção tem excelentes atividade inibitória de PRA e efeito abaixador da concentração da angiotensina I do plasma e é útil como um medicamento para tratar ou evitar a hipertensão.
(Exemplo de Teste 4) Teste do efeito abaixador da pressão sangüínea
O teste foi realizado usando-se camundongos hipertensivos dependentes de renina (camundongos hipertensivos Tsukuba) obtidos unindo- se camundongos transgênicos de renina humana com camundongos transgênicos de angiotensinogênio humano (Igaku no Ayumi (Journal of Clinicai and Experimental Medicine), 1994, vol. 169 No. 5, pág. 422). A pressão sangüínea foi medida não-invasivamente antes da administração do composto de teste e 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração sob condição consciente. O composto de teste foi suspenso em 1% de metilcelulose e administrado forçadamente oralmente.
O composto da presente invenção tem um excelente efeito abaixador da pressão sangüínea e é útil como um medicamento para tratar ou evitar a hipertensão.
(Exemplo de Teste 5) Teste de solubilidade
(1) Solução estoque
O composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) a uma concentração de 10 mM. A solução resultante foi usada como solução estoque (10 mM).
(2) Solução padrão
.25 μΐ da solução estoque (10 mM) foram adicionados em um frasco de amostra HPLC (feito de vidro, volume: 1,5 ml). 475 μΐ de acetonitrila foram adicionados ao frasco de amostra HPLC e a solução resultante foi bem misturada. Além disso, 500 μΐ de água destilada foram adicionados, o frasco foi tampado hermeticamente e a solução resultante foi bem misturada. A solução resultante foi usada como solução padrão (St, 250 μΐ).
(3) Solução de teste
A primeira solução (JPl) ou segunda solução (JP2) da Japanese Pharmacopoeia, um tampão de ácido acético-acetato de sódio (pH 4,0) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4) foi usado como solução de teste.
(4) Solução do composto de teste
.990 μΐ da solução de teste foram aplicados em um microtubo e 10 μΐ da solução estoque (10 mM) foram ainda adicionados. Em seguida a solução resultante foi agitada em um misturador (1000 revoluções) por 10 minutos. Além disso, a solução foi agitada em um banho de temperatura constante a 25 0C por 10 minutos e equilibrada.
A solução obtida acima foi filtrada usando-se um filtro (Ekicrodisc CR3, tamanho de poro: 0,45 mm) fixado a uma seringa descartável. 500 μΐ do filtrado resultante foram adicionados a um frasco de amostra de HPLC (feito de vidro, volume: 1,5 ml). Além disso, 500 μΐ de acetonitrila foram adicionados, o frasco foi hermeticamente fechado e a solução resultante foi bem misturada. A solução resultante foi usada como solução de composto de teste.
(5) Determinação quantitativa do composto de teste A solução do composto de teste obtida em (4) acima foi quantitativamente analisada por cromatografia líquida de elevado desempenho por uma curva de calibração preparada da solução padrão, para medir a concentração do composto de teste da solução de composto de teste. A solubilidade do composto de teste foi avaliada pela concentração do composto de teste medida.
O composto da presente invenção tem excelente solubilidade e é útil como um medicamento (em particular, um medicamento para tratar ou evitar hipertensão).
(Exemplo de Teste 6) Estudo farmacocinético O estudo farmacocinético pode ser realizado de acordo com um método geralmente conhecido no campo de farmacocinética.
O composto de teste foi dissolvido em uma solução aquosa de 1% de metilcelulose. A solução resultante foi oralmente administrada a animais geralmente usados em estudos farmacocinéticos (tais como camundongos, ratos, marmosets e macacos cinomólogos) em uma dose dentro de uma faixa adequada (3 mg/kg a 100 mg/kg, por exemplo). O composto de teste foi dissolvido em solução salina fisiológica. A solução resultante foi administrada dentro da veia (tal como a veia da cauda, veia cefálica ou veia safenosa) de animais geralmente usados em estudos farmacocinéticos (tais como camundongos, ratos, macacos marmosets e cinomólogos) em uma dose dentro de uma faixa adequada (1 mg/kg a 10 mg/kg, por exemplo). O sangue foi coletado de um sítio de acumulação de sangue adequado (tal como a veia jugular, plexo venoso orbital ou veia cefálica) em um tempo determinado (0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 ou 24 horas, por exemplo) após a administração. O sangue resultante foi centrifugado para preparar uma amostra de plasma. A concentração do composto de teste contido na amostra de plasma foi medida por análise quantitativa usando-se um espectrômetro de massa de cromatografia líquida (LC/MS/MS).
As farmacocinéticas do composto de teste foram avaliadas pela máxima concentração do composto de teste de plasma (Cmax), a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) do composto de teste de plasma e biodisponibilidade absoluta. Cmax indica a concentração máxima do composto de teste de plasma medida após a administração oral. A AUC foi calculada pela regra trapezoidal do tempo de administração do composto de teste ao tempo de acumulação de sangue final. A biodisponibilidade absoluta foi calculada pela seguinte fórmula.
(AUC/dose após administração oral)/AUC/dose após administração intravenosa)
O composto da presente invenção tem excelente farmacocinética (Cmax, AUC ou biodisponibilidade) e é útil como um medicamento (em particular, um medicamento para tratar ou evitar hipertensão).
(Exemplo de Formulação 1) Tabletes
Um tablete é preparado usando-se o composto de exemplo (10 mg), bióxido de silício coloical (0,2 mg), estearato de magnésio (5 mg), celulose microcristalina (175 mg, amido (10 mg) e lactose (98,8 mg) de acordo com um método usual. O tablete resultante pode ser revestido quando necessário.
(Exemplo de Formulação 2) Cápsulas duras
Uma cápsula de gelatina dura bipartite padrão é enchida com composto do exemplo em pó (10 mg), lactose (150 mg), celulose (50 mg) e estearato de magnésio (6 mg) para prepara uma cápsula dura. A cápsula é lavada e então secada.
(Exemplo de Formulação 3) Cápsulas moles
Uma mistura de um óleo digestivo, tal como óleo de soja ou óleo de oliva e o composto do exemplo, é vertida dentro de uma gelatina para preparar uma cápsula mole contendo 10 mg de um ingrediente ativo. A cápsula é lavada e então secada.
(Exemplo de Formulação 4) Suspensão
Uma suspensão é preparada de modo que 5 ml da suspensão contenha o composto do exemplo micronizado (10 mg), carboximetilcelulose sódica (100 mg), benzoato de sódio (5 mg), uma solução de sorbitol (Pharmacopoeia Japonesa, 1,0 g) e vanilina (0,025 ml).
(Exemplo de Formulação 5) Creme
O composto do exemplo micronizado (10 mg) é misturado dentro de 5 g de creme consistindo de petrolato branco (40 % em peso), cera microcristalina (3 % em peso), lanolina (10 % em peso), monolaurato de sorbitano (5 % em peso, 0,3% de polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano (0,3 % em peso) e água (41,7 % em peso) para preparar um creme.
Aplicabilidade Industrial O composto representado pela forma geral (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a presente invenção tem excelentes propriedades em termos de atividade inibitória da renina, solubilidade, permeabilidade da membrana celular, absorção oral, concentração sangüínea, estabilidade metabólica, distribuição do tecido, biodisponibilidade, atividade in vitro, atividade in vivo, um rápido início de efeito do medicamento, um efeito duradouro do medicamento, estabilidade física, interação de medicamento, toxicidade e similares e é útil como um medicamento [em particular um medicamento para o tratamento ou prevenção (preferivelmente tratamento) da hipertensão.

Claims (33)

1. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de ser da formula geral(I): <formula>formula see original document page 311</formula> em que R1 represtenta um atomo de hidrogenio, um grupo C1-C8 alquila,um grupo C1-C8 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquilamino, um grupo C1-C6 alquilamino substituído, um grupo di(C1-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo di(C1-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo formila, um grupo (C1-C6 alquil)carbonila, um grupo (C1-C6 alquil)carbonila substituído, um grupo (C1-C6 alcóxi)carbonila, um grupo (C1-C6 alcóxi)carbonila substituído, um grupo hidrocarboneto C3-C10 cíclico, um grupo hidrocarboneto C3-C10 cíclico substituído, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros substituída, o(s) substituinte(s) de cada grupo que não o grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representarem 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e serem selecionados do Grupo Substituinte α ou β, dois substituintes juntos podendo formar um grupo CrC5 alquileno e o(s) substituinte(s) do grupo hidrocarboneto cíclico e do grupo heterociclila de R1 representarem 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; e R2 representar um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituída, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo R representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou similares e são selecionados do Grupo Substituinte α ou β, ou R1eR2 , juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros substituída e o(s) substituinte(s) do grupo heterociclila contendo nitrogênio representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; R representar um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo Cj-C6 alcóxi, um grupo Ci-C6 alcóxi substituído, um grupo CrC6 alquiltio ou um grupo CrC6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo em R representar(em) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; e R4 representar um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo CrC6 alquiltio ou um grupo CrC6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R4 representar(em) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do grupo substituinte a, ou R3 e R4, juntos, formarem um grupo Ci-C5 alquileno ou um grupo CrC5 alquileno substituído e o(s) substituinte(s) do grupo alquileno representar(em) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; R5 representar um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-Cs cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo amino um grupo CrC6 alquilamino, um grupo CrC6 alquilamino substituído, um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) ou um grupo di(Ci-C6 alquil)amino substituído (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R5 representar(em) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; R6 representar um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo CrC6 alquilamino substituído, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) ou um grupo di(Ci-C6 alquil)amino substituído (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R6 representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; R7 representar um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila, um grupo Ci-C6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo CrC6 alquiltio ou um grupo CrC6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R representar(em) 12 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; g R representar um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-Cg cicloalquila substituído, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi substituído, um grupo Ci-C6 alquiltio, um grupo Cj-C6 alquiltio substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R8 representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo bubstituinte a, ou R' e R0, juntos, formar(em) um grupo CrC5 alquileno ou um grupo CrC5 alquileno substituído e o(s) substituinte(s) do grupo alquileno representar(em) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; <formula>formula see original document page 314</formula> A representar um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros, saturada, um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros saturada substituída, um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros parcialmente insaturado ou um grupo heterociclina contendo nitrogênio de 3 a 10 membros parcialmente insaturada substituída, quando X for um grupo tendo a fórmula (II) e representar um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0 saturado, um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-Cio substituído, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-Ci0, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C10 substituído, um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros, um grupo heterociclila saturado de 3 a 10 membros, um grupo heterociclila parcialmente insaturado de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila parcialmente insaturada de 3 a 10 membros substituída, quando X for um grupo tendo a fórmula (III) ou (IV) e o(s) substituinte(s) de cada grupo de A representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; Y representar uma única ligação, um grupo CrCe alquileno, um grupo C1C6 alquileno substituído, um grupo Cz-C6 alquenileno, um grupo C1C6 alquenileno substituído, um grupo C2-C6 alquinileno, um grupo C2-C6 alquinileno substituído ou um grupo tendo a fórmula -(CH2)a-X1-(CH2)b- [em que X representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -NR9- (em que R9 representa um grupo alquila CrC6), -O-, -S-, -SO- ou -SO2-, a e b representam independentemente um inteiro de 0 a 5 e a soma de a e b é 0 a 5] e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Y representa 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte γ; e B representar um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10 substituído, um grupo heterociclina de 3 a 10 membros ou um grupo tendo a fórmula (V): <formula>formula see original document page 315</formula> em que D representa um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0 substituído, um grupo heterociclina de 3 a 10 membros, ou um grupo heterociclina de 3 a 10 membros substituída, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de D representa(m) 1 a 3 grupos, que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a, X2 representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -NR - (em que R11 representa um grupo alquila Ci-C6), -O-, -S-, -SO- ou -SO2- e R10 representa um grupo alquila Cj-C6,um grupo alquila CrC6 substituído, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquenila C2-C6 substituída, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6 substituída, um grupo cicloalquila C3-C8 ou um grupo cicloalquila C3-C8 substituída e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R10 representa 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionado do Grupo Substituinte δ, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a, ou o átomo de carbono Ca do anel A a que Y está ligado, Y e B juntos representam um grupo tendo a fórmula (VI): <formula>formula see original document page 316</formula> em que E é ligado a A na forma espiro e fundido com Β, E representa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C8,um grupo hidrocarboneto cíclico saturado C3-C8 substituído, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado C3-C8, um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente saturado C3- C8 substituído, um grupo heterociclila saturado de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico saturado, um grupo heterocíclico parcialmente insaturado de 3 a 8 membros ou um grupo heterocíclico parcialmente insaturado de 3 a 8 membros substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de E representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; o Grupo Substituinte α representa o grupo consistindo de um grupo alquila Ci-C6,um grupo alquila CrC6 halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo alcóxi CrC6 halogênio, um grupo mercapto, um grupo alquiltio CrC6, um grupo CrC6 alquilsulfinila, um grupo Cj-C6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo formilamino, um grupo (CrC6 alquil)carbonilamino, um grupo formila, um grupo (CrC6 alquil)carbonila, um grupo carboxila, um grupo( CrC6 alcóxi) carbonila, um grupo carbamoíla, um grupo (CrC6 alquilamino)carbonila, um grupo di(Ci-C6 alquil)aminocarbonila (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) um grupo aminossulfonila, um grupo (CrC6 alquilamino)sulfonila, um grupo di(Ci-C6 alquil)aminossulfonila (em que os grupos alquila são iguais ou diferentes), um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo halogênio e um grupo oxo; o Grupo Substituinte β representa o grupo consistindo de um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C3-C8 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Cio arila substituído, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros e um grupo heterociclila de 3 a 10 membros substituída, e o(s) substituinte(s) de cada grupo do Grupo Substituinte β representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a; o Grupo Substituinte γ representa o grupo consistindo de um grupo alquila CrC6, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo oxo, um grupo hidroimino e um grupo (Ci-C6 alcóxi)imino; e o Grupo Substituinte δ representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo mercapto, um grupo Ci-C6 alquiltio, um grupo CrC6 alquilsulfinila, um grupo CrC6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo Cj-C6 alquilamino, um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo (Ci-C6 alquil)carbonilamino, um grupo (CrC6 alquil)sulfonilamino, um grupo aminocarbonilamino, um grupo (CrC6 alquilamino)carbonilamino, um grupo di(C]-C6 alquil) aminocarbonilamino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e grupo aminossulfonilamino, um grupo (C)-C6 alquilamino) sulfonilamino e um grupo di(CrC6 alquil)aminossulfonilamino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R1 ser um grupo CrC8 alquila, um grupo CrC8 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Ci0, um grupo heterociclila de 3 a 10 ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros substituído, o(s) substituinte(s) de cada grupo que não o grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representar 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e serem selecionados do Grupo Substituinte al ou βΐ e o(s) substituinte(s) do grupo hidrocarboneto cíclico e do grupo heterociclila de R1 representarem 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e serem selecionados do Grupo Substituinte al, o Grupo Substituinte al representar o grupo consistindo de grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Cj-C6 alcóxi, um grupo CrC6 alcóxi halogênio, um grupo mercapto, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo CrC6 alquilsulfinila, um grupo Ci-C6 alquilsulfonila, um grupo amino, um grupo Ci-C6 alquilamino, um grupo di(Ci-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo carbamoíla, um grupo (Cj-C6 alquilamino), um grupo di(Ci-C6 alquil)aminocarbonila (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes) e um grupo halogênio, e o Grupo Substituinte β 1 representar o grupo consistindo de um grupo C3-C8 cicloalquila, um grupo C6-Ci0 arila e um grupo heterociclila de 3 a 10 membros.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R1 ser um grupo Ci-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al ou β2), um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Cg ou um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C8 substituído (em que o(s) substituinte(s) representam 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al), o Grupo Substituinte al representar o grupo consistindo de um grupo C1C6 alquila, um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo carbamoíla, um grupo CrC6 alquilamino)carbonila e um grupo di(CrC6 alquil)aminocarbonila (em que os grupos alquila são iguais ou diferentes, e o Grupo Substituinte β2 representar o grupo consistindo de um grupo C3-C8 cicloalquila e um grupo C6-Ci0 arila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R1 ser um grupo C2-C7 alquila ou um grupo C4-C7 cicloalquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R ser um átomo de hidrogênio um grupo CrC6 alquila ou um grupo 1 2 C3-C8 cicloalquila ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados formarem um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 3 a 10 membros.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R ser um átomo de hidrogênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R ser um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo Ci-C6 alcóxi, e R4 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila ou R3eR4 juntos formarem um grupo C1-C5 alquileno ou um grupo C3-C8 cicloalquila ou R3 e R4 juntos formaram um grupo CrC5 alquileno.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R3 ser um grupo CrC6 alquila e R4 ser um átomo de hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R5 ser um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila e R6 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R5 e R6 serem átomos de hidrogênio.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R7 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila e R ser um átomo de hidrogênio, um grupo Cj-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila, ou R' e R0 juntos formarem um grupo C2-C4 alquileno.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R7 ser um grupo CrC4 alquila e R8 ser um grupo Ci-C4 alquila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de X ser um grupo tendo a fórmula (II), A ser um grupo heterociclila saturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros, um grupo heterociclila saturado contendo de 8 a 8 membros substituído, um grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros ou um grupo heterociclila parcialmente insaturado contendo nitrogênio de 4 a 8 membros substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de A representar(em) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a3, e o Grupo Substituinte a3 representar o grupo consistindo de um grupo CrC6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são os mesmos ou diferentes), um grupo halogênio e um grupo oxo.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de X ser um grupo tendo a fórmula (II), A ser um grupo heterociclila saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros ou um grupo heterociclila saturado contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a4, e o Grupo Substituinte α representar o grupo consistindo de um grupo CrC6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo oxo.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de X ser um grupo tendo a fórmula (II) e A ser um grupo piperazila ou um grupo piperazila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a4).
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Y ser uma única ligação, um grupo Ci-C6 alquileno ou um grupo Cr C6 alquileno substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte γ).
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Y ser uma única ligação.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de B ser um grupo C3-Cio cicloalquila, um grupo C3-Ci0 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros, um grupo heterociclila de 5 a 10 membros substituído ou um grupo tendo a fórmula (Va): <formula>formula see original document page 322</formula> em que Da representa um grupo C3-Ci0 cicloalquila, um grupo C3-C10 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 5 a 10 membros substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Da representa 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, X2a representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -O- ou -S- e R10a representa um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C2-C6 alquinila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R10a representa(am) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte δΐ e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, e o Grupo Substituinte δΐ representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo C1-C6 alquilsulfinila, um grupo CrC6 alquilsulfonila, um grupo CrC6 alquilamino e um grupo di(CrC6 alquil)amino (em que os grupos alquila são iguais ou diferentes).
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de B ser um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros, um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros ou um grupo tendo a fórmula (Vb): <formula>formula see original document page 323</formula> em que D6 representa um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros ou um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Db representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, X2b representa um grupo tendo a fórmula -O- e R10b representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo CrC6 substituído, um grupo C2-C6 alquenila substituído ou um grupo C2-C6 alquinila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Rlob representar(em) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte δ2, e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, e o Grupo Substituinte δ2 representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo CrC6 alquilamino e um grupo di(C1-C6 alquil)amino (em que os grupos alquila são iguais ou diferentes).
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de B ser um grupo fenila, um grupo fenila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a5) ou um grupo tendo a fórmula (Vc): <formula>formula see original document page 323</formula> em que Dc representa um grupo fenila ou um grupo fenila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a5, X2c representa um grupo tendo a fórmula -O- e R10c representa um grupo CrC6 alquila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte δ3), o Grupo Substituinte a5 representa o grupo consistindo de um grupo Ci-C6 alquila, um grupo CpC6 halogênio, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo Ci-C6 alcóxi halogênio, um grupo amino, um grupo CrC6 alquilamino, um grupo di(CrC6alquil) amino (em que os grupos alquila são iguais ou diferentes) e são um grupo halogênio e o Grupo Substituinte δ3 representa o grupo consistindo de um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo CrC6 alquiltio.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R1 ser um grupo CrCs alquila, um grupo Ci-C8 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C2-C6 alquinila substituído, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10, um grupo hidrocarboneto cíclico C3-C10 substituído, um grupo heterociclila de 3 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 3 a 10 membros substituído, o(s) substituinte(s) de cada grupo que não o grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representar(em) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al ou βΐ e o(s) substituinte(s) do grupo hidrocarboneto cíclico e o grupo heterociclila de R1 representar(em) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, e R2 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila, ou R1eR2 juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados formarem um grupo heterociclila contendo nitrogênio de 3 a 10 membros. R3 ser um grupo CpC6 alquila, um grupo C3-C8 cicloalquila ou um grupo CrC6 alcóxi e R4 ser um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila ou R3 e R4 juntos formarem um grupo C1-C5 alquileno. R5 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila. R6 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila, R7 ser um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila e R8 ser um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C3-C8 cicloalquila, ou R7 e R8 juntos formarem um grupo C2-C4 alquileno, Y ser uma única ligação, um grupo CrC6 alquileno ou um grupo CrC6 alquileno substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte γ) e B ser um grupo cicloalquila C3-Ci0, um grupo C3-Ci0 cicloalquila substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros, um grupo heterociclila de 5 a 10 membros substituído ou um grupo tendo a fórmula (Va): <formula>formula see original document page 325</formula> em que Da representa um grupo cicloalquila C3-Ci0, um grupo cicloalquila C3- Ci0 substituído, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 a 10 membros ou um grupo heterociclila de 5 a 10 membros substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Da representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, X2a representa um grupo tendo a fórmula -NH-, -O- ou -S- e R10a representa um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquenila substituído, um grupo C2-C6 alquinila ou um grupo C2-C6 alquinila substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de R10a representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte δΐ e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R1 ser um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a2 ou β2), grupo hidrocarboneto cíclico C3-C8 ou um grupo hidrocarboneto cíclico C3-Cg substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a2), R2 ser um átomo de hidrogênio, R3 ser um grupo CrC6 alquila, R4 ser um átomo de hidrogênio, R5eR6 serem átomos de hidrogênio, R7 ser um grupo CrC4 alquila, R8 ser um grupo C1-C4 alquila, Y ser uma única ligação e B ser um grupo C6-Cj0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros, um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros ou um grupo tendo a fórmula (Vb): <formula>formula see original document page 326</formula> em que Db representa um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C6-Ci0 arila substituído, um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros ou um grupo heterociclila aromático de 5 ou 6 membros substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Db representar(em) 1 a 3 grupos que são iguais ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al, X2b representa um grupo tendo a fórmula -O- e R10b representa um grupo Ci-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila substituído, um grupo C2-C6 alquenila substituído ou um grupo alquinila C2-C6 substituído e o(s) substituinte(s) de cada grupo de Rlob representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte δ2 e o(s) substituinte(s) de cada grupo de B representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte al.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R1 ser um grupo C2-C7 alquila ou um grupo C4-C7 cicloalquila, R ser um átomo de hidrogênio, R3 ser um grupo CrC6 alquila, R4 ser um átomo de hidrogênio, R5eR6 serem átomos de hidrogênio, R7 ser um grupo CrC4 alquila, R8 ser um grupo CrC4 alquila, Y ser uma única ligação e B ser um grupo fenila, um grupo fenila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que são os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a5) ou um grupo tendo a fórmula (Vc): em que Dc representa um grupo fenila ou um grupo fenila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte a5), X2c representa um grupo tendo a fórmula -O- e R10c representa um grupo CrC6 alquila substituído (em que o(s) substituinte(s) representa(m) 1 a 3 grupos que podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados do Grupo Substituinte 53).
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmacologicamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: butilamida do ácido (2S, 4S, 5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico, butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico, [(S)-2-metilbutil]amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico, ciclopentilamida do ácido (2S,4S,5 S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2dimetil-5-oxopiperazin-1 - il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico, isobutilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico, (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-isopropilexanóico, (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopiperazin-1 -il] -4-hidróxi-2-metilexanóico, (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico, (2,2-dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-cloro-5fluorofenil) -2,2-dimetil-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico, (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4- (2metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-2-etil-4-hidróxi hexanóico, (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2dimetil-5-oxopiperazin-l -il] -2-etil-4-hidróxi hexanóico, (2,2dimetilpropil)amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2-clorofenil)-2,2 dimetil-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-propil hexanóico, ciclo-hexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(2metilfenil)-5- oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico, ciclo-hexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico, ciclo-hexilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-1 -il-]-4-hidróxi-2-metilexanóico, ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico, [(S)-2-metilbutil]amida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[2,2-dimetil-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-5-oxopiperazin-l-il]-4-hidróxi-2-metilexanóico, ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,3-difluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico ou ciclopentilamida do ácido (2R,4S,5S)-5-amino-6-[4-(2,6-difluorofenil)-2,2- dimetil-5-oxopiperazin-1 -il]-4-hidróxi-2-metilexanóico.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção de uma doença que pode ser tratada ou evitada pela inibição da renina.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento ou prevenção da hipertensão.
28. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, dito uso caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de a doença ser hipertensão.
30. Método para tratar ou prevenir uma doença, dito método caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo a um animal de sangue quente.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de a doença ser uma doença que pode ser tratada ou evitada pela inibição da renina.
32. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de a doença ser hipertensão.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de o animal de sangue quente ser um humano.
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