BRPI0713626A2

BRPI0713626A2 - produto de agente formação de imagem, kit e métado para preparação do produto de agente de formação de imagem, e,uso do fecho

Info

Publication number: BRPI0713626A2
Application number: BRPI0713626-9A
Authority: BR
Inventors: Stig Hemstad
Original assignee: Ge Healthcare Ltd
Priority date: 2006-06-21
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2012-10-16
Also published as: RU2448733C2; KR20140132777A; US20230364278A1; CN105106982A; GB0612333D0; CN101472615A; ATE549038T1; ES2383918T3; RU2008151890A

Abstract

PRODUTO DE AGENTE DE FORMAçãO DE IMAGEM, KIT E MéTODO PARA PREPARAçãO DO PRODUTO DE AGENTE DE FORMAçãO DE IMAGEM, E, USO DO FECHO. A presente invenção refer-se às composições radiofarmacêuticas melhoradas em recipientes vedados, onde o fechamento do recipiente possui um revestimento de ETFE (copolímero de etileno-tetrafluoroetileno). Também são divulgados kits para a preparação radiofarmacêutica usando os recipientes vedados, assim como métodos para a preparação de radiofarmacêuticos usando os recipientes vedados.

Description

"PRODUTO DE AGENTE DE FORMAÇÃO DE IMAGEM, KIT E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DO PRODUTO DE AGENTE DE FORMAÇÃO DE IMAGEM, E, USO DO FECHO" Campo da Invenção

A presente invenção refere-se às composições radiofarmacêuticas melhoradas em recipientes vedados, onde o fechamento do recipiente possui um revestimento de ETFE (copolímero de etileno- tetrafluoroetileno).

Fundamentos da Invenção

E conhecido o fornecimento de composições radiofarmacêuticas em recipientes vedados que são adaptados com fechos de qualidade farmacêutica, assim permitindo a retirada de uma ou mais doses para administração ao paciente do recipiente.

Uma imensa variedade de fechos de qualidade farmacêutica é comercialmente disponível, em uma ampla faixa de materiais, formas e tamanhos, juntamente com revestimentos opcionais compreendendo uma faixa de materiais [Hencken & Petersen, Pharm. Ind., 65 (9a), 966-976 (2003)]. A seleção de uma classe ou tipo particular de fecho com características ideais para um dado tipo de produto não é, portanto, direta.

A US 6162648 fornece um método de purificação do radioisótopo 111In para uso radiofarmacêutico. A US 6162648 ensina (coluna 20) que, quando um frasco vedado com fecho for usado para o 111In, um tampão de borracha revestido com PTFE (politetrafluoroetileno) nas superfícies que revestem a solução é benéfico. O revestimento é dito de impedir a percolação de impurezas da borracha do tampão na solução radioativa. Os tampões preferidos da US 6162648 são produzidos de borracha de vinil butila com o revestimento preferivelmente de Teflon™, marca registrada de PTFE.

A WO 2006/026603 divulga recipientes melhorados para geradores de radioisótopo especialmente geradores radiofarmacêuticos para o radioisótopo de emissão positrônica 82Rb. Um lacre de tampão plissado melhorado é descrito, o qual é produzido de um material resistente ou tolerante a radiação e que pode suportar pressão sem inchaço.Uma faixa de materiais tampões revestidos e não revestidos foi estudada com relação a adequação, especialmente com respeito a resistência às doses de radiação comparáveis àquelas que prevalecem durante a existência de trabalho do gerador. Três materiais tampões elastoméricos revestidos foram identificados como preferidos: 4588/40 isopreno/clorobutila; 6720 bromobutila e 140/0 clorobutila. O material tampão mais preferido foi dito ser o 4588/40 isopreno/clorobutila.

O jornal de informação técnica da Daikyo Seiko sobre seus tampões revestidos com Flurotec™ (Formulação D21), onde o Flurotec™ é marca registrada da Daikyo de ETFE, lista várias vantagens com relação ao fecho de película de resina de flúor laminada:

(i) uma barreira eficaz para a interação de medicamento-fecho, prevenção da deterioração do produto medicamentoso e desta maneira intensificando a estabilidade, mantendo a potência e prolongando a vida de prateleira. Aplicável para medicamentos acondicionados em pH muito baixo ou muito elevado;

(ii) elimina as partículas endógenas dos tampões de borracha;

(iii) excelente resistência à adsorção de medicamento-fecho, desta maneira compatível com medicamentos de dose baixa e supridos com volume baixo;

(iv) o revestimento laminado fornece excelente lubricidade, eliminando a aderência do fecho ou problemas de agregação durante a fabricação por batelada e eliminando a necessidade de tratamentos de silicona do fecho.

O catálogo da Daikyo Seiko sugere que os fechos sejam úteis para preparações secadas por congelamento, preparações em pó, preparações líquidas e preparações de transfusão. O Catálogo menciona que os fechos não devem ser expostos à luz solar direta ou raios de ultravioleta intensos, e sejam fornecidos não estéreis (isto é, para aplicações farmacêuticas deve ser esterilizado antes do uso). Tanto o jornal de informação técnica quanto o Catálogo são calados sobre aplicações radiofarmacêuticas e/ou se os fechos são radiorresistentes (isto é, podem agüentar dose de radiação). A Presente Invenção

A presente invenção fornece composições de recipiente de produto radiofarmacêutico melhorado em recipientes vedados, onde o fecho do recipiente possui um revestimento de ETFE (copolímero de etileno- tetrafluoroetileno). A seleção destes fechos da ampla faixa de fechos de qualidade farmacêutica disponíveis, foi observada ter vantagens particulares com relação às preparações radiofarmacêuticas. Os radiofarmacêuticos estão tipicamente presentes em

concentrações químicas extremamente baixas (tipicamente micromolar, namomolar ou inferior). O teor químico é assim muito mais baixo do que até mesmo a mais baixa formulação de medicamento. Conseqüentemente, mesmo os níveis baixos de impurezas lixiviadas (por exemplo, íons ou orgânicos metálicos), a partir do fecho, podem ter um efeito significativo sobre a pureza radioquímica. Isso poderia ocorrer, por exemplo, pelos íons metálicos não radioativos lixiviados que se deslocam do radiometal dos complexos de radiometal e aumentando assim os níveis de impureza radiometal livre. Tal radiometal livre poderia depois gerar ainda mais impurezas radioativas sujeitando-se, por exemplo, às reações de oxi-redução, ou complexação com outros ligandos disponíveis. Da mesma forma, o ingresso de minúsculos níveis de oxigênio no gás do espaço de topo pode ter um efeito desproporcionalmente grande, devido às concentrações químicas extremamente baixas de radiofármaco presente. Os recipientes vedados com fechos revestidos de ETFE da presente invenção têm-se mostrado particularmente adequados para radiofármacos. A presente invenção também revela que os recipientes da invenção também são vantajosos para o uso com kits para a preparação de radiofármacos, particularmente aqueles que têm precursores liofilizados. Detalhada Descrição da Invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um produto de agente de formação de imagem que compreende uma composição radiofarmacêutica fornecida dentro de um recipiente vedado, em que:

(i) dita composição radiofarmacêutica compreende um radioisótopo adequado para a formação de imagem médica fornecido em um carreador biocompatível, em uma forma adequada para a administração em mamíferos;

(ii) dito recipiente vedado é fornecido com um fecho adequado para a punção com uma agulha hipodérmica, mantendo simultaneamente a integridade da vedação, e dito fecho é revestido com aqueles de sua(s) superfície(s) que estão em contato com os conteúdos do recipiente com um revestimento que compreende copolímero de etileno - tetrafluoroetileno (ETFE) ou suas versões modificadas.

O termo "radiofármaco" tem o seu significado convencional, ou seja, um produto farmacêutico ou composto radioativo em uma forma adequada para administração ao corpo de mamíferos, especialmente seres humanos. Os radiofármacos são utilizados para formação de imagem de diagnóstico ou radioterapia. Os radiofármacos do presente invenção são preferivelmente utilizados para a formação de imagem de diagnóstico.

Os recipientes vedados da presente invenção são recipientes de grau farmacêutico adequados para a armazenagem e expedição de radiofármacos, mantendo simultaneamente a integridade estéril. Esses recipientes podem conter doses únicas ou múltiplas de paciente da composição radiofarmacêutica. Os recipientes de múltiplas doses preferidos compreendem um único frasco de volume (por exemplo, de 10 a 30 cm em volume), que contém várias doses de paciente, por meio do qual as doses únicas de paciente podem assim ser retiradas em seringas de grau clínico em vários intervalos de tempo durante a vida viável da preparação para atender a situação clínica. Um tal recipiente preferido é um frasco de grau farmacêutico. O frasco é devidamente produzido por um material de grau farmacêutico, tipicamente de vidro ou de plástico, de preferência de vidro. O vidro do recipiente pode ser opcionalmente revestido para reprimir as substâncias lixiviáveis do vidro, como é conhecido na técnica. Um tal revestimento preferido é sílica (S1O2). Os frascos de vidro de qualidade farmacêutica que são revestidos com sílica de pureza elevada são comercialmente disponíveis da Schott Glaswerke AG, e outros fornecedores.

As composições radiofarmacêuticas da presente invenção estão na forma estéril adequada para a administração em mamíferos, especialmente seres humanos. As composições podem assim ser preparadas sob condições assépticas de fabricação para fornecer o produto estéril desejado. As composições radiofarmacêuticas também podem ser preparadas sob condições não estéreis, seguido pela esterilização terminal utilizando, por exemplo, irradiação gama, autoclave, calor seco ou tratamento químico (por exemplo, com óxido de etileno). O autoclave é usado na prática farmacêutica convencional, mas os fechos da presente invenção são preferivelmente esterilizados pela irradiação gama. Isto porque o autoclave deixa vestígios de umidade residual dentro do fecho, e alguns são radiofármacos sensíveis a umidade. Myoview™ (99mTc-tetrofosmin) é um importante exemplo onde é fortemente preferível para reprimir o teor de umidade do fecho.

O gás do espaço de topo acima da composição radiofarmacêutica no recipiente vedado é adequadamente gás quimicamente não reativo. Pela expressão "gás quimicamente não reativo" significa um gás que seria usado na química para fornecer uma "atmosfera inerte" como é conhecido na técnica. Um tal gás não sofre facilmente reações de oxidação ou redução (por exemplo, como oxigênio e hidrogênio, respectivamente), ou outras reações químicas com compostos orgânicos (como, por exemplo, cloro), e é, em conseqüência, compatível com uma ampla faixa de compostos sintéticos sem reagir com o composto sintético, mesmo sobre o armazenamento prolongado ao longo de muitas horas ou até mesmo semanas, em contato com o gás. Tais gases adequados incluem o nitrogênio ou os gases inertes tais como hélio ou argônio. Preferivelmente, o gás quimicamente não reativo é nitrogênio ou argônio. Os gases quimicamente não reativos de grau farmacêutico são disponíveis comercialmente.

O "radioisótopo adequado para a formação de imagem médica" do radiofármaco da presente invenção pode estar presente em uma variedade de formas químicas. Uma possibilidade é que o radioisótopo está na forma iônica dissolvida no carreador biocompatível. Exemplos deste são 201TI como cloreto tálico, Ga citrato ou sódio I-iodeto. Os radioisótopos que são radiometais também podem estar presentes na forma covalente como complexos de metal de ligandos, como está descrito abaixo. O radiofármaco pode ainda compreender uma molécula de direcionamento biológica que é rotulada com o radioisótopo. O termo "rotulada com" significa que um grupo funcional compreende o radioisótopo, ou o radioisótopo é anexado como uma espécie adicional. Quando um grupo funcional compreende o radioisótopo, isto significa que o radioisótopo faz parte da estrutura química, e é um isótopo radioativo presente em um nível significativamente acima do nível de abundância natural de dito isótopo. Tais níveis elevados ou enriquecidos de isótopo são adequadamente pelo menos 5 vezes, preferivelmente pelo menos .10 vezes, mais preferivelmente pelo menos 20 vezes; e de forma ideal pelo menos 50 vezes o nível de abundância natural do isótopo em questão, ou presente em um nível onde o nível de enriquecimento do isótopo em questão é de 90 a 100 %. Exemplos de tais grupos funcionais incluem grupos de CH3 com níveis elevados de 11C, e grupos de fluoroalquila com níveis elevados de 18F, de modo que o radioisótopo de formação de imagem é o átomo 11C ou 18F isotopicamente rotulado dentro da estrutura química. Os radioisótopos 3H e 14C não são adequados para a formação de imagem radiofarmacêutica.

Pelo termo "porção de alvejamento biológica" significa: 3-100 mer peptídeos ou análogos de peptídeo que podem ser peptídeos lineares ou peptídeos cíclicos ou combinações dos mesmos; anticorpos monoclonais ou fragmentos destes; ou substratos ou inibidores de enzima; compostos de ligação do receptor sintético; oligonucleotídeos, ou fragmentos de oligo-DNA ou oligo-RNA. A porção de alvejamento biológica pode ser de origem sintética ou natural, mas é preferivelmente sintético. As porções de alvejamento biológicos preferidas são 3-20 mer peptídeos, que podem ser de origem sintética ou natural, mas de preferência são sintéticos. Pelo termo "peptídeo cíclico" significa uma seqüência de 5 a 15 aminoácidos, em que os dois aminoácidos terminais são ligados entre si por uma ligação covalente que pode ser um peptídeo ou ligação de dissulfeto ou uma ligação de não peptídeo sintético tal como uma ligação de tioéter, fosfodiéster, dissiloxano ou uretano.

Pelo termo "aminoácido" se entende um aminoácido L ou D, análogo de aminoácido ou aminoácido mimético que pode ser de ocorrência natural ou de origem puramente sintética, e pode ser opticamente puro, isto é, um enanciômero único e conseqüentemente quiral, ou uma mistura de enanciômeros. Preferivelmente, os aminoácidos da presente invenção são opticamente puros. Pelo termo "aminoácido mimético" significa os análogos sintéticos de aminoácidos de ocorrência natural que são isósteres, isto é, foram designados para imitar a estrutura estérica e eletrônica do composto natural. Tais isósteres são bem conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitados a eles, depsipeptídeos, peptídeos retro- inversos, tioamidas, cicloalcanos ou tetrazóis 1,5-dissubstituídos [ver M. Goodman, Biopolymers, 24, 137, (1985)].

Os peptídeos adequados para uso na presente invenção

incluem:

somatostatina, octreotídeo e análogos,

peptídeos que se ligam ao receptor ST, onde ST refere-se à toxina estável ao calor produzida por E. coli e outros microrganismos; fragmentos de laminina, por exemplo. YIGSR, PDSGR, IKVAV, LRE e KCQAGTFALRGDPQG,

peptídeos de N-formila para sítios de direcionamento de acúmulo de leucócitos,

Fator plaquetário 4 (PF4) e seus fragmentos,

peptídeos contendo RGD, que podem, por exemplo, ser angiogênese alvo [R. Pasqualini et al., Nat Biotechnol., 15(6):542-6(1997)]; [E. Ruoslahti, Kidney Int., 51(5): 1413-7 (1997)]. fragmentos de peptídeo de a2-antiplasmina, fibronectina ou beta- caseína, fibrinogênio ou trombospondina. As seqüências de aminoácido de a2-antiplasmina, fibronectina, a beta-caseína, fibrinogênio e trombospondina podem ser encontradas nas seguintes referências: precursor de a2-antiplasmina [M. Tone et al., J. Biochem, 102, 1033, (1987)]; beta-caseína [L. Hansson et al. Gene, 139, 193, (1994)]; fibronectina [A. Gutman et al, FEBS Lett.,207, 145, (1996)]; precursor da trombospondina-1 [V. Dixit et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 5449, (1986)]; R. F. Doolittle, Ann. Rev. Biochem., 53, 195, (1984).

peptídeos que são substratos ou inibidores da angiotensina, tais como: angiotensina II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (CE Jorgensen et al, J. Med. Chem., 1979, Vol 22, 9, 1038-1044) [Sar, lie] angiotensina II: Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile (RK Turker et al. "Science, 1972, 177, 1203). Angiotensina I: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu.

Preferivelmente os peptídeos da presente invenção compreendem peptídeos de RGD ou angiotensina II. Os peptídeos sintéticos da presente invenção podem ser obtidos pela síntese convencional de fase sólida, conforme descrito em P. Lloyd - Williams, F. Albericio and E. Girald; Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, 1997.

Os anticorpos monoclonais adequados ou fragmentos destes para uso na presente invenção incluem: anticorpos para o antígeno CD-20 expresso na superfície das células-B; anti-leucócito ou anticorpos anti- granulócitos; anticorpos anti-miosina ou anticorpos para o antígeno carcinoembriogênico (CEA).

Os substratos, antagonistas ou inibidores de enzima adequados incluem glicose e análogos de glicose tais como fluorodesoxiglicose; ácidos graxos, ou elastase, angiotensina II ou inibidores da metaloproteinase. Um antagonista da angiotensina II não peptídeo preferido é Losartan.

Os compostos de ligação ao receptor sintéticos adequados incluem estradiol, estrogênio, progestina, progesterona e outros hormônios esteróides; ligandos para o receptor de dopamina D-I ou D-2, ou transportador da dopamina tal como tropanos; e ligandos para o receptor de serotonina.

A porção de alvejamento biológica é preferivelmente de peso molecular inferior a 5000, mais preferi velmente inferior a 4000, de modo ideal menor do que 3000.

O "radioisótopo adequado para a formação de imagem médica" pode ser detectado externo ao corpo de mamíferos ou através da utilização de detectores projetados para o uso in vivo, tais como detectores de radiação intravascular ou radiação designados para uso intra-operatório. Tais radioisótopos preferidos são aqueles que podem ser detectados externamente em uma forma não invasiva após a administração in vivo. Tais radioisótopos mais preferidos são selecionados de:

íons metálicos radioativos, halogênios radioativos de emissão gama e não metais radioativos de emissão de pósitron, particularmente aqueles apropriados para a formação de imagem utilizando SPECT ou PET.

Quando o radioisótopo for um íon metálico radioativo, isto é, uma radiometal, os radiometais adequados podem ser emissores de pósitron tais como 64Cu, 48V, 52Fe, 55Co, 94mTc ou 68Ga; emissores γ tais como 99mTc, 111In, 113mIn ou 67Ga. Os radiometais preferidos são 99mTc, 64Cu, 68Ga e 111In. Os radiometais mais preferidos são emissores γ, especialmente 99mTc.

Quando o radioisótopo for um halogênio radioativo de emissão gama, o radio-halogênio é adequadamente selecionado de 123I, 131I ou 77Br. Um halogênio radioativo de emissão gama preferível é 123I.

Quando o radioisótopo for um não metal radioativo de emissão de pósitron, tais emissores de pósitron adequados incluem: 11C, 13N, 15O, 17F, F, /3Br, Br ou I. Os não metais radioativos de emissão de pósitron preferidos são 11C, 13N, 18F e 124I, especialmente 11C e 18F, mais especialmente 18F.

Quando o radioisótopo for um íon metálico radioativo, o radiofármaco preferivelmente compreende um complexo de metal do íon metálico radioativo com um ligando sintético. Pelo termo "complexo de metal" significa um complexo de coordenação do íon metálico com um ou mais ligandos. O termo "ligando sintético" como aqui utilizado significa um composto contendo carbono que compreende pelo menos um heteroátomo adequado para a coordenação em um metal, tal como N, O, S, P ou SE, ou combinações destes. Tais compostos possuem a vantagem de que sua fabricação e perfil de impureza podem ser totalmente controlados.

É fortemente preferível que o complexo de metal altamente seja "resistente a transquelação", isto é, não sofra facilmente da troca de ligando com outros ligandos potencialmente concorrentes com relação aos sítios de coordenação de metal. Os ligandos potencialmente concorrentes incluem outros excipientes na preparação in vitro (por exemplo, radioprotetores ou conservantes antimicrobianos utilizados na preparação), ou compostos endógenos in vivo (por exemplo, glutationa, transferrina ou proteínas plasmáticas). O termo "sintético" possui o seu significado convencional, isto é, produzido pelo homem quando oposto a ser isolado de fontes naturais, por exemplo, do corpo de mamíferos.

Os ligandos sintético preferidos para uso na presente invenção que formam os complexos de metal resistentes a transquelação incluem: quelantes, onde 2-6, preferivelmente 2-4, átomos doador de metal são dispostos de tal ordem que resulta em anéis de quelante de 5 ou 6 membros (por exemplo, tendo uma cadeia principal sem coordenação de átomos de carbono ou heteroátomos sem coordenação que ligam os átomos doadores de metal) após a coordenação; ou ligandos monodentados que compreendem átomos doadores que se ligam fortemente ao íon de metal, tais como isonitrilas, fosfinas ou diazenídeos. O ligando sintético da presente invenção preferivelmente compreende um ou mais grupos de ligação de metal de fosfina, tiol ou isonitrila.

Exemplos de tipos de átomo doador que se ligam bem com metais como parte de agentes quelantes são: aminas, tióis, amidas, oximas e fosfinas. As fosfinas formam tais complexos metálicos fortes em que até as fosfinas monodentadas ou bidentadas formam complexos metálicos adequados. A geometria linear de isonitrilas e diazenídeos é tal que elas não se prestam facilmente à incorporação em quelantes, e são por isso tipicamente utilizadas como ligandos monodentados. Exemplos isonitrilas adequadas incluem alquil isonitrilas simples tais como terc-butilisonitrila, isonitrilas substituídas por éter tais como mibi (isto é, l-isociano-2-metóxi-2- metilpropano). Exemplos de fosfinas preferidas incluem Tetrofosmin, e fosfinas monodentadas tais como tris(3-metoxipropil)fosfina. A Tetrofosmin é uma fosfina especialmente preferida.

<formula>formula see original document page 13</formula>

Tetrofosmin

A Tetrofosmin pode ser preparada conforme descrito em Chen et al [Zhong.Heyix.Zazhi, 17(1) 13-15 (1997)] ou Reid et al [Synth.Appl.Isotop.Lab.Comp., Vol 7, 252-255 (2000)]. A síntese usual envolve em primeiro lugar a preparação de 1,2-bis(fosfino)etano ou H2PCH2CH2PH2 [Inorganic Synthesis, Vol 14, 10], seguido pela adição de radical livre de éter etil vinílico em excesso usando um iniciador de radical livre.

Exemplos de diazenídeos adequados incluem a série HYNIC de ligandos, isto é, piridinas ou nicotinamidas substituídas por hidrazina.

Exemplos de agentes quelantes adequados para tecnécio que formam complexos de metal resistentes à transquelação incluem, mas não estão limitados a eles: (i) diaminadioximas da fórmula:

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde E1-E6 são cada um independentemente um grupo de R'; cada R' é H ou Cmo alquila, C3.10 alquilarila, C2-10 alcoxialquila, Cmo hidroxialquila, Ci.10 fluoroalquila, C2-10 carboxialquila ou Cm0 aminoalquila, ou dois ou mais grupos de R' juntamente com os átomos que eles são ligados formam um anel carbocíclico, heterocíclico, saturado ou insaturado, e em que um ou mais dos grupos de R' são unidos com a molécula de direcionamento biológica;

e Q é um grupo de ligação com ponte de fórmula - (J)f; onde f é 3, 4 ou 5 e cada J é independentemente -O-, -NR'- ou - C(R1)2- contanto que -(J)f contenha um máximo de um grupo J que é -O- ou - NR'-.

Os grupos Q preferidos são como se segue: Q = -(CH2)(CHR1)(CH2)- isto é, oxima de propilenoamina ou derivados de PnAO;

Q- -(CH2)2(CHR')(CH2)2- isto é, oxima de pentilenoamina ou derivados de PentAO;

Q = -(CH2)2NR1(CH2)2-.

El a E6 são preferivelmente selecionados de: Ci_3 alquila, alquilaril alcoxialquila, hidroxialquila, fluoroalquila, carboxialquila ou aminoalquila. Mais preferivelmente, cada grupo de El a E6 é CH3.

A molécula de direcionamento é preferivelmente conjugada no grupo de R' E1 ou E6, ou um grupo de R' da porção Q. Mais preferivelmente, a molécula de direcionamento é conjugada em um grupo de R' da porção Q. Quando a molécula de direcionamento for conjugada com um grupo de R' da porção Q, o grupo de R' está preferivelmente na posição cabeça de ponte. Nesse caso, Q é preferivelmente -(CH2)(CHR')(CH2)-, -(CH2)2(CHR)(CH2)2- ou -(CH2)2NR1(CH2)2-, mais preferivelmente -(CH2)2(CHR1)(CH2)2-. Um quelante de diaminadioxima bifuncional especialmente preferido possui a Fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

(quelante 1) tal que a molécula de direcionamento é conjugada através do grupo cabeça de ponte -CH2CH2NH2-

(ii) ligandos N3S tendo uma série de doador de tioltriamida tal como MAG3 (mercaptoacetiltriglicina) e ligandos relacionados, ou tendo uma série de doador de diamidapiridinatiol tal como Pica;

(iii) ligandos N2S2 tendo uma série de doador de diaminaditiol tal como BAT ou ECD (isto é, dímero de etilcisteinato), ou uma série de doador de amidaaminaditiol tal como MAMA;

(iv) ligandos N4 que são de cadeia aberta ou ligandos macrocíclicos tendo uma série de doador de tetramina, amidatriamina ou diamidadiamina, tal como ciclam, monoxociclam ou dioxociclam.

(v) ligandos N2O2 tendo uma série de doador de diaminadifenol.

Os ligandos descritos acima são particularmente adequados para a complexação de tecnécio, por exemplo, 94mTc ou 99mTc, e são descritos mais detalhadamente em Jurisson et al [Chem. Rev., 99, 2205 - 2218 (1999)]. Os ligandos são também úteis para outros radiometais, tais como cobre (64Cu ou 67Cu), vanádio (por exemplo, 48V), ferro (por exemplo, 52Fe), ou cobalto (por exemplo, 55Co). Outros ligandos adequados são descritos em Sandoz WO 91/01144, que inclui ligandos que são particularmente adequados para índio, ítrio e gadolínio, especialmente ligandos de aminocarboxilato macrocíclico e ácido aminofosfônico. Quando o íon de radiometal for tecnécio, o ligando é preferivelmente um agente quelante que é tetradentado. Os agentes de quelação preferidos com relação ao tecnécio são as diaminadioximas, ou aqueles tendo uma série de doador N2S2 ou N3S como descrito acima.

O "carreador biocompatível" é um fluido, especialmente um líquido, em que o radiofármaco pode ser colocado em suspensão ou dissolvido, tal que a composição seja fisiologicamente tolerável, isto é, pode ser administrada ao corpo dos mamíferos sem toxicidade ou desconforto indevido. O carreador biocompatível é adequadamente um carreador injetável líquido tal como água livre de pirogênio estéril para injeção; uma solução aquosa tal como o soro fisiológico (que pode vantajosamente ser equilibrada de modo que o produto final para injeção seja isotônico); uma solução aquosa de uma ou mais substâncias de ajuste da tonicidade (por exemplo, sais de cátions plasmáticos com contra-íons biocompatíveis), açúcares (por exemplo, glicose ou sacarose), álcoois de açúcar (por exemplo, sorbitol ou manitol), glicóis (ex. glicerol), ou outros materiais polióis não iônicos (por exemplo, polietilenoglicóis, propileno glicóis e outros mais). Preferivelmente o carreador biocompatível é água livre de pirogênio para injeção ou salina isotônica.

O fecho da presente invenção veda o recipiente, em que a integridade do lacre é tal que a pureza e a integridade estéril da composição radiofarmacêutica é mantida. Integridade do lacre significa também que o gás do espaço de topo sobre a composição radiofarmacêutica dentro do recipiente é mantido, e também que o lacre pode resistir aos diferenciais de pressão, tais como a aplicação de vácuo durante os procedimentos de liofilização para secagem por congelamento dos conteúdos do recipiente. A integridade do lacre significa também que a integridade estéril do produto é mantida durante o fabrico, transporte e utilização clínica.

Os fechos da presente invenção são adequados para uma única punção com agulha hipodérmica (por exemplo, um fecho de selo de septo franzido), mantendo simultaneamente a integridade selo. Isto significa que o fecho possui elasticidade suficiente para a necessária reforma do selo após o orifício de punção ter sido feito. Para uma única punção, o recipiente pode ser designado para conter uma única dose humana, ou "dose unitária" do radiofármaco. Preferivelmente, os fechos são adequados para múltiplas punções com uma agulha hipodérmica tal que o recipiente pode ter múltiplas doses de radiofármaco. Cada dose unitária retirada do recipiente é para um paciente individual, e, portanto, é adequadamente extraída em uma seringa de grau clínico para subseqüente administração. Preferivelmente a seringa adequada para a clínica é descartável, de modo que o risco de contaminação cruzada entre os pacientes é minimizado. A seringa cheia pode opcionalmente ser fornecida com uma seringa blindada para proteger o operador da dose radioativa. Tais blindagens de seringa radiofarmacêutica adequadas são conhecidas na técnica e preferivelmente compreendem chumbo ou tungstênio.

O fecho da presente invenção, isto é, o corpo do fecho distinto do seu revestimento, é preferivelmente produzido de um polímero elastomérico sintético. O corpo do fecho é preferivelmente produzido de borracha butílica clorada ou submetida a bromo, ou neoprene, uma vez que tais polímeros possuem baixa permeabilidade de oxigênio. O corpo do fecho é mais preferivelmente produzido de borracha butílica clorada. A resistência à radiação depende da composição do polímero elastomérico. Resistência à radiação é relevante para uso com composições radiofarmacêuticas, mas também para a possibilidade de esterilização dos fechos por irradiação gama. Os presentes inventores acreditam que os polímeros de butila podem suportar uma dose de radiação em torno de 50 kGy. O PTFE podem suportar apenas 5 kGy, o que significa que as películas de PTFE não são adequadas para irradiação gama. A película de ETFE da presente invenção pode resistir a 25- 36 kGy, que a torna particularmente adequada para a presente invenção, porque a irradiação gama é um método preferido de esterilização.

Os fechos da presente invenção são revestidos com aqueles de sua(s) superfície(s) que estão em contacto com os conteúdos do recipiente com um revestimento que compreende copolímero de etileno- tetrafluoroetileno (ETFE) ou suas versões modificadas. As "versões modificadas" são aquelas comercializadas pela Daikyo Seiko como Flurotec™. O revestimento é preferivelmente uma película que é laminada sobre o fecho. A espessura da película de ETFE usada para laminação da superfície da tampa é preferivelmente na faixa de 0,01 a 0,2 mm. Se a espessura da película for menor do que 0,01 milímetros, a película tende a se quebrar durante a moldagem ou processamento, ao passo que se a sua espessura for maior do que 0,2 milímetros a rigidez do laminado é demasiado grande para manter as próprias propriedades de auto-vedação e penetração da agulha.

Um revestimento de ETFE preferido é o revestimento de ETFE modificado Flurotec™. Preferivelmente, o revestimento cobre todas as superfícies do fecho, exceto aquelas que constituem a área de vedação com o recipiente. A "área de vedação" é aquela parte do fecho que entra em contato com as paredes do recipiente (por exemplo, o vidro de um frasco), e é responsável por fornecer a vedação firme contra o ar. Para um fecho de frasco, isto significa que o revestimento não é aplicado no lado inferior do flange quando esta área for usada para alcançar uma vedação eficaz entre a interface tampa e frasco. A Figura 1 mostra a área de vedação para um fecho de frasco revestido com Flurotec™ comercialmente disponível. A ausência de revestimento de polímero fluorado sobre a área de vedação é importante, porque a fricção reduzida do revestimento significa que os fechos totalmente revestidos apresentam integridade de vedação inadequada. Isto leva a problemas com o ingresso de ar dentro do gás do espaço de topo do frasco, bem como dificuldades com a aplicação de vácuo (por exemplo, condições liofilização).

Os fechos preferidos da presente invenção possuem uma forma de iglu de abertura única. Esta forma é particularmente vantajosa para os produtos liofilizados, especialmente onde a água/ar necessita ser removida do frasco (por vezes com enchimento de nitrogênio) no aparelho secador por congelamento antes de fechar o frasco. A forma de iglu de abertura única não possui arestas agudas ou retas e isso a torna mais adequada para laminação, em comparação com as tampas de duas pernas, onde as bordas são muito retas e qualquer revestimento poderia quebrar durante a laminação.

O revestimento de ETFE também fornece uma excelente barreira contra o potencial orgânico e inorgânico separável para minimizar a interação entre o produto medicamentoso e o fecho. A película de fluorocarboneto também possui uma energia superficial baixa, conferindo boa lubricidade sem a necessidade de óleo de silicona, eliminando uma fonte de contaminação particulada. A película também garante que as tampas não grudem nas prateleiras das câmaras de liofilização ou se agregam durante os procedimentos de produção por batelada.

E preferível que os fechos da presente invenção sejam pré- tratados para remover o gás de oxigênio dissolvido dentro do material e/ou revestimento de fecho, e os fechos re-equilibrados sob uma atmosfera de um gás quimicamente não reativo, como definido acima, preferivelmente nitrogênio ou argônio. Isto pode ser realizado por uma variedade de métodos incluindo:

(i) calor seco para expulsar o ar/oxigênio seguido de resfriamento na presença do gás não reativo;

(ii) aplicação de vácuo elevado (por exemplo, em um aparelho de secagem por congelamento), seguida pela introdução do gás não reativo;

(iii) combinações de (i) e (ii).

Tal pré-tratamento foi observado ser particularmente útil para radiofármacos sensíveis ao ar, pois significa que o teor de oxigênio no gás do espaço de topo do recipiente pode ser mantido em um nível muito baixo e estável. A lógica é que o revestimento de ETFE e/ou a formulação de borracha do corpo do fecho seja capaz de absorver oxigênio e que pequena quantidade de gás de oxigênio possa ser liberado lentamente para o frasco na armazenagem. O gás de oxigênio é julgado ser altamente solúvel no revestimento de película de ETFE e o gás deve ser liberado dentro do frasco através de um processo de difusão. Este processo deve ser acelerado quando a pressão no interior do recipiente for menor do que a pressão atmosférica (que é às vezes o caso com agentes liofilizados). Um tal método de pré-tratamento preferido é o método (i), isto é, calor seco.

Os agentes radiofarmacêuticos sensíveis ao ar são como descritos acima. Uma tal agente preferido para a presente invenção é 99mTc- tetrofosmin.

Os fechos adequados para uso na presente invenção são comercialmente disponíveis da West Pharmaceutical Services Inc. (www.westpharma.com, 101 Gordon Drive, PO Box 645 Lionville, PA 19341, USA) ou Daikyo Seiko Ltd (38-2 Sumida 3-Chome, Sumida-Ku, Tokyo, 131-0031, Japan) e possuem o revestimento de ETFE modificado Flurotec™. O fecho preferido é a série D21 da Daikyo Seiko. Um fecho de frasco preferido desta série possui a configuração VLO F451 W, e a formulação de borracha clorobutílica indicada D21-7S. Isto corresponde ao Fecho 5 do Exemplo 1 (abaixo). Os fechos parcialmente revestidos da presente invenção são preparados por um processo de moldagem de duas etapas. Primeiro o tampão é moldado, aparado e lavado e depois aplicado ao flange. Esta técnica é muito diferente do revestimento por pulverização onde a área superficial total do fecho é revestida.

Os radiofármacos preferidos para utilização nos produtos da presente invenção são aqueles que são sensíveis ao ar, ou propensos a encerrar os problemas de adsorção ou interação, por exemplo, em virtude da lipofilicidade tendo um coeficiente de divisão de octanol-água maior do que 0,5.

Quando o radiofármaco compreende um complexo de metal de um metal radioativo com um ligando sintético, os ligandos sintéticos preferidos são aqueles que compreendem grupos de ligação de metal de

99m 95m

fosfina, tiol ou isonitrila. Quando o radioisótopo for Tc ou Tc, os grupos de ligação de metal preferidos compreendem: Tetrofosmin; MEBI (1- isociano-2-metóxi-2-metilpropano); BAT (quelante de bis aminotiol N2S2) ou MAG3 (N3S mercaptoacetiltriglicina). Um radiofármaco especialmente preferido para uso nos produtos da presente invenção é 99mTc-tetrofosmin no estado de oxidação Tc(V), isto é, 99mTc(0)2(tetrofosmin)2+ (Myoview™). 99mTc-tetrofosmin foi relatado de sofrer de problemas de adsorção de plástico [Rodrigues et al, Nucl. Med. Comm., 22(1) 105-110 (2001)]; e Gunasekera et al, Nucl. Med. Comm., 22(5) 493-497 (2001)], assim é esperado se beneficiar da redução ou eliminação da possibilidade de problemas de interação do fecho resultando, por exemplo, na perda de radioatividade.

Quando o radioisótopo for um emissor de pósitron, preferivelmente 18F, o recipiente vedado da primeira forma de realização é preferivelmente utilizado como parte de um sintetizador automatizado. Pelo termo "sintetizador automatizado" significa um módulo automatizado baseado no princípio de operações unitárias como descrito por Satyamurthy et al [Clin. Positr. Imag., 2(5), 233-253 (1999)]. A expressão "operações unitárias" significa que os processos complexos são reduzidos a uma série de operações ou reações simples, que podem ser aplicadas a uma faixa de materiais. Tais sintetizadores automatizados são preferíveis para o método do terceiro aspecto (abaixo), e são comercialmente disponíveis de uma faixa de fornecedores [Satyamurthy et al, acima], incluindo CTI Inc, GE Healthcare and Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain- La-Neuve, Bélgica). Os sintetizadores automatizados comerciais também designados para fornecer blindagem à radiação adequada, ou ser não blindados, mas localizados em uma célula quente blindada (isto é, uma célula de fabrico especialmente designada para a realização de radioquímica) para proteger o operador da dose de radiação potencial. Tais sintetizadores comerciais também compreendem recipientes adequados para o resíduo radioativo líquido gerado como um resultado da preparação do radiofármaco.

Os sintetizadores automatizados preferidos são aqueles que compreendem um cassete descartável ou de uso único que compreende todos os reagentes não radioativos, recipientes de reação e aparelhos necessários para realizar a preparação de uma dada batelada de radiofármaco. O cassete significa que o sintetizador automático tem a flexibilidade de ser capaz de produzir uma variedade de diferentes radiofármacos com o risco mínimo de contaminação cruzada, por simplesmente mudar o cassete. Pelo termo "cassete" se entende uma peça de equipamento designado para se adequar removivelmente e de modo trocável em um aparelho de sintetizador automatizado (como definido anteriormente), em uma tal maneira que o movimento mecânico das partes móveis do sintetizador controla a operação do cassete a partir do lado de fora do cassete, isto é, externamente. Os cassetes adequados compreendem uma matriz linear de válvulas, cada uma ligada a um orifício onde os reagentes ou frascos podem ser anexados, pela punção de agulha de um frasco vedado de septo invertido, ou por juntas de união apertadas com gás. Cada válvula possui uma junta macho-fêmea que faz interface com uma subdivisão de movimento correspondente do sintetizador automatizado. A rotação externa da subdivisão, por conseguinte, controla a abertura ou fechamento da válvula quando a cassete está ligado ao sintetizador automatizado. As partes móveis adicionais do sintetizador automatizado são designadas para prender as extremidades do embolo da seringa, e assim elevar ou abaixar o cilindro da seringa.

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um kit de preparação do produto de agente de formação de imagem da primeira forma de realização, que compreende o recipiente vedado com fecho como definido na primeira forma de realização, tendo nele fornecido um precursor não radioativo adequado para a preparação da composição radiofarmacêutica como definida na primeira forma de realização, em que dito precursor compreende um substituinte reativo (Xr) capaz de reação com um fornecimento do radioisótopo na primeira forma de realização para fornecer dita composição radiofarmacêutica.

O radiofármaco do produto de agente de formação de imagem e os seus aspectos preferidos são descritos pela primeira forma de realização (acima).

O "precursor" adequadamente compreende um derivado não radioativo designado de modo que a reação química com uma forma química conveniente do radioisótopo desejado ocorre especificamente por sítio; pode ser conduzida no número mínimo de etapas (de forma ideal uma única etapa); e sem a necessidade de purificação significativa (de forma ideal mais nenhuma purificação), para dar o radiofármaco desejado. Tais precursores são sintéticos e podem ser facilmente obtidos em boa pureza química. O "precursor" pode opcionalmente compreendem um grupo protegendo (Pgp) para determinados grupos funcionais de qualquer molécula de direcionamento biológico presente. Os precursores adequados são descritos em Bolton, J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).

Pelo termo "grupo de proteção" (P ) significa um grupo que inibe ou suprime as reações químicas indesejáveis, mas que é designado para ser suficientemente reativo que possa ser clivado do grupo funcional em questão sob condições bastante suaves que não alteram o resto da molécula. Após a desproteção o produto desejado é obtido. Os grupos de proteção são bem conhecidos por aqueles qualificados na arte e são adequadamente selecionados de grupos de amina: Boc (onde Boc é terc-butiloxicarbonila), Fmoc (onde Fmoc é fluorenilmetoxicarbonila), trifluoroacetila, aliloxicarbonila, DdE [isto é, l-(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloexilideno)etil] ou Npys (isto é, 3-nitro-2-piridina sulfenila); e de grupos de carboxila: éster metílico, éster terc-butílico ou éster benzílico. Para os grupos hidroxila, os grupos de proteção adequados são: metila, etila ou terc-butila; alcoximetila ou alcoxietila; benzila; acetila; benzoíla; tritila (Trt) ou, como trialquilsilil terc- butildimetilsilila. Para os grupos de tiol, os grupos de proteção adequados são: tritila e 4-metoxibenzila. O uso de outros grupos de proteção é descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Third Edition, John Wiley & Sons, 1999).

Os kits da segunda forma de realização preferivelmente compreendem o precursor na forma não pirogênica estéril, de modo que a reação com uma fonte estéril do radioisótopo forneça o radiofármaco desejado com o número mínimo de manipulações. Tais considerações são particularmente importantes para os radiofármacos onde o radioisótopo possui uma meia-vida relativamente curta, e para maior facilidade de manipulação e em conseqüência dose de radiação reduzida para o radiofarmacêutico. Por isso, o meio de reação para a reconstituição de tais kits é preferivelmente um "carreador biocompatível", tal como definido acima, e é mais preferivelmente aquoso.

Os recipientes vedados do kit e as formas de realização preferidas destes são como descritos para a primeira forma de realização.

Os substituintes reativos adequados (Xr) incluem:

(i) um ligando sintético capaz de complexação de um íon metálico radioativo;

(ii) um derivado organometálico tal como um trialquilestanano ou um trialquilsilano;

(iii) um haleto de alquil, tosilato de alquila ou mesilato de alquila para a substituição nucleofílica;

(iv) um derivado contendo um anel aromático ativado na direção da substituição nucleofílica ou eletrofílica;

(v) um derivado contendo um grupo funcional que sofre alquilação fácil;

(vi) um derivado que alquila compostos contendo tiol para dar um produto contendo tioéter;

(vii) um derivado que sofrer condensação com um aldeído ou cetona;

(viii) um derivado que é acilado por um grupo de éster ativo.

Quando o radioisótopo compreende um íon metálico radioativo, os precursores preferidos são aqueles onde Xr compreende um ligando sintético. Os ligandos sintéticos adequados, incluindo os seus aspectos preferidos são como descritos pela primeira forma de realização. Como observado na primeira forma de realização, o ligando sintético opcionalmente pode ser conjugado com à uma molécula de direcionamento biológico.

Quando o radioisótopo compreende um halogênio radioativo emissor de gama ou um não metal radioativo emissor de pósitron, os precursores preferidos são aqueles em que Xr compreende um derivado quer sofre halogenação eletrofílica ou nucleofílica direta; sofre alquilação fácil com um agente de alquilação rotulado selecionado de um haleto de alquila ou fluoroalquila, tosilato, triflato (isto é, trifluorometanossulfonato), mesilato, maleimida ou uma porção de N-haloacetila rotulado; porções de alquilato tiol para formar ligações de tioéter; ou sofre condensação com um éster ativo rotulado, aldeído ou cetona. Exemplos da primeira categoria são:

(a) derivados organometálicos tais como um trialquilestanano (por exemplo, trimetilestanila ou tributilestanila), ou um trialquilsilano (por exemplo, trimetilsilila);

(b) um iodeto de alquila não radioativo ou brometo de alquila para a troca de halogênio e tosilato, mesilato ou triflato de alquila para a halogenação nucleofílica;

(c) anéis aromáticos ativados para halogenação eletrofílica (por exemplo, fenóis) e anéis aromáticos ativados para halogenação nucleofílica (por exemplo, sais de iodônio de arila, diazônio de arila, trialquilamônio de arila ou derivados de nitroarila).

Os derivados preferidos que suportam alquilação fácil são álcoois, fenóis, amina ou grupos de tiol, especialmente tióis e aminas primárias ou secundárias estericamente não impedidas. Os derivados preferidos que alquilam os reagentes de radioisótopo contendo tiol são derivados de maleimida ou grupos de N-haloacetila. Exemplos preferidos dos últimos mencionados são derivados de N-cloroacetila e N-bromoacetila.

Os derivados preferidos que sofrem condensação com uma porção de éster ativo rotulado são aminas, especialmente aminas primárias ou secundárias estericamente não impedidas.

Os derivados preferidos que sofrem condensação com um aldeído ou cetona rotulada são grupos de amino-óxi ou hidrazidas, especialmente derivados de amino-óxi.

O "precursor" pode opcionalmente ser fornecido covalentemente anexado a uma matriz de suporte sólida. Desta forma, o produto de agente de formação de imagem se forma em solução, enquanto os materiais de partida e impurezas permanecem ligados na fase sólida. Os precursores para a fluoração eletrofílica de fase sólida com 18F-Auoreto são descritos na WO 03/002489. Os precursores para a fluoração nucleofílica de fase sólida com 18F-Auoreto são descritos na WO 03/002157. O precursor ligado ao suporte sólido pode, portanto, ser fornecido como um cartucho de kit que pode ser ligado em um sintetizador devidamente adaptado automatizado. O cartucho pode conter, além do precursor ligado ao suporte sólido, uma coluna para remover o íon de Auoreto indesejado, e um recipiente apropriado conectado de modo a permitir que a mistura de reação seja evaporada e permitir que o produto seja formulado como requerido. Os reagentes e solventes e outros produtos consumíveis necessários para a síntese também pode ser incluídos juntamente com um disco compacto que transporta o software que permite que o sintetizador seja operado de uma forma que vá ao encontro das necessidades dos clientes para a concentração radioativa, volumes, tempo de liberação etc. Convenientemente, todos os componentes do kit são descartáveis para minimizar a possibilidade de contaminação entre as execuções e serão estéreis e de qualidade garantida.

Quando o radioisótopo for um radio-halogênio, Xr adequadamente compreende: um átomo de halogênio precursor não radioativo tal como um iodeto ou brometo de arila (para permitir a troca de radio-iodo); um precursor ativado de anel de arila (por exemplo, grupos de fenol ou anilina), um anel de imidazol; um anel de indol; um composto precursor organometálico (por exemplo, trialquilestanho ou trialquilsilila); ou um precursor orgânico tal como triazenos ou um bom grupo de partida para a substituição nucleofílica tal como sal de iodônio.

Métodos de introdução de halogênios radioativos (incluindo .123I e 18F) são descritos por Bolton [J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Exemplos de grupos de arila precursores adequados aos quais os halogênios radioativos, especialmente iodo podem ser ligados são fornecidos abaixo:

<formula>formula see original document page 27</formula>

Ambos contêm substituintes que permitem fácil substituição de radio-iodo no anel aromático. Os substituintes alternativos contendo iodo radioativo podem ser sintetizados pela iodação direta através da troca de radio-halogênio, por exemplo

<formula>formula see original document page 27</formula>

Quando o radio-halogênio compreende um isótopo radioativo de iodo, o átomo de radio-iodo é preferivelmente ligado através de uma ligação covalente direta a um anel aromático tal como um anel benzeno, ou um grupo de vinila visto que ele é conhecido destes átomos de iodo ligados aos sistemas alifáticos saturados que são propensos ao metabolismo in vivo e, conseqüentemente, a perda de iodo radioativo. Um átomo de iodo ligado a um anel aril ativado como fenol também foi, sob certas circunstâncias, observado para ter estabilidade in vivo limitada.

Quando o radioisótopo compreende um halogênio radioativo,

<formula>formula see original document page 28</formula> preferivelmente compreende um grupo funcional que irá reagir seletivamente com um synthon radiorrotulado e assim após a conjugação fornece o radiofármaco. Pelo termo "synthon radiorrotulado" entende-se uma molécula orgânica pequena sintética que é:

(i) anteriormente radiorrotulada tal que o radiorrótulo está ligado ao synthon em uma maneira estável;

(ii) compreende um grupo funcional designado para reagir seletiva e especificamente com um grupo funcional correspondente, que faz parte do composto desejado para ser radiorrotulado. Esta abordagem proporciona melhores oportunidades para gerar radiofármacos, com estabilidade in vivo melhorada do radiorrótulo em relação aos métodos radiorrotulados diretos.

Um método de synthon também permite maior flexibilidade nas condições utilizadas para a introdução do radioisótopo. Isto é importante quando, por exemplo, a molécula de direcionamento biológica apresenta instabilidade significativa sob condições básicas. Além disso, elas são, portanto, não recomendadas para métodos de rotulagem direta convencionais através das reações de deslocamento nucleofílicas sob condições básicas.

Exemplos de precursores adequados para a geração de agentes de formação de imagem da presente invenção são aqueles onde Xr compreende um grupo de amino-óxi, um grupo de tiol, um grupo de amina, um grupo de maleimida ou um grupo de N-haloacetila. Um método preferido para a rotulagem seletiva é empregar derivados de amino-óxi de peptídeos como precursores, como ensinado em Poethko et al [J. Nuc. Med., 45, 892- .902 (2004)]. Tais precursores são depois condensados com um synthon de benzaldeído radio-halogenado sob condições acídicas (por exemplo, pH 2 a .4), para dar o agente radio-halogenado desejado através de uma ligação de éter oxima estável. XR, portanto, preferivelmente compreende um grupo de amino-óxi de Fórmula -NH(C=O)-CH2-O-NH2. Outro método preferido de rotulagem é quando Xr compreende um grupo de tiol que é alquilado com synthon contendo maleimida radio-halogenado sob condições neutras (pH .6,5-7,5), por exemplo, como ensinado por Toyokuni et al [Bioconj. Chem. 14, .1253 - 1259 (2003)] para rotular peptídeos contendo tiol.

Um método preferido adicional de rotulagem é quando Xr compreende um grupo de amina que é condensado com o synthon N- succimmidil 4-[ I] iodobenzoato em pH 7,5 a 8,5 para fornecer produtos ligados com ligação de amida. O uso de éster N-hidroxissuccinimida para rotular peptídeos é ensinado em Vaidyanathan et al [Nucl. Med. Biol., 19 (3), .275-281 (1992)] e Johnstrom et al [Clin. Sci., 103 (Suppl. 48), 45-85 (2002)].

Quando o radioisótopo compreende um isótopo radioativo de flúor, o átomo radio-flúor pode formar parte de um grupo de fluoroalquila ou fluoroalcóxi, visto que os fluoretos de alquila são resistentes ao metabolismo in vivo. A radiofluoração pode ser realizada através da rotulagem direta utilizando a reação de 18F-Auoreto com um precursor adequado tendo um bom grupo de partida, tal como um brometo de alquila, mesilato de alquilo ou tosilato de alquila. Alternativamente, o átomo de radio-flúor pode ser ligado através de uma ligação covalente direta a um anel aromático tal como um anel benzênico. Para tais sistemas de arila, o precursor adequadamente compreende um anel de nitroarila ativado, um sal de aril diazônio, ou um sal de aril trialquilamônio. A radiofluoração direta das biomoléculas é, no entanto, muitas vezes prejudicial aos grupos funcionais sensíveis visto que estas reações nucleofílicas são realizadas com íon de fluoreto [ F] anidro em solventes apróticos polares sob fortes condições básicas.

Quando o precursor da segunda forma de realização for instável sob condições básicas, a radiofluoração direta dos precursores não é um método de rotulagem preferido. Em tais circunstâncias, os métodos preferidos para a radiofluoração envolvem o uso de synthons radiorrotulados que são conjugados seletivamente com o precursor, como debatido acima para a rotulagem com radio-halogênios em geral.

18F também pode ser introduzido pela N-alquilação dos precursores de amina com agentes de alquilação tais como F(CH2)30Ms (onde Ms é mesilato) para dar N-(CH2)318F, O-alquilação dos grupos de hidroxila com 18F(CH2)3OMs, 18F(CH2)3OTs ou 18F(CH2)3Br ou S-alquilação de grupos de tiol com 18F(CH2)3OMs ou 18F(CH2)3Br. 18F também pode ser introduzido por alquilação de grupos de N-haloacetila com um reagente de 18F(CH2)3OH, para fornecer derivados de -NH(CO)CH2O(CH2)318F ou com um reagente de 10F(CH2)3SH, para fornecer derivados de NH(CO)CH2S(CH2)310F. 10F também pode ser introduzido pela reação de precursores contendo maleimida com F(CH2)3SH. Para os sistemas de arila, o deslocamento nucleofílico de F-fluoreto a partir de um sal de aril diazônio, uma composto de nitro arila ou um sal de amônio quaternário de arila são rotas adequadas para synthons rotulados por aril- F úteis para a conjugação aos precursores.

Os precursores onde Xr compreende um grupo de amina primária também podem ser rotulados com 18F mediante a aminação redutiva usando 10F-C6H4-CHO como ensinado por Kahn et al [J. Lab. Comp. Radiopharm. 45, 1045-1053 (2002)] e Borch et al [J. Am. Chem. Soe. 93, 2897 (1971)]. Este método pode também beneficamente ser aplicado nas aminas primárias de arila, tais como os compostos compreendendo grupos de fenil-NH2 ou fenil-CH2NH2.

Um método especialmente preferido para a 18F-rotulagem de precursores com base em peptídeo é quando Xr compreende um grupo de amino-óxi de fórmula -NH(C=O)CH2-O-NH2 que é condensado com 18F- C6H4-CHO sob condições acídicas (por exemplo, pH 2 a 4). Este método é particularmente útil para precursores que são sensíveis a base.

Outros detalhes de rotas sintéticas para derivados 18F-rotulados são descritos por Bolton, J. Lab. Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).

Os kits não radioativos da segunda forma de realização podem opcionalmente ainda compreender componentes adicionais tais como um radioprotetor, conservante antimicrobiano, agente de ajuste do pH ou carga.

Pelo termo "radioprotetor" destina-se um composto que inibe as reações de degradação, tais como os processos de oxi-redução, pelo aprisionamento de radicais livres altamente reativos, tais como os radicais livres contendo oxigênio decorrentes da radiólise de água. Os radioprotetores da presente invenção são adequadamente selecionados de: ácido ascórbico, ácido para-aminobenzóico (isto é ácido 4-aminobenzóico), ácido gentísico (isto é, ácido 2,5-diidroxibenzóico) e sais destes com um cátion biocompatível. Pelo termo "cátion biocompatível" significa um contra-íon positivamente carregado que forma um sal com um grupo ionizado negativamente carregado, onde dito contra-íon positivamente carregado também é não tóxico e, portanto, adequado para administração ao corpo de mamíferos, especialmente o corpo humano. Exemplos de cátions biocompatíveis adequados incluem: os metais alcalinos sódio ou potássio; os metais alcalinos terrosos cálcio e magnésio, e o íon de amônio. Os cátions biocompatíveis preferidos são sódio e potássio, mais preferivelmente sódio.

Pelo termo "conservante antimicrobiano" destina-se um agente que inibe o crescimento de micro-organismos potencialmente nocivos tais como bactérias, leveduras e bolores. O conservante antimicrobiano pode também apresentar algumas propriedades bactericidas, dependendo da dose. A principal função do(s) conservante(s) antimicrobiano(s) da presente invenção é inibir o crescimento de qualquer um de tal micro-organismo na composição radiofarmacêutica pós-reconstituição, isto é, no próprio produto de diagnóstico radioativo. O conservante antimicrobiano pode, no entanto, opcionalmente também ser usado para inibir o crescimento de micro- organismos potencialmente nocivos em um ou mais componentes do kit não radioativo da presente invenção antes da reconstituição. O(s) conservante(s) antimicrobiano(s) adequado(s) inclui(em): os parabenos, isto é, metil, etil, propil e butil parabeno ou suas misturas; álcool benzílico; fenol, cresol; cetrimida e tiomersal. O(s) conservante(s) antimicrobiano(s) preferido(s) são os parabenos.

O termo "agente de ajuste do pH" significa um composto ou mistura de compostos úteis para assegurar que o pH do kit reconstituído esteja dentro de limites aceitáveis (aproximadamente pH 4,0 a 10,5) para a administração humana ou de mamíferos. Os agentes de ajuste do pH adequados incluem tampões farmaceuticamente aceitáveis, tais como tricina, fosfato ou TRIS [isto é, tris(hidroximetil)aminometano], e bases farmaceuticamente aceitáveis tais como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou misturas destes. Quando o conjugado for empregado na forma de sal de ácido, o agente de ajuste do pH pode opcionalmente ser fornecido em um frasco ou recipiente separado, de modo que o usuário do kit possa ajustar o pH como parte de um procedimento de múltiplas etapas.

Pelo termo "carga" se entende um agente de volume farmaceuticamente aceitável que pode facilitar a manipulação do material durante a produção e liofilização. As cargas adequadas incluem sais inorgânicos tais como o cloreto de sódio, e açúcares solúveis em água ou álcoois de açúcar tais como sacarose, maltose, manitol ou trealose.

Os kits preferidos da presente invenção são aqueles que compreendem os precursores preferidos acima descritos para cada classe de radioisótopo, isto é, íons metálicos radioativos, radio-halogênios de emissão gama ou não metais radioativos de emissão de pósitron.

Os kits da presente invenção são particularmente úteis para precursores que são liofilizados e designados para fornecer preparações livres de pirogênio estéreis. Tais kits podem necessitar de ter uma vida de prateleira útil de vários meses, e, portanto, quaisquer problemas de sensibilidade ao ar ou adsorção são susceptíveis de serem exacerbados. Quando o kit for para a preparação de um radiofármaco que compreende um complexo de metal de metal radioativo com um ligando sintético, os precursores de ligando sintéticos preferidos são aqueles que compreendem grupos de ligação a metal de fosfina, tiol ou isonitrila. Quando o radioisótopo for 99mTc ou 95mTc, os grupos de ligação de metal preferidos compreendem: Tetrofosmin; MIBI (1- isociano-2-metóxi-2-metilpropano); BAT (quelante de bis aminotiol N2S2) tal como o conjugado de quelante de tropano TRODAT-I [Meegalla et al, J. Med. Chem., 40, 9-17 (1997)]; ou MAG3 (N3S mercaptoacetiltriglicina). Um grupo de ligação de metal especialmente preferível é Tetrofosmin.

O kit da segunda forma de realização pode opcionalmente ser formulado como um kit de múltiplas doses, em que o kit é formulada tal que de 4 a 30 doses unitárias de paciente do radiofármaco podem ser obtidas a partir de um único kit. O kit múltiplas doses deve ser suficientemente robusto para resistir a níveis significativamente mais elevados de radioatividade, e também maiores volumes de solução do que o kit convencional. Os recipientes para o frasco de múltiplas doses são adequadamente de 20 a 50 cm3 de volume, de preferência 20 a 40 cm3 , mais preferivelmente 30 cm3 de volume. O kit de múltiplas doses compreende material suficiente para várias doses de paciente (por exemplo, até 100 GBq de 99mTc por frasco), mediante o qual as doses de paciente unitárias podem, assim, ser retiradas em seringas de grau clínico em várias intervalos de tempo durante a vida viável da preparação estabilizada para adequar a situação clínica. Os kits de múltiplas doses da presente invenção são formulados para serem adequados para a obtenção de 4 a 30, preferivelmente de 6 a 24 de tais doses unitárias de radiofármaco em uma maneira reproduzivel.

Por definição, tais kits de múltiplas doses necessitam ser aptas para resistir a um número significativo de punções no fecho, mantendo simultaneamente a integridade estéril, e sem geração de partículas indesejáveis de fecho ("coring"), que poderão desprender e cair na composição radiofarmacêutica. Os fechos da presente invenção foram mostrados ser capazes de suportar tais múltiplas punções com êxito.

Um precursor de ligando sintético especialmente preferido para uso nos kits da presente invenção é tetrofosmin. Uma formulação de kit de tetrofosmin especialmente preferida corresponde àquela do agente de formação de imagem cardíaca da GE Healthcare Myoview™, isto é, a formulação liofilizada:

Tetrofosmin 0,23 mg

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que é vedada sob gás de nitrogênio USP/NF em um frasco de vidro de 10 ml, que após a reconstituição com injeção de pertecnetato de sódio estéril (99mTc) USP/Ph.Eur., produz uma solução contendo o radiofármaco de formação de imagem cardíaca 99mTc-tetrofosmin.

O kit de tetrofosmin pode opcionalmente compreender um radioprotetor, como definido acima. A incorporação de um radioprotetor de ácido ascórbico em tais kits foi observada conferir a vantagem de que o complexo de 99mTc-tetrofosrnin é preparado com boa pureza radioquímica (RCP) e com boa estabilidade pós-reconstituição por até 12 horas após a preparação, sem a necessidade da etapa de adição de ar ensinada tanto pela técnica anterior [Murray et al, Nucl. Med. Comm., 21, 845-849 (2000)] quanto pelo Pacote de Instruções de Myoview™. Esta é uma simplificação útil, uma vez que elimina uma etapa de processo o que significa uma menor manipulação e, portanto, resulta em dose de radiação reduzida para o operador, assim como sendo mais rápido e mais fácil de realizar. A etapa de adição de ar é também um pouco não usual na prática de radiofarmácia e, por conseguinte, existe um risco de que ela poderia ser omitida inadvertidamente, com conseqüente efeito adverso sobre o RCP.

A concentração de radioprotetor para utilização nos kits contendo tetrofosmin da presente invenção é adequadamente de 0,0003 a 0,7 molar, preferivelmente de 0,001 a 0,07 molar, mais preferivelmente de 0,0025 a 0,01 molar. Com relação ao ácido ascórbico, isto corresponde a uma concentração adequada de 0,05 a 100 mg/cm , preferivelmente de 0,2 a 10 mg/cm , mais preferivelmente de 0,4 a 1,5 mg/cm .

O kit contendo tetrofosmin da presente invenção é preferivelmente formulado tal que o pH da solução após a reconstituição com água ou soro fisiológico é de 8,0 a 9,2, mais preferivelmente de 8,0 a 8,6. Isto significa que, quando o radioprotetor for ácido ascórbico, isto é, um ácido, a quantidade de agente de ajuste do pH necessita ser ajustada. Isso é necessário para garantir que o pH ideal do kit para 99mTc radiorrotulagem de tetrofosmin; estabilidade de pós-reconstituição e adequadamente para administração ao paciente, seja mantido. Uma tal formulação de kit preferida para uma apresentação em frasco de múltiplas doses de 30 ml é:

Tetrofosmin 0,69 mg,

Cloreto diidrato estanoso 90 μg,

Sulfossalicilato de dissódio 0,96 mg,

Sódio-D-gluconato 3,0 mg,

Acido ascórbico 5,0 mg,

Hidrogênio carbonato de sódio 11,0 mg, pH na reconstituição com salina 8,3 a 9,1.

Os radioprotetores para kits contendo tetrofosmin são preferivelmente escolhidos de ácido ascórbico e seus sais com um cátion biocompatível. Os radioprotetores da presente invenção são comercialmente disponíveis de vários fornecedores.

Tetrofosmin é uma fosfina terciária, e moderadamente sensível ao ar. Os kits contendo Tetrofosmin são, portanto, particularmente sensível a qualquer entrada de oxigênio no gás do espaço de topo. A oxidação do óxido de fosfina é essencialmente irreversível, e impacta na vida de prateleira viável não radioativa do kit. Os presentes inventores observaram que o teor de oxigênio do espaço de topo não é simplesmente uma função da porosidade do fecho. Assim, a eficácia da vedação do recipiente no fecho durante o processo de secagem por congelamento também é extremamente importante para os kits liofilizados. Os fechos da presente invenção cumprem ambos os critérios, visto que muitos fechos revestidos de fluorocarboneto nem sempre são adequados para produtos liofilizados. O revestimento de ETFE também ajuda a suprimir a adsorção de precursor para o fecho, e este se revelou particularmente útil para tetrofosmin.

Isto leva a vantagens significativas. Primeiro, a vida de prateleira útil dos kits não radioativos pode ser prolongada 35 a ca. 52 semanas (quando os fechos pré-tratados forem utilizados). Em segundo lugar, os kits Myoview™ são correntemente transportados em 2 a 8 0C para conservar o desempenho do kit. Isto é conseguido através da embalagem dos kits em pacotes de gelo em recipientes isolados. Com o fecho melhorado e o processo de pré-tratamento da presente invenção, os kits são esperados de serem suficientemente estáveis para serem expedidos na temperatura ambiente (cerca de 25 °C), o que evita a necessidade da embalagem adicional para manter o esfriamento.

Uma vasta gama de fontes de radioisótopo para uso em conjunto com o precursor é comercialmente disponível como o próprio radioisótopo ou como um gerador de radioisótopo a partir de um leque de fornecedores. Estas incluem: íons de haleto tais como 123I-iodeto ou 18F- fluoreto; ou íons de radiometal tais como cloreto de ulIn-índio ou 99mTc- pertecnetato. Quando o radioisótopo for tecnécio, o material de partida de tecnécio habitual é pertecnetato, ou seja, TcO4" que é tecnécio no estado de oxidação Tc(VII). O pertecnetato propriamente dito facilmente não forma complexos metálicos, em conseqüência a preparação de complexos de tecnécio geralmente requer a adição de um agente de redução adequado tal como íon estanoso para facilitar a complexação mediante a redução do estado de oxidação do tecnécio para os estados de oxidação mais baixos, geralmente Tc(I) a Tc(V). O solvente pode ser orgânico ou aquoso, ou suas misturas, e é preferivelmente um carreador biocompatível. O carreador biocompatível e os seus aspectos preferidos são como descritos acima.

Outros radioisótopos estão disponíveis através de métodos padrão [McQuade et al, Curr. Med. Chem., 12(7), 807-818 (1995); Finn et al in "Principies & Practice of Positron Emission Tomography", R.L.Wahl et al (Eds), Chapter 1 pages 1-15 (2002) and Elliott et al in "Textbook of Radiopharmacy", 3rd edition, C.B.Sampson (Ed), Chapter 2 pages 19-29 (1999)].

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de preparação do produto de agente de formação de imagem da primeira forma de realização, que compreende reação de:

(i) o precursor da segunda forma de realização; com

(ii) um fornecimento do radioisótopo da primeira forma de realização,

no recipiente vedado da primeira forma de realização ou em um recipiente de reação separado, seguido pela transferência do produto de reação para o recipiente vedado da primeira forma de realização. Os aspectos preferidos do precursor de reagente (i) do método são como descritos na segunda forma de realização. A fonte de radioisótopo de reagente (ii) do método é como descrito pelas primeira e segunda formas de realização (acima). Preferivelmente, o método é realizado de tal que o precursor é fornecido como o kit da segunda forma de realização. O fornecimento do radioisótopo é preferivelmente provido em um carreador biocompatível, como descrito na primeira forma de realização. Preferivelmente, o método de preparação é realizado dentro do recipiente vedado de acordo com as Reivindicações de 1 a 6, de modo que nenhuma etapa de transferência seja necessária.

Quando o radioisótopo for um emissor de pósitron, o método de preparação (isto é, a reação e/ou transferência do produto de reação) é realizado utilizando um aparelho sintetizador automatizado.

As preparações radiofarmacêuticas que requerem aquecimento para preparar o produto de agente de formação de imagem são particularmente esperadas de beneficiar da utilização dos fechos ou kits da presente invenção, uma vez que o aquecimento aumenta a probabilidade de interações de fecho e/ou lixiviação das impurezas do fecho.

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece a utilização do fecho como definido na primeira forma de realização para vedar os recipientes compreendendo:

(i) a composição radiofarmacêutica da primeira forma de realização; ou

(ii) o kit da segunda forma de realização.

Os radiofármacos e kits preferidos são como descritos nas primeira e segunda formas de realização respectivamente. Os fechos preferidos são como definidos na primeira forma de realização. Quando o radioisótopo da composição radiofarmacêutica for um emissor de pósitron, o recipiente preferivelmente forma parte de um aparelho sintetizador automatizado. Os aspectos preferidos do aparelho sintetizador automatizado são como descritos acima. Acredita-se que as vantagens de utilização de tais fechos para aplicações radiofarmacêuticas não tenham sido anteriormente reconhecidas.

A invenção é ilustrada pelos Exemplos não limitativos detalhados abaixo. O Exemplo 1 mostra que, para kits contendo tetrofosmin, muitos fechos possuem menos das propriedades ideais, e que os fechos da presente invenção fornecem uma melhora importante. O Exemplo 2 mostra como os fechos da presente invenção podem ser melhorados ainda mais mediante o pré-tratamento para remover o gás de oxigênio dissolvido e substituição com nitrogênio. O Exemplo 3 mostra que o perfil RCP de um kit contendo tetrofosmin liofilizado preparado utilizando um fecho da presente invenção era idêntico a aquele de um kit Myoview™ de referência (tampa não revestida). Isso mostra que não há nenhuma nova impureza radioativa devido ao fecho revestido com ETFE. O Exemplo 4 mostra que as combinações de fecho da presente invenção são adequadas para uso com frascos radiofarmacêuticos de múltiplas doses. O Exemplo 5 fornece um processo de pré-tratamento melhorado para minimizar os níveis de gás de oxigênio no espaço de topo nos frascos vedados da presente invenção na vida de prateleira em armazenagem. O Exemplo 6 mostra que os fechos da presente invenção apresentam vantagens para uso com kits radiofarmacêuticos liofilizados.

A Figura 1 mostra a área de vedação de um fecho de frasco revestido com Flurotec™ comercialmente disponível. A Figura 2 mostra os resultados de gás de oxigênio no espaço de topo como uma função do tempo de armazenagem pós-preparação.

Exemplo 1: Fechos para Kits contendo Tetrofosmin Liofilizado.

Os seguintes fechos foram avaliados: Tabela 1

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8 Helvoet; 11 & 12 Itran-Tomkins; 13 Seal line e 14 Stelmi.

* Forma A = Duas pernas (abertura dupla)

*Forma B = Iglu (abertura única)

§IIR = copolímero de isobutileno-isopreno.

As formulações liofilizadas de kit tetrofosmin (de acordo com a formulação Myoview™ citada na segunda forma de realização) foram preparadas utilizando fechos 1-14 da Tabela 1. O teor de tetrofosmin, e o teor de gás de oxigênio no espaço de topo foram testados em intervalos de tempo pós-preparação do kit. O teor de oxigênio no espaço de topo foi medido mediante o expurgo do frasco com nitrogênio puro e passando o gás efluente através de um detectar de oxigênio eletroquímico. O sinal integrado fornece o teor de oxigênio total. Os resultados, em comparação com o produto Myoview™ comercial corrente (que possui fecho de clorobutila não revestido West formulation PH701/45 red Brown, shape 1178) são resumidos na Tabela 2:

<table>table see original document page 40</column></row><table> Exemplo 2: Pré-tratamento dos Fechos.

Fechos revestidos com ETFE (Fecho # 5 do Exemplo 1) foram pré-tratados por aquecimento em um forno de calor seco em duas condições diferentes. As condições eram 123 0C em 15 horas e 80 0C em 20 horas. Os fechos foram deixados esfriar e foram depois acondicionadas em sacos de polietileno e esterilizados (utilizando irradiação gama). As tampas foram utilizadas para vedar os frascos de vidro vazios dentro de 1 a 2 dias (de modo a evitar a re-adsorção de gás de oxigênio na tampa). O teor de oxigênio no gás do espaço de topo do frasco foi medido em intervalos, e observado estar em um nível muito baixo e estável (abaixo de 2 μΐ até 11 semanas pós-vedação).

Exemplo 3: Adequação do Fecho para Uso Radiofarmacêutico.

O kit liofilizado do Exemplo 1 com Fecho # 5 foi utilizado. O kit foi reconstituído com 99mTc pertecnetato em salina (8 ml em 1,1 GBq/ml) e incubado por 15 minutos em temperatura ambiente. Análises de HPLC foram depois realizadas durante um período de 12 horas para investigar se houve algum novo e/ou diferentes picos radioquímicos no produto MyoviewlO ml produzido com a nova tampa, em comparação com Myoview com a tampa não revestida corrente. Não houve diferença na quantidade de picos ou nos tamanhos de pico foram observados. As propriedades mecânicas da tampa ou aparência física não foram afetadas pela reconstituição.

Exemplo 4: Adequação de Fecho para Frascos Radiofarmacêuticos de Múltiplos Usos.

36 frascos vazios foram adaptados com fechos de três diferentes bateladas de Fecho # 5 do Exemplo 1 (12 frascos por batelada). Cada batelada de fechos foi submetida ao teste de fragmentação da European Pharmacopeia, envolvendo a penetração com uma agulha hipodérmica (diâmetro externo de 0,8 mm) em 4 diferentes sítios de punção. Todos os fechos passaram. Em uma outra experiência, 6 frascos adaptados com Fecho # 5, foram perfurados 35 vezes com uma agulha (bitola 21 G). O número de fragmentos desprendidos ainda estava dentro dos requisitos da European Pharmacopeia.

Exemplo 5: Pré-tratamento Alternativo dos Fechos.

Fechos revestidos com ETFE (Fecho # 5 do Exemplo 1) foram submetidos a um processo de lavagem e secagem em um Fedegari Autoclave. Seguinte a parte de lavagem do ciclo, houve uma injeção de vapor de 2 minutos e uma fase de aquecimento de 105 0C durante 10 minutos. A próxima parte do ciclo foi a secagem sob um vácuo de 200 millibar por 10 minutos, tempo durante o qual a temperatura cai de 105 0C para ao redor de 60 °C. Todos os fechos são secos na remoção da câmara do autoclave. Os fechos foram utilizados para vedar frascos de vidro vazios, conforme descrito no Exemplo 2. Os resultados são mostrados na Figura 2.

Exemplo 6: Estabilidade do Fecho para os Kits Radiofarmacêuticos Liofilizados.

Composições de kit de 30 ml Myoview™ liofilizado foram preparadas conforme descrito no segundo aspecto, utilizando Fecho # 5 do Exemplo 1. Inspeção visual de 100 % foi realizada em duas bateladas, cada uma de aproximadamente 21.500 frascos. Os frascos foram rejeitados se pó de liofilização ficasse visível em torno do fecho. O número de frascos rejeitados devido a defeitos de fecho foi significativamente mais baixo do que um fecho não revestido convencional (PH 701/45 red brown) usado em bateladas de kit de 10 ml Myoview™. O número de frascos rejeitados usando Fecho # 5 foi 73 na primeira batelada e 103 na segunda batelada. Isso representa uma taxa de rejeito de aproximadamente 0,3 a 0,5 %. A taxa de rejeito devido a avaria da tampa para o fecho não revestido convencional é ao redor de 2 %.

Claims

1. Produto de agente de formação de imagem, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição radiofarmacêutica suprida dentro de um recipiente vedado, em que: (i) dita composição radiofarmacêutica compreende um radioisótopo adequado para a formação de imagem médica fornecido em um carreador biocompatível, em uma forma adequada para a administração em mamíferos; (ii) dito recipiente vedado é fornecido com um fecho adequado para a punção com uma agulha hipodérmica, mantendo simultaneamente a integridade da vedação, e dito fecho é revestido com aqueles de sua(s) superfície(s) que estão em contato com os conteúdos do recipiente com um revestimento que compreende copolímero de etileno - tetrafluoroetileno (ETFE) ou suas versões modificadas.

2. Produto de agente de formação de imagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento é laminado no fecho.

3. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento cobre todas as superfícies do fecho, exceto aquelas que formam a área de vedação com o recipiente.

4. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o revestimento é o revestimento de ETFE modificado Flurotec™.

5. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o fecho é produzido de borracha butílica clorada.

6. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o recipiente é um frasco de grau farmacêutico.

7. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o radioisótopo adequado para formação de imagem médica é selecionado de: (i) um íon metálico radioativo; (ii) um halogênio radioativo de emissão gama; (iii) um não metal radioativo de emissão de pósitron.

8. Produto de agente de formação de imagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o radioisótopo é um íon metálico radioativo e o radiofármaco compreende um complexo de metal do íon metálico radioativo com um ligando sintético.

9. Produto de agente de formação de imagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ligando sintético compreende um ou mais grupos ligação de metal de fosfina, tiol ou isonitrila.

10. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o íon metálico radioativo é uma emissor de gama ou um emissor de pósitron.

11. Produto de agente de formação de imagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o íon metálico radioativo é -99mTc, 111In, 64Cu, 61Cu, 67Ga ou 68 Ga.

12. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o radiofármaco compreende o complexo 99mTc de tetrofosmin.

13. Produto de agente de formação de imagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o componente de formação de imagem de halogênio radioativo de emissão gama é I.

14. Produto de agente de formação de imagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o não metal radioativo de emissão de pósitron é selecionado de 18F, 11C, 13N ou I.

15. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que possui um teor radioativo adequado para múltiplas dosagens de paciente.

16. Produto de agente de formação de imagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que possui um teor radioativo adequado para uma única dosagem de paciente.

17. Kit para preparação do produto de agente de formação de imagem como definido nas reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende o recipiente vedado com o fecho como definido nas reivindicações de 1 a 6, tendo nele provido um precursor não radioativo adequado para a preparação da composição radiofarmacêutica como definida nas reivindicações 1 e 7 a 16, em que dito precursor compreende um substituinte reativo (XR), capaz de reação com o suprimento do radioisótopo como definido na reivindicações 1 ou 7 a 14 para fornecer dita composição radiofarmacêutica.

18. Kit de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que XR compreende: (i) um ligando sintético capaz de complexação de um íon metálico radioativo; (ii) um derivado organometálico tal como um trialquilestanano ou um trialquilsilano; (iii)um haleto de alquila, tosilato de alquila ou mesilato de alquila para substituição nucleofílica; (iv)um derivado contendo um anel aromático ativado para substituição nucleofílica ou eletrofilica; (v)um derivado contendo um grupo funcional que passa por alquilação fácil; (vi)um derivado que alquila os compostos contendo tiol para fornecer um produto contendo tioéter; (vii) um derivado que sofre condensação com um aldeído ou cetona; (viii) um derivado que é acilado por um grupo de éster ativo.

19. Kit de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o precursor está na forma apirogênica estéril.

20. Kit de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o precursor é liofllizado.

21. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o precursor é um ligando sintético capaz de complexação de um íon metálico radioativo.

22. Kit de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o precursor compreende tetrofosmin.

23. Método para preparação do produto de agente de formação de imagem como definido nas reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de: (i) o precursor como definido nas reivindicações de 17 a 22; com (ii) um suprimento do radioisótopo como definido nas reivindicações 1 ou 7 a 14; no recipiente vedado como definido nas reivindicações de 1 a .6, ou em um recipiente de reação separado seguido pela transferência do produto de reação no recipiente vedado como definido nas reivindicações de 1 a 6.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a reação de (i) e (ii) é realizada dentro do recipiente vedado como definido nas reivindicações de 1 a 6.

25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o radioisótopo é um emissor de pósitron e a reação e/ou transferência de produto de reação é realizada utilizando um aparelho sintetizador automatizado.

26. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o precursor é fornecido como o kit como definido nas reivindicações de 17 a 22.

27. Uso do fecho como definido nas reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para vedar os recipientes compreendendo: (i) a composição radiofarmacêutica como definida nas reivindicações de 1 a 16, ou (ii) o kit como definido nas reivindicações de 17 a 22.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o radioisótopo da composição radiofarmacêutica é um emissor de pósitron e o recipiente forma parte de um aparelho sintetizador automatizado.