BRPI0713680A2 - composto, composição farmacêutica e métodos de modulação das atividades imuno da citocina, de tratamento de infecção de vìrus da hepatite c em paciente e de tratamento de desordem de proliferação relacionada em mamìfero carecido do mesmo - Google Patents

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Joseph R Lennox
Alan Xin Xiang
Stephen E Webber
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Abstract

Composto, Composição Farmacêutica e Métodos de Modulação das Atividades Imuno da Citocina, de Tratamento de Infecção de Vírus da Hepatite C em Paciente e de Tratamento de Desordem de Proliferação Relacionada em Mamífero Carecido do Mesmo. A invenção é direcionada para prodrogas de 5-amino-3-(3'-deoxi-b-D-ribofuranosil)tiazol[4,5-d]pirimidin-2,7-diona, cujo composto pai metabolizado tem atividade imunomoduladora. A invenção relaciona-se também com o uso terapêutico dessas prodrogas e composições farmacêuticas das mesmas no tratamento de estados de doença associados ao crescimento de célula anormal, tais como câncer.

Description

"Composto, Composição Farmacêutica e Métodos de Modulação das Atividades Imuno da Citocina, de Tratamento de Infecção de Vírus da Hepatite C em Paciente e de Tratamento de Desordem de Proliferação Relacionada em Mamífero Carecido do Mesmo"
Relatório Descritivo
Campo da Invenção
A invenção é dirigida a prodrogas de 5-amino-3-(3'-deoxi-p- d-ribofuranosil)-tiazol[4,5-cí]pirimidin-2,7-diona, cujo composto original metabolizado tem atividade imuno-modulatória. A invenção também se refere ao uso terapêutico dessas prodrogas e composições farmacêuticas das mesmas no tratamento de estados de doenças associados com o crescimento celular anormal, tal como o câncer.
Antecedentes da Invenção
Nas últimas poucas décadas tem-se visto esforços despen- didos na exploração de usos terapêuticos possíveis de análogos de guanina e nucleosídeos dos mesmos. Um número de análogos de nucleosídeos estão sendo correntemente comercializados como drogas antivirais, incluindo inibidores de transcriptase reversa tais como AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC e o análogo do nucleosídeo guanosina, abacavir. Embora não ligado a uma teoria particular, análogos de nucleosídeos podem proporcionar benefícios ao inibir diretamente o patógeno ou o tumor, pela estimulação das funções imunes do hospedeiro ou alguma combinação destes ou outros mecanismos.
Um dos análogos da guanosina estudado com atividade i- muno-modulatória demonstrada é a 5-amino-3-(p-D-ribofuranosiltiazol [4,5-d]pirimidina-2,7(3H,6H)diona(7-tia-8-oxoguanosina). Por exemplo, certos nucleosídeos pirimido[4,5-d] pirimidina são revelados na Patente US 5.041.542 de Robins e colaboradores como sendo efetivos no tratamento contra L1210 em camundongos BDF1. Além disso, 3-β-ϋ- ribofuranosiltiazol[4,5- d]pirimidinas demonstrando imuno-atividade significativa, incluindo proliferação de células do baço de murinos e atividade in vivo contra o vírus Semliki Forest, são reveladas nas Patentes US 5.041.426 e 4.880.784 de Robins e colaboradores. Um número de publicações tem também descrito derivados não glicosil do segmento tiazol-[4,5-d]pirimidina. Ver, por exemplo, as Patentes US .5.994.321 e 5.446.045; Revankar e colaboradores, J. Het. Chem., 30, .1341-49 (1993); Lewis e colaboradores, J. Het. Chem. 32, 547-56 (1995).
Sumário da Invenção
A presente invenção descreve novas prodrogas de 5-amino- .3-(3'-deoxi-p-d-ribofuranosil)-tiazol[4,5-d]pirimidin-2,7-diona e sais far- maceuticamente aceitáveis da mesma, que são úteis como imuno- moduladores. A invenção também engloba o uso terapêutico dessas prodrogas e composições das mesmas no tratamento de estados de doença associados com o crescimento celular anormal, tal como o câncer.
Num aspecto geral, a invenção se refere a prodrogas de 5-amino- .3-(3'-deoxi-p-d-ribofuranosil)-tiazol[4,5-d]pirimidin-2,7-diona de fórmula I <formula>formula see original document page 4</formula>
onde
R1 é NH2 ou -NCH=NR6R7,
R2 é, H, OH ou -OR5,
R3 é OH, -OC(O)C1-C18 alquila, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7 ou um ra- cêmico, L- ou D-, grupo aminoácido -OC(O)CHR8NHR9,
R4 é OH, -OC(O)C1-C18 alquila, -OC(O)NR6R7OU um racêmico, L- ou D-, grupo aminoácido -OC(O)CHR8NHR9,
R5 é alquila C1-C7,
R6 e R7 são independentemente alquila C1-C7 ou juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocí- clico de 5 ou 6 membros,
R8 é H ou alquila C1-C7,
R9 é H, alquila C1-C7, -C(O)R5 ou -CO2R5,
em que
pelo menos um de R3 ou R4 é -OCO2R5, -OC(O)NR6R7 ou um ra- cêmico, L- ou D-, grupo aminoácido -OC(O)CHR8NHR9,
onde o alquila acima é opcionalmente substituído por 1-4 substi- tuintes selecionados de hidrogênio, alquilamina, amina,
arila, cicloalquila, heterociclila,
alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxialquila C1-C6, alcóxi C1- C6, alquilamina C1-C6, dialquilamina C1-C6, alcenila C2-C6 ou alcinila C2-C6, onde cada um dos quais pode ser interrompido por um ou mais hétero-átomos,
carboxil,
ciano,
halo,
hidróxi,
mercapto,
oxo,
tioalquila,
-C(0)2-(C1-C6 alquila), -C(0)2-(arila), -C(0)2-(cilcoalquila), -C(O)2- (heterociclila), -0-(C1-C6 haloalquila), -O-arila, -O-heterociclila, - NHC(0)-(C1-C6 alquila), -NHC(O)-C1-C6 alcenila), -NHC(0)-(arila), - NHC(O)-cicloalquila), -NHC(0)-(heterociclila), -NHS(0)2-(C1-C6 alquila), - NHS(0)2-(arila), -NHS(0)2-(cicloalquila) e -NHS(0)2-(heterociclila), onde cada um dos substituintes acima pode ser ainda opcionalmente substi- tuído por 1-5 substituintes selecionados de amino,
Ci-Ce alquilamina, C1-C6 dialquilamina,
Ci-Cô alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcenila, C1-C6 hidroxila, e C1-C6 hidróxialquila, cada opcionalmente substituído por
ciano,
halo e
nitro
ou um sal, hidrato farmaceuticamente aceitável ou estéreo- isômero do mesmo.
Numa modalidade, a invenção refere-se a compostos de Fór- mula I, onde R1 é NH2.
Noutra modalidade, a invenção refere-se a compostos de Fórmula I, onde R2 é H ou OH.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de Fórmula I, onde R3 é -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7 e R4 é OH, -OC(O)Ci-Ci8 alquila, -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a compostos de Fórmula I, onde R4 é -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7 e R3 é OH, -OC(O)Ci-Ci8 alquila, -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7.
Em outra modalidade, R5 é isopropila.
Em outra modalidade, R6 e R7 são independentemente metila ou etila.
Em outra modalidade, a invenção se refere a compostos da Fórmula I selecionados a partir de
<formula>formula see original document page 7</formula>
A invenção é também dirigida a sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I. São também descritos métodos vantajosos de fabricar os compostos da invenção.
As prodrogas da Fórmula I são úteis como para melhorar o sistema imune e tem certas propriedades do sistema imune incluindo modulação, mitogenicidade, acréscimo e/ou potenciação ou elas são intermediários de compostos que tem estas propriedades. Os compostos são esperados expressar efeitos em pelo menos nas células "natural killer", macrofagos, dendríticas ou linfócitos do sistema imune de um hospedeiro. Em razão destas propriedades elas eles são úteis como agentes antivirais e anti-tumores ou como intermediários para agentes antivirais e anti-tumores. Eles podem ser usados para tratar um hospedeiro afetado servindo como ingredientes ativos de composições farmacêuticas apropriadas.
Em um aspecto da invenção, prodrogas da Fórmula I são
utilizadas para tratar toda a faixa de doenças virais em mamíferos, incluindo humanos, pela administração a um mamífero de uma quanti- dade efetiva terapeuticamente dos compostos. Doenças virais contem- pladas para serem tratadas com compostos da invenção incluem infecções agudas e crônicas causadas por ambos os vírus de RNA e DNA. Sem limitar de nenhum modo a faixa das infecções virais que podem ser tratadas, as prodrogas da Fórmula I são particularmente úteis no tratamento de infecções causadas pelo adenovírus, citomegalo- vírus, vírus da hepatite A (HAV), vírus da hepatite B (HBV), flavi-vírus incluindo vírus da febre amarela e vírus da hepatite C (HCV), herpes simplex tipo 1 e 2, herpes zoster, herpes vírus humano 6, vírus da imunodeílciência humana (HIV), vírus papiloma humano (HPV), vírus influenza A, vírus influenza B, sarampo, vírus da parainfluenza, pólio vírus, poxvírus (incluindo vírus "smallpox?' e varíola de macaco), rinoví- rus, vírus sincicial respiratório (RSV), múltiplas famílias de vírus que causam febres hemorrágicas, incluindo o Arena vírus (LCM, vírus Junin, vírus Machupo, vírus Guanarito e Febre de Lassa), os vírus de Bunia (vírus Hanta e Febre do Vale do Rift) e Filovírus (vírus Ebola e Marburgo), uma faixa de encefalites virais incluindo vírus do Oeste do Nilo, vírus LaCrosse, vírus da Encefalite da Califórnia, vírus da Encefali- te Eqüina Venezuelana, vírus da Encefalite Eqüina Ocidental, vírus da Encefalite Eqüina Oriental, vírus da Encefalite Japonesa, vírus da Floresta Kisanur e vírus transmitido por picada de carrapato tal como o vírus da febre Hemorrágica Congo-Crimeana.
Em outro aspecto da invenção, as prodrogas da Fórmula I são utilizadas para tratar infecções bacteriais, fúngicas e protozoáricas em mamíferos pela administração ao mamífero de uma quantidade efetiva terapeuticamente dos compostos. A faixa completa de microor- ganismos patogênicos é contemplada de ser tratada pelos compostos da presente invenção, incluindo sem limitação aqueles organismos que são resistentes a antibióticos. A capacidade de os compostos ativarem múltiplos componentes do sistema imune ultrapassa os mecanismos de resistência comumente encontrados para reduzir a susceptibilidade a antibióticos, e assim o tratamento de infecções num mamífero causadas por esses microorganismos resistentes pelas prodrogas da Fórmula I é uma utilidade particular da presente invenção.
Em outro aspecto da invenção, as prodrogas da Fórmula I são utilizadas para tratar tumores em mamíferos pela administração ao mamífero de uma quantidade efetiva terapeuticamente dos compostos. Tumores ou cânceres contemplados para serem tratados incluem, mas, sem limitação, àqueles causados por vírus e o efeito pode envolver a inibição da transformação das células infectadas pelo vírus a um estado neoplástico, inibindo o espalhamento dos vírus a partir das células transformadas para outras células normais e/ou evitando o crescimen- to das células transformadas pelos vírus. Os compostos da invenção são esperados de serem úteis contra um amplo espectro de tumores inclu- indo, mas sem limitação a carcinomas, sarcomas e leucemias. Incluídos em tal classe estão carcinomas de mama, colo, bexiga, pulmão, prósta- ta, estomago e pâncreas e leucemias linfoblásticas e mielóides.
Outra modalidade da invenção compreende o tratamento do crescimento anormal de células pela administração de uma quantidade efetiva terapeuticamente de um composto da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo. O crescimento anormal da célula pode ser um crescimento benigno ou um crescimento maligno. Em particular, o crescimento anormal da célula pode ser um carcinoma, sarcoma, linfoma ou leucemia. Em uma modalidade deste método, o crescimento anormal da célula é um câncer, incluindo, mas sem limitação, a câncer do pulmão, câncer do osso, câncer do pâncreas, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer no ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de colo, câncer de seio, carcinoma nas trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula para-tireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido mole, câncer de uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinal, glioma do tronco encefálico, adenoma pituitário ou uma combinação de um ou mais dos cânceres acima descritos. O método da invenção também compreende o tratamento de um paciente tendo câncer onde o câncer é selecionado do grupo consistindo de carcinoma de células pequenas do pulmão, carcinoma de células não pequenas do pulmão, câncer esofági- co, câncer de rim, câncer pancreático, melanoma, câncer de bexiga, câncer de seio, câncer de colo, câncer de fígado, câncer de pulmão, sarcoma, câncer de estômago, colangiocarcinoma, mesotelioma ou câncer de próstata. Em outra modalidade do dito método, dito cresci- mento anormal das células é uma doença proliferativa benigna, incluin- do, mas não limitada, a psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restenose. Em outro aspecto da invenção, um método de tratar um mamífero compreende administrar uma quantidade efetiva terapeuti- camente e/ou profilaticamente de um farmacêutico contendo um composto da invenção. Neste aspecto o efeito pode se relacionar à modulação de alguma porção do sistema imune do mamífero, especial- mente modulação das atividades citocina da Thl e Th2, incluindo, mas sem limitação a família interleucina, por exemplo, IL-I até IL-12 e outras citocinas tais como TNF alfa e interferonas incluindo alfa interfe- rona, beta interferona e gama interferona e seus efetivadores a jusante.
Nos casos em que ocorre a modulação das citocinas Thl e Th2, é contemplado que a modulação possa incluir a estimulação de ambas a Thl e Th2, supressão de ambas Thl e Th2, estimulação ou da Thl ou Th2 e supressão da outra, ou uma modulação bimodal na qual o efeito nos níveis Thl/Th2 (tal como supressão generalizada) ocorre a uma concentração alta, enquanto outro efeito (tal como estimulação seja da Thl ou Th2 e a supressão da outra) ocorre em uma concentração mais baixa.
Em outro aspecto da invenção, composições farmacêuticas contendo uma prodroga da Fórmula I são administradas em uma dose efetiva terapeuticamente a um mamífero que está recebendo drogas antiinfecciosas não incluídas nos compostos da invenção. Em um aspecto preferido desta invenção, composições farmacêuticas contendo uma prodroga da Fórmula I são administradas em uma dose efetiva terapeuticamente com drogas antiinfecciosas que agem diretamente sobre o agente infeccioso para inibir o crescimento ou matar o agente infeccioso.
Em outro aspecto, a invenção engloba um método de tratar ou prevenir a infecção pelo vírus da hepatite C num mamífero em necessidade do mesmo, preferivelmente em um humano necessitando do mesmo. Noutro aspecto, a invenção engloba um método de tratar ou prevenir a infecção pelo vírus da hepatite C em um paciente necessi- tando do mesmo, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade efetiva terapeuticamente ou profilaticamente de uma prodroga da Fórmula I da invenção e um excipiente, carreador ou veículo aceitável farmaceuticamente.
Noutro aspecto, a invenção engloba um método de tratar ou prevenir a infecção pelo vírus da hepatite C em um paciente necessi- tando do mesmo, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade efetiva terapeuticamente ou profilaticamente de um com- posto de uma prodroga da Fórmula I e um agente terapêutico adicional, preferivelmente um agente antiviral adicional ou um agente anti-tumor como apropriado para o uso pretendido.
Em um aspecto preferido da invenção, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva terapeuticamente de uma prodroga da Fórmula I fornece disponibilidade oral melhorada e administração como um imuno-modulador. Em outro aspecto preferido da invenção, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva terapeuticamente de uma prodroga da Fórmula I da invenção fornece proteção da estrutura ativa enquanto o agente passa através do tecido linfóide revestimento o estômago, desta forma minimi- zando a ativação deste tecido e permitindo tolerabilidade oral melhora- da.
Descrição Detalhada da Invenção e Modalidades Preferidas
Onde os termos seguintes são usados neste Relatório Descritivo, eles são usados como definidos abaixo:
Os termos "compreendendo" e "incluindo" são aqui usados neste documento em seus significados amplos, não limitantes.
O termo "Fórmula I" se refere ou às prodrogas e/ou com- postos descritos pela estrutura genérica fornecida.
O termo "pirimidina" se refere a heterocíclicos monocíclicos nitrogenados.
O termo "alquila", como aqui usado neste documento, a menos que de outra forma indicado, inclui radicais hidrocarbonetos monovalentes saturados tendo segmentos lineares, ramificados ou cíclicos (por exemplo, "cicloalquila") (incluindo segmentos fundidos e em ponte bicíclicos e espiro-cíclicos) ou uma combinação de segmentos precedentes. Para um grupo alquila ter segmentos cíclicos, o grupo deve ter pelo menos três átomos de carbono.
O termo "alcenila", como aqui usado neste documento, a menos que de outra forma indicado, inclui segmentos alquila tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono onde alquila é como definido acima e incluindo os isômeros E e Z do dito segmento alcenila.
O termo "alcinila", como aqui usado neste documento, a menos que de outra forma indicado, inclui segmentos alquila tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono onde alquila é como definido acima.
O termo "alcóxi", como aqui usado neste documento, a me- nos que de outra forma indicado, inclui grupos O-alquila onde alquila é como definido acima.
O termo aMe" significa metila, "Et" significa etila, "Ac" signi- fica acetila, "Bz" significa benzoíla e "Tol" significa toluíla.
O termo "cicloalquila", como aqui usado neste documento, a menos que de outra forma indicado se refere a um hidrocarboneto não aromático, saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou fundido espiro ou não fundido bicíclico ou tricíclico referido aqui neste docu- mento como contendo um total de 3 a 10 átomos de carbono, preferi- velmente 5-8 átomos de carbono no anel. Cicloalquilas exemplares incluem anéis monocíclicos tendo de 3-7, preferivelmente 3-6, átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e semelhantes. Exemplos ilustrativos de cicloalquilas são derivados de, mas, sem limitação, aos seguintes:
<image>image see original document page 14</image>
O termo "arila", como aqui usado neste documento, a me- nos que de outra forma indicado, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um hidrogênio, tal como fenila ou naftila.
O termo "heterociclila" ou «heterocíclico", como aqui usado neste documento, a menos que de outra forma indicado, inclui grupos heterocíclicos aromáticos (por exemplo, uma heteroarila) e não aromáti- cos contendo um a quatro heteroátomos cada selecionados de O, S e N, onde cada grupo heterocíclico tem de 4-10 átomos em seu sistema de anel e com a condição de que o anel de dito grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos tendo apenas 4 átomos em seu sistema de anel, mas grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos em seus sistemas de anéis. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anéis benzo-fundidos. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivado da azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolila e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila. Exemplos de grupos hetero- cíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dihidrofu- ranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidroti- opiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila,1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidi- nila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H- indolila e quinolizinila. Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofu- ranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazini- la, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazoli- nila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Os grupos precedentes, como derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados a -C ou ligados a -N onde isso for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-l-ila(ligado a -N) ou pirrol-3-ila (ligado a -C). Ainda, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-l-ila (ligado a - N) ou imidazol-3-ila (ligado a-C). O heterocíclico de 4-10 membros pode ser opcionalmente substituído em qualquer átomo(s) de carbono, enxofre ou nitrogênio do anel por um a dois oxo, por anel. Um exemplo de um grupo heterocíclico onde 2 átomos de carbono no anel são substituídos com dois segmentos oxo é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Outros exemplos ilustrativos de heterocíclico de 4-10 membros são derivados, mas, sem limitação, aos seguintes: <formula>formula see original document page 16</formula> que de outra forma definido, "alquila", "alcenila", "alcinila", "arila", "cicloalquila" ou "heterociclila" são cada um opcional- mente e independentemente substituído por 1-3 substituintes selecio- nados de alquilamina, amino, arila, cicloalquila, heterociclila, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidróxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamina, C1-C6 dialquilamina, C2-C6 alcenila ou C2-C6 alcinila, onde cada um dos quais pode ser interrompido por um ou mais heteroáto- mos, carboxila, ciano, halo, hidróxi, nitro, -C(O)OH, -C(0)2-(C1-C6 alquila), -C(0)2-(C3-C8 cicloalquila), -C(0)2-(arila), -C(0)2-(heterociclila), - C(0)2-(C1-C6 alquila)arila, -C(0)2-(C1-C6 alquila)heterociclila, -C(0)2-(C1- C6 alquila)cicloalquila, -C(0)(C1-C6 alquila), -C(0)(C3-Cs cicloalquila), - C(O)(arila), -C(O)(heterociclila), -C(0)(C1-C6 alquila)arila, -C(0)(C1-C6 alquila)heterociclila e -C(0)(C1-C6 alquila)cicloalquila, onde cada um destes substituintes opcionais podem ser ainda opcionalmente substi- tuídos por 1-5 substituintes selecionados de amino, ciano, halo, hidróxi, nitro, C1-C6 alquilamina, C1-C6 dialquilamina, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcenila e C1-C6 hidróxialquila, onde cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo, por exemplo, CF3.
O termo "imuno-modulador" se refere a produtos naturais ou sintéticos capazes de modificar o sistema imune normal ou anômalo através do estímulo ou supressão.
O termo "prevenir" se refere à capacidade de um composto ou composição da invenção de prevenir uma doença identificada aqui neste documento em pacientes diagnosticados como tendo a doença ou que está em risco de desenvolver tal doença. O termo também engloba a prevenção da progressão adicional da doença em pacientes que já estão sofrendo ou tendo sintomas de tal doença.
O termo "paciente" ou "sujeito" significa um animal (por e- xemplo, vaca, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cachorro, camundongo, rato, coelho, porquinho da índia, etc.) ou um mamífero, incluindo animais e mamíferos quiméricos e transgênicos. No tratamento ou prevenção da infecção HCV, o termo "paciente" ou "sujeito" preferivelmente significa um macaco ou um humano, mais preferivelmente um humano. Em uma modalidade específica o paciente ou sujeito está infectado ou exposto ao vírus da hepatite C. Em certas modalidades, o paciente em um paciente humano infante (idade de 0-2), criança (idade de 2-17), adolescente (idade de 12-17), adulto (idade de 18 e acima) ou geriátrico (idade de 70 e acima). Além disso, o paciente inclui pacientes imuno comprometidos tais como pacientes positivos ao HIV, pacientes com câncer, pacientes se submetendo à imuno terapia ou quimioterapia. Em uma modalidade particular, o paciente é um indiví- duo saudável, isto é, não apresentando os sintomas de outras infecções virais.
O termo "quantidade efetiva terapeuticamente" se refere a uma quantidade do composto da invenção suficiente para fornecer um benefício no tratamento ou prevenção da doença viral, atrasar ou minimizar os sintomas associados com a infecção viral ou doença induzida por vírus ou curar ou melhorar a doença ou infecção ou causa da mesma. Em particular, uma quantidade efetiva terapeuticamente significa uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêu- tico in vivo. Usado em conexão com uma quantidade de um composto da invenção, o termo preferivelmente engloba uma quantidade não tóxica que melhora a terapia como um todo, reduz ou evita sintomas ou causas da doença ou aumenta a eficácia terapêutica ou sinergia com outro agente terapêutico.
O termo uma "quantidade efetiva profilaticamente" se refere a uma quantidade de um composto da invenção ou outro ingrediente ativo suficiente para resultar na prevenção da infecção, recorrência ou espalhamento da infecção viral. Uma quantidade profilaticamente efetiva pode referir-se a uma quantidade suficiente para prevenir a infecção inicial ou a recorrência ou espalhamento da infecção ou uma doença associada com a infecção. Usado em relação com uma quanti- dade de um composto da invenção, o termo preferivelmente engloba uma quantidade não tóxica que aumenta a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática ou sinergia com outro agente profilático ou tera- pêutico.
O termo "em combinação" se refere ao uso de mais do que um agente profilático e/ou terapêutico simultaneamente ou seqüenci- almente e de um modo que seus efeitos respectivos são aditivos ou sinergísticos.
O termo "tratamento" refere-se a:
(i) prevenção de uma doença, desordem ou condição de ocorrer de um animal que pode estar pré-disposto a uma doença, desordem e/ou condição, mas não tenha sido ainda diagnosticado como a tendo;
(ii) inibição da doença, desordem ou condição, isto é, parar seu desenvolvimento; e
(iii) alívio da doença, desordem ou condição, isto é, causar regressão da doença, desordem e/ou condição.
Os termos "oc" e "β" indicam a configuração estereoquímica específica de um substituinte em um átomo de carbono assimétrico em uma estrutura química como desenhada.
Os compostos da invenção podem exibir o fenômeno do tautome- rismo. Enquanto os desenhos da fórmula não podem expressamente descrever todas as formas tautoméricas possíveis, é para ser entendido que eles são pretendidos representar qualquer forma tautomérica do composto descrito e não são limitados meramente a uma forma do composto específico descrito pelos desenhos das fórmulas. Por exemplo, é para ser entendido na Fórmula I que independentemente se ou não os substituintes estão mostrados em suas formas enol ou suas formas ceto, eles representam o mesmo composto (como mostrado no exemplo abaixo).
<formula>formula see original document page 20</formula>
Alguns dos compostos inventivos podem existir como este- reoisômeros únicos (isto é, essencialmente livres de outros estereoisô- meros), racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diasteriômeros. Todos tais estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos são pretendidos estarem dentro do escopo da presente invenção. Preferivelmente, os compostos inventivos que são opcionalmente ativos são usados na forma pura opticamente.
Como geralmente compreendido por aqueles versados na técnica, um composto puro opticamente tendo um centro quiral (isto é, um átomo de carbono assimétrico) é um que consiste essencialmente de um dos dois enantiômeros possíveis (isto é, é enantiomericamente puro) e um composto opticamente puro tendo maus do que um centro quiral é um que é ambos diastereomericamente puro e enantiomericamente puro. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são usados na forma que seja pelo menos 90% puro opticamente, isto é, uma forma que contenha pelo menos 90% de um isômero único (80% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diastereomérico ("d.e.")), mais preferi- velmente pelo menos 95% (90% e.e. ou d.e.), ainda mais preferivelmente pelo menos 97.5% (95% e.e. ou d.e.) e ainda mais preferivelmente pelo menos 99% (98% e.e. ou d.e.). Além disso, as prodrogas da Fórmula I são pretendidas co- brir formas solvatadas bem como não solvatadas das estruturas identificadas. Por exemplo, A Fórmula I inclui compostos da estrutura indicada em ambas as formas hidratadas e não hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina.
"Uma prodroga aceitável farmaceuticamente" é um compos- to que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise a um composto especificado ou a um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto antes de exibir seu(s) efeito(s) farmacológico(s). Tipicamen- te, a prodroga é formulada com o(s) objetivo(s) de aumentar a estabili- dade química, aumentar a aceitação e complacência pelo paciente, aumentar a biodisponibilidade, duração prolongada da ação, aumentar a seletividade pelo órgão, formulação melhorada (por exemplo, hidroso- lubilidade aumentada) e/ou efeitos colaterais diminuídos (por exemplo, toxicidade). A prodroga pode ser facilmente preparada usando métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos em Burger's Medici- nal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995). Ver também Bertolini e colaboradores, J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan e colaboradores, J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13,224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Develop- ment (Krogsgaard-Larsen e colaboradores, eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear e colaboradores, J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Sprual e colaboradores, J. Pharmaceutical & Biomedieal Analysis, 10, 601-605 (1992) e Prox e colaboradores, Xenobiol., 3, 103-112 (1992).
"Um metabólito ativo farmaceuticamente" é pretendido sig- nificar um produto ativo farmacologicamente produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo. Após entrar no corpo, a maioria das drogas são substratos para reações químicas que podem mudar suas propriedades físicas e efeitos biológi- cos. Estas conversões metabólicas, as quais usualmente afetam a polaridade dos compostos da invenção, alteram o modo pelo qual as drogas são distribuídas e excretadas pelo corpo. Todavia, em alguns casos, o metabolismo de uma droga é requerido para o efeito terapêuti- co. Por exemplo, drogas anti-câncer da classe anti-metabólitos devem ser convertidas em suas formas ativas após elas terem sido transporta- das para dentro de uma célula com câncer.
Visto que a maioria das drogas sofre transformação metabó- Iica de alguma forma, as reações bioquímicas que tem lugar no metabo- lismo da droga podem ser numerosas e diversas. O local principal do metabolismo da droga é o fígado, embora outros tecidos possam tam- bém participar.
Um aspecto característico de muitas destas transformações é que os produtos metabólicos, ou "metabólitos", são mais polares do que as drogas originais, embora uma droga polar algumas vezes produza um produto menos polar. Substâncias com altos coeficientes de partição lipídeo/água, as quais passam facilmente através de membranas, também se difundem de volta rapidamente da urina tubular através das células tubulares renais no plasma. Assim, tais substâncias tendem a ter uma baixa liberação e uma longa persistência no corpo. Se uma droga é metabolizada a um composto mais polar, uma com um coeficiente de partição mais baixo, sua reabsorção tubular será grandemente reduzida. Além disso, os mecanismos secretores específi- cos para ânions e cátions nos túbulos renais proximais e nas células do fígado parenquimais operam com substâncias altamente polares.
Como exemplo específico, fenacetina (acetofenetidina) e ace- tanilida são ambas analgésicos médios e agentes anti-piréticos, mas são transformadas dentro do corpo em um metabólito mais polar e mais efetivo, p-hidroxiacetanilida (acetominofen), o qual é amplamente usado hoje. Quando uma dose de acetanilida é dada a uma pessoa, os metabó- litos sucessivos alcançam o pico e decaem no plasma seqüencialmente.
Durante a primeira hora, a acetanilida é o componente principal do plasma. Na segunda hora, quando o nível da acetanilida cai, a concen- tração do metabólito acetominofen alcança um pico. Finalmente, após umas poucas horas, o principal componente do plasma é ainda um metabólito que é inerte e pode ser excretado do corpo. Assim, as concentrações no plasma de um ou mais metabólitos, bem como da própria droga, pode ser farmacologicamente importante.
"Um sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido signifi- car um sal que retém a efetividade biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável. Um composto da invenção pode possuir um grupo funcio- nal suficientemente acídico, suficientemente básico ou ambos e de acordo reagem com qualquer número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal aceitável farma- ceuticamente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tal como sais incluindo sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfetos, bisulfetos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propri- onatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina- .1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoa- tos, hidroxibenzoatos, metóxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosul- fonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxiubutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propano- sulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandela- tos.
Se o composto inventivo é uma base, o sal farmaceutica- mente aceitável pode ser preparado por qualquer método disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgâni- co, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidila, tal como ácido glucurô- nico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenosulfônico ou ácido etanosulfônico ou semelhante.
Se o composto inventivo é um ácido, o sal aceitável farma- ceuticamente desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxi de metal alcalino ou hidróxi de metal alcalino terroso ou semelhante. Exemplos ilustrativos de sais apropriados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tal como piperidina, morfolina e piperazina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
No caso de agentes que são sólidos, é compreendido por aqueles versados na técnica que os compostos inventivos e sais podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, todas as quais são pretendidas estarem dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
Métodos de Tratamento e Prevenção das Infecções Virais de Hepatite C
A presente invenção ainda proporciona métodos de introdu- ção de uma quantidade efetiva terapeuticamente de uma prodroga da Fórmula I na corrente sangüínea de um paciente no tratamento e/ou prevenção de infecções virais de hepatite C.
A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de uma prodroga da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato da mesma no tratamento agudo ou crônico ou prevenção de uma infecção variará, todavia, com a natureza e severidade da infecção e a rota pela qual o ingrediente ativo é administrado. A dose e em alguns casos a freqüência da dose, também variará de acordo com a infecção a ser tratada, a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Regimes de dosagens apropriados podem ser facilmente selecionados por aqueles versados na técnica com a devida considera- ção de tais fatores.
Os métodos da presente invenção são particularmente bem apropriados para pacientes humanos. Em particular, os métodos e doses da presente invenção podem ser úteis para pacientes imuno comprometidos, incluindo, mas sem limitação, a pacientes com câncer, pacientes infectados com HIV e pacientes com uma doença imuno- degenerativa. Além disso, os métodos podem ser úteis para pacientes imuno comprometidos atualmente em um estado de remissão. Os métodos e doses da presente invenção são também úteis para pacientes passando por outros tratamentos antivirais. Os métodos de prevenção da presente invenção são particularmente úteis para pacientes em risco de uma infecção viral. Esses pacientes incluem, mas, sem limitação, aos trabalhadores da área de saúde, por exemplo, médicos, enfermeiras, atendentes em asilos; pessoal militar; professores; atendentes de crianças; pacientes em viagem ou vivendo em locais estrangeiros, em particular em locais do terceiro mundo incluindo pessoal de assistência pessoal, missionários e diplomatas estrangeiros. Finalmente, os méto- dos e composições incluem o tratamento de pacientes refratários ou pacientes resistentes ao tratamento tal como resistência aos inibidores de transcriptase reversa, inibidores de protease, etc.
Dosagens
A toxicidade e a eficácia dos compostos da invenção podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões em cultu- ras de células ou animais de experimentos, por exemplo, pela determi- nação do LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 ( a dose efetiva terapeuticamente em 50% da população). A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão LD50/ ED50.
Os dados obtidos dos testes de cultura de célula e estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem dos compostos para uso em humanos. A dosagem de tais compostos caem preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e a rota de administração utilizada. Para qualquer composto usado no método da invenção, a dose efetiva terapeuticamente pode ser estimada inicialmente a parte de testes em cultura de células. Uma dose pode ser formulada em animais modelos para se achar uma faixa de concen- tração no plasma circulante que inclua o IC50 (isto é, a concentração do composto teste que alcança uma inibição dos sintomas em metade do máximo) como determinado em cultura de células; alternativamente, a dose dos compostos pode ser formulada em animais modelos para alcançar uma faixa de concentração no plasma circulante do composto que corresponda à concentração requerida para alcançar uma magni- tude fixa de resposta. Tal informação pode ser usada para mais preci- samente determinar doses úteis em humanos. Níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografla líquida de alto desempe- nho.
Os protocolos e composições da invenção são preferivelmen- te testados in vitro, e então in vivo, para a atividade terapêutica ou profilática, antes do uso em humanos. Por exemplo, testes in vitro que podem ser usados para determinar se a administração de um protocolo terapêutico específico é indicada, inclui testes de cultura de células in vitro em que as células que respondem aos efeitos das prodrogas da Fórmula I são expostas ao ligante e a magnitude da resposta é medida por uma técnica apropriada. A avaliação dos compostos é então feita com respeito à potência do composto e ao grau de conversão entra a prodroga da Fórmula I e seu composto original. Os compostos para uso em métodos da invenção podem ser testados em sistema de animais modelos apropriados antes do teste em humanos, incluindo, mas sem limitação a ratos, camundongos, galinhas, vacas, macacos, coelhos, hamsters etc. Os compostos podem então ser usados nos testes clínicos apropriados.
A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de uma prodroga da Fórmula I ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma no tratamento agudo ou crônico ou prevenção de uma infecção ou condição variará com a natureza e severidade da infecção e a rota pela qual o ingrediente ativo é administrado. A dose, e talvez a freqüência da dose, também variará de acordo com a infecção a ser tratada, a idade, peso corporal e resposta do paciente individual. Regimes de dosagens apropriados podem ser facilmente selecionados por aqueles versados na técnica com as devidas considerações de tais fatores. Numa modalidade, a dose administrada depende do composto específico a ser usado e do peso e condição do paciente. Também, a dose pode diferir para vários compostos particulares da invenção; doses apropriadas podem ser preditas com base nas medidas in vitro acima mencionadas e com base nos estudos em animais, de forma que doses menores serão apropriadas para aqueles compostos que mostrem efetividade a concentrações mais baixas do que outros compostos quando medido nos sistemas descritos ou referenciados aqui neste documento. Em geral, a dose por dia está numa faixa de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente cerca de 1 a 25 mg/kg, mais preferivel- mente cerca de 5 a 15 mg/kg. Para o tratamento em humanos infecta- dos com o vírus da hepatite C, cerca de 0,1 mg a cerca de 15 g por dia é administrada em cerca de uma a quatro vezes ao dia, preferivelmente 100 mg a 12 g por dia, mais preferivelmente de 100 mg a 8000 mg por dia.
Além disso, a dose diária recomendada pode ser adminis- trada em ciclos como agentes únicos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Em uma modalidade, a dose diária é administrada em uma dose única ou em doses igualmente divididas. Em uma moda- lidade relacionada, a dose diária recomendada pode ser administrada uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana ou cinco vezes por semana.
Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são administrados para fornecer distribuição sistêmica do composto dentro do paciente. Em uma modalidade relacionada, os compostos da invenção são administrados para produzir um efeito sistêmico no corpo.
Em outra modalidade os compostos da invenção são admi-
nistrados por via oral, mucosa (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção em dose única, intra-arterial, ou intravenosa), transdermal ou adminis- tração tópica. Em uma modalidade específica os compostos da invenção são administrados pela mucosa (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção em dose única, intra-arterial, ou intravenosa), transdermal ou administração tópica. Em uma modalidade ainda específica os compos- tos da invenção são administrados por administração por via oral. Em uma modalidade ainda específica os compostos da invenção não são administrados por administração por via oral.
Diferentes quantidades efetivas terapeuticamente podem ser aplicadas para diferentes infecções, como será prontamente reco- nhecido por aqueles de conhecimento comum da técnica. De modo semelhante, quantidades suficientes para tratar ou prevenir tais infecções, mas insuficientes para causar, ou suficiente para reduzir, efeitos adversos associados com terapias convencionais são também englobadas pelas quantidades de dosagem descritas acima e programa de freqüência de doses.
Terapia Combinada
Os métodos específicos da invenção ainda compreendem a administração de um agente terapêutico adicional (isto é, um agente terapêutico outro que um composto da invenção). Em certas modalida- des da presente invenção, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Agentes terapêuticos incluem, mas, sem limitação, a antibióticos, agentes anti- eméticos, antidepressivos e agentes anti-fúngicos, agentes antiinflama- tórios, agentes antivirais, agentes anti-câncer, agentes imuno-modula- tórios, β-interferonas, agentes de alquilação, hormônios ou citocinas. Em uma modalidade preferida a invenção engloba a administração de um agente terapêutico adicional que é específico para HCV ou demons- tra atividade anti-HCV.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com antibióticos. Por exemplo, elas podem ser formuladas com um macrolídeo (por exemplo, tobramicina (Tobi®)), uma cefalosporina (por exemplo, cefalexina (Keíkex®), cefradina (Velo- sef®), cefuroxima (Ceftin®), cefprozil (Cefzil®), cefaclor (Ceclor®), cefixima (Suprax®) ou cefadroxil (Duricef®)), uma claritromicina (por exemplo, claritromicina (Biaxin®)), uma eritromicina (por exemplo, eritromicina (EMycin®)), uma penicilina (por exemplo, penicilina V (V-Cillin K® ou Pen Vee K®)) ou uma quinolona (por exemplo, ofloxacina (Floxin®), cirpofloxacina (Cipro®) ou norfloxacina (Noroxin®), antibióticos aminogli- cosídeos (por exemplo, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butiro- sina, dibecacina, neomicina, neomicina undecilenato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina e espectinomicina), antibióti- cos anfenicol (por exemplo, azidaanfenicol, cloranfenicol, florfenicol e tianfenicol), antibióticos ansamicina (por exemplo, rifamida e rifampi- na), carbacefenos (por exemplo, loracarbef), carbapenenos (por exemplo, biapeneno e imipeneno), cefalosporinas (por exemplo, cefaclor, cefadro- xil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefozopran, cefpimizol, cefpira- mida e cefpirona), cefamicinas (por exemplo, cefbuperazona, cefmetazol e cefminox), monobactamas (por eexemplo, aztreonama, carumonama e tigemonama), oxacefenos (por exemplo, flomoxef e moxalactama), penicilinas (por exemplo, andinocilina, andinocilina pivoxil, amoxicilina, bacampicilina, ácido benzilpenicilina, sódio benzilpenicilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, penancilina, penetamato hidriodeto, penicilina o-benetamina, penicilina 0, penicilina V, peniclina V benzatina, penici- lina V hidrabamina, penimepiciclina e fencihicilina potássio), lincosa- midas (por exemplo, clindamicina e lincomicina), anfomicina, bacitraci- na, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, tetraciclinas (por exemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina e demeclociclina),2,4- diaminopirimidinas (por exemplo, brodimoprima), nitrofuranos (por exemplo, furaltadona e cloreto de furazolium), quinolonas e análogos dos mesmos (por exemplo, cinoxacina, clinafloxacina, flumequina e grepagloxacina), sulfonamidas (por exemplo, acetil sulfametoxipirazina, benzilsulfamida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, sulfacrisoidina e sulfacitina), sulfonas (por exemplo, diatimosulfona, sódio glucosulfona e solasulfona), cicloserina, mupirocina e tuberina.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente antiemético. Agentes anti- eméticos apropriados incluem, mas, sem limitação, a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimeto- benzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanauti- na, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpireto, tetrahidrocanabinóis, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona e mistura das mesmas.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um Antidepressivo. Antidepressivos apropriados incluem, mas, sem limitação, a binedalina, caroxazona, citaloprama, dimetazana, fencamina, indalpina, hidrocloreto de indelo- xazina, nefopama, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesima, trazodona, bemoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipramo, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazo- Iamo, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomi- pramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-oxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxipti- lina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropriona, butaceti- na, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperana, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemi- da, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintana, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloreto de rubídio, sulpireto, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofan, venlafa- xina, viloxazina e zimeldina.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente anti-fúngico. Agentes anti- fúngicos apropriados incluem, mas, sem limitação, a anfotericina B, itraconazol, cetoconazol, fluconazol, intratecal, flucitosina, miconazol, butoconazol, clotrimazol, nistatina, terconazol, tioconazol, ciclopirox, econazol, haloprogrina, naftifina, terbinafma, undecilenato e griseoful- dina.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente antiinflamatório. Agentes antiinflamatórios úteis incluem, mas, sem limitação, a drogas não esteroidais antiinflamatórias tais como ácido salicílico, ácido acetil salicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetominofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenâmico, meclofenamato de sódio, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno de sódio, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbinprofe- no, oxaprozina, piroxicamo, meloxicamo, ampiroxicamo, droxicamo, pivoxicamo, tenoxicamo, nabumetoma, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona e nimesulida; antagonistas de leuco- trieno incluindo, mas, sem limitação, zileuton, aurotioglucose, tiomalato de sódio ouro e auranofina; esteróides incluindo, mas, sem limitação, alclometasona diproprionato, ancinonida, beclometasona diproprionato, betametasona, benzoato de betametasona, diproprionato de betameta- sona, fosfato sódio de betametasona, valerato de betametasona, propri- onato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximetasona, dexametasona, flunisoli- da, flucoxinolida, flurandrenolida, halcinocida, medrisona, metilpredni- solona, acetato de metilprednisolona, succinato sódio de metilpredniso- lona, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódio de prednisolona, tebuatato de prednisolona, prednisona, triancinolona, acetonida de triancinolona, diacetato de triancinolona e hexacetonida de triancinolona; e outros agentes anti-inflamtórios incluindo, mas, sem limitação, a metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona e benzbromarona.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou
formuladas em combinação com outro agente antiviral. Agentes antivi- rais úteis incluem, mas, sem limitação, aos inibidores de protease, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo e análogos de nucleosídeos. Os agentes antivirais incluem, mas, sem limitação, a zidovudina, aciclovir, gangciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina, levovirina, viramidina e ribavirina, bem como foscarnete, amantadina, rimantadi- na, saquinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir, ritonavir, as alfa- interferonas; beta-inteferonas, adefovir, clevadina, entecavir, pleconaril.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou
formuladas em combinação com um agente imuno modulatório. Agen- tes imuno modulatórios incluem, mas, sem limitação, a metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, ciclosporina A, micofenolato mofetil, rapamicina (sirolimus), mizoribina, deoxiespergualina, brequinar, malononitriloamindas (por exemplo, leflunamida), moduladores de receptores de células T e moduladores de receptores de citocina, miméticos de peptídeos e anticorpos (por exemplo, fragmentos humano, humanizado, quimérico, monoclonal, policlonal, Fvs, ScFvs, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação de epítope), moléculas de ácido nucléico (por exemplo, moléculas de ácido nucléico antisenso e tripla hélices), moléculas pequenas, compostos orgânicos e compostos inorgânicos. Exemplos de moduladores receptores de célula T incluem, mas, sem limitação, anticorpos receptores de célula anti-T (por exemplo, anticor- pos anti-CD4 (por exemplo, cM-T412 (Boeringer), IDEC-CE9.1® 9IDEC e SKB), mAB 4162W94, Ortoclone e OKTcdr4a (janssen-Cilag)), anticor- pos anti-CD3 (por exemplo, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson) ou Rituxano (IDEC)), anticorpos anti-CD5 (por exemplo, um imunoconjugado ligado a ricina anti-CD5), anticorpos anti-CD7 (por exemplo, CHH-380 (Novartis)), anticorpos anti-CD8, anticorpos monoclonais ligantes anti-CD40 (por exemplo, IDEC-131 (IDEC)), anticorpos anti-CD52 (por exemplo, CAMPATH IH (Ilex)), anticorpos anti-CD2, anticorpos anti-CDl Ia (por exemplo, Xanelina (Genetech)) e nticorpos anti-B7 (por exemplo, IDEC-114 (IDEC)) e imunoglobulina CTLA4. Exemplos de moduladores receptores de citocina incluem, mas, sem limitação, a receptores de citocina solúveis - (por exemplo, o domínio extracelular de um receptor TNF-α ou um fragmento do mesmo, o domínio extracelular de um receptor IL-I β ou um fragmento do mesmo e o domínio extracelular de um receptor IL-6 ou um fragmento do mesmo), citocinas ou fragmentos das mesmas (por exemplo, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, interferon (IFN)-a, IFN-β, IFN-γ e GM-CSF), anticorpos receptores de anti-citocina (por exemplo, anticorpos recepto- res de anti-IFN, anticorpos receptores de anti-IL-2 (por exemplo, Zenapax (Protein Design Labs)), anticorpos receptores anti-IL-4, anti- corpos receptores anti-IL-6, anticorpos receptores anti-IL-10 e anticor- pos receptores anti-IL-12), anticorpos anti-citocinas (por exemplo, anticorpos anti-IFN, anticorpos anti-TNF-α, anticorpos anti-IL-Ιβ, anticorpos anti-IL-6, anticorpos anti-IL-8 (por exemplo, ABX-IL-8 (Abgenix)) e anticorpos anti-IL-12).
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente que iniba enzimas virais, incluindo, mas não limitadas, a inibidores de protease de HCV, tal como BILN 2061 e inibidores de polimerase NS5b tal como NM107 e sua prodroga NM283 (Idenix Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA).
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente que iniba a polimerase de HCV tais como aqueles descritos em Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003; 3(3):207-19 ou em combinação com compostos que inibam a função helicase do vírus tal como aqueles descritos em Bretner M, e colaboradores, Nucleosides Nucleotides Nucleie Aeids.,22(5-8), 1531 (2003) ou com inibidores de outros alvos específicos HCV tais como aqueles descritos em Zhang X., IDrugs., 5(2), 154-8 (2002).
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente que iniba a replicação viral.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com citocinas. Exemplos de citocinas incluem, mas, sem limitação, a interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 (IL-3), interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-6 (IL-6), interleucina-7 (IL-7), interleucina-9 (IL-9), interleucina-10 (IL-10), interleucina-12 (IL-12), interleucina-15 (IL-15), interleucina-18 (IL-18), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), eritropoietina (Epo), fator de crescimento epidermal (EGF), fator de crescimento de fibroblas- to (FGF), fator estimulante de macrófago granulócito (GM-CSF), fator estimulante de colônia de granulócito (G-CSF), fator estimulante de colônia de macrófago (M-CSF), prolactina e interferon (IFN) (por exem- plo, IFN-alfa e IFN-gama).
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com hormônios. Exemplos de hormônios incluem, mas, sem limitação, o hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH), hormônio do crescimento (GH), hormônio de liberação de hormônio do crescimento (LHRH)), ACTH, somatostatina, somatotropina, somatomedina, hormônio da paratireóide, fatores de liberação hipotalâmicos, insulina, glucagon, encefalinas, vasopressinas, calcitoninas, heparina, heparinas de baixo peso molecular, heparinói- des, opióides sintéticos e naturais, hormônios estimulantes da tireóide insulina e endorfinas. As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com β-interferonas as quais incluem, mas, sem limitação, a interferona beta-la, interferona beta-lb.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com αβ-interferonas as quais incluem, mas, sem limitação, a interferona alfa-1, interferona alfa-2a (roferona), interferona alfa-2b, introna, Peg-Introna, Pegasis, interferona de consenso (infergen) e albuferona.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um aumentador de absorção, particu- larmente aquelas que objetivam ao sistema linfático, incluindo, mas, sem limitação, a glicocolato de sódio; caprato de sódio; N-lauril-y-D- maltopiranosida; EDTA; micelas misturadas e aqueles relatados em Muranishi Cnt. Ver. Ther. Drug Carrier Syst., 7, 1-33, que é aqui incor- porado neste documento por referência em sua totalidade. Outros intensificadores de absorção podem também ser usados. Assim, a invenção também engloba uma composição farmacêutica compreen- dendo uma ou mais prodrogas da Fórmula I e um ou mais intensifica- dores de absorção.
As prodrogas da Fórmula I podem ser administradas ou formuladas em combinação com um agente de alquilação. Exemplos de agentes de alquilação incluem, mas, sem limitação, a nitrogênio mos- tardas, etileniminas, metilmelaminas, alquil sulfonatos, nitrouréias, triazenos, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, mefalan, cloram- bucil, hexametilmelaina, tiotepa, busulfano, carmustina, estreptozoci- na, dacarbazina e temozolomida.
As prodrogas da Fórmula I e os outros agentes terapêuticos podem agir aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergisticamente. Em uma modalidade preferida, a composição compreendendo um composto da invenção é administrada concorrentemente com a admi- nistração de outro agente terapêutico, o qual pode ser parte da mesma composição ou em uma composição diferente daquela compreendendo os compostos da invenção. Em outra modalidade, um composto da invenção é administrado antes ou subseqüente à administração de outro agente terapêutico. Em uma modalidade separada, um composto da invenção é administrado a um paciente que não teve previamente se submetido ou não está atualmente se submetendo a tratamento com outro agente terapêutico, particularmente um agente antiviral.
Em uma modalidade, os métodos da invenção compreen-
dem a administração de um ou mais prodrogas da Fórmula I sem um agente terapêutico adicional.
Composições Farmacêuticas
e Formas de Dosagens
Composições farmacêuticas e formas de dosagens unitárias
únicas que compreendem uma prodroga da Fómula I ou um sal farma- ceuticamente aceitável, ou hidrato da mesma, são também englobadas pela invenção. Formas de dosagens individuais da invenção podem ser apropriadas para administração oral, mucosa (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, injeção em dose única, intra-arterial, ou intravenosa), transdermal ou administração tópica. Composições farmacêuticas e formas de dosagens da invenção tipicamente também compreendem um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente. Formas de dosagens estéreis são também contempladas.
Em uma modalidade alternativa, uma composição farma- cêutica englobada por esta modalidade inclui uma prodroga da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato da mesma e pelo menos um agente terapêutico adicional. Exemplos de agentes terapêuti- cos adicionais incluem, mas, sem limitação, àqueles listados acima.
A composição, forma e tipo de formas de dosagens da in- venção tipicamente variarão dependendo de seus usos. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença ou uma doença relacionada pode conter maiores quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela contenha do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. De modo semelhante, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela contenha do que uma forma de dosagem oral usada no tratamento a mesma doença ou desordem. Estes e outros modos nos quais formas de dosagens específicas englobadas por esta invenção variarão de um para a outra será prontamente aparente para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publi- shing, Easton PA (1990). Exemplos de formas de dosagens incluem, mas, sem limitação, a: tabletes, tabletes alongados ("caplets"), cápsulas, tais como as cápsulas de gelatina elásticas macias; pílulas; pastilhas; pastilhas expectorantes; dispersões; supositórios; ungüentos; cata- plasmas; pastas; pós; emplastro; cremes; compressas; soluções; saches; aerosóis (por exemplo, spray nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas apropriadas para administração oral ou na mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas e não aquosas, emulsões óleo em água ou emulsões líquidas água em óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas apropri- adas para administração parenteral a um paciente e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos amorfos ou cristalinos) que possam ser reconstitu- ídos para fornecer formas de dosagens líquidas apropriadas para administração parenteral a um paciente.
Composições farmacêuticas e formas de dosagens típicas compreendem um ou mais carreadores, excipientes ou diluentes. Excipientes apropriados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica da farmácia e exemplos não limitantes de excipientes apropria- dos são fornecidos aqui neste documento. Se um excipiente particular é apropriado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conheci- dos na técnica incluindo, mas, sem limitação, ao modo na qual a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, formas de dosagens orais tais como tabletes podem conter excipientes não apro- priados para uso em formas de dosagens parenterais. A propriedade de um excipiente particular pode também depender dos ingredientes ativos específicos na forma de dosagem.
Esta invenção ainda engloba composições farmacêuticas a- nidra e formas de dosagem compreendendo ingredientes ativos, desde que a água possa facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita na técnica farmacêutica com o objetivo de simular a armazenagem por longo tempo para determinar as características tais como tempo de prateleira ou a estabilidade das formulações durante o tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995, pág. 379-80. De fato, a água e o calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água na formulação pode ser de grande significado desde a umectação e/ou umidade são comumente encontradas durante a fabricação, manuseio, empacotamento, armazenagem, envio e uso das formulações.
Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagens da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo pouca umectação e condições de baixa umectação e baixa umidade.
Uma composição farmacêutica anidra deveria ser preparada e armazenada de forma que sua natureza anidra seja mantida. De acordo, composições anidras são preferivelmente empacotadas usando materiais conhecidos pro prevenir a exposição à água de forma que elas possam ser incluídas em kits de formulação apropriados. Exemplos de empacotamento apropriado incluem, mas não está limitado, a folha metálica hermeticamente fechada, plásticos, recipientes de dose única (por exemplo, frascos), cartelas e embalagens em tira.
A invenção ainda engloba composições farmacêuticas e forma de dosagem que compreende um ou mais compostos que redu- zem a taxa pela qual um ingrediente ativo se decomporá. Tais compos- tos que são aqui referidos como "estabilizantes", incluem, mas, sem limitação, a anti-oxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões salinos.
Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem diferir dependendo de fatores tais como, mas, sem limitação, a rota pela qual é para ser administrado aos pacientes. Todavia, formas de dosagens típicas da invenção compreendem compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos compre- endendo 0,1 mg a 1500 mg por unidade para fornecer doses de cerca de 0,01 a 200 mg/kg por dia.
Formas de Dosagens Orais
Composições farmacêuticas da invenção que são apropria- das para a administração oral podem ser apresentadas em formas de dosagens discretas, tais como, mas não limitadas, a tabletes (por exemplo, tabletes mastigáveis), tabletes alongados, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm quantidade pré-determinadas de ingredientes ativos e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Ver, de modo geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, .18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Formas de dosagem oral típicas da invenção são preparadas pela combinação do ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais. Os excipientes podem ter uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para adminis- tração. Por exemplo, excipientes apropriados para uso em formas de dosagens líquida oral ou aerosol incluem, mas, sem limitação, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos e agentes corantes. Exemplos de excipientes apropriados para uso em formas de dosagens sólidas (por exemplo, pós, tabletes, cápsulas e cápsulas alongadas) incluem, mas, sem limitação, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes e agentes desintegrantes.
Em razão de suas facilidades de administração, tabletes e cápsulas representam as formas unitárias de dosagens oral mais vantajosas, em cada excipientes sólidos são empregados. Se desejado, tabletes podem ser revestidos através de técnicas padrão aquosas ou não aquosas. Essas formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia. Em geral, as composições farmacêu- ticas e as formas de dosagens são preparadas ao se misturar unifor- memente e intimamente os ingredientes ativos com carreadores líqui- dos, carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então mol- dando o produto na apresentação desejada se necessário.
Por exemplo, um tablete pode ser preparado pela compres- são ou moldagem. Tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão em uma máquina apropriada dos ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um excipiente. Os tabletes moldados podem ser feitos pela moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do composto em pó umectado com um diluente líquido inerte. Exemplos de excipientes que podem ser usados em formas de dosagem oral da invenção incluem, mas, sem limitação, a ligantes, componentes de enchimento, desintegrantes e lubrificantes. Ligantes apropriados para uso em composições farmacêuticas e formas de dosagens incluem, mas, sem limitação, a amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulo- se, carboximetil celulose de cálcio, sódio carboximetil celulose), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidróximetil celulose (por exemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
Exemplos de componentes de enchimento apropriados para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagens reveladas aqui neste documento incluem, mas, sem limitação, a talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caolin, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos. O ligante ou componente de enchimento em composições farmacêuticas da invenção está tipicamente de cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.
As formas apropriadas de celulose microcristalina incluem, mas, sem limitação, a materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC -581, AVICEL-PH-105 (disponível da FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e misturas das mesmas. Um ligante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio vendido como AVICEL RC-581. Excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umectação incluem AVICEL-PH-103® e Starch 1500 LM. Os desintegrantes são usados nas composições da invenção para fornecer tabletes que desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os tabletes que contêm muito desintegrante podem se desinte- grar no armazenamento, enquanto aqueles que contêm pouco podem não se desintegrar a uma taxa desejada ou sob condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não é muito nem pouca para detrimentalmente alterar a liberação dos ingredientes ativos deveria ser usada para formar forma de dosagens orais sólidas da invenção. A quantidade de desintegrante usado varia dependendo do tipo da formulação e é prontamente discernível àqueles versados na técnica. Composições farmacêuticas típicas compreendem de cerca de .0,5 a cerca de 15 por cento em peso do desintegrante, especificamente de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso do desintegrante.
Os desintegrantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagens da invenção incluem, mas, sem limitação, a agar-agar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina potássio, glicolato de amido sódio, amido de batata ou tapioca, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celulo- ses, gomas e misturas dos mesmos.
Os lubrificantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagens da invenção incluem, mas, sem limitação, a estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, sulfato lauril sódio, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja. estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, agar e misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), um aerosol coagulado de sílica sintética (comercializada pela Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogê- nico vendido pela Cabot Co. de Boston, MA) e misturas dos mesmos. Se usados de qualquer modo, os lubrificantes são tipicamente usados em uma quantidade de menos do que cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagens nas quais eles são incorporados.
Formas de Dosagens de Liberação Controlada
Os ingredientes ativos da invenção podem ser administra- dos por meios de liberação controlada ou por dispositivos de liberação que são bem conhecidos por aqueles ordinariamente versados na técnica. Exemplos incluem, mas, sem limitação, àqueles descritos nas Patentes US 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 e 4.008.719,5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543 , 5.639.476, 5.354.556 e 5.733.566, cada uma das quais está incorporada aqui neste documento por referência. Tais formas de dosagens podem ser usadas para fornecer liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartí cuias, liposomas, microesferas ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada apropriadas conhecidas por aqueles de conheci- mento comum da técnica, incluindo aqueles descritos aqui neste documento, podem ser prontamente selecionados para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção assim engloba formas de dosagens unitárias únicas apropriadas para administração oral tais como, mas não limitadas a, tabletes, cápsulas, cápsulas de gel e cápsulas alongadas que são adaptadas para liberação controlada. Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada tem uma meta comum de aumentar a terapia da droga sobre aquelas alcançadas por suas contra-partes não controladas. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação controlada projetada de forma ótima no tratamento médico é caracterizado por um mínimo da substância da droga sendo empregada para curar ou controlar a condição em uma quantidade de tempo mínima. As vantagens de formulações de liberação controlada incluem atividade estendida da droga, freqüência de dosa- gem reduzida e aumento da aceitação pelo paciente. Além disso, formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo do início da ação ou outras características , tais como níveis sangüíneos da droga e podem assim afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, efeitos adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada são pro- jetadas para inicialmente liberar uma quantidade de droga (ingrediente ativo) que prontamente produz o efeito terapêutico desejado e gradual- mente e continuamente libera outras quantidades da droga para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período estendido de tempo. De forma a manter este nível constante de droga no corpo, a droga deve ser liberada a partir da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade de droga sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições incluindo, mas não limitada, ao pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições ou compostos fisioló- gicos.
Formas de Dosagens Parenterais
Formas de dosagens parenterais podem ser administradas a pacientes por várias rotas incluindo, mas não limitadas, a subcutânea, intravenosa (incluindo injeção em dose única), intramuscular e íntra- arterial. Por causa a administração delas tipicamente ultrapassa as defesas naturais dos pacientes contra contaminantes, as formas de dosagens parenterais são preferivelmente estéreis ou capazes de serem esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenteral incluem, mas, sem limitação, a soluções prontas para injeção, produtos secos e/ou liofilizados prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção (pós reconstituídos), suspensões prontas para injeção e emulsões.
Veículos apropriados que podem ser usados para fornecer formas de dosagens parenterais da invenção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos incluem, mas, sem limitação, a: água para injeção USP; veículos aquosos tais como, mas, sem limitação, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água tais como, mas, sem limitação, a álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol e veículos não aquosos tais como, mas, sem limitação, a óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopro- pila e benzoato de benzila. Compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes ativos revelados aqui neste documento podem também ser incorporados em formas de dosagens parenterais da invenção.
Formas de Dosagens Transdermais
Formas de dosagens transdermais incluem esparadrapos "tipo reservatório" ou "tipo matriz", os quais podem ser aplicados na pele e usados por um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de ingredientes ativos.
Excipientes apropriados (por exemplo, carreadores e diluen- tes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagens transdérmicas e tópicas englobados por esta invenção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica farmacêutica e depen- dem do tecido particular ao qual a dada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Com este fato em mente, excipientes típicos incluem, mas, sem limitação, a água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, miristato de isopropila, palmita- to de isopropila, óleo mineral e misturas dos mesmos. Dependendo do tecido específico a ser tratado, componentes adicionais podem ser usados antes, em conjunto, ou subseqüente ao tratamento com ingredi- entes ativos da invenção. Por exemplo, intensificadores de penetração podem ser usados para ajudar na liberação dos ingredientes ativos para o tecido. Intensificadores de penetração apropriados incluem, mas, sem limitação, a acetona; vários álcoois tais como etanol, oleíla e tetrahidro- furila; alquil sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas tais como polivinil pirrolidona; graus Kollidon (Povidona, Polividona); uréia e vários ésteres de açúcares solúveis em água ou insolúveis tais como Tween 80 (poli- sorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitano).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosa- gem ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem é aplicada, pode também ser ajustado para aumentar a liberação de um ou mais ingredientes ativos. De modo semelhante, a polaridade de um carreador solvente, sua força iônica ou tonicidade pode ser ajustada para aumentar a liberação. Compostos tais como estearatos podem também ser adicionados à composições farmacêuticas ou formas de dosagens para vantajosamente alterar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos de forma a aumentar a liberação. A este respeito, estearatos servem como um veículo lipídico para a formulação, como um agente emulsificante ou surfactante e como um aumentador de liberação ou agente aumentar de penetração. Diferentes sais, hidratos e solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados para ainda ajustar as propriedades da composição resultante.
Formas de Dosagens Tópicas
Formas de dosagens tópicas da invenção incluem, mas, sem limitação, a cremes, loções, ungüentos, géis, soluções, emulsões, suspensões ou outras formas conhecidas a uma pessoa versada na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985).
Excipientes apropriados (por exemplo, carreadores e diluen- tes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagens transdérmicas e tópicas englobadas por esta invenção são bem conhecidas por aqueles versados na técnica farmacêutica e depen- dem do tecido em particular ao qual uma dada composição farmacêuti- ca ou forma de dosagem será aplicada. Com este fato em mente, excipientes típicos incluem, mas, sem limitação, a água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, isopropil mirista- to, isopropril palmitato, óleo mineral e misturas dos mesmos.
Dependendo do tecido específico a ser tratado, componentes adicionais podem ser usados ante, em conjunto ou subseqüente ao tratamento com ingredientes ativos da invenção. Por exemplo, intensifi- cadores de penetração podem ser usados para ajudar na liberação dos ingredientes ativos ao tecido. Intensificadores de penetração apropria- dos incluem, mas, sem limitação, a acetona; vários álcoois tais como etanol, oleíla e tetrahidrofurila; alquil sulfóxidos tais como dimetil - sulfóxido; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas tais como polivinil pirrolidona; graus Kollidon (Povidona, Polividona); uréia e vários ésteres de açúcares solúveis em água ou insolúveis tais como Tween 80 (polisorbato 80) e Span 60 (monoesteara- to de sorbitano). Formas de Dosagens pela Mucosa
Formas de dosagem pela mucosa da invenção incluem, mas, sem limitação, soluções oftálmicas, sprays e aerosóis ou outras formas conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Ver, por exem- plo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) e Introduetion to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea 8& Febiger, Philadelphia (1985). Formas de dosagens apropriadas para tratamento dos tecidos da mucosa dentro da cavidade oral podem ser formuladas como enxaguadores bucais ou como géis orais. Em uma modalidade, o aerosol compreende um carreador. Em outra modalidade, o aerosol é livre de carreador.
Os compostos da invenção podem ser também administra- dos diretamente ao pulmão por inalação. Para administração por inalação, um composto da invenção pode ser convenientemente entre- gue ao pulmão por um número de dispositivos diferentes. Por exemplo, um Metered Dose Inhaler ("MDI") (Inalador de Dose Medida) que utiliza tubos que contenham um propelente de baixo ponto de ebulição apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado pode ser usado para liberaçãor um composto diretamente ao pulmão. Dispositivos MDI estão disponíveis de um número de fornecedores tais como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingelheim, Forest Laborato- ries, Glaxo-Wellcome, Schering Plough e Vectura.
Alternativamente, um dispositivo Diy Powder Inhaler (DPI) (Inalador de Pó Seco) pode ser usado para administrar um composto da invenção ao pulmão (Ver, por exemplo, Raleigh e colaboradores, Proc. Amer. Assoc. Câncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, que e aqui incorporado neste documento por referência). Dispositivos DPI tipicamente usam um mecanismo tal como uma descarga de gás para criar uma nuvem de pó seco dentro de um recipiente, o qual pode então ser inalado pelo paciente. Dispositivos DPI são também bem conhecidos na técnica e podem ser comprados de um número de vendedores incluindo, por exemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose e Vectura. Uma variação popular é o sistema de dose múltipla DPI ("MDDPI"), que permite a liberação de mais do que uma dose terapêutica. Dispositivos MDDPI estão disponí- veis de companhias tais como AstraZeneca, Glaxo-Wellcome, IVAX, Scheirng Plough, SkyePharma e Vectura. Por exemplo, cápsulas e cartuchos de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido para estes sistemas.
Outro tipo de dispositivo que pode ser usado para libera- çãor o composto da invenção ao pulmão é um dispositivo de spray líquido fornecido, por exemplo, pela Aradigm Corporation. Sistemas de sprays líquidos usam orifícios em bocais extremamente pequenos para aerolisar formulações de droga líquida que podem ser então diretamente inaladas para dentro do pulmão.
Numa modalidade preferida, um dispositivo nebulizador é usado para liberaçãor um composto da invenção ao pulmão. Nebuliza- dores criam aerosóis a partir de formulações de droga líquida pelo uso, por exemplo, de energia ultra sônica para formar partículas finas que podem ser prontamente inaladas (Ver, por exemplo, Verschoyle e colaboradores, Bntish J. Câncer, 1999, 80, Suppl 2, 96, que é aqui incorporado neste documento por referência). Exemplos de nebulizado- " 25 res incluem dispositivos fornecidos por Sheffield/Systemic Pulmonary Deliveiy Ltd. (Ver, Armer e colaboradores, Patente US 5.954.047; van der Linden e colaboradores, Patente US 5.950.619 ; van der Linden e colaboradores, Patente US 5.970.974, que são aqui incorporados por referência aqui neste documento), Aventis e Batelle Pulmonaiy Thera- peutics. Em uma modalidade preferida particularmente, um disposi- tivo aerosol eletrohidrodinâmico ("EHD") é usado para liberaçãor compostos da invenção ao pulmão. Dispositivos aerosóis EHD usam energia elétrica para aerolisar soluções de droga líquida ou suspensões (Ver, por exemplo, Noakes e colaboradores, Patente US 4.765.539; Coffee, Patente US 4.962.885; Coffee, aplicação PCT WO 94/12285; Coffee, aplicação PCT WO 94/14543; Coffee, aplicação PCT WO .95/26234; Coffee, aplicação PCT WO 95/26235; Coffee, aplicação PCT WO 95/32807, as quais são aqui incorporadas por referência neste documento). As propriedades eletroquímicas da formulação podem ser parâmetros importantes a otimizar quando libera esta droga para o pulmão com um dispositivo aerosol EHD e tal otimização é rotineira- mente efetuada por uma pessoa versada na técnica. Dispositivos aerosóis EHD pode mais eficientemente liberaçãor drogas ao pulmão do que tecnologias de liberação pulmonar existentes. Outros métodos de liberação intrapulmonar de compostos da invenção serão bem conheci- dos pelo técnico no assunto e estão dentro do escopo da invenção.
Formulações de droga líquida apropriadas para uso com nebulizadores e dispositivos de spray líquido e dispositivos aerosóis EHD tipicamente incluirão um composto da invenção com um carreador aceitável farmaceuticamente. Preferivelmente, o carreador aceitável farmaceuticamente é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarbono. Opcionalmente, outro material pode ser adicionado para alterar as propriedades do aerosol da solução ou suspensão do composto. De preferência, este material é líquido tal como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formulação de soluções ou suspensões de drogas líquidas apropriadas para o uso em dispositivos aerosóis são bem conhecidos pro aqueles versados na técnica (Ver, por exemplo, Biesalski, Patente US 5.112.598; Biesalski, 5.556.611, que são aqui incorporadas neste documento por referência). Um composto pode também ser formulado e composições retais ou vaginais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Além das formulações descritas previamente, um composto da invenção pode também ser formulada como uma preparação de armazenamento. Tais formulações de longa ação podem ser administra- das pela implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscu- larmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os com- postos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iõnica ou como derivados solúveis dispersos, por exemplo, como um sal solúvel disperso.
Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêuti- cos podem ser empregados. Liposomas e emulsões são bem conhecidos exemplos de veículos de liberação que podem ser usados para libera- çãor os compostos da invenção. Certos solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido podem também ser empregados, embora usualmente a um custo de maior toxicidade. Os compostos da invenção podem também ser entregues em um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (Sefton, CRC Crit RefBiomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald e colaboradores, Surgery, 1980, 88,507; Saudek e colaboradores, N. Engl J. Med., 1989 , 321,574). Em outra modalidade, podem ser usados materiais poliméricos (Ver Medicai Applications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Press, Boca Raton, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailabillity, Drug Product Design and Performance, Smolen e Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol Sei. Rev. Macromol, Chem., 1983, 23, 61; Ver também Levy e colaboradores, Science, 1985, 228, 190; During e colaboradores, Ann. Neurol, 1989, 25, 351; Howard e colaboradores,1989, J. Neurosurg., 71, 105). Ainda noutra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo dos compostos da invenção, por exemplo, o pulmão, assim requerendo apenas uma fração da dose sistêmica (Ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol 2, pág. 115 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada podem ser usados (Ver, por exemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527).
Excipientes apropriados (por exemplo, carreadores e diluen- tes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagens na mucosa englobadas por esta invenção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica farmacêutica e dependem do local particular ou método ao qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem será administrada. Com este fato em mente, excipi- entes típicos incluem, mas, sem limitação, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, miristato de isopropila, palmita- to de isopropila, óleo mineral e misturas dos mesmos, os quais são não tóxicos e aceitáveis farmaceuticamente. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosa- gem ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem é aplicada pode também ser ajustado para aumentar a liberação de um ou mais ingredientes ativos. De modo semelhante, a polaridade de um carreador solvente, sua força iônica ou tonicidade pode ser ajustada para aumentar a liberação. Compostos tais como estearatos podem também ser adicionados à composições farmacêuticas ou formas de dosagens para vantajosamente alterar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos de forma a aumentar a liberação. A este respeito, estearatos servem como um veículo lipídico para a formulação, como um agente emulsificante ou surfactante e como um aumentador de liberação ou agente aumentar de penetração. Diferentes sais, hidratos e solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados para ainda ajustar as propriedades da composição resultante.
Kits
A invenção proporciona uma embalagem farmacêutica ou kit que compreende um ou mais recipientes compreendendo uma prodroga da Fórmula I útil para o tratamento ou prevenção da infecção pro vírus da Hepatite C. Em outras modalidades, a invenção fornece uma embalagem farmacêutica ou kit compreendendo um ou mais recipientes compreendendo um composto da invenção útil para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus da Hepatite C e um ou mais recipientes compreedendo um agente terapêutico adicional, incluindo, mas sem limitação, aqueles listados acima, em particular um agente antiviral, uma interferona, um agente que inibe enzimas virais ou um agente que inibe replicação viral, preferivelmente o agente terapêutico adicional é específico para HCV ou demonstra atividade anti-HCV.
A invenção também proporciona uma embalagem farmacêu- tica ou kit compreendendo um ou mais recipientes compreendendo um ou mais ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Opcionalmente associado com tal recipiente(s) pode estar uma nota forma prescrita pro uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda dos produtos farmacêuticos ou biológicos, cuja nota reflete a aprovação da agência pela fabricação, uso ou venda para administração humana.
Os agentes inventivos podem ser preparados usando rotas de reações e esquemas de sínteses como descrito abaixo, empregando as técnicas gerais conhecidas na técnica usando materiais de partida que estão prontamente disponíveis. A síntese de compostos não exem- plificados de acordo com a invenção pode ser efetuada com sucesso pelas modificações aparentes àqueles versados na técnica, por exemplo, pela proteção apropriada de grupos que interferem, pela mudança para outro reagente conhecido na técnica ou por fazer modificações de rotina nas condições de reação. Alternativamente, outras reações reveladas aqui neste documento ou geralmente conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade na preparação de outros compostos da invenção.
Preparação de Compostos
Nos esquemas de síntese descritos abaixo, a menos que de outra forma indicado todas as temperaturas são fixadas em graus Celsius e todas as partes e percentagens são em peso.
Os reagentes foram comprados de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company ou Lancaster Synthesis Ltd e foram usados sem purificação adicional a menos que de outra forma indicado. Todos os solventes foram comprados de fornecedores comerci- ais tais como Aldrich, EMD Chemicals ou Fisher e usados como recebi- dos.
As reações mostradas abaixo foram efetuadas geralmente sob uma pressão positiva de argônio ou nitrogênio a uma temperatura ambiente (a menos que de outra forma afirmado) em solventes anidros e os frascos de reação tapados com septo de borracha para introdução de substratos e reagentes via seringa. O material de vidraria foi seco em estufa e/ou seco por calor.
As reações foram analisadas por TLC e/ou analisadas por LC-MS e terminadas quando julgadas pelo consumo do material de partida. Cromatografia de camada delgada analítica (TLC) foi efetuada em placas de vidro pré-revestidas com sílica gel 60 F254 0,25 mm (EMD Chemicals) e visualizadas com luz UV (254 nm) e/ou iodo em sílica gel e/ou aquecimento com tingimento TLC tais como ácido etanólico fosfomolíbdico, solução ninhidrina, solução de permanganato de potássio ou solução de sulfato cérico. A cromatografia em camada delgada preparativa (prepTLC) foi efetuada em placas de vidro pré- revestidas com sílica gel 60 F254 0,25 mm (20 x20 cm, da Thomson Instrument Company) e visualizadas com luz UV (254 nm).
Os planejamentos foram tipicamente efetuados dobrando o volume da reação com o solvente da reação ou solvente de extração e então lavando com soluções aquosas indicadas usando 25% em volume do volume de extração a menos que de outra forma indicado. Soluções produto foram secas sobre Na2SO4 e/ou MgSO4 anidro antes da filtra- ção e evaporação dos solventes sob pressão reduzida num evaporador rotatório e anotadas como solventes removidos a vácuo. A cromatografia em coluna foi completada sob pressão positiva usando sílica gel 60 da Merck, 230-400 mesh ou 50-200 mesh de alumina neutra, ISCO Flash- cromatografia usando colunas de sílica gel pré-empacotadas RediSep ou coluna cromatográfica üash Analogix usando colunas pré-empacotadas de sílica gel SuperFlash. Hidrogenólise foi feita a uma pressão indicada nos exemplos ou em pressão ambiente.
Os espectros 1H-NMR e 13C-NMR foram registrados em um instrumento Varian Mercury-VX 400 operando a 400 MHz. Os espectros NMR foram obtidos como soluções CDCl3 (relatadas em ppm), usando clorofórmio como um padrão de referência (7,27 ppm para o próton e77,00 ppm para o carbono), CD3OD (3,4 e 4,8 ppm para os prótons e49,3 ppm para o carbono), DMSO-de (2,49 para o próton) ou interna- mente tetrametilsilano (0,00 ppm quando apropriado). Outros solventes NMR foram usados quando necessário. Quando foram relatadas multiplicidades de picos, foram usadas as seguintes abreviações: s (singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broadened), bs(broad singlet), dd(doublet de doublets), dt(doublet de triplets). Cosntantes de acoplamento, quando dadas, são reportadas em Hertz (Hz). O espectro de infravermelho (IR) foi registrado em um Es- pectômetro ATR FT-IR como óleos puros ou sólidos e quando dados são reportados em números de onda (cm1). Os espectros de massa reporta- dos são (+)-ES ou APCI(+) LC/MS conduzidos pelo Departamento de Química Analítica da Anadys Pharmaceuticals Inc. Análises elementares foram conduzidas pela Atlantic Microlab, Inc. em Norcross , GA ou pela NuMega Resonance Labs, Inc. em San Diego, CA. Pontos de fusão (mp) foram determinados em um equipamento capilar aberto e não são corrigidos.
Os caminhos de síntese descritos e procedimentos experi- mentais utilizam muitas abreviações químicas comuns, 2,2-DMP (2,2- dimetoxipropano), Ac (acetila), ACN (acetonitrila), Aliquat®336 (cloreto de trioctilmetilamônio), Bn (benzil), BnOH (álcool benzílico), Boc (tert- butoxicarbonil), B0C2O (di-terc-butildicarbonato), Bz (benzoíla), CSI (clorosulfonil isocianato), DAST (dietilaminosulfur trifluoreto), DBU (1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DCE (1,2-dicloetano), DCM (diclorometano), DEAD (dietilazodicacarboxi- lato), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (Ν,Ν-dimetilformamida), DMSO (dimetil sulfóxido), EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloreto), Et (etila), EtOAc (acetato de etila), EtOH (etanol), Et2O (éter dietílico), HATU (0-7-azabenzotriazol-l-ila)-l,l,3,3-tetrametilurô- nio hexafluorofosfato), HBTU (0-benzotriazol-l-ila)-N,N,N',N'-tetrametil- urônio hexafluorofosfato), HF (fluoreto de hidrogênio), HOAc (ácido acético), HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidrato), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), iPrOH (álcool isopropílico), IPA (álcool isopropílico), KHMDS (potássio bis(trimetilsilil)amida), KN(TMS)2 (potássio bis(trimetilsilil)amida), KOiBu (potássio terc-butóxido), KOH (hidróxido de potássio), LDA (diisopropilamina de lítio), MCPBA (ácido 3- cloroperbenzóico), Me (metila), MeCN (acetonitrila), MeOH (metanol), MTBE (metil terc-butil éter), NaCNBHs (cianoborohidreto de sódio), NaH (hidreto de sódio), NaN(TMS)2 (sódio bis(trimetilsilil)amida), NaOAc (acetato de sódio), NaOEt (etóxido de sódio), NIS (N-iodosuccinimida), Phe (fenilalanina), PPTS (piridínio p-toluenosulfonato), PS (polímero suportado), Py (piridina), pyBOP ((benzotriazol-l-ilóxi)triprrolidino- fosfônio hexafluorofosfafto), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacéti- co), TFAA (anidrido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografia em camada fina), Tol (toluil), Val (valina) e semelhantes.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 58</formula>
.5-Carbamatos da invenção podem ser preparados como mostrados no Esquema 1. O nucleosídeo 1 pode ser reagido com CIC(O)NR6R7, por exemplo, cloreto de dimetilcarbamoila, para dar o 5'- carbamato desejado 2. Os acetatos podem também ser removidos pelo tratamento com base para dar 3. O nucleosídeo 1 pode também ser reagido com cloreto de isopropilcarbonil para dar o carbonato desejado4. Os acetatos em 4 podem ser removidos com base para dar o 5'- carbonato 5.
Esquema 2
2'-Carbamatos e Carbonatos
N
N
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N °
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HO ^v 1
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O
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.2'-Carbonatos e carbamatos podem ser preparados como mostrado no Esquema 2. O nucleosídeo 6 pode ser seletivamente hidrolisado para o composto hidróxi 7. O álcool 7 pode ser reagido com cloreto de dialquilcarbamoíla para dar o 2'-carbamato desejado 8. Os acetatos em 8 podem ser removidos com base para dar o 2'-carbamato9. Ainda, o álcool 7 pode ser reagido com cloreto de isopropilcarbonila para dar o 2'-carbonato desejado 10. Os acetatos no carbonato IO podem ser removidos por tratamento com base para dar o 2'-carbonato11.
Esquema 3 Preparação de 6-Éter 5'-Carbonatos
<formula>formula see original document page 60</formula>
a. i-propilcloroformato, Base. b. Anidrido acético, piridina. c. OS-TPPP, THF d. Etanol, DEAD e. base
Como mostrado no Esquema 3, o açúcar dihidróxi pode ser seletivamente reagido com isso-propilcloroformato para formar o 5'- carbonato 12 o qual pode ser então acetilado com anidrido acético para formar 13. A amida é então ativada com polímero suportado trifenilfos- fina e subseqüente tratada com etanol e DEAD para formar o éter desejado 14. O acetato pode então ser removido com um tratamento de base para formar o éter 15.
Exemplo 1
Ácido acético 2-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-3-ila)-5- isopropoxicarboniloximetila-tetrahidro-furan-3-ila éster (4) <formula>formula see original document page 61</formula>
O composto 1 (1,50 g, 4,60 mmol; Ver Publicação Interna- cional WO 2006/066080, que é aqui incorporada neste documento por referência, pág. 56 (exemplo 3), para a síntese do composto 1) foi dissolvido em piridina (22,5 mL) e resfriado para 0°C. Isopropilclorofor- mato (9,66 mL, IM em tolueno, 9,66 mmol) foi adicionado, via bomba seringa, durante 45 min causando uma mudança de incolor para um rosa-laranja intenso. A reação foi permitida aquecer para a temperatura ambiente por 2 h então 0°C pro 8 h. A reação aquecida para a tempera- tura ambiente então vertida em 500 mL de água gelada. A camada de água foi decantada dos precipitados viscosos e pegajosos. O precipitado foi triturado 2x com DCM. Os sólidos puros foram coletados via filtração por sucção, secados em alto vácuo a 45°C para produzir 1,45 g (75%) de 4 como um sólido branco: 1HNMR (400 MHz, DMSO-de): 8,34 (H,s), 8,34 (1 lH,s), 6,90 (2H,s), 5,91 (1H, d,J = 2,0 Hz), 5,65 (1H, d,J = 7,7 Hz), 4,71 (1H, septet, J = 6,2 Hz), 4,35 - 4,42 (1H, m), 4,28 (1H, dd, Ji = 2,9 Hz, J2 = 11,5 Hz), 4,07 (1H, dd, Ji = 7,8 Hz, J2 = 11,8 Hz), 2,63 - 2,71 (1H, m), 2,06 - 2,10 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,20 (3H,s), 1,18 (3H,s), [M+H]+ a m/z 412,8. Análise calc'd para C16H20N4O7S: C, 46,60; H,4,89; N, 13,58; S,7,77. Encontrado: C, 46,23; H, 4,90; N, 13,45; S, 7,68.
Exemplo 2
Ácido carbônico 5-(5-amino-2-oxo-tiazolo[4,5d]pirimidin-3-ila)-4- hidroxi-tetrahidro-furan-2-ilametil ester isopropil éster (5) <formula>formula see original document page 62</formula>
O composto 4 (0,50 g, 1,21 mmol) foi dissolvido em MeOH (5,0 mL) e TEA (0,51 mL, 3,63 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas e aquecida a 35°C de 48 a .72 hr. A reação foi removida do aquecimento, concentrada em vácuo, então submetida a cromatografia de flash (0-100% EtOAc-DCM) produ- zindo 0,298 g (66%) de 5 como um pó branco: 1HNMR (400 MHz, DMSO-de): 8,33 (lH,s), 6,85 (2H, bs), 5,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,52 (1H, d, J= 4,1 Hz), 4,79 - 4,83 (1H, m), 4,71 (1H, septet, J = 6,2 Hz), 4,35 - .4,41 (1H, m), 4,23 (1H, dd, Ji = 3,8 Hz, J2 = 11,9 Hz), 4,06 (1H, dd, Ji = .8,0 Hz, J2= 11,9 Hz), 2,40-2,47 (1H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 1,20 (3H, d, J= 1,4 Hz), 1,19 (3H, d, J= 1,4 Hz); ), [M+H]+ a m/z 370,9. Análise cale'd para Ci4Hi8N4O6S: C, 45,40; H,4,90; N,15,13; S,8,66. Encontra- do: C, 45,07; H, 4,84; N, 14,70; S, 8,51.
Atividade Antiviral dos Compostos
Um certo número de testes pode ser empregado de acordo com a presente invenção de forma a determinar o grau de atividade antiviral de um composto da invenção tal como cultura de células, animais modelos e administração em sujeitos humanos. Os testes descritos aqui neste documento podem ser usados para testar cresci- mento viral durante o tempo para determinar as características de crescimento de um vírus na presença de um composto da invenção.
Noutra modalidade, um vírus e um composto da invenção são administrados a sujeitos animais suscetíveis de infecção com o vírus. A incidência, severidade, comprimento, carga de vírus, taxa de mortalidade da infecção, etc. pode ser comparados com a incidência, severidade, comprimento, carga de vírus, taxa de mortalidade da infecção, etc. observadas quando sujeitos são administrados com o vírus somente (na ausência de um composto da invenção). A atividade antivírus do composto da invenção é demonstrada pelo decréscimo da incidência, severidade, comprimento, carga de vírus, taxa de mortalida- de da infecção, etc. na presença do composto da invenção. Numa modalidade específica, o vírus e o composto da invenção são adminis- trados a um sujeito animal ao mesmo tempo. Em outra modalidade específica, o vírus é administrado a um sujeito animal antes do compos- to da invenção. Em outra modalidade específica, o composto da inven- ção é administrado ao sujeito animal antes do vírus.
Em outra modalidade, a taxa de crescimento do vírus pode ser testada pela amostragem de amostras de fluidos biológicos/clínicas (por exemplo, aspiração nasal, esfregão na garganta, observação, lavagem bronco-alveolar, urina, saliva, sangue ou soro) de sujeitos humanos ou animais em múltiplos pontos no tempo pós-infecção seja na presença ou ausência de um composto da invenção e medindo os níveis do vírus. Em modalidades específicas, a taxa de crescimento de um vírus é testada ao acessar a presença do vírus em uma amostra após crescimento em cultura de células, crescimento em um meio de crescimento permitido ou crescimento em sujeito usando qualquer método bem conhecido na técnica, por exemplo, mas sem limitação a, teste de imunidade (por exemplo, ELISA; para discussão em relação ao ELISA Ver, por exemplo, Ausubel e colaboradores, eds. 1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York em 11.2.1), coloração com imunofluorescência ou análise imunob- Iot usando um anticorpo que reconhece imuno-especificamente o vírus a ser testado ou detecção de um ácido nucléico específico do vírus (por exemplo, pela Southern blot ou análise RT-PCR etc.). Em uma modalidade específica, titulação viral pode ser de- terminada pela obtenção de amostras de fluidos biológicos/clínicas de células infectadas ou um sujeito infectado, preparação de uma diluição serial da amostra e infecção de uma monocamada de células que são suscetíveis a infecção com o vírus (por exemplo, células primárias, linhagens de células transformadas, amostras dos tecidos do paciente, etc.) em uma diluição do vírus que permita a emergência de placas únicas. As placas podem então ser contadas e a titulação viral expressa como unidades de formação de placas por milímetro da amostra.
Em uma modalidade específica, a taxa de crescimento de
um vírus em um sujeito pode ser estimada pela titulação de anticorpos contra o vírus no sujeito. A titulação de soro de anticorpos pode ser determinada por qualquer método bem conhecido na técnica, por exemplo, mas sem limitação, a quantidade de anticorpo ou fragmento de anticorpo em amostras de soro pode ser quantificada, por exemplo, por ELISA. Além disso, a atividade in vivo de um composto da Fórmula I pode ser determinada ao diretamente administrar o composto a um animal teste, coleta dos fluidos biológicos (por exemplo, aspiração nasal, esfregão na garganta, observação, lavagem broncoalveolar, urina, saliva, sangue ou soro) e testar o fluido para a atividade anti-vírus.
Em modalidades onde amostras a serem testadas para os níveis de vírus são amostras de fluidos biológicos/clínicas (por exemplo, aspiração nasal, esfregão na garganta, observação, lavagem bronco- alveolar, urina, saliva, sangue ou soro), as amostras podem ou não conter células intactas. Amostras de sujeitos contendo células intactas podem ser diretamente processadas, enquanto isolados sem células intactas podem ou não ser primeiro posta em cultura em uma linhagem de células permissivas (por exemplo, células primárias, linhagens de células transformadas, amostra de tecidos de paciente, etc) ou meio de crescimento (por exemplo, LB caldo/agar, YT caldo/agar, sangue agar, etc). Suspensões de células podem ser separadas por centrifugação a, por exemplo, 300x g pr 5 minutos na temperatura ambiente, seguido por uma lavagem PBS, pH 7,4 (livre de Ca++ e Mg++) sob as mesmas condições. As pelotas de célula podem ser resuspensas em um volume pequeno de PBS para análise. Isolados clínicos primários contendo células intactas podem ser misturados com PBS e centrifugados a 300x g por 5 minutos na temperatura ambiente. Muco é removido da interfa- ce com uma ponta de pipeta estéril e as pelotas de célula podem ser lavadas uma vez mais com PBS sob as mesmas condições. As pelotas podem então ser re-suspensas em um pequeno volume de PBS para análise.
Em outra modalidade, um composto da invenção é adminis- trado a um sujeito humano infectado com um vírus. A incidência, severidade, comprimento, carga de vírus, taxa de mortalidade da infecção, etc. observado em sujeitos humanos infectados com um vírus na ausência de um composto da invenção ou em presença de um placebo. A atividade anti-vírus do composto da invenção é demonstrada por um decréscimo da incidência, severidade, comprimento, carga de vírus, taxa de mortalidade da infecção, etc. na presença do composto da invenção. Qualquer método conhecido na técnica pode ser usado para determinar a atividade antiviral em um sujeito tal como aqueles descri- tos previamente.
Além disso, a atividade in vivo de uma prodroga da Fórmula I pode ser determinada ao diretamente administrar o composto a um sujeito animal ou humano, coleta de amostra de fluidos biológi- cos/clínicas (por exemplo, aspiração nasal, esfregão na garganta, observação, lavagem bronco-alveolar, urina, saliva, sangue ou soro) e testar as amostras de fluidos biológicos/clínicas para a atividade antiviral (por exemplo, pela adição de células em culturas na presença do vírus).
Metabolismo das Prodrogas de Fórmula I As prodrogas da Fórmula I da presente invenção devem ser me- tabolizadas para 5-amino-3-(3'-deoxi-p-d-ribofuranosil)-tiazol[4,5-d]piri- midin-2,7-diona (16) para servirem como pro-drogas efetivas.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Os hepatócitos freqüentemente são usados para acessar o grau ao qual um composto pode ser transformado no corpo de um animal e é sabido que tais transformações podem variar com hepatóci- tos de espécies diferentes de um modo que reflete o metabolismo no animal inteiro. Ver Seddon T. e colaboradores, Biochem Pharmacol, 38(10), 1657-65 (1989).
Foi efetuado um estudo para avaliar a estabilidade metabó- Iica dos compostos 4 e 5 da Fórmula I na presença de hepatócitos de macaco cinomolgus frescos e monitorar a formação de 5-amino-3-(3'- deoxi-p-d-ribofuranosil)-tiazol[4,5-d]pirimidin-2,7-diona (16) (Ver publicação internacional WO 2006/066080, que é aqui incorporada neste documento por referência, pág, 109, (síntese do mesmo, Exemplo 40) e pág 137 (produção de IFN-α)). Para comparação, a estabilidade metabólica do famciclovir foi também acessada.
Preparação da Suspensão de Hepatócito Fresco
A suspensão de hepatócito de macaco cinomolgus fresco foi comprada de CellzDirect (Tucson, AZ). O tampão Krebs-Henseleit (KHB) foi comprado da Sigma (St. Louis, MO). A suspensão de hepatócito de macaco cinomolgus foi prepa- rada a partir de hepatócitos de macaco cinomolgus frescos em KBH a uma concentração de 1,25 molhões de células/mL. A concentração de incubação final (após a adição do artigo teste) foi 1,0 milhões de célu- las/mL.
Preparação de Soluções Reservas
Soluções reservas de DMSO de 4 e S (IOmM) foram prepa- radas como a seguir:
<table>table see original document page 67</column></row><table> Incubações
Foram preparadas suspensões de reação em tubos removí- veis de 96 poços, cada um contendo 320 μΐ^ de suspensão de hepatócito de macaco cinomolgus fresco a uma densidade de 1,25 milhões de células por mL e 40 μι de KBH. As misturas acima foram pré- incubadas abertas a 37°C, 95% de umidade e 5% de CO2 por 30 minutos. As reações foram iniciadas pela adição de 40 μί do artigo teste a uma concentração de IOx a cada tubo para alcançar as concentrações finais de 50 μΜ para os artigos testes e 1 milhão/ mL de densidade de células. A suspensão da reação em cada tubo foi misturada pela inversão do tubo diversas vezes. Os tubos foram incubados a 37°C sob .95% de umidade e 5% de3 CO2.
Preparação de Amostras para Análise Em períodos de tempo pré-determinados, as reações foram terminadas pela transferência de uma alíquota de 50 μΐ^ da suspensão da reação em uma placa de 96 poços contendo 150 μΐ, da solução de parada por poço. A composição da solução de parada foi a seguinte: acetonitrila contendo 1 μ§/πιΙ, de nebularina como um padrão interno e 0,l%de ácido fórmico.
As curvas de calibração foram preparadas do seguinte mo- do: Para 80 μl de suspensão de célula (a uma densidade de célula de 1,25 milhões/mL), 10 μl. de KBH e 10 μl. da concentração apropriada do composto em KBH foram adicionados. Após mistura, 50 μΙ, de cada suspensão foi imediatamente transferido para 150 μΐ^ da solução de parada em uma placa de 96 poços.
Todas as amostras paradas foram mantidas em gelo molha- do até que elas fossem processadas para análise. Elas foram então misturadas usando um Vortexer Multi-Tubo de topo de bancada (VWR Scientific Products) por aproximadamente 30 segundos e centrifugadas a 4.000 rpm (3.220 rcf) pr 10 minutos a 4°C. O sobrenadante limpo (100 μι») foi transferido para dentro de um poço profundo limpo em placa de 96 poços, evaporado até a secagem sob nitrogênio, reconstituí- da em 100 μΙ, de 95:5 água:acetonitrila e analisada quanto a forma original e metabólitos do artigo teste usando um método apropriado LC/MS/MS.
Bioanálise
Os compostos foram quantificados em um instrumento API3000 LC/MS/MS no modo ESI-Positivo MRM. Um resumo dos resultados da degradação da prodroga e geração do produto é dado na Tabela 1. Tabela 1
Concentração do Produto Metabolizado Formado em Hepatócitos de Macaco Cinomolgus após 2 h. de Incubação
de 50 μΜ de uma Prodroga da Fórmula I
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Em hepatócitos de macaco cinomolgus frescos os compostos 4 e 5 são metabolizados para produzir o correspondente 6-oxi metabólito 16 e famciclovir produz penciclovir.
Experimentos em Animais PK
O acesso à capacidade dos compostos da presente invenção de liberarem o composto original para a circulação sistêmica após dosagem oral foi acessada por métodos bem conhecidos na técnica. Cada com- posto teste pode ser formulado dentro de uma solução para dosagem oral pela dissolução do composto seja em tampão aquoso tal como PBS em pH 3 ou pH 7, em uma solução de 100% de propileno glicol ou em uma solução contendo um solubilizante tal como Cremophor EL, Tween 80 ou PEG400. A solução do composto é dosada por alimentação forçada a macacos cinomolgus, geralmente usando um grupo de quatro animais para cada experimento. Amostras de plasma são coletadas dos animais em diversos períodos de tempo (usualmente, de 6 a 12 períodos de tempo foram usados) dentro de 24 horas. As amostras de plasma são resfriadas rapidamente após coleta e então cultivadas imediatamente antes da preparação da amostra para bioanálise. Bioanálise
Uma alíquota (usualmente 50 μΙ>) de cada amostra coletada nos estudos de animal PK ou estudos in vitro é parada com acetonitrila (3:1 razão acetonitrila para plasma) contendo um padrão interno (usualmente, nebularina). A suspensão é centrifugada a 14.000 rpm por .5-10 min. Uma alíquota do sobrenadante resultante é transferida para um vaso limpo e seco com nitrogênio. A amostra seca é reconstituída e submetida a análise por LC-MS/MS com detecção de MRM (monitora- mento de reações múltiplas).
Os padrões de calibração são preparados por diluição serial de um padrão concentrado inicial do analito seja com plasma animal ou meio de cultura de célula. Padrões de calibração são preparados para análise LC-MS/MS como descrito acima para amostras de animal PK. A análise LC-MS/MS é efetuada em um modo de batelada com uma curva de calibração combinada com pelo menos dois conjuntos de padrões de calibração, postas juntas as amostras de estudo. Um traço LC-MS/MS para ambos o analito e o padrão interno é integrado e a razão das áreas de seus picos é usada para calcular a resposta relativa de analito em ambos as amostras de estudo e os padrões de calibração. As curvas de calibração são obtidas pelo ajuste das respostas e concentrações padrões dos padrões de calibração à equação mais simples (isto é, linear ou quadrática), com o mais simples fator ponderai (isto é, ne- nhum, l/x ou l/x2). A aceitação das curvas de calibração é baseada na precisão das concentrações dos padrões calculadas de volta. Um padrão é aceito se a precisão está dentro de 15% para todos os padrões, exceto para o limite inferior da quantificação para o qual 20% é aplicado. A curva de calibração ajustada é usada para calcular a quantidade de analito nas amostras. A faixa dinâmica útil da curva de calibração é 1-5 ng/mL para 2.000-10.000 ng/mL.
Cálculos PK O perfil concentração-tempo no plasma do composto origi- nal após administração oral de uma dose conhecida do composto foi usado para calcular uma AUC (área sob a curva) do 16 na circulação sistêmica. A AUC é normalizada de acordo com o teor teórico de 16 baseado no peso molecular.
Indução IFN-α a Partir de
Células Mononucleares do Sangue Periféricas
Células mononucleares do sangue periféricas (PBMCs) são preparadas por métodos padrões a partir de sangue humano e são primariamente compreendidas de monócitos, células NK, células dendríticas circulantes e ambas células TeB. Resumidamente, elas são purificadas pela centrifugação de gradiente de densidade a partir de uma camada leucocitária ("buffy coat"), a qual é o componente do sangue inteiro que contém leucócitos e plaquetas. De fato, camadas leucocitárias são preparados pela centrifugação de todo o sangue e isolamento da camada de creme fino colorido entre a camada de plasma superior e a porção da célula vermelha do sangue inferior da mistura separada.
Purificação do PBMC
Camadas leucocitárias doadoras coletadas frescas são obti- das do banco de sangue de San Diego. Os PBMCs são isolados das camadas leucocitárias usando gradiente histopaque-1077 (Sigma), essencialmente como descrito no protocolo do fabricante. Camadas leucocitárias são transferidas em tubos centrífugos de 50 mL e PBS é adicionado a um volume total de 35 mL. A seguir 10 mL de histopaque- .1077 foi respousado no fundo de cada tubo, o qual é então centrifuagdo a 259x g por 30 minutos na temperatura ambiente sem parada em uma centrífuga 5804 R (Eppendorf). O nível PBS de topo de cada tubo é removido e descartado e a camada leucocitária transferida para um tubo novo. O volume total é completado para 50 mL com PBS e os tubos foram então centrifugados por 10 minutos a 259x g na temperatura ambiente. As células foram lavadas Além disso por 3 vezes com PBS desta maneira.
A pelota de célula (PBMC) é, então, suspensa novamente em
meio completo de 30-40 mL (RPMI). Os PBMCs são semeados ou a 2,5 ou 7,5 χ 106 células/mL em meio completo (semeaduras de 1x e 3x , respectivamente) e permitidas descansar durante a noite antes da exposição do composto por 24 horas. As células e meio são então coletados, centrifugados por 5 minutos a 735x g em um microfuga 5415 C (Eppendorf) na temperatura ambiente e o sobrenadante analisado por IFN-α ELISA.
A capacidade das prodrogas da Fórmula I para demonstrar características de liberação oral favoráveis e para induzir respostas imunes quando administradas pro uma rota selecionada pode ser comparada com os resultados de experimentos similares com compos- tos descritos na literatura. Aqui incorporados por referência em suas totalidades estão as Patentes US 5.041.426 e 4.880.784 e aplicação das Patentes US 10/861.430 (Publicação da Aplicação da Patente US 2005/0070556) e 11/304.691, depositada em 16 de dezembro de 2005, a qual revela, inter alia, indução de INF-ada isatoribina.
Deve ficar entendido que a descrição precedente é exempli- ficativa e explanatória em sua natureza e pretende ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Através da rotina da experimentação, o técnico no assunto reconhecerá modificações aparentes e variações que podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção. Assim, pretende-se que a invenção seja definida não pela descrição acima, mas pelas Reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Claims (12)

"Composto, Composição Farmacêutica e Métodos de Modulação das Atividades Imuno da Citocina, de Tratamento de Infecção de Vírus da Hepatite C em Paciente e de Tratamento de Desordem de Proliferação Relacionada em Mamífero Carecido do Mesmo" Reivindicações
1. Composto, caracterizado por que é da Fórmula I <formula>formula see original document page 73</formula> em que R1 é NH2 ou -NCH=NR6R7, R2 é H, OH ou -OR5, R3 é OH, -0C(0)Ci-Ci8alquil, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7 ou um racêmico, L-, ou um grupo de aminoácido D -OC(O)CHR8NHR9, R4 é OH, -OC(O)Ci-Ciealquil, -OCO2R5, -OC(O)NR6R7 ou um racêmico, L-, ou grupo de aminoácido D -OC(O)CHR8NHR9, R5 é -C1 - C7alquil, R6 e R7 são independentemente -Ci-Cyalquil ou junto com átomo de nitrogênio a que estão fixados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, R8 é H ou -C1 de Cyalquil, R9 é H, -C1 - Cyalquil, -C(O)RS, ou -C02R5, em que pelo menos um de R3 ou R4 é -0C02R5, -OC(O)NReR7 ou um racêmico, L-, ou grupo de aminoácido D -OC(O)CHR8NHR9, em que o alquil acima é opcionalmente substituído por 1-4 substituin- tes selecionados a partir de hidrogênio, alquilamina, amino, aril, cicloalquil, heterociclil, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidroxialquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamina, C1-C6 dialquilamina, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil, em que cada um pode ser interrompido por um ou mais hetero átomos, carboxil, ciano, halo, hidroxi, mercapto, οχο, tioalquil, -C(0)2-( Ci-Cealquil, -C(0)2-(aril), -C(0)2-(cicloalquil), -C(0)2-(heterociclil), -0-(Ci-C6 haloalquil), -O-aril, -O-heterociclil, -NHC(0)-(Ci-C6 alquil), -NHC(C)HCi-C6 alquenil), -NHC(0)-(aril), -NHC(0)-(cicloalquil), -NHC(O)- (heterociclil), -NHS(O)2-(Ci-Cealquil), -NHS(0)2-(aril), -NHS(O)2- (cicloalquil) e -NHS(0)2-(heterociclil), em que cada dos substituintes acima pode ser opcionalmente ainda substituído por 1-5 substituintes selecionados a partir de amino, Ci-Cô alquilamina, Ci-Ce dialquilamina, Ci-Cõ alquil, Ci-Cõ alcoxi, Ci-Ce alquenil, Ci-Cõhidroxil e Ci-Cõ hidroxialquil, cada um opcionalmente substituído por ciano, halo e nitro ou um sal de farmaceuticamente aceitável, hidrato ou um estereoisôme- ro do mesmo.
2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R1 é NH2.
3. Composto, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que R2 é H ou OH.
4. Composto, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por que R3 é -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7 e R4 é OH, -OC(O)Ci-Ciealquil, -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7.
5. Composto, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por que R4 é -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7 e R3 é OH, -OC(O)Ci-Ciealquil, -OCO2R5 ou -OC(O)NR6R7.
6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é selecionado a partir de <formula>formula see original document page 76</formula>
7.Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com a Reivindicação 1.
8. Método de Modulação das Atividades Imuno da Citocina em Paciente, caracterizado por que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeutica ou profilaticamente efetiva de um composto da Reivindicação 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Método de Tratamento de Infecção de Vírus da Hepatite C em Paciente, caracterizado por que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeutica ou profilaticamente efetiva de um composto da Reivindicação 1.
10. Método de Tratamento de Desordem de Proliferação Relacio- nada em Mamífero Carecido do Mesmo, caracterizado por que compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamen- te efetiva de um composto da Reivindicação 1.
11. Método de Tratamento de Desordem de Proliferação Relacio- nada em Mamífero Carecido do Mesmo, de acordo com a Reivindica- ção 10, caracterizado por que a desordem é o crescimento anormal de células.
12. Método de Tratamento de Desordem de Proliferação Relacio- nada em Mamífero Carecido do Mesmo, de acordo com a Reivindica- ção 10, caracterizado por que a desordem é câncer.
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