BRPI0713199A2 - composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a compostos das fórmulas (Ia) e (Ib) : em que R^ 1-5^, Q, X, Y, Z, p, q, e r são tal como aqui definido, Os compostos são antagonistas potentes e seletivos dos receptores de adenosina A~ 2A~ (ARs) . A invenção inclui adicionalmente as composições farmacêuticas que contêm estes compostos e os métodos de utilização das mesmas.
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO
DADOS DE PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
O presente pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Norte-americano Provisório Número 60/807.545, depositado em 17 de julho de 2006, cuja citação é aqui incorporada em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a compostos e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos de receptores de adenosina A2a (AR) . Estes compostos são úteis como agentes farmacêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os antagonistas seletivos dos receptores de adenosina A2a provaram ser eficazes para o tratamento do mal de Parkinson (PD) tanto em modelos animais quanto em uma experimentação humana. (Consultar Hauser et al., Neurology 2003, 61, 297-303). Os primeiros antagonistas de A2aAR relativamente seletivos foram as 8-estiril xantinas, por exemplo, KW-6002, que tem uma afinidade nanomolar baixa para a A2aAR e uma seletividade de mais de cem vezes para a A2aAR em relação a AiAR. KW-6002 foi submetido a experimentações clínicas em 2002 como um agente para o tratamento do PD. (Consultar Bara-Jimenez et al., Neurology 2003, 61, 293-296). SCH58261, uma pirazolo [4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pirimidina, foi um protótipo para uma série de derivados de segunda geração que também têm uma afinidade nanomolar baixa e uma boa seletividade para a A2aAR in vitro. (Consultar Zocchi et al., Br J. Pharmacol. 1996, 117, 1381-1386.) A terceira classe dos antagonistas a aparecer, as 1,2,4- triazolo[4,5-e]-1,3,5-triazinas, foi tipificada por ZM241385, que é ativo na A2aAR na escala subnanomolar mas teve alguma retro-reatividade. (Consultar Keddie et al., Eur. J. Pharmacol. 1996; 301, 107-113).
Estes antagonistas potentes de A2a foram ferramentas importantes de pesquisa, facilitando bastante as investigações farmacológicas da função de A2aAR in vitro e também in vivo e intensificando significativamente a compreensão sobre a neurobiologa da A2aAR. No entanto, cada um destes antagonistas tem inconvenientes importantes. 0 KW- 6002 é sensível à luz e passa por uma fotoisomerização do E- isômero ativo ao Z-isômero 800 vezes mais menos ativo. 0 SCH58261 é muito pouco solúvel e até mesmo os seus derivados de segunda geração têm uma biodisponibilidade marginal. 0 ZM2413 85 não é apenas modestamente seletivo, mas também possui pouca biodisponibilidade. Outros heterociclos de nitrogênio, tais como as 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalin-1- onas e as oxazolo [4,5-d] pirimidinas da ICI, também não são seletivos, e a sua biodisponibilidade é desconhecida. (Consultar Colotta et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1999, 332, 39-41).
Embora as sondas seletivas de subtipos de receptor de adenosina estejam disponíveis para as ARs Aif A2a, A2b e A3, poucos antagonistas seletivos com propriedades in vitro e in vivo aceitáveis estão disponíveis. Portanto, existe uma necessidade contínua quanto a compostos que sejam antagonistas seletivos de receptores de A2a .
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta compostos que agem como antagonistas de receptores de adenosina A2a e os seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também apresenta composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, a invenção apresenta um método terapêutico para o tratamento de uma condição ou um sintoma patológico em um mamífero, tal como um ser humano, em que a atividade, por exemplo, a super-atividade, dos receptores de adenosina A2a é implicada em um ou mais sintomas da patologia e o antagonismo (isto é, o bloqueio) da sua atividade é desejado para melhorar os ditos sintomas. Desse modo, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma doença, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença é selecionada entre distúrbios do movimento, câncer, distúrbios de vícios (por exemplo, fumo, álcool, drogas).
A invenção apresenta um composto da presente invenção para ser utilizado na terapia médica.
A invenção também apresenta o uso de um composto da presente invenção para a manufatura de um medicamento.
Outros objetivos, características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser compreendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem aspectos da invenção, são fornecidos apenas a título de ilustração, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do caráter e âmbito da invenção tornar-se-ão aparentes aos elementos versados na técnica a partir desta descrição detalhada.
MELHORES MODOS PARA PRATICAR A INVENÇÃO
Os requerentes descobriram que os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento das doenças associadas com a ativação ou atividade nociva de receptor de A2a .
Em um aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos da fórmula Ia ou Ib ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
as porções (CH2) de (CH2)n e (CH2)q são 5 independentemente substituídas por 0-2 grupos selecionados entre OHi =0, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, e benzila;
Q é 0 ou S;
X é CH ou N;
Y é selecionado do grupo que consiste em O, NY1, OCH2CH2OCH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2, NYiCH2CH2OCH2, Ny1Ch2CH2OCH2CH2OCH2, e NyiCh2Ch2Och2CH2OCH2CH2OCH2; alternativamente, Y está ausente;
Y1 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-4, benzila, cicloalquila C3-6, e (cicloalquil C3- 6)alquileno C1-4 ;
Z é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído por um a quatro grupos Z1;
Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2.6, alquinila C26, -(CH2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(CH2)aNHOH, (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , - (CH2) aCN, - (CH2) aC02Ra, (CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3;
Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, cicloalquila C3-8, (cicloalquil C3-8) -alquileno C1-8, arila, (aril)-alquileno C1-8, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-8, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S(O)0-2- e -NRc-;
R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-8, cicloalquila C3-8, (cicloalquil C3-8)-alquileno C1-8, arila, (aril) -alquileno C1-8, heteroarila, (heteroaril)-alquileno C1-8, (aril) (aril)-alquileno C1-8, (heteroaril) (heteroaril) -alquileno C1-8/ e (aril) (heteroaril) - alquileno C1-8, em que alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente interrompidas com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O -, -S(O)0-2- e -NRc-, e os grupos R1 são substituídos por 0 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em Ff Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -(CH2)aORa, (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , - (CH2) aCN, -(CH2)aCO2Ra, (CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3 ;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-6, ORa, N(Ra)2, cicloalquila C3-8, arila, heterociclo, e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclo e heteroarila são substituído opcionalmente por um a dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, I, Br, CH3, CF3, e CH3O;
R3 está ausente ou é alquileno C1-8, em que o grupo 25 alquileno é interrompido opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, S(O)0-Z- e -NH-;
R3 é substituído por 0 a 2 grupos selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, -0Rd, -SRd, N(Rd)2, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquileno C1-4, arila, (aril)-alquileno C1-4, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-4, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente por um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S(O)0-2-, e -NRc-;
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, cicloalquila C3-12, (cicloalquil C3-I2) -alquileno C1-8, arila, (aril)-alquileno C1. 8/ heteroarila, (heteroaril)-alquileno C1-8, CF3, -CO2Rb, RbC(O)-, (Rb)2NC(O)-, RbOC(S)-, RbC(S)-, e RbS (=0)-, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, -S (O) o-2" e NH7 e alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heteroarila são substituídas por 0 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6( - (CH2) a0Ra, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , -(CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, OCF3, e -OS(O2)Ra;
alternativamente, quando R3 está presente, R4 é adicionalmente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, N(Rb)2, 0Rb, SRb-, -CN, NO2, CF3O, RbC(O)O-, - OCO2Rb, (Rb)2NC(O)O-, RbOC(O)NRb-, RbC(O)NRb-, (Rb)2NC(O)NRb-, e (Rb)2NC(S)NRb-;
contanto que, quando R2 for H e R3 estiver ausente, então R4 é um outro que não
em que:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(a) 11 *" é o ponto de ligação;
(b) Rz é -CH2OR, CO2R, -OC(O)R, -CH2OC(O)R, -CH2SRf -CH2OC(S)R, -CH2NRR, -C(S)NRR, e -C(O)NRR; e
(c) R é H ou um substituinte;
Rb é selecionado independentemente do grupo que em H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, (cicloalquil C3-8) -alquileno C1-8, arila, (aril)-alquileno C1-8, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-8, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2- e -NH-, e em que alquila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -(CH2)aORa, -(CH2) aNRaRa, -(CH2) aNH0H, -(CH2) aNRaNRaRa, - (CH2)aN02, (CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(CH2) aOC (0) Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3;
Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, e benzila;
Rd é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquileno C1-4, fenila e benzila;
R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, -0RC, - N(Rc)2, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, e (aril)-alquileno C1-4, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente interrompidas com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, - S (0)0-2-, e -NRb-;
R6 é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2, CH=CH, e C=C; a é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; η é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; P é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2;
q é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; e
r é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2.
Em um outro aspecto, quando R2 é H, R5 é C≡C, e Y é 0 ou NY1, então pelo menos um Z1 é outro que não -CN, ORa e NRaNRa, em que Ra é H ou alquila C1-6;
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos da fórmula IIa ou IIIa:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em O, NY1, OCH2CH2OCH2, e NY1CH2CH2OCH2;
alternativamente, Y está ausente;
Y1 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3;
Z é selecionado do grupo que consiste em heteroarila e fenila com cinco a seis membros, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído com um a quatro grupos Z1;
Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, - (CH2) aORa, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, (CH2)aNO2, -(CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, (CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3;
Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, - cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste -O-, - S(O)0-2- e NRc-;
R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em Η, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-4, arila, (aril)-alquileno C1-4, heteroarila, (heteroaril)-alquileno C1-4, (aril) (aril)-alquileno C1-4) (heteroaril) (heteroaril)-alquileno C1-4, e (aril)(heteroaril)- alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2- e NRc-, e os anéis arila e heteroarila são substituídos por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, (CH2) a0Ra, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , -(CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3 ;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila Ci-4, 0Ra, N(Ra)2, cicloalquila C3-6, arila, heterociclo, e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclo, e heteroarila são substituídos por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, CF3, e CH3O;
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-4, alquenila C2-4, alquenila C2-4, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, (heteroaril) alquileno Cx-2, CF3, -CO2Rb, RbC(O)-, (Rb)2NC(O)-, RbOC(S)-, RbC(S)-, e RbS (=0)-, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, S (0)0-2- e -NH-, e alquila, alquenila, alquinila, - cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2.4, (CH2) a0Ra, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , (CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, OCF3, e -OS(O2)Ra; alternativamente, quando R3 é pelo menos 1, R4 pode ser adicionalmente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, N(R)2, ORb, SRb, -CN, NO2, CF3O, RbC(O)O-, -OCO2Rb, (Rb)2NC(O)O-, RbOC(O)NRb-, RbC(O)NRb-, (Rb)2NC(O)NRb-, e (Rb)2NC (S) NRb-;
contanto que, quando R2 for H e R3 estiver ausente, então R4 é um outro que não em que:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(a) "*" é o ponto de ligação;
(b) Rz é -CH2OR, CO2R, -OC(O)R, -CH2OC(O)R, -CH2SR, -C(S)OR, - CH2OC(S)R, -CH2NRRi -C(S)NRR, e -C(O)NRR; e
(c) R é H ou um substituinte;
Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4. alquenila C2-4; alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, -S(O)0-2- e -NH-, e em que alquila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I7 alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, -(CH2)aORa, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02, (CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, - (CH2) aOC (0) Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3;
R3 está ausente ou é alquileno C1-4, em que o grupo alquileno é interrompido opcionalmente com um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em -0-, S(0)0-2- e -NH-;
R3 é substituído por Oal grupos selecionados do grupo que consiste em F, Cl, -ORd, -SRd, N(Rd)2, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente por um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2-, e -NRc-;
Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e alquila C1-4;
Rd é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, (cicloalquil C3-6)-alquileno C1-2, e benzila;
R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, F, Cl, -ORc, -N(R0)2, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, arila, e (aril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em -O-, -S(O)0- 2-, e -NRb-;
a é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1;
η é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1;
ρ é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1;
q é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; e
r é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em 0 e OCH2CH2OCH2;
alternativamente, Y está ausente;
Z é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, e pirimidila, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído por um a três grupos Z1;
Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ORa, NHOH, NRaNRaRa, NO2, CO2Ra, C(O)Ra, OC(O)Ra, CONRaRa, CF3, e OCF3 ;
R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C3-4, (ciclopropil) CH2-, benzilã, piridil-CH2-, (fenil) (fenil)-alquileno C1-4, (piridil) (piridil)-alquileno C1-4, e (fenil)(piridil)- alquileno C1-4, em que os anéis arila e heteroarila são substituídos por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, C(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3, e OCF3;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, ORa, N(Ra)2, fenila, e heteroarila com cinco a seis membros, em
que a arila e a heteroarila são substituídas por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, CF3, e CH3O;
R3 está ausente ou é alquileno C1-2 ;
R4 é selecionado do grupo que consiste em alquenila C2-4, alquinila C2-4, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, naftila, heteroarila, em que as cicloalquilas são interrompidas opcionalmente com um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em -0-, -S(O)0- 2- e -NH-, e alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, 0H, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, C(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3, e OCF3;
R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e CH3; η é 1;
ρ é 1;
q é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; e
r é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que:
Z é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, e pirimidila, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído por um grupo Z1; e
Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, C(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3, e OCF3.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que o composto é da fórmula IIa.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que ρ é 1.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que r é 0.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que Y é 0.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que o composto é da fórmula IIb: Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que o composto é da fórmula IIIa.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que ρ é 1.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que r é 0.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que Y é O.
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos em que o composto é da fórmula IIIb:
Em um outro aspecto, a presente invenção apresenta novos compostos selecionados de:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil] -piperidina-l-carboxílico ácido, éster 2-benzilóxi etílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-ciclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 2-benzilóxi etílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-1-carboxílico, éster 3-trifluorometil fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-ciclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 3-trifluorometil fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster2-fluoro fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 4-nitro fenílico; Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-
inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 4-metóxi carbonil fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 4-cloro fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 4-metóxi fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 4-raetil fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 4-nitro benzílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 2-cloro fenílico;
Ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 2-metóxi fenílico;
2 -{3 -[1-((3,4-dimetil)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin- 1-il}-9-propargil adenina;
2-{3-[1-((3,4-difluoro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin- 1-il}-9-propargil adenina; e
2-{3-[1-((3,4-dicloro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin- 1-il}-9-propargil adenina.
Em um outro aspecto da invenção, é apresentada uma composição farmacêutica, a qual compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto da invenção, é apresentado um método terapêutico para o tratamento de uma condição ou um sintoma patológico em um mamífero, em que a atividade dos receptores de adenosina A2A é implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, o qual compreende: a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em um outro aspecto da invenção, é apresentado um método para o tratamento de uma doença, o qual compreende: a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da presente invenção ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença é selecionada de distúrbios do movimento, câncer, e distúrbios de vícios (por exemplo, fumo, álcool, drogas).
Em um outro aspecto da invenção, o distúrbio de movimento é selecionado de: mal de Huntington, catalepsia, mal de Parkinson, narcolepsia, paralisia supernuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração corticobasal, mal de Wilson, mal de Hallervorden-Spatz, atrofia palidal progressiva, distonia-Parkinsonismo Dopa- responsivo, e espasticidade.
Em um outro aspecto da invenção, é apresentado um método terapêutico para a prevenção ou o tratamento de uma condição ou sintoma patológico em um mamífero, em que a atividade dos receptores de adenosina A2a é implicada e o antagonismo da ação do receptor é desejado, o qual compreende a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Em um outro aspecto da invenção, é apresentado o composto da presente invenção para ser utilizado na terapia médica.
Em um outro aspecto, é apresentado um uso de um composto da invenção, para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento de uma doença em um mamífero.
Qualquer aspecto ou característica da presente invenção, se for caracterizado como preferido ou não caracterizado como preferido, pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou característica da invenção, se tal outra característica for caracterizada como preferida ou não caracterizada como preferida.
Quando R4-R3- é H, então o anel imidazol dos compostos da presente invenção pode existir em forma tautomérica ou como tautômeros (por exemplo, o substituinte de alquinila pode ficar localizado na posição 7 ou 9) . 0 elemento versado na técnica irá reconhecer que estes tautômeros são incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Quando um composto é nomeado ou mencionado, por exemplo, também se refere ao seu tautômero correspondente.
DEFINIÇÕES
Os exemplos fornecidos neste pedido de patente são não-exclusivos, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira. Eles incluem, mas sem ficar a eles limitados, os grupos recitados.
Os artigos indefinidos "um" e "uma" significam "pelo menos um" ou "um ou mais" quando utilizados neste pedido de patente, incluindo as reivindicações, a menos que esteja indicado especificamente de alguma outra maneira.
Os exemplos do peso molecular dos compostos da presente invenção podem incluir (a) menos de aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 OU 1.000 gramas por mole; (b) menos de aproximadamente 950 gramas por mole; (c) menos de aproximadamente 850 gramas por mole, e (d) menos de aproximadamente 750 gramas por mole.
O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais hidrogênios no grupo (ou átomo) designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte for ceto (isto é, = 0) , dois hidrogênios no átomo são então substituídos. Os substituintes ceto não estão presentes na porção aromática. Se mais de um substituinte for permitido (por exemplo, 0-4), então cada número da faixa é incluído individualmente. Por exemplo, (a) 0-4 inclui 0, 1, 2, 3 e 4, e (b) 0-2 inclui 0, 1 e 2.
Estável significa que o composto é apropriado para o uso farmacêutico.
A presente invenção cobre compostos estáveis e evita desse modo, a menos que esteja especificado de alguma outra maneira, os seguintes tipos de ligação: heteroátomo- halogênio, N-S, O-S, 0-0, e S-S.
A presente invenção inclui todos os isótopos dos átomos que ocorrem nos compostos presentes. Os isótopos incluem os átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Os isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o deutério. Os isótopos do carbono incluem C-13 e C- 14.
"Alquila" inclui os grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados tanto ramificados quanto de cadeia linear que têm o número de átomos de carbono especificado. Alquila C1-6, por exemplo, inclui os grupos alquila Cl, C2, C3, C4, C5 e C6. Os exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n- pentila, e s-pentila. Quando a alquila é interrompida por um NH, o grupo NH pode ser substituído se um substituinte for definido para o grupo alquila.
"Alquenila" inclui o número especificado de átomos do hidrocarboneto em uma configuração tanto linear quanto ramificada com uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao 4 longo da cadeia, tais como etenila e propenila. Alquenila C2.6 inclui os grupos alquenila C2, C3, C4, C5 e C6.
"Alquinila" inclui o número especificado de átomos do hidrocarboneto em uma configuração tanto linear quanto ramificada com uma ou mais ligações carbono-carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como etinila e propinila. Alquinila C2-6 inclui os grupos alquinila C2, C3, C4, C5, e C6.
"Halo" ou "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
"Cicloalquila" inclui o número especificado de átomos de hidrocarboneto em um anel saturado, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Cicloalquila C3-8 inclui os grupos cicloalquila C3, C4, C5, C6, C7 e C8. Cicloalquila também inclui bicicloalquila e tricicloalquila, ambas as quais incluem anéis fundidos e em ponte (por exemplo, norbornano e adamantano). O grupo cicloalquila também pode insaturado embora não aromático (por exemplo, uma a duas ligações duplas). Os exemplos de cicloalquila insaturada incluem a ciclopentenila e a ciclohexenila. Quando a cicloalquila é interrompida por um NH, o grupo NH pode ser substituído se um substituinte for definido para o grupo alquila.
"Arila" refere-se a um anel monocíciico, bicíclico ou tricíclico com 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros estável, em que pelo menos um anel, se mais de um estiverem presentes, é aromático. Os exemplos de arila incluem fluorenila, fenila, naftila, indanila e tetraidronaftila.
"Heterociclo" refere-se a qualquer anel estável que tem o número de átomos especificados ou um anel monocíciico, bicíclico ou tricíclico com 3, 4, 5, 6; 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros que é saturado ou parcialmente insaturado (isto é, não-aromático), que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, 0 e S. Como um exemplo, se um heterociclo for de cinco ou seis membros, então ele consiste em átomos de carbono e uma a dois heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, 0 e S. Se o heterociclo for bicíclico ou tricíclico, então pelo menos um dos dois ou três anéis deve conter um heteroátomo, embora ambos ou todos os três possam conter individualmente um ou mais heteroátomos. 0 grupo N pode ser N, NH ou N- substituinte, dependendo do anel escolhido e se substituintes secundários forem recitados. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, S, S(O), S(O)2 e N-0). 0 heterociclo pode ser unido ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os heterociclos aqui descritos podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Tipicamente, quando o número total de átomos de S e de 0 no heterociclo excede 1, então estes heteroátomos não são adjacentes uns aos outros. Os exemplos dos heterociclos incluem aqueles onde o número total de átomos de S e de 0 no heterociclo é 0-1. Os exemplos dos heterociclos incluem decaidroquinolinila, diidrofurano, imidazolidinila, imidazolinila, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila e tetraiarofuranila. Também são incluídos os compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
"Heteroarila" refere-se a qualquer anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros que é aromático, e que consiste em átomos de carbono e nos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em Nf 0 e S. Se o grupo heteroarila for bicíclico ou tricíclico, então pelo menos um dos dois ou três anéis deve conter um heteroátomo, embora ambos ou todos os três possam conter individualmente um ou mais heteroátomos. Se o grupo heteroarila for bicíclico ou tricíclico, então pelo menos um dos anéis deve ser aromático. 0 grupo N pode ser Ν, NH, N- substituinte, dependendo do anel escolhido e se os substituintes forem recitados. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, S, S(O), S(O)2, e N-0). O anel heteroarila pode ser unido ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os anéis heteroarila aqui descritos podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável.
Os exemplos de heteroarila incluem acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H, 6H-1, 5,2- ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurana, furanila, furazanila, imidazolila, ΙΗ-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila. isocromanila. ί sninHa7nl ·ί.ι a nanin^^iirina isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, fftalazinila, pteridinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimiclazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila, e xantenila. O mamífero e paciente cobrem os mamíferos de sangue quente que estão tipicamente sob o cuidado médico (por exemplo, seres humanos e animais domestiçados). Os exemplos dos mamíferos incluem (a) felinos, caninos, eqüinos, bovinos, e seres humanos e (b) seres humanos.H
"Tratamento" ou "tratar" cobre o tratamento de um estado de doença em um mamífero, e inclui: H (a) a prevenção que o estado de doença ocorra em um mamífero, particularmente quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, mas não foi diagnosticado ainda como portador da mesma; f(b) a inibição do estado de doença, por exemplo, ao conter o seu desenvolvimento; fe/ou (c) o alívio do estado de doença, por exemplo, ao causar a regressão do estado de doença até que um ponto final desejado seja alcançado. O tratamento também inclui a melhora de um sintoma de uma doença (por exemplo, a diminuição da dor ou do desconforto), em que tal melhora pode ou não afetar diretamente a doença (por exemplo, a causa, a transmissão, a expressão, etc . ) . 11
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos apresentados em que o composto original é modificado ao produzir sais de ácido ou de base do mesmo. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem ficar a eles limitados, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos de ácidos tais como ácidos carboxílicos; He outros ainda. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. H Por exemplo, tais sais atóxicos convencionais incluem, mas sem ficar a eles limitados, aqueles derivados dos ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados dos ácidos 1,2-etano dissulfônico, 2-acetóxi benzóico, 2-hidróxi etano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanilico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, sulfônico hidróxi maléico, hidróxi naftlióico, isetiônico, láctico, lactobiônico, laurílico, ¶maléico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, painóico, pantotênico, fenil acético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâraico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, e tolueno sulfônico.¶
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. ¶Geralmente, tais sais podem ser preparados ao reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado na água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; ¶geralmente, são desejáveis meios não-aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. ¶As listas de sais apropriados são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, página 1445, cuja citação é aqui incorporada a título de referência.¶
Quantidade terapeuticamente eficaz" inclui uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação para o tratamento de uma indicação aqui relacionada. ¶"Quantidade terapeuticamente eficaz" também inclui uma quantidade da combinação dos compostos reivindicados que é eficaz no tratamento da indicação desejada. ¶A combinação dos compostos pode ser uma combinação sinergística. ¶A sinergia, tal como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um único agente. Geralmente, um efeito sinergístico é demonstrado mais claramente a concentrações sub-ideais dos compostos. ^A sinergia pode ser em termos de uma citotoxicidade mais baixa, de um efeito aumentado, ou de qualquer outro efeito benéfico da combinação em comparação com os componentes individuais.H
Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros assimétricos e podem existir em formas opticamente ativas e racêmicas e ser nelas isolados. ^Alguns compostos podem exibir polimorfismo. A presente invenção engloba qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou as misturas destas, de um composto da invenção, que possuem as propriedades úteis aqui descritas; sendo que bem conhecido no estado da técnica a maneira de preparar formas opticamente ativas (por exemplo, pela resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, pela síntese de materiais de partida opticamente ativos; Hpela síntese quiral, ou pela separação cromatográfica ao utilizar uma fase estacionária quiral) e a maneira de determinar a atividade terapêutica ao utilizar os testes padrão aqui descritos ou ao utilizar outros testes similares que são bem conhecidos no estado da técnica.H
Os exemplos dos estereoisômeros da presente invenção incluem compostos das fórmulas A-F (bem como as formas tautoméricas, que não são mostradas). <formula>formula see original document page 26</formula>
Os valores específicos listados para radicais, substituintes e faixas são apenas para fins de ilustração; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro das faixas definidas para os radicais e os substituintes.
DOSAGEM E FORMULAÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas e ser administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, oral ou parenteralmente, pelas vias.
Os exemplos dos estereoisômeros da presente invenção incluem compostos das fórmulas A-F (bem como as formas tautoméricas, que não são mostradas).
Os valores específicos listados para radicais, substituintes e faixas são apenas para fins de ilustração; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro das faixas definidas para os radicais e os substituintes. DOSAGEM E FORMULAÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas e ser administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, em uma variedade de formas adaptadas ã via de administração escolhida, por exemplo, oral ou parenteralmente, pelas vias intravenosa, intramuscular, tópica, inalação ou subcutânea. As composições farmacêuticas exemplificadoras são indicadas em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A.
Gennaro, ed., 20a edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina de cobertura dura ou mole, podem ser na forma de comprimidos, ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais veículos e ser utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos orais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, fatias, e outros ainda. Tais composições e preparados devem conter pelo menos 0,1% do composto ativo. As percentagens das composições e dos preparados podem ser variadas e podem ficar convenientemente compreendidas entre aproximadamente 2 e aproximadamente 6 0% em peso de uma determinada forma de dosagem unitária. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível eficaz de dosagem será obtido.
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas, e outros ainda também podem conter os seguintes: aglutinantes tais como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; veículos tais como o fosfato de dicálcio; um agente desintegrante tal como o amido de milho, amido de batata, ácido algínico, e outros ainda; um lubrificante tal como o estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como a sacarose, a frutose, a lactose ou o aspartame, ou um agente flavorizante tal como hortelã pimenta, óleo de pírola ou um flavorizante de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou então para modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, os comprimidos, as pílulas ou as cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar, e outros ainda. Um xarope ou um elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante e um flavorizante tais como sabor de cereja ou de laranja. Deve ser compreendido que qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente atóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparados e dispositivos de liberação sustentada.
O composto ativo também pode ser administrado intravenosa ou intraperitoneamente através de infusão ou por injeção. As soluções do composto ativo ou de seus sais podem * ser preparadas na água, opcionalmente misturada com um tensoativo atóxico. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, em polietileno glicóis líquidos, em triacetina, e em misturas destes e em óleos. Sob condições normais de armazenagem e de uso, estes preparados contêm um conservante para impedir o crescimento de microorganismos. As formas de dosagem farmacêuticas apropriadas para a injeção ou a infusão podem incluir soluções aquosas ou dispersões estéreis ou pós estéreis que compreendem o ingrediente ativo que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis ou injetáveis ou infusíveis, opcionalmente encapsuladas em lipossomos. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de manufatura e de armazenagem. O carreador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido que compreende, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis líquidos, e outros ainda), óleos vegetais, ésteres glicerílicos atóxicos, e as misturas apropriadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomos, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso das dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação dos microorganismos pode ser efetuada por vários agentes antibacterianos e antifungais, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros ainda. Em muitos casos, pode ser desejável a inclusão de agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser efetuada pelo uso nas composições de agentes retardadores de absorção, por exemplo, monostearato de alumínio e gelatina.
As soluções injetáveis estéreis são preparadas ao ° incorporar o composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes 1 enumerados acima, tal como necessário, seguindo-se a esterilização em filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos desejáveis de preparação incluem as técnicas de secagem a vácuo e de secagem por congelamento, que resultam em um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluções previamente estéreis filtradas.
Para a administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, por exemplo, quando eles são líquidos. No entanto, será geralmente desejável a administração dos mesmos na pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
Os veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos e outros ainda tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina. Os veículos líquidos úteis incluem a água, álcoois ou glicóis ou misturas de água- álcool-glicol, em que os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos a níveis eficazes, opcionalmente com a ajuda de tensoativos atóxicos. Auxiliares tais como fragrâncias e agentes microbicidas adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas com chumaços absorventes, utilizadas para impregnar bandagens e outros curativos ou aspergidas sobre a área afetada ao utilizar aspersores do tipo de bomba ou em aerossol.
Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de ácidos graxos, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados, também podem ser empregados com os veículos líquidos para * formar pastas espalháveis, géis, pomadas, sabões, e outros ainda, para serem aplicados diretamente à pele do usuário.
Os exemplos das composições dermatológicas úteis que podem ser utilizadas na aplicação dos compostos da presente invenção à pele são conhecidos no estado da técnica; por exemplo, consultar Jacquet et al. (Patente U.S. n° . 4.608.392), Geria (Patente U.S. n°. 4.992.478), Sraith et al. (Patente U.S. n° . 4.559.157) e Wortzman (Patente U.S. n° . 4.820.508). As dosagens úteis dos compostos da presente invenção podem ser determinadas ao comparar a sua atividade in vitro, e a atividade in vivo, nos modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e em outros animais, aos seres humanos são conhecidos no estado da técnica; por exemplo, vide a Patente U.S. n° 4.938.949.
Geralmente, a concentração do(s) composto(s) da presente invenção em uma composição líquida, tal como uma loção, será (a) de aproximadamente 0,1-25% em peso e (b) de aproximadamente 0,5-10% em peso. A concentração em uma composição semi-sólida ou sólida, tal como um gel ou um pó, será (a) de aproximadamente 0,1-5% em peso e (b) de aproximadamente 0,5-2,5% em peso.
A quantidade do composto ou de um sal ativo ou derivado do mesmo, requerida para o uso no tratamento irá variar não somente com o composto ou o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição que estiver sendo tratada, e a idade e a condição do paciente, e ficará finalmente a critério do médico ou do clínico assistente. Geralmente, no entanto, uma dose apropriada deverá ficar compreendida na faixa (a) de aproximadamente 1,0-100 mg/kg do peso do corpo por dia, (b) de aproximadamente 10-75 mg/kg do peso do corpo por dia, e (c) de aproximadamente 5-20 mg/kg do peso do corpo por dia.
O composto pode ser convenientemente administrado na forma de dosagem unitária; por exemplo, comprimidos, 30* cápsulas revestidas, etc., contendo (a) aproximadamente 4-400 mg, (b) aproximadamente 10-200 mg, e (c) aproximadamente 20- 100 mg do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Idealmente, o ingrediente ativo deve ser administrado para se obter concentrações de plasma de pico do composto ativo (a) de aproximadamente 0,02-20 μΜ, (b) de aproximadamente 0,1-10 μΜ, e (c) de aproximadamente 0,5-5 μΜ.
Estas concentrações podem ser obtidas, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução a 0,005-0,5% do ingrediente ativo, ou administradas oralmente como um bolo que contém aproximadamente 4-400 mg do ingrediente ativo.
Os compostos da invenção também podem ser administrados através de inalação com um inalador, um insuflador, um atomizador ou um conjunto pressurizado ou outros meios de aplicação de um spray em aerossol. Os conjuntos pressurizados podem compreender um propelente apropriado tal como o dióxido de carbono ou um outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada ao prover um valor para aplicar uma quantidade medida. Os inaladores, insufladores e atomizadores são descritos integralmente em livros de referência farmacêutica tais como Remington1S Pharmaceutical Sciences, 16 (1980) ou 18 (1990) (Mack Publishing Co.).
A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas a intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A própria sub- dose também pode ser dividida, por exemplo, em um número de administrações esparsamente espaçadas distintas; tais como inalações múltiplas de um insuflador, ou pela aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
Todas as patentes, pedidos de patentes, livros e literatura citados no relatório descritivo são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. No caso de quaisquer inconsistências, a presente descrição, incluindo quaisquer definições na mesma, deverá prevalecer.
A invenção foi descrita com referência a vários aspectos e técnicas específicos e detalhados. No entanto, deve ser compreendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permanecerem dentro do caráter e âmbito da invenção. A presente invenção, desse modo descrita de maneira geral, será compreendida mais imediatamente através de referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos para finalidade de ilustração e não se prestam a limitar a presente invenção.
EXEMPLOS
Farmacologia
A capacidade dos compostos da invenção de agir como um antagonista de receptores de adenosina A2A pode ser determinada ao utilizar os modelos farmacológicos que são bem conhecidos no estado da técnica (por exemplo, consultar a publicação de pedido de patente norte-americano n° . 2005/0282831).
Os compostos da presente invenção devem ser antagonistas de receptores de adenosina A2A. Os compostos da presente invenção serão considerados como antagonistas de receptor de adenosina A2A se eles tiverem um valor de IC50 menor ou igual a 1 μΜ. Os compostos representativos foram testados e demonstraram ser ativos, uma vez que foi verificado que os seus valores de IC50 ficam na faixa < 1 μΜ. Os exemplos adicionais de níveis de atividade desejáveis dos antagonistas de receptores de adenosina A2A úteis na presente invenção incluem (a) um valor de IC50 de 0,1 μΜ ou menos, (b) um valor de IC50 de 0,011 μΜ ou menos, (c) um valor de IC50 " de 0,001 μΜ ou menos, e (d) um valor de IC50 de 0,0001 μΜ ou menos.
Também pode ser benéfico para que os compostos da presente invenção sejam seletivos para o receptor de A2A versus os outros receptores de adenosina Al, A2B, e A3. Uma seletividade de três vezes para A2A versus Al deve ser, por exemplo, de 100 nM para A2A e 300 nM para Al (300/100 = 3).
Os exemplos de seletividade para A2A versus Al incluem (a) pelo menos três vezes para A2A; (b) pelo menos quatro vezes para A2A; (c) pelo menos cinco vezes para A2A; (d) pelo menos dez vezes para A2A; (e) pelo menos vinte vezes para A2A; e, (f) pelo menos cem vezes para A2A. Os exemplos de seletividade para A2A versus A2B incluem (a) pelo menos três vezes para A2A; (b) pelo menos quatro vezes para A2A; (c) pelo menos cinco vezes para A2A; (d) pelo menos dez vezes para A2A; (e) pelo menos vinte vezes para A2A; e (f) pelo menos cem vezes para A2A. Os exemplos de seletividade para A2A versus A3 incluem (a) pelo menos três vezes para A2A; (b) pelo menos quatro vezes para A2A; (c) pelo menos cinco vezes para A2A; (d) pelo menos dez vezes para A2A; (e) pelo menos vinte vezes para A2A; e (f) pelo menos cem vezes para A2A.
Os exemplos da presente invenção são mostrados abaixo na tabela A.
Tabela A <table>table see original document page 35</column></row><table>
SÍNTESE E caracterizaçao
A espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons foi executada em um espectrômetro Varian de 3 00 MHz e os espectros foram tomados em solução ao utilizar CD30D, CDC13 ou DMS0-d6 como solvente. A menos que esteja anotado, as mudanças químicas são expressas como ppm campo- abaixo a partir de CD3OD (3,30 ppra) , CDC13 (7,26 ppm) ou DMSO-d6 (2,5 ppm) . A espectrometria de massa de eletro- aspersão-ionização (ESI) foi executada com um espectrômetro de massa ThermoFinnigan LCQ.
Procedimento representativo para a substituição de N6-amino: -iodoadenos ina
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma suspensão de 6-cloro-2-iodo-9-(2', 3', 5'-O- triacetilfuranosil)-9H-purina (14,70 g, 0,02729 mol) em MeOH (300 ml) foi resfriada sobre um banho de gelo. Amônia gasosa foi borbulhada então através da mistura até ela ficar saturada. O vaso de reação foi lacrado e aquecido a 40°C por dezoito horas e a 60°C por cinco dias. A mistura foi resfriada sobre gelo e nitrogênio gasoso foi borbulhado através da solução, e a mistura foi então colocada para aquecer até a temperatura ambiente. O solvente então foi removido sob pressão reduzida e o material bruto recristalizado da água contendo três a quatro gotas de ácido acético glacial. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e éter para se obter um sólido branco: rendimento de 7,167 g, 67%.
Procedimento representativo para o acoplamento de C2:2-{3- [1-((2-cloro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin-1- il}adenosina <formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução de 2-iodoadenosina (0,602 g, 1,531 ramol) em DMF recém desgaseifiçada (20 ml) , foram adicionados trietilamina desgaseifiçada (1,20 ml, 8,54 mmol), Pd(PPh3)4 (85 mg, 0,074 mmol), CuI (catalítico), e 4-(prop-2- inil)piperidina-l-carboxilato de 2-clorofenila (0,588 g, 2,117 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte por vinte horas. Si-tiol purificador de Pd(II) ligado a sílica (400 mg) e Si-TAAcOH purificador de Pd(O) (619 mg) foram adicionados e a agitação continuou por mais 72 horas. A suspensão foi filtrada através de celite e a solução resultante foi evaporada até a secagem. 0 material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna, com uma eluição com um gradiente de DCM/MeOH (0-4%) para se obter o produto puro como um sólido branco: rendimento de 0,733 g, 88%.
Procedimento representativo para a clivagem de ribose: ácido 4-[3-(6-amino-911-purin-2-il)-prop-2-inil]-piperidina-1- carboxílico, éster 2-cloro fenílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de 2-{3-[l-((2- cloro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin-1-il}adenosina (0,720 g, 1,326 mmol) em metanol (25 ml) e HCl 1,0 M (2,50 ml) foi agitada a 90°C em um aparelho de pressão por 22 horas. 0 pH foi ajustado em 5 com NaOH 1,0 M e o metanol foi removido sob pressão reduzida. Após o resfriamento, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água para se obter o produto puro como um sólido branco: rendimento de 1,481 g, 88%.
Procedimento representativo para a N9-alquilação ao utilizar um haleto de alquila ou um tosilato de alquila apropriado^]
Uma adenina 9-não-substituída apropriada (0,099 mmol) foi dissolvida em DMF (10 ml) . Carbonato de potássio anidro (38 mg, 0,275 mmol) e um haleto de alquila ou um tosilato de alquila apropriado (0,121 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25-100°C por 17 a 71 horas. A mistura de reação foi aderida à sílica e purificada através de cromatografia de coluna, com uma eluição com um gradiente de DCM/MeOH (0-6%) para se obter o produto puro.
Exemplo 1: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- pipecidina-1-carboxilico, éster fenílico
Utilizando o procedimento representativo para a N9-alquilação de éster fenílico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]-piperidina- 1-carboxílico acima (42 mg), foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 16 mg, 35%. IH NMR (CD3OD) <5 8,21 (s, 1H) , 7,39-7,32, 7,22-7,16, 7,10-7,06 (3 χ m, 5H), 5,03 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,41-4,12 (m, 2H), 3,07, 2,93 (2 χ m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,49 (d, 2H, J = 6,2 Η), 2,02-1,81, 1,53-1,33 (2 χ m, 5H). "C NMR (CD3OD) δ 157,1, 155,5, 152,9, 150,5, 147,9, 142,6, 130,3, 126,4, 122,9, 119,3, 86,3, 82,5, 77,6, 75,9, 45,7, 45,4, 36,5, 33,9, 32,6, 32,3, 26,5. LRMS ESI (M+H+) 415,2. Exemplo 2: ácido 4-[3-(6-amino-9-eiclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-1-carboxilico, éster fenílico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima de éster fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil] - piperidina-l-carboxilico (47 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento de 30 mg, 53%. NMR (CD3D) s 8,20 (s, 1H), 7,39- 7,32, 7,23-7,16, 7,11-7,06 (3xm, 5H), 4,90 (m, 1H), 4,42-4,14 (m, 2H), 3,08, 2,93 (2 χ m, 2H), 2,49 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,32-1,18, 2,07-1,73, 1,55 1,32 (3 χ m, 13H). "c NMR (CD3D) δ 157,0, 155,5, 152,9, 150,9, 147,5;141,2, 130.3, 126,4, 122,9, 119,7, 85,9, 82,7, 57,5, 45,7, 45,5, 36,6, 33,6, 32,6, 32.4, 26,5, 24,8. LRMS ESI (M+H+) 445,2.
Exemplo 3: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-1-carboxilico, éster 2-benzilóxi etilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 2-benzilóxi etilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxilico (25 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento de 20 mg, 74%. IH NMR (CD3D) δ 8,20 (s, 1H), 7.32-7,20 (m, 5H), 5,01 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,53 (s, 2H) , 4,27-4,09 (m, 4H) 3,67 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,91-2,73 (m, 2H) , 2,42 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2, 91-1, 73, 1, 37-1,20 (2 χ m, 5H). 13C NMR (CD3D) δ 57,0 NMR (x 2), 150,4, 147,9, 142,5, 139,5, 129,4, 128,8, 128,7, 119,3, 86,3, 82.5, 77,6, 75,9, 74,0, 69,5, 65,8, 45,1, 36,6, 33,9, 32,5, 26,5. LRMS ESI (M+H+) 473,2.
Exemplo 4: ácido 4-[3-(6-amino-9-ciclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-1-carboxilico, éster 2-benzilóxi etilico
Ao utilizar o procedimento representativo para N9-alquilation acima do éster 2-benzilóxi etilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxilico (21 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento de 10 mg, 41%. *H NMR (CD3D) δ 8,19 (s, 1H), 7.33-7,20 (m, 5H), 4,88 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,29-4,10 (m, 4H), 3,67 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 2 83 (m, 2H), 2,42 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,30-2,16, 2,05- 1,70, 1,38-1,21 (3 χ m, 13H) . NMR (CD3D) δ 157,0 (χ 2), 150,9, 147, 5, 141.4, 139,5, 129,4, 128,8, 128,7, 119,7, 85,9, 82,7, 74,0, 69,5, 65,8, 57,5 45,1, 36,6, 33,6, 32,5, 26,5, 24,8. LRMS ESI (M+H+) 503,4. Exemplo 5: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 3-trifluorometil fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 3-trifluorometil fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)- prop-2-inil]-piperidina-l-carboxíIico (48 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 34 mg, 65%. IH NMR (CD3D) <5 8,21 (s, 1H), 7,60-7,35 (m, 4H) , 5,03 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,40-4,29, 4,25-4,14 (2 χ m, 2H), 3,08, 2,93 (2 χ m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 211, J6,5 Hz), 2,01-1,80, 1,54-1,33 (2 χ m, 5H). ^c NMR (CD3D) ^ 157,1, 154,7, 153,2, 150,5, 147, 9, 142,6, 132,7 (q), 131,3, 126,8, 123,4, 123,1, 120, 1, 119,3, 86.2, 82,6, 77,6, 75,9, 45,8, 45, 5, 36,5, 33,9, 32,6, 32,3, 26,5. LRMS ESI (M+H+) 483,3.
Exemplo 6: ácido 4-[3-(6-amino-9-ciclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 3-trifluorometil fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 3-trifluorometil fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxíIico (38 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 16 mg, 37%. NMR (CD3D) <5 8,20 (s, 1H) , 7,61- 7,35 (m, 4H), 4,89 (m, 1H), 4,35, 4,20 (2 χ m, 2H), 3,09, 2,94 (2 χ m, 2H), 2,48 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 2,32-2,17, 2,06-1,72, 1,55-1,34 (3 χ m, 13H). "c NMR (CD3D) S 157,6, 154,7, 153,2, 150,9, 147,4, 141,4, 132,7 (q), 131,3, 126,8, 123,4, 123,1, 120,1, 119,7, 85,9, 82,7, 57,5, 45,8, 45,5, 36,5, 33,6, 32.3, 26,5, 24,8. LRMS ESI (M+H+) 513,4.
Exemplo 7: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 2-fluoro fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 4-fluoro fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxíIico (77 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 50 mg, 59%. NMR (CD3D) <5 8,21 (s, 1H) , 7,10 (s, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 5,03 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,32, 4,19 (2 χ m, 2H), 3,06, 2,91 (2 χ m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,00-1,80, 1,52-1,31 (2 xm, 5H) . 13C NMR (CD3D) δ 163,1, 159,9, 157,1, 155,4, 150,5, 148,9 (d), 147,9, 142,6, 124,6, 124,4, 119,3, 116,9, 116, 6, 86,2, 82, 6, 77,6, 75, 9, 45,7, 45,4, 36,5, 33,9, 32,6, 32,3, 26,5. LRMS ESI (M+H+) 433,2. Exemplo 8: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 4-nitro fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 4-nitro fenilico de ácido 4- [3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil ] - piperidina-l-carboxíIico (64 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 29 mg, 42%. NMR (CDCl3) <5 8,23 (d, 2H) , 8,08 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,44 (Br s, 2H), 4,98 (d, 2H), 4,29 (m, 2H) , 3,03, 2,89 (2 χ m, 2H), 2,55 (t, 1H), 2:52 (d, 2H), 2,05-1,85, 1,51-1,32 (2 χ m, 5H). 13C (CDCl3) £ 156,4, 154,6, 152,2, 149,5, 145,3, 144,8, 140,7, 125,0, 122,2, 118,7, 86,5, 80,8, 77,2, 75,5, 44,8 44,4, 35,1, 33,3, 31,7, 31,3, 26.1. LRMS ESI (M+H+) 460,2.
Exemplo 9: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 4-metóxi carbonil fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 4-metóxi carbonil fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)- prop-2-inil]-piperidina-l-carboxíIico (57 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 34 mg, 55%. NMR (CDCl3) <5 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,36 (Br s, 2H) , 4,97 (d, 2H, J = 2,6), 4,29 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,99, 2,86 (2 χ m, 2H) , 2,54 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,02-1,82, 1,49-1,30 (2 χ m, 5H) . "C NMR (CDCl3) <5 166,4, 155,2, 154,9, 152,8, 149,5, 145,8, 140,5, 130,9, 126,9, 121, 5, 118,7, 86,1, 81,1, 75,6, 75,4, 52, 0, 44,6, 44,3, 35,2, 33.2, 31,7, 31,4, 26,2. LRMS ESI (M+H+) 473,2.
Exemplo 10: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 4-cloro fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 4-cloro fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxíIico, (41 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 30 mg, 67%. *H NMR (CD3D) <5 8,21 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,02 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,31, 4,18 (2 χ m, 2H), 3,06, 2,91 (2 χ m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,47 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 2,00-1,79, 1,51-1,31 (2 χ m, 5H) . 13C NMR (CD3D) δ 157, 1, 155, 0, 151,6, 150,4, 147, 9, 142,6,-131,7, 130,3, 124,5, 119,3, 86,2, 82,5, 77,6, 75,9, 45,7, 45, 4, 36,5, 33,9, 32,6, 32,3, 26, 5. LRMS ESI (M+H+) 449,1. Exemplo 11: ácido 4- [3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il) -prop-2-inil] - piperidina-1-carboxilico, éster 4-metóxifenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 4-metóxi fenilico de ácido 4- [3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxilico (39 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento 32, 75%. IH NMR (CD3D) δ 8,21 (s, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,02 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 4,32, 4,18 (2 χ m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,04, 2,89 (2 χ m, 2H), 2,99 (t, 1H, J = 2,6 Hz) , 2,47 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 2, 00-1,79, 1,51-1,30 (2 χ m, 5H) . "c NMR (CD3D) δ 158,6, 157,1, 155,9, 150,4, 147,9, 146,3, 142,5, 123,6, 119,3, 115, 3, 86, 3, 82, 5, 77, 6, 75,9, 56, 1, 45,6, 45,4, 36,5, 33,9, 32,6, 32,3, 26,5. LRMS ESI (M+H+) 445,2.
Exemplo 12: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- pipecidina-1-carboxilico, éster 4-metil fenilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 4-metil fenilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico (38 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento 27 mg, 65%. iH NMR (CD3D) ^S NMR 8,21 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,02 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,33, 4,19 (2 χ m, 2H), 3,05, 2,90 (2 χ m, 2H), 2:98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,47 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,00-1,79, 1,51-1,32 (2 X m, 5H) . 13C NMR (CD3D) δ 157,1, 155,7, 150,6, 150,4, 147,9, 142,5, 136,2, 130,7, 122,6, 119,3, 86,3, 82,5, 77,6, 75,9, 45,6, 45,4, 36,5, 33,9, 32, 6, 32,3, 26,5, 20,8. LRMS ESI (M+H+) 429,2.
Exemplo 13: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil] - piperidina-1-carboxilico, éster 4-nitro benzilico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster nitro benzilico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil ] - piperidina-l-carboxilico (43 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento de 37 mg, 79%. NMR (CD3D) δ 8,24 (d, 2H, J = 8:8 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,24 (s, 2H), 5,02 (d, 2H, J = 2,5 Hz),-4,22 (m, 2H), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,91 (m, 2H), 2,46 (d, 2H, J = 6,"2 Hz), 1,96-1,78, 1,43-1,26 (2 χ m, 5H). "c NMR (DMSO) δ 155,7, 154,0, 149,1, 146,9, 145,8, 144,9, 140,8, 128,0, 123,5, 117,9, 83,4, 82,4, 78,2, 75,9, 64,9, 43,4, 34,5, 32,2, 30,9, 24,8. LRMS ESI (M+H+) 474,2. Exemplo 14: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxilico, éster 2-cloro fenílico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 2-cloro fenílico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2-inil]- piperidina-l-carboxíIico (68 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento 46 mg, 62%. NMR (CD3D) δ 8,21 (s, 1 Η), 7,41- 7,46, 7,34-7,27, 7,24-7,17 (3 χ m, 4H), 5,03 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 4,3 8, 4,18 (2 χ m, 2H), 3,11, 2,94 (2 χ m, 2Η), 2,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 2H, J = 6, 4 Hz), 2,03-1,82, 1,59-1,32 (2 χ m, 5H). 13C NMR (CD3D) δ 157,1, 154,3, 150,4, 148,9, 147,9, 142,5, 131,1, 129,0, 128,4, 128,0, 125,4, 119,3, 86,2, 82,6, 77,6, 75,9, 46,0, 45,6, 36,5, 33,9, 32,6, 32,4, 26,5. LRMS ESI (M+H+) 449,2.
Exemplo 15: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2-inil] - piperidina-l-carboxilico, éster 2-metóxi fenílico
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima do éster 2-metóxi fenílico de ácido 4-[3-(6-amino-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxíIico (63 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 49 mg, 71%. *H NMR (CD3D) δ 8,20 (s, 1H), 7,20-7,12, 7,05-6,98, 6,93-6,85 (3 χ m, 4H), 5,02 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,34, 4,16 (2 χ m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,05, 2,90 (2 χ m, 2H), 2,99 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1, 98-1:80, 1,56-1,30 (2 χ m, 5H) . "C NMR (CD3D) δ 157,1, 155,5, 153,1, 150,4, 147,9, 142,5, 141,9, 127,6, 124,1, 121, 7, 119, 3, 113,6, 86,3, 82,6, 77,6, 75,9, 56,4, 46,0, 45,5, 36,6, 33,9, 32,6, 32,4, 26,6. LRMS ESI (M+H+) 445,2.
Exemplo 16 : 2-{3-[l-((3,4-dimetil)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin-l-il)- 9-propargil adenina
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima de 2-(3-[l-((3,4-dimetil)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin-l-il}adenina (33 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 23 mg, 64%. IH NMR (CD3D) δ 8,21 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,3 HZ) , 6,78 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 2,5 Hz), 5,02 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 4,42-4,12 (m, 2H), 3,15-2,84 (m, 3H), 2,48 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,23 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,02-1,81, 1,52-1,32 (2 χ m, 5H). 13C NMR (CD3D) δ 157,1, 155,8, 150,8, 150,5, 147,9, 142,5, 138,8, 134,7, 131,1, 123,7, 119,9, 119,3, 86,3, 82,6, 77,2, 75,9, 45,5 (x2), 36,5;33,9, 32,5 (x2), 26,5,19,8, 19,1. LRMS ESI (M+H+) 443,2. Exemplo 17:2-{3-[1-((3,4-difluoro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il-propin-1- il}-9-propargil adenina
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima de 2-{ 3-[l-((3,4-difluoro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin-l-il}adenina (32 mg) foi obtido o composto do titulo como um sólido branco: rendimento de 15 mg, 43%. NMR (CD3D) s 8,22 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,03 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 4,30, 4,18 (2 χ m, 2H), 3,06, 2,92 (2 χ m, 2H) , 2,99 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,00-1,80, 1,53-1,31 (2 χ m, 5H) . Tem 13C mas o flúor está dividindo uma porção de picos. LRMS ESI (M+H+) 451,2.
Exemplo 18:2-{3-[1-((3,4-dicloro)fenoxicarbanoil)piperidi n-il]propin-1-il}-9- propargil adenina
Ao utilizar o procedimento representativo para a N9-alquilação acima de 2-{3-[1-((3,4-dicloro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin-1-il)- 9- propargil adenina (37 mg) foi obtido o composto do título como um sólido branco: rendimento de 11 mg, 28%. 1H NMR (CD3D) δ 8,22 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,08, (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz), 5, 03 (d, 2H, J = 2,6 Hz) , 4,31, 4,19 (2 χ m, 2H), 3,07, 2,93 (2, Tx m, 2H), 2,99 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 2,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,00-1,81, 1,54-1,33 (2 χ m,5H). LRMS ESI (M+H+) 483,1.
Os compostos representativos da presente invenção são mostrados abaixo na Tabela 1. Estes compostos e seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis são incluídos na presente invenção.
Tabela 1 <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
Numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Portanto, deve ser compreendido que, dentro do âmbito das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de uma outra maneira que não aquela aqui especificamente descrita.
Claims (19)
1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser da fórmula Ia ou Ib ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 48</formula> em que: as porções (CH2) de (CH2)n e (CH2)q são independentemente substituídas por 0-2 grupos selecionados entre OH, =0, alquila Ci-4, cicloalquila C3-6, e benzila; Q é 0 ou S; X é CH ou N; Y é selecionado do grupo que consiste em O, NY1, OCH2CH2OCH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2i NYiCH2CH2OCH2, NyiCh2CH2OCH2CH2OCH2, e Ny1Ch2Ch2Och2CH2OCH2CH2OCH2; alternativamente, Y está ausente; Y1 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-4, benzila, cicloalquila C3-6, e (cicloalquil C3- 6)alquileno C1-4; Z é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído por um a quatro grupos Z1; Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila Ci-6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, -(CH2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(CH2)aNHOH, (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , - (CH2) aCN, - (CH2) aC02Ra, (CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa7 CF3, e OCF3; Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, (cicloalquil C3-8) -alquileno C1-13, arila, (aril)-alquileno C1-8, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-8, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2- e -NRc-; R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-8, cicloalquila C3-8, (cicloalquil C3-8)-alquileno C1-8, arila, (aril)-alquileno C1-8, heteroarila, (heteroaril)-alquileno C1-8, (aril) (aril)-alquileno C1-8, (heteroaril) (heteroaril)-alquileno C1-8/ e (aril)(heteroaril)- alquileno C1-8, em que alquila e cicloalquila podem ser opcionalmente interrompidas com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O -, -S (O) 0-2- e -NRc-, e os grupos R1 são substituídos por 0 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -(CH2)aORa, (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , - (CH2) aCN, -(CH2)aCO2Ra, (CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3 ; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-6, ORa, N(Ra)2, cicloalquila C3-8, arila, heterociclo, e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclo e heteroarila são substituído opcionalmente por um a dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, I, Br, CH3, CF3, e CH3O; R3 está ausente ou é alquileno C1-8, em que o grupo alquileno é interrompido opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, S(O) 0-2- e -NH-; R3 é não-substituído ou substituído por 1 a 2 grupos selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, - 0Rd, -SRd, N(Rd)2, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3.6) - alquileno C1-4, arila, (aril) -alquileno C1-4, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-4, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente por um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2-» e -NRc-; C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-B, cicloalquila C3-I2, (cicloalquil C3-12) -alquileno C1-8, arila, (aril)-alquileno Ci. - 8, heteroarila, (heteroaril)-alquileno C1-S, CF3, -CO2Rb, RbC(O)-, (Rb)2NC(O)-, RbOC(S)-, RbC(S)-, e RbS (=0)-, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, -S(O) o-2 e NH, e alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, e heteroarila são não-substituídas ou substituídas por 1 a 4 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2 - 6, alquinila C2-6, -(CH2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(CH2)aNHOH, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , - (CH2) aCN, - (CH2) aC02Ra, (CH2)aC(O)Rai -(CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, OCF3, e - OS(O2)Ra; alternativamente, quando R3 está presente, R4 é adicionalmente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, N(Rb)2, 0Rb, SRb-, -CN, NO2, CF3O, RbC(O)O-, - OCO2Rb, (Rb)2NC(O)O-, RbOC(O)NRb-, RbC(O)NRb-, (Rb)2NC(O)NRb-, e (Rb)2NC(S)NRb-; contanto que, quando R2 for H e R3 estiver ausente, então R4 é um outro que não R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila <formula>formula see original document page 50</formula> em que: (a) "*" é o ponto de ligação; (b) Rz é -CH2OR, CO2R, -OC(O)R, -CH2OC(O)R7 -CH2SR, -C(S)OR, -CH2OC(S)R, -CH2NRR, -C(S)NRR, e -C(O)NRR; e (c) R é H ou um substituinte; Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-8, (cicloalquil C3-8) -alquileno C1-8, arila, (aril) -alquileno C1-8, heteroarila, e (heteroaril) -alquileno C1-8, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, -S(O)0-2- e -NH-, e em que alquila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 4 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -(CH2)aORa, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02, (CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, - (CH2) aOC (0) Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3; Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, e benzila; Rd é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquileno C1-4, fenila e benzila; R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, -ORcf - N(Rc)2, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, e (aril)-alquileno C1-4, em que a alquila e a cicloalquila são opcionalmente interrompidas com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, - S(O) 0-2-, e -NRb-; R6 é selecionado do grupo que consiste em CH2CH2, CH=CH, e C=C; a é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; η é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; ρ é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; q é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2; e r é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, 1 e 2.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula IIa ou IIIa: <formula>formula see original document page 52</formula> em que: Y é selecionado do grupo que consiste em O, NY1, OCH2CH2OCH2, e NY1CH2CH2OCH2; alternativamente, Y está ausente; Y1 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3; Z é selecionado do grupo que consiste em heteroarila e fenila com cinco a seis membros, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído com um a quatro grupos Z1; Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, - (CH2) a0Ra, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, (CH2)aNO2, -(CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, (CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3; Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste -O-, - S(O)0-2- e NRc- R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, cicloalquila C3.6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-4, arila, (aril)-alquileno Ci-4, heteroarila, (heteroaril)-alquileno C1-4, (aril) (aril)-alquileno C1-4, (heteroaril) (heteroaril)-alquileno C1-4, e (aril)(heteroaril)- alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2- e NRc-, e os anéis arila e heteroarila são substituídos por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, (CH2) a0Ra, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , -(CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-4, 0Ra, N(Ra)2, cicloalquila C3-6, arila, heterociclo, e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclo, e heteroarila são substituídos por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, CF3, e CH3O; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-4, alquenila C2-4, alquenila C2-4, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, (heteroaril) alquileno C1.2, CF3, -CO2Rb, RbC(O)-, (Rb)2NC(O)-, RbOC(S)-, RbC(S)-, e RbS (=0)-, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, S (0)0-2- e -NH-, e alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 3 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, (CH2) a0Ra, - (CH2) aNRaRa, - (CH2) aNH0H, - (CH2) aNRaNRaRa, - (CH2) aN02 , (CH2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, OCF3, e -OS(O2)Ra; alternativamente, quando R3 é pelo menos 1, R4 pode ser adicionalmente selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, N(R)2, ORb, SRbi -CN, NO2, CF3O, RbC(O)O-, -OCO2Rb, (Rb)2NC(O)O-, RbOC(O)NRb-, RbC(O)NRb-, (Rb)2NC(O)NRb-, e (Rb)2NC (S) NRb-; contanto que, quando R2 for H e R3 estiver ausente, então R4 é um outro que não <formula>formula see original document page 54</formula> em que: (a) "*" é o ponto de ligação; (b) Rz é -CH2OR, CO2R, -OC(O)R, -CH2OC(O)R, -CH2SR, -C(S)OR, -CH2OC(S)R, -CH2NRR, -C(S)NRR, e -C(O)NRR; e (c) R é H ou um substituinte; Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente com um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -0-, -S(O)0-2_ e -NH-, e em que alquila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquinila C2_4, -(CH2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(CH2)aNHOH, -(CH2)aNRaNRaRa, -(CH2)aNO2, (CH2)aCN7 -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, - (CH2) aOC (O) Ra, (CH2)aCONRaRa, CF3, e OCF3; R3 está ausente ou é alquileno C1-4, em que o grupo alquileno é interrompido opcionalmente com um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em -O-, S (O) 0-2- e -NH-; R3 é substituído por Oal grupos selecionados do grupo que consiste em F, Cl, -ORd, -SRd, N(Rd)2, cicloalquila C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, arila, (aril)-alquileno C1-2, heteroarila, e (heteroaril)-alquileno C1-2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente por um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em -O-, -S (O) 0-2-, e -NRc-; Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e alquila C1-4; Rd é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, (cicloalquil C3-6) -alquileno C1-2, e benzila; R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, F, Cl, -ORc, -N(Rc)2, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, arila, e (aril)-alquileno C^2, em que a alquila e a cicloalquila são interrompidas opcionalmente por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em -O-, -S(O)0- 2-, e -NRb-; a é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; n é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; p é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; q é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; e r é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado do grupo que consiste em 0 e OCH2CH2OCH2; alternativamente, Y está ausente; Z é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, e pirimidila, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído por um a três grupos Z1; Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ORa, NHOH, NRaNRaRa, NO2, CO2Ra, C(O)Ra, OC(O)Ra7 CONRaRa, CF3, e OCF3 ; R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquila C1-4, (ciclopropil) CH2-, benzila, piridil-CH2-, (fenil) (fenil)-alquileno C1-4/ (piridil) (piridil)-alquileno C1-4, e (fenil)(piridil)- alquileno C1-4, em que os anéis arila e heteroarila são substituídos por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, 0H, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, C(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3, e OCF3; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, ORa, N(Ra)2, fenila, e heteroarila com cinco a seis membros, em que a arila e a heteroarila são substituídas por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, CF3, e CH3O; R3 está ausente ou é alquileno C2-2; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquenila C2-4, alquinila C2-4, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, fenila, naftila, heteroarila, em que as cicloalquilas são interrompidas opcionalmente com um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em -0-, -S(O)0- 2- e -NH-, e alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e heteroarila são substituídas por 0 a 2 grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, 0H, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, C(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3, e OCF3; R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e CH3; η é 1; ρ é 1; q é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1; e r é selecionado independentemente do grupo que consiste em 0 e 1.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: Z é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila e pirimidila, em que Z é unido através de um átomo de carbono e substituído por um grupo Z1; e Z1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em F, Cl, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, C(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3, e OCF3.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula IIab.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que r é 0.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Y é 0.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula IIb: <formula>formula see original document page 57</formula>
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula IIIa.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que ρ é 1.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que r é O.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Y é O.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula IIIb: <formula>formula see original document page 58</formula>
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxilico ácido, éster 2-benzilóxi etílico; ácido 4-[3-(6-amino-9-ciclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 2-benzilóxi etílico; ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 3-trifluorometil fenílico; ácido 4-[3-(6-àmino-9-ciclopentil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 3-trifluorometil fenílico; ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-l-carboxílico, éster 2-fluoro fenílico; ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil] -piperidina-l-carboxílico, éster 4-nitro fenílico; ácido 4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)prop-2-inil]- piperidina-1-carboxílico, éster 4-metóxicarbonilfenil; ácido4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 4-clorofenílico; ácido4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 4-metóxifenílico; ácido4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil] -piperidina-1-carboxílico, éster 4-metilfenílico; ácido4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 4-nitrobenzílico; ácido4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 2-cloro fenílico; ácido4-[3-(6-amino-9-prop-2-inil-9H-purin-2-il)-prop-2- inil]-piperidina-1-carboxílico, éster 2-metóxifenílico; -2-{3-[1-(3,4-dimetil)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin--1- il}-9-propargil adenina; -2-{3-[1-((3,4-difluoro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin- -1-il}-9-propargiladenina; e -2-{3-[1-((3,4-dicloro)fenoxicarbanoil)piperidin-4-il]propin- -1-il}-9-propargil adenina.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de um composto da Tabela A.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de servir para ser utilizado em terapia.
19. USO DE UM COMPOSTO, definido em uma das reivindicações 1-16, caracterizado pelo fato de servir para a manufatura de um medicamento útil para o tratamento de uma doença.
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