BRPI0713253A2

BRPI0713253A2 - método de inibição de pde4, método de tratamento de um doença mediada por pde4, composto e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0713253A2
Application number: BRPI0713253-0A
Authority: BR
Inventors: Steven P Govek; Andrew K Shiau; Stewart A Noble; David J Thomas
Original assignee: Steven P Govek; Andrew K Shiau; Stewart A Noble; David J Thomas
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2012-10-30
Also published as: JP5705269B2; KR20090109527A; WO2008006051A2; WO2008006050A2; US20080027099A1; MX2009000148A; WO2008006052A2; KR20150004441A; WO2008006052A3; CN104606194A; US20130178498A1; US20080027112A1; JP2009542815A; WO2008006050A3; US8258154B2; CO6190532A2; JP2013177421A; JP5280357B2; WO2008006051A3; US9078887B2

Abstract

MéTODO DE INIBIçãO DE PDE4, MéTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENçA MEDIADA POR PDE4, COMPOSTO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos e métodos que podem ser úteis como inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4) para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias e outras doenças envolvendo níveis elevados de citocinas e mediadores pró-inflamatórios.

Description

MÉTODO DE INIBIÇÃO DE PDE4, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PDE4, COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

São descritos aqui novos compostos de heteroarila biciclicos potentes e seletivos, dos quais certos compostos já foram encontrados para ser úteis como inibidores de fosofodiesterase 4 (PDE4), composições compreendendo os mesmos, e sua aplicação como farmacêuticos para o tratamento da doença. Os métodos de inibição da atividade PDE4 são fornecidos igualmente, assim como métodos para o tratamento de doenças inflamatórias e outras doenças envolvendo níveis elevados de citocinas e mediadores pró-inflamatórios.

A inflamação crônica é uma complicação da doença multifatorial caracterizada pela ativação de múltiplos tipos de células inflamatórias, por exemplo, células da linhagem Iinfóide(incluindo linfócitos T) e da linhagem mielóide (incluindo granulócitos, macrófagos e monócitos) . Os mediadores pró-inflamatórios, incluindo citocinas, tais como, o fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-I), são produzidos por estas células ativadas. Conformementei um agente que suprima a ativação destas células ou sua produção de citocinas pró-inflamatória seria útil no tratamento terapêutico de doenças inflamatórias e outras doenças que envolvem níveis elevados de citocinas.

Adenosina monofosfato cíclico (cAMP) é um segundo mensageiro que media as respostas biológicas das células a uma ampla escala de estímulos extracelular. Quando o agonista apropriado liga aos receptores específicos da superfície da célula, adenilato ciclase é ativada para converter a adenosina trifosfato (ATP) ao cAMP. É teorizadoque as ações induzidas agonista do cAMP dentro da célula são mediadas predominantemente pela ação de proteína quinase cAMP- dependentes. As ações intracelulares do cAMP são terminadas tanto por um transporte do nucleotídeo à parte externa da célula ou tanto pela clivagem enzimática pelos fosfodiesterases nucleotídeos cíclicos (PDEs), que hidroliza a ligação 3'-fosfodiester para formar ' 5 - adenosina monofosfato (5'-AMP). 5'-AMP é um metabólito inativo

A superfamília de PDEs é subdividida em duas classes principais, classe I e classe II, que não têm nenhuma seqüência de similaridade reconhecível. Classe I inclui todas as PDEs de mamífero conhecida e é compreendida de 11 famílias identificadas que são produtos de genes separados. Algumas PDEs são altamente específicas para a hidrólise do cAMP (PDE4, PDE7, PDE8), algumas são altamente cGMP-específica (PDE5, PDE6, PDE9), e algumas tem especificidade misturada (PDEl, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11) . Toda as PDEs de mamífero caracterizado são diméricas, mas a importância da estrutura dimérica para a função em cada um das PDEs é desconhecida.

A subfamília PDE4 é compreendida de 4 membros: PDE4A, PDE4B, PDE4C e PDE4D. Estas enzimas possuem os domínios reguladores N-terminal que presumivelmente media a dimerização, no qual resulta na melhor atividade PDE regulada. Além disso, a atividade é regulada através dos locais de fosforilação proteína quinase cAMP-dependente neste domínio regulador s montente. As enzimas PDE4 amplamente são expressas e distribuídas.

Níveis elevados de cAMP em linhagem decélulas mielóide e linfócito humanas são associados com a supressão da ativação da célula. A família de enzima intracelular de PDEs, regula conseqüentemente o nível de cAMP nas células. PDE4 é um isotipo predominante de PDE nestas células, e é um contribuinte principal â degradação do cAMP. Conformemente, a inibição de função de PDE impediria a conversão do acampamento ao ' inativo do metabolito 5 - AMP e, conseqüentemente mantendo níveis mais elevados do cAMP, e, conformemente para suprimirativação da célula.

Os inibidores PDE4 foram mostrados para inibir a produção de TNFa e para inibir parcialmente a liberação de IL-Ιβ por monócitos (veja Semmler et ali, Int. J.

Immunopharmacol., 15, pp. 409-413, (1993); Molnar-Kimber et ali, Mediators of Inflammation, 1, pp. 411-417, (1992)). Os inibidores PDE4 foram mostrados igualmente para inibir a produção de radicais do superoxide dos leucócitos polimorfonucleares humanos (veja Verghese et ali, J. Mol.

Cell. Cardiol., 21 (Suppl. 2), S61 (1989); Nielson et ali, J. Allergy Immunol, 86, pp. 801-808, (1990)); para inibir a liberação de aminas e de prostanoides vasoativo dos basófilos humanos (veja Peachell et ali, J". Immunol., 148, pp. 2503- 2510, (1992)); para inibir explosões respiratórias nos eosinófilos (veja Dent et ali, J. Pharmacol., 103, pp. 1339- 1346, (1991)); e para inibir a ativação de linfócitos-T humanos (veja Robicsek et ali, Biochem. Pharmacol., 42, pp. 869-877, (1991) ) .

A ativação celular inflamatória e a produção excessiva ou não regulada de citocina (por exemplo, TNFa e IL-Iβ) são implicadas nas doenças alérgicas, auto-imunes e inflamatórias e desordens, tais como, a artrite reumatóide, osteodistrofia, artrite gotosa, espondilites, oftalmopatia associado a tiróide, doença de Behcet, sepses, choque séptico, choque endotóxico, sepses gram negativo, sepses gram positivo, síndrome de choque tóxico, asma, bronquite crônica, síndrome de aflição respiratória adulta, doença inflamatória pulmonariana crônica, tal como, doença pulmonar obstrutiva crônica, silicose, sarcoidoses pulmonariana, ferimento do reperfusão do miocárdio, cérebro e as extremidades, fibrose, fibrose cistica, formação de quelóide, formação de cicatriz, ateroscleroses, desordens da rejeção ao transplante, tais como, enxerto versus rejeição a aloenxerto ou rejeição ao hospedeiro, glomerulonefrite crônica, lúpus, doença inflamatrio do intestino, tal como, doença de Crohn e colotes ulcerativa, doenças proliferative do linfócito, tais como, leucemia, doenças opftalmologicas, tais como, olho seco e dor ocular resultando em cirurgia inflamação e dermatoses inflamatórias, tais como, dermatite atópica, psoríase e a urticaria.

Outras condições caracterizadas por níveis elevados de citocinas incluem ferimento cerebral devido a traumatismo moderado, cardiomiopatia, tais como, parada cardíaca congestiva, caquexia, caquexia secundária à infecção ou a malignidade, caquexia secundária à síndrome da imune deficiência adquirida (AIDS), ARC (complexo relacionado a AIDS), mialgias de febre devido à infecção, malária cerebral, doenças de reabsorção do osso e osteoporose, formação do quelóide, formação do tecido cicatrizante e pirexia.

Adicionalmente, diversas propriedades de TNFa, tais como, estimulação de colagenases, estimulação da angiogenesis in vivo, estimulação da reaborção do osso e uma habilidade para aumentar a aderência de células tumorais ao endotélio são consistentes com um papel para TNF no desenvolvimento e na propagação metastática do câncer no hospedeiro. TNFa recentemente tem sido diretamente implicado na promoção do crescimento e na metástase de células tumorais (ver, Orosz et ali, J. Exp. Medl 177, pp. 1391-1398, (1993)).

Pesquisas tem sido mostradas no interesse considerável no uso dos inibidores PDE4 como agentes anti- inflamatóriod. A evidência adiantada indica que a inibição PDE4 tem efeitos benéficos em uma variedade de células inflamatórias, tais como, monócitos, macrófagos, células-T da linhagem Th-I e granulócitos. A síntese e/ou a liberação de muitos mediadores pró-inflamátorios, tais como, citocinas, mediadores de lipido, superóxido e as aminas biogênicas, tais como, histaminas foram atenuadas nestas células pela ação dos inibidores PDE4. Os inibidores PDE4 também afetam outras funções celulares que incluem a proliferação de célula Τ, o transmigração de granulócitos em resposta âs substâncias quimiotóxixas e a integridade de junções endotelial da célula dentro da vasculatura.

0 modelo, síntese e seleção dos vários inibidores PDE4 foram relatados. Metilxantinas, tal como, cafeína e teofilina foram os primeiros inibidores PDE descobertos, mas

estes compostos são não-seletivos com relação a qual PDE é inibida. A droga rolipram, um agente antidepressivo foi um dos primeiros inibidores PDE4 específicos relatados, com um IC50 relatado de aproximadamente 200 nM com relação a inibição da PDE4 recombinante humana..

Os pesquisadores continuaram a procurarar pelos

inibidores PDE4 que são mais seletivos com relação a inibir PDE4, que tivesse um IC50 mais baixo do que o rolipram e que evitasse os efeitos secundários indesejáveis do sistema nervoso central (CNS), tais como, náuseas, vômito e sedação associado com a administração do rolipram. Além disso, diversas companhias estão empreendendo agora ensaios clínicos de outros inibidores PDE4. Entretanto, os problemas em relação à eficácia e aos efeitos secundários adversos, tais como, emeses e distúrbios do sistema nervoso central permanecem não-resolvidos.

Conformemente, os compostos que inibem seletivamente PDE4 e que reduzem ou eliminam os efeitos secundários adversos associados com os inibidores PDE4 prévios, seriam úteis no tratamento de doenças alérgicas e inf lamatórias e outras doenças associadascom a produção excessiva ou não regulada de citocinas, tais como, TNF. Além disso, os inibidores PDE4 seletivos seriam úteis no tratamento das doenças que são associadas com os níveis elevados de cAMP ou a função PDE4 em um tecido particular alvo.

Novos compostos e composições farmacêuticas úteis como agentes antinflamatórios através da inibição de PDE4 foram encontrados, junto com métodos de sintetizar e de usar os compostos que incluem métodos para inibir PDE4 em um paciente administrando os compostos.

É divulgada aqui uma classe de compostos, certa de que foram encontrados para ser útil no tratamento de doenças e condições mediada-PDE4, definido pela Fórmula estrutural I: <formula>formula see original document page 7</formula>

onde:

A é uma cadeia de hidrocarboneto saturado ou insaturado substituído opcionalmente ou uma cadeia de hidrocarboneto compreendendo-hetero-átomo que tem 3 a 5 átomos formando cinco a sete anéis membrado;

U, e V são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, N (R7) e em SOq;

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, - (CH2) SG1G2G3, acil, aclalquil, carboxialquil, cianoalquil, alcoxi, alcoxialquil, amidoalquil, amino, alquil, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi, carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroaril, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 0-8;

G1 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi, amino, amido, carbonil, hidróxi, éter, aminoácido e nulo;

G2 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcóxi, amino, aril, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, carboxilalquilamino, guanidina, aminoácido e zero dos quais pode ser opcionalmente substituído;

G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcóxi, amino, hidróxi, éter, carbóxi, ácido hidroxâmico, aminoácido, fosfonato, fosfoamido, e nulo, dos quais pode ser

opcionalmente substituído;

R3 e R4 são cada um s independentemente selecionado

do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alcóxi e alquila mais baixo;

8 9

R5 é selecionado do grupo consistindo em - (CR R )

mW (CR10R11) n- e -(CR12R13) P-;

m, n, e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;

ρ é 1 ou 2;

W é selecionado do grupo consistindo em O, N (R7),

C (O) N (R7) e SOq;

R6 é selecionado do grupo consistindo em carbóxi,

alquilcarbóxi, amido, aril, heteroarila, cicloalquil, heterocicloalquila, alquila, heteroalquil, acil, ácido hidroxâmico dos quais pode ser opcionalmente substituído;

R7, R8, R9, R10, R11/ r12 e r13 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila mais baixos, hidroxialquil, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquil, aminoalcóxi e hidrogênio e opcionalmente

substituído por alquila inferior.

Determinados compostos de acordo com a presente invenção possuem utilidade de atividade de modulação ou inibição PDE4, e podem ser usados no tratamento ou na profilaxia de uma doença ou de uma condição em que PDE4 possue um papel ativo. Assim, no aspecto amplo, as determinadas incorporações da presente invenção também fornecem composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos divulgados aqui junto com um portador aceitável farmaceuticamente, assim como métodos de produçãoe de uso dos compostos e das composições. Determinadas incorporações da presente invenção fornecem métodos de inibição PDE4. Outras incorporações da presente invenção fornecem métodos de tratamento de uma doença mediada- PDE4 em um paciente na necessidade de tal tratamento, compreendendo administrando ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou composição de acordo com a presente invenção. As incorporações relacionadas divulgam o uso de determinados compostos divulgados aqui como agentes terapêuticos, por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias e outras doenças que envolvem níveis elevados de citocinas e de mediadores pro-inflamatórios. A presente invenção também contempla o uso de determinados compostos divulgados aqui para o uso na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou de uma condição pela inibição de PDE4 .

Em incorporações suplementares, os compostos da presente invenção têm a Fórmula estrutural II

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde: X1 é NR14; X2 é selecionado do grupo consistindo em C (O) , (CR15 R16) e nulo;

X3 é selecionado do grupo consistindo em C (O) , N (R17) e (CR18 R19) ;

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, - (CH2) SG1G2G3, acil, acilalquil, carboxialquil, cianoalquil, alcoóxi, alcoxialquil, amidoalquil, amino, alquila, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi, carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquila, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroarila, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 0-8;

G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcóxi, amino, hidróxi, éter, carbóxi, ácido hidroxâmico, aminoácido, fosfonato, fosfoamido, e nulo, dos quais pode ser opcionalmente substituído;

R3 e R4 são cada um s independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alcóxi e alquila mais baixo;

R5 é selecionado do grupo consistindo em - (CR8R9) mW (CR10R11) n- e -(CR12R13) p. ;

m, n, e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;

ρ é 1 ou 2;

W é selecionado do grupo consistindo em O, N (R7), C (O) N (R7) e SOq;

R6 é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, heterocicloalquila, alquila, heteroalquil, acil, ácido hidroxâmico dos quais pode ser opcionalmente substituído;

R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila mais baixos, hidroxialquil, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquil, aminoalcóxi e hidrogênio e opcionalmente substituído por alquila inferior;

R14 e R17 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxil, alquila mais baixo, hidroxialquil, haloalquila e aminoalquil e um ligante; e

R15, R16, R18 e R19 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila mais baixo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquil, aminoalcóxi e uma ligação.

Em incorporações suplementares, os compostos da presente invenção têm a Fórmula estrutural III

<formula>formula see original document page 11</formula>

alquilcarbóxi, amido, aril, heteroarila, cicloalquil,

Rs (IlI)

onde:

X1 é NR14;

X2 é selecionado do grupo consistindo em C (O) e nulo;

X3 é selecionado do grupo consistindo em C (O) e (CR18 R19) ;

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, - (CH2) SG1G2G3, acil, aclalquil, carboxialquil, cianoalquil, alcoóxi, alcoxialquil,

amidoalquil, amino, alquila, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi, carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquila, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroarila, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 1-8;

opcionalmente substituído;

R3 e R4 são cada um s independentemente selecionado

do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alcóxi e

alquila mais baixo;

R5 é selecionado do grupo consistindo em - (CR8R9)

mW (CR10R11) n- e -(CR12R13) P- ;

m, n, e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;

ρ é 1 ou 2;

W é selecionado do grupo consistindo em O, N (R7),

C (O) N (R7) e SOq;

R6 é selecionado do grupo consistindo em carbóxi,

R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e opcionalmente substituído por alquila inferior;

R14 e R17 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxil, alquila mais baixo, hidroxialquil, haloalquila e aminoalquil; e

Em determinadas incorporações, os compostos d presente invenção têm a fórmula estrutural IV

R4 ff

Re (IV)

onde: X3 é (CR18 R19);

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, - (CH2) sGxG2G3, acil, aclalquil, carboxialquil, cianoalquil,alcoóxi,alcoxialquil, amidoâlquil, amino, alquila, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi, carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquila, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroarila, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 1-8; G1 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi, amino, amido, carbonil, hidróxi, éter, aminoácido e nulo;

R5 é selecionado do grupo consistindo em - (CR8R9)

mW (CR10R11) n- e -(CR12R13) p. ;

m, n, e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;

ρ é 1 ou 2;

W é selecionado do grupo consistindo em O, N (R7) , C (O) N (R7) e SOq;

R6 é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, alquilcarbóxi, amido, aril, heteroarila, cicloalquil, heterocicloalquila, alquila, heteroalquil, acil, ácido hidroxâmico dos quais pode ser opcionalmente substituído;

R7 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxil, alquila mais baixo, hidroxialquil, haloalquila e aminoalquil; e

R18 e R19 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila mais baixo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquil, aminoalcóxi e uma ligação. Em incorporações suplementares, os compostos da presente invenção têm a Fórmula estrutural V

(V) <formula>formula see original document page 15</formula> onde:

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo

consistindo em hidrogênio, - (CH2) SG1G2G3i acil, aclalquil, carboxialquil, cianoalquil, alcoóxi, alcoxialquil, amidoalquil, amino, alquila, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi, carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquila, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroarila, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído; s é 1-8;

m, n, e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;

ρ é 1 ou 2;

W é selecionado do grupo consistindo em O, N (R7), C (O) N (R7) e SOq;

R6 é selecionado do grupo consistindo em carbóxi, alquilcarbóxi, amido, aril, heteroarila, cicloalquil, heterocicloalquila, alquila, heteroalquil, acil, ácido hidroxâmico dos quais pode ser opcionalmente substituído;-

R19 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila mais baixo e haloalquila.

Contudo, em incorporações suplementares são fornecidos compostos onde R7 e R14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio e no alquila mais baixo opcionalmente substituído

Já em incorporações suplementares são fornecidos compostos onde R6 é selecionado do grupo consistindo em aril e heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído;

Em algumas incorporações suplementares são fornecidas compostos onde R19 é hidrogênio.

Contudo em incorporações adicionais são fornecidas compostos onde R6 é selecionado do grupo consistindo em fenil, piridina, pirimidina, piridazina e pirazina, dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Algumas incorporações adicionais são fornecidos compostos onde R6 é selecionado do grupo consistindo em no fenil, piridina e pirimidina, dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Contudo em incorporações suplementares são fornecidos compostos onde R14 é hidrogênio.

Contudo em incorporações mais adicionais são fornecidos compostos onde: R5 é - (CR8R9) mW (CR10R11) n;

m e η são ambos 0;

W é N (R7) ; e

R7 é hidrogênio.

Contudo em incorporações adicionais são fornecidos compostos onde R6 tem a fórmula

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde

X4 é CR20 ou N

X5 é CR21 ou N

X6 é CR22 ou N

X7 é CR23 ou N

X8 é CR24 ou N;

onde não mais do que dois de X4 - X8 pode ser N; e

e R24 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxil, alquila mais baixo, haloalquila mais baixo, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, amino e carboxil.

Contudo em incorporações adicionais são fornecidos compostos onde R6 tem uma fórmula selecionada do grupo consistindo em Contudo em incorporações adicionais são fornecidos compostos onde R2 é um alquila mais baixo. Contudo em incorporações adicionais, R2 é metil.

Contudo em incorporações adicionais são fornecidos compostos onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em (CH2)SG1G2G3, alquila mais baixo,cicloalquil, cicloalquilalquil e um heterocicloalquila dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 1-6;

G1 é selecionado do grupo consistindo em amino, amido e zero;

G2 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi, aril, halo, heterocicloalquila e zero, dos quais pode opcionalmente ser substituído; e

G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila, carboxil, e nulo, alguns dos quais pode opcionalmente ser substituído.

Em incorporações suplementares, os compostos da presente invenção têm a Fórmula estrutural VI <formula>formula see original document page 19</formula> onde:

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, - (CH2) SG1G2G3, acil, aclalquil, carboxialquil, cianoalquil, alcoóxi, alcoxialquil, amidoalquil, amino, alquila, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi, carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquila, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroarila, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 1-8;

G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alcóxi, amino, hidróxi, éter, carbóxi, ácido hidroxâmico, aminoácido, fosfonato, fosfoamido, e nulo, dos quais pode ser opcionalmente substituído;e

R20 e R24 são s independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxil, alquila mais baixo, haloalquila mais baixo, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, amino e carboxil. Contudo em incorporações adicionais, compostos da presente invenção têm a Fórmula estrutural VII

<formula>formula see original document page 20</formula>

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, - (CH2) SG1G2G3, acil, aclalquil, carboxialquil, cianoalquil,alcoóxi, alcoxialquil, amidoalquil, amino, alquila, alquilalcoxi, aminoalquil, alquenil, alquinil, carbóxi,carboxialquil, éter, heteroalquil, haloalquila, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquil, aralquil, aril, guanidina, heteroarila, heteroaralquil, hidrogênio e hidroxialquil, qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído;

s é 1-8;

R20 , R22 e R24 são s independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxil, alquila mais baixo, haloalquila mais baixo, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, amino e carboxil.

Compostos da presente invenção podem ser seletivos entre PDE4 de isoformas PDE4A, PDE4B, PDE4C, e PDE4D em várias maneiras. Por exemplo, os compostos descritos aqui podem ser seletivos para PDE4B e PDE4D sobre outras duas isoformas, ser um inibidor coletivo de todas as isoformas, ou ser seletivos para somente uma isoforma. Em determinadas incorporações, os compostos da presente invenção podem ser seletivos para PDE4B sobre outras isoformas.

A presente invenção também se refere a um método de inibir pelo menos uma função PDE4 que compreende a etapa de contactar o PDE4 com um composto da fórmula I, como descrita aqui. 0 fenotipo da célula, proliferação da célula, atividade de PDE4, mudança na saída bioquímica produzida por PDE4 ativo, expressão de PDE4, ou a ligação de PDE4 com um parceiro de ligação natural pode ser monitorado. Tais métodos podem ser modos do tratamento da doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos, ou similares.

Como usado aqui, os termos abaixo têm os significados indicados.

Quando as escalas dos valores são divulgadas e a denotação "de ηχ... ao n2" é usada, onde ni e n2 são os números, então, a menos que especificado de outra maneira, esta denotação é pretendida para incluir os números entre eles-se e a escala entre eles. Esta escala pode ser integral ou contínua entre eles e incluindo os valores finais. Como exemplo, a escala "de 2 a 6 carbonos" é pretendida para incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, desde que os carbonos vêm em unidades inteiro. Compare, como exemplo, a escala " de 1 a 3 μΜ (micromolar) " a qual é pretendida para incluir 1 μΜ, 3μΜ e tudo entre qualquer número de figuras significativas (por exemplo, 1,255μΜ, 2,1 μΜ, 2,9999 μΜ, etc.) .

O termo "aproximadamente," como usado aqui, é pretendido para qualificar os valores numéricos o qual modifica, denotando um valor como a variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, tal como, um desvio padrão a um dado valor médio em um gráfico ou tabela de dados, é relatada, o termo "aproximadamente" deve ser compreendido para significar essa escala que abrangeria o valor relatado e a escala que seriam incluídos arredondando para cima ou para baixo a essa figura também, tomando em consideração figuras significativas.

0 termo "acil," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere um carbonil unido a um alquenil, alquinl, aril, cicloalquil, heteroarila, heterocicloalquila ou qualquer outra grupamento onde o átomo unido ao carbonilo é carbono. Um grupo "acetil", que é um tipo de acil, refere a - grupo - C(O)CH3. Um grupo "alquilcarbonil" ou "alcanoil" refere um grupo alquila unido a um grupamento molecular parental através de um grupo carbonil. Os exemplos de tais grupos incluem o metilcarbonil e o etilcarbonil. Os exemplos de grupos acil incluem o formil, alcanoil e o aroil.

O termo "alquenil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações dupla e que contem 2 a 2 0 átomos de carbono. Em determinadas incorporações, o dito alquenil compreenderá 2 a 6 átomos de carbono. 0 termo "alquenileno" refere-se a um sistema ligação dupla do carbono-carbono unido em dois ou mais posições, tais como, o etenileno [(- CH=CH-), (- C::C)]. Os exemplos de radicais apropriados de alquenil incluem o etenil, propenil, 2 metilpropenil, 1,4-butadienil e semelhante. A menos que especificado de outra maneira, o termo "alqueenil" pode incluir grupos "alquenileno". O termo "alcóxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere um radical do éter alquila, onde o termo alquila é como definido abaixo. Os exemplos de radicais apropriados do éter alquila incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi e similares.

O termo "alquila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere a um radical alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada que contem 1 a 20 átomos de carbono. Em determinadas incorporações, o referido alquila compreenderá 1 a 10 átomos de carbono. Em incorporações adicionais, tal alquila compreenderá 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem opcionalmente ser substituídos como definidos aqui. Os exemplos de radicais alquila incluem metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, iso-amil, hexil, octil, noil e similares. O termo "alquileno," como usado aquio, sozinho ou em combinação, refere um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de acdeia reta ou cadeia ramificada unido em dois ou mais posições, tais como o metileno (- CH2- ) . A menos que especificado de outra maneira, o termo "alquila" pode incluir grupos "alquileno".

O termo "alquilamino," como usado aquio, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila unido a um grupamento molecular parental através de um grupo amino. Os grupos apropriados alquilamino podem ser mono ou dialquilatados formando grupos tais como, por exemplo, N- metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N, N- etilmetilamino e similares.

O termo "alquilideno" como usado aquio, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquenil em qual o átomo de carbono da ligação dupla do carbono-carbono pertence ao grupamento a qual o grupo alquenil é unido. O termo "alquiltio," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical tioéter alquila (R-S-) onde o termo alquila é como definido acima e onde o enxofre pode ser simples ou duplo oxidado. Os exemplos de radicais apropriados do tioéter alquila incluem metiltio, etiltio, n- propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec- butiltio, tert-butiltio, metanossulfonil, etanossulfinil e similares.

0 termo "alquinil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações triplas e que contem 2 a 2 0 átomos de carbono. Em determinadas incorporações, tal alquinil compreende 2 a 6 átomos de carbono. Em incorporações adicionais, tal alquinil compreende 2 a 4 átomos de carbono. O termo "alquinileno" refere-se a uma ligação tripla do carbono-carbono unida em duas posições, tais como, o etinileno (-C::: C, - C=C-). Os exemplos de radicais do alquinil incluem o etinil, propinil, hidroxipropinil, butin-l-il, butin-2-il, pentin-l-il, 3 metilbutin-1-il, hexin-2-il e semelhante. A menos que especificado de outra maneira, o termo "alquinil" pode

incluir grupos "alquinileno".

Os termos "amido" e o "carbamoil," como usado aqui, sozinho ou em combinação, referem-se a um grupo amido como descrito abaixo unido a um grupamento molecular parental através de um grupo carbonil ou reciprocamente. 0 termo "- C amido" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo - C (=0) -N(R) 2 com R como definido aqui. O termo N amido" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RC (=0) N (R'), com ReR' como definido aqui. O do termo "acilamino" como usado aqui, sozinho ou dentro combinação, engloba um grupo acil unido a um grupamento parental através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo "acilamino" é o acetilamino (CH3C (O) NH-).

0 termo "amino," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se - N (R) (R’) ou -N (R) (R') (R’’) , onde R, R' e R" são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, acil, heteroalquil, aril, cicloalquil, heteroarila e heterocicloalquila de que pode ele mesmo opcionalmente ser substituído.

0 termo "aminoácido," como usado aqui, sozinho ou em combinação, significa um substituinte de forma - NRCH (R1 ) C (O) 0H, onde R é tipicamente hidrogênio, mas pode ser ciclizado com N (por exemplo, como no caso do aminoácido prolina) e R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquila, aril, heteroarl, amino, amido, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, heteroarilalquil, aminoalquil, amidoalquil, hidroxialquil, tiolato, tioalquil, alquiltioalquil e alquiltio, qualquer pode ser opcionalmente ser substituído. 0 termo "aminoácido" inclui todos os aminoácidos naturais assim como análogos sintéticos.

0 termo " aril" como usado aqui, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico que contem um, dois ou três anéis onde tais anéis podem ser unidos junto em uma maneira pendente ou podem ser fundidos. O termo; "aril" engloba radicais aromáticos, tais como, benzil, fenil, nafitil, antracenil, fenantril, indanil, indenil, anulenil, azulenil, tetrahidronafitil e o bifenil.

O termo "arilalquenil" ou "aralquenil," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo aril unido a um grupamento molecular parental através de um grupo alquenil. O termo "arilalcóxi" ou "aralcóxi," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arílicoaril unido a um grupamento molecular parental através de um grupo alcóxi.

O termo "arilalquil" ou "aralquil," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo aril unido a um grupamento molecular parental através de um grupo de alquila.

O termo "arilalquinil" ou "aralquinil," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo aril unido a um grupamento molecular parental através de um grupo alquinil.

O termo "arilalcanoil" ou "aralcanoil" ou "aroil," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical acil derivado de um ácido alcanocarboxílico aril- substituído tal como o benzoil, nafitoil, fenilacetil, fenilpropionil 3 (hidrocinamoil), fenilbutiril 4, (2-nafitil) acetil, clorohidrocinamoil 4, e semelhante. O termo arilóxi como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo aril unido a um grupamento molecular parental com um óxi. Os termos "benzo" e o "Benz," como usado aqui, sozinho ou em combinação, referem o radical divalent C6H4= derivado do benzeno. Os exemplos incluem o benzotiofeno e o benzimidazol.

O termo "carbamato," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um éster do ácido carbâmico (- NHCOO- ) no qual possa ser unido a um grupamento molecular parental do nitrogênio ou da extremidade do ácido, e que possa opcionalmente ser substituído como definido aqui.

O termo "O-carbamil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo OC (O) NRR', com ReR como definido aqui.

O termo de "N-carbamil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo NR1ROC (O), com ReR como definido aqui.

O termo "carbonil" como usado aqui, quando inclui sozinho o formyl [-C (O) H] e na combinação é um grupo- C (O) - grupo.

O termo "carboxil" ou "carboxil," como usado aqui, refere - C (O) OH, O-carbox, C carboxi, ou, o ânio carboxilato correspondente, talcomo seja um sal do ácido carboxílico. Um grupo "O-carboxi" refere-se a um grupo RC (O), onde R é como definido aqui. Um grupo "N- carboxi" refere-se a um grupo - C (O) OR onde R é como definido aqui.

O termo "ciano," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere - a NC.

O termo "cicloalquil" ou, alternativamente, "carbociclo," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de alquila monociclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado onde cada parte cíclica contém de 3 a 12 membros de anel do átomo de carbono e que pode opcionalmente ser um sistema de anel fundido benzo que seja substituído opcionalmente como definido aqui. Em determinadas incorporações, tal cicloalquil compreenderá 5 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais do cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, octahidronafitil, 2.3 dihidro-lH- indenil, adamantil e semelhante. «Bicíclico" e "tricíclico" como usado aqui são pretendidos para incluir sistemas de anel fundido, tais como, o decahidronafitaleno, o octahidronafitaleno assim como o tipo saturado ou parcialmente não saturado (multicenterado) multicíclico. O último tipo de isômero é exemplificado no geral pelo pentan bicíclo [1,1,1] pentano, cânfora, adamantano, e no bicíclo [3,2,1]octano.

0 termo "éster," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo carboxil ligando duas partes ligadas em átomos de carbono.

O termo "éter," como usado aqui, sozinho ou ema combinação, refere-se tipicamente a um grupo óxi ligando duas partes ligadas em átomos de carbono. O "éter" pode também incluir polieteres, como, por exemplo, - RO (CH2) 2O (CH2) 20 (CH2) 2OR' , - RO (CH2) 20 (CH2) 20R', - RO (CH2) 20R', e - RO (CH2) 2OH.

O termo "halo," ou "halogênio," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere ao flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "haloalcóxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila unido a um grupamento molecular parental através de um átomo de oxigênio.

O termo "haloalquila," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila que tem o significado como definido acima onde um ou mais hidrogênios são substituídos com um halogênio. São englobados especificamente os radicais monohaloalquil, dihaloalquil e polihaloalquil. Um radical monohaloalquil, por exemplo, pode ter um átomo de cloro, flúor, iodo ou bromo, dentro do radical. Os radicais dialógenos e polihaloalquil podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de radicais halo diferentes. Os exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometil,difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroclorometil, dichlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil e dicloropropil. "Haloalquileno" refere-se a um grupo haloalquila unido em duas ou mais posições. Os exemplos incluem o fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (- CF2 -), clorometileno (-CHC1-) e semelhante.

O termo "eteroalquil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a radical de hidrocarboneto cíclico estável de cadeia reta ou ramificada, ou combinações deste, inteiramente saturados ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo de um número estável de átomos de carbono e um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S, e onde os átomos do nitrogênio e do enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo do nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. Os heteroátomos O, N, e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquil. Acima de dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2- NH-0CH3. 0 termo heteroalquil pode incluir éteres.

O termo "heteroarila" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se de 3 a 7 anéis heteromonociclico não saturados membrados, ou anéis policíclicos fundidos em que pelo menos um dos anéis fundidos não é saturado, onde um átomo é selecionado pelo menos do grupo que consiste em O, S e N. Em determinadas incorporações, tal heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. 0 termo também engloba grupos policíclicos fundidos onde os radicais heterocíclicos são fundidos com radicais arílicos, onde os radicais heteroarila são fundidos com outros radicais heteroarila, ou onde os radicais heteroarila são fundidos com radicais cicloalquil. Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil, piranil, furil, tienil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolil, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, quinoxalinil,

quinazolinil, indazolil, benzotriazolil, benzodioxolil, benzopiranil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, benzotienil, cromonil,

coumarinil, benzopiranil, tetrahidroquinolinil, tetrazolopiridazinil, tetrahidroisoquinolinil,

tienopiridinil, furopiridinil, pirrolopiridinil e semelhante. Os exemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluem o carbazolil, benzidolil, fenantrolinil, dibenzofuranil, acridinil, fenantridinil, xantenil e semelhante.

Os termos "heterocicloalquila" e, permutavelmente, "heterocíclo" como usado aqui, sozinho ou em combinação, cada um referem radical heterociclico monocíclico, biciclico, ou tricíclico, saturado, parcialmente não saturado, ou inteiramente não saturado que contem pelo menos um heteroátomo como membros de anel, onde cada dito heteroátomo pode independente ser selecionado do grupo que consiste no nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em . determinadas incorporações, o dito heterocícloalquil cirá compreender 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em incorporações adicionais, o dito heterocicloalquila compreenderá 1 a 2 membros de anel dos heteroátomos. Em determinadas incorporações, o dito heterocícloalquil compreenda 3 a 8 membros de anel em cada anel. Em incorporações adicionais, o dito heteroccloalquil compreenderá de 3 a 7 membros de anel em cada anel. Contudo, em incorporações adicionais, o dito heterocícloalquil compreenderá de 5 a 6 membros de anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e o "heterocíclo" são pretendidos a incluir açúcares, sulfonas, sulfoxidos, N- óxidos de membros de anel terciários do nitrogênio e sistemas de anel fundido e benzo carbocíclicos; adicionalmente, ambos os termos também incluem os sistemas onde um anel do heterocíclo é fundido a um grupo aril, como definido aqui, ou um grupo heterocíclo adicional. Os exemplos de grupos heterocicloalquila incluem o aziridinil, azetidinil, 1.3 benzodioxolil, dihidroisoindolildihidroisoquinolinil,

dihidrocinolinil, dihidrobenzodioxinil, dihidro[l,3] oxazolo [4,5-b]piridinil, benzotiazolil, dihidroindolil, dihi- dropiridinil, 1,3 dioxanil, 1,4 dioxanil, 1,3 dioxolanil, isoindolinil, morfolinil, piperazinil, pirrolidinil, tetrahidropiridinil, piperidinil, tiomorfolinil, e semelhante. Os gruposdo heterocicloalquila podem opcionalmente ser substituídos a menos que especificamente proibidos.

0 termo "hidrazinil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a dois grupos amino ligados por uma única ligação, isto é, - N-N-.

0 termo "ácido hidroxâmico" como usado aqui, refere - C(O) (R) 0 (R1 ) , onde ReR' são como definidos aqui, ou, incluindo algum sal correspondente do ácido hidroxâmico.

0 termo "hidróxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a -OH.

O termo "hidroxialquil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxi unido a um grupamento molecular parental através de um grupo alquila.

0 termo "imino" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se o =N-.

0 termo "iminohidróxi" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere a =N (OH) e N-O-.

0 termo "isocianato" refere ao grupo NCO. 0 termo "isotiocianato" refere ao grupo NCS. A frase "átomos de cadeia linear" refere a cadeia reta mais longa dos átomos selecionados independentemente do carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.

O termo "menor," como usado aqui, sozinho ou em combinação, significa que contêm de 1 a 6 átomos de carbono.

O termo "mercaptil" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, onde R é como definido aqui.

O termo "nitro," como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a - NO2.

Os termos "oxi" ou "oxa" como usado aqui, sozinho ou na combinação, referem-se a - O.

0 termo "oxo," como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere =0.

0 termo "perhaloalcóxi" refere um grupo alcóxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

0 termo "perhaloalquil" como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

0 termo "fosfoamida" como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere um grupo fosfato [(OH) 2P(0) O-] em que um ou mais dos grupos hidroxil foi substituído pelo nitrogênio, amino ou amido.

0 termo "fosfonato" como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere um grupo da forma ROP (OR') (OR)O- onde R e R' são selecionados do grupo que consiste no hidrogênio, alquila, acil, heteroalquil, aril, cicloalquil, heteroarila, e heterocicloalquila, de que pode ele mesmo opcionalmente ser substituído. "Fosfonato" inclui o «fosfato [(OH)2P(O)O- ] e os ânions relativos do ácido fosfórico que podem formar sais.

Os termos "sulfonato" "ácido sulfônico" e "sulfônico" como usado aqui, sozinho ou na combinação, referem-se - a grupo de SO3H e seu aníon como o ácido sulfônico é usado na formação do sal.

O termo "sulfanil," como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere - S.

0 termo "sulfinil," como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere -S(O) -.

O termo "sulfonil," como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere - S(O)2. O termo N sulfonamido" refere-se a um grupo RS

(=(D)2NR' com R e Rl como definido aqui.

O termo "S -sulfonamido" refere-se a um grupo □ (=0) 2NRR', com ReR' como definido aqui.

Os termos "tia" e "tio," como usado aqui, sozinho ou na combinação, referem-se a um grupo -S ou um éter onde o oxigênio é substituído com o enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, ou seja, sulfinil e sulfonil, são incluídos na definição do tia e tio.

O termo "tiol," como usado aqui, sozinho ou na combinação, refere - um grupo -SH.

O termo "tiocarbonil," como usado aqui, quando inclui sozinho o tioformyil - C H e na combinação é um grupo -C(S) -.

O termo de "N-tiocarbamil" refere um grupo do ROC(S)NR', com ReR' como definido aqui.

O termo "O-tiocarbamil" refere-se a um grupo - OC(S) NRR1, com ReR' como definido aqui.

O termo "tiocianato" refere a um grupo - CNS.

O termo "trihalometanossulfonamido" refere um grupo X3CS (O)2NR- com X é um halogênio e um R como definido aqui.

O termo "trihalometanossulfonil" refere-se a um grupo X3CS (O) 2 - onde X é um halogênio.

O termo "trihalometoxi" refere-se a um grupo X3CO- onde X é um halogênio.

O termo "silil trisubstituído" como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo silicone substituído em suas três valências livres com grupos como listado aqui sob a definição de amino substituído. Os exemplos incluem o trimetisilil, tert-butildimetilsilil, trifenylsilil e similares.

Qualquer definição aqui pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever grupo do composto estrutural. Pela convenção, o elemento de arrasto de uma definição é aquele que une ao grupamento parental. Por exemplo, o grupo composto alquilamido representaria um grupo alquila unido ao grupamento parental através de um grupo amido, e o termo alcoxialquil representaria um grupo alcóxi unido ao grupamento parental através de um grupo alquila.

Quando um grupo for definido para ser "nulo," o que significa que esse dito grupo está ausente. Um grupo "nulo" que ocorre entre outros dois grupos pode também ser compreendido para ser a desmoronado ou flanquedo. Por exemplo, se no - (CH2) SG1G2G3, o elemento G2 for zero, o dito grupo se transformaria em - (CH2)sGlG3.

O termo "opcionalmente substituídos" significa o grupo antecedente podem ser substituídos ou insubistituído. Quando substituídos, os substituentes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitação, um ou mais substituentes selecionados independentemente dos seguintes grupos ou um conjunto designado particular dos grupos, sozinho ou em combinação: alquila mais baixo, alquenil mais baixo, alquinil mais baixo, alcanoil mais baixo, heteroalquila inferior, heterocicloalquila mais baixo, haloalquila mais baixo, haloalquenil mais baixo, haloalquinil mais baixo, perhaloalquila inferior, perhaloalcóxi inferior, cicloalquil, fenil, aril, ariloxi, haloalcoxialcoxi mais baixo, aciloxi oxo mais baixo, carbonil, alquilcarbonil carboxil mais baixo, carboxiéster mais baixo, carboxamido mais baixo, ciano, hidrogênio, halogênio, alquilamino hidrõxi, amino, arilamino mais baixo, amido, nitro, tiolato, alquiltio mais baixo, haloalquiltio, perhaloalquiltio mais baixo, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silil trisubstituído, N3, SH, SCH3, C (O) CH3, CO2CH3, C02H, piridinil, tiofeno, furanil, carbamato mais baixo, e urea mais baixo. Dois substituentes podem ser ligados junto para formar cinco, seis, ou sete anéis heterociclicos ou carbocíclicos fundidos membranados ou consistindo de zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodioxi ou etilenodioxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser insubistituído (por exemplo, - CH2CH3), substituído inteiramente (por exemplo, - CF2CF3), monosubstituído (por exemplo, - CH2CH2F) ou substituído a nível em qualquer lugar entre substituído inteiramente e monosubstituído (por exemplo, - CH2CF3) . Onde os substituentes são relatados sem qualificação a respeito da substituição, substituída e as formas insubistituído são abrangidos. Onde um substituente é qualificado como "substituído," a forma substituída é pretendido especificamente. Adicionalmente, os diferentes conjuntos de substituentes opcionais a uma parte particular podem ser definidos como necessários; nestes casos, a substituição opcional será como definida, freqüentemente imediatamente depois da frase, "substituído opcionalmente com"

0 termo R ou o termo R1 , que aparece por si e sem uma designação do número, a menos que definido de outra maneira, referem-se a uma parte selecionada do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxil, halogênio, alquila, cicloalquil, heteroalquil, aril, heteroarila e heterocicloalquila, de que pode opcionalmente ser substituído. Tais grupos de R e de R' devem ser compreendidos para ser substituído opcionalmente como definido aqui. Se um grupo de R tem uma designação do número ou não, cada grupo de R, incluindo R, R e Rn onde η= (1, 2, 3,... η) , cada substituente, e cada termo deve ser compreendido para ser independentemente de cada outro nos termos da seleção de um grupo. Se toda a variável, substituente ou o termo (por exemplo, aril, heterocíclo, R, etc.) ocorre mais de uma vez em uma fórmula ou em uma estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independentemente da definição em cada outra ocorrência. Aqueles com habilidade na arte reconhecerão que determinados grupos podem ser unidos a uma molécula parental ou podem ocupar uma posição em uma cadeia dos elementos de uma ou outra extremidade como escritos. Assim, como exemplo somente, um grupo assimétrico como - C (O) N (R) - pode ser unido a grupamentos parentes no carbono ou no nitrogênio.

Os centros assimétricos existem nos compostos da presente invenção. Estes centros são designados pelos símbolos "R" ou "S," dependendo da configuração dos substituentes em torno do átomo de carbono quiral. Deve-se compreender que a invenção abrange todas as formas isoméricas esteroquímicas incluindo as formas diastereoméricas, enantiomérias e epiméricas incluir,assim como, d-isómero e 1- isómero, e misturas destes. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente dos materiais iniciais disponíveis no comércio que contêm centros quirais ou pela preparação das misturas dos produtos enantiômeros seguidos pela separação, tal como, a conversão a uma mistura dos diastereômeros seguidos pela separação ou o recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quiral ou qualquer outro método apropriado conhecido na arte. Os compostos iniciais do estereoquimicamente particular são disponíveis no comércio ou podem ser feitos e resolvido pelas técnicas conhecidas na arte. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui qualquer isômero eis, trans, sin, anti, entgegen (e), e zusammen (Z), assim como as misturas apropriadas dos mesmoso. Adicionalmente, os compostos podem existir como tautômeros, incluindo os tautômeros ceto-enol; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Como exemplo, os seguintes pares de tautômeros ilustram como ambos os formas são contemplados aqui, <formula>formula see original document page 37</formula> Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir não solvatado assim como na forma solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, água, etanol, e semelhante. Geralmente, as formas solvatadas são consideradas equivalentes as formas não solvatads para as finalidades da presente invenção.

O termo "ligação" refere uma ligaçãocovalent entre dois átomos ou duos grupamentos quando os átomos juntados pela ligação são considerados ser parte da subestrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla, a menos que especificado de outra maneira. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente nessa posição.

O termo "doença" como usada aqui é pretendido para ser geralmente sinônimo, e é usado permutavelmente com os termos "desordem" e "condição" (como no condição médica), em que tal reflexo de uma condição anormal do corpo ou de uma parte que prejudica o funcionamento normal e é tipicamente manifestada pelos sinais de distinguibilidade e sintomas.

O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma circunstância ou uma desordem terapêutica descrita na presente divulgação. Tal administração abrange a co- administração destes agentes terapêuticos em uma maneira substancialmente simultânea, tal como, dentro de uma única cápsula que tem uma relação fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico em uma maneira seqüencial. Em um ou outro caso, o regime de tratamento fornecerá efeitos benéficos da combinação da droga no tratamento das condições ou das desordens descritas aqui

"Inibidor" PDE4; é usado aqui para referir-se a um composto que exiba um IC50 no que diz respeito à atividade PDE4 não mais do que do cerca de 100 μΜ e mais tipicamente não mais do que cerca de 50μΜ, como medido no ensaio PDE4 descrito geralmente o aqui em baixo. "IC50" é que concentração de inibidor a qual reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, PDE4) a metade do nível -máximo. Determinados compostos representativos da presente invenção foram descobertos para exibir a inibição de encontro a PDE4. Em determinadas incorporações, os compostos exibirão um IC50 no que diz respeito a PDE4 não mais do que cerca de 10 μΜ; em umas incorporações adicionais, os compostos exibirão um IC50 no que diz respeito a PDE4 não mais do que do cerca de 5 μΜ; em contudo em incorporações mais adicionais, compostos exibirão um IC50 no que diz respeito a PDE4 de não mais do que aproximadamente 1 μΜ, como medido no ensaio PDE4 descrito aqui. Contudo, incorporações mais adicionais, compostos exibirão um IC50 no que diz respeito a PDE4 não mais do que de aproximadamente 200 nM.

A frase "terapeuticamente eficaz" é pretendido para qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou de uma desordem. Esta quantidade conseguirá o objetivo de reduzir ou de eliminar a dita doença ou a desordem.

Como usado aqui, refererente ao "tratamento" de um paciente é pretendido incluir a profilaxia. O termo "paciente" significa todos os mamíferos incluindo os seres humanos. Os exemplos dos pacientes incluem seres humanos, vacas, cães, gatos, cabras, carneiros, porcos, e coelhos. Preferivelmente, o paciente é um ser humano.

O termo "pró-droga" refere-se a um composto que é feito mais ativo in vivo. Alguns dos presentes compostos pode também existir como pró-drogas, como descrito na Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA7 Zurich, Switzerland 2003). As Pró-drogas dos compostos descritos aqui estão na forma estrutural modificada do composto que se submetem prontamente a mudanças químicas sob circunstâncias fisiológicas para fornecer o composto. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas ao composto por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem lentamente ser convertidas a um composto quando colocada em um reservatório transdermal do remendo com um reagente apropriado da enzima ou do produto químico. As Pró-drogas são freqüentemente em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o composto, ou da droga parental útil porque, podem, por exemplo, ser biodisponivel pela administração oral visto que a droga parental não é. A pró-droga pode também ter sua solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre a droga parental. Uma grande variedade de derivados de pró- droga é conhecida na arte, tal como aqueles que dependem da clivagem hidrolitica ou da ativação oxidativa da pró-droga. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto que fosse administrado como um éster ("pró-droga"), mas por outro lado hidrolizado metabolicamente ao ácido carboxílico, a entidade ativa. Os exemplos adicionais incluem derivados peptidil de um composto. Atermo "pró-droga terapeuticamente aceitável" refere aquelas pró-drogas ou zwitterions que são apropriados para o uso em contacto com os tecidos dos pacientes sem toxicidade imprópria, irritação e resposta alérgica, são proporcionais com uma relação razoável do benefício/risco, e são eficazes para seu uso pretendido.

Os compostos da presente invenção podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui os compostos listados acima sob a forma dos sais, incluindo sais de adição ácida. Os sais apropriados incluem aqueles formados com ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais da adição ácida serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, os sais de sais não-aceitáveis farmaceuticamente podem ser de utilidade na preparação e na purificação do composto em questão. Os sais de adição básicos podem também ser formados e serem farmaceuticamente aceitáveis. Para um exame mais completo da preparação e da seleção dos sais, sais farmacêuticos referidos na: Pharmaceutical Salts: Properties, Selectionf and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002).

0 termo "sal terapêuticamente aceitável" como usado aqui, representa sais ou formas zwitterionicas dos compostos da presente invenção que são água ou solúveis em oleo ou dispersos e terapeuticamente aceitável como definido aqui. Os sais podem ser preparados durante a isolação e a purificação finais dos compostos ou separada reagindo o composto apropriado sob a forma de base livre com um ácido apropriado. Os sais representativos da adição ácida incluem o acetato, ádipe, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenessulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, camforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloro, bromidrato, hidroiodido, hidroxietanossulfonato 2 (isetionato), lactato, maleato, malonateo, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, nafitilenossulfonato, nicotinato, 2 nafitalenossulfonato, oxalate, pamoate, pectinato, persulfato, 3 fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetate, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenossulfonato (p-tosilato), e undecanoate. Também, os grupos básicos nos compostos da presente invenção podem ser quaternizados com metil, etil, propil e butil, brometos e iodetos; sulfatos dimetil, dietil, dibutil, e diamil sulfatos; cloretos do decyl, lauril, miristil e esteril, brometos, e iodetos; e brometos benzil e fenetil. Os exemplos dos ácidos que podem ser empregados para formar terapeuticamente sais aceitáveis de adição incluem ácidos inorgânicos, tais como, ácidos clorídricos, hidrobromico, sulfúricos e fosfóricos e orgânicos tais como oxálico, maleico, succínico, e cítrico. Os sais podem também ser formados pela coordenação dos compostos com um íon alcalino terrestre ou alcalino. Entretanto, a presente invenção contempla o sódio, potássio, magnésio, e os sais de cálcio dos compostos divulgados aqui, e semelhante.

Os sais de adição básicos podem ser preparados durante a isolação e a purificação finais dos compostos reagindo um grupo carboxil com uma base apropriada, tal como o hidróxido, carbonato ou o bicarbonato de um cátion do metal ou com a amônia ou uma amina organica primária, secundária, ou terciária o. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem o lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e o alumínio, assim como cátions quaternários não-tóxicos de amina, tais como, o amônio, o tetrametilamônio, o tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina,tributilamina, piridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibenzilamina, N, N-dibenzilf enetilamina, 1 epenamina, e N, N1 dibenziletilenediamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição basica incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.

Enquanto puder ser possível para os compostos da invenção atual ser administrado como o produto químico bruto, é também possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Conformemente, fornecido aqui são formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de determinados compostos da presente invenção ou um ou mais sais, ésteres, pró-drogas, amidos ou solvates farmaceuticamente aceitáveis destes, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis destes e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. Os veículos devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e nao deletério ao receptor do mesmo. A formulação apropriada é dependente da rota da administração escolhida. Algumas das técnicas, dos veículos e dos excipientes conhecidos podem ser usados como apropriado e como compreendido na arte; por exemplo, em Remington Phamaceutical Sciences. As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser fabricadas de todas as maneiras conhecidas no estado da técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulagem, fabricação de drágeas, levigação, emulsão, encapsulamento, retenção ou compressão.

As formulações incluem aquelas apropriadas para uso oral, parenteral (incluindo subcutâneo, intradermal, intramuscular, intravenoso, intra-articular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdermal, retal e tópica embora a rota mais apropriada possa depender sobre, por exemplo, da condição e da desordem do receptor. As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por alguns dos métodos conhecidos na arte da farmácia. Tipicamente, estes métodos incluem a etapa de trazer na associação um composto da invenção atual ou um sal, um éster, um amido, uma pró- droga ou um solvato farmaceuticamente aceitável deste ("ingrediente ativo") com o veículo o qual constitui um ou mais ingrediente acessório. Geralmente, as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente conduzidas na associação do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, formando o produto dentro da formulação desejada.

Formulações da presente invenção apropriada para a administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como, cápsulas, sache ou comprimidos, cada um que contem uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulo; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou em um líquido não-aquoso ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão do líquido água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, um eletuário ou uma pasta.

As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas feitas de gelatina, assim como macias, as cápsulas fechadas feitas de gelatina e um plastif icante, tal como, o glicerol ou o sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos pela compressão ou por molde, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos comprensados podem ser preparado comprimindo em uma máquina apropriada o ingrediente ativo em um formato livre, tal como, um pó ou grânulo, misturado opcionalmente com as pastas, diluentes inertes ou lubrificantes, agentes ativos ou dispersantes de superfície. Os comprimidos moldadas podem ser feitos moldando em uma máquina apropriada uma mistura do composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcarados e podem ser formulados para fornecer a liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo. Todas as formulações para a administração oral devem estar nas dosagens apropriadas para tal administração. As cápsulas podem conter os ingredientes ativos na adição com enchimento, tal como, a lactose, as pastas tais como amidos e/ou lubrificantes, tais como, o talco ou o estearato e, opcionalmente, os estabilizadores do magnésio. Nas cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspendido em líquidos apropriados, tais como óleos graxos, a parafina líquida, ou polietileno glicois líquidos. Além disso, os estabilizadores podem ser adicionados. Os núcleos da drageia são fornecidos com os revestimentos apropriados. Com esta finalidade, as soluções concentradas do açúcar podem ser usadas, que podem opcionalmente conter a goma arábica, o talco, o polivinil pirrolidona, o gel de carbopol, dióxido de polietileno glicol, e/ou titânio, as soluções da laca, e misturas orgânicas apropriadas do solvente ou as solventes. Os corantes ou os pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos da drageia para a identificação ou caracterizar diferentes combinações de doses compostas ativas.

Os compostos podem ser formulados para a administração parenteral por injecção, por exemplo, pela injeção de bolus ou pela infusão contínua. As formulações para a injeção podem ser apresentadas no formato de unidade de dosagem, por exemplo, ampolas ou em multi recipientes de dosagem com um preservativo adicionado. As composições podem tomar formatos como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatoroios, tais como, agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. As formulações podem ser apresentadas em unidade de dosagem ou em uns recipientes multi-dosegem, por exemplo, ampolas e tubos de ensaio fechados e podem ser armazenadas no formato de pó ou em uma condição (Iiofilizada) liofilizada que exige somente a adição da água livre de pirogenios salina ou estéril líquida estéril do portador, por exemplo, imediatamente antes do uso. As soluções e as suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito previamente.

As formulações para a administração parenteral incluem soluções estéreis (oleosas) aquosas e não aquosas da injeção dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotonica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou os veículos lipofílicos apropriados incluem óleos graxos, tais como, o óleo de sésamo, ou ésteres sintéticos de ácido graxo, tais como, o oleato de etil ou triglicerideos ou lipossoma. As suspensões aquosas de injeção podem conter as substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como a carboximeti celulosel de sódio, sorbitol ou o dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter os estabilizadores ou os agentes apropriados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

Além disso, para as formulações descritas previamente, os compostos podem também ser formulados como uma preparação depot. Tais formulações ativas longas podem ser administradas pela implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscular) ou pela injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas polimericas ou hidrofobicas apropriadas de troca iónica, ou como frugalmente derivados solúveis, por exemplo, como um sal frugalmente solúvel.

Para a administração oral ou sublingual, as composições podem tomar o formato de comprimidos, loçoes, pastilha, ou géis formulados na maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aomatizante, tal como a sacarina e a acácia ou o tragacanto.

Os compostos podem também ser formulados em composições retal, tais como, os supositórios ou os enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais de supositórios, tais como, a manteiga de cacau, o polietileno glicol ou outros glicerideos.

Determinados compostos da presente invenção podem ser administrados topicamente, que é pela administração não- sistemica. Isto inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade oral e da instilação de tal composto na orelha, no olho e no nariz, tal que o composto não entra significativamente no fluxo de sangue. Ao contrário, a administração sistêmica refere a administração oral, intravenosa, intraperitoneal e

intramuscular.

As formulações apropriadas para a administração tópica incluem as preparações líquidas ou semi-Iiquid apropriadas para a penetração através da pele ao local da inflamação, tais como, géis, pomodas, loções, cremes, pomadas ou pastas, e colíro apropriadas para a administração ao olho, à orelha ou ao nariz. O ingrediente ativo para a administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% p/p (por peso) da formulação. Em determinadas incorporações, o ingrediente ativo pode compreender tanto quanto 10% p/p. Em outras incorporações, pode compreender menos de 5% p/p. Em determinadas incorporações, o ingrediente ativo pode compreender de 2% p/p a 5% p/p. Em outras incorporações, pode compreender de 0,1% a 1% p/p da formulação.

Os géis para a administração tópica ou transdérmica podem compreender, geralmente, uma mistura de solventes voláteis, solventes não voláteis e água. Em determinadas modalidades, o componente solvente volátil do sistema solvente tamponado pode incluir álcoois de alquila inferior (C1-C6), glicóis de alquila inferior e polímeros de glicol inferior. Em modalidades adicionais, o solvente volátil é etanol. O componente solvente volátil é considerado como agindo como um realçador de penetração, enquanto igualmente produz um efeito de resfriamento na pele à medida que evapora. A parcela de solvente não volátil do sistema solvente tamponado é selecionada dentre glicóis de alquileno inferior e polímeros de glicol inferior. Em determinadas modalidades, propileno glicol é usado. O solvente não volátil retarda a evaporação do solvente volátil e reduz a pressão de vapor do sistema solvente tamponado. A quantidade deste componente solvente não volátil, como com o solvente volátil, é determinada pelo composto ou pela droga farmacêutica sendo usados. Quando demasiado pouco do solvente não volátil está no sistema, o composto farmacêutico pode cristalizar devido à evaporação do solvente volátil, enquanto um excesso pode resultar em uma falta de biodisponibilidade à liberação pobre da droga da mistura de solvente. O componente de tampão do sistema solvente tamponado pode ser selecionado de qualquer tampão de uso geral na arte; em determinadas modalidades água é usada. Uma relação comum dos ingredientes é de aproximadamente 20% do solvente não volátil, aproximadamente 40% do solvente volátil e aproximadamente 4 0% de água. Há diversos ingredientes opcionais que podem ser adicionados à composição tópica. Estes incluem, mas não são limitados a, queIantes e agentes de gelificação. Agentes de gelificação apropriados podem incluir, mas não são limitados a, derivados semisintéticos de celulose (tais como hidroxipropilmetilcelulose) e polímeros sintéticos, e agentes cosméticos.

As loções incluem aquelas apropriadas para a aplicação à pele ou ao olho. Uma loção de olho pode compreender uma solução aquosa estéril que contem opcionalmente um bactericida e pode ser preparada por métodos similares àqueles para a preparação das gotas. As loções ou

os linimentos para a aplicação à pele podem igualmente incluir um agente para acelerar a secagem e resfriar a pele, tal como um álcool ou uma acetona, e/ou um umectante tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de rícino ou óleo do amendoim.

Cremes, ungüentos ou pastas são formulações semi- sólidas do ingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem ser feitos misturando o ingrediente ativo na forma finamente dividida ou pulverizada, sozinho ou em solução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com a ajuda de maquinaria adequada, com uma base graxa ou não graxa. A base pode compreender hidrocarbonetos tais como parafina dura, macia ou líquida, glicerol, cera de abelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como amêndoa, milho, amendoim, rícino ou oliva; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo tal como ácido esteárico ou oléico junto com um álcool tal como propileno glicol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente ativo na superfície tal como um surfactante aniônico, catiônico ou não-iônico tal como um éster de sorbitano ou um derivado polioxietileno do mesmo. Os agentes de suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas silicosas e outros ingredientes tais como lanolina, podem igualmente ser incluídos.

As gotas podem compreender soluções ou suspensões estéreis aquosas ou oleosas e podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente ativo em uma solução aquosa apropriada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro preservativo apropriado e, em determinadas modalidades, incluindo um agente ativo de superfície. A solução resultante pode, então, ser clareada por filtragem, transferida a um recipiente apropriado que é, então, selado e esterilizado por autoclave ou mantendo em 98-IOO0C por meias hora. Alternativamente, a solução pode se esterilizada por filtragem e transferida ao recipiente por uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas apropriados para a inclusão nas gotas são nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcônio (0,01%) e acetato de clorohexidina (0,01%). Solventes apropriados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propileno glicol.

Formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem os losangos que compreendem o ingrediente ativo em uma base flavorizada tal como sacarina e acácia ou tragacanto, e as pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base tal como gelatina e glicerina ou sacarina e acácia.

Para administração por inalação, os compostos podem convenientemente ser liberados de um insuflador, embalagens pressurizadas de nebulizador ou outros meios convenientes de liberar um spray de aerossol. As embalagens pressurizadas podem compreender um propelente apropriado tal como diclorodifluormetano, triclorofluormetano,

diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quantidade dosada. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflamento, os compostos de acordo com a invenção podem tomar a forma de uma composição seca de pó, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base apropriada de pó tal como lactose ou amido. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dosagem unitária em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens de blister das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.

As formulações preferidas de dosagem unitária são aquelas que contêm uma dose eficaz, como neste abaixo relatada, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.

Deve-se compreender que além dos ingredientes mencionados particularmente acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na arte tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas apropriadas para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

Os compostos podem ser administrados oralmente ou via injeção em uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dose para seres humanos adultos é geralmente de 5mg a 2g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem convenientemente conter uma quantidade de um ou vários compostos que são 3eficazes em tal dosagem ou como múltiplos das mesmas, por exemplo, unidades contendo 5mg a 5 0 0mg, geralmente ao redor de 10mg a 200mg.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e da modalidade particular de administração.

Os compostos podem ser administrados em várias modalidades, por exemplo, oralmente, topicamente ou por injecção. A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será de responsabilidade do médico assistente. O nível de dose especifico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, as dietas, o tempo de administração, a rota de administração, a taxa de excreção, a combinação de droga, a desordem precisa sendo tratada e a severidade da indicação ou da condição sendo tratada. Também, a rota de administração pode variar dependendo da condição e de sua severidade.

Em determinados exemplos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos descritos neste (ou um sal, éster, ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos) em combinação com outro agente terapêutico. Como exemplo somente, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente ao receber um dos compostos neste for hipertensão, então, pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, como exemplo somente, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos neste pode ser realçada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode somente ter benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico total ao paciente é realçado). Ou, como exemplo somente, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado administrando um dos compostos descritos neste com outro agente terapêutico (que igualmente inclui um regime terapêutico) que igualmente tenha o benefício terapêutico. Como exemplo somente, em um tratamento para o diabetes que envolve a administração de um dos compostos descritos neste, o benefício terapêutico aumentado pode resultar igualmente fornecendo ao paciente outro agente terapêutico para o diabetes. Em todo caso, não obstante a doença, desordem ou condição sendo tratada, o benefício total experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo aos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.

Em todo caso, os agentes terapêuticos múltiplos (pelo menos um dos quais é um composto da invenção atual) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os agentes terapêuticos múltiplos podem ser fornecidos em uma forma única unificada, ou em formas múltiplas (como exemplo somente, ou como uma pílula única ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em doses múltiplas, ou ambos podem ser dados como doses múltiplas. Se não simultâneo, o sincronismo entre as doses múltiplas pode ser de qualquer duração de tempo variando de alguns minutos a quatro semanas.

Assim, em um outro aspecto, a invenção atual fornece métodos para tratar desordens mediadas por PDE4 em um sujeito humano ou animal em necessidade de tal tratamento que compreendem administrar ao dito sujeito uma quantidade de um composto da invenção atual eficaz para reduzir ou impedir a dita desordem no sujeito em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento da dita desordem que é conhecido na arte. Em um aspecto relacionado, a invenção atual fornece composições terapêuticas que compreendem pelo menos um composto da invenção atual em combinação com um ou vários agentes adicionais para o tratamento de desordens mediadas por PDE4. Os compostos da invenção presente podem ser úteis em tratar doença, desordens e condições mediadas por PDE4. Em determinadas modalidades, os ditos compostos podem encontrar uso em tratar dor e inflamação agudas e crônicas. Os compostos da invenção atual podem ser úteis para tratar pacientes com neuropatia, dor neuropática, ou dor inflamatória tal como a distrofia/causalgia simpática de reflexo (ferimento do nervo), neuropatia periférica (que inclui neuropatia diabética), dor de câncer intratável, síndrome de dor regional complexa e neuropatia de retenção (síndrome de túnel de carpel). Os compostos podem igualmente ser úteis no tratamento da dor associada com herpes agudo (herpes-zoster) , neuralgia posterpética (PHN) e slndromes de dor associadas tais como dor ocular. Os compostos podem ainda ser úteis como analgésicos no tratamento de dor tal como analgesia cirúrgica, ou como um antipirético para o tratamento da febre. As indicações da dor incluem, mas não são limitadas a, dor pós-cirúrgica para vários procedimentos cirúrgicos que incluem cirurgia pós-cardíaca, dor dental/extração dental, dor resultando de câncer, dor muscular, mastalgia, dor resultando de ferimentos cutâneos, dor no final das costas, dores de cabeça de várias etiologias, incluindo a enxaqueca, e semelhantes. Os compostos podem igualmente ser úteis para o tratamento de desordens relacionadas a dor tais como alodinia táctil e hiperalgesia. A dor pode ser somatogênica (ou nociceptiva ou neuropática) , aguda e/ou crônica. Os inibidores de PDE4 da invenção atual podem igualmente ser úteis em condições em que NSAIDs, morfina ou opiáceos de fentanil e/ou outros analgésicos opiáceos seriam administrados tradicionalmente.

Além disso, os compostos da invenção atual podem ser usados no tratamento ou na prevenção da tolerância ao opiáceo em pacientes que precisam de analgésicos opiáceos protelados, da tolerância a benzodiazepina em pacientes que tomam benzodiazepinas e outro comportamento de vício, por exemplo, vício em nicotina, alcoolismo e desordens de comer. Além disso, os compostos e os métodos da invenção atual podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de sintomas de retirada de droga, por exemplo, tratamento ou prevenção de sintomas de retirada de opiáceo, álcool, ou vício em tabaco.

Além disso, os compostos da invenção atual podem ser usados para tratar resistência a insulina e outras desordens metabólicas tais como o arterosclerose que são associadas tipicamente com uma sinalização inflamatória exagerada.

A invenção atual abrange métodos terapêuticos usando novos inibidores seletivos de PDE4 para tratar ou prevenir doença ou condição respiratória, incluindo métodos terapêuticos de uso em medicina para prevenir e tratar uma doença ou condição respiratória incluindo: condições asmáticas que incluem asma induzida por alérgeno, asma induzida por exercício, asma induzida por poluição, asma induzida por frio e asma induzida por vírus; doenças relacionadas a asma, tais como hiper-reatividade das vias aéreas e doença de pequena via aérea; doenças pulmonares obstrutivas crônicas que incluem bronquite crônica com fluxo de ar normal, bronquite crônica com obstrução de via aérea (bronquite obstrutiva crônica), enfisema, bronquite asmática e doença bulosa; e outras doenças pulmonares que envolvem inflamação incluindo bronquilite, bronquioectase, fibrose cística, doença do aficcionado por pombo, pulmão de fazendeiro, síndrome da aflição respiratória aguda, pneumonia, pneumonite, ferimento de aspiração ou inalação, embolismo gordo no pulmão, inflamação de acidose do pulmão, edema pulmonar agudo, doença de montanha aguda, hipertensão pulmonar aguda, hipertensão pulmonar persistente da síndrome recém-nascida, perinatal de aspiração, da doença da membrana hialina, tromboembolismo pulmonar agudo, reações heparina- protamina, sepsis, status asthamticus, hipoxia, dispnéia, hipercapnéia, hiperinflação, hipoxemia e tosse. Além disso, os compostos divulgados neste encontrariam uso no tratamento de desordens alérgicas tais como reação de hipersensibilidade tipo atrasada, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica

e sinusite crônica.

Outras desordens ou condições que podem ser tratadas pelos compostos da invenção atual incluem inflamação e desordens relacionadas. Os compostos da invenção atual podem ser úteis como agentes anti-inflamatórios com o benefício adicional de ter efeitos secundários significativamente menos prejudiciais. Os compostos podem ser úteis para tratar artrite incluindo, mas não limitada a, artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil, artrite reumática aguda, artrite enteropática, artrite neuropática, artrite psoriática, artrite reativa (síndrome de Reiter), e artrite piogênica, e doenças auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, síndromes hemolíticas, hepatite auto-imune, neuropatia auto-imune, vitiligo (tiroidite auto-imune), tiroidite de Hashimoto, anemias, miosite que inclui polimiosite, alopecia greata, síndrome de Goodpasture, hipofitis, e fibrose pulmonar.

Os compostos podem igualmente ser úteis para tratar osteoporose e outras desordens relacionadas ao osso.

Estes compostos podem igualmente ser usados para tratar condições gastrintestinais tais como esofagite de refluxo, diarréia, doença de intestino inflamado, doença de Crohn, gastrite, síndrome de intestino irritável, doença de Graves (hipertireoidismo), enterocolite necrotizante e colite ulcerosa. Os compostos podem igualmente ser usados no tratamento da inflamação pulmonar, tal como aquela associada com as infecções virais e fibrose cistica.

Além disso, os compostos da invenção podem igualmente ser úteis em pacientes de transplante de órgãos ou sozinhos ou em combinação com imunomoduladores convencionais. Exemplos de condições a serem tratadas nos ditos pacientes incluem reação enxerto versus hospedeiro (isto é, doença enxerto versus hospedeiro), rejeições de aloenxerto (por exemplo, rejeição aguda de aloenxerto e rejeção crônica de aloenxerto), ferimento de reperfusão de transplante e rejeição adiantada de transplante (por exemplo, rejeção aguda de aloenxerto).

Ainda adicionalmente, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de prurite e vitiligo.

Os compostos da invenção atual podem igualmente ser úteis em tratar dano de tecido em doenças como doenças vasculares, dores de cabeça da enxaqueca, nodosa de periarteritis, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo I, doença de junção neuromuscular que inclui miastemia gravis, doença da matéria branca que inclui esclerose múltipla, sarcoidosis, nefrite, síndrome nefrótica, histiocitose da célula de Langerhans, glomerulonefritis, ferimento de reperfusão, pancreatitie, cistite intersticial, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, periodontis, hipersensibilidade, inchaço ocorrendo após ferimento, isquemias que incluem isquemia miocárdica, isquemia cardiovascular e isquemia secundária à parada cardíaca, cirrose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gran negativa, síndrome de choque tóxico, ataque cardíaco, ferimento de reperfusão de isquemia, disfunção de órgãos múltiplos, restenose que inclui restenose em seguida cirurgia de desvio coronário, e semelhantes. Os compostos da invenção atual podem igualmente ser úteis para o tratamento de determinadas doenças e desordens do sistema nervoso. As desordens do sistema nervoso central em que a inibição de PDE4 pode ser útil incluem as demências corticais que incluem doença de Alzheimer e prejuízo cognitivo suave (MCI), dano ao sistema nervoso central resultante de ataque cardíaco, isquemias que incluem isquemia cerebral (tanto isquemia focai, ataque trombótico como isquemia global (por exemplo, secundário à parada cardíaca) e trauma. As desordens neurodegenerativas em que a inibição de PDE4 pode ser útil incluem degeneração de nervo ou necrose de nervo em desordens tais como hipoxia, hipoglicemia, epilepsia e em casos de trauma do sistema nervoso central (CNS) (tais como a medula espinhal e lesão na cabeça), convulsões e toxicidade de oxigênio hiperbárico, demência, por exemplo, demência pré-senil e demência relativa a AIDS, caquexia, coréia de Sydenham, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), síndrome de Korsakoff e imbecilidade em relação a uma desordem de vaso cerebral. Desordens adicionais em que a inibição de PDE4 pode provar ser útil incluem neuropatias do sistema nervoso central e periférico (que incluem, por exemplo, a neuropatia IgA, neuropatia membranosa e neuropatia idiopática), polineuropatia demielinante inflamatória crônica, mielite transversal, doença de Gullain-Barre, encefalite e canceres do sistema nervoso. Desordens da função CNS em que os inibidores de PDE4 podem encontrar uso incluem desordens de sono, esquizofrenia, depressão, depressão ou outros sintomas associados com a Síndrome Premenstrual (PMS), e ansiedade.

Além disso, os compostos da invenção atual podem igualmente ser úteis em inibir a atividade de PDE4 para a melhora das desordens sistêmicas que incluem hipotensão sistêmica associada com choque hemorrágico séptico e/ou tóxico induzido por uma grande variedade de agentes; como uma terapia com citoquinas tais como TNF, IL-I e IL-2; e como um adjuvante a imunosupressão a curto prazo na terapia de transplante.

Ainda outras desordens ou condições que podem ser

tratadas pelos compostos da invenção atual incluem a prevenção ou o tratamento de câncer, tal como câncer coloretal, e câncer de seio, pulmão, próstata, bexiga, cervix e pele. Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento e na prevenção de neoplasias que incluem, mas não se limitam a, câncer de cérebro, câncer de osso, leucemia, linfoma, neoplasia derivada de célula epitelial (carcinoma epithelial), tal como carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, câncer gastrintestinal, tal como câncer de lábio, câncer de boca, câncer esofágico, câncer de instestino delgado e câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer da mama e câncer de pele, tal como canceres de célula escamosa e célula basal, câncer de próstata, carcinoma de célula renal e outros canceres conhecidos que afetam células epiteliais em todo o corpo. A neoplasia pode ser selecionada de câncer gastrintestinal, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer da mama e da pele, tal como cânceres de célula escamosa e célula basal. Os compostos e os métodos do presente podem igualmente ser usados para tratar a fibrose que ocorre com terapia de radiação. Os compostos e os métodos do presente podem ser usados para tratar os sujeitos que têm pólipos adenomatosos, incluindo aqueles com polipose adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, os compostos do presente e os métodos podem ser usados para impedir que os pólipos se formem em pacientes com risco de FAP. Os compostos da invenção atual podem ser usados no tratamento de doenças oftálmicas, tais como o olho seco, glaucoma, neovascularização corneana, neurite ótica, síndrome de Sjogren, degeneração de gânglio retinal, isquemia ocular, retinite, retinopatias, uveites, fotofobia ocular e inflamação e dor associadas com ferimento agudo ao tecido do olho. Especificamente, os compostos podem ser usados para tratar retinopatia glaucomatosa e/ou retinopatia diabética. Os compostos podem igualmente ser usados para tratar a inflamação ou dor pós-operatória como de cirurgia oftálmica tal como cirurgia de catarata e cirurgia refrativa.

Além disso, os compostos da invenção atual podem ser usados no tratamento de cólicas menstruais, dismenorréia, parto prematuro, endometriose, tendinite, bursite, condições relacionadas a pele tais como psoríase, eczema, queimaduras, queimadura de sol, dermatite, pancreatitie, hepatite, planus do líquene, esclerite, escleroderma, dermatomiosite e semelhantes. Outras condições em que os compostos da invenção atual podem ser usados incluem diabetes (tipo I ou tipo II) , o arterosclerose, parada cardíaca congestiva, miocardite, arterosclerose, isquemia cerebral, angiogênese, hipertensão pulmonar e aneurisma aórtico.

Os compostos atuais podem igualmente ser usados em co-terapias, parcialmente ou completamente, no lugar de outras terapias anti-inflamatórias convencionais, como junto com esteróides, NSAIDs, inibidores seletivos de COX-2, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas LTB4 e inibidores da hidrolase LTA4. Os compostos da invenção atual podem igualmente ser usados para prevenir dano de tecido quando combinados terapeuticamente com agentes anti-bacterianos ou antivirais.

Além de serem úteis para o tratamento humano, os compostos e as formulações da invenção atual são igualmente úteis para o tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de exploração agrícola, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.

MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS PARA PREPARAR COMPOSTOS

Os seguintes esquemas praticar a presente invenção.

Esquema 1 <formula>formula see original document page 60</formula> Esquema 2

<formula>formula see original document page 60</formula>.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 60</formula> Quando R contiver um éster: <formula>formula see original document page 61</formula> Quando R101 contiver um brometo:

<formula>formula see original document page 61</formula> invenção é ainda ilustrada pelos seguintes

EXEMPLO 1

8-(Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4 ■ ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona

<formula>formula see original document page 61</formula> Etapa 1

Ácido sulfúrico (3,0 raL, 56 mmol) foi adicionado gota a gota por 2 minutos a uma solução de 3-hidróxi-4- metoxibenzoato de metila (3,64 g, 20 mmol), hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (340 mg, 1,0 mmol), nitrato de isopropila (5,0 mL, 50 mmol), e diclorometano (40 mL) a 0°C. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, mantida por 4 5 min., e então resfriada bruscamente com água gelada (100 mL). Esta mistura foi extraída com diclorometano (250 mL de χ 2) . Os extratos combinados foram secos, filtrados, concentrados, e purificados por cromatografia de sílica-gel (4: l->3: 7; hexanos: acetato de etila) para fornecer 3-hidróxi-4-metóxi- .2-nitrobenzoato de metila: MS (ESI): 228.4.

Etapa 2

Uma mistura de 3-hidróxi-4-metóxi-2-nitrobenzoato de metila (1,14 g, 5,0 mmol), bromociclopentano (0,7 mL, 6,5 mmol), carbonato de potássio (2.0 g, 14 mmol), e acetonitrila anidra (15 mL) foi refluxada sob N2. Após 19 h, a reação foi deixada esfriar à temperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromatografia de silica-gel (4: 1-+3: 2; hexanos: acetato de etila) para fornecer 3- (ciclopentilóxi)-4-metóxi-2- nitrobenzoato de metila: MS (ESI): 296.5.

Etapa 3

Uma mistura de 3-(ciclopentilóxi)-4-metóxi-2- nitrobenzoato de metila (750 mg, 2,54 mmol), 10% Pd/C (50% H2O, 500 mg, 0,23 mmol de Pd), e metanol (10 mL) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2. Após 21 h, a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer 2-amino-3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzoato de metila: MS (ESI): 266.5.

Etapa 4

Uma solução de 2-amino-3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzoato de metila (5,54 g, 20,9 mmol), anidrido acético (21,0 mL, 222 mmol), e dioxano (35 mL) foi aquecida a 40°C sob N2 por 17 h e então deixada esfriar à temperatura ambiente. A água (10 mL) foi adicionada, e após 15 min. de agitação, a reação foi concentrada para fornecer 2-acetamido-3- (ciclopentilóxi)-4-metoxibenzoato de metila: MS (ESI):307.9.

Etapa 5

Uma solução de 2-acetamido-3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzoato de metila (6,42 g, 20,9 mmol) e THF anidro (60 mL) foi adicionada através da bomba de seringa (1 mL/min) a uma solução de KHMDS (150 mL, 0,5M PhMe, 75 mmol) a -78°C sob N2. A reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente enquanto o banho expirou durante a noite. Após 17 h, a reação foi vertida em gelo/água (250 mL) , deixada agitar por 10 min., e as camadas foram separadas. A reação aquosa foi lavada com éter (15 0 mL), acidifiçada com HCl concentrado (7 mL) , e filtrada para fornecer 8-(ciclopentilóxi)-4- hidróxi-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona: MS (ESI): 276.0.

Etapa 6

Uma mistura de 8-(ciclopentilóxi)-4-hidróxi-7- metoxiquinolin-2(IH)-ona (350 mg, 1,3 mmol), acetato de amônio (4,0 g, 52 mmol), e m-xileno anidro (10 mL) foi aquecida a 150°C sob N2 por 48 h e então deixada esfriar à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a seco, diluída com água (25 mL), agitada por 2 min., sonicada por 1 min., e então agitada por 5 min. 0 sólido livre de fluxo foi filtrado, lavado com água (25 mL) , e bombeado a seco para fornecer 4-amino-8-(ciclopentilóxi)-7-metoxiquinolin-2 (IH)- ona: MS (ESI): 274.9.

Etapa 7

.4-Amino-8-(ciclopentilóxi)-7-metoxiquinolin-2(IH) - ona (340 mg, 1,24 mmol) foi adicionada em 3 parcelas durante 5 min. a uma mistura de hidreto de sódio (110 mg, 60%, 2,75 mmol) e DMSO (4 mL) à temperatura ambiente sob N2. Após 5 min., 3,4,5-tricloropiridina (271 mg, 1,49 mmol) foi adicionada. Após 19 h, mais hidreto de sódio (100 mg, 60%,2,5 mmol) foi adicionado seguido por mais 3,4,5- tricloropiridina (250 mg, 1,37 mmol). Após um adicional de 4h, a reação foi vertida em IM KH2PO4 (75 mL) e agitada por 5 min. Os sólidos foram filtrados, lavados com água (25 mL) , e então purificados em HPLC de fase reversa (3: 7-»l: 0; acetonitrila: água). Em alguns casos, purificação adicional por cromatografia em sílica-gel (1: 0^9: 1; diclorometano: metanol) foi necessária para fornecer 8-(ciclopentilóxi)-4- (3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (s, 1Η) , 8.86 (s, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 4.78 (s,1H) , 3.90 (s, 3H) , 1.83-1.48 (m, 8H) ; MS (ESI): 419.7.

EXEMPLO 2

.8-(Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilóxi)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 64</formula>

0 composto do título foi isolado da purificação do Exemplo 1, etapa 7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.28 (s,1H) , 8.84 (s, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 5.35 (s, 1H) ,4.97 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 1.86-1.43 (m, 8H) ; MS (ESI):420.7 .

EXEMPLO 3

.8- (CiclopropiImetóxi)-4-(3 , 5-dicloropiridin-4- ilamino)- 7-metoxiquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 64</formula>

O composto do título foi preparado de 3-hidróxi-4- metóxi-2-nitrobenzoato de metila (Exemplo 1, etapa 1) e (bromometil)ciclopropano seguindo os procedimentos esboçados no Exemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 9.91 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.87 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.78 (s,1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (d, 2H) , 1.27 (τη, 1H) , 0.45 (m, 2H) ,0.25 (m, 2H); MS (ESI): 405.8.

EXEMPLO 4

.8-(Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino-7-metóxi-1-metiIquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 65</formula> Etapa 1

Uma solução de 2-acetamido-3-(ciclopentilóxi)-4- metoxibenzoato de metila (1,6 g, 5,2 mmol, Exemplo 1, etapa 4) e THF anidro (30 mL) foi adicionada durante 5 min. a uma mistura de hidreto de sódio (230 mg, 5,75 mmol) e THF anidro (10 mL) a O0C sob N2. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e após 20 min., refrigerou-se de volta a 0 °C. Uma solução de iodometano (1,06 g, 0,0075 mol) e THF anidro (10 mL) foi adicionada durante 3 min. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e após 3 0 min. , concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (40 mL) e lavado com salmoura (10 mL χ 2) . A camada orgânica foi seca, filtrada, e concentrada para fornecer 3- (ciclopentilóxi)-4-metóxi-2-(N-metilacetamido)benzoato de metila: MS (ESI): 322.1.

Etapa 2

' O composto do título foi preparado de 3-

(ciclopentilóxi)-4-metóxi-2-(N-metilacetamido)benzoato de

metila seguindo os procedimentos esboçados no Exemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.75 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 7.92 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.90 (s,3H), 3.59 (s, 3H), 1.80-1.48 (m, 8H); MS (ESI): 433.9.

EXEMPLO 5

.8-(Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dimetilpiridin-4-ilamino-7- metoxiquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 66</formula>

O composto do título foi preparado de 4-bromo-3,5- dimetilpiridina e 4-amino-8- (ciclopentilóxi)-7-

metoxiquinolin-2 (IH)-ona (Exemplo 1, etapa 6) seguindo o procedimento esboçado no Exemplo 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 9.08 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.40 (s, 2H) , 7.88 (d,1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) ,2.13 (s, 6H) , 1.80-1.54 (m, 8H) ; MS (ESI): 380.2.

EXEMPLO 6

.1,3-Dibromo-8-(ciclopentilóxi)-4- (3,5- dicloropiridin-4-ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 66</formula>

N-Bromossuccinimida (0.118 g, 0.61 mmol) foi adicionada a uma solução de 4 -(3 , 5-dicloropiridin-4-ilamino)-8- (ciclopentilóxi)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona (0,100 g, 0,240 mmol, Exemplo 1) e DMF anidro (2 mL) a 0°C. Após 2 h a 0 °C, a mistura foi vertida em água, e o precipitado foi filtrado para fornecer 1,3-dibromo-8-(ciclopentilóxi)-4-(3,5- dicloropiridin-4-ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10.5 (s, 1H) , 8.59 (s, 2H) , 6.76 (d,1H), 6.61 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.82-1.51 (m,8H) ; MS (ESI) : 575.8 . EXEMPLO 7

.3-Bromo-8-(ciclopentilóxi)-4-(3 , 5-dicloropiridin-4- ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 67</formula> adicionada a uma solução de 4-(3, 5-dicloropiridin-4-ilamino)-8- (ciclopentilóxi)-7-metoxiquinolin-2 (IH)-ona (0,246 g,0,585 mmol, Exemplo 1) e DMF anidro (3 mL) a 0 °C. Após 4 h a 0 °C, a mistura foi vertida em água, e o precipitado foi filtrado. A solução saturada de tiossulfato de sódio (1 mL) foi adicionada a uma solução de bolo de filtro e metanol (5 mL) . Depois que o intermediário dibromo foi consumido por LCMS, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco, filtrado, e concentrado para fornecer 3-bromo-8- (ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 10.56 (s, 1H), 8.88 (Br s, 1H) , 8.42 (s, 2H) , 7.62 (d,1H) , 7.04 (d, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 1.84-1.51 (m,8H); MS (ESI): 497.8.

EXEMPLO 8

.8- (CiclopropiImetóxi)-4-(3,5-dimetilpiridin-4- ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona <formula>formula see original document page 67</formula> Uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilpiridina (1,16 g,6,21 mmol) e tolueno desgaseifiçado (5 mL) foi adicionada a

N-Bromossuccinimida (0,104 g, 0,585 mmol) foi

uma

mistura

de

4-amino-8-(ciclopropilmetóxi)-7- metoxiquinolin-2(IH)-ona (1,94 g, 7,45 mmol, intermediário para o Exemplo 3), Pd2 (dba)3, (0,28 g, 0,31 mmol), 2,2- diciclohexilfosforano triisopropilbifenil (0,59 g, 1,24 mmol), tert-butóxido de sódio (1,20 g, 12,4 mmol), e tolueno desgaseifiçado (20 mL) sob N2. A mistura foi aquecida a IlO0C por 2 h, deixada esfriar â temperatura ambiente, sonicada até que os sólidos se quebrem, e então filtrada através de Celite com EtOAc (500 mL) . 0 filtrado foi concentrado, purificado por cromatografia em silica-gel (0-»8% MeOH/CH2Cl2) , e então repurificado por HPLC de fase reversa (25-100% MeCN/H20) para fornecer 8-(ciclopropilmetóxi)-4-(3,5-dimetilpiridin-4-

ilamino) -7-metoxiquinolin-2 (IH)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 9.64 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.42 (s, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.54 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (d, 2H) ,2.15 (s, 6H) , 1.28 (m, 1H) , 0.47 (m, 2H) , 0.28 (m, 2H) ; MS (ESI): 365.8.

piran-2-ilóxi)etil)acetamido)benzoato de metila foi preparado de 2-acetamido-3-(ciclopentilóxi)-4-metoxibenzoato de metila (Exemplo 1, etapa 4) seguindo o procedimento esboçado no Exemplo 4 (exceto: solvente era DMF; temperatura era 33 °C; tempo era de noite) . MS ESI) : 458.2 (M+Na) .

EXEMPLO 9

.8- (Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino) -1- (2-hidroxietil) -7-metoxiquinolin-2 (IH) -ona

<formula>formula see original document page 68</formula>

Etapa 1

.3- (ciclopentilóxi)-4-metóxi-2-(N-(2-(tetrahidro-2H-

Etapa 2

.8- (Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino)-7-metóxi-l-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-

ilóxi)etil)quinolin-2(IH)-ona foi preparada de 3- (ciclopentilóxi)-4-metóxi-2-(N-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- ilóxi)etil)acetamido)benzoato de metila seguindo os procedimentos esboçados no Exemplo 1. (ESI): 570 (M+Na).

Etapa 3

Ácido p-toluenossulfônico (172 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 8- (ciclopentilóxi)-4-(3,5- dicloropiridin-4 -ilamino) -7-metóxi-l- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-ilóxi) etil)quinolin-2(IH)-ona (2,4 g, 4,4 mmol) e metanol (100 mL) . Após a agitação durante a noite, a reação foi concentrada, diluída com o diclorometano (100 mL) , e lavada então com NaHCO3 saturado (20 mL) seguido pela água (20 mL) . A camada orgânica foi seca, filtrada, concentrada, e recristalizada do éter de diclorometano/petróleo (1:2) para fornecer 8-(ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-1- (2-(hidroxietil)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.74 (s, 2H) , 8.73 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) ,7.11 (d, 1H) , 4.92 (S, 1H) , 4.65 (t, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 4.50 (t, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.32 (m 2H) , 1.80-1.48 (m, 8H) ; MS (ESI): 463.9.

EXEMPLO 10

.8- (Ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino) -1- (2-dimetilamino) etil) -7-metoxiquinolin-2 (IH) -ona <formula>formula see original document page 69</formula>

Etapa 1

Periodinano Dess-Martin (933 mg, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(ciclopentilóxi)-4-(3,5- dicloropiridin-4-ilamino)-1-(2-(hidroxietil)-T-

metoxiquinolin-2(IH)-ona (500 mg, 1,08 mmol, exemplo 9) e CH2Cl2 (30 mL) a 0 °C. Após 3 0 min. , a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Quando o material de partida foi consumido, a reação foi diluída com o diclorometano (25 mL) , lavada com NaOH aquoso (20 mL de χ 2) , e então lavada com água (20 mL) . A camada orgânica foi seca, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica-gel (1: .2-»l: 1; acetato de etila: éter de petróleo) para fornecer 2- (8- (ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-7- metóxi-2-oxoquinolin-1(2H)-il) acetaldeído: MS (ESI): 462.2.

Etapa 2

Isopropóxido de titânio (IV) (496 mg, 1,74 mmol) e .2- (8- (ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-7- metóxi-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetaldeído (400 mg, 0,87 mmol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de cloridrato de dimetilamina (144 mg, 1,74 mmol), trietilamina (176 mg, .1,74 mmol), e etanol absoluto (20 mL) . Após a agitação durante a noite, borohidreto de sódio (50 mg, 1,3 mmol) foi adicionado. Após um adicional de 3h, a reação foi vertida em amônia aquosa (30 mL) e então filtrada-lavada com diclorometano. O filtrado foi extraído com diclorometano (50 mL de χ 3). Os extratos combinados foram secos, filtrados, concentrados, e purificados por HPLC de fase reversa para fornecer 8-(ciclopentilóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)- .1-(2-(dimetilamino)etil)-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 8.75 (s, 1H) , 8.73 (s, 2H) , 7.91 (d, .1H) , 7.12 (d, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.71 (t, 2H) , 4.58 (m, 1H) , .3.90 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) , 2.04 (s, 6H) , 1.80-1.50 (m, 8H) ; MS (ESI): 491.0.

EXEMPLO 11

Ácido 6-(4-(3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-7-

metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8 -ilóxi)hexanóico Etapa 1

HCl concentrado (15 ml) foi adicionado a uma solução de 8-(ciclopropilmetóxi)-4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona (1,2 g, 2,90 mmol, exemplo 3) e metanol (8 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 4h e então concentrada. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 saturado, filtrado (lavado com etanol e éter), e seco para fornecer 4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-8- hidróxi-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona: MS (ESI): 352.

Etapa 2

Hidróxido de sódio (54 mg, 1,3 5 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-8-hidróxi-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona (380 mg, 1,08 mmol) e DMSO (20 ml) à temperatura ambiente sob N2. Após Ih, 6- bromohexanoato de etila (770 mg, 3,45 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 30°C por 5h. A reação foi resfriada bruscamente com gotas de água, vertida em 0,5 M KH2PO4, e extraída com EtOAc (10 0 mL χ 3) . Os extratos combinados foram lavados com água e então salmoura, secos, filtrados, concentrados, e purificados por cromatografia de sílica-gel (acetato de etila: éter pet.) para fornecer 6-(4-(3,5- dicloropiridin-4 -ilamino)-7-metóxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-ilóxi)hexanoato de etila: MS (ESI): 494.0.

Etapa 3

Hidróxido de litio (2,0 mL, IM, 2,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino)-7-metóxi-2-oxo-l,2-dihiroquinolin-8-ilóxi)hexanoato de etila (100 mg, 0,20 mmol), MeOH (2 mL) , e THF (8 mL) . A mistura foi agitada por 24h, resfriada bruscamente com IM HCl (30 mL) , e extraída com EtOAc (4 0 mL de χ 2) . Os extratos orgânicos foram secos, filtrados, e concentrados para fornecer ácido 6-(4 -(3,5-dicloropiridin-4-ilamino)-7-metóxi-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-8 -ilóxi)hexanóico: 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : δ 10.10 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.77 (s, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 3.90 (s,3H) , 2.22 (t, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) ; MS (ESI) : 465 . 8 .

EXEMPLO 12

4-(3,5-Dimetilpiridin-4-ilamino)- 8-isobutóxi-7- 0 composto do título foi preparado de 3-hidróxi-4- metóxi-2-nitrobenzoato de metila (Exemplo 1, etapa 1) e 1- bromo-2-metilpropano seguindo os procedimentos esboçados nos Exemplos 1 & 8 . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 9.39 (s, 1H) , 8.42 (S, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.51 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.74 (d, 2H) , 2.13 (s, 6H) , 2.13 (m, 1H), 0.97 (d, 6H); MS (ESI): 368.2.

EXEMPLO 13 4- (3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-8-(4- (dimetilamino)butóxi)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona .8- (4-Bromobutóxi)-4-(3 , 5-dicloropiridin-4-ilamino)-7-metoxiquinolin-2(IH)-ona foi preparada de 4-(3,5- dicloropiridin-4 - ilamino) -8-hidróxi-7-metoxiquinolin-2 (IH) - ona (exemplo 11, etapa 1) e 1,4-dibromobutano seguindo o procedimento esboçado no exemplo 11, etapa 2. MS (ESI):485.8.

Etapa 2

Uma solução de dimetilamina (1,5 mL, 2M THF, 3 mmol) foi adicionada a uma solução de 8-(4-bromobutóxi)-4- (3 , 5-dicloropiridin-4-ilamino) -7-metoxiquinolin-2 (IH) -ona (146 mg, 0,3 mmol) e DMSO (3 mL) . Após 2,5h, a reação foi vertida em 10% de K2CO3 (30 mL) e extraída com diclorometano (40 mL χ 2) . Os extratos combinados foram secos, filtrados, concentrados, e purificados por cromatografia de sllica-gel (1: 0-*4: 1; diclorometano: metanol com solução de NH4OH concentrada de 1%) e então HPLC de fase reversa (1: 9-1: 1; acetonitrila: água) para fornecer 4-(3,5-dicloropiridin-4- ilamino) -8- (4- (dimetilamino) butóxi) -7-metoxiquinolin-2 (IH) - ona: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 10.29 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 7.87 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 4.77 (s, 1H) ,3.99 (t, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.27 (t, 2H) , 2.13 (s,6H) , 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS (ESI): 451.0.

EXEMPLO 14 .4- (3,5-Dicloropiridin-4-ilamino)-8-(5- (dimetilamino) pentilóxi) -7-metoxiquinolin-2 (IH) -ona

O composto do título foi preparado de 4-(3,5- dicloropiridin-4 - ilamino) - 8-hidróxi-7-metoxiquinolin-2 (IH) - ona (exemplo 11, etapa 1) e 1,5-dibromopentano seguindo os procedimentos esboçados no exemplo 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 9.91 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 7.87 (d,1H) , 7.04 (d, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 3.96 (t, 2H) , 3.90 (s, 3H) ,2.19 (t, 2H) , 2.10 (s, 6H) , 1.76 (m, 2H) , 1.48-1.32 (m, 4H) MS (ESI): 465.0.

Os seguintes compostos podem geralmente ser feitos usando os métodos descritos acima. Espera-se que estes compostos quando feitos terão a atividade similar àquelas que foram feitas nos exemplos acima.

Os seguintes compostos são representados aqui usando o Sistema de Entrada de Linhagem de Entrada Molecular Simplificada, ou SMILES. SMILES é um sistema moderno de notação química, desenvolvido por David Weininger e Daylight Chemical Information Systems, Inc., que é construído em todos os principais pacotes de software do desenho da estrutura química comercial. 0 software não é necessário para interpretar "strings" de texto SMILES, e uma explanação de como traduzir SMILES em estruturas que podem ser encontradas em Weininger, D., J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1988, 28, 31-36. Todos os "strings" SMILES usados aqui foram gerados usando Accelry's Pipeline Pilot 6.0. Muitos nomes IUPAC usados aqui foram gerados usando CambridgeSoffs ChemDraw 10.0. <formula>formula see original document page 75</formula> COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(-0)N)Nc3c(C)cncc3Cl COc 1 ccc2C(~CC(~Ü)Nc2c 1 OCCCCN)Nc3c(F)cncc3F COcJ ccc2C(=CC(~0)Nc2c 10CC(-0)N)Nc3c(F)cncc3F NC(=0)C0c 1 c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)N c 3c(F)cncc 3 F COc 1 ccc2 C(=CC(-0)Nc2c 10CC(-0)N)Nc3 c(F)cncc3 Cl COcl ccc2C(-CC(-0)Nc2cl OCCCCN)Nc3c(C)cccc3C Cc 1 ccc«(C)c lNC2-CC(-0)Nc3c(0CCCCN)c(0CF)ccc23 CNCCCC0clc(0C)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c(C)cccc3C COe 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c] OCCCCCN)Nc3c(C)cccc3C COe 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(=0)N)Nc3c(C)cccc3C Cc 1 cccc(C)c 1 NC2=CC(=0)Nc3c(0CC(=0)N)c(0CF)ccc23 COc 1 cec2C(=CC(=0)Nc2c 1 OCCCC(=OM)Nc3c(C)eccc3C COc 1 ccc2C(-CC(-0yNc2c 10CCCC"N)Nc3c(C)cccc3F CNCCCCOe I c(0C)ccc2C(=CC(=0)Ne 12)Nc3c(C)cccc3F COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2cl0CCCCCN)Nc3c(C)cccc3F COe 1 ccc2C(=CC(~0>Nc2c 1 OCC(=0)N)Nc3c(C)cecc3F Ce 1 CCCC(F)C 1 NC2=CC(=0)Nc3c(0CC(=0)N)c(0CF)ccc23 COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 1 OCCCCf=O )N)Nc3c(C)cccc3F COc 1 cc-c2 C(-CC(-0)Nc2c 10CC (=0)N)N c3 c(C)cc cc3C I C0c]cc«2C(-CC(ss0)Nc2cl0CC(-0)N)Nc3c(C)cc(F)c<;3C COc S ccc2C(=CC(=0)Nc2d0CC(=0)N)Nc3c(C)cc{F)cc3F COc 1 coc2'C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCN)Nc3c(C)cc(O)cc3C C0elccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(=0)N^Nc3c(C)cc(0)ce3C COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c 10CC(=0)N)Nc3c(C)cc(0)cc3F COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC'CCN)Nc3c(F)cccc3F COcl cec2 C(-CC(í=0)Nc2 c 10CC(-0)N)Nc3c(F)cccc3F NC(-0)C0c 1 c(0CF)ccc2C(-CC(-0)Nc 12)Nc3c(F)cccc3F COeI ccc2 C(-CC(=0)Nc2 c 10CC (-0)N)Nc3c(F)ecec 3 Cl COe 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(-0)N)Nc3c(F)cc(F)cc3F COe 1 ccc2C(~CC(=0)Nc2c 1 ÜCC(-0)N)Nc3c(F)cc(0)cc3F

CN(C)CCCCOc 1 c(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)*c 12)Nc3c(C)cccc3C <formula>formula see original document page 77</formula> <formula>formula see original document page 78</formula> <formula>formula see original document page 79</formula> CN( CCC [Ni] (C XC)C)C(~0)CC CCOc 1 c(0C(F)(F)F)ccc2C(-CC(-0)Nc i 2)Nc3c(C)e ccc 3 Br

CN(CCC[N+](C KC)C)C(-D)CCCCC0c lc(0C(F)F)ccc2C(-CC(-0)Nc 12)Ne3c(C)cc cc3Br

COc 1 ccc2 C(=CC(=0)Nc2c 1 OCCCCCC(s2O)N [C@@H](Cc3ccc(0)cc3 )C(=0)0)Nc4c (C)cccc4Br

CCCN(C)CCCC0cl c(0C(F)(F)F)ccc2C(CC(=0)Nc 12)Nc3c(C)cc(F)cc3C COc 1 ccc2 C(=CC(=0)Nc2 c 1 OCGCCN3CCCCC3)Nc4c(C)cc(F)cc4C Cc 1 cc(F)cc(C)c 1 NC2=CC{=0)Nc3c(0CCCCN4CCCC4)c(0CF)ccc23 CCCCCN(C)CCCCCOclc(0C^)ccc2C(=CC<=0)Ncl2)Nc3c(C)cc(F)cc3C Cclcc(f)cc(C)€lNC2^C(=0)Nc3c<0CCCCCn4nccn4)c(0C(F)F)ccc23 Cc 1 cc(f)cc(C)c 1 NC2==CC(=0)Nc3c(0CCCCC0c4ccncc4)c(0CCF)(F)F)ccc23 Cc I cc(F)cc(C)c 1NC2=CC(=0)lNc3c(0CCCCCCn4ccnc4)c(0C(F)F)ccc23 Cc lcc(F)cc(C)c I NC2=CC(=0)Nc3c(0CC(=0)0CC[N I=J(C)(C)C )c(OCF)cce23 CN(C)CCCN(C)C(O)CCC0c 1 c(0CF)ccc2C(=CC(-0)Nc 12)Nc3c(C)cc(F)cc3C

Cc 1 cc(F)cc(C)c 1NC 2=CC(=O)Nc3c(0CCCCC(=0)OCC [N+J(C)(C)C )c(0C(F)(F)F)c cc23

Cc 1 cc(F)cc(C)c lNC2<;C(=0)Nc3c(0CCCCC(=0)N4CCCfC@B]4C(=0)0)c(0CF)c cc23

C0elccc2C(=CC(=0)Nc2cl0CCCCCC(=0)N(C)CCN(C)C)Ne3c(C)ce(F)cc3C

Cc I cc(F)cc(C)c 1 NC2=CC(=0)Nc3c(0CCCCCC(=0)N4CCC[C@H]4C(=0)0)c(0C( F)(F)F)ccc23

Cc lcc(F)cc(C)c 1 KC2h:C(=0)Nc3c(0CCCCCCX^)N[C@@H](Cc4ccccc4)C(=0)0) c(OCF)ccc23

Cclcc(F)cc(F)c!NC2=CC(=0)Nc3c(OCCCCn4cnnn4)c(0C(F)F)ccc23

Cc 1 cc(F)cc(F)c I NC2=CC(-0)Nc3c(OCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)(F)F)ccc23

COc 1 ccc2 C(-CC(-0)Nc2c 10CCCCO[C@@H]3O[C@H](C0)EC@@H](O)EC@H](0)[C@H]30)Nc4c(C)cc(F)cc4F

CCCCN(C)CCCCCOc 1 c(0C(F)F)ccc2C(-CC(=0)Nc 12)Nc3c(C)cc(F)cc3F Cc 1 CC(F)CC(F)Cl NC2-CC(=0)Nc3c(0CCCCC0c4ccncc4)c(0CF)ccc23 COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2cl OCCCCCCN)Nc3c(C)cc(F)cc3F <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> <formula>formula see original document page 83</formula> C0clccc2C(-CC(~0)Nc2cl 0CCCCCC(~0)N[Cr«}!Íi;Il](Cc3ccccc3)C(~0)0)Nc4c(C) cc(0)cc4C

Cc 1 cc(0)cc(C)c I NC2=CC(=0)Nc3c(OCCCCCC(-0)N(C(Í(âiH](C0)C(=0)0)c(0C( F)(F)F)ccc23

Cc 1 CC(O)CC(F)C lKC2-CC(-0)Kc3c(0CCCCn4cccn4)c(0CF)ccc23

COCCOCCCCOc I c(0C(F)(F)F)ccc2C(-CC(-0)Nc 12)Nc3c(C)cc(0)cc3F CCCN(C)CCCCCOc 1 c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(C)cc(0>cc3F Cc 1 CC(O)CC(F)C 1 NC2=CC(=0)Nc3c(0CCCCCn4cccn4)c(0C(F)F)ccc23 Cc I cc(0)cc(F)c 1 NC2-CC(=0)Nc3c(0CCCCCn4ncnn4)c(0C(FXF)F)ccc23 CNCCCCCCOc 1 c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)lSlc3c(C)cc(0)ce3F C0CC0CCCCCC0clc(0C')ccc-2C(=CC(=0)Ncl'2)Nc3c(C)c5c(0)cc3F Cc I cc(0)cc(F)c 1 NC2=CC(=0)Mc3c(0CC(=0>N)c(0C(F)(F)F)ccc23 COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(=0)N[C@@H](CC(C)C)C(-0)0)Nc3c(C)cc(0)cc3 F

Cc 1 cc(0)cc(F)clNC2~CC(=0)Nc3c(0CC(~0

Cc l cc(0)cc(F)c 1NC2=CC(=0)Nc3c(0CCCC(=0)N4CCNCC4)c(0C(F>F)ccc23 CKlCCN(CCl)C(HD)CCC0c2c(0CF)ccc3C(=CC(==0)Nc23)'Nc4c<C)cc(0)cc4F Cc 1 cc(0)cc(F)c 1 NC2=CC(=O)Nc3c(0CCCC(=0)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=0) 0)c(0C(F)(F)F)ccc23 COc 1 ccc2C(-CC(=0).Nc2c 10CCCCC(-0)N3CCNCC3)Nc4c(C)cc(0)cc4F

CC(C)[C#H](NC(=0)CCCC0c I c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(C)cc<0)cc3F)C(=0)0

COc lccc2C(=CC'( =0)Mc2c 10CCCCCCX=0)NCC[N+J(C)(C)CyN c3 c(C)cc(0)cc3 F Ccl cc(0)cc(F)cl NC2=CC(-0)Nc3c(OCCCCCC(-0)NIC@@H](Cc4€gc<0)cc4)C(=0

}0)C(0C(F)P)GCC23

CCN(CC)CCCCOc1C(0C}ccc2C(-CC(-0)NC12)Nc3C(C) Cc 1 cc(0)cc(C1)c INC2—CC(-0)Nc3c(0CCCCN4CCCCC4)c(0C(FXF)F)ccc23 Cc 1 cc(0)cc(Cl)cl NC2=CC(-0)Nc3c(0CCCCN4CCC(F)C4)c(0C(F)F)ccc2 3 CCNCCCCCOcI c(0CF)ccc2C(~CC(-0)Nc 1 2)Nc3c(C)cc(0)cc3CI CCCN(CT)CCCCCOc1c(0C(F)F)ccc2C(~CC(~0)NC 12)NC3c(C)CC(0)CC3CI COc 1ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCCn3cnnc3)Nc4c(C)cc(0)cc4Cl <formula>formula see original document page 85</formula> <formula>formula see original document page 86</formula> <formula>formula see original document page 87</formula> CCNCOCCCCCCOc I c(0C(F)(F)F)ccc2C(CC{=0)Nc 12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(0)0 COCCOCCCCCCOc I c(0C)ccc2C(-CC(-0)Ncl 2)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=0)0 Cc 1 cc(cc(Ct)c 1 JvC2~CC(~0)Nc3c(0CCCCCCÕCCDCC0CC0)c(0C(F)F)ccc23)C(=0)0

CN(CCP^+3(CKC)C)C(-0)C0clc(0C(F)(^F)ccc2C{-CC(HD)NcJ2)!Nc3c(C)cc(cc3C l)C(=0)0

Cclcc(cc(CI)clNC2=CC(=0)Nc3c(OCCCC(-O)N4CCNCC4)c{0C(F)F)ccc23)C(=O) O

Cc 1 cc(cc(C!)c 1 NC2=CC(-Ü)Nc3c(0CCCCC(=0)NCC(=0)0)c(0C(F)F)ccc23)C(-0) O

Cc 1 cc(cc(Cl)cll^C2HrC(=0Wc3c(OCCCCO(=O)N(C@@H3ÍCc4ccccc4)C(HD)O^( 0CF)ccc23)C(=0)0

CSCC[Crã«H](NC(=0)CCCC0c1 c(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc í2)Nc3c(C)cc(cc3C l)C(=0)0)C(=0)0

CN1 CCN(CC I )C(~0)CCCCC0c2c(0CF)ccc3C(-CC(~0)Nc23)Nc4c(C)ccícc4CÍ)C( -0)0

COc 1 cce2C(=CC(=0)N!c2 e 10CCCCCC(=0)N [C@@H](C0)C(=0)0)Nc3c(C)cc(cc3 CI)C(=0)0

CN(C)CCCCOc 1 c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(C)ce(cc3Br)C(=0)0 COe 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCCN3 CCOCO)Nc4c(C>ceíec4Br)C(-0)0 Ce I cc(cc(Br)c I NC2=CC(=0)Nc3c(OCCCCCOCCOCCO)c(OCF)ccc23)C(=0)0 Ce I cc(cc(Br)c lNC2=CC(=0)Nc3c(0CCCCCCN)c(0C(F)F>ccc23)C{=0)0 C0clccc2C(=C'C(==0')'Nc2cl0CCCCCCM3CCCC3)Nc4c(C)c-c(cc4Br)C(=0)0 Cclcc(cc(Br)clNC2=CC(=0)Nc3c(OC'CCCCCn4cnnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2cl OCC(=0)N[C@@H](Cc3c[iiH]c4cc€cc34>C(=0)0)Nc5e (C)cc(cc5 Br)C(-0)0

Cc 1 cc(cc(Br)c INC2=CC(-0)Nc3e(0CC(-0)N[C(aífa.H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=0) 0)c(OCF)ccc23)C(-0)0

COc 1 ccc2C;(-CC(-0)Nc2c 10CCCCC(-0)N3CCN(C)CC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(-0) O

Cclcc(cc(Br)clNC2=CC(=0)Nc3c(0CCCCCC(=0)N)c(0C(F)F)ccc23)C(=0)0 <formula>formula see original document page 89</formula> Fc I CCCC(CI)C 1 NC2OC(O)Nc3c{0CCCCn4nccn4)c(0C(F)(F)F)ccc23 COCCOCCOCCOCCCCOc 1 c{0C(F)F)ccc2C(CC(O)Nc12)Nc3c(F)cccc3CI COc 1 cec2C(™CC(0)Nc2 c .1 OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cccc3Cf Fc 1 cccc (CI) c 1 NC2=CC(=0)Nc 3 c (OCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23 FCOc 1 ccc2C(™CC(-0)Nc2c I OCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cccc4CI

OCCOCCOCCCCCCOc 1 c(0C(F)(F)F)ccc2C(-CC(=0)Ncl 2)Nc3c(F)occc3Cl C:N(CCC[N+J(CXC)C)C(-0)COc t c(0CF)ccc2C«;C(O)Nc t2)Nc3c(F)cccc3CI CN1 CCN(CC I )C(=0)C0c2c(0C(F)(F)F)ccc3C(=CC(-0)Nc23)Nc4c(F^ccc4CI COc 1 ccc2C(~CC(~0)Nc2 c 10CC(=0)N[C@@H](CCCCN)C(==0)0)Nc3c(F)cccc3CÍ COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 1OCC CC(=0)N[C@@H] (C)C(=0)0)Nc 3c(F)c ccc3 C t

0C(K>)[C@H](Cclccc(0)ccl)Na^)CCCCk2^0CF)ccc3C(<:C<-0)Nc23)Nc4c(F )eccc4CI

C[C{S)@H](0)fC@H](NC(^)CCC0clc(0C(F)F)ccc2C(-3C1)C(=0)0

CN(CC|>l+](C)(C)C)C<=0)CCCCDclc(0CF)ccc2C(-CC(=0)Nc 12)Nc3c(F)cccc3Ct 0C(O)CNC(O)CCCLOc 1 c(0C(F)F)ccc2C(=CC(-0)Nc 12)Nc3c(F)cccc3CI C[C@@H](0)[C@B](NC(=0)CCCC0cl c(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Ne3c(F) cccc3CI)C(=0)0

OC(O) [ C @H](Cc 1 cnc[n.H] I )NC (O)CCCCC0c2 c(OC(F)(F)F )ccc 3 C(=CC(0 )Nc2 3 )Mc4c(F)cccc4CI

NC(=0)C[C@H](NC(=0)CCCCC0cIc(0C{F)F)ccc2C(=CC(-0)Ncl2)Nc3c{F)cccc3 Ci }C (O)O

C0clccc2C(=CC(=0)Mc2cl0CCCC0c3cccnc3)Nc4c(F)cccc4Br FC(F)Oc1 ccc2C(-CC(=0)Nc2c 1 OCCCCCN3CCC{F)CC3)Nc4c(F)cccc4Br FCOc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCC0c3 ccccm3)Nc4c(F)cccc4Br CNCCCCCCOc 1 c(0C(F)F)ccc2C(-CC(O)Nc 12)Nc3 c(F)cccc3 Br COCCN (C)CCCCCCOc I c(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(O)Nc 12)Nc3c(F)cccc3Br FCOc I ccc2C(=CC (O)Nc 2 c I OCCCCCCN3CCC(FXF)C3)Nc4c(F)cccc4Br NC(O)COc 1 e(0C(F)F)ccc2C(OC(O)Nc 12)Nc3c(F)cccc3Br CC [C (ãj H ](C)[C@H ](N C(O)COc 1 c (OC F)ccc 2C(~CC(0).Nc 12)N c3 c(F)eccc 3 Br)C( =0)0 <formula>formula see original document page 91</formula> <formula>formula see original document page 92</formula> <formula>formula see original document page 93</formula> <formula>formula see original document page 94</formula> <formula>formula see original document page 95</formula> CCCCN(C)CCCCOc I c(0C(F)(F)F)ccc2C(-CC(=0)Nc 12)Nc3c(F)cc(.cc3F)C(=0)0 CÕclccc2C(-CC(-Ü)Nc2cl0CCCC0CC0CCO)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=0)0 COCCOCCOCCOCCCCOc l c(OC F)eoc2C(=C C<=0)Ne 12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(-0)0 0C(=0)clcc(F)c(NC2=CC(=0)Nc3c(0CCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)cl 0C(-0)cl cc(F)c(NC2-CC(=0)Nc3c(0CCCCCrv4cnnc4)c(0CF)ccc23)c(F)cl

COCCOCCOCCOCCCCCOc 1 c(0C)ccc2C(CC(-0)Nc 12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(0)0 COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c 10CCCCCCN3CC0CC3)Nc4c(F)cc(cc4F)C(-0)0 0C(=0)c 1 cc(F)c(NC2=CC(=0)Nc3c(OCCC€CCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c 1 COc 3 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(~0)NCC pN+] (C)(C)QNc 3 c{F)ee(ce 3 F )C(~0)0 CN(C)CCN(C)C(=0)C0c 1 c(OCF )ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3e(F)c«(cc3 f )C(=0 )0 CN(CCC[N+](CXC)C)C<K>)CCC(kJc(OC(FXF)F)ccc2C(^C(H3)Hcl2)Nc3c(F)cc( cc3F)C(=0)0

0C(-0)clcc(F)c("NC2-CC(-0)Nc3c(0CCCC(-0)N4CCNCC4 )c(OC(F)F)ccc23')c(F) cl

COc 1 ccc2C(=CC(~0 )Nc2 c 1 ÜCCCC(^Ü)N[«§í^ (=0)0

0C(=0)[C@@H] ICCCNI C(=0)CCCC0c2c(0C(F)F)ccc3C(=CC(=0)Nc23)Hc4c(F) cc(cc4F)C(=0)0

C[C@@H J(0)[C@e](NC(=0)CCCCOci c(0C(F)(F)F)cec2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(F) cc(cc 3 F)C(-0)0)C(-0)0

C0cJccc2C(=CC(=0)Nc2c!0CCCCCC(=0)N[C@#H](CC(C)OC(=0)0)Nc3c(F)cc (cc3F)C(~0)0

CS(X(C@B](NC(=0)C0CC.CX)c 1 c(OC(F)F)ccc2C(KrC(H3)Ncl2)Nc3c(F)cc(cc3F) C(=0)0)C(-0)0

CSCC [C @H](NC(=O)CCCCC0c 1 c(0C(F)(F)F)cce2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(F)cc(cc3 F)C(-0)0)C(-0)0

COc 1 ccc2C(-CC(-0)Kc2c 10CCCCn3nccn3)Nc4c(F)cc(cc4CI)C(=0)0 OCCOCCCCOc I c(OC(F)(F)F)ccc2C(-CC(-0)Nc 12)Nc3c(F)cc(cc3CI)C(K))0 0C(-0)clcc(F)c(NC2-CC(=0)Nc3c(0CCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(0C(F)(F)F)ccc23 )c(CI)cl

COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCCn3cccn3)Nc4c(F)ce(cc4CÍ)C(=0)0 <formula>formula see original document page 97</formula> NC(-0)C[C@H](NCC-0)C0c I c(0C(F)F)ccc2C(-CC(=0)Nc 12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C( -0)0)C(-0)0

CC(C)[C@H J(NC(=0)CCC0c1 c(ÜC(F)(F)F)ccc2C(-CC(-0)Nc I 2)Nc3c(F)cc(cc3 Br) C(=0)0)C(=0)0

NCCCC[C('«iH](NC(-0)CCCOc! c(0CtF)F)ccc2C<-CC(-0)Ncl 2 )Nc3c(F)cc(cc3Br) C(=0)0)C(=0)0

COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c 10€CCC(-0)N[Cfe@H](CC(-0)N)C(K))0)Nc3c(F)cc(c c3Br)C(=0)0

COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c 1 OCCCCC(-0)N3CCNCC3)Nc4c(F)cc(cc4Br)C{-0)0 CC(C)C [C@H)(NC(=0 )CCCCOc 1 c(0C(F)F )ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3 c(F)ec(ec 3 Br) C(=0)0)C{=0)0

CC[C@H](C)IC(®H](NC(=0)CCCC0clc(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc)2)Nc3c(F)c c(cc3Br)C(-0)0)C(=0)0

CN(C)CC0C(=0 )CCCCCOc t c(OCÍ F){ F )F)ccc2C(=CC (=0)N c 12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C (^0)0

C[C#@H](0)[C@H](NC(=0)CCCCC0clc(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc]2)Nc3c(F)cc(c c3Br)C(=0)0X:(=0)0

C0clccc2C(=CC(^)Nc2cl(K:CCCCC(=0)N[C(^/#HKCCX<))iN)C(<>)0)Nc3c(F^ c(cc3Br)C(-0)0

CCCNCCCCOc I c(0C)ccc2C(-CC(=0)Nc 12)Nc3c(Cl)cccc3CI

CCCKCCCCOclc(OC(F)F)ccc2C(=CC(=C>)Ncl2)Nc3c(CI)cccc3CI CCCNCCCCOc 1 c(0C(F)(F)F)ccc2C(-CC(=0)Nc l2)Nc3c(Cl)cccc3CI OCCOCCOCCOCCCCOc ί c (OCF) ccc 2C(=CC (=0 )Mc 12)Ne3c(Cl)eccc3Cl COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c .1 OCCCCCNC(-N)N)Nc3c(Cl)cccc3CI FC(F)(F)Oc lccc2C(=CC(=0)Hc2cl0CCCCCM3CC0CC3)Nc4c(CÍ)cccc4Cl FCOclccc2C(-CC(-O)Nc2clOCCCCCo3cccc3)Nc4o(Cl)cccc4Cl CCCCN(C)CCCCCCOc I c(0C(F)F)cce2C(-CC(-0)Nc 12)Nc3c(C!)cccc3CI FCOcl ccc2C(-CC(-0)Nc2cl0CCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(CI)cccc4C[ CN(C)CCOC (~0)CQc 1 c(OCF)ccc2C(=CC(™0)Nc 12JNc3 c(C l)cccc3Cl COc 1 ccc2C(-CC(^0)Nc2c 10CC<®0)N{C)CCCN(C)C)Nc3c(Cf)cccc3CI <formula>formula see original document page 99</formula> <formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula> CCCNCCCCCCOc 1 c(0C(F)F)ccc2C(=CC(-0)Kc 12)Nc3c(Cl)cc(0)cc3Cl COc 1 ccc2C<~CC(«0)Nc2c 1OCCCCCCN 3CCC(F)CC3)Nc4c(CI)cc(0)cc4CI Oc 1 cc(CI)c(NC2-CC(-0)Nc3c(0CCCCCC0c4cccnc4)c(0C(F)(F)F)ccc23)c<CI)c 1 COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CC(=0)0CCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(0)cc3C[ 0C(-0)CNC(-0)C0c 1 c(0C(F)(F)F)ccc2C(£2CC(-0)Nc 12)Nc3c(C])cc(0)cc3C I COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c 10CCCC(-0)NCC(=0)0)lSc3c(CI)cc(0)cc3Cl CSCC[C @B](NC(=30)CCC0c 1 c(OC(F)F)c0c2C(-CC{-O)Nc 12)Nc3 c(Cl )cc(0)cc3 Cl) C(=0)0

NCCCC(C@H](NC(-0)CCC0c] c(0C(FXF)F)ccc2C(-CC(=O>Nc i2)Nc3c<Cf)cc<0)c c3CI)C(=0)0

0C(<^)[C@H)(Cclcnc[nH]l)NCe0)CCC0c2c(0CF)ecc3C(=CC(=0)Hc23)Nc4c(Cl )cc(0)cc4CI

NC(=0)CCCC0clc(0CF)ccc2C(=CC(-0)Nc!2)Nc3c(Cl)cc(0)cc3CI 0C(=0)CNC(=0)CCCC0c 1 e(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(Cl)cc(0)cc3CI C[M^3(CXC)CCNC4=0)CCCCCOC1C(0CF)CCC2C(= CI

COc 1 cec2C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCCC(=0)NCC (=0)0)Nc3 c(CI)cc( 0)cc3 Cl 0C(=0)[C@H](Cc I cccce l)NC(=0)CCCCC0c2c(0C(F)F)ccc3C(=CC(=0)Ne23>Nc4 c(CI)cc(0)cc4Cl

CCN(CC)CCCCOclc(OCF)ccc2C(-CC(=sO)Ncl2)Nc3c(CI)ccCO)cc3B:r

COe 1 ccc2C(-CC(-0yNc2c 10CCCCN3CCCCF)(F)C3)Nc4c{CI)cc(0)cc4Br Oc i cc(Cl)c(NC2=CC(=0)Nc3c(0CCCC0c4cccnc4)c(0C(F)F)ccc23')c(Br)c 1 C0c.lccc2C(=CC(=0)Nc2cl0CCCCClSf)Nc3c(Cl)cc(0)cc3Br Oc 1 ec(Cl)c(NC2s;CC(=0)Nc3c(0CCCCCN4CCC.C(F)C4)c(0C(F) F)ccc23)c(Br)c l COCCOCCCCCOc 1 c(0CF)cec2C(=CC(=0)Mc 12)Me3c(Ci)ce(0;>cc3Br

CCCCN(C)CCCCCCOcl c(0C(F)F)ccc2C(=CC(-0)Nc 12)Nc3e(Cl)cc(0)cc3Br Oc i cc(Cí)c(NC2-CC(-0)Nc3c(0CCCCCC0c4ccccn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c I Oc 1 cc(C])c(NC2-CC(-0)Nc3c(OCC(0)N4CCNCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c I COe 1 ccc2C(=CC(=0)lS'c2c 1 OCC(-0)N[C#@H}(CCSC)C(-0)0)Nc3c(Cl)cc(0)cc3 Br <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula> CCN(CC)CCCCCCOc I c(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(Br}cccc3Br FC(F)(F)Oc I ccc2C(~CC(~0)Nc2 c 1OCCCC CCN3 CCOCC3 )Nc4c(Br)cccc4Br FCOc 1 ccc2C(-CC(=0)Ne2c 1 OCCCCCCn3cccn3)Nc4e(Br)cccc4Br CNl CCN(CC 1 )C(=0)C0c2c(0C(F)F)ccc3C(==CC(=0)Nc23)Nc4c(Br)cccc4Br C[C@H](NC(-0)C0cl e(0CF)ccc2C(=CC(=O)Ne 12)Nc3c(Br)cccc3Br)C(0)0 C[N+](CXC)CCNC'(=0)CCC0c I c(0CF)ccc2C(=CC(=0)1s5c 12)Nc3c(Br)cccc3Br C [C@H](N C(-0)CCC0c I c (O C(F) F)cc c 2 C(^CC(=0 )Nc 12)Nc3c(B r)cc c c3 B r)C(-O) O

0C(=0)[C@Hl(Cclc[nH]c2c0cccl2)NC(=0)CCC0c3c(0C(FXF)F)ccc4C(=CC(=0)N c34)Nc5c(Br)cccc5Br

C[N+](CXC)CCNC(=0)CCCC0cIc^0CP)ccc2C(=<^C(=0)Nc.l.2)Nc3c(B.r)cccc3Br C0clccc2C(=CC(=0)Nc2cI. 0CCCCC(=0)'N[C@@H](CC(C)C)C(==0)0)Nc3 c(Br)ccc c3Br

CN(C)CCN(C)C(=0)CCCCCOcIc(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nci2)Nc3c(Br)cccc3 Br

CN(CC[N+](C)(C)C:)C(-0)CCC:CC0c l c(0C(F)F)ccc2C(<;C(-0)Nc 12)Nc3c(Br)ccc c3Br

FCOc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c 10CCCCCC(=0)N3CCNCC3)Nc4c(Br)ccec4Br

C0c1ccc2C(<:C(=0)Nc2cl0CCCCCC(-0)N[C@@H](CC(K))N)C(<))0)Nc3c(Br)

cccc3Br

FCOc I ecc2C(-CC(-0)Nc2c I OÇCCCN3CCCC(FXF)C3)No4c(Br)cc(F)cc4Br FC(F)Oc 1ccc2C(=CC(=0)Nc2cl0CCCCN3CCC(.F)(F)CC3)Nc4c(Br)cc{F)cc4Br C0CCN(C)CCCCC0c]c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c{Br)cc(F)cc3Br C0clccc2C(=CC(=0)Nc2cJ0CCCCCN3CC0CC3)Nc4c(Br)cc(F)ec4Br Fc I c c( Br)c(N'C 2=CC (=0)N c3 c(0CCCCCn4cc cc4)c(OC(F)(r)F)c cc2 3 )c( Br) c 1 FCOc lccc2C(ssCC(-0)Nc2c 10CCCCCn3 cmn3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br CNCCCCCCOc I c(0CF)ccc2C(=CC(-0)Nc 12)Ne3c(Br)cc(F)cc3Br FC(F)Oc I ccc2C(-CC(=0 )Nc2c 1 OCCCCCCo 3ccim3)Nc4c(Br)ec(F)cc4Br NCCCC[C@H](NC(=0)C0c 1 c(OCF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12 )Nc3c(Br)cc(F)cc3 Br)C(- 0)0 <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(-O)N[C@@H](CO)C(-O)O)Nc3c(Br)cc(cc3Br) C(-O)O

CN(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(-O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O

CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F){F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br) cc(cc3Br)C(-O)O

C[C@H](NC(-O)CCCCCOc1c(OCF)cec2C(-CC(-O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(-O) O)C(=O)O

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC'CC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(Br)c c(cc3Br)C(=O')O

CCN(CC)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(C)crt cc4C

Cc1cncc(C)c1NC2s=CC(=0)Nc3c(0CCCCn4nccn4)c(0C(F)F)ccc23

Cclcncc(C)c1NC2=CC(=0)Nc3c(OCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23

CNCCCCC0c1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(-O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

COCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(-CC(-O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1GCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(C)cncc4C

Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Ne3c(OCCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23

Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4cccoc4)c(OC(F)F)ccc23

COc1ccc2C{-CC(-O)Nc2c1OCCCCCCN(C)C)Nc3c(C)cncc3C

CCNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(-O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C

C[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2a=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(=O)O

Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OC-C(=O)K4CCC[Ç@H]4C(=O)O)c(OC(FXF)F)cc c23

COc1cc e2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3cceec3)C(=O)O)Nc4c(C)cncc4 C

C[C@@H](O)[C@H](NC(O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C( O)O

Cc1cncc(C)c1NC2=CC(K))Nc3c{OCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCCF)F)ccc23 <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula> <formula>formula see original document page 112</formula> C[C@@I]](0)[Cí«)I1J(NC(-0)CCCCOc 1c(OC(F)(F)F)ccc2C(-CC(=O)Nc 12)Nc3c(C) cncc3Br)C(0)0

COc 1 ccc2C(-CC(-0)Nc2c 1OCCCC C(=O)N[C(üi@:H](Cc3cnc[nHJ3)C(=O)O)Nc4c(C )cncc4Br

CN(C)CCNC(K))CCCCC0c 1 c(OC(F)(F )F)ccc2C(-CC (-O)Nc 12)Nc3c(C)cncc3 Br CN(CCC[N+3(CXC)€)C(=0)CCCCCOc I c(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc ? 2)Nc3c(C)cn cc3Br

Cc l CtiCC(Br)C I NC2-CC(=O)Nc3c(0CCCCCC(=0)N4CCNCC4)c(0CF)ccc23 COc 1 ecc2C(~CC(~0)Nc2c 10CCCX:CC(-0)N3CCC[C^H]3C(-0)0)Nc4c(C)cncc4 Br

FCOcl ccc2C(=CC(=0)N c2c 1OCCCCN 3CCCCC3 )Nc4c(F)cncc4 F FC(F)0cIccc2C(=CC(-0)Nc2cJ0CCCCN3CCCC(F)C'3)Nc4c(F)ciicc4F FClCCN(CCCC0c2c(0C(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F)Cl COc 1 cec2C(=CC(=ü)Nc2c 1 OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cncc4F ççc^CCCCC0c4c^0C(F)(FW)cc^C(^C(s=O-)Nc42)Nc3c(F')cncc3F CCN(C)CCCCCOclc(0C(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc 12)Nc3c(F)cncc3F COCCN (C)CCCCCOe lc(0C)ccc2C(=CC(=O)Nc 12)Nc3c(F)cncc3F FCOcl ecc2C(=CC{=O )Ne2e 10CCCX-Cn3 cri nc3)Nc4c(F)c nee4F COCCN(C)CCCCCCOc I c(0C)ccc2C(=C C(=O)Nc 12)Nc3c(F)cncc3F FCOclcc02C(-CC(-O)Nc2clOCCCC:CCN3CCC(F)CC3)Nc4e(F)cnec4F FclciKc(F)c!NC2-CC(-O)Nc3c(0CCCCCCn4ncnn4)c(0C{F)(F)F)ccc23 FC(F)Oc1 ccc2C(=@C(-O)Nc2cl OCCCCCCOc3ccccn3)Ne4c(F)ciicc4F C0CC0CCCCCC0clc(0C)ccc2C(=CC(=O)Ncl2)Nc3c(F)cncc3F C[N+](C)(C)CCNC(-O)CQe 1 c(0CF)ccc2C(=CC(=O)Nc 12)Nc3c(F)cncc3F COclccc2C(=CC(K))Nc2cl0CC(-O)N(C)CCC{N+](CXCK)Nc3c(F)cncc3F

CC(C)C [C@H](NC(-O)C0c I c(OC{F)(F)F)ccc2C(-CC(=O)Ncl 2)Nc3e{F)cncc3F)C{ =O)O

0C(K)>[C@H](Ce I c[nH]c2cccccl 2)NC(-=O)COc3c(OCF)ccc4C(=CC(-O)Nc34)Nc5 c(F)cncc5F

OC(sO) [C@H](Cc I cnc[nH] I)NC(-O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c (F)cnec4F <formula>formula see original document page 114</formula> <formula>formula see original document page 115</formula> <formula>formula see original document page 116</formula> <formula>formula see original document page 117</formula> OC(=O)[C@H](Cclc[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCOc3c(OCF)ccc4C(=CC(=O)Nc34)N c5c(Cl)cncc5Cl

OC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C( =O)O

COc1ccc2C(-CC=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)Nc3c(C l)cncc3Cl

OC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCOclc(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C1)cncc3Cl )C(=O)O

OC(=O)CNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3C1

NCCCC[C#Hl(NC(=O)CCCCOclc(OCF)ccc2C(CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C( =O)O

OC(=O)CC [C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc 3Cl)C(=O)O

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(Cl) cncc3Cl

NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Ncl2)Nc3c(Cl)cncc3Cl

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)OCCN(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Cl

C[C@@H](0)[C@H](NC(=0)CCCCC0c1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Ncl2)Nc3c(Cl) cncc3cl)C(=O)O

NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC( =O)N c 12)Nc3c(Cl)cn cc3Cl)C(=O)O

CCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(-CC(=O)Nc 12)Nc3c(Cl)cncc3Br

FClCCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br)Cl

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3cccc3)Nc4c(Cl)cncc4Br

FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Ne4c(Cl)encc4Br

FC1CCN(CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)cec3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cnec4Br)Cl

COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnoc3)Nc4c(Cl)cncc4Br

FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3ncnn3)Nc4c(Cl)cncc4Br

COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br

NCCCCCCOclc(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br

COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br FC(F)Oc I ccc2C(=CC(0)Nc2c 1 OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(CI)cncc4Br COCCOCCCCGCOc 1 c(0C)ccc2C(=CC(-0)Nc 12)Nc3c(Cl)cncc3 Br NC(=0)C0c 1 c(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(CI)cncc3Br COc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2c IOCC (=0)0CC [N+] (C)(C)(C)Nc 3 c(CI)cncc3 Br CC(C)[C@H](NC(=0)C0c1c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=0)0 0C(=0)[CH](Cc 1 CCC(O)CC 1 )NC(=0)C0c2c(0C(F)F)ccc3C(=CC(=0)Nc23)Nc4c(C l)cncc4Br COc 1 ccc2 C(=CC(=0 )Nc2c1OCCCC(=0)N [C@@H ] (C)C(=0)0 )Nc 3c(Cl )cncc3 Br 0C(=0)[C@H](Cc1ccc(0)ccl)NC(=0)CCC0c2c(0C(F)(F)F)ccc3C(=CC(=0)Nc23) Nc4c(Cl)cncc4Br 0C( =0)C [0@Η](ΝC(=0)CCC0c1c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3 Br)C( =0)0

0C(=0)CC [C@H](NC(=0)CCC0c1c(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc12)N c3 c(CI.)cncc3 Br)C(=0)0

COc1ccc2C(=CC(=0)Nc2cl0CCCCC(=0)0CC[N+](C)(C)C)Nc3c(Cl)cnce3Br CN(C)CCCN(C)C(=0)CCCCOc1c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c(Cl)cncc3Br CSCC{C@H](NC(=0)CCCC0clc(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c(Cl)cncc3Br)C (=0)0 0C[C@H](NC(=0)CCCC0clc(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br) C(=0)0

COc1ccc2C(=CC(=0)Nc2cI0CCCCCC(-0)N[C@@H](Cc3ccc(0)cc3)C(=0)0)Nc4c (CI)cncc4Br

CSCC[C@H](NC(=0)CCCCC0cl c(0CF)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C( =0)0

0C(=0)C[C@H](NC(=0))CCCCC0clc(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c(Cl)cn cc3Br)C(/-0)0

NC(=0)CC[C@H](NC(=0)CCCCC0clc(0C(F)F)ccc2C(=CC(=0)Ncl2)Nc3c(Cl)cnc c3Br)C(=0)0

NC(=N)NCCCCOcl c(0C(F)(F)F)ccc2C(=CC(=0)Nc 12)Nc3c(Br)cncc3Br FC(F)Oc 1 ccc2C(=CC(=0)Nc2cl 0CCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Br)cncc4Br FCOc1ccc2C(=CC(=0)Nc2c1OCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cncc4Br <formula>formula see original document page 120</formula> C[C@H](NC(-0)CCCCC0clc(PC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br) C(=O)0

CC(C[C@H](NC(=O)CCCCCOclc(OC(F)F)ccc2C(-CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br )C(=0)O

C0c1ccc2C(=CC(=O)Nc2c]OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)O)Nc4c(Br )cncc4Br

NC(-0)CC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(-CC(-0)Ncl2)Nc3c(Br) cncc3Br)C(=O)O

A atividade dos compostos nos exemplos 1-14 como os inibidores PDE4 é ilustrada no seguinte ensaio. Os outros compostos listados acima, que não foram feitos e/ou testados ainda, são previstos para ter a atividade também neste ensaio.

Novo protocolo do ensaio da atividade biológica PDE/AK

As fosfodiesterases regulam a atividade do monofosfato de adenosina cíclico do segundo mensageiro (cAMP) hidrolisando cAMP ao monofosfato de adenosina (AMP). Nós desenvolvemos um novo ensaio bioluminescente de alta produção de PDE/AK para medir a atividade de fosfodiesterases. No ensaio de PDE/AK, o AMP produziu da hidrólise de cAMP por fosfodiesterase é convertido ao difosfato de adenosina (ADP) pela atividade de fosofotransferase de adenilato quinase (igualmente conhecido como ADK ou mioquinase). Adenilato quinase catalisará a conversão de 1 mol de AMP e 1 mol de ATP em 2 moles de ADP. Assim a conversão de AMP para ADP resultará a perda subseqüente de ATP. A diminuição da concentração de ATP pode ser monitorada como a saída clara usando luciferase em uma reação que exija ATP para produzir luz. 0 ensaio de PDE/AK usa luciferase, que catalisa a produção de luz de ATP presente na mistura da reação. A quantidade de luz emissora é inversamente proporcional ao nível de AMP presente na reação. Os compostos de teste são incubados com os inibidores de fosfodiesterases e fosfodiesterase que irão diminuir a taxa de hidrólise de cAMP e diminuir a produção subseqüente de AMP. Assim os inibidores de f osf odiesterases diminuirão a conversão de ATP a ADP e o resultado na grande emissão da luz.

Os compostos podem ser selecionados para a potência funcional em ensaios bioquímicos in vitro para que sua habilidade iniba a atividade de enzimas fosfodiesterase (PDE) . Um novo ensaio acoplado de PDE/AK foi utilizado para medir a atividade inibitória dos compostos em isoformas de PDE. 0 domínio catalítico de PDE4B foi fundido a um tag de afinidade hex-histidina de amino-término e purificado. A enzima de PDE4B foi incubada com os compostos por 10 minutos. 0 substrato AMP cíclico, ATP e adenilato quinase foram então adicionados à mistura da enzima de PDE e incubados por 45 minutos à temperatura ambiente. Um ensaio de deteção ATP comercial, reagente de deteção ATP de Perkin Elmer's easyLite, foram então adicionados para medir a quantidade relativa de ATP presente na reação. Após 10 minutos de incubação, o sinal luminescente foi dosado com o Perkin Elmer Viewlux ou Molecular Devices e Analyst. Roflumilast e Rolipram são os controles positivos usados no ensaio.

O ensaio de PDE/AK pode ser executado com qualquer fosfodiesterase dependente cCAMP, e pode ser executado em placas de 96, 3 84, ou 153 6 cavidades. Ao contrário de outros ensaios da atividade de fosfodiesterase, o ensaio de PDE/AK não exige substratos radioativos, substratos modificados, grânulos, ou anticorpos, os quais cada um tem desvantagens. Especificamente, o uso de substratos radioativos em um ensaio da atividade de fosfodiesterase exige protocolos especiais para a manipulação e a eliminação do lixo, e a produção reduzida. Os substratos modificados adicionam a complexidade adicional do potencial alterando a ligação ao local catalítico de fosfodiesterase. Os substratos modificados fluorescentes podem causar artefatos de fluorescência que podem interferir na interpretação de resultados do ensaio. O uso dos grânulos que ligam seletivamente ao cAMP ou AMP pode causar uma complexidade adicional na manipulação do reagente. 0 uso dos anticorpos que ligam seletivamente ao cAMP ou AMP pode ser extremamente caro com um sinal relativamente pequeno à relação de ruído. Conseqüentemente, o novo ensaio de PDE/AK representa métodos conhecidos simples, de custo benefício alternativo.

Adicionalmente, os mecanismos de ensaio de PDE/AK oferecem vantagens as quais os tornam úteis para comparação a outros ensaios de atividade de fosfodiesterase. Em ensaios convencionais, nos quais a concentração de cAMP é inversamente proporcional à saída de bioluminescência (tal como, Cambrex Biosciences's PDELight), fosfodiesterase catalisa a hidrólise de cAMP ou AMP que é convertida subseqüentemente ao ATP, consumida por uma enzima de luciferase, e resulta em uma saída bioluminescente aumentada. Um inibidor de fosfodiesterase impede a hidrólise de cAMP ou AMP e resulta conseqüentemente em uma saída bioluminescente diminuída. Entretanto, os compostos que exibem a atividade da inibição de luciferase deveriam marcar como um positivo falso para a inibição de PDE no ensaio convencional. Ao contrário, o novo ensaio de PDK/AK não marca inibidores de luciferase como positivo falso para a inibição de PDE porque a inibição de atividade de PDE resultaria em bioluminescência aumentada. Entretanto, os compostos que são capazes de inibir ambos PDE e luciferase seriam negativos falsos. Os compostos que inibem o adenilato quinase deveriam marcar como positivos falsos no novo ensaio de PDE/AK. 0 uso de ambos os tipos de ensaio, e a comparação dos dados de ambos, renderiam uma série de dados mais rica e mais confiável. Conseqüentemente, contemplado aqui é um método para deteção e quantificação da inibição de PDE que usa adenilato quinase acoplado a um ensaio de depleção de ATP.

Em determinadas realizações, o dito método compreende as etapas de:

.1. Uma primeira incubação, de PDE, ou uma isoforma isolada da mesma, com um composto a ser testado;

.2. Adição de ATP, cAMP, e substratos de AK;

.3. Uma segunda incubação do dito PDE;

.4. Acoplamento de meios para leitura da depleção de

ATP; e

.5. Leitura.

Em realizações adicionais, a dita primeira incubação é por entre aproximadamente 5 e aproximadamente 15 minutos; em contudo modalidades adicionais, a dita primeira incubação é por entre aproximadamente 10 minutos.

Em realizações adicionais, a dita segunda incubação se realiza por mais tempo do que aproximadamente 3 0 minutos; mais uma vez em realizações adicionais, a dita duração suficiente de tempo está entre aproximadamente 30 minutos e aproximadamente uma hora; mesmo em realizações adicionais, a duração suficiente de tempo é aproximadamente 4 5 minutos.

Em realizações adicionais, os ditos meios para leitura são um ensaio de luciferase. Ainda em realizações adicionais, o dito ensaio de luciferase é um ensaio de Perkin Elmer easyLite.

Em realizações adicionais, a dita leitura é feita em uma máquina para detectar um sinal luminescente. Ainda em realizações adicionais, a dita máquina é selecionada do grupo que consiste em um Perkin Elmer Viewlux, Molecular Devices Acques, e Molecular Devices Analyst.

Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 1.

TABELA 1. ATIVIDADE BIOLÓGICA <table>table see original document page 125</column></row><table>

ENSAIO IN VIVO Olho Seco Induzido por Inflamação de Glândula Lacrimal nos Coelhos

Uma descrição mais detalhada do ensaio usado aqui pode ser encontrada em Naglehout, TJ et al. , 2 0 05, "Preservation of Tear Film Integrity and Inhibition of Corneal Injury by Dexamethasone in a Rabbit Modelo f Lacrimal Gland Inflammation-Induced Dry Eye", J. Ocular Pharm.Ther., 21: 2. 139-148, a descrição da qual é por meio deste incorporado por referência como se escrito aqui em sua totalidade.

Iniciação do olho seco e tratamento Os coelhos (n=4/grupo) foram randomizados em grupos de tratamento e em BID topicamente dosado com o veículo maxidex ou droga teste que começa um dia antes da iniciação do olho seco. Cada coelho recebeu injeções bilaterais da glândula Iacrimal de solução salina ou ConA (3 00 pg/3 0 μΐ) e a dose ocular tópica foi continuada em BID durante todo o estudo.

Mancha na Córnea

A dessecação foi iniciada 1-2 horas seguindo injeção da glândula lacrimal colocando coelhos conscientes na câmara ambiental (10-15% de umidade/72°F). Depois de 72 horas consecutivas da exposição a este ambiente seco, os animais foram anestesiados e as suturas foram colocadas em cada pálpebra superior e mais baixa e levantadas para formar um copo córneo/conjuntival. O corante azul de metileno (1 mL, 1% em dH20) foi adicionado ao corpo por três minutos e o excesso removido lavando com 2 00 mL BSS®. 0 olho contralateral foi então manchado usando o mesmo procedimento. Os coelhos foram eutanizados imediatamente seguindo o procedimento de mancha e os olhos foram extirpados. As córneas foram isoladas com uma trefina e o perfurador da córnea de 9,5-mm foi colocado em 2 mL de acetona/sulfato de sódio saturado (7: 3, vol. /vol.). A absorvência do corante extraído foi determinada em 660 nm.

Tempo da dissolução do rasgo (TBUT)

TBUT foi determinado em um grupo separado de animais tratados. TBUT foi determinado instilando a fluoresceina de sódio a 5 pL no fim e manualmente piscando as pálpebras para distribuir a fluoresceína dentro da película da lágrima. Sob a observação da lâmpada de corte, o olho foi prendido aberto e o tempo por meio de um ou mais pontos pretos ou riscos apareceram na película da lágrima pré- corneal foi gravado. Os coelhos foram eutanizados durante 3 dias seguindo injeção de ConA.

Os dados relatados como NT referem-se ao exemplo que não está sendo testado.

TABELA 2. ATIVIDADE IN VIVO <table>table see original document page 127</column></row><table>

Da descrição antecedente, o versado na técnica pode facilmente verificar as características essenciais desta invenção, e sem partir do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptá- la aos vários usos e condições.

Claims

1. MÉTODO DE INIBIÇÃO DE PDE4, caracterizado por contactar PDE4 com um composto da fórmula estrutural IV <formula>formula see original document page 128</formula>(IV) ou um sal, éster, ou pró-droga do mesmo, onde: X3 é (CR18 R19) ; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo consistindo em -(CH2) SG1G2G3, acila, acilalquila, carboxialquila, cianoalquila, alcóxi, alcoxialquila, amidoalquila, amino, alquila, alquilalcóxi, aminoalquila, alquenila, alquinila, carboxila, carboxialquila, éter, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, aralquila, arila, guanidina, heteroarila, heteroaralquila, hidrogênio e hidroxialquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído; s é 1-8; G1 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi, amino, amido, carbonila, hidróxi, éter, aminoácido, e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, arila, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, no carboxilalquilamino, guanidina, um aminoácido e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, hidróxi, éter, carboxila, ácido hidroxâmico, um aminoácido, fosfonato, fosfoamida e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi e alquila inferior; R5 é selecionado do grupo que consiste em CR8R9)mW(CR10R11)n-e-(CR12R13)p-; W é selecionado do grupo que consiste em O, N(Rv) , C(O)N(Rv) , e SOq; m, n, e q são independentemente 0, 1 ou 2; p é 1 ou 2; R6 é selecionado do grupo que consiste em carboxila, alquilacarboxi, amido, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquila, heteroalquila, acila e ácido hidroxâmico, e qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída; R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila; e R18 e R19 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquila, aminoalcóxi e uma ligação.

2. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PDE4, caracterizado por compreender a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula IV (IV) ou um sal, éster, ou pr'-droga do mesmo, onde: X 3 é (CR18R19) ; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -(CH2)SG1G2G3, acila, acilalquila, carboxialquila, cianoalquila, alcóxi,alcóxialquila, amidoalquila, amino, alquila, alquilalcóxi, aminoalquila, alquenila, alquinila, carboxila, carboxialquila, éter, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, aralquila, arila, guanidina, heteroarila, heteroaralquila, hidrogênio e hidroxialquila, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; s é 1-8; G1 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, amino, amido, carbonila, hidróxi, éter, um aminoácido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, arila, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, carboxilalquilamino, guanidina, um aminoácido e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, hidroxi, éter, carboxila, ácido hidroxâmico, um aminoácido, fosfonato, fosfoamida e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R3 e R4 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi e alquila inferior; R5 é selecionado do grupo que consiste em (CR8R9)mW(CR10R11)n e -(CR12R13)p-; W é selecionado do grupo que consiste em O, N(R7) , C (O) N (R7) e SOq; m, n, e q são independente 0, 1 ou 2; ρ é 1 ou 2; R6 é selecionado do grupo que consiste em carboxila, alquilacarboxi, amido, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquila, heteroalquila, acila e ácido hidroxâmico, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e opcionalmente alquila inferior substituída; R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila; e R18 e R19 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquila, aminoalcóxi e uma ligação.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender que a dita doença mediada por PDE4 é uma doença oftálmica.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender que a dita doença oftálmica é selecionada do grupo que consiste em olho seco, glaucoma, neovascularization corneana, neurite ótica, síndrome de Sjogren, degeneração retinal de gânglio, isquemia ocular, retinite, o retinopatia, uveite, fotofobia ocular e inflamação e dor associadas com ferimento agudo ao tecido do olho.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender que o dito PDE4 é subtipo PDE4B.

6 . MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PDE4, caracterizado por compreender a administração de: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural IV <formula>formula see original document page 132</formula> OU um sal, um éster, ou uma pró-droga do mesmo, onde <formula>formula see original document page 132</formula>) ; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -(CH2)3G1G2G3, acila, acilalquila, carboxialquila, cianoalquila, alcóxi, alcoxialquila, amidoalquila, amino, alquila, alquilalcóxi, aminoalquila, alquenila, alquinila, carboxila, carboxialquila, éter, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, aralquila, arila, guanidina, heteroarila, heteroaralquila, hidrogênio e hidroxialquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; sé 1-8; G1 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, amino, amido, carbonila, hidróxi, éter, um aminoácido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, arila, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, carboxilalquilamino, guanidina, um aminoácido e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, hidroxi, éter, carboxila, ácido hidroxâmico, um aminoácido, fosfonato, fosfoamida e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R3 e R4 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alcóxi e alquila inferior; R5 é selecionado do grupo que consiste em (CR8R9)mW(CR10R11)n e -(CR12R13)p-; W é selecionado do grupo que consiste em O, N(R7), C(O)N(Rv) e SOq; m, n, e q são independente 0, 1 ou 2; ρ é 1 ou 2; R6 é selecionado do grupo que consiste em carboxila, alquilacarboxi, amido, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquila, heteroalquila, acila e ácido hidroxâmico, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e opcionalmente alquila inferior substituída; R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, hidroxialquila, aminoalquila e haloalquila; e R18 e R19 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, aminoalquila, aminoalcóxi e uma ligação; e b. um outro agente terapêutico.

7. COMPOSTO, caracterizapo por compreender a fórmula estrutural V <formula>formula see original document page 134</formula> (V) R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -(CH2)sG1G2G3, acila, acilalquila, carboxialquila, cianoalquila, alcóxi, alcoxialquila, amidoalquila, amino, alquila, alquilalcóxi, aminoalquila, alquenila, alquinila, carboxila, carboxialquila, éter, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, aralquila, arila, guanidina, heteroarila, heteroaralquila, hidrogênio e hidroxialquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; s é 1-8; G1 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, amino, amido, carbonila, hidróxi, éter, um aminoácido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, arila, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, carboxilalquilamino, guanidina, um aminoácido e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, hidroxi, éter, carboxila, ácido hidroxâmico, um aminoácido, fosfonato, fosfoamida e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R5 é selecionado do grupo que consiste em- (CR8R9)mW(CR10R11)n e -(CR12R13)p-; W é selecionado do grupo que consiste em O, N (R7) , C(O)N(Rv) e SOq; m, η, e q são independente 0, 1 ou 2; ρ é 1 ou 2; R6 é selecionado do grupo que consiste em carboxila, alquilacarboxi, amido, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquila, heteroalquila, acila e ácido hidroxâmico, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R7, e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, hidroxialquila, haloalquila e aminoalquila; R8, R9, R10, R11, R12 e R13 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e opcionalmente alquila inferior substituída; e R19 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior e haloalquila.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por qompreender que R7 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila inferior opcionalmente substituída.

9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, onde R6 é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído.

10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender que R19 é hidrogênio.

11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender que R6 é selecionado do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina e pirazina, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído.

12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender que R14 é hidrogênio.

13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por compreender que: R5 é -(CR8R9)mW(CR10R11)n-; m e η são ambos 0; W é N (R7) ; e R7 é hidrogênio.

14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreender que R2 é alquila inferior.

15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por compreender que: R1 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)3G1G2G3, alquila inferior,cicloalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; s é 1-6; G1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, arila, halo, heterocicloalquila e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, carboxila e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído.

16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por compreender que R2 é metila.

17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender que R6 tem uma fórmula selecionada do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 137</formula> R20,R21,R22,R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, amino e carboxila.

18. COMPOSTO, caracterizado por compreender a fórmula estrutural VI <formula>formula see original document page 137</formula> ou um sal, éster, ou uma pró-droga do mesmo, onde: R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -(CH2)sG1G2G3, acila, acilalquila, carboxialquila, cianoalquila, alcóxi, alcoxialquila, amidoalquila, amino, alquila, alquilalcóxi, aminoalquila, alquenila, alquinila, carboxila, carboxialquila, éter, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, aralquila, arila, guanidina, heteroarila, heteroaralquila e hidroxialquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; s é 1-8; G1 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, amino, amido, carbonila, hidróxi, éter, um aminoácido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, arila, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, carboxilalquilamino, guanidina, um aminoácido e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, hidroxi, éter, carboxila, ácido hidroxâmico, um aminoácido, fosfonato, fosfoamida e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R20 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, amino e carboxila.

19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender que R20 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila inferior.

20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender que R2 é alquila inferior.

21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por compreender que: R1 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)sG1G2G3, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; s é 1-6; G1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, arila, halo, heterocicloalquila e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; e G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, carboxila e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído.

22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por compreender que R2 é metila.

23. COMPOSTO, caracterizado por compreender a fórmula estrutural VII <formula>formula see original document page 139</formula> ou um sal, éster, ou uma pró-droga do mesmo, onde: R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -(CH2)sG1G2G3, acila, acilalquila, carboxialquila, cianoalquila, alcóxi, alcoxialquila, amidoalquila, amino, alquila, alquilalcóxi, aminoalquila, alquenila, alquinila, carboxila, carboxialquila, éter, heteroalquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, aralquila, arila, guanidina,heteroarila,heteroaralquila e hidroxialquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; s é 1-8; G1 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, amino, amido, carbonila, hidróxi, éter, um aminoácido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, arila, halo, haloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, carboxilalquilamino, guanidina, um aminoácido e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, amino, hidroxi, éter, carboxila, ácido hidroxâmico, um aminoácido, fosfonato, fosfoamida e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; R20 ， R22 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, amino e carboxila.

24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por compreender que R , R , e R sao selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, e alquila inferior.

25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por compreender que R2 é alquila inferior.

26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por compreender que: R1 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)sG1G2G3, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila, alguns dos quais podem opcionalmente ser substituídos; s é 1-6; G1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amido e zero; G2 é selecionado do grupo que consiste em alcóxi, arila, halo, heterocicloalquila e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído; e G3 é selecionado do grupo que consiste em alquila, carboxila e zero, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído.

27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por compreender que R2 é metila.

28. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste nos Exemplos 1 a 14.

29. COMPOSTO OU COMPOSIÇÃO, conforme a reivindicação 7 para uso como um medicamento.

30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender que é para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição de PDE4.

31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por compreender que o dito PDE4 é o subtipo PDE4B.

32. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado por compreender um composto conforme a reivindicação 7 junto com um portador farmaceuticamente aceitável.