BRPI0713985A2 - compostos orgÂnicos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS ORGÂNICOS. A presente invenção refere-se ao uso de um modulador de receptor S1P tal como derivados 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituído ou de 2-amino-propanol, por exemplo, um composto compreendendo um grupo da fórmula X, para o tratamento ou prevenção de neo-angiogênese associada a uma doença de desmielinação, por exemplo, esclerose múltipla.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se ao uso de um modulador de re- ceptor S1P no tratamento ou prevenção de neo-angiogênese associada a uma doença de desmielinação, por exemplo, esclerose múltipla.
Os moduladores de receptor S1 P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como derivados de 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituído ou 2-amino-propanol, por exemplo, um composto compreendendo um grupo da fórmula X .
O fosfato de efingosina-1 (posteriormente "S1P") é um lipídeo de soro natural. Atualmente, existem oito receptores de S1P conhecidos, isto é, S1P1 a S1P8. Os moduladores de receptor de S1 P são tipicamente aná- logos de esfingosina tais como derivados de 2-substituído 2-amino-propano-1,3-diol ou 2-amino-propanol, por exemplo um composto compreendendo um grupo da fórmula X <formula>formula see original document page 2</formula>
em que Z é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, fenila substituída por OH, C1-6 alquila substituída por 1 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, C3-8 cicloalquila, fenila e fenila substituída por OH, ou CH2-R4z em que R4z é OH, acilóxi ou um resíduo da fórmula (a) <formula>formula see original document page 2</formula>
em que Zi é uma ligação direta ou O, preferivelmente O; cada um de R5z e R6z, independentemente, é H, ou C1-4 alquila opcionalmen- te substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio;
R1z é OH, acilóxi ou um resíduo da fórmula (a); e cada um de R2z e R3z inde- pendentemente, é H, C1-4 alquila ou acila.
O grupo da fórmula X é um grupo funcional ligado como um gru- po terminal a uma porção que pode ser hidrofílica ou lipofílica e compreende um ou mais resíduos alifáticos, alicíclicos, aromáticos e/ou heterocíclicos, na medida em que a molécula resultante em que pelo menos um de Z e Riz se- ja ou compreenda um resíduo da fórmula (a), sinaliza como um agonista em um ou mais receptores de esfingosina-1-fosfato.
Os moduladores de receptor de S1P são compostos que sinali- zam como agonistas em um ou mais receptores de esfingosina-1 fosfato, por exemplo, S1P1 a S1P8. A ligação de agonista a um receptor de S1P pode, por exemplo, resultar na dissociação de proteínas G heterotriméricas intrace- lulares em Ga-GTP e Gpy-GTP, e/ou fosforilação aumentada do receptor ocupado por agonista e ativação das trilhas/cinases de sinalização a jusante.
A afinidade de ligação dos moduladores do receptor S1P para os receptores S1P humano individual pode ser determinada no seguinte en- saio:
As atividades do modulador do receptor S1P dos compostos são testadas sobre os receptores S1P humano S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5- A ativação do receptor funcional é avaliada por ligação de GTP [y-35S] indu- zida por composto de quantificação à proteína de membrana preparada de CHO transfectado ou células RH7777 estavelmente expressando o receptor S1P humano apropriado. A tecnologia de ensaio empregada é SPA (ensaio com base na proximidade de cintilação). Resumidamente, os compostos dis- solvidos de DMSO são serialmente diluídos e adicionados ao receptor S1P imobilizado de conta de SPA (Amersham-Pharmacia) expressando proteína de membrana (10-20 Mg/cavidade) na presença de 50 mM de Hepes, 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 10 μΜ de GDP1 0,1% de BSA livre de gordu- ra e 0,2 nM de GTP [y-35S] (1200 Ci/mmol). Após a incubação em placas microtítulo de 96 cavidades em temperatura ambiente durante 120 minutos, GTP [γ -35S] não-ligado é separado por uma etapa de centrifugação. A Iumi- nescência das contas de SPA ativada por GTP [γ -35S] ligado à membrana é quantificada com uma leitora de placa TOPcount (Packard). EC50s são cal- culados empregando-se software de ajuste de curva padrão. Neste ensaio, os moduladores de receptor S1P preferivelmente possuem uma afinidade de ligação para o receptor S1P de <50 nM. Os moduladores do receptor S1P preferidos são por exemplo, compostos que além de suas propriedades de ligação de S1P também pos- suem propriedades residentes de linfócito aceleradas, por exemplo, os com- postos que eliciam uma Iinfopenia resultante de uma redistribuição, preferi- velmente reversível, de linfócitos de circulação para o tecido linfático secun- dário, sem evocar uma imunossupressão generalizada. Células nãive são seqüestradas; células-T CD4 e CD8 e células-B do sangue são estimuladas para migrarem em Iinfonodos (LN) e emplastros de Peyer (PP).
A propriedade residente de linfócito pode ser avaliada no se- guinte ensaio de depleção de linfócito do sangue:
Um modulador de receptor S1P ou o veículo é administrado o- ralmente por gavagem aos ratos. Sangue da cauda para monitoração hema- tológica é obtido no dia—1 para fornecer os valores individuais de referência, e em 2, 6, 24, 48 e 72 horas após a aplicação. Neste ensaio, o modulador ou agonista de receptor S1P esgota os linfócitos de sangue periféricos, por e- xemplo, em 50%, quando administrado em uma dose de por exemplo, < 20 mg/kg.
Exemplos de moduladores de receptor S1P apropriados são, por exemplo:
- Compostos como descrito em EP627406A1, por exemplo, um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é uma cadeia reta ou ramificada (C12-22)
- que pode ter na cadeia uma ligação ou um heteroátomo sele- cionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, NR6, em que R6 é H, C1-4 alquila, aril-C1-4 alquila, acila ou (C1-4 alcóxi)carbonila, e carbonila, e/ou
- que pode ter como um substituinte Ci-4alcóxi, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquinilóxi, aril C1-4alquil-óxi, acila, C1-4 alquilamino, C1-4 alquiltio, acila- mino, (C1-4alcóxi)carbonila, (C1-4alcóxi)-carbonilamino, acilóxi, (C1-4 al- quil)carbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidroxiimino, hidróxi ou carbóxi; ou R1 é - fenil alquila em que alquila é uma cadeia de (C6-20)carbono reta ou ramificada; ou
- fenil alquila em que alquila é uma cadeia de (C1-30)carbono reta ou ramificada em que a referida fenil alquila é substituída por
uma cadeia de (C6-2o)carbono reta ou ramificada opcionalmente substituída por halogênio,
- uma cadeia de (C6-2o)alcóxi reta ou ramificada opcionalmente substituída por halogênio,
- (C6-20) alquenilóxi reto ou ramificado,
- fenil-C1-14alcóxi, halofenil-C1-4alcóxi, fenil-C1-14alcóxi-C1-14 alqui- la, fenóxi-C1-4alcóxi ou fenóxi-C1-4 alquila,
- cicloalquil alquila substituída por C6-2o alquila,
- heteroaril alquila substituída por C6-2o alquila,
- C6-20 alquila heterocíclica ou
- alquila heterocíclica substituída por C2 -20 alquila, e em que a porção alquila pode ter
- na cadeia de carbono, uma ligação ou um heteroátomo sele-
cionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, sulfinila, sulfonila, ou NR6, em que R6 é como acima definido, e
- como um substituinte C1-4alcóxi, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquiniló-
xi, arilC1-4 alquilóxi, acila, C1-4 alquil-amino, C-1-4 alquiltio, acilamino, (C1- 4alcóxi)carbonila, (C1-4alcóxi)carbonilamino, acilóxi, (C1-4 alquil)carbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi e cada um de R2, R3, R4 e R5, in- dependentemente, é H, C1-4 alquila ou acila ou um sal farmacologicamente aceitável ou hidrato deste;
- Os compostos são descritos em EP 1002792A1, por exemplo, um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que m é 1 a 9 e cada um de R'2, R'3, R4 e R'5, independen- temente, é Η, C1-6 alquila ou acila,
ou um sal farmacologicamente aceitável ou hidrato deste; - Compostos como descritos em EP0778263 A1, por exemplo um composto da fórmula Ill
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que W é H; C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila; não- substituído ou por fenila substituída por OH; R’’4O(CH2)n; ou C1-6 alquila substituída por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, C3-8Cicloalquila, fenila e fenila substituída por OH; X é H ou alquila de cadeia reta substituída ou não-substituída tendo um número ρ de átomos de carbono ou alcóxi de cadeia reta substitu- ído ou não-substituído tendo um número (p-1) de átomos de carbono, por exemplo, substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em C1-6 alquila, OH, C1-6alcóxi, acilóxi, amino, C1-6 alquilamino, acilami- no, oxo, haloC1-6 alquila, halogênio, fenila não-substituída e fenila substituída por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, OH, C1-6alcóxi, acila, acilóxi, amino, C1-6 alquilamino, acilamino, haloC1-6 al- quila e halogênio; Y é H, C1-6 alquila, OH, C1-6alcóxi, acila, acilóxi, amino, C1- .6 alquilamino, acilamino, haloC1-6 alquila ou halogênio, Z2 é uma ligação úni- ca ou um alquileno de cadeia reta tendo um número ou átomos de carbono de q,
cada um de ρ e q, independentemente, é um número inteiro de .1 a 20, com a condição de que 6<p+q<23, m' é 1, 2 ou 3, η é 2 ou 3, cada um de R"1, R"2, R"3 e R'4, independentemente, é H, C1-4 alquila ou aci- Ia,
ou um sal farmacologicamente aceitável ou hidrato deste, - Compostos como descritos em W002/18395, por exemplo, um composto da fórmula IVa ou IVb ou <formula>formula see original document page 7</formula>
em que Xa é O, S, NR1s ou um grupo -(CH2)na-, grupo que é não-substituído ou substituído por de 1 a 4 halogênios; na é 1 ou 2, R1s é H ou (C1-4) alquila, alquila que é não-substituída ou substituída por halogênio; Ria é H1 OH, (C1-4) alquila ou 0(C1-4) alquila em que alquila é não-substituída ou substituída por de 1 a 3 halogênios; Rib é H1 OH ou (C1-4) alquila, em que alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; cada R2a é indepen- dentemente selecionado de H ou (C1-4) alquila, alquila que é não-substituída ou substituída por halogênio; R3a é H, OH1 halogênio ou O(C1-4) alquila em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; e R3b é Η, OH, halogênio, (C1-4) alquila em que a alquila é não-substituída ou substituída por hidróxi, ou 0(C1-4) alquila em que a alquila é não-substituída ou substituída por halogênio; Ya é -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ou S, e R4a é (C4-14) alquila ou (C4--I4) alquenila;
ou um sal farmacologicamente aceitável ou hidrato deste;
- Compostos como descritos em W002/06268AI, por exemplo um composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que cada um de R-id e R2d, independentemente, é H ou um grupo de proteção amino;
R3d é hidrogênio, um grupo de proteção hidróxi ou um resíduo da fórmula <formula>formula see original document page 8</formula>
R4d é C1-4 alquila;
nd é um número inteiro de 1 a 6;
Xd é etileno, vinileno, etinileno, um grupo tendo a fórmula - D- CH2- (em que D é carbonila, - CH(OH)-, O, S ou N), arila ou arila substituída por até três substituintes selecionados do grupo a como definido posterior- mente;
Yd é uma ligação única, C1-10 alquileno, C1-10 alquileno que é substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, C1-10 alquileno tendo O ou S no meio ou no final da cadeia de carbono, ou C1-10 alquileno tendo O ou S no meio ou no final da cadeia de carbono que é substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b;
R5d é hidrogênio, C3-6Cicloalquila, arila, grupo heterocíclico, C3- 6cicloalquila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, arila substituída por até três substituintes selecionados dos grupos a e b, ou grupo heterocíclico substituído por até três substituintes selecionados dos grupos a e b;
cada um de R6d e R7d, independentemente, é H ou um substitu- inte selecionado do grupo a;
cada um de R8d e R9d, independentemente, é H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio;
<grupo a > é halogênio, alquila inferior, alquila inferior halogênio, alcóxi inferior, alquiltio inferior, carboxila, alcoxicarbonila inferior, hidróxi, aci- la alifática inferior, amino, alquilamino monoinferior, di-C1-4 alquilamino, aci- lamino, ciano ou nitro; e
<grupo b > é C3-6cicloalquila, arila ou grupo heterocíclico, cada um sendo opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados do grupo a;
com a condição de que quando R5d for hidrogênio, Yd seja uma ligação única ou C1-10 alquileno linear, ou um sal farmacologicamente aceitá- vel, éster ou hidrato deste; - Compostos como descritos em JP-14316985 (JP2002316985), por exemplo um composto da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Rie,R2e,R3e,R4e,R5e,R6e.R7e, ne, Xe e Ye são como descri- tos em JP-14316985;
ou um sal farmacologicamente aceitável, éster ou hidrato deste; - Compostos como descritos em W003/062252A1, por exemplo, um composto da fórmula VII
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
Ar é fenila ou naftila; cada um de mg e ng independentemente é 0 ou 1; A é selecionado de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, P0(C1-3 alquil)OH e 1H-tetrazol-5-ila; cada um de Rig e R2g independentemente é H, halogênio, OH, COOH ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio; R3g é H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por halogênio ou OH; cada R4g in- dependentemente é halogênio, ou opcionalmente C1-4 alquila ou C1-3alcóxi substituído por halogênio; e cada um de Rg e M possui uma das significân- cias como indicado para BeC1 respectivamente, em W003/062252A1; ou um sal farmacologicamente aceitável, solvato ou hidrato deste;
- Compostos como descritos em WO 03/062248A2, por exem- plo, um composto da fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Ar é fenila ou naftila; η é 2, 3 ou 4; A é COOH, 1H- tetrazol-5-ila, PO3H2, PO2H2, -SO3H ou PO(R5h)OH em que R5h é seleciona- do de C1-4 alquila, hidróxiCi-4 alquila, fenila, -CO-C1-3alcóxi e -CH(OH)-fenila em que a referida fenila ou porção fenila é opcionalmente substituída; cada um de R^ih e R2h independentemente é H1 halogênio, OH1 COOH, ou opcio- nalmente fenila ou C1-6 alquila substituída por halogênio; R3h é H ou C1-4 al- quila opcionalmente substituída por halogênio e/ou OH; cada R4h indepen- dentemente é halogênio, OH, COOH, C1-4 alquila, S(O)0,1 0r2Ci-3 alquila, Ci- 3alcóxi, C3-6Cicloalcóxi, arila ou aralcóxi, em que as porções alquila podem opcionalmente ser substituídas por 1-3 halogênios; e cada um de Rh e M possui uma das significâncias como indicado para B e C, respectivamente, em W003/062248A2
ou um sal farmacologicamente aceitável, solvato ou hidrato des- te.
- Compostos como descritos em WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 ou WO 05/113330, por exemplo, compostos da fórmula IXa ou IXb
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
Ak é COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k ou 1 H-tetrazol-5-ila, R5k sendo H ou Ci-6 alquila;
Wk é uma ligação, C1.3 alquileno ou C2-3 alquenileno;
Yk é C6-10arila ou C3-9heteroarila, opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados de halogênio, OH, NO2, C1-6 alquila, C1-6alcóxi; C1-6 alquila halo-substituída e C1-6alcóxi halo-substituído;
Zk é um grupo heterocíclico como indicado em WO 04/103306A, por exemplo, azetidina;
Rik é C6-10arila ou C3-9,heteroarila, opcionalmente substituída por C1-6 alquila, C6-10arila, C6-10arilCi-4 alquila, C3-9heteroarila, C3-9heteroarilC1-4 alquila, C3-8cicloalquila, C3-8CicloalquilC1-4 alquila, C3-8heterocicloalquila ou C3-8heterocicloalquilC1-4 alquila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalqui- la ou heterocicloalquila de R1k pode ser substituída por de 1 a 5 grupos sele- cionados de halogênio, C1-6 alquila, C1-6alcóxi e C1-6 alquila halo-substituída ou C-i-6alcóxi;
R2k é Η, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halo-substituída, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila: e cada um de R3k ou R4kl independentemente, é H1 halogê- nio, OH1 C1-6 alquila, Ci.6alcóxi ou Ci-6 alquila halo-substituída ou Ci-6alcóxi; e os derivados de N-óxido destes ou pró-fármacos destes, ou sal farmacolo- gicamente aceitável, solvato ou hidrato deste.
Os compostos da fórmulas I a IXb podem existir na forma de sal ou livre. Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos das fórmulas I a Vl incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridra- to, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como sais de aceta- to, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benze- nossulfonato ou, quando apropriado, sais com metais tais como sais de só- dio, potássio, cálcio e alumínio, sais com aminas, tal como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tal como lisina. Os compostos e sais da combi- nação da presente invenção abrangem formas de hidrato ou solvato.
Acila como indicado acima pode ser um resíduo Ry-CO- em que Ry é C1-6 alquila, C3-6Cicloalquila, fenila ou fenil-Ci-4 alquila. A não ser que de outro modo estabelecido, alquila, alcóxi, alquenila ou alquinila pode ser reta ou ramificada.
Arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila.
Quando nos compostos da fórmula I a cadeia de carbono como Ri é substituída, é preferivelmente substituída por halogênio, nitro, amino, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbono é interrompida por um feni- Ieno opcionalmente substituído, a cadeia de carbono é preferivelmente não- substituída. Quando a porção de fenileno é substituída, é preferivelmente substituída por halogênio, nitro, amino, metóxi, hidróxi ou carbóxi.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que Ri é C13-20 alquila, opcionalmente substituída por nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e, mais preferivelmente aqueles em que Ri é fenil alquila substi- tuída por cadeia de C6-H- alquila opcionalmente substituída por halogênio e a porção alquila é Ci-6 alquila opcionalmente substituída por hidróxi. Mais preferivelmente, R1 é fenil-Ci-6 alquila substituída na fenila por uma cadeia de C6 -14 alquila reta ou ramificada, preferivelmente reta. A cadeia de Ce-14 alquila pode estar em orto, meta ou para, preferivelmente em para.
Preferivelmente, cada R2 a R5 é H.
Na fórmula acima V "grupo heterocíclico" representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de S, O e N. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem os grupos hete- roarila indicados acima, e os compostos heterocíclicos correspondentes aos grupos heteroarila parcialmente ou completamente hidrogenados, por exem- plo, furila, tienila, pirrolila, azepinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazo- lila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetraidropiranila, morfolini- la, tiomorfolinila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidini- la, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila ou pirazolidinila. Grupos heterocíclicos preferidos são grupos heteroarila de 5 ou 6 membros e o grupo heterocíclico mais preferido é um grupo morfolinila, tiomorfolinila ou piperidinila.
Um composto preferido da fórmula I é 2-amino-2-tetradecil-1,3- propanodiol. Um agonista de receptor S1P particularmente preferido da fór- mula I é FTY720, isto é, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol na forma livre ou na forma de sal farmacologicamente aceitável (referido poste- riormente como o Composto A), por exemplo, o sal de cloridrato, como mos- trado:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Um composto preferido da fórmula II é aquele em que cada um de R'2 a R'5 é H e m é 4, isto é, 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil} propano-1,3-diol, na forma livre ou na forma de sal farmacologicamente acei- tável (referido posteriormente como Composto B), por exemplo, cloridrato.
Um composto preferido da fórmula Ill é aquele em que W é CH3, cada um de Rm1 a R"3 é H, Z2 é etileno, X é heptilóxi e Y é H, isto é 2-amino- 4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, na forma livre ou na forma de sal farma- cologicamente aceitável (referido posteriormente como o Composto C), por exemplo, o cloridrato. O enantiômero R é particularmente preferido.
Os compostos podem ser na forma fosforilada. Um composto preferido da fórmula IVa é o FTY720-fosfato (R2a é H, R3a é OH1 Xa é O, Ria e R1b são OH). Um composto preferido da fórmula IVb é o composto C- fosfato (R2a é H, R3b é OH, Xa é O, Ria e R1b são OH, Ya é O e R4a é heptila). Um composto preferido da fórmula V é o Composto B-fosfato.
Um composto preferido da fórmula Vl é (2R)-2-amino-4-[3-(4- cicloexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol.
Um composto preferido da fórmula IXa é por exemplo, ácido 1- (4-[1-(4-cicloexil-3-trifluorometil-benziloxiinriino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3- carboxílico, ou um pró-fármaco deste.
Os moduladores ou agonistas de receptor S1P são conhecidos como tendo propriedades imunossupressoras ou propriedades antiangiogê- nicas no tratamento de tumores, por exemplo, como descrito em EP627406A1, WO 04/103306, WO 05/000833, WO 05/103309, WO 05/113330 ou WO 03/097028.
Esclerose múltipla (MS) é uma doença imune-mediada do sis- tema nervoso central com desmielinação inflamatória crônica induzindo a diminuição progressiva das funções sensoriais e motoras e incapacidade permanente. A terapia de esclerose múltipla é apenas parcialmente efetiva, e na maioria dos casos oferece um pequeno retardo na progressão da doen- ça a despeito do tratamento antiinflamatório e imunossupressivo. Conse- qüentemente, existe uma necessidade de agentes que são eficazes na inibi- ção ou tratamento de doenças de desmielinação, por exemplo, esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré, incluindo a redução, alívio, estabili- zação ou conforto dos sintomas que afetam o organismo.
Os aspectos patológicos característicos das doenças de des- mielinação incluem inflamação, desmielinação e perda axonal e de oligo- dendrócito. Além das lesões, pode também ter um componente vascular sig- nificante. Uma ligação estável foi recentemente estabelecida entre inflama- ção crônica e a angiogênese e a neovascularização parece ter um papel significante na progressão da doença. Foi descoberto agora que os moduladores de receptor S1P pos- suem um efeito inibitório sobre a neo-angiogênese associada às doenças de desmielinação, por exemplo MS.
Em uma série de outras modalidades específicas ou alternati- vas, a presente invenção fornece:
1.1 - Método para prevenir, inibir ou tratar a neo-angiogênese associada a uma doença de desmielinação, por exemplo MS, em um indiví- duo em necessidade deste, compreendendo administrar ao referido indiví- duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de receptor S1P, por exemplo um composto das fórmulas l a lXb.
1.2 - Método para aliviar ou retardar a progressão dos sintomas de uma doença de desmielinação, por exemplo esclerose múltipla ou sín- drome de Guillain-Barré, em um indivíduo em necessidade deste, método no qual a neo-angiogênese associada a referida doença é prevenida ou inibida, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um modulador de receptor S1P, por exemplo, um com- posto das fórmulas l a lXb.
1.3 - Método para reduzir ou prevenir ou aliviar as reincidências em uma doença de desmielinação, por exemplo esclerose múltipla ou sín- drome de Guillain-Barré, em um indivíduo em necessidade deste, método no qual neo-angiogênese associada a referida doença é prevenida ou inibida, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um modulador de receptor S1P, por exemplo, um com- posto das fórmulas l a lXb.
1.4 - Método para atrasar a progressão de uma doença de des- mielinação, por exemplo esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré, em um indivíduo estando em uma fase remitente-reincidente da doença, mé- todo no qual a neo-angiogênese associada a referida doença é prevenida ou inibida, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de receptor S1P, por exemplo, um composto das fórmulas l a Xlb.
1.5 - Método como acima indicado, em que o modulador de re- ceptor S1P é administrado intermitentemente.
Por exemplo, o modulador de receptor S1P pode ser adminis- trado ao indivíduo todo 2e ou 3- dia ou uma vez por semana.
2. Composição farmacêutica para o uso em qualquer um dos métodos 1.1 a 1.5, compreendendo um modulador de receptor S1P, por e- xemplo, um composto das fórmulas I a IXb como definido acima, junto com um ou mais portadores ou diluentes farmacologicamente aceitáveis deste.
3. Modulador de receptor S1P, por exemplo, um composto da fórmula I a IXb como definido acima, para o uso em qualquer um dos méto- dos 1.1 a 1.5.
4. Modulador de receptor S1P, por exemplo, um composto das fórmulas I a IXb como definido acima, para uso na preparação de um medi- camento para o uso em qualquer um dos métodos 1.1 a 1.5.
Os médicos geralmente categorizam pacientes tendo MS em quatro tipos de padrões de doença:
• Remitente-reincidente (RR-MS): ataques motores discretos, sensoriais, cerebelares ou visuais que ocorrem durante 1-2 semanas e fre- qüentemente resolvem durante 1-2 meses. Alguns pacientes acumulam in- capacidade com cada episódio, mas permanecem estáveis entre as reinci- dências. Cerca de 85% dos pacientes inicialmente experimentam a forma RR de MS, porém dentro de 10 anos, cerca da metade desenvolverá a forma progressiva secundária.
• Progressivo secundário (SP-MS): inicialmente o RR seguido pela incapacidade aumentando gradualmente, com ou sem reincidências. As incapacidades irreversíveis maiores aparecem mais freqüentemente durante SP.
• Progressivo Primário (PP-MS): o curso de progressão da do- ença no início sem quaisquer reincidências ou remissões, afeta cerca de 15% de pacientes de MS.
• Reincidência progressiva (PR-MS): a doença progressiva no início com reincidências agudas claras; períodos entre reincidências caracte- rizadas por progressão contínua. Conseqüentemente, o modulador de receptor S1Ps, por exem- plo, um composto das fórmulas I a IXb como definido acima, pode ser útil no tratamento de um ou mais de Remitente-reincidente (RR-MS), Progressivo secundário (SP-MS), Progressivo primário (PP-MS) e Reincidência progres- siva (PR-MS).
Em particular, o modulador de receptor S1Ps como descrito a- qui, por exemplo, FTY720, isto é, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3- dio, são úteis para tratar PP-MS.
A utilidade do modulador de receptor S1Ps, por exemplo, o mo- dulador de receptor S1Ps compreendendo um grupo da fórmula X, na pre- venção ou tratamento de neo-angiogênese associada a uma doença de desmielinação como acima especificado, pode ser demonstrada em métodos de teste em animal bem como em clínico, por exemplo, de acordo com os métodos posteriormente descritos.
In vivo: Reincidência de Encefalomielite Auto-imune Experimental (EAE)
A doença é induzida em ratos Lewis fêmeas por imunização com tecido da medula espinhal de cobaia emulsificado em adjuvante de Fre- und completo. Isto resulta em uma doença aguda dentro de 11 dias, seguido por uma remissão quase completa por volta do dia 16 e uma reincidência em 26 dias. No dia 26 os ratos são toracotomizados após terem sidos profun- damente anestesiados com Isoflurano (3%, 20 L / minuto) e perfundidos a- través do ventrículo esquerdo do coração. O ventrículo esquerdo é perfurado com uma agulha de calibre 19 a partir de um instrumento de infusão em for- ma de asa (SV-19BLK; Termudo, Elkton, MD), que é conectada a uma se- ringa pressurizada hermética contendo a solução de enxágüe (NaCl a 0,9% com 250.000 U/l heparina a 35°C). O átrio direito é perfurado para fornecer fluxo, e o perfundido é infundido sob uma pressão controlada precisa de 120 mm Hg. A perfusão é continuada durante 5 minutos (em uma taxa constante de 20 ml/minuto) seguido por uma solução de pré-fixação (2% de performal- deído em PBS a 35°C). Finalmente, até 30 ml de resina de poliuretano (PUI- 14; Vasqtec, Zürich, Suíça) é infundido na mesma razão. Após 48 horas, o cérebro carregado de resina e a medula espinhal são excisados do animal e o tecido macio removido por maceração em 7,5% de KOH durante 24 horas a 50 °C. Os moldes são em seguida completamente limpos com e armaze- nados em água destilada antes de secarem por liofilização. Estes moldes vasculares são quantificados empregando-se tomografia de microcomputa- dor.
Neste ensaio, um modulador de receptor S1P1, por exemplo, o Composto A significantemente bloqueia a neo-angiogênese associada a do- ença quando administrado aos animais em uma dose de 0,1 a 20 mg/kg p.o. Por exemplo, o Composto A, na forma de sal de cloridrato, bloqueia comple- tamente a angiogênese associada a doença e completamente inibe as fases de reincidências quando administrado diariamente em uma dose de 0,3 mg/kg p.o. O mesmo efeito é obtido quando o Composto A, na forma de sal de cloridrato, é administrado p.o. em 0,3 mg/kg a cada 2° ou 3° dia ou uma vez por semana.
C. Exame Clínico
Investigação de benefício clínico de um agonista de receptor S1P, por exemplo, um composto da fórmula I, por exemplo o Composto A.
20 pacientes com MS remitente-reincidente receberam o referi- do composto em uma dosagem diária de 0,5, 1,25 ou 2,5 mg p.o. O estado clínico geral do paciente é investigado semanalmente por exame de labora- tório e físico. O estado de doença e as mudanças na progressão da doença são avaliados a cada 2 meses por exame radiológico (MRI) e exame físico. Inicialmente os pacientes receberam o tratamento durante 2 a 6 meses. De- pois disso, eles permaneceram em tratamento uma vez que sua doença não progrediu e o fármaco é satisfatoriamente tolerado.
Principais variáveis para avaliação
Segurança (eventos adversos), hematologia e bioquímica de soro padrão, imagem de ressonância magnética (MRI).
As dosagens diárias requeridas na prática do método da presen- te invenção quando um modulador de receptor S1P sozinho é empregado variará dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do método de administração e da severidade da condição a ser tratada. Uma faixa de dosagem diária preferida é de cerca de 0,1 a 100 mg como uma dose única ou em doses divididas. As dosagens diárias adequadas para pa- cientes são da ordem de por exemplo 0,1 a 50 mg p.o. O modulador de re- ceptor S1P pode ser administrado por qualquer rotina convencional, em par- ticular enteralmente, por exemplo oralmente, por exemplo, na forma de com- primidos, cápsulas, soluções de beber, nasalmente, pulmonar (por inalação) ou parenteralmente, por exemplo na forma de suspensões ou soluções inje- táveis. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 0,1 a 30 mg, normalmente de 0,25 a 30 mg de modulador de receptor S1P, juntamente com um ou mais portadores ou diluentes farmacologicamente aceitáveis deste. Como já mencionado, o modulador de receptor S1P, por exemplo, o Composto A pode alternativa- mente ser administrado intermitentemente, por exemplo, em uma dose de 0,5 a 30 mg a cada dia ou uma vez por semana.
De acordo com outra modalidade da invenção, o modulador de receptor S1P pode ser administrado como o ingrediente ativo único ou em conjunto com, por exemplo como um adjuvante a, um antagonista de recep- tor VEGF.
Exemplos de antagonista de receptor VEGF adequado incluem por exemplo compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a tirosina cina- se de receptora de VEGF, inibem um receptor de VEGF ou ligam-se a VEGF, e são por exemplo em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais em geral e especificamente descritos em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmacologicamente aceitável deste, por exemplo o sucinato, em WO 00/27820, por exemplo, um derivado de amida de ácido N-aril(tio) antranílico por exemplo 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metóx-5-(trifluorometil)fenil]benza- mida ou 2-[(1 -oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]benzamida, ou em WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 e EP 0 769 947; aqueles como descritos por M. Prewetts e outro em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e outros em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dezembro de 1996, por Ζ. Zhu e outro em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti e outros em Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; em WO 00/37502 e WO 94/10202; Angiostatin®, descrito por M. S. 0'Reilly e outros, Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin™, descrito por M. S. 0'Reilly e outros, Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos de recep- tor anti-VEGF, por exemplo, RhuMab.
Os derivados de 4-Piridilmetil-ftalazina são por exemplo inibido- res preferidos de tirosina cinase receptora de VEGF. Tais derivados e sua preparação, formulações farmacêuticas destes e os métodos de preparar tais compostos são descritos em W000/59509, EP02/04892, W001/10859 e em particular, na Patente dos Estados Unidos nQ 6.258.812, que são incor- porados aqui por referência.
Onde o modulador de receptor S1P é administrado em conjunto com um antagonista de receptor VEGF, as dosagens do agonista de recep- tor de VEGF co-administrado variarão, claro, dependendo do tipo de co- fármaco empregado, por exemplo, é um esteróide ou um inibidor de calci- neurina, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e as- sim por diante. De acordo com o precedente, a presente invenção fornece ainda em um outro aspecto:
5. Método como acima definido compreendendo a co- administração, por exemplo concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade não-tóxica terapeuticamente eficaz de um modulador de receptor S1P e um antagonista de receptor de VEGF, por exemplo, como acima indi- cado.
6. Combinação farmacêutica, por exemplo, um kit compreen- dendo a) um primeiro agente que é um modulador de receptor S1P como descrito aqui, na forma livre ou na forma de sal farmacologicamente aceitá- vel, e b) um antagonista de receptor de VEGF, por exemplo, como indicado acima. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares como utilizados aqui são destinados abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamen- te administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como empregado aqui sig- nifica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui igualmente combinações fixas e não-fixas dos in- gredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um modulador de receptor S1P e um antagonista de receptor VEGF, são igualmente administrados a um paciente simultanea- mente na forma de uma dosagem ou entidade única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um modulador de receptor S1P e um antagonista de receptor de VEGF, são igualmente admi- nistrados a um paciente como entidades separadas, simultaneamente, con- correntemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente.
Claims (11)
1. Uso de um modulador de receptor S1P, por exemplo, um composto das fórmulas I a IXb como definido aqui acima, na preparação de um medicamento para prevenir, inibir ou tratar neo-angiogênese associada a uma doença desmielinizante, por exemplo esclerose múltipla.
2. Uso de um modulador de receptor S1P, por exemplo um com- posto das fórmulas I a IXb como definido aqui acima, na preparação de um medicamento para prevenir, inibir ou tratar PP-MS.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o modula- dor de receptor S1P compreende um grupo da fórmula X : <formula>formula see original document page 21</formula> em que Z é H, Cv6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, fenila substituída por OH, C1-6 alquila substituída por 1 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, C3-8cicloalquila, fenila e fenila substituída por OH, ou CH2-R4z em que R4z é OH, acilóxi ou um resíduo da fórmula (a) <formula>formula see original document page 21</formula> em que Z1 é uma ligação direta ou O, preferivelmente O; cada um de R5z e R6z, independentemente, é H, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; R12 é OH, acilóxi ou um resíduo da fórmula (a); e cada um de R22 e R3z independentemente, é H, C1-4 alquila ou acila.
4. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o medicamento é co-administrado, por exemplo concomitantemente ou em seqüência, com um antagonista de receptor VEGF, por exemplo como acima definido.
5. Composição farmacêutica para o uso como definido em qual- quer reivindicação precedente, compreendendo um modulador de receptor S1P, por exemplo, um composto das fórmulas I a IXb como definido acima, junto com um ou mais veículos ou diluentes farmacologicamente aceitáveis deste.
6. Combinação farmacêutica, por exemplo, um kit, compreen- dendo a) um primeiro agente que é um modulador de receptor S1P, por e- xemplo, um composto das fórmulas I a Xlb como definido aqui acima, na forma livre ou na forma de sal farmacologicamente aceitável, e b) um anta- gonista de receptor VEGF, por exemplo, como definido acima.
7. Método para prevenir, inibir ou tratar neo-angiogênese asso- ciada a uma doença desmielinizante, por exemplo, esclerose múltipla, em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de re- ceptor S1P, por exemplo, um composto das fórmulas I a IXb como definido acima.
8. Método de prevenir, inibir ou tratar PP-MS em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de receptor S1P, por exemplo um composto das fórmulas I a IXb como definido acima.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o modula- dor de receptor S1P é administrado intermitentemente.
10. Método, uso, composição farmacêutica ou combinação far- macêutica de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o mo- dulador de receptor S1P ou o agonista é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propa- no-1,3-diol, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifenóxi)-2- clorofenil]etil-1,3-propano-di- ol, ou ácido 1-{4-[1-(4-cicloexil-3-trifluorometil- benziloxiimino)-etil]-2-etil-ben- zil}-azetidina-3-carboxílico, na forma livre ou na forma de sal farmacologica- mente aceitável.
11. Método, uso, composição farmacêutica ou combinação far- macêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o modulador de receptor S1P é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano- .1,3-diol na forma livre ou na forma de sal farmacologicamente aceitável.
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