BRPI0713631A2 - composto, composição farmacêutica, método para preparar composições farmacêuticas, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA PREPARAR COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se a derivados de azaindol tendo a fórmula geral (I) em que os símbolos possuem os significados fornecidos no relatório. Estes compostos possuem uma combinação de agonismo parcial de receptor de acetilcolina nicotínica e inibição de reabsorção de dopamina. A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo estes compostos, a métodos para prepará-los, métodos para prparar novos intermediários úteis para sua síntese, método para preparar as composições, e usos desses compsotos e composições, particularmente seu uso na administração aos pacientes, para obter um efeito terapêutico em distúrbios em que receptores nicotínios e/ou transportadores de dopamina estão envolvidos, ou que podem ser tratados via manipulação desses receptores.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, E, USO DE UM COMPOSTO"
<table>table see original document page 2</column></row><table>
SUMÁRIO: CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a derivados de azaindol tendo a fórmula geral(I)
<formula>formula see original document page 2</formula> em que os símbolos possuem os significados fornecidos no relatório. Estes compostos possuem uma combinação de agonismo parcial de receptor de acetilcolina nicotínica e inibição de reabsorção de dopamina . A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo estes compostos, a métodos para prepará-los, métodos para preparar novos intermediários úteis para sua síntese, método para preparar as composições, e usos desses compostos e composições, particularmente seu uso na administração aos pacientes para obter um efeito terapêutico em distúrbios em que receptores nicotínicos e/ou transportadores de dopamina estão envolvidos, ou que podem, ser tratados via manipulação desses receptores.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Foi sugerido que a nicotina tem vários efeitos farmacológicos (Pullan, 1994). Certos desses efeitos podem ser relacionados a efeitos da liberação de neurotransmissor. Liberação de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina e glutamato que ocorre na administração de nicotina foi reportada (Toth, 1992). Relatórios confirmatórios e estudos recentes adicionais incluíram a modulação no SNC de glutamato, óxido nítrico, GABA, taquicininas, citocinas e peptídeos (Brioni, 1997). Além disso, efeitos neuroprotetores e vários outros efeitos farmacológicos benéficos de nicotina foram discutidos (,Sjak-shie, 1993; Onaivi, 1994).
Vários compostos que têm como alvo nAChRs foram reportados como sendo úteis para tratar várias condições e distúrbios (Damaj,1999; Bannon, 1998; Bencherif, 2002; Levin,2002;0'Neill, 2002; Breining,2005). Indicações terapêuticas discutidas na literatura citada acima incluem: distúrbios do SNC como distúrbios neuroendócrinos, neurológicos e neuropsiquiátricos, esquizofrenia, limitações de memória e de aprendizagem, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, distúrbios de ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, distúrbios de dependência, dependência de nicotina, dependência de cocaína, dependência de anfetamina, distúrbios de alimentação, dor, processos inflamatórios, distúrbios convulsivos, distúrbios oculares, glaucoma, degeneração macular, retinopatia diabética, distúrbios cardiovasculares e gastrintestinais e câncer.
Antagonistas de receptores nicotínicos possuem bom potencial como agentes terapêuticos, já que oferecem outro meio de modular a função do receptor nicotínico. Agonistas nicotínicos rapidamente dessensibilizam estes receptores, inibindo essencialmente sua função. Assim, inibição da função do receptor nicotínico pode ser a ação, que confere utilidade clínica, que indica que antagonistas de receptores nicotínicos poderiam também ser benéficos no tratamento de doenças para as quais agonistas nicotínicos estão sendo presentemente desenvolvidos. Por exemplo, esquizofrenia e abuso de drogas foram, ambos, associados com hiperatividade dos sistemas dopaminérgicos, e a inibição de receptores nicotínicos pode ser vantajosa na redução dessa hiperatividade.
Distúrbios do SNC, um tipo de distúrbio neurológico, podem ser induzidos por droga; podem ser atribuídos à predisposição genética, infecção ou trauma; ou podem ser de etiologia desconhecida. Incluem distúrbios neuropsiquiátricos, distúrbios neurológicos e doenças mentais, e incluem doenças neurodegenerativas, distúrbios comportamentais, distúrbios cognitivos e distúrbios cognitivos/afetivos. Existem vários distúrbios do SNC cujas manifestações clínicas foram atribuídas à disfunção do SNC (i.e., distúrbios que resultam de níveis inapropriados de liberação de neurotransmissores, propriedades inapropriadas de receptores de neurotransmissores, e/ou interação inapropriada entre neurotransmissores e receptores de neurotransmissores). Vários distúrbios do SNC distúrbios podem ser atribuídos a uma deficiência de acetilcolina, dopamina, norepinefrina e/ou serotonina.
Distúrbios de SNC relativamente comuns incluem demência pré-senil (doença de Alzheimer de início precoce), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência por microinfarto, demência relacionada à AIDS, demência vascular, doença de Creutzfeld-Jakob, doença de Pick, Parkinsonismo incluindo mal de Parkinson, demência com corpos de Lewy, paralisia progressiva supranuclear, coréia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, epilepsia, mania, distúrbio de déficit de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia, depressão, distúrbios obsessivos-compulsivos e síndrome de Tourette.
A ação de muitos agentes neurofarmacologicamente terapêuticos envolve a modulação de liberação, absorção e estocagem de dopamina, norepinefrina e serotonina em seus respectivos terminais no SNC. A maior parte dos neurotransmissores é armazenada em vesículas sinápticas, que são características proeminentes dos terminais nervosos. Concentração nas vesículas parece ser responsável pela manutenção de um suprimento pronto de neurotransmissores disponíveis para liberação exocitótica neuronal na fenda sináptica. Vesículas também servem para o papel de proteger o neurotransmissor de destruição metabólica. Um local de transporte na membrana da vesícula é o transportador 2 vesicular de monoamina (VMAT2), cujo papel é transportar transmissor do citossol para a vesícula sináptica. Diidrotetrabenazina, estruturalmente relacionada a metoxitetrabenazina, tem sido usada como um radiorrótulo para testar a interação de drogas com VMAT2. Ambos os compostos agem no mesmo local do VMAT2. Uma vez que o neurotransmissor é liberado do terminal para o espaço sináptico, ele interage com receptores pós-sinápticos e subseqüentemente é levado de volta para o terminal via um transportador da membrana plasmática (por exemplo, o transportador de dopamina e/ou o transportador de serotonina). Assim, proteínas transportadoras modificam a concentração de neurotransmissor na estocagem citosólica e vesicular, tendo. Assim, capacidade de alterar neurotransmissão subseqüente. Dopamina é um neurotransmissor de monoamina que desempenha um papel crítico na função do eixo hipotalâmico-pituitário- adrenal e na integração de informação em sistemas sensoriais, límbicos, e motores. O mecanismo principal para terminação da neurotransmissão de dopamina é através da reabsorção de dopamina liberada por transportadores de membrana plasmática dependentes de Na4VCI". Dependendo das condições iônicas circundantes, o transportador de dopamina pode funcionar como um mediador do transporte de dopamina direcionado para dentro (i.e., "reabsorção") e transporte de dopamina direcionado para fora (i.e., "liberação"). O significado funcional do transportador de dopamina é sua regulação da neurotransmissão de dopamina por terminação da ação de dopamina em uma sinapse via reabsorção.
Vias de recompensa dopaminérgica foram implicadas em distúrbios que resultam de comportamentos de dependência. Variantes do gene de receptor D2 de dopamina foram associadas com alcoolismo, obesidade, jogo patológico, distúrbio de déficit de atenção com hiperatividade, síndrome de Tourette, dependência de cocaína, dependência de nicotina, abuso de múltiplas substâncias, e outras dependências de drogas. Como funções dopaminérgicas reduzidas foram encontradas em indivíduos com um alelo menor Al do receptor D2 de dopamina, foi sugerido que o receptor D2 de dopamina pode ser um gene de reforço ou recompensa. Além disso, vários estudos sugerem que uma associação de polimorfismos do gene receptor D2 de dopamina está associada com comportamento impulsivo- dependente-compulsivo, i.e., "Síndrome de Deficiência da Recompensa" (Blum, 1995).
O transportador de dopamina é uma macromolécula localizada pré-sinapticamente, que desempenha um papel importante em processos patofisiológicos do SNC. O transportador de dopamina termina a neurotransmissão dopaminérgica por reacumulação da dopamina liberada em neurônios pré-sinápticos. Na dependência de cocaína, ligação de cocaína ao transportador de dopamina e conseqüente bloqueio da absorção de dopamina parece estar relacionada às propriedades de reforço da droga. Também associada com a função de transporte está a concentração de produtos químicos neurotóxicos em neurônios dopaminérgicos, que é implicada na mal de Parkinson. A macromolécula transportadora pode ser um marcador para Parkinson, como é evidenciado por sua ausência em seções de tecido de putâmen em mal de Parkinson. O transportador de dopamina desempenha ainda um papel crucial na ação neurotóxica de 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6- tetraidropiridina (MPTP) que induz à síndrome idiopática de Parkinson e em humanos. Conseqüentemente, ligantes potentes e ainda seletivos para o transportador de dopamina possuem potencial para monitoração in vivo de alvos primários de cocaína no cérebro, para caracterização de sítios de ligação de cocaína, para agentes farmacoterapêuticos para tratamento de dependência de cocaína, e para monitoração da mal de Parkinson.
Muitas drogas podem causar dependência física e/ou psicológica. As drogas mais conhecidas incluem opiatos, como heroína, ópio e morfina; simpatomiméticos, incluindo cocaína e anfetaminas; sedativos- hipnóticos, incluindo álcool, benzodiazepinas e barbituratos; e nicotina, que tem efeitos similares aos dos opióides e simpatomiméticos. Dependência de drogas é caracterizada por um desejo intenso ou compulsão por tomar a droga e uma incapacidade para limitar sua ingestão. Adicionalmente, dependência de drogas é associada com tolerância a drogas, a perda de efeito da droga após administração repetida, e síndrome de abstinência, o aparecimento de sintomas físicos e comportamentais quando a droga não é consumida. Sensibilização ocorre se administração repetida da droga leva a uma resposta aumentada a cada dose. Tolerância, sensibilização, e síndrome de abstinência são fenômenos que evidenciam uma alteração no sistema nervoso central que resulta do uso continuado da droga. Esta alteração motiva o indivíduo dependente a continuar consumindo a droga, a despeito das sérias conseqüências sociais, legais, físicas e/ou profissionais. Dependência de cocaína permanece um dos maiores problemas de saúde dos Estados Unidos. Estudos fundamentais de muitos laboratórios mostraram que cocaína bloqueia a absorção de dopamina da fenda sináptica do transportador de dopamina.
Nomifensina e bupropiona são dois compostos usados como padrões farmacológicos para inibidores de transportador de dopamina. Ambos são usados clinicamente como antidepressivos, e bupropiona é também um dos poucos compostos usados na terapia de dependência de nicotina. A classe "GBR" de compostos é conhecida por sua incomum alta seletividade e potência para o transportador de dopamina. Dois destes compostos possuem afinidades na faixa nanomolar inferior (DeVries, 1997).
<formula>formula see original document page 8</formula>
Radiorrotulação destes compostos facilitou a elucidação de atividade neurofarmacológica. GBR 12909 (vanoxerina) dissocia muito lentamente a partir de DAT, e atenua o aumento de níveis extracelulares de dopamina induzidos por cocaína medidos por microdiálise. Este composto foi não estimulatório em voluntários humanos, e mostrou bloquear comportamento de auto- administração no macaco rhesus (Dutta, 1993). Esses estudos levantam a possibilidade de que compostos adequados possam servir como antagonistas de cocaína sem serem eles próprios fonte de dependência.
Um dos efeitos de nicotina é liberar dopamina. Inibidores do transportador de dopamina possuem essencialmente o mesmo efeito, embora por um mecanismo de reação completamente diferente. Assim, em condições em que elevação dos níveis de dopamina endógena seria necessária ou desejada, chances de que um composto que tenha um mecanismo dual de ação seja eficaz, são maiores do que a de compostos que possuem somente um único modo de ação. Compostos com esse modo dual de ação são conhecidos. O primeiro identificado como tal foi - como freqüentemente na história da medicina moderna - um produto natural.
α-Lobelina (lobelina), um constituinte alcalóide, não piridino, lipofílico de tabaco indiano, é um alcalóide importante na família de compostos estruturalmente relacionados encontrados em Lobelia inflata. Lobelina foi reportada como tendo muitos efeitos similares a nicotina, incluindo taquicardia e hipertensão, hiperalgesia e melhoria de aprendizagem e memória. Lobelina tem alta afinidade por receptores nicotínicos, mas nenhuma semelhança estrutural óbvia de lobelina com nicotina é aparente e relações de funções estruturais entre S(-)-nicotina e lobelina não sugerem um farmacóforo comum. Além disso, efeitos diferenciais de lobelina e nicotina sugerem que estas drogas podem não ser ativas através de um mecanismo de SNC comum, embora lobelina tenha sido considerada uma agonista/antagonista nicotínico misturados.
lobelina <formula>formula see original document page 9</formula> nicotina <formula>formula see original document page 9</formula>
Lobelina provoca liberação de dopamina a partir de fatias estriatais de rato. Entretanto, liberação de dopamina induzida por lobelina não é dependente de cálcio extracelular nem é sensível a mecamilamina, um antagonista não competitivo de receptor nicotínico. Assim, liberação de dopamina provocada por lobelina ocorre via um mecanismo diferente do que o da nicotina para induzir a liberação de dopamina. Neste aspecto, lobelina também inibe a absorção de dopamina em vesículas sinápticas estriatais de rato via uma interação com o sítio de diidrotetrabenazina no VMAT2, aumentando assim a dopamina citosólica disponível para transporte reverso pelo transportador de membrana plasmática (DAT) (Teng, 1997, 1998). Assim, lobelina interage com receptores nicotínicos e bloqueia liberação de dopamina provocada por nicotina, mas também interage com proteínas transportadoras de dopamina (DAT e VMAT2) para modificar a concentração de dopamina nas estocagens citosólica e vesicular, alterando assim a subseqüente neurotransmissão dopaminérgica.
de piperidina e piperazina 2,6-dissubstituídos, análogos estruturais de lobelina, foram divulgados:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Os compostos foram sintetizados e testados quanto a atividade nos ensaios de receptor nicotínico e ensaios de transportador e liberação de dopamina para avaliar a interação destes compostos com estas proteínas específicas no terminal pré-sináptico de neurônios monoaminérgicos no SNC.
Alguns destes compostos possuem maior seletividade para interação com DAT do que para interação com receptores nicotínicos, enquanto outros compostos interagem tanto com o receptor nicotínico quanto com DAT, mais similar a lobelina. Outros compostos foram mais seletivos para o receptor nicotínico do que para DAT. Estas combinações de atividade farmacológica são consideradas benéficas para o tratamento de abuso e síndrome de abstinência de psicoestimulantes, distúrbios alimentares, e
Em US 20030100547 e US 20040266824 séries de derivados doenças e patologias do sistema nervoso central.
Derivados de azaindol-etilamina como agentes de ligação de receptor nicotínico de acetilcolina, úteis no tratamento de condições associadas com redução de receptores de nicotina em mamíferos, notavelmente dependência de nicotina, foram divulgados em EP 0 870 768 Al e EP 1 178 045 Al. Alguns dos compostos divulgados são estruturalmente relacionados aos compostos da presente invenção. Eles são deslocadores potentes de [3H]-nicotina, com valores de IC50 inferiores a 2 μΜ, portanto com valores de plC50 de 5,7 ou mais. Não foram divulgadas afinidades de compostos individuais específicos. Os pedidos citados acima não falam sobre inibição de reabsorção de dopamina.
Com razão, pois síntese e teste de vários compostos reivindicados revelaram que eles não tinham atividade como inibidores de reabsorção de dopamina. O objetivo da invenção foi prover compostos adicionais com um mecanismo dual de ação: agonismo (parcial) de receptores nicotínicos de acetilcolina e inibição de reabsorção de dopamina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Surpreendentemente foi verificado que compostos de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
- X, Y e Z independentemente representam N ou C, com o entendimento de que o anel contém pelo menos um átomo N, e não mais de 2,
- m e η independentemente são 0 (zero) ou 1, com a ressalva de que quando YeZ representam carbono e X representa nitrogênio, m é 0 (zero),
- R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (Ci.3)alquila, (C1.3)alquinila, NH(C].3)alquila, CF3, hidroxila, (Ci.3) alquilóxi, ou um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, azepanila, l-aza-biciclo[2.2.2]octanila ou grupo 1-aza- biciclo[2.2.2]oct-2-enila, tal grupo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, (Ci.3)alquila, fenila ou benzila,
- R4, R5 e R6 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (C].3) alquila, (C2.3)alquinila, CF3, NH(Ci.3)alquila, hidroxila ou (Ci.3)alquilóxi, com o entendimento de que R4 somente existe quando Y = Ce R5 somente quando Z = C,
e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos dos mesmos, bem como sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I) e seus tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos, são novos e possuem uma combinação de agonismo parcial de receptor nicotínico de acetilcolina e inibição de reabsorção de dopamina.
A invenção refere-se particularmente a compostos de fórmula geral (I) em que R2 e R3 independentemente representam hidrogênio ou um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, azepanila, 1- aza-biciclo[2.2.2]octanila ou l-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-enila,tal grupo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, (C]. 3) alquila, fenila ou benzila, R4, R5 e R6 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (Ci_3) alquila, ou alquil(C].3)óxi, com o entendimento de que R4 somente existe quando Y = C, e que R5 somente existe quando Z = C, e Χ, Υ, Z, m e η possuem os significados fornecidos acima.
Os compostos da invenção de fórmula geral (I), bem como os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, possuem atividade agonística (parcial) nos receptores nicotínicos de acetilcolina e inibem a reabsorção de dopamina. São úteis para tratar distúrbios envolvendo os receptores acima mencionados, ou tratáveis por manipulação desses receptores. Por exemplo distúrbios neuroendócrinos, neurológicos e neuropsiquiátricos, esquizofrenia, dificuldades de memória e aprendizagem, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, distúrbios de ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, distúrbios de dependência, dependência de nicotina, dependência de cocaína, dependência de anfetamina, distúrbios de alimentação, dor, processos inflamatórios, distúrbios convulsivos, distúrbios oculares, glaucoma, degeneração macular, retinopatia diabética, distúrbios cardiovasculares e gastrintestinais e câncer.
A invenção também abrange:
composições farmacêuticas para tratar, por exemplo, um distúrbio ou condição tratável por ativação e/ou bloqueio dos receptores acima mencionados, a composição compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável;
métodos para tratar um distúrbio ou condição tratável por ativação e/ou bloqueio dos receptores acima mencionados, o método compreendendo administrar a um mamífero com necessidade desse tratamento um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
composições farmacêuticas para tratar, por exemplo, um distúrbio ou condição selecionada no grupo que consiste de distúrbios neuroendócrinos, neurológicos e neuropsiquiátricos, esquizofrenia, dificuldades de memória e aprendizagem, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, distúrbios de ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, distúrbios de dependência, dependência de nicotina, dependência de cocaína, dependência de anfetamina, distúrbios de alimentação, dor, processos inflamatórios, distúrbios convulsivos, distúrbios oculares, glaucoma, degeneração macular, retinopatia diabética, distúrbios cardiovasculares e gastrintestinais e câncer;
métodos para tratar um distúrbio ou condição selecionado no grupo que consiste dos distúrbios aqui listados, as composições compreendendo administrar a um mamífero com necessidade desse tratamento um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
composições farmacêuticas para tratar um distúrbio ou condição selecionada no grupo que consiste dos distúrbios aqui listados, as composições compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável;
métodos para tratar um distúrbio ou condição selecionada no grupo que consiste dos distúrbios aqui listados, os métodos compreendendo administrar a um paciente com necessidade desse tratamento um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
métodos de ativação de um receptor de nicotina e/ou de inibição de reabsorção de dopamina que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo, um montante eficaz de um composto de fórmula (I).
A invenção também provê o uso de um composto ou sal de acordo com a fórmula (I) para a fabricação de um medicamento.
A invenção refere-se ainda a terapias combinadas em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da invenção, é administrada simultaneamente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro ou outros agente(s) terapêutico(s), para tratar uma ou mais das condições listadas. Esse(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente com, ou após a administração dos compostos da invenção. A invenção também provê compostos, composições farmacêuticas, kits e métodos para tratar um distúrbio ou condição selecionada no grupo que consiste dos distúrbios listados aqui, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade desse tratamento um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da invenção possuem atividade agonística (parcial) nos receptores nicotínicos de acetilcolina e inibem a reabsorção de dopamina. Estas atividades são prontamente demonstradas, por exemplo, usando os ensaios aqui descritos ou conhecidos na arte.
A invenção também provê métodos de preparo dos compostos da invenção e dos intermediários usados nestes métodos.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Dependendo da natureza dos vários substituintes, a molécula pode ter centros assimétricos adicionais. Cada um desses centros assimétricos produzirá independentemente dois isômeros ópticos. Todos os isômeros ópticos e diastereômeros possíveis, em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados, pertencem a esta invenção. A presente invenção compreende todas essas formas isoméricas destes compostos. A fórmula (I) mostra a estrutura da classe de compostos sem estereoquímica preferida. A síntese independente destes diastereômeros, ou suas separações cromatográficas, pode ser obtida como é conhecido na arte pela modificação apropriada da metodologia aqui divulgada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios X de produtos cristalinos, intermediários cristalinos, que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas nos enantiômeros individuais por métodos bem conhecidos na arte, como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguida por separação dos diastereômeros individuais por métodos padrão, como cristalização fracionada ou cromatografia. O acoplamento freqüentemente consiste na formação de sais usando um ácido ou base enantiomericamente puro(a), por exemplo ácido (-)- di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Os derivados diastereoméricos podem, então, ser convertidos nos enantiômeros puros por clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionárias quirais: Métodos bem conhecidos na arte. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido por síntese estereosseletiva usando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida por métodos bem conhecidos na arte.
Tautômeros do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pertence à invenção.
Algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos: como tais pretenderam pertencer à invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i.e. hidratos), ou solventes orgânicos comuns. Esses solvatos também ficam dentro do escopo desta invenção.
Composto isotopicamente rotulado de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados a serem detectáveis por PET ou SPECT, também ficam dentro do escopo da invenção. O mesmo se aplica a compostos de fórmula (I) rotulados com [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para estudos de ligação a receptor ou de metabolismo.
DEFINIÇÕES DE TERMOS QUÍMICOS E OUTROS
TERMOS
O termo 'alquila' refere-se a radicais hidrocarbônicos saturados de cadeia reta ou ramificada. 'Alquil(C1-3)' por exemplo, significa metila, etila, n-propila ou isopropila, e 'alquil(C1-4)' significa 'metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila ou 2-metil-n-propila'. O termo 'alquenila' indica radicais hidrocarbônicos de cadeia reta ou ramificada tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, como vinila, alila, butenila, etc., e preferivelmente representa (C2-4)alquenila. Nos grupos 'alquinila' os radicais hidrocarbônicos de cadeia reta ou ramificada possuem uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, como etinila, propargila, 1-butinila, 2- butinila, etc., e preferivelmente representam (C2-4)alquinila. O termo 'acila' significa alquil(C1-3) carbonila, arilcarbonila ou aril-alquil(C1-3)carbonila.
'Halo' ou 'Halogênio' significa cloro, fluoro, bromo ou iodo; 'hetero' como em 'heteroalquila, heteroaromático' etc. significa contendo um ou mais átomos Ν, O ou S, 'heteroalquila' inclui grupos alquila com heteroátomos em qualquer posição, incluindo assim grupos alquila N-ligados, O-Iigados ou S-ligados. Os termos "óxi", "tio" e "carbo" usados neste contexto como parte de outro grupo referem-se, respectivamente a um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um grupo carbonila (C=O), servindo como ligante entre dois grupos, como por exemplo hidroxila, oxialquila, tioalquila, carboxialquila, etc. O termo "amino" usado neste contexto sozinho, ou como parte de outro grupo, refere-se a um átomo de nitrogênio que pode ser terminal, ou um ligante entre dois outros grupos, em que o grupo pode ser uma amina primária, secundária ou terciária (dois átomos de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio, um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio e nenhum átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio, respectivamente). Os termos "sulfinila" e "sulfonila" usado neste contexto como parte de outro grupo refere-se respectivamente a um grupo -SO- ou um grupo - SO2.
Neste contexto, a não ser que indicado de outra maneira, o termo "grupo de saída" significa um átomo ou grupo carregado ou não carregado que sai durante uma reação de substituição ou de deslocamento. Exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, e similares.
N-óxidos dos compostos mencionados acima pertencem à invenção. Aminas terciárias podem ou não dar lugar a metabólitos de N- óxido. A extensão da ocorrência de N-oxidação varia de montantes traço a quase conversão quantitativa. N-óxidos podem ser mais ativos do que suas aminas terciárias correspondentes, ou menos ativos. Embora N-óxidos possam ser facilmente reduzidos a suas aminas terciárias correspondentes por meios químicos, no corpo humano isto acontece em graus variados. Alguns N- óxidos sofrem conversão redutiva quase quantitativa a suas aminas terciárias correspondentes; em outros casos conversão é uma mera reação traço, ou até completamente ausente (Bickel, 1969).
Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um desses substituintes são possíveis, eles podem ser iguais ou diferentes um do outro. Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo "cerca de". E entendido que se o termo "cerca de" é usado explicitamente ou não, toda quantidade aqui fornecida se refere ao valor real fornecido, e também se refere à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferido com base na habilidade comum na arte, incluindo aproximações devidas a condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Na descrição e reivindicações deste relatório a palavra "compreende" e variações da palavra como "compreendem", "compreendendo" não pretendem excluir outros aditivos, componentes, inteiros ou etapas.
Qualquer composto metabolizado in vivo para prover o agente bioativo (i.e., o composto de fórmula (I)) é uma pró-droga dentro do escopo e espírito do pedido. Pró-drogas são agentes terapêuticos, inativos em si, mas transformáveis em um ou mais metabólitos ativos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deve abranger tratar os vários distúrbios descritos com o composto especificamente divulgado, ou com um composto não especificamente divulgado, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Pró-drogas são derivados biorreversíveis de moléculas de droga usadas para superar algumas barreiras à utilidade da molécula de droga pai. Estas barreiras incluem, mas não se limitam a, solubilidade, permeabilidade, estabilidade, metabolismo pré-sistêmico e limitações de alvo (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen, 2005). Pró-drogas, i.e. compostos que quando administrados a humanos por qualquer via conhecida, são metabolizados a compostos tendo fórmula (I), pertencem à invenção. Em particular isto se refere a compostos com grupos amino primários ou secundários ou grupos hidróxi. Esses compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para fornecer compostos tendo a fórmula (I) em que um grupo adicional, que é facilmente removido depois está presente, por exemplo, mas não limitado a amidina, enamina, uma base de Mannich, um derivado hidróxi-metileno, um derivado 0-(aciloximetileno carbamato), carbamato, éster, amida ou enaminona.
O termo "composição" neste contexto abrange um produto contendo ingredientes específicos em montantes ou proporções predeterminados, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em montantes especificados. Em relação a composições farmacêuticas, este termo abrange um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um carreador opcional constituído de ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, composições farmacêuticas são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com um carreador líquido ou um carreador finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, formatando o produto na formulação desejada. A composição farmacêutica inclui uma quantidade suficiente do composto ativo objetivado para produzir o efeito desejado no progresso ou condições das doenças. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por mistura de um composto da presente invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao recipiente do mesmo.
Dosagem. A afinidade dos compostos da invenção por receptores de nicotina e sítios de absorção de dopamina foi determinada como descrito abaixo. A partir da afinidade de ligação medida para um dado composto de fórmula (I), pode-se estimar uma dose eficaz mínima teórica. Em uma concentração do composto igual a duas vezes o valor medido de Ki, quase 100% dos receptores provavelmente serão ocupados pelo composto. Convertendo essa concentração em mg de composto por kg do paciente obtém-se uma dose eficaz mínima teórica, assumindo biodisponibilidade ideal. Farmacocinética, farmacodinâmica, e outras considerações podem alterar a dose realmente administrada para um valor maior ou menor. A dose do composto a ser administrada dependerá da indicação relevante, da idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. A dosagem ficará preferivelmente na faixa de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia em uma larga faixa e depende de vários fatores como da indicação relevante, da via de administração, da idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. Em geral, dosagens orais e parenterais ficarão na faixa de 0,1 a 1000 mg por dia do total de ingredientes ativos.
O termo "montante terapeuticamente eficaz" neste contexto refere-se a um montante de um agente terapêutico para tratar uma condição tratável pela administração de uma composição da invenção. Esse montante é o montante suficiente para apresentar uma resposta terapêutica ou de melhoria detectável em um sistema tecidual, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, tratar as condições aqui listadas. O montante preciso eficaz para um indivíduo dependerá do tamanho e saúde do paciente, da natureza e extensão da condição que está sendo tratada, das recomendações do médico (pesquisador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico) encarregado do tratamento, e da terapêutica, ou combinação de terapêuticas, selecionadas para administração. Assim, não é útil especificar um montante eficaz exato com antecedência.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo de um julgamento médico judicioso, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas, e similares, e são compatíveis com uma razão benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Podem ser preparados in situ quando do isolamento e purificação final dos compostos da invenção, ou separadamente por reação dos mesmos com bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. O termo "tratamento" neste contexto refere- se a qualquer tratamento de uma condição ou doença de um mamífero, preferivelmente humano, e inclui: (1) inibir a doença ou condição, i.e., parar o seu desenvolvimento, (2) aliviar a doença ou condição, i.e., fazer com que a condição regrida, ou (3) acabar com os sintomas da doença.
Neste contexto, o termo "terapia médica" pretende incluir regimes profiláticos de diagnóstico e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em humanos ou outros mamíferos.
O termo "paciente" neste contexto, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, no máximo da preferência um humano, que tem sido objeto de tratamento, observação ou experimento.
ABREVIAÇÕES
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EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MÉTODOS ANALÍTICOS
Espectros de ressonância nuclear magnética ( H RMN e RMN, APT) foram determinados no solvente indicado usando um Bruker ARX 400 (1H: 400 MHz, 13C: 100 MHz) a 300 K, a não ser que indicado o contrário. Experimentos de 19F RMN e 13C RMN foram realizados em um espectrômetro Varian Inova 500 operando a 11,74 T (499,9 MHz para 1H; 125,7 MHz para 13C; 50,7 Mhz, 470,4 MHz para 19F) usando uma sonda SW de 5 mm. Os espectros foram determinados em clorofórmio ou diclorometano deuterados do Cambridge Isotope Laboratories Ltd. Deslocamentos químicos (δ) são fornecidos em ppm para baixo do tetrametilsilano ( H, C) ou CCI3F (19F). Constantes de acoplamento J são fornecidas em Hz. Formiatos de pico no espectro de RMN são indicados com os símbolos 'q' (quarteto), 'dq' (quarteto duplo), T (tripleto), 'df' (tripleto duplo), 'd' (dupleto), 'dd' (dupleto duplo), 's' (singleto), 'bs' singleto amplo). Sinais de NH e OH foram identificados após mistura da amostra com uma gota de D2O.
Cromatografia por vaporização instantânea refere-se a purificação usando o eluente indicado e sílica gel (sílica gel Acros: 0,03O- 0,075 mm ou sílica gel Merck 60: 0,040-0,063 mm).
Cromatografia de coluna foi realizada usando sílica gel 60 (0,063-0,200 mm, Merck).
Pontos de fusão foram registrados em um aparelho de ponto de fusão Büchi B-545.
Espectros de massa foram registrados em um instrumento Micromass QTOF-2 com programa de aplicação MassLynx para aquisição e reconstrução dos dados. Foi realizada medição exata de massa do íon quasimolecular [M+H]+. Medições de massa acuradas foram realizadas usando um espectrômetro de massa tandem JEOL JMS-SX/SX 102 utilizando bombardeamento rápido de átomos. Uma potência de resolução de 10 000 (10% definição de vale) para espectrometria de massa FAB de alta resolução foi usada.
Todas as reações envolvendo compostos ou condições sensíveis à umidade foram realizados sob uma atmosfera de nitrogênio anidro.
Reações foram monitoradas usando cromatografia de camada fina (TLC) em chapas plásticas revestidas com sílica (Merck F254 pré-revestida com sílica gel 60) com o eluente indicado. Manchas foram visualizadas por luz UV (254 nm) ou I2.
Coeficientes de extinção foram determinados com um espectrofotômetro HP 8453 UV-Vis.
HPLC analítica foi realizada em uma coluna Cl8 (Inertsil ODS-3, tamanho de partícula 3 mm; 4,6mm 50 mm) usando o seguinte gradiente de eluição: gradiente linear de 5 % a 95 % de CH3CN aquoso contendo 0,04 % HCO2H durante 5 min, e então 95 % de CH3CN aquoso contendo 0,04 % HCO2H por 2 min a 2,0 ml min"1. Produtos foram detectados em λ= 254 nm.
Cromatografia líquida- Espectrometria de massa (LC-MS)
O sistema LC-MS consiste de 2 micro bombas Perkin Elmer série 200. As bombas são ligadas uma à outra por um misturador te de 50 μΐ, ligado a um auto-amostrador Gilson 215. O método é como se segue:
A= 100% água com 0,025% HCOOH e 1 Ommol NH4HCOO pH= +/- 3
B= 100% ACN com 0,025% HCOOH
O auto-amostrador tem um circuito de injeção de 2 μΐ. O auto- amostrador é ligado a uma coluna Waters Atlantis Cl8 30*4,6 mm com partículas de 3 μιτι. A coluna tem temperatura controlada em um forno de coluna Perkin Elmer série 200 a 40°C. A coluna é ligada a um medidor de UV 10 Perkin Elmer série 200 com um flowcel de 2,7 μΐ. O comprimento de onda é fixado em 254 nm. O medidor de UV é ligado a um espectrômetro de massa Sciex API 150EX. O espectrômetro de massa tem os seguintes parâmetros: faixa de varredura: 150-900 a.m.u. (unidade de massa atômica); polaridade: positiva; modo de varredura: perfil ; resolução Ql: UNIT ; tamanho de passo: 0,10 a.m.u.; tempo por varredura: 0,500 s; NEB: 10; CUR: 10 IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 e EP: 10. O detector de espalhamento de luz é ligado ao Sciex API 150. O detector de espalhamento de luz é um Sedere Sedex 55 operando a 50°C e 3 bar N2. O sistema completo é controlado por um Power Mac G3.
EXEMPLO 2: ASPECTOS GERAIS DE SÍNTESE
Compostos de fórmula geral (I) são preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. lH-pirrol-[2,3-b]piridinas substituídas são disponíveis de fontes comerciais ou são conhecidas da literatura química. (,Synthesis, 1992; Heterocycles, 1999; US 2002/0061892; Current Organic Chemistry, 2001).
Em um exemplo do procedimento geral (esquema 1), IH- pirrol-[2,3 -b]piridina (7- azaindol (1)) é reagida com l-benzil-piperidin-3-ona (2) na presença de uma base para produzir o composto 3, piperidin-3-ol, e não o análogo benzílico do composto 5. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002). Remoção do grupo benzílico pode ser realizada usando métodos bem conhecidos. Condições específicas são formiato de amônio e hidróxido de paládio em metanol para produzir o composto 4, que foi desidratado (5) e reduzido para fornecer a 3- piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]- piridina desejada (6).
Alguns compostos de estrutura 7 podem ser formados usando o procedimento ilustrado no esquema 1, partindo de lH-pirrol-[2,3-b]piridina (4, 5 ou 6) substituídos. Em exemplos específicos, R representa alquila inferior, alquilóxi e flúor.
Esquema 1 <formula>formula see original document page 27</formula> O Esquema 2 ilustra um método alternativo de preparação de compostos de estrutura 7. Mais especificamente a síntese de 6-cloro-3- piperidin-3-il-lH-pirrol-[2,3-b]piridina (13). Assim, o composto 6 é reagido com di-t-butil-dicarbonato para formar o composto 9 em uma seqüência de duas etapas. Greene (1999) fornece mais informação de adição e subseqüente remoção de grupos protetores em síntese orgânica.
Cloração seletiva do análogo de 7-azaindol 9 na posição 6 foi obtida por reação do tipo Reissert- Henze (através do N-óxido 10A) de acordo com um método conhecido (Synthesis, 1992). Assim, o composto Nr metoxicarbonila 11, obtido desta reação, é convertido em condições básicas em composto 12. Remoção do grupo N-t-Boc forneceu o composto 13.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 28</formula>
Em ainda outro exemplo do procedimento geral (esquema .3), 7-azaindol (1) é reagido com 1- aza-biciclo[2,2,2]octan-3-ona (14) para produzir o produto desidratado 15 que é reduzido para fornecer o desejado .3-( 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-1 -aza-biciclo[2,2,2]-octano (16). Esquema 3
<formula>formula see original document page 29</formula>
As gerações de ânions na posição orto dos sistemas aromáticos empregados nos procedimentos sintéticos descritos neste pedido são abrangidos numa estratégia de síntese geral conhecida dos especialistas na arte como Directed Ortho Metalation (Orto metilação direcionada) (DOM). Dentro desta área, vários grupos funcionais conhecidos como grupos de metilação direcionada (Directed Metalation Groups (DMG's)) foram estudados para essas finalidades. O grupo 1-fenilsulfonila como DMG na posição 1 de análogos de azaindol permite a litiação da posição 2 e, assim, sua funcionalização (Synthesis, 2005ˇ2; Tetrahedron, 1997).
O 2-litioderivado de 17, preparado em escala multigrama por a-metilação (1,1 equiv. LDA, THF, - 10°C a 0°C) foi aprisionado com 14 levando ao composto 18, que foi desprotegido para produzir uma mistura dos álcool 19 e enamina 20 previstos. Redução de 20 forneceu 3-(lH- pirrol[2,3- b]piridina-2-il)-l -aza-biciclo[2,2,2]octano (21). <formula>formula see original document page 30</formula> Com referência ao esquema 3, o material de partida 17 é convertido em composto 22 (esquema 4). Após hidrólise básica do grupo Nr fenilsulfonila (23), a seqüência preferida foi a remoção do grupo benzila (24), seguida por desidratação (25). Redução gera o composto desejado 26 (2- piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]-piridina). Com referência ao esquema 2, redução de 27 com um agente redutor forte, por exemplo LiAIH4, é o método preferido para gerar o composto N-CH3 (28).
Além disso, pela seqüência descrita no esquema 2, material de partida 27 foi convertido em uma mistura separável de 30 e 31 (esquema 4). A não seletividade desta reação específica do tipo Reissert-Henze (através do N-óxido 29A) será entendida pelos especialistas na arte. Hidrólise básica, seguida pela remoção do grupo protetor N-t-Boc fornece as 6-(ou 4)-cloro-2- piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridinas correspondentes (32 e 33).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em outro aspecto, 5-(R)-[3,3,0]-l-aza-2-tia-3- oxabiciclooctano-2,2-dióxido (composto 35, esquema 5) ou o análogo 5-(S) (composto 36, Tetrahedron Asymmetry, 1990) são empregados como materiais de partida para compostos da presente invenção ilustrados na fórmula I. O 2-litioderivado de 17 foi reagido com (R)-sulfamidato 35 para produzir o lítio-sulfonato 37, que foi subseqüentemente hidrolisado para gerar 38A. Remoção do grupo Nrfenilsulfonila pode ser realizada usando métodos bem conhecidos, por exemplo, reagindo opcionalmente o composto 38A com hidróxido de potássio em dietileno glicol na presença de hidrazina, gera (R)-2- pirrolidin-2-ilmetil-l-H-pirrol[2,3-b]piridina (39A). De (S)-derivado 39B foi obtido partindo de (S)-sulfamidato 36. Alquilação redutiva de 39A ao composto 41A (esquema 5) pode ser realizada usando métodos diferentes. Em alternativa à conversão de 26 a 28 (esquema 4), metilação redutiva de 38A e subseqüente remoção do grupo Ni-fenilsulfonila do composto 40A gera a (R)-2-( 1 - metil-pirrolidin-2ilmetil)-1-H- pirrol[2,3-b]piridina (41A).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 32</formula> O Esquema 6 ilustra a preparação de compostos de fórmula I em que R5 e R6 representam halogênio, (d-3)alquila ou alquilóxi. O procedimento anterior (usando os sulfamidatos quirais 35 e 36) é usado para converter 42 e 43 (Synthesis, 1992), 44 (esquema 7), 50 (.Heterocycles, 1999) e 51 (Current Organic Chemistry, 2001) aos compostos 45A/B, 46A/B, 47A/B, 52A/B e 53A/B correspondentes. Um exemplo de funcionalização do sistema 7- azaindol na posição 6, é ilustrado pela conversão catalisada por brometo de cobre (I) de 48 (e remoção subseqüente do grupo protetor t-Boc) para fornecer (R)-6-metóxi-2-pirrolidin-2- ilmetil-1 -H-pirrol[2,3-b]-piridina (49). Deve ser enfatizado que a síntese de 6-fluoro-7-azaindol (44) ainda não foi reportada. Assim, a presente invenção fornece um método para gerar o composto 44, com base em estratégias de síntese conhecidas dos especialistas da arte e ilustradas no esquema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 33</formula>
2,6-difluoropiridina (54) comercialmente disponível foi convertida em 2-amino-6-fluoro-piridina (55, Tetrahedron, 2002). Grupos DMG diferentes foram examinados (por exemplo a 2,2-dimetil-propanamida, CHeterocycles, 1999; WO 2003/053970). Foi verificado, entretanto, que um carbamato como DMG (Chem. Pharm. Bull., 1987) é essencial para a iodação seletiva do composto 56 para gerar o composto 57 etil éster de ácido (6- fluoro-3-iodo-piridin-2-il)-carbâmico. Química de Sonogashira subseqüente, seguida por fechamento de anel na presença de iodeto de Cu(I) (Synthesis, .2005!), forneceu o composto 59. Clivagem do N1-Carbamato gera 6-fluoro- 1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (44). A síntese de compostos 47A/B foi ilustrada no esquema 6 de acordo com os procedimentos ilustrados no esquema 5.
Outra ilustração de compostos da presente invenção de fórmula I é mostrada no esquema 8.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 34</formula>
A brandura e seletividade de 9-BBN são demonstradas por sua capacidade para reduzir seletivamente a porção lactama da lactama terciária comercialmente disponível 61 (Tetrahedron Letters, 1999) formando a amina cíclica 62, que foi convertida na amida de Weinreb 63 (Tetrahedron Letters, 1997). Com referência ao esquema 5, o 2-litioderivado de 17 foi reagido com amida de Weinreb 63 para gerar o composto 64. No método geral de realização da reação com o 2-litioderivado 17 e o eletrófilo apropriado (ver o do esquema anterior), as condições ótimas são em uma temperatura de cerca de - 50°C a -10°C, preferivelmente em -30°C a -20°C por cerca de 2 horas.
O Composto 64 é submetido a uma redução de Huang-Minion com clivagem concomitante do grupo Nr fenilsulfonila para gerar o composto 65. Clivagem redutiva subseqüente do grupo benzila pode ser realizada nas condições descritas anteriormente (esquema 4) para gerar 2- pirrolidin-3-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (66) .
Conversão de 66 a 67, usando a metodologia descrita no esquema 4, e subseqüente redução fornece o composto 68.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em ainda outro exemplo do procedimento geral (esquema 9), o 2-litioderivado de 17 (ou 70) é reagido com cloreto de Ce (111) (J. Med. Chem., 2002) e subseqüentemente aprisionado com t-butil éster de ácido 3- oxo-pirrolidin-l-carboxílico (71) para fornecer os alcoóis terciários correspondentes (72, 73). Com referência ao esquema 5, a clivagem de Nj do grupo fenilsulfonila gera compostos 74, 75. Remoção catalisada por meio ácido (preferivelmente HCl 6 M) do grupo protetor N-t-Boc e subseqüente desidratação gera compostos 76, 77, que foram reduzidos aos compostos 2- 35
pirrolidin-3-il-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (78) e 2-Pirrolidin-3-il-lH-pirrol[3,2- bjpiridina (79) desejados. Separação dos isômeros pôde se obtida usando uma coluna quiral.
Para a preparação de 83 (esquema 10, European Journal of Medicinal Chemistry, 2004).
Esquema 10 <formula>formula see original document page 36</formula> O 2-litioderivado de 70 e/ou 83 preparado preferivelmente com t-BuLi/TMEDA em THF) é reagido com 35 e/ou 36 para fornecer os compostos 80A/B e 84 correspondentes. Conversão de 80A/B e 84 a 81 A/B e 10 85 pôde ser realizada usando a metodologia descrita no esquema 5. Bromação da terceira posição nos diferentes azaindóis isoméricos pode ser realizada por métodos conhecidos (.Heterocycles, 1999, 2000; Tetrahedron Letters, 1969; W02004/07875 7). Surpreendentemente foi verificado que as condições preferidas sendo NBS/DMF permitem a ocorrência de bromação (de 69 a 86), 15 em rendimento quase quantitativo. A escolha apropriada do grupo protetor, em particular o grupo triisopropilsilila (TIPS), permite a troca do 3-bromo para o 3- litioderivado de 87, que foi subseqüentemente aprisionado com o (R)-sulfamidato (composto 35). Remoção ácida do TIPS seguida por hidrólise do grupo sulfonato (com referência ao esquema 5) gera a (R)-3-pirrolidin-2- ilmetil-lH-pirrol[3,2-b]piridina (88) desejada.
Outra ilustração de compostos da presente invenção de fórmula I é mostrada no esquema 11. 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (89) comercialmente disponível é redutivamente convertido a 7H- pirrol[2,3- d]pirimidina (90). O grupo 2-(trimetilsilil)etóxi-metila como DMG na primeira posição de derivados indol permite a litiação da segunda posição (Helvetica Chimica Acta, 1993).
Esquema 11 <formula>formula see original document page 37</formula>
Usando esta metodologia bem conhecida, o 2-litioderivado de 91 foi aprisionado com (por exemplo) composto 35. Para evitar os problemas associados com o uso de alquillítios ou dialquilamidas de lítio, a escolha apropriada foi tetrametilpiperidina de lítio (92). Assim, o 2- litioderivado de 91 foi reagido com (R)-sulfamidato (35) para gerar o composto 93, com remoção subseqüente do grupo protetor SEM (94).
Hidrólise do grupo sulfonato em condições padrão, como descrito acima, fornece a (R)-6-pirrolidin-2-ilmetil-7-H-pirrol[2,3- d]pirimidina desejada (95).
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na arte, por exemplo misturando um composto da presente invenção com um ácido adequado, por exemplo um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.
EXEMPLO 3: SÍNTESE DE COMPOSTOS ESPECÍFICOS
Os compostos específicos dos quais a síntese é descrita abaixo pretendem ilustrar adicionalmente a invenção em maiores detalhes, e portanto não devem ser considerados como restringindo o escopo da invenção de qualquer maneira. Outras modalidades da invenção ficarão aparentes para os especialistas na arte a considerando-se o relatório e a prática da invenção aqui divulgada. Pretende-se, assim, que o relatório e os exemplos sejam considerados somente como exemplos.
1 -Benzil-3-(1 H-pirrol Γ2,3 ■-bl piridin-3 -il Vpiperidin-3 -ol.
(composto 3)
Uma dispersão a 60% de NaH em óleo mineral (9,5 g, 179 mmol) foi vagarosamente adicionada a 150 ml EtOH (0°C). Esta solução foi adicionada a 7-azaindol (5,3 g, 44,9 mmol) e 11,25 g (44,9 mmol) de 1 - benzil-piperidin-3-ona (como sal cloridrato). A mistura resultante foi agitada por 72 horas à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada três vezes com uma solução saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de dietil éter/acetato de etila (1:1a acetato de etila puro)) para fornecer o composto 3 como um óleo (10,3 g, 74,7%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,0 (bs, 1H),8,27 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m,6H), 7,03 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 3,96-3,88 (bs, 1H), 3,60 (dd, J gem = 13 Hz, 2H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,39 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,16-1,96 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), (TLC EtOAc Rf 0,09). .3-(1 H-Pirrol12,3-blpiridin-3-iO-piperidin-3-oi. (composto 4)
Composto 3 (2,4 g, 7,8 mmol), 1,5 g formiato de amônio (23,8 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (240 mg) foram combinados em MeOH (50 ml) e aquecidos até refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada e re-dissolvida em MeOH. Filtração com 25 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH IN) forneceu o composto do título (1,5 g, 6,9 mmol, 88%) como material amorfo. 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,3 (bs,1H), 8,17-8,13 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,0-6,95 (m, 1H), 3,0-2,89 (m, 2H), 2,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,6-2,51 (m, 1H), 2,06-1,8 (m, 3H), 1,5-1,42 (m, 1H). (TLC MeOH/trietilamina (97/3 Rf 0,16).
.3-(l,2,5,6-Tetraidro-piridin-3-il)-lH-pirroir2.3-b1piridina.
(composto 5)
.10 ml cloreto de acetila foi vagarosamente adicionado a 200 ml de EtOH (-10°C). Após 15 minutos, esta solução foi adicionada ao composto 4 (5 g, 16,3 mmol) e aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada, concentrada e re-dissolvida em MeOH. Filtração com 25 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N) forneceu o composto do título (1,43 g, 7,18 mmol, 44,1 %) como material amorfo, 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): 11,4-10,8 (bs, 1H), 8,32 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,2 (dd, J =8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J =8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,32-6,27 (m, 1H), 3,76- 3,72 (m, 2H),3,10-3,04 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), (TLC MeOH/trietilamina (97/3 Rf 0,25).
.3-Piperidin-3-il-1 H-pirrolΓ2,3-blpiridina. (composto 6)
.10 ml de cloreto de acetila foram vagarosamente adicionados a 200 ml de MeOH (-10°C). Após 15 minutos, esta solução foi adicionada ao composto 5 (1,43 g, 7,18 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (130 mg). A mistura foi hidrogenada a 50 psi (344,7 kPa) por 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada. Uma filtração subseqüente com SCX-2, seguida por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (97/3) forneceu o composto 6 (0,81 g, 4,02 mmol, 55%) que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrado. Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (base livre/ácido fumárico (2:1)), mp > 225°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D2O): δ 8,04 (bd, J =5 Hz, 1H), 7,93 (bd, J - 8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,01 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz,1H), 6,36 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H),2,92-2,82 (m, 2H), 2,0-1,87 (m, 2H), 1,8-1,54 (m, 2H).
T-butil éster de ácido 3-(lH-pirroir2,3-b1piridin-3-ilV piperidina-1 -carboxílico (composto 9) Composto 6 (0,3 g, 1,5 mmol), 1,0 g di-t-butil-dicarbonato
(4,58 mmol) e 0,5 ml trietilamina foram combinados em diclorometano (20 ml) e aquecidos até refluxo por 15 minutos. A mistura foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o composto 8 como um resíduo oleoso, que foi usado na etapa seguinte (nenhuma purificação adicional foi necessária). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,5 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,98-7,91 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (s,1H), 7,18 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 4,48-4,04 (m, 2H), 2,97-2,75 (m, 3H), 2,2-2,14 (m, 1H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,67 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), (TLC dietil éter Rf 0,39). Este material (8) foi dissolvido em 10 ml de MeOH e 3 ml de NaOH 2 Ν. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada três vezes com 2 N NaOH, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter) para fornecer o composto 9 como um óleo (0,25 g, 0,83 mmol, 55% (global)). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,8 (bs, 1H), 8,3 (bd, J = 5 Hz, 1H),8,04-7,98 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,07 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H),4,45-4,02 (m, 2H), 3,04-2,76 (m, 3H), 2,2-2,14 (m, 1H), 1,83-1,60 (m, 3H),1,49 (s, 9H), (TLC dietil éter Rf 0,13). T-butil éster de ácido 3-(7-óxi-lH-piiroir2,3-blpiridin-3-iQ- piperidina-1 -carboxílico, (composto 10A)
Composto 9 (0,23 g, 0,76 mmol) e 0,23 g de ácido meta- cloroperbenzóico (1,4 eq., 1,07 mmol) foram combinados em dimetoxietano (10 ml) e agitados por 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em SiO2 e purificada por cromatografia por vaporização instantânea (acetato de etila seguido por acetato de etila/MeOH/trietilamina (9010/1) para fornecer o composto 10A (amorfo, 0,23 g, 0,72 mmol, 95%). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,2 (bd, J = 5 Hz, 1H), 7,8-7,5 (bs, 1H), 7,22 (s,lH), 7,04 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 4,44-4,02 (m, 2H), 2,99-2,78 (m, 3H), 2,2-2,12 (m, 1H), 1,81- 1,60 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
7-óxido de 3-piperidin-3-il-lH-pirroir2,3-b1piridina. (composto 10B)
0,4 ml de cloreto de acetila foram vagarosamente adicionados a 10 ml de EtOH (-10°C). Após 15 minutos, esta solução de HCI/EtOH foi adicionada ao composto 10A (0,27 g, 0,85 mmol) e aquecida até refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada e parcialmente concentrada, acetato de etila foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com diisopropiléter. O composto do título (10B, como sal cloridrato) foi obtido como um sólido (220 mg, 100%). mp > 145°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D2O): δ N1-H era invisível, 8,21-8,18 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,25-7,0 (m,lH), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,31- 3,22 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,86- 1,66 (m, 2H).
6-Cloro-3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrol Γ2.3-blpiridina. (composto 13)
Composto 10A (0,22 g, 0,69 mmol) e 0,15 ml 1,1,1,3,3,3- hexametildissilazano (0,72 mmol) foram combinados em 10 ml THF. A esta solução foram adicionados 0,14 ml (1,8 mmol) de cloroformiato de metila e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com uma solução de NaHCOs a 5% seguida por salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/P A: .1/1) forneceu o composto 11 como um óleo (0,16 g, 58,6%). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,84 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8, 1H), .4,42-4,20 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,14-2,84 (m, 2H), 2,84- .2,68 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,19).
Composto 11 (0,16 g) foi dissolvido em 25 ml de MeOH contendo 3 ml de NaOH 2N e agitado por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em diclorometano, lavado com uma solução a 5% de NaHCO3 seguida por salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o composto 12 (0,13 g, 95%). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99- .7,91 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 4,42-4,20 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 1H), 3,02-2,75 (m, 3H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 3H), 1,49 (s, 9H), (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,17).
0,2 ml cloreto de acetila foram vagarosamente adicionados a .10 ml de EtOH (-IO0C). Após 15 minutos, esta solução foi adicionada ao composto 12 (0,13 g, 0,39 mmol) e aquecida até refluxo por 1,5 hora. A mistura foi resfriada e parcialmente concentrada, acetato de etila foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com diisopropiléter.
O composto do título, 6-cloro-3-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3- b]piridina 13 (como sal cloridrato) foi obtido como um sólido (80 mg, 76%). mp > 279°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D2O): δ 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1Η), 3,19-3,09 (m, 1Η), 2,97-2,87 (m, 2Η), 2,08-1,91 (m, 2Η), 1,84-1,60 (m, 2Η).
3 -(1H-Pirrol Γ2,3 -blpiridin-3 -ilV 1 -aza-biciclor2.2.21octano. (composto 16)
Uma dispersão a 60% de NaH em óleo mineral (4 g, 75 mmol) foi vagarosamente adicionada a 75 ml EtOH (0°C). Esta solução foi adicionada a 7-azaindol (2 g, 16,9 mmol) e 3,4 g (21 mmol) de 1-aza- biciclo[2.2.2]octan-3-ona (14) (como sal cloridrato). A mistura resultante foi agitada por 24 horas a 60°C. A solução foi deixada chegar à temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados 0,5 ml H2O e 25 g SiO2 sendo a mistura subseqüentemente concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/ NH3 7N /MeOH (960/35/5 a 910/100/10)) para fornecer o composto 15 como um sólido (2,5 g, 69%). mp 180°C. 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,8 (bs, 1H), 8,24 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,61 (s,lH), 7,08 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,14-3,09 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 1,78- 1,69 (m,2H), 1,59-1,49 (m, 2H).
Composto 15 (1,9 g, 7.11.95 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (190 mg) foram combinados em MeOH (100 ml). A mistura foi hidrogenada a 50 psi (344,7 kPa) por 72 horas. A mistura foi filtrada e concentrada em 25 g de SiO2. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/ NH3 7N /MeOH (960/35/5 a 910/100/10)) para fornecer o composto do título 16 como um sólido (1,55 g, 57%). mp 185°C. 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,35 (bs, 1H), 8,17 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,22-2,95 (m, 1H), 3,0-2,83 (m, 4H), 2,78-2,68 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 3H), 1,35-1,24 (m, 1H). 3-(1-Benzenossulfonil-1H-pirroir2.3-b1piridin-2-ilVl -aza- biciclor2.2.21octan-3-ol. (comp. 18)
LDA (2,0 M em THF/heptano) (5,5 ml, 11 mmol) foi adicionado a 100 ml de THF anidro a -IO0C sob N2. Uma solução de THF anidro (10 ml) contendo composto 17 (Tetrahedron, 1997) (2,58 g, 10 mmol) foi adicionada em gotas. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a -IO0C-O0C. Então a temperatura foi reduzida a -70°C. Nesta temperatura, uma solução de 14 (1,25 g, 10 mmol) em 10 ml THF foi adicionada em gotas. A base livre do sal cloridrato de 1-aza- biciclo[2.2.2]octan-3-ona comercialmente disponível (14) foi obtida após filtração com SCX-2 (MeOH seguido por NH3 IN /MeOH) e evaporação subseqüente. Após a adição de 14, a temperatura foi aumentada para -30°C- 25°C e a solução resultante foi agitada por 60 minutos. A solução foi deixada chegar a temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados 5 ml H2O e 50 g SiO2 sendo a mistura subseqüentemente concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/ NH3 7N /MeOH (960/35/5)) para fornecer o composto 18 como um óleo (1,4 g, 37%). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,30 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,60-7,38 (m, 3H), 7,12 (dd, J - 5 Hz, 8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,10-4,85 (bs, 1H), 3,20-2,74 (m, 6H), 2,45-2,25 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,74-1,44 (m, 2H). (TLC diclorometano/MeOH/ NH3 7N /MeOH (960/35/5)) Rf 0,33).
3 -Cl H-Pirrol Γ2.3 -blpiridin-2-iO-1 -aza-biciclor2.2.21octano.
(comp.21)
Composto 18 (2,4 g, 6,26 mmol) e 31 ml NaOH 2N foram combinados em EtOH (310 ml) e aquecidos até refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. Ao resíduo foram adicionados 50 g SiO2 e 100 ml MeOH. Esta mistura foi concentrada em vácuo e subseqüentemente purificada por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/ NH3 .7Ν /MeOH (960/35/5)) para fornecer o composto 20 como um óleo (0,54 g,38,3%)· 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 11,3 (bs, 1H), 8,33 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,52 (bs, 1H),3,25-2,65 (m, 5H), 1,95-1,40 (m, 4H) (TLC diclorometano/MeOH/ NH3 7N /MeOH (960/3 5/5)) Rf 0,20).
O segundo composto obtido durante esta cromatografia (19) foi obtido como um sólido (0,71 g, 46,6%). mp 272°C. 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,38 (s, 1H), 8,17 dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,87 ((dd, J = 8 Hz,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,32- 5,28 (bs, 1H), 3,5-3,43 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,84-2,64 (m, 3H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,48- 1,37 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 1H), (TLC diclorometano/MeOH/ NH3 7N /MeOH (960/35/5)) Rf 0,09). Composto 20 (0,54 g, 2,4 mmol), 0,76 g formiato de amônio (12 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (54 mg) foram combinados em MeOH (50 ml) e aquecidos até refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada e re-dissolvida em MeOH, seguido por subseqüente filtração com 5 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/1 N/MeOH). Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/ NH37N /MeOH (960/35/5)) forneceu o composto 21 como um sólido (0,25 g, 46%). mp 190°C 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,65 (bs, 1H), 8,21 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H),7,06 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,29-3,20 (m,2H), 3,03-2,93 (m, 3H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,90-1,78 (m,2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H).
1-Benzil- 3 - (1 H-pirrol Γ2.3 -blpiridin-2-il Vpiperidin-3 -ol.
(composto 23)
LDA (2,0 M em THF/heptano) (28 ml, 56 mmol) foi adicionado a 200 ml THF anidro a -IO0C sob N2. Uma solução de THF anidro (20 ml) contendo composto 17 (14,54 g, 56 mmol) foi adicionada em gotas. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a -10℃- 0°C. Então a temperatura foi reduzida a -70°C. Nesta temperatura, uma solução de .2(11,5 g, 60.8 mmol) em 25 ml de THF foi adicionada em gotas (10 minutos). A base livre do sal cloridrato de l-benzil-piperidin-3-ona (2) comercialmente disponível foi obtida após filtração com SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N) e subseqüente evaporação. Após a adição de 2, a temperatura foi aumentada para -35°C-30°C e a solução resultante foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e despejada em uma solução de NH4CI (10 g/50 ml H2O). Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com uma solução a 5% NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gradiente dietil éter/PA 1:2 até dietil éter puro) para fornecer o composto 22 como um óleo (5,8 g, 23%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), .8,10-8,05 (m, 2H), 7,55 (dd, J - 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,41- .7,24 (m, 7H), 7,09 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,97-4,86 (bs, 1H), .3,69 e 3,59 (2xd, J gem = 13 Hz, 2H), 3,12-2,87 (m, 2H), 2,58-2,38 (m, 2H), .2,14-2,04 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,68-1,44 (m, 2H). (TLC dietil éter Rf .0,2).
Composto 22 (1,49 g, 3,3 mmol) e 3,1 ml NaOH 2N foram combinados em MeOH (31 ml) e aquecidos até refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com uma solução a 5% NaHCO3, seca (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (acetato de etila) para fornecer o composto do título (23) como um sólido. Recristalização a partir de acetato de etila/diisopropiléter. Rendimento 0,68 g, 66,5%. mp 122-126°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,9 (bs, 1H), 8,26 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34-7,22 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,98-3,86 (bs, 1H), 3,59 (dd, J gem = 13 Hz, 2H), 2,93-2,83 (m, 2Η), 2,45-2,39 (m, 1Η), 2,25-1,95 (m, 1Η), 2,04-1,80 (m, 3Η), 1,75-1,66 (m, 1Η) (TLC dietil éter Rf 0,2).
3-(lH-Pirroir2,3-blpiridin-2-in-piperidin-3-ol. (composto 24) Composto 23 (3,07 g, 10 mmol), 3,5 g formiato de amônio (58,3 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (340 mg) foram combinados em MeOH (100 ml) e aquecidos até refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada e re-dissolvida em MeOH. Filtração com 40 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N) e subseqüente purificação por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (90/3) forneceu o composto do título 24 (amorfo, 1,73 g, 80%). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,4 (bs, 1H), 8,15 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J =8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J =8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,24-5,0 (bs, 1H), 2,99-2,85 (m, 3H), 2,63- 2,56 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,97-1,75 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 1H). (TLC MeOH/trietilamina (97/3 Rf 0,26).
2-Piperidin-3-il-1 H-pirrolΓ2,3-blpiridina (composto 26)
Composto 24 (1,73 g, 7,97 mmol) dissolvido em 75 ml HCI 6N foi aquecido até refluxo por 18 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. Cristalização a partir de acetato de etila/EtOH forneceu o composto 25 (1,99 g, 92% (como sal dicloridrato)), mp >275° C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 12,75 (bs, 1H), 8,33 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J -8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J =8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,42 (bs, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 2H), (TLC MeOH/trietilamina (97/3 Rf 0,25).
Composto 25 (1.71 g, 6.3 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (210 mg) foram combinados em 100 ml MeOH e hidrogenados a 50 psi (344,7 kPa) por 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada. Uma filtração subseqüente com 30g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N), forneceu o composto do título 26 (1,06 g, 84%) que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrado. Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (base livre/ácido fumárico (1:1)), mp > 211°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 12,75 (bs, 1H), 8,33 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J =8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J =8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 6,89- 6,85 (m, 1H), 6,42 (bs, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 2H). (TLC MeOH/ trietilamina (97/3) Rf 0,14).
Separação dos isômeros enantiopuros foi obtida usando uma coluna quiral (Chiralpak AD 20 μιη, 250 χ 4,6, MeOH/EtOH 1/1, 2 ml/min, δ = 220 nm, Rt: 5,6 min (26A), ([ot]D25 +4 (c 1, tolueno) e Rt: 8,3 min (26B), ([a]D25 -4 (c 1, tolueno).
T-butil éster de ácido 2-(lH-Pirroir2,3-blpiridin-3-in- piperidina-1 -carboxílico. (composto 27)
Composto 26 (8,3 g, 41,29 mmol) foi convertido no composto do título (27) pelo método descrito para o composto 9. Rendimento 10,9 g (36,21 mmol, 87,7%). mp 144-145°C. (TLC dietil éter Rf 0,20).
2-( 1 -Metil-piperidin-3-il)-1 H-PirrolΓ2.3-bl piridina. (composto 28)
Composto 27 (0,54 g, 1,8 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF anidro. A solução resultante foi vagarosamente adicionada a uma solução agitada de LiAIH4 (0,2 g, 5,2 mmol) em 25 ml de THF anidro (60°C sob N2). Após agitação por 1,5 horas, a mistura foi resfriada.
À mistura resultante foram adicionados subseqüentemente 0,2 ml de H2O, 0,4 ml de NaOH 2N e 0,2 ml de H2O sendo a mistura aquecida a 60°C sob N2. A mistura foi resfriada, filtrada e lavada com MeOH, seguido por filtração subseqüente com 5 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH IN). Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (97/3)) forneceu o composto do título 28 como um sólido (0,32g, 83%), que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrado. Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (0,47g, base livre/ácido fumárico (1:1)), mp > 218°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,58 (bs, 1Η), 8,13 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1Η), 7,83 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1Η), 7,00 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1Η), 6,56 (s, 2Η), 6,20 (bs, 1Η), 3,36-3,30 (m, 1Η), 3,18-3,04 (m, 2Η), 2,56-2,50 (m, 1Η), 2,47 (s, 3Η), 2,41 -2,32 (m, 1Η), 2,11-2,03 (m, 1Η), 1,86-1,67 (m, 2Η), 1,58- 1,45 (m, 1 Η).
7 óxido de 2-piperidin-3-il-lH-pirroir2.3-b1piridina (composto 29B)
Composto 27 (5,95 g, 19,7 mmol) e 5 g de ácido meta- cloroperbenzóico (23,2 mmol) foram combinados em dimetoxietano (60 ml) e a mistura agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com NaOH 2N, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. A mistura foi concentrada em SiO2 e purificada por cromatografia por vaporização instantânea (acetato de etila/MeOH/trietilamina (90/10/1) para fornecer o composto 29A (amorfo, 5,48 g, 87,5%). LCMS; Rt: 1,50 min, ([M+H]+ = 318), (TLC MeOH/acetato de etila/trietilamina (10/90/1 Rf 0,46).
Composto 29A (0,44 g, 1,38 mmol) foi convertido no composto do título (29B) pelo método descrito para o composto 10B. O composto do título (29B, como sal cloridrato) foi obtido como um sólido (0,33 g, 95%). mp > 2450C (decomposição). LCMS ; Rt: 0,63 min, ([M+H]+ = 218), 1H- RMN (400 MHz, D2O): δ N1-H era invisível, 8,20-8,16 (m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,25-7,20 (m,lH), 6,53 (bs, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,40- 3,33 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,10 (bt, J = 10 Hz, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 2H).
6-Cloro-2-piperidin-3 -il-1 H-pirrol Γ2.3 -blpiridina (composto 32) e 4-Cloro-2-piperidin-3- il-lH-pirroir2.3-b1piridina (composto 33)
Composto 29A (4,87 g, 15,36 mmol) e 3,4 ml de 1,1,1,3,3,3- hexametildissilazano (16,30 mmol) foram combinados em 100 ml THF. A esta solução foram adicionados 3,2 ml (41,4 mmol) de cloroformiato de metila e a mistura de reação foi agitada por 1,5 horas em refluxo. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com uma solução a 5% de NaHCOs seguida por salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/P A:1/2, seguido por éter) forneceu composto 30A (amorfo, 2,08 g, 34,4%). (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,17). O segundo composto obtido durante esta cromatografia (3IA) foi obtido como um óleo (2,7 g, 44,6%) (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,08).
A clivagem básica do grupo Nl -carbamato foi de acordo com o método descrito para o composto 12. Assim, o composto 30A (2,08 g, 5,29 mmol) foi dissolvido em 75 ml de MeOH contendo 20 ml de NaOH 2N sendo a mistura agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em diclorometano, lavado com uma solução a 5% de NaHCO3 seguida por salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE: 1/1) forneceu o composto 3OB (amorfo, 1,74 g, 98%). (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,21). LCMS ; Rt: 2,33 min, ([M+H]+- 336).
Composto 31 A (0,35 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em 8 ml MeOH contendo 2 ml NaOH 2N e agitado por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em diclorometano, lavado com uma solução a 5% de NaHCO3 seguida por salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação repetida por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE: 1/1) forneceu o composto 31 B (amorfo, 0,1 g, 33%). (TLC dietil éter Rf 0,3). LCMS ; Rt: 2,27 min, ([M+H]+ = 336).
.2 ml cloreto de acetila foi vagarosamente adicionado a 40 ml de EtOH (-10°C). Após 15 minutos, esta solução foi adicionada ao composto 3OB (1,67 g, 5 mmol) e aquecida até refluxo por 1,5 horas.
A mistura foi resfriada e parcialmente concentrada, acetato de etila foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com diisopropiléter.
O composto do título, 6-cloro-2-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3- b]piridina 32 (como sal cloridrato) foi obtido como um sólido (1,29 g, 100%). mp > 290°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 12,0 (bs, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,34-3,24 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,92-2,79 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 1H).
Separação dos isômeros enantiopuros foi obtida usando uma coluna quiral (Chiralpak AD-H 5 μπι, 250 χ 4,6, 100% EtOH + 0,1 % dietilamina, 0,5 ml/min, δ = 220 nm, Rt: 18,4 min (32A), ([oc]D25 -10 (c 1, tolueno) e Rt: 25,2 min (32B), ([oc]D25 +10 (c 1, tolueno).
Ambos os isômeros foram reagidos com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrados.
Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (base livre/ácido fumárico (1:1)), mp > 206°C (decomposição).
0,22 ml cloreto de acetila foi vagarosamente adicionado a 5 ml de EtOH (-10°C). Após 15 minutos, esta solução foi adicionada ao composto 31 B (0,1 g, 0,3 mmol) e a mistura aquecida até refluxo por 1,5 horas.
A mistura foi resfriada e parcialmente concentrada, acetato de etila foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com diisopropiléter para fornecer o composto 33: 4-cloro-2-piperidin- 3-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina (como sal cloridrato), (52 mg, 64%). mp > 250°C (decomposição). 1H-RMN (400 MHz, D2O): δ Nl-H era invisível, 8,30 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (bs, 1H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,42-3,23 (m, 2H)1, 3,16-3,06 (m, 1H), 3,0-2,90 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 2H). (R)-2-Pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2.3-b1piridina.(composto 39A) e (SV2-Pirrolidin-2- ilmetil-lH-pirrol[2.3-blpiridina. (composto 39B)
A uma solução de THF anidro (75 ml) contendo composto 17 (6,2 g, 24 mmol) foram adicionados 12 ml (24 mmol) de LDA (2,0 M em THF/heptano) em gotas a -IO0C sob N2. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a -IO0C-O0C. A temperatura foi, então, reduzida para -70°C. Nesta temperatura, uma solução de 35 (4 g, 24,5 mmol) em 25 ml de THF foi adicionada em gotas (10 minutos). Após a adição de 35, a temperatura foi aumentada para -20°C e a solução resultante foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada for mais 2 horas.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 40 ml de HCl 1 N, 40 ml de EtOH e 40 ml de THF. A mistura foi agitada a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com NaOH 2N, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina 97/3) forneceu o composto 38A (amorfo, 3,63 g, 44%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (bd, J = 5 Hz, 1H), 8,09 (bd, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,57- 7,41 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,57-1,44 (m, 1H), (TLC MeOH/trietilamina 97/3 Rf 0,18), LCMS ; Rt: 1,27 min, ([M+H]+ = 342).
Composto 38A (3,63 g, 10,6 mmol), 11 g de KOH e 22 ml de hidrazina monoidratada foram combinados em 2-(2-hidróxi-etóxi)-etanol (100 ml) e agitados por 1 hora a 100°C. À mistura de reação resfriada foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica resultante foi lavada com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi dissolvida em MeOH e filtrada com 40 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 Ν). Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (98/2) forneceu o composto do título 39A. LCMS ; Rt: 0,91 min, ([M+H]+ = 202). (amorfo, 1,42 g, 66%). ([oc]D25 -50 (c 1, tolueno), que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrado. Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (base livre/ácido fiimárico (1:1)), mp > 163°C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,7 (bs, 1H), 8,13 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J - 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 4H), 2,09-1,80 (m, 3H), 1,71-1,61 (m, 1H).
(S)-2-Pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (composto 39B) foi obtido usando a metodologia descrita para o composto 39A, usando o sulfamidato 36. ([ot]D +50 (c 1, tolueno).
(R)-2-( 1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-pirrol Γ2,3 - bipiridina.(composto 4 IA) e (SV2-Í1 - Metil-pirrolidin-2-ilmetiO-1H- pirrol[2,3-blpiridina. (composto 41 B)
Composto 38A (0,39 g, 1,14 mmol), 0,5 g NaBH(OAc)3 e 0,2 ml de formaldeído (37%) foram combinados em dicloroetano(15 ml) e a mistura agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo, o que forneceu 40A (amorfo, 0,40 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (dd, J - 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,56-7,41 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,73- 3,67 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,33-2,25 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 4H).
Composto 40A (0,4 g, 11,2 mmol), 1,1 g de KOH e 2,2 ml de hidrazina monoidratada foram combinados em 2-(2-hidróxi-etóxi-)-etanol (10 ml) e a mistura agitada por 1 hora a 100°C. À mistura de reação resfriada foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica resultante foi lavada com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi dissolvida em MeOH e filtrada com 40 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N). Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (99/1) forneceu o composto do título 41A (sólido, 0,19 g, 76%). ([cc]D25 +44 (cl, tolueno). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,4 (bs, 1H), 8,18 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,18 (bs, 1H), 3,18-3,07 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,69-1,43 (m, 3H).
(S)-2-( 1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina. (composto 41 B) foi obtido usando a metodologia descrita para o composto 41
A. ([a]D25 -42 (cl, tolueno), mp 130-131°C.
(R)-6-Cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir2,3- bipiridina.rcomposto 45A) e (SV6- Cloro-2-pirrolidin-2-ihnetil-lH-pirroir2,3- b]piridina. (composto 45B)
6-Cloro-7-azaindol (9,3 g, 61,1 mmol), preparado como descrito (Synthesis, 1992), foi dissolvido em 100 ml de THF anidro sob N2. A 0°C, uma dispersão a 60% de NaH 3,5 g (65,9 mmol) em óleo mineral foi adicionada. Após agitação por 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi resfriada (O0C) e 8,7 ml (67,2 mmol) de cloreto de benzenossulfonila dissolvidos em 20 ml de THF anidro foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada três vezes com uma solução saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de dietil éter/PE (1:4 a dietil éter puro) para fornecer l-benzenossulfonil-6-cloro-lH- pirrol[2,3-b]piridina (amorfo, 14,4 g, 80,7%) (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,37). LCMS ; Rt: 1,98 min, ([M+H]+ = 293). A uma solução de THF anidro (100 ml) contendo composto 1- benzenossulfonil-6-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridina (2,52 g, 8,6 mmol) foram adicionados 4,3 ml (24 mmol) LDA (2,0 M em THF/heptano) em gotas a - 78°C sob N2. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 60 minutos a -78°C. Nesta temperatura, uma solução de 35 (1,4 g, 8,6 mmol) em 10 ml de THF foi adicionada em gotas (5 minutos). Após a adição de 35, a temperatura foi aumentada para -20°C e a solução resultante foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 40 ml de HCl 1 N, 40 ml EtOH e 40 ml THF. A mistura foi agitada a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com NaOH 2N, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina 98/2) forneceu (R)-I- benzenossulfonil-6-cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (amorfo, 1,01 g, 31 %) (TLC MeOH/trietilamina 98/2 Rf 0,32).
(R)-1 -Benzenossulfonil-6-cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H- pirrol[2,3-b]piridina (1,01 g, 2,69 mmol), 20 ml NaOH 2N e 30 ml isopropanol foram combinados e agitados por 3 horas a 100°C. À mistura de reação resfriada foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica resultante foi lavada com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi dissolvida em MeOH e filtrada com 10 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N). Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (98/2) forneceu o composto do título 45A (sólido, 366 mg, 58%). ([a]D25 -48 (c 1, tolueno). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,0-10,0 (bs, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,02- 2,90 (m, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 1H). Composto 45 A foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrado. Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (base livre/ácido fumárico (2:1)), mp > 222°C (decomposição).
(S)-6-Cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (composto 45B) foi obtido (a partir de 36) usando a metodologia descrita para o composto 45A. ([oc]D25+44 (c 1, tolueno). Composto 45B foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em EtOH e concentrado. Recristalização a partir de EtOH/acetato de etila forneceu um sólido (base livre/ácido fumárico (1:1)), mp 189-190°C.
(R)-6-Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol Γ2.3 -blpiridina. (composto 46A) e (S)-6-Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirroir2,3-b1 piridina. (composto 46B)
6-Bromo-7-azaindol (4,65 g, 23,6 mmol), preparado como descrito (,Synthesis, 1992), foi convertido em 1 -benzenossulfonil-6-bromo- lH-pirrol[2,3-b]piridina usando a metodologia descrita acima.(sólido, mp 121-124°C). (7,57 g, 95%) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,28-8,22 (m, 2H), 7,70-7,50 (m, 5H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 4 Hz, 1H), (TLC dietil éter Rf 0,5 5).
l-Benzenossulfonil-6-bromo-lH-pirrol[2,3-b]piridina (2,07 g, 6,1 mmol) foi convertida em (R)- l-benzenosesulfonil-6-bromo-2-pirrolidin- 2-ilmetil-l H-pirrol[2,3-b]piridina usando a metodologia descrita acima (amorfo, 1,24 g, 48%) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,21-7,97 (m, 2H), 7,61-7,47 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,37- 3,31 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,06-1,73 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 1H). (TLC MeOH/trietilamina 97/3 Rf 0,22).
(R)-1 -Benzenossulfonil-6-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H- pirrol[2,3-b]piridina (1,24 g, 2,95 mmol), 30 ml NaOH 2N e 50 ml MeOH foram combinados e agitados for 30 minutos horas a 60°C. A mistura de reação resfriada foi adicionado acetato de etila e a camada orgânica resultante foi lavada com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi dissolvida em MeOH e filtrada com 10 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N). Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (97/3) forneceu o composto do título 46A (amorfo, 630 mg, 76%). ([a]D25 -50 (c 1, tolueno), que foi convertido a seu sal (base livre/ácido fumárico (1:1)), 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ N1-H invisível, 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,27-3,05 (m, 4H), 2,09-1,80 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H).
(S)-6-Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (composto 46B) foi obtido (a partir de 36) usando a metodologia descrita para o composto 46A. ([oc]D25 +50 (c 1, tolueno).
(RV6-Fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir2,3-b1piridina. (composto 47A) e (SV6- Fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir2,3- blpiridina. (composto 47B)
Composto 55 (18 g, 161 mmol), 70 g K2CO3 (506 mmol) e 15,4 ml (161 mmol) etil-cloroformiato foram combinados em CH3CN (400 ml) e agitados por 4 dias a 40°C. TLC mostrou uma conversão moderada. Mais 15,4 ml de etil-cloroformiato foram adicionados e a agitação continuou por 2 dias. A mistura foi resfriada. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE (1:3)) e forneceu etil éster de ácido (6-fluoro-piridin-2-il)-carbâmico (56) (amorfo, 19,68 g, 66,5%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,80- 7,73 (m, 1H), 7,50- 7,40 (bs, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,25 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 8 Hz, 3H), (TLC dietil éter/PE 1/1 Rf 0,5).
28,6 ml (0,18 mol) TMEDA foram adicionados a uma solução de composto 56 (13,41 g, 72,9 mmol) dissolvido em 300 ml de THF anidro. A mistura foi resfriada a -78°C (sob N2). À mistura de reação agitada foram adicionados 76 ml (2,5 M n-BuLi) e a mistura foi agitada por 2 horas a - 78°C. Após a adição de I2 (48 g, 0,17 mol), a mistura foi agitada por 1 hora a - 78°C. A mistura de reação foi subseqüentemente extinta com uma solução saturada de Na2S2O3 e deixada aquecer à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE (1/3) a 1/1) e forneceu etil éster de ácido (6-fluoro- 3-iodo-piridin-2il)-carbâmico (57) (amorfo, 15,86 g, 70%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (bt, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,14 (bs, 1H), 6,49 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 8 Hz, 3H), (TLC dietil éter/PE 1/1 Rf 0,27).
Uma mistura de composto 57 (4 g, 12,9 mmol), 3,3 ml (23,4 mmol) TMSA (etinil-trimetil-silano), 246 mg (1,29 mmol) de iodeto de Cu(I), 454 mg (0,65 mmol) de PdCI2(PPh3)2 (454 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (6,3 ml) foi agitada e desgaseificada (N2). A mistura de reação resultante foi agitada por 10 horas a IOO0C (vaso fechado), resfriada e despejada em acetato de etila e H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE (1/3)) para fornecer etil éster de ácido (6-fluoro-3- trimetilsilaniletinil-piridin-2il)-carbâmico (58) (óleo, 1,5 g, 42%). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,76 (bt, J = 8 Hz, 1H), 7,68-7,60 (bs, 1H), 6,56 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,3 (s, 9H). (TLC dietil éter/PE 1/1 Rf 0,39).
A mistura do composto 58 (6 g, 21,4 mmol) e 8,2 g (43 mmol) de iodeto de Cu(I) foram dissolvidos em 100 ml DMF e desgaseificada por 0,5 hora. A mistura de reação foi agitada a 150°C (banho de óleo pré- aquecido) por 30 minutos. A mistura foi resfriada e diluída com acetato de etila e filtrada. O resíduo foi lavado com H2O, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE (1/1)) forneceu o composto 59 (amorfo, 2,58 g, 12,4 mmol, 57,9%), 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,95 (bt, J - 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J - 4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J - 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 8 Hz, 3H). (TLC dietil éter/PE 1/1 Rf 0,42).
Composto 59 (2,58 g, 12,4 mmol) foi dissolvido em 50 ml MeOH e 20 ml NaOH 2 Ν. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 5% de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 6-fluoro-lH-pirrol[2,3- b]piridina (6-fluoro-7- azaindol, composto 44) como um semi-sólido (1,68 g, 12,3 mmol, 99%). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,6 (bs, 1H), 7,95 (bt, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,55- 6,50 (m, 15 1H), (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,34), LCMS ; Rt: 1,39 min, ([M+H]+ - 137).
6-Fluoro-7-azaindol (composto 44, 1,72 g, 12,6 mmol) foi reagido com cloreto de benzeno-sulfonila como descrito pra a síntese de 45A/B para fornecer l-benzenossulfonil-6-fluoro-lH- pirrol[2,3-b]piridina (composto 60), (sólido, 3,03 g, 86,6%) mp 130-132°C. (TLC dietil éter/PE (1/1) Rf 0,29). LCMS ; R,: 1,79 min, ([M+H]+ = 277).
l-Benzenossulfonil-6-fluoro-lH-pirrol[2,3-b]piridina (0,8 g, 2,9 mmol) foi convertida em (R)-I- benzenossulfonil-6-fluoro-2-pirrolidin-2- ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina usando a metodologia descrita para 45A/B (amorfo, 0,31 g, 30%). (TLC MeOH/trietilamina (97/3) Rf 0,28).
(R)-1 -Benzenossulfonil-6-fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H- pirrol[2,3-b]piridina (0,26 g, 0,72 mmol) foi convertida em (R)-6-fluoro-2- pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (composto 47A, 90 mg, 57%) usando as condições descritas para 45A/B. O composto do título 47A (amorfo), ([a]D25 -38 (c 1, tolueno), foi convertido em seu sal (amorfo) (base livre/ácido fumárico (1:1)), 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 12,2-11,7 (bs, 1H), 8,0 (bt, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,26-3,03 (m, 4H), 2,10-1,79 (m, 3H), 1,71-1,61 (m, 1H). (TLC MeOH/trietilamina (97/3) Rf 0,22).
(S)-6-Fluoro-2-pinOlidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (composto 47B) foi obtido (a partir de 36) usando a metodologia descrita para o composto 47A. ([ot]D25 +38 (c 1, tolueno).
(R)-6-Metóxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir2,3-blpiridina. (composto 49)
(R)-6-Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina. (46A, 0,67 g, 2,39 mmol) foi convertida no análogo 48 de pirrolidina (Boc protegido) (amorfo, 0,72 g, 79% global), usando a metodologia descrita para o composto 9.
1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,4 (bs, 1H), 7,66 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,19 (bs, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,0- 1,89 (m, 1H), 1,8-1,63 (m, 3H).
Composto 48 (0,34 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em 4 ml DMF e 2,5 ml MeOH (sob N2). A esta mistura foram adicionados 1,6 g (29,6 mmol) de NaOMe e 0,25 g (1,74 mmol) de brometo de Cu(I) e a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com uma solução a 5% de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter) para fornecer o precursor do composto 49 de pirrolidina (Boc protegida) como um óleo (0,32 g, 56%). (TLC dietil éter Rf 0,8). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,7 (bs, 1H), 7,68 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,52 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,1 (bs, 1H), 4,1 1-4,01 (m, 1Η), 3,94 (s, 3Η), 3,46-3,23 (m, 2Η), 3,18-2,96 (m, 1Η), 2,93-2,78 (m, 1Η), 1,97-1,84 (m, 1Η), 1,83-1,71 (m, 3Η), 1,51 (s, 9Η), que foi desprotegido (HCI/EtOH como descrito anteriormente) para gerar o composto do título (49) como um sal cloridrato (amorfo, higroscópico). Rendimento 0,180 mg (80%), ([a]D25 -12 (c 1, MeOH). LCMS; Rt: 1,17 min, ([M+H]+ = 232). Composto 49 (base livre obtida após filtração do sal cloridrato com SCX-2), foi convertido a seu sal (usando a metodologia descrita anteriormente) (base livre/ácido fumárico (1:1), amorfo), 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,61 (bs, 1H), 7,75 (d, J - 8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 3,01- 2,95 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 3H), 1,67-1,59 (m, 1H).
(R)-5 -Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol Γ2,3 -blpiridina. (composto 52A) e (SV5- Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir2.,3-b1 piridina. (composto 52B)
5-Bromo-7-azaindol (5,19g, 26,3 mmol), comercialmente disponível, foi convertido em 1- benzenossulfonil-5-bromo-lH-pirrol[2,3- b]piridina usando a metodologia descrita para 45A/B. sólido, mp 141-142°C. ( 6,9 g, 78%) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,19- 8,15 (m, 2H), 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 6,55 (d, J -4 Hz, 1H), LCMS ; Rt: 1,92 min, ([M+H]+ = 337).
l-Benzenossulfonil-5-bromo-lH-pirrol[2,3-b]piridina (5,52 g, 16,3 mmol) foi convertida em (R)- l-benzenossulfonil-5-bromo-2-pirrolidin- 2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina usando a metodologia descrita para 45A/B (amorfo, 3,02 g, mistura de compostos, contendo aprox. 70% do C2- regioisômero previsto). (TLC MeOH/trietilamina (97/3) Rf 0,3). LCMS ; Rt: 1,44 min, ([M+H]+ = 420, 422).
A mistura acima mencionada contendo (R)-I- Benzenossulfonil-5-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (3,02 g, aprox. 7,1 mmol), foi convertida no composto do título 52A usando a metodologia descrita para 45 A/B (cromatografia por vaporização instantânea repetida), (amorfo, 0,5g, aprox. 25%), que foi convertida em seu sal (base livre/ácido fumárico (1:1)), 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ NrH invisível, 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,80- 3,72 (m, 1H), 3,23-3,03 (m, 4H), 2,06-1,77 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 1H).
(S)-5-Bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (composto 52B) foi obtido (a partir de 36) usando a metodologia descrita para o composto 52A. LCMS ; Rt: 1,27 min, ([M+H]+ = 280). ([a]D25 +38 (c 1, tolueno).
(R)-5-Metil-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir2,3-bl piridina.(composto 53A)
5-Metil-7-azaindol (4,15 g, 31,4 mmol), foi convertida em 1- benzenossulfonil-5-metil-lH- pirrol[2,3-b]piridina usando a metodologia descrita para 45A/B (amorfo, 7,07 g, 82%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (bd, J = 2 Hz, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,66 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,62 (bd, J = 2 Hz, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 6,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), (TLC dietil éter Rf 0,52), LCMS ; Rt: 1,75 min, ([M+H]+ = 273). 1- Benzenossulfonil-5-metil-lH- pirrol[2,3-b]piridina (3,15g, 11,5 mmol) foi convertida em (R)-l-benzenossulfonil-5-metil-2- pirrolidin-2-ilmetil-lH- pirrol[2,3-b]piridina usando a metodologia descrita para 45A/B (amorfo, 7,04 g, 61 %). LCMS ; Rt: 1,41 min, ([M+H]+ - 356).
(R)-l-Benzenossulfonil-5-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH- pirrol[2,3-b]piridina (1,5 g, 4,22 mmol), 3,5 g KOH e 1 ml hidrazina monoidratada foram combinados em 2-(2-hidróxi-etóxi-)- etanol (25 ml) e agitados por 1 hora a 100°C. À mistura de reação resfriada foi adicionado MeOH e a mistura de reação filtrada com 60 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOHl N). Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (90/2) forneceu o composto do título 53A (amorfo, 0,46 g, 50%). ([a] D25 -10 (c 1, dioxano), que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH e concentrado para fornecer o composto do título 53A (amorfo) (base livre/ácido fumárico (1:1)). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,6 (bs, 1H), 7,97 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,26-3,03 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,07- 1,81 (m, 3H), 1,69-1,61 (m, 1H).
2-Pirrolidin-3-ilmetil-1 H-pirrolΓ2.3-blpiridina.(composto 66). 8,83 g (91 mmol) de metóxi-metilamina. (sal cloridrato) foram agitados em 200 ml de benzeno anidro (0°C, sob N2). 46,2 ml de trimetilalumínio/tolueno (2,5M) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2,5 horas a 0°C. Composto 62 (6,73 g, 30,7 mmol) dissolvido em 100 ml de benzeno foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. À mistura foram adicionados subseqüentemente NaHCO3 saturado (O0C) e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada três vezes com uma solução a 5% de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/acetato de etila (1/9)) para fornecer metóxi- metilamida de ácido 1-benzil- pirrolidina-3-carboxílico (composto 63, 6,76 g, 88,7%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,22 (m, 5H), 3,69-3,62 (m, 5H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,19-3,18 (2 χ s, 3H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,56-2,41 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 2H).
A uma solução de THF anidro (75 ml) contendo composto 17 (7,2 g, 27,1 mmol) foram adicionados 13,6 ml LDA (2,0 M em THF/heptano) em gotas a -IO0C sob N2. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a -IO0C-O0C. A temperatura foi, então, reduzida a -70°C. Nesta temperatura, uma solução de 63 (6,72 g, 27 mmol) em 25 ml de THF foi adicionada em gotas (10 minutos). Após a adição de 63, a temperatura foi aumentada para -30°C (0,5 hora) e a solução resultante foi agitada por 1 hora a -30°C. A mistura foi, então, extinta com uma solução saturada de NH4CI a - 30°C e deixada aquecer a temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com 5% NaHCC>3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter seguido por acetato de etila) forneceu o composto 64 (amorfo, 5,38 g, 44,6%) LCMS ; Rt: 1,27 min, ([M+H]+ = 342).
Composto 64 (1,05 g, 2,35 mmol), 2 g KOH e 3,56 ml de hidrazina monoidratada foram combinados em 2-(2-hidróxi-etóxi-)-etanol (20 ml) e agitados por 30 minutos a IOO0C (sob N2), seguidos subseqüentemente por 45 minutos a 200°C. A mistura de reação resfriada foi adicionada acetato de etila e a camada orgânica resultante foi lavada com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. A mistura foi dissolvida em MeOH e filtrada com 80 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3ZrMeOH 1 N). Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/acetato de etila) forneceu composto 65 (amorfo, 0,6 g, 83%). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,65 (bs, 1H), 8,20 (dd, J - 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 3,63 (dd, J gem = 13 Hz, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,77-2,54 (m, 4H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H). LCMS; Rt: 1,46 min, ([M+H]+ = 292). Composto 65 (0,52 g, 1,8 mmol), 0,3 g formiato de amônio (4,7 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (50 mg) foram combinados em MeOH (10 ml) e aquecidos até refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada e dissolvida em MeOH. Filtração subseqüente com 25 g SCX-2 (MeOH seguido por 1 N NH3ZMeOH) forneceu o composto do título: 2- pirrolidin-3-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (composto 66, 0,34 g, 94%) que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH e concentrado para fornecer o composto do título 66 (amorfo) (base livre/ácido fumárico (1:1)). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,6 (bs, 1H), 8,1 1 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,5 (s, 2H), 6,21 (bs, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,90- 2,76 (m, 3H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H). (TLC MeOH/trietilamina (97/3) Rf0,08).
2-( 1 -Metil-pirrolidin-3 -ilmetil V1 Η-pi rrol Γ2.3 -bl piridina. (composto 68).
Composto 66 (0,3 g, 1,49 mmol) foi convertido no composto 67, usando a metodologia descrita para o composto 9. Rendimento 0,362 g (80,7%). (TLC éter Rf 0,11), que foi usado como tal para gerar o composto do título (68) usando a metodologia descrita para o composto 28. (rendimento 0,17 g, 65%), mp 96-97°C. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ N1-H invisível, 8,16 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,16 (bs, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,63-1,53 (m, 1H). (TLC MeOH/trietilamina (97/3) Rf 0,2).
2-Pirrolidin-3-il-lH-pirroir2,3-blpiridina. (composto 78).
A uma solução de THF anidro (75 ml) contendo o composto 17 (6,0 g, 23,2 mmol) foram adicionados 12,5 ml (24 mmol) LDA (2,0 M em THF/heptano) em gotas a -IO0C sob N2. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a -IO0C-O0C e subseqüentemente resfriada a - 70°C.
CeCl3 anidro (6 g, 24,3 mmol) foi adicionado a 50 ml de THF anidro e a mistura resultante foi agitada por 0,5 horas a 30°C (sob N2). Esta mistura foi adicionada ao 2-litioderivado de 17, enquanto se mantinha a temperatura a -70°C. A temperatura foi aumentada para -IO0C e a mistura agitada por 10 minutos. Subseqüentemente, a temperatura foi reduzida para - 50°C. Composto 71 (5 g, 28,5 mmol) dissolvido em 50 ml de THF foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada por 2 horas a -30°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente sendo agitada por mais 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com uma solução a 5% NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (gradiente dietil éter/PE 1:1 até dietil éter puro) para fornecer o composto 72: butil éster de ácido 3-(l-benzenossulfonil-lH-pirrol[2,3-b]piridin-2-il)-3-hidróxi- pirrolidina-1 -carboxílico, (amorfo, 6.0 g, 58%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,38-8,32 (m, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,80-7,50 (m, 1H), 7,60-7,43 (m, 3H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,90 e 4,85 (2 χ bs, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,92-3,79 (m, 1H), 3,75-3,48 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), LCMS ; Rt: 1,83 min, ([M+H]+ = 444).
Composto 72 (8,6 g, 19,4 mmol), 12 g KOH e 20 ml hidrazina monoidratada foram combinados em 2-(2-hidróxi-etóxi-)-etanol (150 ml) e agitados por 30 minutos a 100°C (sob N2). À mistura de reação resfriada foi adicionada acetato de etila e a camada orgânica resultante foi lavada várias vezes com NaOH 2N, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação subseqüente por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter seguido por acetato de etila) forneceu o composto 74 (óleo, 4,97 g, 84%). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,6 (bs, 1H), 8,15 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,67 (bs, 1H), 3,61-3,41 (m, 4H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,43 e 1,41 (2 χ s, 9H), LCMS ; Rt: 1,48 min, ([M+H]+ = 304).
Composto 74 (4,92 g, 16,23 mmol), 100 ml H2O e 100 ml solução a 38% de HCI foram combinados e aquecidos até refluxo por 12 horas. A mistura foi resfriada, concentrada e dissolvida em MeOH. Filtração com 50 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N), seguido por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (99/1)) forneceu o composto 76 (óleo, 1,75 g, 58%). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 12,1 (bs, 1H), 8,22 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,55-650 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 4,07- 4,02 (m, 2H), LCMS ; Rt: 0,91 min, ([M+H]+ = 186). Composto 76 (1,8 g, 9,73 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (180 mg) foram combinados em MeOH (100 ml). A mistura foi hidrogenada a 50 psi (344,7 kPa) por 2 horas. A mistura foi filtrada, concentrada, re-dissolvida em MeOH e filtrada com 50 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOHl N), seguido por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (98/2)) para fornecer o composto do título: 2- Pirrolidin-3-il-lH-pirrol[2,3- b]piridina.(composto 78). (amorfo, 1,09 g, 59%). LCMS ; Rt: 0,75 min, ([M+H]+ = 188).
Separação dos isômeros enantiopuros foi obtida usando uma coluna quiral (Chiralpak AD 20 um, 250 χ 4,6, 20% MeOH, 20% EtOH, 60% heptano, 2 ml/min, δ = 220 nm, Rt: 6,0 min (78A), ([a]D25 -10 (c 1, MeOH) e Rt: 7,9 min (78B), ([a]D25 +12 (c 1, MeOH).
Ambos os isômeros foram reagidos com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH e concentrados para fornecer o sal do composto do título, mp 130-133°C. (base livre/ácido fumárico (1:1,5)). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ
11,7 (bs, 1H), 8,08 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,4 (s, 3H), 6,27 (bs, 1H), 3,63- 3,53 (m, 2H), 3,33-3,15 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H). 2-Pirrolidin-3-il-1 H-pirrolΓ3,2-blpiridina. (composto 79).
Composto 69 (comercialmente disponível) foi reagido com benzenossulfonilcloreto como descrito para 45A/B, ou descrito em Eur. J. de Med. Chem {2004). Rendimento 80-90%. Composto foi 70, obtido como um óleo que cristalizou ao ficar em repouso. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,54 (dd, J= 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,27 (bd, J = 8 Hz, 1H), 8,0-7,85 (m, 2H), 7,81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,88 (bd, 1 = 4 Hz, 1H).
Composto 70 (2,58 g, 10 mmol) foi reagido com o composto 71 usando a metodologia descrita para a síntese do composto 72 acima mencionado para gerar o composto 73.
Composto 73: T-butil éster de ácido 3-(l-benzenossulfonil- lH-pirrol[3,2-b]piridin-2-il)-3-hidróxi-pirrolidina-l- carboxílico), (amorfo, 1,23 g, 28%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,52- 8,48 (m, 1H), 8,28-8,21 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,23- 7,17 (m, 1H), 6,93 (bs, 1H), 4,58 e 4,53 (2 χ bs, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,81-3,50 (m, 3H), 2,64-2,45 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Composto 75: T-butil éster de ácido 3-hidróxi-3-(lH- pirrol[3,2-b]piridina-2-il)-3-hidróxi-pirrolidina-l-carboxílico foi obtido do composto 73 (1,2 g, 2,7 mmol) usando a metodologia descrita para a síntese do composto 74 acima mencionado.
Composto 75: (amorfo, 0.42 g, 51 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) apresentou isômeros viacionais (os importantes, descritos): δ 9,02 en 9,0 (2 χ s, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,08-7,02 (bdd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,41 e 6,33 (2 χ bs, 1H).
Composto 77: 2-(2,5-Diidro-lH-pirrol-3-il)-lH- pirrol[3,2]piridina foi obtido a partir do composto 75, (0,42 g, 1,38 mmol) usando a metodologia descrita para a síntese do composto 76 acima me 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,4 (bs, 1H), 8,19 (bd, J = 5 Hz, 1H), 7,61 (bd, J = 8 Hz,1H), 7,0 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,43-6,38 (m, 2H), 3,93- 3,88 (m, 2H), 3,77-3,72 (m, 2H).
O composto do título: 2-Pirrolidin-3-il-lH-pirrol[3,2- b]piridina. (composto 79) foi obtido a partir do composto 77 (0,19 g, 1,02 mmol) usando a metodologia descrita para a síntese do composto 78 acima mencionado.
Composto 79, (amorfo, 0,16 g, 83%), foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH e concentrado para fornecer o sal do composto do título, (amorfo, base livre/ácido fumárico (1:1,5)). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,6 (bs, 1H), 8,26 (bd, J = 5 Hz, 1H), 7,69 (bd, J = 8 Hz, 1Η), 7,05 (bdd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1Η), 6,54 (s, 3Η), 6,48 (bs, 1Η), 3,74- 3,62 (m, 2Η), 3,40-3,25 (m, 2Η), 2,44-2,37 (m, 1Η), 2,09-1,97 (m, 1Η).
(R)-2-Pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir3.2-b1piridina. (composto 81A) e 81 B).
(S)-2-Pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol[3.2-blpiridina. (composto
Litiação (LDA) do composto 70 (1,42 g, 5,05 mmol) e subseqüente reação com 35 foi realizada usando a metodologia descrita para a síntese (primeira etapa) do composto 39A. Composto 80A: (R)-I- Benzenossulfonil-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [3,2-b]piridina. (1,32 g, 70%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,48 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,40 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,0-1,95 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H).
Uma solução de 247 mg KOi-Bu (1,1 eq) em 40 ml MeOH foi preparada e agitada por 30 min sob N2. Composto 80A (683 mg, 2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 horas a 50°C. A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada e re-dissolvida em MeOH. Filtração com 25 g SCX-2 (MeOH seguido por NH3/MeOH 1 N) seguida por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (97/3)) forneceu o composto do título: (R)-2-Pirrolidin-2-ilmetil-1H- pirrol[3,2-b]piridina.(composto 81A). ([a]D25 -74 (c 1, tolueno). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,0 (bs, 1H), 8,20 (bd, J = 5 Hz, 1H), 7,62 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 4H), 1,82-1,55 (m, 3H), 1,37-1,28 (m, 1H).
(S)-2-Pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [3,2-b]piridina (composto 81 B) foi obtido usando a metodologia descrita para o composto 81 A, usando o sulfamidato 36. ([a]D25 +74 (c 1, tolueno). (R)-5-Metóxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirToir3,2-b1piridina.
(composto 85)
A uma solução de 9,5 ml (59 mmol) TMEDA em THF anidro (60 ml) foram adicionados 10,5 ml í-butil- lítio (1,5 M em pentano) em gotas a -70°C sob N2. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 15 minutos a -70°C. Nesta temperatura, uma solução de 83 (3,7 g, 14,3 mmol) em 25 ml de THF foi adicionada em gotas (10 minutos). A mistura foi agitada por 60 minutos a -10°C. Nesta temperatura, uma solução de 35 (2,33 g, 14,3 mmol) em 30 ml de THF anidro foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos a -70°C e subseqüentemente sua temperatura aumentada para -20°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente sendo agitada por mais 20 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 100 ml HCI 1 N, e 100 ml THF. A mistura foi agitada a 70°C por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com NaOH 2N, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina (97/3)) forneceu o composto 84 (sólido, 2,83 g, 53%). mp 101-103°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,45- 7,35 (m, 2H), 6,65 (d, J - 9 Hz,1H), 6,54 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,15-2,98 (m, 4H), 2,05-1,65 (m, 3H), 1,48-1,37 (m, 1H).
O composto 84 foi convertido no composto do título (85) usando a metodologia usada para a síntese de 39A. O composto do título: (R)- 5-Metóxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol[3,2- b]piridina foi obtido como um xarope (1,18 g, 68%), [a]D25 -42 (c 1, CHCI3), que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH e concentrado para fornecer o composto do título 95 (amorfo) (base livre/ácido fumárico (1:1)). mp 180- 182°C. (R)-3-Pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirroir3.2-b1piridina. (composto 88)
4,6 g (25,8 mmol) NBS foi adicionado a 3,05 g (25,8 mmol) 4- azaindol em 40 ml de DMF (O0C). A mistura foi agitada por 30 minutos a 50°C. MeOH foi adicionado e a mistura foi filtrada com SCX-2, seguido por cromatografia por vaporização instantânea (acetato de etila seguido por MeOH) que forneceu 3- bromo-lH-[3,2-b]piridina (86) como um sólido, mp 2410C (4,52 g, 89%). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,7 (bs, 1H), 8,39 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,19 (dd J = 8 Hz, 5 Hz, 1H).
A uma solução de THF anidro (75 ml) contendo o composto
86 (2,28 g, 11,6 mmol) foram adicionados 4,6 ml de n-Buli (2,5 M em hexano) em gotas a -78°C sob N2. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 45 minutos a -78°C. Nesta temperatura, uma solução de TIPS-CI (2,73 ml) em 10 ml THF foi adicionada em gotas. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 1 hora a -78°C. A mistura foi, então, deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com uma solução a 5% de NaHCO3, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo.
Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter/PE (1/1)) forneceu 3-bromo-l-tri-t-butilsilanil-lH-pirrol[3,2-b]piridina (87) como um sólido, mp 79-80°C (3,52 g, 86%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 (dd, J - 5 Fiz, 2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,13 (dd, J - 8 Hz, 5 Hz, 1H), 1,73-1,60 (m, 3H), 1,15 e 1,13 (2 χ s, 18H).
A uma solução de THF anidro (100 ml) contendo o composto 87 (3,42 g, 9,69 mmol) foram adicionados 3,9 ml de n-Buli (2,5 M em hexano) em gotas (-78°C sob N2). Após a adição, a solução resultante foi agitada por 60 minutos a -78°C. Nesta temperatura, uma solução de 35 (1,58 g, 9,69 mmol) em 10 ml de THF foi adicionada em gotas (5 minutos). Após a adição de 35, a temperatura foi aumentada para -20°C e a solução resultante foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 40 ml de HCI 1 N, 40 ml de EtOH e 40 ml de THF. A mistura foi agitada a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. MeOH (25 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sobre 25 g SiO2. Cromatografia por vaporização instantânea subseqüente (MeOH/trietilamina (98/2) forneceu o composto do título: (R)-3-Pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[3,2- b]piridina. (composto 88), (amorfo, 0,32 g, 0,72 mmol, 9,3%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,1 (bs, 1H), 8,42 (dd, J - 5 Hz, 2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H),3,14- 3,02 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,0-1,90 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 1H). LCMS: Rt ; 0,64 min, ([M+H]+ = 202). [a]D25 -10 (c 1, dioxano).
(R)-6-Pirrolidin-2-ilmetil-7H-pirrol[2.3-dlpirimidina.
(composto 95)
.6-cloro-7-deazapurina comercialmente disponível (1,58 g, 10,3 mmol), 3,25 g de formiato de amônio (51,6 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (140 mg) foram combinados em MeOH (50 ml) e aquecidos até refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada, filtrada, concentrada e re-dissolvida em MeOH. Filtração com 25 g SCX-2 (MeOH seguido por 1 N NH3/MeOH), seguida por cromatografia por vaporização instantânea (acetato de etila/MeOH (9/1)) forneceu o composto 90 (12 g, 4,02 mmol, 97%) material amorfo. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,1 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H), 9,0 (bs, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H).
.7H-Pirrol[2,3-d]pirimidina (1,16 g, 9,74 mmol), foi dissolvido em 100 ml THF anidro sob N2. A 0°C, uma dispersão a 60% de NaH 0,51 g em óleo mineral foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente e 2,93 ml (9,8 mmol) de (2-clorometóxi-etil)-trimetil-silano dissolvidos em 15 ml THF anidro foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e subseqüentemente concentrada em vácuo. Acetato de etila foi adicionado à mistura e a camada orgânica foi lavada três vezes com uma solução saturada de NaHCO3, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (dietil éter) para fornecer 7-(2-trimetilsilanil- etóxi-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (composto 91), (amorfo, 0,84 g, 35%) . 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,1 (bs, 1H), 9,0 (bs, 1H), 7,43 (bd, J = 4 Hz, 1H), 6,68 (bd, J = 4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,6 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,1 (s, 9H).
Sob nitrogênio, 0,62 ml (3,7 mmol) de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina foram adicionados a 20 ml de THF anidro (-78°C). n-Buli 1,3 ml (2,5 M, 3,33 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. O composto 91 (0,83 g, 2,16 mmol), dissolvido em 10 ml de THF foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. Composto 35 (557 mg, 2,16 mmol) dissolvido em 5 ml de THF foi adicionado. Após a adição de 35, a temperatura foi aumentada para -30°C e a solução resultante foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente sendo agitada por mais 2 horas. Uma solução saturada de NH4CI (5 ml) foi adicionada à mistura de reação seguida por 25 g SiO2 e a mistura foi subseqüentemente concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/NH4OH) (90/10/1) para fornecer o composto 93 (0,4g, 44,9%). LCMS ; Rt: 1,38 min, ([M+H]+ = 413).
Composto 93 (0,63 g, 1,53 mmol), 11,4 ml de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) e 25 ml THF foram combinados e a mistura foi aquecida até refluxo (36 horas).
A mistura foi resfriada, 25 g SiO2 foram adicionados, e subseqüentemente foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (diclorometano/MeOH/NHiOH) (90/10/0,5) para fornecer o composto 94 (0,35g, 81 %). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11,3 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,65 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,74-1,6 (m, 2H).
Composto 94 (0,35 g, 1,24 mmol), 10 ml HCI 1 N e 10 ml EtOH foram combinados e aquecidos até refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em acetato de etila, lavado com uma solução de NaOH 2N, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea (MeOH/trietilamina 97/3)) forneceu o composto do título: (R)-6-pirrolidin-2-ilmetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.(95), (amorfo, 70 mg, 27.9%). LCMS; Rt: 0,68 min, ([M+H]+ = 203), que foi reagido com 1 equivalente de ácido fumárico em MeOH e concentrado para fornecer o composto do título 95 (amorfo) (base livre/ácido fumárico (1:2)). 1H- RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 12,8-11,8 (bs, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 6,54 (s, 4H), 6,45 (s, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, IH)), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H).
Estruturas dos compostos da invenção dos quais as sínteses são descritas acima são fornecidas na tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 74</formula>
<table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Os nomes dos compostos são listados na tabela abaixo:
<table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table>
EXEMPLO 4: SÍNTESES DE COMPOSTOS DIVULGADOS NO EP 1 178 045
(R)-3 -Pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol Γ2.3 -blpiridina. (composto .96) e
CS)-3-Pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirroir2.3-blpiridina. (comp.97).
Metilação de 3-bromo-7-azaindol com 2,2 equivalentes de n- Buli (J. Heterocyclic Chem., 1984) forneceu o di-litioderivado que foi aprisionado pelo sulfamidato 35 (-30°C sob N2). Processamento usando a metodologia descrita para 39A forneceu o composto do título 96: (R)-3- pirrolidin-2- ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (46%). LCMS ; Rt ; 0,91 min, ([M+H] + = 202). [a]D25 -8 (c 1, MeOH), que foi convertido a seu sal (base livre/ácido fumárico (1:1)), (amorfo). 1H-RMN (400 MHz, D6DMSO): δ 11,5 (bs, 1H), 8,21 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,42 (s,1H), 7,05 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 2H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,03-1,79 (m, 3H), 1,69-1,61 (m, 1H).
(S)-3 -Pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol[2,3 -b]piridina. (comp.97) foi obtido (a partir de 36) usando a metodologia descrita para o composto 96. ([a]D25 +8 (c 1, MeOH).
(RV3 -(1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetiD-1 H-pirrol \23 -blpiridina. (composto 98) e (SV3- (Ί -Metil-pirrolidin-2-ilmetilV 1 H-pirrol Γ2,3-ί>1 piridina. (comp.99).
Os compostos 96 e 97 foram convertidos nos compostos do título 98 e 99 como descrito em EP 1 178 045. Composto 98: LCMS ; Rt ;0,94 min, ([M+H]+ = 216). [a]D25 +68 (c 1, dioxano). Composto 99: [a]D25 -68 (c 1, dioxano).
Estruturas dos quatro compostos descritos acima são listados na tabela abaixo: <table>table see original document page 80</column></row><table> Ex.ll(rac) indica:número de exemplo 11 na EP 1 178 045,
divulgada como racemato
EXEMPLO 5: MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Afinidade in vitro por receptores nicotínicos colinérgicos de
rato
Afinidade dos compostos por receptores nicotínicos em receptores de cérebro de rato foi determinada por CEREP (CeIIe lÉvescault, France), usando um ensaio conhecido (Pabreza, 1991). Afinidade in vitro por receptores nicotínicos colinérgicos de
humanos
Afinidade dos compostos por receptores nicotínicos humanos clonados em células de neuroblastoma SK-N-Fl foi determinada por Novascreen (Hanover, MD, U.S.A.), usando um ensaio conhecido (Perry, 1995).
Liberação de [ H]-Dopamina in vitro
Liberação de dopamina foi medida usando fatias estriatais de rato, como descrito (Stoof, 1980). Ratos machos (Wistar Hsd/Cpb: WU; 175-200 g) foram decapitados e o estriato foi rapidamente removido do cérebro. Fatias (0,3 χ 0,3 χ 2,00 mm) foram preparadas usando um picador Mcllwain. Fatias estriatais de 6 ratos foram coletadas e incubadas por 15 min em 5 ml de meio de bicarbonato Krebs-Ringer, contendo 0,37 MBq [3H]-DA. Após rotulação, as fatias foram transferidas a cada uma das 24 câmaras(10 mg de tecido por câmara; volume de 0,20 ml) de um aparelho de superfusão e subseqüentemente superfundido (0,20 ml/min) com meio. Todos os experimentos de superfusão foram realizados no tampão de bicarbonato de Kreb de seguinte composição: 118 mM NaCl, 2,4 mM KCI, 2,4 mM CaCI2.2H20, 1,2 mM MgS04.7H20, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3 e 10 mM de glicose tamponada a pH 7,4, saturada com 95% 02/5% CO2. Após um período de pré-superfusão de 45 min treze frações de 10 min foram coletadas (começando em t=0). Liberação de neurotransmissores dependentes de cálcio foi induzida durante superfusão em t = 10 (SI), t = 50 (S2) e t = 90 min (S3) por 5 min expondo as fatias ao meio em que a concentração de K+ concentração tenha sido aumentada para 10 mM; a concentração de NaCl foi reduzida de acordo, para manter a osmolaridade. Compostos de teste ou epibatidina foram adicionados junto com o pulso de K+ ao meio em t = 50 (IO"8 M) e t=90 min (IO"6 M) por 5 min. Em paralelo respostas do composto de teste foram determinadas na presença do antagonista de receptor de nicotina não específico mecamilamina (IO"5 M) ou do antagonista específico de receptor de α4β2 η-Acetilcolina DHBE (IO"6 Μ). No final do experimento a radioatividade remanescente foi extraída do tecido com HCI 0,1 Μ. A radioatividade em frações de superfusão e extrato de tecidos foi determinada por contagem de cintilação líquida. O efluxo de radioatividade durante cada período de coleta foi expresso como a percentagem do montante de radioatividade nas fatias no início do respectivo período de coleta. Para calcular a liberação de [3H]- dopamina induzida, o efluxo espontâneo de radioatividade foi subtraído do sobrefluxo total de radioatividade durante a estimulação e nos próximos 15 min. A liberação espontânea de radioatividade foi calculada, assumindo um declínio linear do intervalo de 10 min antes, até o intervalo de 20-30-min depois do início da estimulação. As razões S2/Si e S3/S1 foram usadas como índice para a liberação estimulada. Efeitos dos compostos de teste foram calculados como percentagens do grupo de controle. Liberação sensível a mecamilamina ou DHBE foi expressa como percentagem de inibição da liberação provocada de [3H]-dopamina em resposta ao composto de teste. Em cada ensaio, cada composto de teste foi replicado usando 2-3 câmaras; foi tirada a média das replicatas.
Absorção de [3H]-Dopamina in vitro
Ratos machos (Wistar Hsd/Cpb: WU; 175-200 g) foram decapitados; o estriato foi rapidamente removido e uma fração sinaptossomal bruta (P2) foi preparada por homogeneização e centrifugação. Sinaptossomos foram pré-incubados na ausência ou presença do composto de teste por 15 min a 37°C, em um meio contendo o inibidor de monoamina oxidase pargilina (7 χ IO"6) (Coyle, 1969). Subseqüentemente, [3H]-dopamina (2x10"7 M de concentração final) foi adicionada e incubação continuou por 10 min. Absorção de [3H]-dopamina foi interrompida por filtração e os sinaptossomos foram lavados quatro vezes com salina tamponada com fosfato. O montante de [3H]-dopamina nos sinaptossomos foi determinado por contagem de cintilação líquida no contador de cintilação beta (Betaplate). Compostos foram testados em uma faixa de concentrações IO"9 a IO"5 M. Efeitos inibitórios na absorção de [3H]-dopamina foram expressos usando o valor plC50 (o logaritmo negativo da concentração na qual a droga causou 50% de inibição de absorção). Inibição de absorção de DA foi realizada em duplicata.
EXEMPLO 6: RESULTADOS DE TESTES
FARMACOLÓGICOS
Resultados de testes farmacológicos in vitro foram obtidos de acordo com os protocolos fornecidos acima e são mostrados na tabela abaixo. <table>table see original document page 83</column></row><table>
<* indica: <5.0 (inativo a 10r3M)
A partir dos dados fornecidos na tabela acima é evidente que os compostos da invenção, isto é, os compostos de fórmula geral (I) combinam uma alta afinidade por receptores nicotínicos de acetilcolina, uma afinidade comparável com a de nicotina ou citosina, com atividade como inibidor de reabsorção de dopamina comparável com a de inibidores de reabsorção de dopamina padrão nomifensina e bupropion. Isto contrasta com os compostos que são estruturalmente os mais próximos: aqueles divulgados em EP 1 178 045; esses são inativos como inibidores de reabsorção de dopamina. Quando comparando pares enantioméricos (tabela acima em combinação com a tabela com dados estruturais), é evidente que os (R)- enantiômeros são mais potentes do que os (S)-enantiômeros.
EXEMPLO 7: PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Para uso clínico, compostos de fórmula (I) são formulados em composições farmacêuticas que são modalidades novas e importantes da invenção porque contêm os compostos, mais particularmente os compostos específicos aqui divulgados. Tipos de composições farmacêuticas eu podem ser usadas incluem, mas não se limitam a, comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, pomadas (cremes e géis), supositórios, suspensões, e outros tipos aqui divulgados ou aparentes para uma pessoa com habilidade na arte a partir do relatório e conhecimento geral na arte. As composições são usadas para administração oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou outros modos de administração. A formulação farmacêutica contém pelo menos um composto de fórmula (I) em mistura com um adjuvante, diluente, e/ou carreador farmaceuticamente aceitável. O montante total de ingrediente ativos fica, adequadamente na faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95% (p/p) da formulação, adequadamente de 0,5% a 50% (p/p) e preferivelmente de 1 % a 25% (p/p).
Os compostos da invenção podem ser transformados em formas adequadas para administração por meio de processos usuais utilizando substâncias auxiliares como ingredientes líquidos ou sólidos,em pó, como as cargas e extensores líquidos ou sólidos usuais em farmacêutica, solventes, emulsificantes, lubrificantes, flavorizantes, colorantes e/ou substâncias tampão. Substâncias auxiliares freqüentemente usadas incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou alcoóis de açúcares, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, de amendoim ou de gergelim, polietileno glicol e solventes como, por exemplo, água estéril e alcoóis mono- ou poliídricos, como glicerol, bem como agentes de desintegração e lubrificantes como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode, então, ser processada em grânulos ou prensadas em comprimidos. Os ingredientes ativos podem ser pré- misturados separadamente com os outros ingredientes não ativos, antes de sua mistura para formar a formulação. Os ingredientes ativos podem também ser misturados um com o outro, antes de serem misturados com os ingredientes não ativos para formar a formulação.
Cápsulas moles de gelatina podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para cápsulas moles de gelatina. Cápsulas duras de gelatina podem conter grânulos dos ingredientes ativos. Cápsulas duras de gelatina podem também conter os ingredientes ativos junto com ingredientes sólidos em pó como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. Unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a substância ativa misturada com uma base graxa neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contenha a substância ativa em mistura com um óleo vegetal, óleo parafínico ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um microenema pronto; ou (iv) na forma de uma formulação seca de micro enema para ser reconstituída em um solvente adequado um pouco antes da administração.
Preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, gotas ou suspensões concentradas, por exemplo soluções ou suspensões contendo os ingrediente ativos e o restante consistindo de, por exemplo, açúcar ou alcoóis de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, essas preparações líquidas podem conter agentes colorantes, flavorizantes, conservantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros espessantes. Preparações líquidas podem também ser preparadas na forma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso. Soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução da formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções podem também conter ingredientes de estabilização, conservantes e/ou ingredientes de tamponamento. Soluções para administração parenteral podem também ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.
São também fornecidas, de acordo com a presente invenção, formulações e 'kits de peças' contendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes da composição farmacêutica da invenção, para uso em terapia médica. Associados com esse(s) recipiente(s) pode(m) ter vários materiais escritos como instruções para uso, ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, nota essa que reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso, ou venda para administração humana ou veterinária. O uso de formulações da presente invenção na fabricação de medicamentos para utilização no tratamento de uma condição em que ativação de receptores de dopamina e/ou inibição de absorção de dopamina é requerida ou desejada, e métodos de tratamento médico ou compreendendo a administração de um montante total terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) a um paciente sofrendo de, ou susceptível a, uma condição em que ativação de receptores de dopamina e/ou inibição de absorção de dopamina é requerida ou desejada
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Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 90</formula> em que - X, Y e Z independentemente representam N ou C, com o entendimento de que o anel contém pelo menos um átomo N, e não mais de 2, - m e η independentemente são 0 (zero) ou 1, com a ressalva de que quando YeZ representam carbono e X representa nitrogênio, m é 0 (zero), - R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (Ci.3)alquila, (Ci.3)alquinila, NH(Ci.3)alquila, CF3, hidroxila, (CK .3)alquilóxi, ou um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, azepanila, l-aza-biciclo[2.2.2]octanila ou grupo 1-aza- biciclo[2.2.2]oct-2-enila, tal grupo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, (Ci_3)alquila, fenila ou benzila, - R4, R5 e R6 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (Cm) alquila, (C2-3)alquinila, CF3, NH(Ci.3)alquila, hidroxila ou (C].3)alquilóxi, com o entendimento de que R4 somente existe quando Y = Ce R5 somente quando Z = C, e tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos dos mesmos, bem como sais, hidratos e solvatos farmacologicamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I) e seus tautômeros, estereoisômeros e N-óxidos.
2. Composto e acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral (I), caracterizado pelo fato de que R2 e R3 independentemente representam hidrogênio ou um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, azepanila, l-aza-biciclo[2.2.2]octanila ou l-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-enila, tal grupo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, (C1.3) alquila, fenila ou benzila, R4, R5 e R6 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (C1.3) alquila, ou alquil(C 1.3)0x1, com o entendimento de que R4 somente existe quando Y = C, e que R5 somente existe quando Z = C, e Χ, Υ, Z, m e η possuem os significados fornecidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: 2-pirrolidin-3-il-1 H-pirrol [3,2-b]piridina 2-pirrolidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina (S)-2-pirrolidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina (R)-2-pirrolidin-3 -il-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina 2-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina 7-óxido de 2-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina (S)-2-piperidin-3-il-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (R)-2-piperidin-3 -il-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina 3 -piperidin-3 -il-1 H-pirrol [2,3 -b] piridina 7-óxido de 3-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina 4-cloro-2-piperidin-3-il-l H-pirrol [2,3-b]piridina 6-cloro-2-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina (S)-6-cloro-2-piperidin-3 -il-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (R)-6-cloro-2-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina 6-cloro-3-piperidin-3-il-lH-pirrol[2,3-b]piridina 2-( 1 -metil-piperidin-3 -il-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina 2-(l,2,5,6-tetraidro-piridin-3-il)-lH-pirrol[2,3-b]piridina 3 -(1 H-pirrol [2,3 -b]piridina-2-il)-piperidin-3 -ol 3-(lH-pirrol[2,3-b]piridina-2-il)-l-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol -3 -(1 H-pirrol [2,3 -b]piridina-2-il)-1 -aza-biciclo [2.2.2] octano -3 -(1 H-pirrol [2,3 -b]piridina-3 -il)-piperidin-3 -ol -3 -(lH-pirrol[2,3-b]piridina-3-il)-l -aza-biciclo[2.2.2]octano -3 -(1 H-pirrol [2,3 -b]piridina-3 -il)-1 -aza-biciclo [2.2.2] oct-2-eno -2 -pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (R)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (R)-6-pirrolidin-2-ilmetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (R)-6-fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (R)-6-cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (R)-6-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b] piridina (R)-6-metóxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (R)-5-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (R)-5-metil-2-pin-olidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (R)-5-metóxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[3,2-b]piridina (R)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [3,2-b]piridina (R)-3 -pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [3,2-b]piridina (S)-2-pirrolidin-2-ilmetil-l H-pirrol [3,2-b]piridina (S)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (S)-6-fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (S)-6-cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (S)-6-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (S)-5-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina (S)-2-(l -metil-piirolidin-2-ilmetil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina (R)-2-(l-metil-pin-olidin-2-ilmetil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina -2-pirrolidin-3 -ilmetil-1 H-pirrol [2,3 -b]piridina -2-(l -metil-pirrolidin-3-ilmetil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina -2-(l -benzil-pirrolidin-3-ilmetil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina
4. Composto, caracterizado pelo fato de ser (R)-enantiômero de composto como definido na reivindicação 1 de fórmula (I) em que R2 ou R3 independentemente representa um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, azepanila, l-aza-biciclo[2.2.2]octanila ou 1- aza-biciclo [2.2.2] oct-2-enila, tal grupo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, (C1.3) alquila, fenila ou benzila, cujo anel contém um átomo de carbono assimétrico diretamente ligado ao núcleo de azaindol (quando m e η são 0), ou via uma ponte de metileno (quando m ou η são 1), e em que todos os outros símbolos possuem os significados como definidos na reivindicação 1.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, em adição a um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, um montante farmacologicamente ativo de pelo menos um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal do mesmo, como um ingrediente ativo.
6. Método para preparar composições farmacêuticas como definidas na reivindicação 5, caracterizado pelo fato que um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 4 é produzido em uma forma adequada para administração.
7. Composto ou um sal do mesmo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral (I*): <formula>formula see original document page 93</formula> em que <formula>formula see original document page 94</formula> Q representa ο grupo protetor: - X, Y e Z independentemente representam N ou C, com o entendimento de que o anel contém pelo menos um átomo N, e não mais de 2, - m e n independentemente são O (zero) ou 1, com a ressalva de que quando YeZ representam carbono e X representa nitrogênio, m é O (zero), - R2 e R3 independentemente representam um grupo piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiridinila, morfolinila, azepanila, 1-aza- biciclo[2.2.2]octanila ou grupo l-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-enila, tal grupo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, (Ci_3)alquila, fenila ou benzila, em cujo anel, quando este contém um átomo de nitrogênio, o referido átomo de nitrogênio é substituído com um átomo de hidrogênio, um grupo benzila, um grupo í-BOC ou um grupo SO2-OH, - R4, R5 e R6 independentemente representam hidrogênio, halogênio, (C1-3) alquila, (Ci.3)alquinila, CF3, NH(C1-3)alquila, hidroxila ou (C1-3)alquilóxi, com o entendimento de que R4 somente existe quando Y = Ce R5 somente quando Z = C, útil na síntese de alguns compostos de fórmula geral (I).
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser 6-fluoro-l-H- pirrol[2,3-b]piridina, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 94</formula> útil na síntese de alguns compostos de fórmula geral (I).
10. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do SNC como distúrbios neuroendócrinos, neurológicos e neuropsiquiátricos, esquizofrenia, limitações de memória e de aprendizagem, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, distúrbios de ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, distúrbios de dependência, dependência de nicotina, dependência de cocaína, dependência de anfetamina, distúrbios de alimentação, dor, processos inflamatórios, distúrbios convulsivos, distúrbios oculares, glaucoma, degeneração macular, retinopatia diabética, distúrbios cardiovasculares e gastrintestinais e câncer.
11. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio de dependência selecionado no grupo que consiste de dependência de nicotina, dependência de cocaína e dependência de anfetamina.
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