BRPI0713695A2 - preparação combinada, uso da mesma, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
PREPARAçãO COMBINADA, USO DA MESMA, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção diz respeito ao uso de uma preparação combinada de SLV308 ou seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos (I), (II). e L-DOPA, para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de distúrbios que requerem recuperação de função dopaminérgica, em particular mal de Parkinson e síndrome das pernas inquietas.
Description
"PREPARAÇÃO COMBINADA, USO DA MESMA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
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SUMÁRIO: CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A invenção diz respeito ao uso de uma preparação combinada de SLV308 ou seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos:
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SLV308 N-OXidO de SLV308
e L-DOPA, para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de distúrbios que requerem recuperação de função dopaminérgica, em particular mal de Parkinson e síndrome das pernas inquietas. FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Tremores constantes nas mãos e pernas, movimentos do corpo que gradualmente se tornam mais difíceis, mais lentos e mais fracos e expressões faciais tipo máscara, são sintomas que foram observados em toda a história da humanidade. Em 1817, James Parkinson descreveu este conjunto de sintomas como "paralysis agitans" e logo depois a doença foi nomeada depois do médico que primeiramente a descreveu em detalhe. A causa patológica do mal de Parkinson envolve a destruição das células nervosas na substância negra, a parte do cérebro envolvida com movimentos musculares. Perda em torno de 80 % da dopamina estriatal no mal de Parkinson resulta em sintomas cardinais de aquinesia, rigidez e bradiquinesia (Hornykiewicz, 1966). Pacientes têm problemas no início do movimento e apresentam instabilidade postural e perda de coordenação.
A farmacoterapia atual para mal de Parkinson é baseada na recuperação de função dopaminérgica (Blandini, 2000; LledO, 2000). Dopamina não cruza a barreira cerebral do sangue e não pode, desta forma, ser usada para tratar mal de Parkinson, seu precursor imediato, L-DOPA (o enanciômero levorrotatório de 3,4-diidroxifenilalanina, também referida como levodopa) é usado em vez dela, em virtude de penetrar no cérebro onde ele é descarboxilado a dopamina. Mas levodopa é descarboxilada nos tecidos periféricos também. Assim, somente uma pequena porção de levodopa administrada é transportada para o cérebro. Carbidopa inibe a descarboxilação de levodopa periférica, mas não pode em si cruzar a barreira cerebral do sangue e não tem nenhum efeito no metabolismo de levodopa no cérebro. A combinação de carbidopa e levodopa é considerada o tratamento mais efetivo para sintomas de mal de Parkinson. No entanto, certas limitações se tornam aparentes em dois a cinco anos depois do início da terapia. A medida em que a doença progride, o benefício de cada dose se torna menor ("o enfraquecimento do efeito") e alguns pacientes flutuam imprevisivelmente entre mobilidade e imobilidade ("o efeito ativo-inativo"). Períodos "ativo" são normalmente associados a altas concentrações de levodopa plasmática e freqüentemente incluem movimentos involuntários abnormais, isto é, disquinesias. Períodos "inativo" foram correlacionados a baixa levodopa plasmática e episódios de bradicinética (Jankovic, 1993; Rascol, 2000). Isto sugeriu aos médicos atrasar o início do tratamento com L-DOPA pelo tratamento anterior com agonistas dopaminérgicos.
Entretanto, o uso de agonistas do receptor de dopamina completos, tais como apomorfina, bromocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol ou ropinirol, também tem suas limitações: Eles iniciam disquinesias, induzem sintomas tipo psicóticos incluindo alucinações, hipotesão ortostática, sonolência e outros efeitos colaterais (Lozano, 1998; Bennett, 1999). Sugeriu-se que isto pode se sobreposto usando agonistas do receptor D2/3 de dopamina parciais (isto é compostos que não estimulam maximamente os receptores D2/3 de dopamina) (Jenner 2002). Tais compostos hipoteticamente seriam capazes de estimular receptores D273 de dopamina quando o tônus dopaminérgico é baixo, embora seja capaz de contrapor-se ao estímulo excessivo do receptor D2 de dopamina quando o tônus dopaminérgico é alto, resultando assim em "estabilização" da transmissão dopaminérgica no cérebro (Jenner, 2002).
Agonistas do receptor 5-HTiA podem aliviar a indução de disquinesia, uma vez que o agonista do receptor 5-HTia tandospirona reduziu disquinesia em pacientes de mal de Parkinson tratados com L-DOPA (Kannari, 2002) e efeitos colaterais extrapiramidais induzidos por haloperidol em primatas (Christoffersen, 1998). Mais recentemente sugeriu-se que sarizotan, um agonista do receptor 5-HTiA e ligante do receptor de dopamina, podem aliviar sintomas discinéticos (Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, 2001). A presença de agonista do receptor 5-HT]A pode ser benéfica aos efeitos terapêuticos de um agonista do receptor D2/3 parcial (Johnston, 2003).
Recentemente, diferentes preparações combinadas contendo L- DOPA e um ou mais outros inibidores enzimáticos foram introduzidos. Bem conhecidas são as combinações L-DOPA/carbidopa (por exemplo, Sinemet®), L-DOP A/benserazida (por exemplo, Madopar®) e L- DOPA/carbidopa/entacapona (por exemplo, Stalevo®, (Jost, 2005)). Mais recentemente, inibidores de atecolamina-O-metiltransferase (COMT) , tais como tolcapona e entacapona foram propostos como terapia adjuntiva a L- DOPA. Estes compostos estendem a meia-vida plasmática de L-DOPA, sem significativamente aumentar Cmax. Assim, eles diminuem a duração do enfraquecimento, mas tendem a aumentar a intensidade dos efeitos colaterais na dose de pico incluindo disquinesias de dose de pico. Tolcapone parece induzir significativa toxicidade no fígado em uma pequena porcentagem de pacientes. Uma outra estratégia dirigida para o abaixamento do metabolismo da dopamina é o uso de inibidores da monoamina oxidase-B (MAO-B) em combinação com L-DOPA. A administração de inibidores da ΜΑΟ, entretanto, é associada a inúmeros efeitos colaterais debilitantes que limitam seu uso. Estes efeitos incluem, por exemplo, náusea, vertigem, tontura, desmaio, dor abdominal, confusão, alucinações, boca seca, sonhos intensos, disquinesias e dor de cabeça. Características para a preparações combinadas é que elas existem em muitas diferentes combinações de dose, em virtude de durante o curso da doença normalmente maiores doses de L-DOPA serem necessárias para manter os sintomas sob controle. Preparações combinadas na forma de comprimidos contendo quantidades fixas de medicamentos são fáceis de usar, mas simultaneamente também oferecem flexibilidade limitada. Uma ilustração do fato que combinações fixas não são universalmente usadas é, por exemplo, o uso do inibidor seletivo da MAO-B selegilina no tratamento de mal de Parkinson. No estágio inicial da doença, selegilina pode ser dada como monoterapia: o composto diminuirá o metabolismo da dopamina endógena suficiente para manter os sintomas nos limites toleráveis. Nos estágios tardios da doença, o uso de L-DOPA pode se tornar necessário. Quando a eficácia de L-DOPA começa a enfraquecer, normalmente a primeira solução para o problema é o uso de um inibidor de descarboxilase tipo carbidopa (ver anteriormente) e também quando se torna insuficiente, a co-terapia com selegilina irá restaurar a eficácia de L-DOPA reduzindo a parada da dopamina gerada do L-DOPA. Assim, na prática, L-DOPA e selegilina são administradas em preparações separadas que podem ser dadas simultânea ou seqüencialmente.
Vítimas seriamente afetadas pela síndrome das pernas inquietas (RLS; também conhecida como síndrome de Ekbom), são virtualmente incapazes de permanecer sentadas ou mesmo ainda paradas. Atividades que requerem a manutenção do descanso motor e estímulo cognitivo limitado, tais como transporte (carro, avião, trem, etc.) ou acompanhamento de reuniões mais longas, conferências, cinemas ou outros desempenhos, se tornam difíceis, se não impossíveis. Torturados por estas sensações que se tornam mais severas à noite, pacientes RLS acham que dormir é virtualmente impossível, adicionando à diminuição da qualidade de suas vidas. O impulso para se mover, que aumenta nos períodos de descanso, pode ser completamente dissipado pelo movimento, tal como caminhar. Entretanto, uma vez que o movimento pára, os sintomas voltam com maior intensidade. Se um paciente RLS for forçado a permanecer na posição, os sintomas continuarão a aparecer tipo uma mola carregada e, eventualmente, as pernas involuntariamente se moverão, aliviando os sintomas imediatamente. Os movimentos rítmicos ou semi-rítmicos das pernas são observados se o paciente tende a permanecer na mesma posição (Pollmacher, 1993). Estes movimentos são referidos como disquinesias-enquanto-acordado (DWA) (Hening, 1986) ou mais comumente, movimentos límbicos periódicos enquanto acordado (PLMW). Clinicamente, RLS é indicado quando quatro critérios de diagnóstico são encontrados: (1) uma sensação de um impulso de mover os membros (normalmente as pernas); (2) descanso motor reduz as sensações; (3) quando no repouso, os sintomas retornam ou pioram; e (4) variação circadiana acentuada na ocorrência ou severidade de sintomas RLS; isto é, sintomas pioram no anoitecer e à noite (Allen, 2001).
Os tratamentos atuais para RLS são variados e atormentados com efeitos colaterais indesejáveis. Terapias incluíram a administração de agonistas de dopamina, outros agentes dopaminérgicos, benzodiazepinas, opiáceos e anticonvulsivantes. Nos casos onde RLS resulta de uma condição secundária, tais como gravidez, doença renal no estágio final, tratamento com eritropoietina ou deficiência em ferro, a remoção da condição, tal como nascimento ou tratamento com suplemento de ferro tradicional, pode reduzir ou eliminar os sintomas pelo menos em alguns casos (Allen, 2001). Entretanto, RLS resultante de condições não secundárias (RLS "idiopático"), apresenta um melhor desafio de tratamento. Agentes dopaminérgicos, tal como levodopa geralmente fornecem tratamento inicial efetivo, mas com o uso contínuo, o aumento da tolerância e sintoma ocorre em cerca de 80 % de pacientes RLS (Allen, 1996); esta complicação também é comum para agonistas da dopamina (Earley, 1996). As outras alternativas, benzodiazepinas, opiáceos e anticonvulsivantes não são tão uniformemente eficazes quanto os agentes dopaminérgicos (Chesson51999; Hening, 1999). A despeito da mudança nos seus regimes de tratamento, 15-20 % dos pacientes acharam que todas as medicações são inadequadas em virtude de efeitos adversos e benefício de tratamento limitado.
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SLV308, monocloridrato de 7-[4-metil-l-piperazinil]-2(3H)- benzoxazolona, se liga a receptores tipo D2 de dopamina e receptores 5-ΗΤ1Α· Ele é um agonista parcial de receptores D2/3 de dopamina e um agonista completo de receptores 5-HTia de serotonina. Em receptores D2,l de dopamina humanos clonados SLV308 agiu como um agonista do receptor D2 potente, mas parcial (pEC50=8,0 e pA2=8,4) com uma eficácia de 50 % no acúmulo de AMPc estimulado por forscolina. Em receptores D3 de dopamina recombinantes humano, SLV308 agiu como um agonista parcial na indução de ligação [35S]GTPγS (67 % da dopamina), teve um maior grau de potência comparada a quinpirol (pEC5o=9,2) e antagonizou a indução de dopamina de ligação [35S]GTPγS (pA2=9.0). SLV308 agiu como um agonista completo do receptor 5-HT1A no acúmulo de AMPc induzido por foscolina em receptores 5-HT1A humanos clonados (pEC50=6.3) similar ao agonista do receptor 5- HT1A 8-OH-DPAT. Em fatias estriatais de rato SLV308 a foscolina atenuada dependente da concentração estimulou o acúmulo de APMc, conforme esperado para um agonista do receptor D2/3 de dopamina. SLV308 antagonizou o efeito inibitório de quinpirol na liberação de [3H]dopamma estimulada por K+ (pA2=8,5) de fatias estriatais de rato. No mesmo paradigma o agonista D2 parcial tergurida demonstrou um maior grau de antagonismo na presença de quinpirol (pA2=10,3) similar ao haloperidol antagonista D2 (pA2=9,3), mas menos que SLV308 (pA2=8,5). Em conclusão, SLV308 combina antagonismo parcial de alta potência em receptores D2/3 de dopamina (que agem como um estabilizador de dopamina) com agonismo do receptor 5- HTia de serotonina de baixa potência e completa eficácia. (WO 00/29397; Feenstra, 2001; Johnston, 2001a,,b; Hesse/ink, 2001, 2003, McCreary, 2001, 2006; Wolf,2003). No WO 2007/023141 descreveu-se que in vivo o N-óxido de SLV308 é rapidamente convertido ao SLV308, assim funcionando como "pró-medicamento".
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção foi desenvolver um tratamento tão efetivo quanto L-DOPA, mas sem seus efeitos colaterais: Em particular sem seu "efeito vai-volta" característico, causando disquinesias durante períodos "ativo" e episódios bradicinéticos durante o período "inativo".
Surpreendentemente, em estudos em micos tratados com MPTP, um modelo animal com valor previsível para mal de Parkinson, observou-se que o tratamento combinado com L-DOPA e SLV308 reduziu atividade locomotora de pico observada depois de L-DOPA sozinha, de maneira tal que a hiperatividade não foi observada. A duração da atividade tempo "inativo") depois de L-DOPA foi maior pela co-administração de SLV308.
O assunto em questão da invenção são preparações combinadas de SLV308 ou seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis, hidratos ou solvatos destes e L-DOPA e, opcionalmente, um inibidor da descarboxilase e/ou, opcionalmente, um inibidor de COMT, e/ou, opcionalmente, um inibidor de MAO-B, para uso simultâneo, separado ou seqüencial na terapia de distúrbios que requerem recuperação de função dopaminérgica, em particular mal de Parkinson e "Síndrome das pernas inquietas".
A invenção diz respeito ao uso de SLV308 ou seu N-óxido, um "pró-medicamento" verdadeiro, nos casos em que um L- DOPA induz disquinesias, ou pode ser previsto para induzir disquinesias. Em tais casos, as atividades farmacológicas específicas do composto, viz., agonismo parcial nos receptores de dopamina-D2 e dopamina-D3, bem como receptores de agonismo completo em 5-HTia de serotonina, resultam em um bloqueio das disquinesias sem redução do efeito terapêutico de L-DOPA.
A presente invenção diz respeito a formulações farmacêuticas, compreendendo:
(i) SLV308, seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis, hidratos ou solvatos destes, e:
(ii) L-DOPA, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto adicional da presente invenção diz respeito a kits de partes compreendendo: (i) um vaso contendo SLV308, seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis, hidratos ou solvatos destes, opcionalmente em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e:
(ii) um vaso contendo L-DOPA, opcionalmente em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e:
(iii) instruções para a administração seqüencial, separada ou simultânea de SLV308 e o L-DOPA, a um paciente em necessidade deste.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método de preparar um kit de partes da forma aqui definida, cujo método compreende colocar um componente (i), da forma definida anteriormente, em associação com um componente (ii), da forma definida anteriormente, rendendo assim os dois componentes adequados para administração em conjunto um com o outro. Colocar os dois componentes em associação um com o outro, inclui que componentes (i) e (ii) podem ser:
(i) fornecidos como formulações separadas (isto é independentemente uma da outra), que são subseqüentemente colocadas juntas para uso em conjunto uma com a outra e terapia de combinação; ou
(ii) embalados e apresentados juntos como componentes separados de uma embalagem de "combinação para uso em conjunto uma com a outra na terapia de combinação.
Ainda um outro aspecto da invenção diz respeito a métodos para o tratamento de um paciente que sofre de, ou é suscetível a, uma condição em que a recuperação de função dopaminérgica é necessária ou desejada, cujo método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz total de:
(i) SLV308, seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis, hidratos ou solvatos destes, opcionalmente em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; em conjunto com:
(ii) L-DOPA, opcionalmente em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda um outro aspecto da invenção diz respeito ao uso de formulações farmacêuticas, compreendendo:
(i) SLV308, seu N-óxido, ou sais farmacologicamente aceitáveis, hidratos ou solvatos destes, e:
(ii) L-DOPA, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição em que a recuperação de função dopaminérgica é requerida ou desejada.
DEFINIÇÕES
Exemplos de inibidores da descarboxilase são: carbidopa e benserazida. Exemplos de inibidores da catecolamina-O-metil transferase (COMT) são: entacapona, nitecapone e tolcapona e inibidores da monoamina oxidase-B (MAO-B) incluem: deprenil, (-)-deprenil (selegilina), desmetildeprenil, N-propargil-l-(R)-aminoindan (rasagalina), fenelzina (nardil), tranilcipromina (parnato), CGP3466, furazolidona, isocarboxazid, pargilina, meticlotiazida e procarbazina. Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que quer o termo "cerca de" seja usado explicitamente ou não, cada quantidade dada aqui significa referir-se ao valor dado real e também entende-se referir-se à aproximação a tal valor dado que razoavelmente seria inferido pelo versado na tecnologia, incluindo aproximações em virtude das condições experimentais e/ou de medição para tal dado valor.
Em toda da descrição e nas reivindicações desta especificação a palavra "compreende" e variações da palavra, tais como "compreendendo" e "compreendido" não se destina a excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
O termo "composição" da forma aqui usada engloba um produto compreendendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas. Com relação às composições farmacêuticas, este termo engloba um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de qualquer um de dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. No geral, composições farmacêuticas são preparadas colocando o ingrediente ativo uniforme e intimamente em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos e então, se necessário, modelando o produto na formulação desejada. A composição farmacêutica inclui suficiente de composto objeto ativo para produzir o efeito desejado mediante o progresso ou condição das doenças. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição preparada misturando um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor deste.
No contexto deste pedido de patente, o termo "preparação combinada" compreende tanto as combinações verdadeiras, significando SLV308 e outros medicamentos fisicamente combinados em uma preparação tal como um comprimido ou fluido de injeção, bem como "kit-de-partes", compreendendo SLV308 e L-DOPA em formas de dosagem separadas, junto com instruções para uso, opcionalmente com dispositivos adicionais para a obediência com a administração dos compostos do componente, por exemplo, rótulos ou desenhos. Com combinações verdadeiras, a farmacoterapia por definição é simultânea. Os conteúdos do "kit-de-partes", pode ser administrado tanto simultaneamente quanto em diferentes intervalos de tempo. A terapia sendo tanto concomitante quanto seqüencial dependerá das características dos outros medicamentos usados, características tipo início de ação e duração da ação, níveis plasmáticos, depuração, etc., bem como da doença, seu estágio e características do paciente individual.
A dose da composição a ser administrada dependerá da indicação relevante, da idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. A dosagem preferivelmente será na faixa de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. A dose diária típica dos ingredientes ativos varia em uma ampla faixa e dependerá de vários fatores, tais como a indicação relevante, da via de administração, da idade, peso e sexo do paciente e pode ser determinada por um médico. No geral, dosagens oral e parenteral serão na faixa de 0,1 a 1.000 mg por dia de ingredientes ativos totais.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da forma aqui usada refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico para tratar uma condição tratável pela administração de uma composição da invenção. A quantidade é a quantidade suficiente para apresentar uma resposta terapêutica detectável ou de alívio em um sistema de tecido, animal ou humano. O efeito pode incluir, por exemplo, tratar as condições listadas aqui. A quantidade eficaz precisa para um sujeito dependerá do tamanho e altura do sujeito, da natureza e extensão da condição sendo tratada, recomendações do médico que está tratando (pesquisadores, veterinários, médicos doutores ou outros médicos) e a terapêutica, ou combinação de terapêuticas, selecionada para administração. Assim, não se usa especificar uma quantidade eficaz exata antecipadamente.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que são, no escopo da luz do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares e são comensurados com uma razão benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na tecnologia. Eles podem ser preparados in situ quando finalmente isolando e purificando os compostos da invenção, ou separadamente reagindo-os com bases ou ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na tecnologia, por exemplo, misturando um composto da presente invenção com um ácido adequado forte, por exemplo, um ácido inorgânico ou um ácido orgânico.
"Administração em conjunto com", inclui que respectivas formulações compreendendo SLV308 e L-DOPA são administradas, seqüencial, separada e/ou simultaneamente, durante o curso do tratamento da condição relevante, cuja condição pode ser aguda ou crônica. Preferivelmente, o termo inclui que as duas formulações são administradas (opcionalmente repetidamente) suficientemente próximas no tempo para que existe um efeito benéfico para o paciente, isto é, maior, durante o curso do tratamento da condição relevante, que se ambas as duas formulações fossem administradas (opcionalmente repetidamente) sozinhas, na ausência da outra formulação, durante o mesmo curso do tratamento. A determinação se uma combinação fornece um melhor efeito benéfico quanto ao curso do tratamento e durante ele, uma condição particular, dependerá da condição a ser tratada ou prevenida, mas pode ser alcançada rotineiramente pelo versado na tecnologia. Assim, o termo "em conjunto com" inclui que uma ou outra das duas formulações podem ser administradas (opcionalmente repetidamente) antes, depois e/ou ao mesmo tempo que, administração com o outro componente. Quando usado neste contexto, os termos "administrado simultaneamente" e "administrado ao mesmo tempo que" inclui que doses individuais de SLV308 e L-DOPA são administradas em 48 horas, por exemplo, 24 horas, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora ou 30 minutos uma da outra.
O termo "tratamento" da forma aqui usada refere-se a qualquer tratamento de uma condição ou doença de mamífero, preferivelmente humano e inclui: (1) inibir a doença ou condição, isto é, interrompendo seu desenvolvimento, (2) aliviar a doença ou condição, isto é, fazendo com que a condição regrida ou (3) interromper os sintomas da doença.
Da forma aqui usada, o termo "terapia médica" se destina a incluir regimes profiláticos, diagnósticos e terapêuticos realizados in vivo ou ex vivo em humanos ou outros mamíferos.
O termo "sujeito" da forma aqui usada, refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, acima de tudo preferivelmente um humano que foi o objetivo do tratamento, observação ou experimento.
EXEMPLOS
Tratamento com o neurotoxina MPTP (l-metil-4-fenil-l,2,3,6- tetraidropiridina) leva a depleção de dopamina no comportamento caudado- putâmen e "tipo parkinsoniano" em primatas humanos e não humanos (Lange, 1992; Langston, 1984; Langston, 1986).
EXEMPLO 1: Interação entre SLV308 e L-DOPA em doses terapeuticamente relevantes
Animais: micos comuns adultos de ambos os sexos (Callithrix jacchus; n=6, pesando 320-450 g, 2-3 anos de idade) foram usados neste estudo. Animais foram alojados sozinhos ou em pares em condições padrão a uma temperatura de 24 ± 2 0C e umidade relativa de 50 %, empregando um ciclo luz-escuro de 12 horas, com livre acesso a alimento e água. Todo o trabalho experimental foi realizado de acordo com o Animais (Scientific Procedimentos Act) 1986, licensa do projeto nr PPL 70/4986.
Administração de MPTP: cloridrato d (l-metil-4-fenil-l,2,3,6- tetraidropiridina; Research Biochemical International, UK) foi dissolvido em .0, 9 % de solução de salina estéril e administrado por injeção subcutânea (sc) (Pearce, 1998). Para induzir a lesão completa, MPTP (2,0 mg/kg, sc) foi administrado uma vez diariamente por 5 dias consecutivos. Durante o tratamento co MPTP e pelas seguintes seis a oito semanas, animais foram alimentados manualmente em uma dieta de geléia de mico até que eles tivessem recuperado suficientemente para alimentar a si mesmos e seus pesos corporais tivessem estabilizado. Todos os animais foram determinados responsivos à administração de L-DOPA antes do uso. O teste começou somente quando os animais tinham recuperado dos efeitos agudos do tratamento com MPTP. Este estudo foi 70 dias depois do começo do tratamento com MPTP.
Medicamentos: SLV308 foi dissolvido em 10 % de sacarose e dado em um volume de 2 mL/kg e administrado por gavagem oral. Doses são expressas como mg/kg de base livre. Éster L-DOPA metílico (Sigma, UK) foi dissolvido em 10 % de sacarose e dado em um volume de 2 mL/kg e administrado por gavagem oral. Carbidopa (Merck Sharp e Dohme, UK) foi suspensa em 10 % de sacarose e dado em um volume de 2 mL/kg e administrado diretamente na boca do animal. Domperidona (Sigma, UK) foi suspenso em 10 % de sacarose e dado em um volume de 2 mL/kg e administrado diretamente na boca do animal. Doses foram baseadas em um estudo prévio com SLV308 em que observou-se que o efeito ideal de SLV308 na pontuação da atividade locomotora e desestabilidade foi alcançado em 0,26 mg/kg, po. Doses de L-DOPA foram escolhidas para refletir uma dose moderada e alta de L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po respectivamente).
Procedimento: No dia do experimento, animais foram pesados, tratados com domperidona (2 mg/kg, po) diretamente na boca e depois de 60 minutos foram tratados tanto com SLV308 (0,26 mg/kg, po) quanto veículo por gavagem oral. Depois de 30 minutos, carbidopa (12,5 mg/kg, po) foi administrada e 30 minutos depois L-DOPA (7,5 ou 12,5 mg/kg, po) ou seu veículo foi administrado. Um projeto quadrado latino modificado foi empregado com um período de lavagem de uma semana entre tratamentos. Animais foram estimados para atividade locomotora e deficiência, da forma descrita a seguir.
Estimativa da atividade locomotora: Os animais foram colocados individualmente em gaiolas de atividade (50 χ 60 χ 70 cm) ajustados com uma porta de perspex clara para permitir clara visibilidade para observação. Cada gaiola foi equipada com 8 emissores de fotocélula infravermelho orientados horizontalmente e seus detectores correspondentes dispostos de maneira a permitir a estimativa máxima do movimento. A atividade locomotora foi estimada como o número de interrupções de feixe de luz causadas pelo movimento dos animais acumulados em intervalos de 10 minutos por até 7 horas. Os animais foram aclimatados naturalmente por um período de 60 minutos nas gaiolas de atividade durante os quais a atividade de linha de base foi estimada, antes da administração do medicamento. O limiar "ativo" foi definido como atividade de linha de base de 3 vezes em micos tratados com MPTP. Hiperatividade foi definida como atividade normal de 3 vezes em micos originais. O tempo "ativo" foi o período de tempo em minutos que a atividade foi acima do limiar "ativo".
Taxa de deficiência: Os animais foram monitorados por meio de um espelho de um lado por observadores experientes, segados para o tratamento e classificados para o grau de disfunção motora. Disfunção motora foi classificada em uma escala de taxa de deficiência; vigilância (normal = 0, reduzida = 1, dormindo = 2); checagem (presente = 0, reduzida = 1, ausente = .2); postura (normal = 0, tronco anormal +1, cauda anormal + 1, membros anormais + 1, flexionados = 4); equilíbrio (normal = 0, pior = 1, instável = 2, cai espontaneamente = 3); reação aos estímulos (normal = 0, reduzida = 1, lenta = 2, ausente = 3); vocalização (normal = 0, reduzida = 1, ausente = 2); mortalidade (normal = 0, bradiquinesia ou hipercinesia = 1, aquinesia ou hipercinesia severa = 2). Estes valores foram somados para dar uma pontuação máxima de 18.
Análise e estatística: Contagens de atividade locomotora totais e pontuações de deficiência totais foram analisados para o efeito de tratamento usando o Friedman Test (SPSS, Versão 10) seguido por testes posto-hoc de Wicoxon ou Mann-Whitney para determinar as diferenças individuais. O nível de significância foi ajustado para 5 %. EXEMPLO 2: Efeitos de SLV308 nas reversões induzidas por L-DOPA de deficiências motoras
Atividade locomotora espontânea: SLV308 (0,26 mg/kg, po) aumentou a atividade locomotora em 30 minutos de administração (Figura 1). Atividade de pico foi vista 180 minutos depois do tratamento e atividade locomotora e durou pelo período de observação d 7 horas. L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po) produziu um aumento imediato na atividade locomotora que atingiu o pico 60-90 minutos depois da administração (Figura 1 e 2). A duração da atividade foi 150-240 minutos. A atividade de pico depois de L- DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po) foi maior que a vista depois de seguinte SLV308 (0,26 mg/kg, po) sozinho. Depois do pré-tratamento com SLV308 (0,26 mg/kg, po), o pico e duração da atividade depois de L-DOPA (7,5 mg/kg, po) foram similares aos vistos depois de SLV308 (0,26 mg/kg, po) sozinho (Figura 1). O tratamento combinado com L-DOPA (7,5 mg/kg, po) mais SLV308 (0,26 mg/kg, po) reduziu a atividade locomotora de pico depois de L-DOPA (7,5 mg/kg, po) sozinho a um nível similar ao visto depois de SLV308 (0,26 mg/kg, po) sozinho, de maneira tal que a hiperatividade não fosse observada (Figura 1). SLV308 (0,26 mg/kg, po) não reduziu, mas não aumentou, a atividade de pico vista depois da L-DOPA (12,5 mg/kg, po). Entretanto, a duração da atividade (tempo "ativo") depois de L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po) foi maior pela co-administração de SLV308 (0,26 mg/kg, po), refletindo a duração da atividade de SLV308 (Figura 3). A atividade locomotora total foi maior depois de todos os tratamentos comparada a um grupo tratado com veículo (Figura 4), embora nenhuma outra diferença tenha sido observada.
Deficiência motora: L-DOPA (7,5 e 12,5mg/kg po) produziu uma reversão imediata da deficiência que atingiu o pico e 90 minutos depois da administração, com uma pontuação de 2,5 (Figura 5 e 6). A duração deste efeito foi 150 e 180 minutos para L-DOPA a 7,5 e 12,5 mg/kg po, respectivamente. SLV308 (0,26 mg/kg po) reduziu as pontuações de deficiência imediatamente depois da administração (Figura 5). Uma melhoria máxima na deficiência (pontuação 3) foi mantida de 1 a 7 horas depois da administração. Depois do pré-tratamento com SLV308 (0,26 mg/kg) seguido por L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg po), a duração da reversão da deficiência foi similar à vista depois de SLV308 (0,26 mg/kg po) sozinho (duração mediana da atividade: 420 min, 420 min e 390 min respectivamente). Pontuações de deficiência totais foram reduzidas durante as 7 horas depois da administração de SLV308 (0,26 mg/kg po) administrado sozinho ou em combinação com L- DOPA (7,5 mg/kg ou 12,5 po) (Figura 7). A adição de SLV308 (0,26 mg/kg po) a L-DOPA (7,5 mg/kg po), causou um aumento na pontuação de deficiência total comparado ao L-DOPA (7,5 mg/kg po) sozinho (Figura 7).
Conclusão: Estes dados confirmam que tanto L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po) quanto SLV308 (0,26 mg/kg, po) revertem a aquinesia e deficiência induzida por MPTP. Tanto doses altas quanto baixas de L-DOPA tiveram curtas durações de ação e produziram períodos de hiperatividade. A duração da atividade de SLV308 foi consideravelmente maior que para L- DOPA, mas a hiperatividade não foi observada. Quando dado em combinação, o pré-tratamento com SLV308 preveniu a hiperatividade depois de L-DOPA. Nenhuma interação como esta entre SLV308 e L-DOPA foi observada nas pontuações de deficiência, uma vez que o efeito da combinação de SLV308 e L-DOPA se parece ao efeito do SLV308 sozinho.
EXEMPLO 3: PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
Tipos de composições farmacêuticas que podem ser usadas incluem, mas sem limitações, comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas (incluindo microcápsulas), soluções, soluções parenterais, ungüentos (cremes e géis), supositórios, suspensões e outros tipos aqui descritos ou aparentes a um versado na tecnologia da especificação e conhecimento geral na tecnologia. As composições são usadas para oral, intravenosa, subcutânea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, retal, parenteral ou outras vias para administrar. A formulação farmacêutica contém pelo menos uma preparação da invenção em mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade total de ingredientes ativos adequados é na faixa de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 95 % (p/p) do formulação, adequadamente de 0,5 % a 50 % (p/p) e preferivelmente de 1 % a 25% (p/p). A razão molar entre SLV308 (ou seu N-óxido) e L-DOPA pode ser na faixa de cerca de 1.000:1 a cerca de 1:1.000, adequadamente cai na faixa de 300:1 a 1:300 e preferivelmente de 50:1 a 1:50.
As preparações da invenção podem ser trazidas em formas adequadas para administração por meio de processos usuais usando substâncias auxiliares, tais como líquidos ou sólidos, ingredientes em pó, tais como os líquidos ou cargas sólidas farmaceuticamente costumeiros e extensores, solventes, emulsificantes, lubrificantes, flavorizantes, corantes e/ou substâncias tampão. Substâncias auxiliares freqüentemente usadas incluem carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, sacarose, sorbitol, manitol e outros açúcares ou álcoois de açúcar, talco, lactoproteína, gelatina, amido, amilopectina, celulose e seus derivados, óleos animal e vegetal, tal como óleo de fígado de peixe, girassol, grão de noz ou óleo de rícino, polietileno glicol e solventes, tais como, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos, tal como glicerol, bem como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura foi então processada em grânulos ou pressada em comprimidos.
Os ingredientes ativos podem ser separadamente pré- misturados com os outros ingredientes não ativos, antes de ser misturados para formar uma formulação. Os ingredientes ativos também podem ser misturados um com o outro, antes de ser misturado com os ingredientes não ativos para formar uma formulação.
Cápsulas de gelatina macias pode ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura dos ingredientes ativos da invenção, óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macias. Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos dos ingredientes ativos. Cápsulas de gelatina duras também podem conter os ingredientes ativos juntos com ingredientes em pó sólidos, tais como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. Unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a substância ativa misturada com uma base gordurosa neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contém a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um micro enema pronto para uso; ou (iv) na forma de uma formulação de micro enema seca para ser reconstituída em um solvente adequado logo antes da administração.
Preparações líquidas podem ser preparadas na forma de xaropes, elixires, gotas ou suspensões concentradas, por exemplo, soluções ou suspensões contendo os ingredientes ativos e o remanescente consistindo, por exemplo, em açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, conservantes, sacarina e carboximetil celulose ou outros agentes espessantes. Preparações líquidas também podem ser preparadas na forma de um pó seco, reconstituído com um solvente adequado antes do uso. Soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução de uma formulação da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes, conservantes e/ou ingredientes de tamponamento. Soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca, reconstituída com um solvente adequado antes do uso.
Também fornecidos de acordo com a presente invenção são formulações e "kits de partes" compreendendo um ou mais recipientes carregados com um ou mais dos ingredientes de uma composição farmacêutica da invenção, para uso na terapia médica. Associados com tais recipientes podem estar vários materiais escritos, tais como instruções para uso, ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujos avisos refletem aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração humana ou veterinária. O uso de formulações da presente invenção na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de uma condição em que a recuperação de função dopaminérgica é requerida ou desejada e métodos de tratamento médico ou compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz total de pelo menos uma preparação da invenção a um paciente que sofre de, ou é suscetível a, uma condição em que a recuperação de função dopaminérgica é requerida ou desejada.
LEGENDAS PARA AS FIGURAS 1-7
Figura 1: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) na atividade locomotora depois do tratamento com L-DOPA (7,5 mg/kg po) em micos comuns lesionados com MPTP (n=6). Pontos representam contagens medianas de atividade locomotora totais em intervalos de 30 minutos durante 7 horas. Seta 1: tratamento com SLV308, Seta 2 tratamento com L-DOPA. Símbolos: quadrados abertos grupo veículo, quadrados carregados L-DOPA 7,5 mg/kg po, triângulo aberto SLV308 0,26 mg/kg po e círculos preenchidos SLV308 seguido por L-DOPA 7,5 mg/kg po.
Figura 2: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) na atividade locomotora depois do tratamento com L-DOPA (12,5 mg/kg, po) em micos comuns lesionados com MPTP (n=6). Pontos representam contagens medianas de atividade locomotora totais em intervalos de 30 minutos durante 7 horas. Seta 1: tratamento com SLV308, Seta 2 tratamento com L-DOPA Símbolos: quadrados vazios grupo veículo, quadrados preenchidos (preto): L-DOPA 12,5 mg/kg po, triângulos vazios SLV308 0,26 mg/kg po e círculos preenchidos SLV308 seguido por L- DOPA 12,5 mg/kg po. Linhas pontilhadas: linha contínua- limiar "ativo", Linha descontínua-limiar de hiperatividade. Barras de erro são omitidas para clareza.
Figura 3: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) no tempo locomotor "ativo" depois do tratamento com L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po). Barras representam contagens totais medianas durante 6 horas depois da administração oral de SLV308 (0,26 mg/kg po; n=6). Barras representam tempo "ativo" total mediano em horas. Houve um aumento no tempo "ativo" ao longo do tratamento (p's <0,001, teste de Friedman). # p<0,02. Diferença significativa comparada ao L-DOPA sozinho (teste de Wilcoxon).
Figura 4: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) nas contagens de atividade locomotora cumulativa depois do tratamento com L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg, po). Barras representam contagens totais medianas durante 6 horas depois da administração oral de SLV308 (0,26 mg/kg po; n=6). O aumento nas contagens foi significativamente através do tratamento (p's <0,001, Kruskall Wallis). * p<0,002. Diferença significativa comparada ao veículo (teste de Mann Whitney).
Figura 5: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) na reversão da deficiência motora por L-DOPA (7,5 mg/kg, po) em micos comuns MPTP (n=6). Pontos individuais representam a pontuação de deficiência total mediana em intervalos de 30 minutos durante as 7 horas depois do tratamento com L-DOPA. Seta 1: tratamento com SLV308, Seta 2 tratamento com L- DOPA: Símbolos: quadrados vazios grupo veículo, quadrados carregados L- DOPA (7,5 mg/kg, po), triângulo vazio SLV308 (0,26 mg/kg, po) e círculos preenchidos SLV308 seguido por L-DOPA (7,5 mg/kg, po). Barras de erro são omitidas para clareza.
Figura 6: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) na reversão da deficiência motora por L-DOPA (12,5 mg/kg, po) em micos comuns MPTP (n=6). Pontos individuais representam a pontuação de deficiência total mediana em intervalos de 30 minutos durante as 7 horas depois do tratamento com L-DOPA. Seta 1: tratamento com SLV308, seta 2 tratamento com L- DOPA. Símbolos: quadrados vazios grupo veículo, quadrados carregados L- DOPA (12,5 mg/kg, po), triângulos vazios SLV308 (0.2 6mg/kg, po) e círculos preenchidos SLV308 seguido por L-DOPA 12,5mg/kg po. Barras de erro são omitidas para clareza.
Figura 7: O efeito de SLV308 (0,26 mg/kg, po) na deficiência motora cumulativa depois do tratamento com L-DOPA (7,5 e 12,5 mg/kg po). Barras representam contagens totais medianas durante 6 horas depois da administração oral de SLV308 (0,26 mg/kg, po; n=6). A diminuição na deficiência foi significativa ao longo do tratamento (p <0,0005, Kruskall Wallis). * p<0,001, Diferença significativa comparada ao veículo (teste de Mann Whitney). # p<0,002 comparado ao L-DOPA (7,5 mg/kg, po) (teste de Mann Whitney).
REFERÊNCIAS Allen and Earley 'Augmentation of the restless Ieg syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 19: 205-213, 1996.
Allen and Earley, Restless Ieg syndrome: a review of clinicai and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147, 2001
Bara-Jimenez W et al,. 2005. Effects of serotonin 5-HTiA agonist in advanced Parkinson's disease. Movement Disorder 20: 932-936;
Bennett and Piercey, Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Sci 163: 25-31, 1999.
Bibbiani et al., 2001. Serotonin 5-HTiA agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834;
Blandini et al., Tunctional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson's disease',. Prog Neurobiol 62, 63-88, 2000.
Chesson et al (1999) Practice parameters for the treatment of restless Ieg syndrome and periodic Iimb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 22: 961-968;
Christoffersen and Meltzer, 1998. Reversal of haloperidol- induced extrapyramidal side effects in cebus monkeys by 8-hydróxi-2-(di-n- propylamino)tetralin and its enantiomers. Neuropsychopharmacology 18: 399-402).
Earley and Allen (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless Ieg syndrome and periodic Ieg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 19: 801-810.
Feenstra, et al., SLV308, Drugs of the Future, 26(2), 128-132, 2001 Hening et al., (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless Ieg syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6
Hening et al., (1999) The treatment of restless Ieg syndrome and periodic Iimb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: 970-999
Hesselink et al., SLV308, a molecule combining potent partial dopamine-D2 receptor agonism with serotonin 5-HTia receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry Soe. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001
Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: characterization of a chemically related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HTiA agonism, Eur. J. Neurol. 10:S1,2151,2003.
Hornykiewicz 0 (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain funetion. Pharmacol Reviews, 18, 925-964).
Jankovic, J.,' Natural course and limitations of levodopa therapy'. Neurology 43: S14-S17, 1993.
Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 26: S1-8, 2002.
Johnston, L.C., et al., "The novel dopamine-d2 receptor partial agonist, SLV-308, reverses motor disability in MPTP-Iesioned common marmosets (Callithrixjacchus)', Br. J. Pharmacol., 133, U-70, 2001a.
Johnston, L.C., et al., ΛSLV-308: Antiparkinsonian effects in the MPTP-treated common marmosets (Callithrix jacchus)', Soe. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001 b.
Johnston, L.C., et al., Association between Intrinsic Activity and the Antiparkinsonian Effects of a Novel Dopamine D2 Agonist series in the l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-terahydropyridine Treated Primate Model of Parkinson's Disease. Eur. J. Neurol. 10: SI, 2158, 2003.
Jost, W.H. et al., 'Efficacy and tolerability of Stalevo® in patients with Parkinson's disease experiencing wearing-off, Aktuelle Neurologie, 32, Suppl. 6, S318-S325, 2005.
Kannari et al., Tandospirone citrate, a selective 5-HT1A agonist, alleviates L-DOPA induced dyskinesia in patients with Parkinson's disease. No To Shinkei 54: 133-137, 2002.
Lange Κ.W., et al. (1992). Terguride stimulates locomotor activity at 2 months but not 10 months after MPTP-treatment of common marmosets. Eur J of Pharmacology, 212, 247-52;
Langston and Irwin (1986). MPTP: Current concepts and controversies. Clin Neuropharmacol 9, 485-507.
Langston et al,. (1984). MPTP-induced parkinsonism in humans and non-human primates-Clinical and experimental aspects. Acta Neurol Scand 70, 49-54).
Lledo, Α., ΛDopamine agonists: the treatment for Parkinson's disease in the XXI century? Parkinsonism Relat Disord 7, 51-58, 2000.
Lozano et al., New developments in understanding the etiology of Parkinson's disease and in its treatment. Curr Opin Neurobiol 8: 783-90, 1998.
McCreary et al., "SLXGOS: a Novel Antiparkinsonian Agent with Antidepressant and Anxiolytie Efficacy'. Soe Neurosei Abstr 27: 220.2, 2001
MeCreary et al., The in vitro characterization of SLV308: a novel dopamine D2 / D3 partial agonist and 5-HT1A full agonist for the treatment of Parkinson's disease. Mov Dis. 21 :S13, P93), 2006.
Olanow et al, 2004, Multicenter, open label, trial of sarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-indiced dyskinesias (the SPLENDID Study). Clin Neuropharmacol 27: 58-62;
Pearce, et al., De Novo Administration of Ropinirole and Bromoeriptine Induces Less Dyskinesia than L-DOPA in the MPTP-treated Common Marmoset. Mov Dis, Mar, 13(2), 234-41, 1998
Pollmaeher and Schulz, Teriodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16: 572-577, 1993
Raseol et al., A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinsorís disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484-1491, 2000
Wolf, W.A., 'SLV308 SOLVAY , Current Opinion in Investigational Drugs, 4(7), 878-882, 2003
Claims (10)
1. Preparação combinada, caracterizada pelo fato de que compreende (i) SLV308 ou seu N-óxido: ou sais farmacologicamente aceitáveis destes compostos e (ii) L-DOPA, ou sais farmacologicamente aceitáveis destes, para uso simultâneo, separado ou seqüencial na terapia de distúrbios que requerem recuperação de função dopaminérgica.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um inibidor da descarboxilase.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um inibidor de COMT.
4. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações -1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um inibidor de MAO-B.
5. Uso de uma preparação como definida em qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma medicação para o tratamento de distúrbios que requerem recuperação de função dopaminérgica.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio é mal de Parkinson.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio é síndrome das pernas inquietas.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, além do veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos <formula>formula see original document page 29</formula> uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável, uma quantidade farmacologicamente ativa de uma preparação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 -4, como ingredientes ativos.
9. Método para tratar mal de Parkinson ou síndrome das pernas inquietas em um paciente humano ou animal em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente simultânea, separada ou seqüencialmente, uma quantidade de SLV308 ou seu N-óxido, ou um sal farmacologicamente aceitável deste e uma quantidade de L-DOPA, em que as quantidades são eficazes para o tratamento.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que adicionalmente uma quantidade de um inibidor da descarboxilase e/ou um inibidor da COMT e/ou um inibidor de MAO-B é administrado.
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