BRPI0713582A2 - derivados de fenilpentadienoìla e seu uso como antagonistas de par um - Google Patents

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BRPI0713582A2
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Abstract

DERIVADOS DE FENILPENTADIENóILA E SEU USO COMO ANTAGONISTAS DE PAR UM. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral em que R1 e R2 iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou halogênio, CN ou NO2, com R1 e R2 não representado hidrogênio simultaneamente, m representa 1 ou2, n representa 0,1 ou 2R3 represneta fenila substaituída ou não por um ou mais resíduos escolhidos em halogênio, hidroxila ou C1-C6 alquila; C2-C6 alquila substituída ou não por um ou mais resíduos escolhidos em halogênio ou hidroxila; cicloalquila; piridina; tiofeno; pirrol substituído ou não por C1-C6 alquila; tiazol ou furano; ou seus sais ou solvatos terapeuticamente aceitáveis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE FENILPENTADIENOÍLA E SEU USO COMO ANTAGONISTAS DE PAR UM".
A presente invenção refere-se a derivados de fenilpentadienoíla, a um método para sua fabricação, a composições farmacêuticas compreen- dendo-os e ao seu uso como fármacos para o tratamento e/ou prevenção de trombose arterial e venosa, síndromes coronarianas agudas, reestenose, angina estável, distúrbios do ritmo cardíaco, infarto do miocárdío, hiperten- são, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, distúrbios inflamató- rios, doenças pulmonares, doenças gastrointestinais, desenvolvimento de fibrose em pacientes de doença hepática crônica, câncer e doenças cutâ- neas. A presente invenção também refere-se a combinações dos compostos da invenção com outros agentes cardiovasculares.
A trombose é considerada como um fator primário em oclusão vascular, que é a causa de inúmeras complicações fisiopatológicas. A tera- pia antitrombótica é, portanto, extremamente importante, pois pode reduzir o risco de mortalidade cardiovascular e eventos coronarianos. Embora vários tipos de moléculas tenham mostrado atividade antitrombótica eficaz no ho- mem, ainda há necessidade de novas moléculas que apresentem vantagens com relação aos compostos existentes, alguns dos quais têm um impacto negativo sobre o tempo de sangramento ou são acompanhados por outros efeitos colaterais indesejáveis (como, por exemplo, o risco de úlcera com a aspirina).
O receptor-1 ativado por protease (PAR-1) foi recentemente clo- nado (Vu et al., Cell1 1991, 64: 1057-1068), e seu mecanismo de ação eluci- dado (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 1992, 89(2): 351-355). Esse receptor, particularmente presente na superfície de plaquetas, mas também na super- fície de células endoteliais (0'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509), células de músculo liso (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130:181-188) e fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116(3): 827-832), é ativado por trombina e, portanto, também é chamado de receptor de trombi- na. A terminação N da proteína é clivada por trombina entre a arginina 41 e a serina 42, liberando uma nova extremidade, que agirá, após o dobramento do sítio ativo, como um agonista do receptor (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Com relação a plaquetas, esse mecanismo de ativação de recep- tor PAR-1 leva à agregação de plaquetas mediada por trombina.
O bloqueio dessa ativação, por exemplo, com antagonistas do receptor PAR-1, pode inibir a agregação de plaquetas mediada por trombina (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26: 1065- 1085). O bloqueio desses receptores pode, portanto, levar ao tratamento ou prevenção de trombose (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), síndromes corona- rianas agudas (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621) e rees- tenose (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) e pode reduzir as necroses miocárdicas durante o infarto ou reperfusão (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67: 2-11). No nível pul- monar, a atividade antagonista de PAR-1 pode prevenir certas doenças in- flamatórias (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229). No nível gastrointestinal, a atividade antagonista do receptor PAR-1 pode prevenir certas doenças inflamatórias (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444- 1456). Antagonistas de PAR-1 também podem ser úteis no tratamento de fibroses em pacientes com doença hepática crônica (Fiorucci et al., Hepato- logy, 2004, 39: 365-375). Também podem ser úteis como agentes anticân- cer, dado que agem no controle da proliferação celular e metástases (Evan- Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell., 2005, 120: 303-313). Finalmente, antagonistas de PAR-1 podem ser de interesse em dermatologia para tratar certas doenças cutâneas (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176:365-373; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292:488-495; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol., 2004, 13: 234-241).
A presente invenção refere-se a uma nova classe de antagonis- tas de PAR-1 que se distinguem da técnica anterior por sua estrutura quími- ca diferente e sua notável propriedade biológica.
Compostos da presente invenção são de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 4</formula> fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico, glutâmico, benzóico, salicílico, toluenossulfônico, metanossulfônico, esteárico e lático.
Esses sais podem ser sintetizados a partir de compostos da in- venção contendo uma fração básica e os ácidos correspondentes, de acordo com métodos químicos convencionais.
Solvatos terapeuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção incluem solvatos convencionais, como aqueles formados durante a etapa de preparação final de compostos da invenção, como resultado da presença de solventes. Solvatos devido à presença de água ou etanol po- dem ser citados como um exemplo.
Entre os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a pre- sente invenção, uma classe particularmente vantajosa de compostos são compostos de fórmula geral (I) em que Ri é nitro, R2 é hidrogênio, m é igual a 1, η é igual a O, e R3 é fenila substituída por um ou mais halogênios ou C1- C6 alquilas, cicloalquila ou piridina.
Entre os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a pre- sente invenção, uma segunda classe particularmente vantajosa de compos- tos corresponde a compostos de fórmula geral (I) em que Ri é ciano, R2 é hidrogênio, m é igual a 1, η é igual a O, e R3 é fenila substituída por um ou mais halogênios ou C1-C6 alquilas, cicloalquila ou piridina.
A presente invenção também refere-se à preparação de com- postos de fórmula geral (I) pelos métodos genéricos descritos nos seguintes diagramas de síntese, suplementados, conforme o caso, por qualquer técni- ca padronizada descrita na literatura, conhecida por aqueles versados na técnica, ou apresentada na seção de experimentos. <formula>formula see original document page 6</formula>
Diagrama 1
O Diagrama 1 ilustra o primeiro método genérico que pode ser usado para a preparação de compostos de fórmula geral (I). Nas fórmulas geral acima, Ri, R2 e R3 são definidos como na descrição precedente da fórmula geral (I). No diagrama 1 acima, entretanto, η representa 1 ou 2 ape- nas, Pi representa um grupo protetor, e X pode representar um grupo como cloro ou hidroxila. O composto de partida, de fórmula geral (II), pode ser pre- parado por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na reação de haleto de ben- zila com trifenilfosfina, em um solvente polar como DMF ou DMSO, a uma temperatura entre 20°C e IOO0C, para formar um sal de fosfônio. O sal de fosfônio pode ser, então, desprotonado usando-se uma base como NaH, por exemplo, em um solvente como DMF ou THF, a uma temperatura entre - 20°C e 40°C, e, então, reação com um aldeído α,β-insaturado portando um éster como, por exemplo, (2E)-4-oxobut-2-enoato de etila. O éster obtido (mistura de isômeros Z/E e E/E) é primeiro isomerizado por tratamento com iodo, em um solvente polar como acetonitrila, para fornecer exclusivamente o isômero E/E, e, então, saponificado por tatamento com uma base mineral como KOH, NaOH ou LiOH, em um solvente polar como água, etanol ou THF, a uma temperatura entre 20°C e 100°C, fornecendo os compostos (II) em que X seria, portanto, hidroxila. Um segundo método particularmente vantajoso consiste na reação de um aldeído aromático com um fosfonato como 4-(dietoxifosforil)but-2-enoato de etila, na presença de uma base como , por exemplo, NaH, CS2CO3 ou K2CO3, em um solvente como THF, diclo- rometano ou dicloroetano, a uma temperatura entre -20°C e 100°C. O éster obtido (mistura de isômeros Z/E e E/E) é primeiro isomerizado por tratamen- to com iodo em um solvente polar como acetonitrila, fornecendo exclusiva- mente o isômero E/E, e, então, saponificado por tatamento com uma base mineral como KOH1 NaOH ou LiOH1 em um solvente polar como água, eta- nol ou THF, a uma temperatura entre 20°C e 100°C, fornecendo os compos- tos (II) em que X seria, portanto, hidroxila. Um terceiro método particular- mente vantajoso consiste na reação de um aldeído α,β-insaturado aromático com (dietoxifosforil) acetato de etila, na presença de uma base como, por exemplo, NaH1 CS2CO3 ou K2CO3l em um solvente como THF1 diclorometa- no ou dicloroetano, a uma temperatura entre -20°C e 100°C. O éster obtido pode ser saponificado por tratamento com uma base mineral como KOH, NaOH ou LiOH1 em um solvente como água, etanol ou THF1 a uma tempera- tura entre 20°C e IOO0C, fornecendo os compostos (II) em que X seria, por- tanto, hidroxila. Um quarto método particularmente vantajoso consiste na reação de um aromático portador de um halogênio, como bromo ou iodo, com um éster (E)-penta-2,4-dienoílico, como o éster (E)-penta-2,4-dienoato de metila ou etila, na presença de um catalisador de paládio como acetato de paládio, uma fosfina como tri-o-tolilfosfina ou tri-fenilfosfina, na presença de uma base como, por exemplo, Et3N ou iPr2NEt, em um reator aberto ou fechado, sem um solvente ou com um solvente como DMF, DMSO ou DMA, a uma temperatura entre 20°C e 120°C. O éster assim obtido (principalmen- te o isômero E/E) pode ser saponificado por tratamento com uma base mine- ral como KOH, NaOH ou LiOH, em um solvente como água, etanol ou THF, a uma temperatura entre 20°C e 100°C, fornecendo os compostos (II) em que X seria, portanto, hidroxila. Neste caso, a primeira etapa é uma reação de condensação entre o ácido carboxílico (II) e a amina (III). Essa reação pode ser realizada por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na reação dessas duas entidades na presença de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), 3-hidróxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, e uma amina terciária como diisopropiletilamina, em um solvente aprótico polar, como diclorometano, a uma temperatura entre -15°C e 40°C. O ácido carboxílico também pode ser transformado em cloreto ácido (X corresponde, então, a cloro) por tratamen- to com um reagente como cloreto de tionila, a uma temperatura entre 20°C e 100oC. Neste caso, a primeira etapa consiste na reação entre um cloreto ácido e uma amina. Essa reação pode ser realizada por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na reação das duas entidades, na presença de uma base orgânica ou inorgânica como, por exemplo, Et3N1 IPr2NEt1 piridina, NaH, CS2CO3 ou K2CO3, em um solvente como THF, diclorometano, DMF ou DM- SO, a uma temperatura entre -20°C e 100°C.
Após desproteção do intermediário (IV) por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica ("Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 e "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994), o intermediário obtido pode reagir com um reagente de fórmula R3(CH2)nY, em que Y representa um grupo removí- vel como, por exemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-tosila. Neste ca- so, a reação será realizada na presença de uma base orgânica ou inorgâni- ca como, por exemplo, Et3N1 iPr2NEt, NaH, Cs2CO3 ou K2CO3 capaz de ficar em um suporte de resina como PS-DIEA ou MP-carbonato, em um solvente anidro polar como diclorometano, THF, DMF ou DMSO a uma temperatura entre -20°C e 100°C. Outro método de preparação consiste na realização de uma reação de aminação redutora usando-se um aldeído de fórmula R3- amina desprotegida de fórmula geral (IV) e um agente redutor como NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 capaz de ficar em um suporte de resina como MP-BH3CN, em um solvente polar como 1,2-dicloroetano, diclorometano, THF, DMF ou MeOH, a um pH que possa ser controlado pela adição de um ácido como ácido acético, a uma temperatura entre -20°C e 100°C. <formula>formula see original document page 8</formula>
Diagrama 2
O Diagrama 2 ilustra o segundo método genérico que pode ser usado para a preparação de compostos de fórmula geral (I). Nas fórmulas geral acima, R1, R2, R3 e η são definidos como na descrição da fórmula geral (I). X pode representar um grupo como cloro ou hidroxila. O composto de partida, de fórmula geral (II), pode ser preparado por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica, em particular aqueles acima descritos. No caso em que X é cloro, a síntese consiste na reação entre um cloreto ácido e uma amina. Essa reação pode ser realizada por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Um método particu- larmente vantajoso consiste na reação das duas entidades na presença de uma base orgânica ou inorgânica como, por exemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, CS2CO3 ou K2CO3, em um solvente como THF1 diclorometano, DMF ou DMSO, a uma temperatura entre -20°C e 100°C. No caso em que X é hidroxila, a síntese consiste na condensa-
ção entre o ácido carboxílico (II) e a amina (V). A reação pode ser realizada por métodos e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na condensação de um ácido carboxílico de fórmula geral (II) com uma amina de fórmula geral (III), na presença de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida (EDC), 3-hidróxi-l,2,3- benzotriazin-4(3H)-ona e uma amina terciária como diisopropiletilamina, em um solvente aprótico polar como diclorometano, a uma temperatura entre -15°C e 40°C.
Quando se deseja isolar um composto de fórmula geral (I) con- tendo pelo menos uma função básica em estado de sal pela adição de um ácido, esse resultado pode ser conseguido por tratamento da base livre de fórmula geral (I) (em que pelo menos uma função básica esteja presente) com um ácido adequado, de preferência em uma quantidade equivalente.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção, sem limitar, de forma alguma, seu âmbito.
Exemplo 1 Exemplo 1A: 5-(2-ciano-fenil)-penta-2,4-dienoato de etila .2-Bromometil-benzonitrila (3 g, 15,3 mmols) em solução em DMF (50 mL) a .80°C é tratada com trifenilfosfina (4,42 g, 16,83 mmols). Após 3 horas de agitação, a mistura é retornada à temperatura ambiente, e se adicionam hi- dreto de sódio (60% em óleo) (673 mg, 16,83 mmols) e 4-oxo-but-2-enoato de etila (2,16 g, 16,83 mmols). Após 16 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura é evaporada até secar, recolhida em acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica é secada sobre Na2SCU, filtrada e evapo- rada até secar. O xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura a 9/1 de EDP/AcOEt. O Produto 1A é isola- do na forma de um xarope amarelo (2,73 g, 71%) de isômeros E/E e Z/E. Espectro de massa (ESI+): m/z 228 (M+H+) Exemplo 1B: (2E,4E)-5(2-ciano-fenil)-penta-2,4-dienoato de etila
O Composto 1A (2,34 g, 10,3 mmols) em solução em acetonitrila (14 mL) é tratado à temperatura ambiente com iodo (15,0 mg, 0,06 mmols). Após 3 horas de agitação, a mistura é evaporada até secar, recolhida em diclorometano e lavada com uma solução de Na2SO3 (0,01 Μ). A fase orgâ- nica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O produto 1B é isolado na forma de um sólido (2,26 g, 97%) e é usado como está para a etapa seguinte.
.1H NMR, DMSO-de (ppm): 1,25 (t, 3H); 4,16 (q, 2H); 6,21 (d, 1H); 7,34 (m,2H); 7,50 (m, 2H); 7,74 (t, 1H); 7,87 (d, 1H) ;7,96 (d, 1H). Exemplo 1C: ácido 5-(2-ciano-fenil)-penta-2,4-dienóico
O composto 1B (2,0 g, 8,82 mmols) em solução em etanol (50 mL) é tratado com potassa a 1 N (13,2 mL, 13,2 mmols). Após 1,5 horas de agitação em refluxo, a mistura é evaporada até secar, recolhida com água e tratada com HCI a 1 N até um pH ácido. O precipitado formado é filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer produto 1C puro (1,63 g,93%).
Espectro de massa (ESI-): m/z 198 (M-H )
Exemplo 1: 2-[5-oxo-5-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-penta-1,3-dienil]-benzoni- trila O ácido 1C (700 mg, 3,51 mmols) em solução em diclorometano (10 mL), na presença de diisopropiletilamina (DIEA) (1,2 mL, 7,02 mmols), é tratado, à temperatura ambiente, com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- .3-etilcarbodiimida (EDCI) (807 mg, 4,21 mmols), 3-hidróxi-1,2,3-benzotriazin- .4(3H)-ona (HOOBT) (686 mg, 4,21 mmols) e, então, l-piridin-2-il-piperazina (642 μΐ_, 4,21 mmols). Após 16 horas de agitação, a mistura de reação é di- luída com diclorometano e lavada com soda a 1 N e água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada até secar. O xarope obtido é puri- ficado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura a 1/2 de éter de petróleo/AcOEt. O Produto 1 é isolado na forma de um sólido a- marelo (910 mg, 75%). Esse produto é recolhido em acetato de etila, então, salificado pela adição de uma solução de HCI em éter, para fornecer o clori- drato correspondente na forma de um sólido amarelo (1,04 g). 1H NMR, DMSO-d6 (ppm): 3,81 (s largo, 8H); 6,94 (m, 2H); 7,18 (m, 1H); .7,38 (m, 3H); 7,51 (t, 1H);7,74(t, 1H);7,86(d, 1H);7,91 (d, 1H); 7,96 (t, 1H); .8,06 (d, 1H).
Espectro de massa (ESI+): m/z 345 (M+H+) Exemplos 2 a 8
Os Compostos 2 a 8 foram sintetizados a partir do intermediário .1C e aminas correspondentes, de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1.
<formula>formula see original document page 11</formula>
<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 9A: 5-(2-cloro-fenil)-penta-2,4-dienoato de etila 4-(Dietóxi-fosforil)-but-2-enoato de etila (3,92 g, 15,65 mmols) em solução em THF (70 mL) a 0°C é tratado com hidreto de sódio (60% em óleo) (630 mg, 15,7 mmols). Após 30 minutos de agitação a 0°C, adicona-se 2-cloro-benzaldeído (2,0 g, 14,22 mmols), e a mistura é agitada de 0°C à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é, então, evaporada até secar, recolhida em AcOEt e lavada com água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada até secar. O xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura a 2/1 de EDP/CH2CI2. O produto 9A é isolado na forma de um óleo amarelo (1,1 g, 33%).
Exemplo 9B: ácido 5-(2-cloro-fenil)-penta-2,4-dienóico
O composto 9A (2,1 g, 8,87 mmols) em solução em THF (20 mL) é tratado com uma solução de LiOH a 1 N (35 mL, 35,4 mmols). Após 2 ho- ras de agitação à temperatura ambiente e 1 hora em refluxo, a mistura é e- vaporada até secar, recolhida com água e tratada com HCI a 4 N até um pH ácido. O precipitado formado é filtrado, lavado com água e, então, secado sob vácuo para fornecer o produto 9B puro (1,70 g, 92%).
Espectro de massa (ESI-): m/z 207 (M-H")
Exemplo 9: 5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l- ona
O composto 9 é preparado a partir do intermediário 9B (67,0 mg, 0,32 mmols) e ciclopentilpiperazina (101,3 mg, 0,45 mmols) de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1 a partir de 1C. O produto puro é isolado na forma de cloridrato (99 mg, 81%).
Espectro de massa (ESI+): m/z 345 (M+H+)
Exemplos 10 a 15
Os compostos 10 a 15 foram sintetizados a partir do intermediá- rio 9B e aminas correspondentes de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1 a partir de 1C.
<table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table> Exemplo 16A: 5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dienoato de etila 3-(2-Nitro-fenil) -propenal (4,0 g, 22,5 mmols) em solução em toluene (67 mL) é tratado com (trifenilfosforanil)-acetato de etila (8,25 g, 23,7 mmols). Após 2 dias de agitação em refluxo, a mistura é evaporada até secar, purificada por cromatografia em coluna de sílica e eluída com de mistura a 2/1 de EDP/AcOEt. O produto 16A é isolado na forma de um sólido amarelo (4,96 g, 90%).
1H NMR, DMSO-de (ppm): 1,24 (t, 3H); 4,16 (q, 2H); 6,19 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,00 (d, 1H).
Espectro de massa (ESI+): m/z 248 (M+H+) Exemplo 16B: ácido 5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dienóico O intermediário 16A (2,59 g, 10,5 mmols) é saponificado de a-
cordo com as condições descritas para a preparação de composto 1C a par- tir de 1B. O produto puro é isolado na forma de um sólido branco (2,27 g,99%).
Espectro de massa (ESI-): m/z 218 (M-H") Exemplo 16: 5-(2-Nitro-fenil)-1 -(4-fenil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona
O composto 16 é preparado a partir do intermediário 16B (404 mg, 1,84 mmols) e fenil-piperazina (415 μί_, 2,20 mmols) de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1 a partir de 1C. O pro- duto puro é isolado na forma de cloridrato (621 mg, 87%). .1H NMR1 DMSO-de (ppm): 3,29 (s largo, 4H); 3,82 (s largo, 4H); 6,94 (d, 1H);7,00 (t, 1H); 7,20 (m, 4H); 7,32 (m, 3H); 7,57 (t, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,87 (d,1H); 7,99 (d, 1H).
Espectro de massa (ESI+): m/z 364 (M+H+) Exemplos 17 a 26
Os compostos 17 a 26 foram sintetizados a partir do intermediá- rio 16B e aminas correspondentes de acordo com as condições descritas para a preparacáo de composto 1 a partir de 1C.
<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 27 .5-(2,6-Difluoro-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona <formula>formula see original document page 16</formula>
Exemplo 27A: 5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dienoato de etila
(Dietóxi-fosforil)-acetato de etila (3,72 mL, 18,7 mmols) em solu- ção em THF (114 mL) é tratado com hidreto de sódio (60% em óleo) (819 mg, 20,4 mmols) à temperatura ambiente durante 5 minutos. 3-(2,6-Difluoro- fenil)-propenal (2,87 g, 17,0 mmols) em solução em THF (29 mL) é, então, adicionado gota a gota. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura é evaporada até secar, recolhida em acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até se- car. O sólido amarelo obtido é usado diretamente na reação seguinte.
Exemplo 27B: ácido 5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dienóico
O intermediário 27B (3,28 g, 13,76 mmols) é saponificado de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1C a partir de 1B. O produto puro é isolado na forma de um sólido bege (2,56 g, 88%).
Espectro de massa (ESI-): m/z 209 (M-H") Exemplo 27: 5-(2,6-Difluoro-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l- ona
O composto 27 é preparado a partir do intermediário 27B (60 mg, 0,285 mmols) e fenil-piperazina (68,1 μL, 0,342 mmols) de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1 a partir de 1C. O produto puro é isolado na forma de um pó bege (72 mg, 79%). Espectro de massa (ESI+): m/z 355 (M+H+) Exemplos 28 a 31
Os compostos 28 a 31 foram sintetizados a partir do intermediá- rio 27B e aminas correspondentes de acordo com as condições descritas <formula>formula see original document page 17</formula>
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Exemplo 32
1-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona <formula>formula see original document page 17</formula> f o
Exemplo 32A: 5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dienoato de etila
O intermediário 32A é preparado a partir do 3-(2-difluoro-fenil)- propenal e (dietóxi-fosforil)-acetato de etila de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 27A. Espectro de massa (ESI+): m/z 221 (M+H+) Exemplo 32B: ácido 5-(2-Fluoro-fenil)-penta-2,4-dienóico
O intermediário 32B é preparado a partir do composto 32A de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 27B. Espectro de massa (ESI-): m/z 191 (M-H )
Exemplo 32: 1-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l- ona
O composto 32 é preparado a partir do intermediário 32B (100,0 mg, 0,52 mmols) e ciclopentil-piperazina (165,3 mg, 0,73 mmols) de acordo com as condições descritas para a preparação de composto 1 a partir de 1C.
O produto puro é isolado na forma de um pó branco (122 mg, 64%). Espectro de massa (ESI+): m/z 329 (M+H+) Exemplos 33 a 36
Os compostos 33 a 36 foram sintetizados a partir do intermediá- rio 32B e aminas correspondentes de acordo com as condições descritas
para a preparação de composto 1 a partir de 1C.
<table>table see original document page 18</column></row><table> Os derivados da presente invenção são antagonistas do receptor PAR-1, cmo os resultados dos modelos descritos abaixo demonstram:
Em vários tipos de células, a ativação de receptores PAR-1 pelo peptídio SFLLR (um agonista seletivo de PAR-1) desencadeia uma cascata de sinais intracelulares que leva à liberação de cálcio pelo retículo endo- plasmático. Células de ovário de hamster chinês (CHO) expressam constitu- tivamente o receptor PAR-1. Nessa linhagem celular, a liberação de cálcio em conseqüência à ativação do receptor por SFLLR é medida por uma téc- nica de fluorometria (leito de placa de imagem fluorométrica ou FLIPR), u- sando uma sonda seletiva para cálcio (Fluo-3AM). A emissão de fluorescên- cia é farmacologicamente proporcional à eficiência do agonista de PAR-1 e à Meio de cultura:
Sonda fluorescente: Agonista:
Métodos:
sua concentração. Os compostos descritos na presente invenção demons- traram que são capazes de antagonizar receptores PAR-1 e, portanto, dimi- nuir a liberação de cálcio induzida pelo agonista. Materiais:
Ham's F-12 (Ham, R. G., Proc. Nat. Acad. Sei. 1965,53: 288) suplementado com 10% de soro de novilho fetal e antibiótico (Probenicid, 2,5 mM). Fluo-3AM (4 μΜ; Teflabs, Austin, Texas, USA) SFLLR-NH2 (Serina, fenilalanina, leucina, leucina, arginina).
células CHO são introduzidas em placas de 96 poços (60.000 células por cavidade) na presença de 200 μί. de meio de cultura durante 24 horas. As células são incubadas com a sonda fluorescente de cálcio duran- te 1 hora a 37°C. As células são, então, lavadas 10 minutos antes de se medir o sinal. O antagonista de PAR-1 é, então, injetado (0,01 μΜ a 10 μΜ). As pla- cas são colocadas no FLIPR (Molecular Devices, UK) para medir a fluorescência de cálcio em dois compri- mentos de onda (488 nm e 540 nm: Sullivan et al., Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). As me- dições são feitas durante 5 min antes de se adicionar o antagonista e durante 10 min após sua administra- ção. A fluorescência máxima menos a fluorescência basal é medida em 4 poços diferentes. O teste é rea- lizado em duplicata. Sob essas condições, os deriva- dos da presente invenção foram identificados como antagonistas do receptor PAR-1 (antagonismo > 60% do sinal de cálcio a 10 μΜ). As curvas de dose- responsta (0,01 μΜ a 32 μΜ) obtidas com o agonista SFLLR permitiu determinar a concentração eficaz que induz 50% do efeito máximo (EC50)- As forças (pA2) de alguns dos antagonistas de PAR-1 descritos na presente invenção foram calculadas usando-se o mé- todo de Arunlakshana e Schild (Brit. J. Pharmacol., .1959, 14: 48-58) a partir dos deslocamento de EC5O observados a três concentrações.
Resultados:
Os vários exemplos a seguir, escolhidos entre os compostos da presente invenção, ilustram a capacidade completamente inesperada desses compostos de antagonizarem receptores PAR-1.__
<table>table see original document page 20</column></row><table>
As atividades antiagregação plaquetária e antitrombótica in vivo dos antagonistas de PAR-1 foram demonstradas em um modelo de cobaia de trombose arterial, que tem uma tensão de cisalhamento hemodinâmico muito alta. Em um leito vascular, uma lesão endotelial causa a formação in- travascular de um trombo rico em plaquetas que gradualmente oclui todo o lúmen do vaso. O processo de agregação de plaquetas é fortemente ativado pela trombina mediante receptores PAR-1. Os compostos descritos na pre- sente invenção demonstraram que são capazes de antagonizar receptores PAR-1 e, portanto, retardar a formação de trombo. Materiais:
Os estudos são conduzidos usando-se cobaias (receptores PAR-1 similares aos do homem). A irradiação por meio de uma luz laser verde, na presença de um agente de fotossensibilização (Rosa Bengala ad- ministrado por via intravenosa) danifica o endotélio da carótida. A taxa de fluxo na carótida é quantificada usando-se uma sonda de fluxo Transonic. Mede-se o tempo requerido para ocluir completamente a carótida (taxa de fluxo de 0). Métodos:
Depois de anestesiar o animal (60 mg/kg de pentobarbital), faz- se a ressecção de 5 mm da artéria carótida, e o laser é colocado 4 mm aci- ma da artéria. Uma sonda de fluxo colocada a montante mede o tempo de oclusão. Administra-se Rosa Bengala (20 mg/kg) pela via intravenosa, e o vaso é irradiado a um comprimento de onda de 514 nm (durante 3 min). Os antagonistas de PAR-1 são administrados por via intravenosa, usando-se um bolo (durante 2 min, imediatamente antes da administração de Rosa Bengala), seguido por uma perfusão de 15 minutos, que começa quando o laser é ligado. Resultados:
Demonstrou-se que certos compostos descritos na presente in- venção são capazes, após administração por via intravenosa a doses de0,16 mg/kg a 2,5 mg/kg, de retardar o tempo antes da formação de um trom- bo de 10% a 90%, em comparação com animais que receberam apenas veí- culo.
Os derivados de acordo com a invenção também são utilizáveis no tratamento de fibrilação atrial.
No caso de sobrecarga de volume da cavidade cardíaca pós- infarto, as aurículas direita e esquerda se dilatam, constituindo, assim, o substrato para a gênese da fibrilação atrial. A perturbação da hemostasia na cavidade da aurícula dilatada de um paciente que sofra de fibrilação atrial leva a uma concentração anormal de trombina. Os inventores demonstraram que esse acúmulo de trombina é responsável por uma regulação positiva de PAR-1, que pode desencadeara proliberação de fibroblastos, assim como a formulação de trombos plaquetários.
Por seu mecanismo de ação, antagonistas de PAR-1 podem, portanto, prevenir a dilatação atrial, a proliferação de fibroblastos e a forma- ção de trombo na aurícula de um paciente que sofra de fibrilação atrial.
Como resultado, um antagonista de PAR-1 constitui um trata- mento preventivo e/ou curativo eficaz para fibrilação atrial. Os compostos descritos na presente invenção demonstraram que são capazes de antago- nizar receptores PAR-1 e prevenir a dilatação da aurícula.
Materiais:
Os estudos são realizados usando-se ratos machos. Como tole- ram melhor cirurgias, ratos em uma faixa de peso de 180 a 200 g na chega- da foram escolhidos para o experimento. As medições das várias cavidades miocárdicas são conduzidas por ecocardiografia em animais anestesiados. Métodos:
O animal é anestesiado por uma mistura a 3,5% de isoflurano em oxigênio (Aerrane, Baxter Laboratories). Uma toracotomia perpendicular ao esterno de aproximadamente 2 cm é realizada no nível do quarto espaço intercostal na direção da pata dianteira esquerda. Uma ligadura (seda 4-0, agulha CC1, Ethicon) é passada em torno da artéria coronariana esquerda 1 mm a partir de sua origem. Um nó cirúrgico, suficientemente firme para ocluir completamente o vaso, é atado em torno da artéria coronariana esquerda. O eletrocardiograma de registro contínuo torna possível verificar o posiciona- mento satisfatório da ligadura. Dois meses após o procedimentos, os ani- mais são novamente anestesiados para uma medição ecocardiográfica das cavidades cardíacas e uma medição da velocidade sangüínea dentro do mi- ocárdio usando-se um Doppler pulsado. Finalmente, os animais são subme- tidos a eutanásia por overdose de pentobarbital sódico (160 mg/kg, IP) para várias medições histológicas. Os animais são alimentados forçadamente todos os dias com produtos antagonistas de PAR-1 de 24 h após o infarto até o animal ser sacrificado. Resultados:
Certos compostos descritos na presente invenção mostraram ser capazes, após administração por via oral em doses de 10 - 100 mg/kg/d du- rante 60 dias, de reduzir em 20% a 90% a superfície da aurícula (medida por ecocardiografia), em comparação com animais não tratados. A presente invenção também refere-se a composições farma- cêuticas contendo, como um ingrediente ativo, um composto de fórmula ge- ral (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, misturado ou combinado com um excipiente adequado. Essas composições podem ter a forma, por exem- plo, de composições sólidas ou líquidas, emulsões, loções ou cremes.
Como composições sólidas para administração oral, podem-se usar comprimidos, pílulas, pós (em cápsulas de gelatina ou em pacotes) ou grânulos. Nessas composições, o ingrediente ativo de acordo com a inven- ção é misturado com um ou mais diluentes inertes, como amido, celulose, sacarose, Iactose ou sílica, sob um fluxo de argônio. Essas composições também podem incluir substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo, um ou mais lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco, um corante, um revestimento (para pílulas revestidas com açúcar) ou um verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem-se usar as seguintes: soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires far- maceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes, como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou parafina líquida. Essas composições podem incluir substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo, agentes umectantes, a- doçantes, espessantes, de sabor ou estabilizadores.
Composições estéreis para adminitração parenteral podem ser, de preferência, soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquo- sas. Como solvente ou veículo, podem-se usar os seguintes: água, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, em particular azeite de oliva, ésteres orgânicos injetáveis, por exemplo, oleato de etila ou outros solventes orgâni- cos adequados. Essas composições também podem conter aditivos, em par- ticular agentes umectantes, agentes isotônicos, emulsificadores, dispersan- tes e estabilizadores. A esterilização pode ser conseguida de várias manei- ras, por exemplo, por esterilização por filtração, por incorporação de agentes esterilizantes na composição, por irradiação ou por aquecimento. Essas composições também podem ser preparados na forma de composições sóli- das estéreis que possam ser dissolvidas em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injetável antes do uso. Composições para administração retal são supositórios ou cáp-
sulas retais que contenham, além do produto ativo, excipientes, como man- teiga de cacau, glicerídeos semi-sintéticos ou polietileno glicóis. Composições para administração tópida podem ser cremes, lo- ções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis, por exemplo.
As doses dependem do efeito desejado, da duração do trata- mento e da via de administração e estão, em geral, entre 0,001 g e 1 g (de preferência entre 0,005 g e 0,75 g) por dia, de preferência por via oral para um adulto, com doses unitárias variando de 0,1 mg a 500 mg de substância ativa.
Geralmente, o médico estabelecerá uma dosagem adequada de acordo com a idade, peso do paciente e outros fatores específicos do caso.
De acordo com uma modalidade específica, a presente invenção também refere-se a produtos contendo um composto de acordo com a fór- mula geral (I) e outro agente cardiovascular, como um produto de combina- ção para uso simultâneo, separado ou de liberação prolongada em terapia cardiovascular, o outro agente cardiovascular podendo ser um agente anti- plaquetário, como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban ou eptifibatida.

Claims (19)

1. Compostos de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 25</formula> em que: R1 e R2, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou halo- gênio, CN ou NO2, com R1 e R2 não representando hidrogênio simultanea- mente, m representa 1 ou 2, η representa O, 1 ou 2, R3 representa fenila substituída ou não por um ou mais resíduos escolhidos em halogênio, hidroxila ou C1-C6 alquila; C2-C6 alquila substituída ou não por um ou mais resíduos escolhidos em halogênio ou hidroxila; cicloalquila; piri- dina; tiofeno; pirrol substituído ou não por C1-C6 alquila; tiazol ou furano; ou seus sais ou solvatos terapeuticamente aceitáveis.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é nitro, R2 é hidrogênio, m é igual a 1, η é igual a O, e R3 é fenila substituída por um ou mais halogênios ou C1-C6 alquilas, cicloalquila ou piridina.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é ciano, R2 é hidrogênio, m é igual a 1, η é igual a O, e R3 é fenila substituída por um ou mais halogênios ou C1-C6 alquilas, cicloalquila ou piridina.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 selecionado de: .2-[5-oxo-5-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-penta-1,3-dienil]-benzonitrila;2-[5-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-5-oxo-penta-l,3-dienil]-benzonitrila;2-[5-(4-Cicloexil-piperazin-l-il)-5-oxo-penta-l,3-dienil]-benzonitrila;2-{5-[4-(3-Cloro-propil)-piperazin-1-il]-5-oxo-penta-l,3-dienil}-benzonitrila;2-{5-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-penta-l,3-dienil}-benzonitrila;2-{5-[4-(2-Hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-penta-l,3-dienil}-benzonitrila;2-{5-[4-(2,4-Dimetil-benzil)-[1,4] diazepan-1 -il]-5-oxo-penta-1,3-dienil}- benzonitrila; .2-{5-[4-(2-Metil-benzil)-[1,4] diazepan-1 -il]-5-oxo-penta-l,3-dienil}-benzonitrila; .5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-cicloexil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-1-ona; .5-(2-Cloro-feníl)-1-(4-cícloeptil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3-cloro-propil)-piperazin-1-il]-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Cloro-fenil)-1-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(2-metil-benzil)-[1,4] diazepan-1 -il]-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(2-fluoro-benzil)-[1,4] diazepan-1 -il]-penta-2,4-dien-l- ona; .5-(2-Nitro-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-1-ona; .1-(4-Cicloexil-piperazin-l-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; .1-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; .1-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-[4-(3-Cloro-propil)-piperazin-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Nitro-fenil)-1-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-(4-Ciclopentilmetil-piperazin-l-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Nitro-fenil)-1-(4-tiophen-3-ilmetil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-[4-(4-Fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-(4-Butil-piperazin-l-il)-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; .1-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-(2-nitro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2,6-Difluoro-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-1-ona; .1-(4-Cicloexil-piperazin-l-il)-5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-[4-(3-Cloro-propil)-piperazin-1-il]-5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-5-(2,6-difluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-penta-2,4-dien-l-ona; .1-(4-Ciclopentil-piperazin-l-il)-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; .1-(4-Cicloexil-piperazin-l-il)-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-1-ona; .5-(2-Fluoro-fenil)-1-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-l-ona; .5-(2-Fluoro-fenil)-1-(4-fenil-piperazin-l-il)-penta-2,4-dien-1-ona; .1-[4-(3-Cloro-propil)-piperazin-1-il]-5-(2-fluoro-fenil)-penta-2,4-dien-l-ona; assim como seus sais e solvatos terapeuticamente aceitáveis.
5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 4, para uso como um fármaco.
6. Método de preparação de compostos de fórmula geral (I), co- mo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo a condensação de um intermediário de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1 e R2 são definidos como na descrição da fórmula geral (I) da rei- vindicação 1, X pode representar um grupo removível como cloro, ou X pode representar hidroxila, com uma amina de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 27</formula> em que Pi representa um grupo protetor. O intermediário obtido, de fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 27</formula> em que Ri, R2 e Pi são conforme anteriormente definidos, fornece compos- tos de fórmula geral (I) após desproteção e reação da amina conseguida com um reagente de fórmula geral Rs(CH2)nY, em que R3e η são definidos como na descrição da fórmula geral (I) da reivindicação 1, e Y representa um grupo removível como, por exemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou Ο- tosila, ou com um aldeído de fórmula R3-(CH2)n-I-CHO, em que R3 e η são conforme anteriormente definidos.
7. Método de preparação de compostos de fórmula geral (I) co- mo definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, compreendendo a condensação de um intermediário de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 28</formula> em que Ri e R2 são definidos como na descrição da fórmula geral (I) da rei- vindicação 1, e X pode representar um grupo removível como cloro, ou X pode representar hidroxila, com uma amina de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 28</formula> ν em que m, η e R3 são definidos como na descrição da fórmula geral (I) da reivindicação 1, fornecendo os compostos de fórmula geral (I).
8. Composições farmacêuticas contendo, como um produto ati- vo, pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco antiagregação pla- quetária.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de trombose arterial ou venosa.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de angina estável, distúrbios do ritmo cardíaco, aci- dentes vasculares cerebrais, insuficiência cardíaca, hipertensão ou infarto do miocárdio.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de síndromes coronarianas agudas.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para tratar reesteno- se.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de fibrilação atrial e remodelagem miocárdica.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de distúrbios inflamatórios, doenças pulmonares, doenças gastrointestinais, desenvolvimento de fibrose em pacientes de do- ença hepática crônica ou doenças cutâneas.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de câncer.
17. Produto contendo pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e outro agente cardiovascular, como um produto de combinação para uso simultâneo, separado ou de Iibe- ração prolongada em terapia cardiovascular.
18. Produto, de acordo com a reivindicação 17, em que o outro agente cardiovascular é um agente antiagregação plaquetária, como aspiri- na, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban ou eptifibatida.
19. Uso de um antagonista de PAR 1 para a fabricação de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de fibrilação atrial.
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