BRPI0713768A2 - combinação de inibidores de reductase de hmg-coa com inibidores de fosfodiesterase 4 para o tratamento de doenças pulmonares inflamatórias - Google Patents

combinação de inibidores de reductase de hmg-coa com inibidores de fosfodiesterase 4 para o tratamento de doenças pulmonares inflamatórias Download PDF

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Wollin Stefan-Lutz
Wohlsen Andrea
Braun Clemens
Marx Degenhard
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Abstract

COMBINAçãO DE INIBIDORES DE REDUCTASE DE HMG-CoA COM INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE 4 PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS PULMONARES INFLAMATóRIAS. A presente invenção refere-se ao uso combinado de um inibidor de PDE4 com um inibidor de reductase e HMG-CoA para o tratamento preventivo e curativo de uma doença pulmonar inflamatória.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÃO DE INIBIDORES DE REDUCTASE DE HMG-CoA COM INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE 4 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS PUL- MONARES INFLAMATÓRIAS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-e à combinação de determinados compostos terapêuticos para fins terapêuticos. As substâncias usadas nas combinações de acordo com a invenção são agentes ativos conhecidos da classe de inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4) e agentes ativos da classe de inibidores de reductase de HMG-CoA.
Técnica Antecedente
Estatinas são amplamente usadas como agentes terapêuticos para diminuição de colesterol. Ela reduzem os níveis de colesterol através de inibição competitiva de reductase de 3-hidróxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), a enzima chave que regula a síntese de colesterol. O efeito de diminuição de colesterol das estatinas também é em virtude de um aumento na captação de colesterol pelas células como um resultado de depleção de colesterol intracelular e expressão intensificada de receptores de lipoproteí- na de baixa densidade (LDL).
Contudo, as estatinas exibem propriedades que estão além de seus efeitos de diminuição de lipídios. Essas propriedades que não são de redução de lipídios envolvem a inibição da via de isoprenóide, incluindo o precursor de colesterol mevalonato o qual é requerido como um precursor para a prenilação de uma série de proteínas, levando a uma alteração na função [Drugs of Today; 2004; 40: 975-990]. Por exemplo, a sinvastina mo- dula a quimiocina e expressão do receptor de quimiocina através da via de isoprenóide geranilgeranila em células endoteliais humanas e macrófagos [Veillard NR et.al; Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages; Atherosclerosis; 28 de novembro 2005; Epub próximos artigos]. Estatinas também têm um papel potencial como antioxidantes, le- vando à sub-regulação de inflamação [Drugs of Today; 2004; 40: 975-990]. Dados de pesquisa recente demonstraram que as estatinas inibem a indu- ção de expressão da classe Il do principal complexo de histocompatibilidade (MHC) através do interferon-gama (IFN-gama), levando à repressão de ati- vação de células T mediada pelo MHC II. Além disso, estatinas inibem a ex- pressão de receptores na superfície celular específicos sobre monócitos, moléculas de adesão e também adesão de leucócitos integrina-dependente [Timely Top Med Cardiovasc Dis; 2005; 9: E3], As estatinas exibem efeitos adicionais sobre a inflamação através de diminuição de síntese de IL-6, IL-8 e MCP-1 em células do músculo liso vascular humano (VSMC) in vitro [Car- diovas Res; 2003; 59: 755-66]. A sinvastina inibe a expressão de fator de crescimento e modula marcadores pró-fibrinogênicos em fibroblastos pulmo- nares [Am J Respir Cell Mol Biol. 2005; 32: 290-300], Além disso, as estati- nas aumentam a biodisponibilidade de óxido nítrico. Cerivastatina aumentou a expressão de eNOS através de liberação de NO em células endoteliais humanas [J Physiol Pharmacol. 2002; 53: 585-95]. Estatinas in vivo exercem efeitos antiinflamatórios em muitos modelos de doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como asma e COPD. Foi mostrado que a sinvastina inibe o acúmulo de células inflamatórias pulmonares e liberação de IL-4 e IL-5 no lúmen alveolar após estímulo com alérgeno em camundongos [J Immunol. 2004; 172: 2903-8]. A sinvastina inibe o enfisema induzido pelo consumo de cigarros e hipertensão pulmonar em pulmões de rato [Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 987-93]. As estatinas em geral exibem propriedades inibitó- rias sobre a inflamação e modulação sobre o sistema imune.
No pedido de patente internacional WOOO/48626 (University of Washington), composições em aerossol de inibidores de reductase de HMG- CoA para inibição de inflamação associada a uma doença pulmonar, tal co- mo asma, pneumonite intersticial, enfisema, bronquite crônica, síndrome da dificuldade respiratória em adultos (ARDS) e fibrose cística, são descritas. Na Patente EP1275388 (Takeda), várias estatinas são descritas como úteis para o tratamento de doenças associadas ao TNFa, tais como doenças in- flamatórias, incluindo asma e COPD. Na Patente US20050119330, o uso de inibidores de reductase de HMG-CoA é descrito para o tratamento de distúr- bios vasculares proliferativos dos pulmões tais como, por exemplo, hiperten- são pulmonar e fibrose pulmonar.
Há uma necessidade urgente de melhorar o tratamento de do- enças pulmonares inflamatórias, tais como asma e COPD. Essas doenças inflamatórias são caracterizadas por patologias multifatoriais. Vários media- dores inflamatórios estão envolvidos, bem como vários tipos de células. Por- tanto, na prática médica para o tratamento, por exemplo, de asma e COPD, a objetivação de um único mediador ou tipo de célula não tem levado a re- sultados satisfatórios. Para asma e COPD, no momento, terapias combina- das são usadas mas, em muitos casos, com sucesso limitado, especialmen- te em COPD.
Inibidores de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico (PDE), parti- cularmente inibidores do tipo 4 (PDE4), são úteis no tratamento de uma vari- edade de doenças alérgicas e inflamatórias, por exemplo, em doenças respi- ratórias, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Inibidores de reductase de HMG-CoA, através de uma via dife- rente de inibidores de PDE4, também são úteis no tratamento de doenças inflamatórias.
Seria desejável proporcionar combinações e métodos de trata- mento que podem tomar vantagem das diferentes vias terapêuticas de um inibidor de PDE4 e um inibidor de reductase de HMG-CoA para tratar mais eficazmente distúrbios inflamatórios, em particular asma e COPD.
Descrição da Invenção
Agora, descobriu-se que o uso combinado de um inibidor de PDE4 e um inibidor de reductase de HMG-CoA potencializa o efeito antiin- flamatório de qualquer componente sozinho.
Portanto, de acordo com um primeiro aspecto da presente in- venção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória e pelo menos um auxiliar far- maceuticamente aceitável.
A composição farmacêutica acima mencionada proporciona a administração de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo com um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e, assim, é apresentada como uma formu- lação única.
Alternativamente, o inibidor de PDE4 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e o inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser apresentados como for- mulações distintas, em que pelo menos uma dessas formulações compreen- de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos uma compreende um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Assim, é ainda proporcionado:
um produto combinado compreendendo os componentes: (A) uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo; (B) uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG- CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a primeira e a segunda quantidades juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória e em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
um kit compreendendo os componentes: (A) uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; (B) uma formulação farmacêutica inclu- indo uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; em que a primeira e a segunda quanti- dades juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento pre- ventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
As combinações de acordo com a invenção podem ser usadas para o tratamento preventivo ou curativo de doenças pulmonares inflamató- rias tais como, por exemplo, asma, COPD, esclerose, alveolite, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática e hipertensão pulmonar.
Portanto, outros aspectos da invenção são: combinação de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamen- to.
combinação de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
composição farmacêutica, produto combinado ou kit, conforme descrito nos parágrafos precedentes, para uso como um medicamento. composição farmacêutica, produto combinado ou kit, conforme descrito nos parágrafos precedentes, para o tratamento preventivo ou curati- vo de uma doença pulmonar inflamatória.
o uso de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento, em particular da composição farmacêutica de acordo com a invenção, para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
Outro aspecto da presente invenção é o uso de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento co-administrável seqüencial ou sepa- radamente, em particular o produto combinado ou kit de acordo com a in- venção, para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória compreendendo administração a um paciente que precisa do mesmo, de uma composição farmacêutica compreendendo uma formulação farmacêuti- ca incluindo uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença inflamatória pulmonar e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitá- vel.
Um outro aspecto da presente invenção é um método para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória compreendendo administração a um paciente que precisa do mesmo, de um produto combinado compreendendo os componentes:
(A) uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo;
(B) uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a primeira e a segunda quantidades juntas compreen- dem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória;
em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável;
e em que os componentes (A) e (B) são administrados simultâ- nea, seqüencial ou separadamente.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser preparadas através de mistura do primeiro agente ativo com o se- gundo agente ativo.
No processo de mistura acima mencionado, o primeiro agente ativo e o segundo agente ativo podem:
a) em uma primeira etapa, ser misturados como tal, após o que processados com pelo menos um auxiliar farmaceuti- camente aceitável e, finalmente, por exemplo, ser prensa- dos em comprimidos ou cápsulas; ou
b) em uma primeira etapa, ser processados com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável para proporcionar grânulos ou péletes contendo, cada uma, apenas um dos dois agentes ativos; as péletes ou grânulos, por sua parte, então, podem ser misturados em uma proporção apropria- da e comprimidos - opcionalmente com outros auxiliares farmaceuticamente aceitáveis - para proporcionar, por e- xemplo, comprimidos ou cápsulas ou podem ser enchidos na forma solta em cápsulas.
Portanto, em ainda outro aspecto da presente invenção, é pro- porcionado um processo para o preparo de uma composição farmacêutica a qual compreende mistura de um primeiro agente ativo, o qual é um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um segun- do agente ativo, o qual é um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A administração simultânea de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG- CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser realizada, de preferência, através de administração, ao paciente que precisa de terapia para doença inflamatória pulmonar, de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção em uma forma de dosagem, tal como, por exemplo, em uma única cápsula, comprimido ou injeção.
Os componentes (A) e (B) do produto combinado, bem como do kit podem ser administrados seqüencial ou separadamente durante o curso do tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
Administração seqüencial ou separada de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reducta- se de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser, de preferência, realizada através de administração, ao paciente que precisa de terapia para doença pulmonar inflamatória, dos componentes (A) e (B) do produto combinado ou do kit de acordo com a invenção em formas de dosagem distintas (múltiplas) tais como, por exemplo, em cápsulas, com- primidos ou injeções separadas. Os componentes (A) e (B) do produto com- binado ou kit de acordo com a invenção podem também ser administrados simultaneamente, por exemplo, engolindo os dois comprimidos contendo ambos os agentes ativos ao mesmo tempo ou usando um sistema de inala- dor, o qual contém ambos os agentes ativos em recipientes distintos, mas distribui os mesmos juntos.
Em uma alternativa, um dos componentes (A) e (B) pode ser formulado como um comprimido ou cápsula e o outro componente pode ser formulado para administração, por exemplo, através de injeção ou inalação.
Administração seqüencial abrange um curto período de tempo entre a administração dos componentes (A) e (B) do produto combinado ou kit de acordo com a invenção (por exemplo, o tempo que é necessário para engolir um comprimido após o outro).
Administração separada envolve períodos de tempo relativamen- te curtos e relativamente longos entre a administração dos componentes (A) e (B) do produto combinado ou kit de acordo com a invenção. Contudo, para fins da presente invenção, pelo menos um dos componentes é administrado enquanto o outro componente ainda tem um efeito sobre o paciente que está sendo tratado. Em uma modalidade preferida da invenção, o efeito do paci- ente que está sendo tratado é um efeito sinergístico.
A administração combinada de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG- CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quer na forma da composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acordo com a inven- ção, leva a um tratamento preventivo ou curativo eficaz da doença pulmonar inflamatória e, em uma modalidade preferida, é superior ao uso de qualquer composto ativo sozinho. Além disso, em uma modalidade particularmente preferida, a administração combinada de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG- CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo mostra uma eficácia sinergística para tratamento de uma doença pulmonar inflamatória.
Conforme usado aqui, o termo "sinergístico" se refere à combi- nação de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, quer na forma da composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acordo com a invenção, tendo uma eficácia pa- ra o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória que é maior do que seria esperado da soma de seus efeitos individuais. Os efeitos sinergísticos das modalidades da presente invenção abrangem van- tagens adicionais inesperadas para o tratamento preventivo ou curativo de doenças pulmonares inflamatórias. Tais vantagens adicionais podem incluir, mas não estão limitadas a, diminuição da dose requerida de um ou mais dos compostos ativos da combinação, redução dos efeitos colaterais de um ou mais dos compostos ativos da combinação ou tornar um ou mais dos com- postos ativos mais toleráveis para o paciente que precisa de terapia para uma doença pulmonar inflamatória. A administração combinada de um inibi- dor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibi- dor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser útil para diminuição do número requerido de dosa- gens separadas, assim, melhorando potencialmente a conformidade do pa- ciente que precisa de terapia para doença pulmonar inflamatória.
O efeito terapêutico das combinações de acordo com a invenção pode também ser observado com relação ao rápido declínio na função pul- monar que é uma característica de COPD e os efeitos podem ser observa- dos com relação à inflamação sistêmica, que também é uma característica de COPD. O efeito a longo prazo das combinações de acordo com a inven- ção será a conservação de função pulmonar e putativamente menos co- morbidade (baseado nos efeitos sobre a inflamação sistêmica).
O termo "composto ativo", conforme usado aqui, se refere a um composto útil no tratamento preventivo ou curativo de uma doença.
O termo "quantidade eficaz", conforme usado aqui, se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de uma doença pulmonar inflamatória. No caso de uma terapia combinada, o termo "quanti- dade eficaz" se refere à soma das quantidades dos parceiros da combina- ção, a qual é terapeuticamente eficaz para o tratamento preventivo ou cura- tivo de uma doença pulmonar inflamatória.
O termo "paciente" inclui seres humanos e outros mamíferos.
Em uma modalidade preferida da invenção, o termo "paciente" significa se- res humanos.
O termo "inibidor de PDE4", conforme usado aqui, se refere a um composto ativo que é capaz de reduzir o efeito fisiológico da isoenzima PDE4 de fosfodiesterase, de preferência com relação à outra isoenzima de fosfodiesterase.
Exemplos não Iimitativos de inibidores de PDE4 os quais podem ser empregados de modo útil nas composições farmacêuticas, produtos combinados e kits de acordo com a invenção são listados na Tabela 1. 15 Em uma modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é
selecionado do grupo consistindo em ROFLUMILAST (CAS-Ne 162401-32- 3), ROFLUMILAST-N-Oxide (CAS-N9 292135-78-5), CILOMILAST (CAS-Ng 153259-65-5), AWD-12-281 (CAS-Ne 257892-33-4), TOFIMILAST (CAS-Ne 185954-27-2), TETOMILAST (CAS-Ne 145739-56-6), LIRIMILAST (CAS-Ne 20 329306-27-6), L-869298 (CAS-Ne 362718-73-8), OGLEMILAST (CAS-N2 778576-62-8), 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a- tetraidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida (aqui depois referida como COMPOSTO A; CAS-Ne 449760-58-1) e os sais farmaceuticamente aceitá- veis desses compostos. 25 Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4
é selecionado do grupo consistindo em ROFLUMILAST, um sal farmaceuti- camente aceitável de ROFLUMILAST, N-óxido de ROFLUMILAST e um sal farmaceuticamente aceitável de N-óxido de ROFLUMILAST.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 30 é ROFLUMILAST.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é N-óxido de ROFLUMILAST. Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é CILOMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis preferidos de CILOMILAST são o sal de lítio, sódio, etileno diamina e trometamina de CILOMILAST. Um sal farmaceuticamente aceitá- vel particularmente preferido de CILOMILAST é o sal de sódio de CILOMI- LAST. Outro sal farmaceuticamente aceitável particularmente preferido de CILOMILAST.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é AWD-12-281 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, um sal farmaceuti- camente aceitável preferido de AWD-12-281 é o sal de sódio de AWD-12- 281.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é TOFIMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é TETOMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é LIRIMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é L-869298 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é OGLEMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis preferidos de OGLEMILAST são o sal de monossódio e o sal de dissódio de OGLEMILAST.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de PDE4 é COMPOSTO A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 1
<table>table see original document page 13</column></row><table> <table>table see original document page 14</column></row><table>
Informação adicional com relação ao preparo, formas de dosa- gem adequadas e faixas de dose dos inibidores de PDE4 ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos pode ser encontrada nos seguintes pedidos de patente/patentes: W09501338, W003070279 e W02006032676.
Informação adicional com relação ao preparo, formas de dosa- gem adequadas e faixas de dose dos inibidores de PDE4 CILOMILAST, AWD-12-281, TOFIMILAST, TETOMILAST, LIRIMILAST, L-869298, OGLE- MILAST, COMPOSTO A e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos pode ser encontrada nos seguintes pedidos de patente/patentes: W09319749, W09809946, W09955696, W09639408, W09209586, EP0731099, W00170738, W004089940 e W002064584.
O termo "inibidor de reductase de HMG-CoA", conforme usado aqui, se refere a inibidores competitivos de reductase de 3-hidróxi-3-metil- glutaril-coenzima A (HMG-CoA), a qual catalisa uma etapa precoce de limi- tação de progressão na biossíntese de colesterol, desse modo, diminuindo os níveis de colesterol e triglicerídeo em pacientes hiperlipidêmicos.
Exemplos não Iimitativos de inibidores de reductase de HMG- CoA os quais podem ser empregados de modo útil nas composições farma- cêuticas, produtos combinados e kits de acordo com a invenção são listados na Tabela 2.
Em uma modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em LOVASTATINA (CAS-Nq 75330-75-5), PRAVASTATINA (CAS-N5 081093-37-0), SINVASTI- NA (CAS-Ns 079902-63-9), ATORVASTATINA (CAS-Ne 134523-00-5), FLU- VASTATINA (093957-54-1), ROSUVASTATINA (CAS-Ng 287714-41-4), PI- TA VASTATINA (CAS-Nq 147511-69-1), BERVASTATINA (CAS-Nq 132017-01-7), DALVASTATINA (CAS-N9 132100-55-1), GLENVASTATINA (CAS-Ne .122254-45-9) e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é LOVASTATINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é PRAVASTATINA ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo. Em outra modalidade da presente invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis preferidos de PRAVASTATINA são o sal de potássio, lítio, sódio e hemicálcio de PRAVASTATINA. Um sal farmaceuticamente aceitável particularmente preferido de PRAVASTATINA é o sal de sódio de PRAVAS- TATI NA.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é SINVASTINA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o sal farmaceutica- mente aceitável de SINVASTINA é o sal de sódio de SINVASTINA.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é ATORVASTATINA ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis preferidos de ATORVASTATINA são o sal de potássio, só- dio e o hemicálcio de ATORVASTATINA. Um sal farmaceuticamente aceitá- vel particularmente preferido de ATORVASTATINA é sal de hemicálcio de ATORVASTATINA. Com um exemplo de um hidrato de ATORVASTATINA podem ser mencionados o triidrato e o sesquiidrato do sal de hemicálcio de ATORVASTATINA.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é FLUVASTATINA ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o sal farmaceutica- mente aceitável de FLUVASTATINA é o sal de sódio de FLUVASTATINA.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é ROSUVASTATINA ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis preferidos de ROSUVASTATINA são o sal de potássio, lítio, sódio, hemimagnésio e hemicálcio de ROSUVASTATINA. Um sal far- maceuticamente aceitável particularmente preferido de ROSUVASTATINA é o sal de hemicálcio de ROSUVASTATINA. Outro sal farmaceuticamente a- ceitável particularmente preferido de ROSUVASTATINA é o sal de sódio de ROSUVASTATINA.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é PITAVASTATINA ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, sais farmaceutica- mente aceitáveis preferidos de PITAVASTATINA são o sal de potássio, só- dio e hemicálcio de PITAVASTATINA. Um sal farmaceuticamente aceitável particularmente preferido de PITAVASTATINA é o sal de hemicálcio de PI- TAVASTATINA.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é BERVASTATINA ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é DALVASTATINA ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, o inibidor de reduc- tase de HMG-CoA é GLENVASTATINA ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Tabela 2:
<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>
Os inibidores de reductase de HMG-CoA LOVASTATI NA, PRA- VASTATINA, SINVASTINA, ATORVASTATINA, FLUVASTATINA, ROSU- VASTATINA e PITA VASTATI NA listados na Tabela 2 estão comercialmente disponíveis. Aqueles habilitados na técnica estão familiarizados com formu- lações e faixas de dose adequadas desses compostos. Informação adicional com relação ao preparo, formas de dosagem e faixas de dose adequadas desses inibidores de reductase de HMG-CoA e dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode ser encontrada nos seguintes pedidos de pa- tente/patentes: EP022478, DE3122499, EP033538, EP0247633, EP0114027, EP0521471 e EP0304063.
Informação adicional com relação ao preparo, formas de dosa- gem e faixas de dose adequadas dos inibidores de reductase de HMG-CoA BERVASTATINA, DALVASTATINA, GLENVASTATINA e dos sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos pode ser encontrada nos seguintes pedi- dos de patente/patentes: EP0380392, W08905639 e EP0307342.
Sais abrangidos dentro do termo "sais farmaceuticamente acei- táveis" não estão limitados aos exemplos específicos fornecidos acima. O termo se refere a sais não tóxicos dos inibidores de PDE4 ou dos inibidores de reductase de HMG-CoA, os quais são geralmente preparados através de reação de uma base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado (sal de adição de ácido) ou através de reação do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Sais de adição de ácido incluem, mas não estão limitados a, hidrocloretos, hidrobrometos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, sulfo-salicilatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succina- tos, oxalatos, tartaratos, estearatos, tolueno-sulfonatos, metanossulfonatos, 3-hidróxi-2- naftoatos e trifluoroacetatos. Exemplos de sais com bases inclu- em, mas não estão limitados a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amônio, meglumina e guanidínio.
Deve ser entendido que os inibidores de PDE4, os inibidores de reductase de HMG-CoA bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem estar presentes na forma de seus solvatos farmaceutica- mente aceitáveis e, em particular, na forma de seus hidratos farmaceutica- mente aceitáveis.
As combinações de acordo com a invenção podem ser adminis- tradas através de qualquer via adequada, por exemplo, através da via oral, sublingual, bucal, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, in- tracutânea, tópica, transdérmica, intranasal, intraperitoneal, retal ou vaginal, através de inalação ou através de insuflação.
Comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, sa- chês, cápsulas (pequenas cápsulas), grânulos, soluções, emulsões e sus- pensões são, por exemplo, adequados para administração oral. Em particu- lar, as referidas formulações podem ser adaptadas de modo a representar, por exemplo, uma forma entérica, uma forma com liberação imediata, uma forma com liberação retardada, uma forma com liberação de dose repetida, uma forma com liberação prolongada ou uma forma com liberação sustenta- da. As referidas formas podem ser obtidas, por exemplo, através de revesti- mento de comprimidos, dividindo os comprimidos em vários compartimentos separados através de camadas que desintegram sob diferentes condições (por exemplo, condições de pH) ou através de acoplamento do composto ativo a um polímero biodegradável.
A administração através de inalação é, de preferência, feita u- sando um aerossol. O aerossol é uma dispersão líquida-gasosa, uma dis- persão sólida-gasosa ou uma dispersão líquida/sólida-gasosa misturada.
O aerossol pode ser gerado por meio de dispositivos que produ- zem aerossol, tais como inaladores de pó seco (DPIs), inaladores de dose medida pressurizados (PMDIs) e nebulizadores. Dependendo do tipo do composto ativo a ser administrado, o dispositivo que produz aerossol pode conter o composto ativo na forma de um pó, uma solução ou uma dispersão. O pó pode conter, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: veícu- los, estabilizantes e enchedores. A solução pode conter, além do solvente, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: propelentes, solubilizan- tes (co-solventes), tensoativos, estabilizantes, tampões, agentes para ajuste de tonicidade, conservantes e flavorizantes. A dispersão pode conter, além do dispersante, por exemplo, um ou mais dos seguintes auxiliares: propelen- tes, tensoativos, estabilizantes, tampões, conservantes e flavorizantes. E- xemplos de veículos incluem, mas não estão limitados a, sacarídeos, por exemplo, Iactose e glicose. Exemplos de propelentes incluem, mas não es- tão limitados a, fluoroidrocarbonetos, por exemplo, 1,1,1,2-tetrafIuoroetano e .1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. O tamanho de partícula das partículas de aerossol (partículas sólidas, líquidas ou sólidas/líquidas) é, de preferência, menor do que 100 μιτι, mais preferivelmente está na faixa de 0,5 a 10 μιη, em particular na fai- xa de 2 a 6 μηη (valor D50, medido através de difração a laser).
Para modos de administração parenteral tais como, por exem- plo, administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, in- tracutânea e intraperitoneal, de preferência soluções (por exemplo, soluções estéreis, soluções isotônicas) são usadas. Elas são, de preferência, adminis- tradas através de técnicas de injeção ou infusão.
As composições farmacêuticas (formulações) compreendendo o inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou o inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira conhecida por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, através de processos de dissolução, mistura, granulação, fa- bricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, contenção ou liofilização. Como auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, quaisquer auxilia- res conhecidos como sendo adequados para o preparo de composições farmacêuticas (formulações) podem ser usados. Exemplos dos mesmos in- cluem, mas não estão limitados a, solventes, excipientes, dispersantes, e- mulsificantes, solubilizantes, formadores de gel, bases para pomada, antio- xidantes, conservantes, estabilizantes, veículos, enchedores, aglutinantes, espessantes, agentes de formação de complexo, agentes de desintegração, tensoativos, colorantes, flavorizantes, adoçantes e corantes. Em particular, auxiliares de um tipo apropriado à formulação desejada e ao modo de admi- nistração desejado são usados.
O modo mais preferido de administração de Roflumilast, Roflu- milast-N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é oral. Em outra modalidade preferida, Roflumilast, Roflumilast-N-óxido ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo é administrado através de infusão ou injeção intravenosa. Em uma outra modalidade, Roflumilast, Roflumilast-N- óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a- través de injeção intramuscular ou subcutânea. Outras vias de administração são também consideradas incluindo, por exemplo, vias intranasal e trans- dérmica, e através de inalação.
O modo de administração preferido dos inibidores de PDE4 Cl- LOMILAST, TETOMILAST, LIRIMILAST, L-869298, OGLEMILAST e COM- POSTO A é oral, enquanto que o modo preferido de administração dos inibi- dores de PDE4 AWD-12-281 e TOFIMILAST é administração através de ina- lação.
O modo preferido de administração dos inibidores de reductase de HMG-CoA LOVASTATINA, PRAVASTATINA; SINVASTINA; ATORVAS- TATINA1 FLUVASTATINA, ROSUVASTATINA, PITAVASTATINA, BERVAS- TATINA, DALVASTATINA e GLENVASTATINA é oral.
A dosagem exata e o regime para administração de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dependerá, necessariamente, da potência e duração de ação dos compostos ativos usados, da natureza e gravidade da doença pulmonar inflamatória a ser tratada, bem como da idade, sexo, peso, saúde geral e responsividade individual do paciente a ser tratado e outras circuns- tâncias relevantes.
Como parte da terapia combinada de acordo com a invenção, o inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o ini- bidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são dosados em uma ordem de magnitude comum para a monote- rapia, mais provavelmente sendo possível, levando-se em conta as ações individuais, as quais reforçam e influenciam de modo mútuo positivamente, reduzir as respectivas doses quando de administração combinada do inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e do inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com a norma.
Sem pretender estar limitado, a dosagem diária oralmente admi- nistrada (para um paciente adulto) dos inibidores de PDE4 ou dos sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos geralmente oscilarão de cerca de .0,05 mg a cerca de 200 mg; sem pretender estar limitado, a dosagem diária (para um paciente adulto) de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo para administração através de inalação geral- mente oscilará de 0,05 mg a cerca de 100 mg.
No caso de administração oral de 3-ciclopropilmetóxi-4-difluoro- metóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida (ROFLUMILAST), a dose diária (para um paciente adulto) para a monoterapia está na faixa de 50 a 1000 pg por dia, de preferência na faixa de 50 a 500 pg por dia, de preferência através de administração uma vez ao dia. No caso de administração intravenosa de .3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida (RO- FLUMILAST), a dose diária (para um paciente adulto) para a monoterapia está na faixa de 50 a 500 μg por dia, de preferência 150 a 300 μg por dia.
No caso de administração oral de CILOMILAST, a dose diária (para um paciente adulto) para a monoterapia provavelmente está na faixa de 10 a 40 mg por dia, de preferência de 20 a 30 mg por dia, de preferência através de administração duas vezes ao dia.
No caso de administração através de inalação de AWD-12-281, a dosagem diária (para um paciente adulto) para a monoterapia provavel- mente está na faixa de 500 a 2000 pg por dia.
No caso de administração oral de LIRIMILAST, a dosagem diária (para um paciente adulto) para a monoterapia provavelmente está na faixa de 1 a 10 mg por dia.
No caso de administração oral de OGLEMILAST, a dosagem diária (para um paciente adulto) para a monoterapia provavelmente está na faixa de 1 a 10 mg por dia.
No caso de administração oral de COMPOSTO A, a dosagem diária (para um paciente adulto) para a monoterapia provavelmente está na faixa de 0,1 a 10 mg uma vez ao dia, de preferência 0,1 a 2 mg uma vez ao dia.
A dosagem diária oralmente administrada (para um paciente a- dulto) dos inibidores de reductase de HMG-CoA ou dos sais farmacêutica- mente aceitáveis dos mesmos geralmente oscilará de cerca de 0,01 mg a cerca de 200 mg, de preferência de 10 a 80 mg, mais preferivelmente de 5 a 40 mg; para administração através de inalação, uma faixa de dosagem de 0,001 mg a cerca de 25 mg é preferida, ainda mais preferível é uma dosa- gem de 0,1 a 25 mg.
Tabela 3: Combinações Preferidas
<table>table see original document page 25</column></row><table> Continuação
<table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> Farmacologia:
Inibição sinergística de liberação de TNF-α sistêmico LPS- induzida em ratos através de uma combinação de sesquiidrato de he- micálcio de ATORVASTATINA e 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1- oxo-4a,5,8, 8a-tetraidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida (COM- POSTO A)
Animais: Ratos Spraque Dawley machos de 200-280 g.
Fármacos: Sesquiidrato de hemicálcio de ATORVASTATINA (Alexis Pharmaceuticals, San Diego1 CA, EUA) e COMPOSTO A (ALTANA Pharma1Konstanz1AIemanha).
Métodos: fármacos foram administrados através de ingestão oral forçada de uma suspensão de methocel / polietileno glicol 400 1 h antes de administração intravenosa de LPS (0,1 mg/kg). Eutanásia foi induzida 90 minutos depois através de injeção de pentobarbital (48 mg/kg) e heparina (1.000 U/kg). Sangue heparinizado foi obtido através de punção cardíaca. Sangue foi centrifugado (21.000 × g, 4°C, 15 min) e amostras de plasma fo- ram mantidas congeladas a -80°C até determinação dos níveis de TNFa a- través de um kit ELISA comercialmente disponível (Quantakine®M, Rat TNFa Immunoassay, R&D, MN1 EUA).
Estatística: Todos os dados são fornecidos como a média ± SEM. As significâncias foram calculadas sobre as concentrações de TNF-a primário em comparação com o grupo de controle LPS-estimulado usando ANOVA como subseqüente Teste de Dunnett fornecido pelo pacote de soft- ware GraphPadPrism. Diferenças com ρ < 0,05 foram consideradas signifi- cativas. Curvas de dose-resposta foram calculadas através de análise por regressão não linear dentro de limites fixos de inibição de 0 a 100%. Valores de dose 50% inibitória (ED50) foram derivados das curvas de dose-resposta.
Resultados: A liberação de TNF-α LPS-induzida foi dependen- temente inibida pelo COMPOSTO A e ATORVASTATINA de cálcio, com va- Iores de ED50 de 0,14 mg/kg (Fig. 1) e 23 mg/kg (Fig. 2), respectivamente. COMPOSTO A, em uma dose de 0,013 mg/kg (aumento de 1% versus pla- cebo), bem como sesquiidrato de hemicálcio de ATORVASTATINA em uma dose de 0,5 mg/kg (diminuição de 11% versus placebo) não mostraram efei- tos significativos. Contudo, a combinação de COMPOSTO A (0,13 mg/kg) com sesquiidrato de hemicálcio de ATORVASTATINA (0,5 mg/kg) levou, inesperadamente, a uma inibição significativa de > 50% (P <0,01).
Conclusão: A combinação de doses subeficazes do inibidor de PDE4 COMPOSTO A e do inibidor de reductase de HMG-CoA sesquiidrato de hemicálcio de ATORVASTATINA mostrou, inesperadamente, uma inibi- ção potente (sinergística) e eficaz de processos inflamatórios. Descrição das Figuras:
Nas figuras, sesquiidrato de hemicálcio de ATORVASTATINA é indicado simplesmente como "ATORVASTATINA Ca".
Figura 1: Inibição de liberação de TNFa (sistêmico) LPS- induzida em ratos através do COMPOSTO A.
Figura 2: Inibição de liberação de TNFa (sistêmico) LPS- induzida em ratos através sesquiidrato de hemicálcio de ATORVASTATINA.
Figura 3: Inibição de liberação de TNFa (sistêmico) LPS- induzida em ratos através de uma combinação de COMPOSTO A e sesquii- drato de hemicálcio de atorvastatina.

Claims (33)

1. Composição farmacêutica compreendendo uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficaz para tratamento preventivo ou curativo de uma doen- ça pulmonar inflamatória e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente acei- tável.
2. Produto combinado compreendendo os componentes: (A) uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo; (B) uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG- CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a primeira e a segunda quantidades compreendem uma quantidade eficaz para o trata- mento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória e em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
3. Kit compreendendo os componentes: (A) uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; (B) uma formulação farmacêutica inclu- indo uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; em que a primeira e a segunda quanti- dades compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
4. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é selecionado do grupo consistindo em ROFLUMILAST, ROFLUMI- LAST N-Óxido, CILOMILAST, AWD-12-281, TOFIMILAST, TETOMILAST, LIRIMILAST, L-869298, OGLEMILAST, 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxife- nil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetraidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 -il}-acetamida e um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.
5. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é selecionado do grupo consistindo em ROFLUMILAST, um sal far- maceuticamente aceitável de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido e um sal farmaceuticamente aceitável de ROFLUMILAST-N-óxido.
6. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é ROFLUMILAST.
7. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acor- do com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é ROFLUMILAST-N-óxido.
8. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é CILOMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é AWD-12-281 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é TOFIMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é TETOMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de PDE4 é OGLEMILAST ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o inibidor de reductase de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em: LOVASTA- TINA1 PRAVASTATINA, SINVASTINA, ATORVASTATINA, FLUVASTATINA, ROSUVASTATINA, PITAVASTATINA, BERVASTATINA, DALVASTATINA, GLENVASTATINA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compos- tos.
14. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o inibidor de reductase de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em ATORVAS- TATINA, SINVASTINA, PRAVASTATINA, ROSUVASTATINA e os sais far- maceuticamente aceitáveis desses compostos.
15. Composição farmacêutica, produto combinado ou kit de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que a doença pul- monar inflamatória é selecionada do grupo consistindo em asma, COPD, esclerose, alveolite, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática e hipertensão pulmonar.
16. Uso de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento, em particular a composição farmacêutica de acordo com a invenção, para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
17. Uso de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento co-administrável seqüencial ou separado, em particular o produto combinado ou kit de acordo com a invenção, para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória.
18. Método para o tratamento preventivo ou curativo de uma do- ença pulmonar inflamatória compreendendo administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma composição farmacêutica compreendendo uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade juntas compreendem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória e pelo menos um auxiliar far- maceuticamente aceitável.
19. Método para o tratamento preventivo ou curativo de uma do- ença pulmonar inflamatória compreendendo administração a um paciente que precisa do mesmo, de um produto combinado compreendendo os com- ponentes: (A) uma quantidade de um inibidor de PDE4 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo; (B) uma quantidade de um inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a primeira e a segunda quantidades juntas compreen- dem uma quantidade eficaz para o tratamento preventivo ou curativo de uma doença pulmonar inflamatória; em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável; e em que os componentes (A) e (B) são administrados simultâ- nea, seqüencial ou separadamente.
20. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é selecionado do grupo consistindo em ROFLUMILAST, ROFLUMILAST N-Óxido, CILOMILAST, AWD-12-281, TOFIMILAST, TETOMILAST, LIRIMILAST, L-869298, OGLEMILAST, 2-{4- [(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetraidro-1 H-ftalazin-2-il]-pi- peridin-1-il}-acetamida e um sal farmaceuticamente aceitável desses com- postos.
21. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é selecionado do grupo consistindo em ROFLUMILAST, um sal farmaceuticamente aceitável de ROFLUMILAST, ROFLUMILAST-N-óxido e um sal farmaceuticamente aceitável de ROFLU- MILAST-N-óxido.
22. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é ROFLUMILAST.
23. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é ROFLUMILAST-N-óxido.
24. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é CILOMILAST ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
25. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é AWD-12-281 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
26. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é TOFIMILAST ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
27. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é TETOMILAST ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
28. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, em que o inibidor de PDE4 é OGLEMILAST ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
29. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 28, em que o inibidor de reductase de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em: LOVASTATINA, PRAVASTATINA, SINVASTINA, A- TORVASTATINA, FLUVASTATINA, ROSUVASTATINA, PITAVASTATINA, BERVASTATINA, DALVASTATINA, GLENVASTATINA e os sais farmaceuti- camente aceitáveis desses compostos.
30. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 28, em que o inibidor de reductase de HMG-CoA é selecionado do grupo consistindo em ATORVASTATINA, SINVASTINA, PRAVASTATINA, ROSUVASTATINA e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compos- tos.
31. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 30, em que a doença pulmonar inflamatória é selecionada do gru- po consistindo em asma, COPD, esclerose, alveolite, sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática e hipertensão pulmonar.
32. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 30, em que a doença pulmonar inflamatória é COPD.
33. Processo para o preparo de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 e 4 a 15, o qual com- preende mistura do inibidor de PDE4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o inibidor de reductase de HMG-CoA ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
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