BRPI0714099A2 - preparação estéril implantável, preparação adesiva e uso de uma preparação - Google Patents
preparação estéril implantável, preparação adesiva e uso de uma preparação Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0714099A2 BRPI0714099A2 BRPI0714099-1A BRPI0714099A BRPI0714099A2 BR PI0714099 A2 BRPI0714099 A2 BR PI0714099A2 BR PI0714099 A BRPI0714099 A BR PI0714099A BR PI0714099 A2 BRPI0714099 A2 BR PI0714099A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- globin
- preparation
- agent
- physiological
- insoluble
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 102000018146 globin Human genes 0.000 claims abstract description 157
- 108060003196 globin Proteins 0.000 claims abstract description 157
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 21
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 239000004826 Synthetic adhesive Substances 0.000 claims description 5
- -1 compress Substances 0.000 claims description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 7
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 2-octyl cyanoacrylate Chemical compound CCCCCCC(C)OC(=O)C(=C)C#N CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003364 biologic glue Substances 0.000 description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027529 Bio-glue Proteins 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940033618 tisseel Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000004563 wettable powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/047—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L31/044 - A61L31/046
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
Abstract
PREPARAçãO ESTéRIL IMPLANTáVEL E USO DE UMA PREPARAçãO A presente invenção trata de uma preparação estéril implantável sobre ou em tecidos orgânicos que compreende: um material de globina natural ou modificada e insolúvel ao pH fisiológico e/ou um material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser solúvel a pH fisiológico, e os referidos materiais são biocompátiveis e biodegradáveis no organismo; um agente escolhido entre os agentes poliméricos adesivos, sintéticos ou naturais, os agentes poliméricos de preenchimento ou aumento tissular, em particular um agente à base de ácido hialurónico reticulado, de ácido poliláctico e um agente polimérico de cicatrização das feridas, a saber, a celulose oxidada; desde que se a preparação comportar o referido material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser pelo menos parcialmente solúvel, o referido agente polimérico adesivo, se estiver presente, não seja o ácido hialurónico ou a carboximetilcelulose, o referido agente polimérico de preenchimento ou aumento, se estiver presente, é um agente à base de ácido hialurónico reticulado, e que, se a preparação comportar celulose oxidada, ela esteja presente em uma proporção superior á do referido material de globina, que é nesse caso um material de globina natural ou modificada e insolúvel ao pH fisiológico, e uso dessa preparação, em particular para o preenchimento ou a cicatrização.
Description
"PREPARAÇÃO ESTÉRIL IMPLANTÁVEL E USO DE UMA PREPARAÇÃO" Campo da Invenção A presente invenção tem por finalidade fornecer novas preparações implantáveis ou injetáveis que contêm globina, associadas a dispositivos ou produtos médicos que não contêm globina, em quaisquer proporções. A globina pode, por exemplo, representar um constituinte quantitativamente minoritário do produto final. Essas preparações podem se apresentar, em particular, em forma de pó, compressas, pastas, géis, suspensões, ou soluções injetáveis, ou de materiais sólidos implantáveis, destinados, em particular, a preencher ou a reparar defeitos tissulares, cutâneos, conjuntivos, vasculares, viscerais ou ósseos e, de modo geral, a proteger ou preencher feridas, e participar de sua cicatrização. Diversos biomateriais constituídos de polímeros sintéticos ou naturais, que não contêm globina, são atualmente comercializados, e estão disponíveis para essas aplicações médicas e cirúrgicas. Esta invenção tem por principal finalidade melhorar sua biocompatibilidade, favorecendo sua colonização celular, uma integração tissuíar harmoniosa e sua reabsorção.
Antecedentes da Invenção Recentemente, novos materiais e novas aplicações médicas foram descritos a partir de globina insolúvel a pH neutro em condições fisiológicas e foram objeto de uma família de patentes provenientes da patente FR 03 05700 publicada sob o número FR-A-2 854 801. Esses materiais compreendem globina insolúvel a pH neutro como principal componente ativo.
A globina é a proteína constitutiva da hemoglobina que, por sua vez, contém 4 cadeias peptídicas (2 cadeias α e 2 cadeias β), cada uma delas associada a um grupo heme. O grupo heme é constituído de uma estrutura de tetrapiroi que contém um átomo de ferro carregado positivamente. Existem 4 hemes por molécula, responsáveis pela coloração vermelha da hemoglobina. Os processos de preparação da globina são conhecidos há muito tempo e foram desenvolvidos para fins de aplicações alimentares ou para a preparação de soluções farmacêuticas injetáveis.
Contrariamente à hemoglobina que é muito solúvel a pH fisiológico, a globina é notavelmente insolúvel nas mesmas condições.
Um produto injetável que associa uma preparação solúvel de globina com insulina foi desenvolvido, patenteado e comercializado: Reiner (1939); Reiner e ai. (1939). Ele permite, após injeção, uma liberação progressiva da insulina a partir desse complexo: Rabinowitch e al. (1947); BERG e al. (1953). A globina que compõe essa preparação não é quimicamente modificada; ela é insolúvel a pH fisiológico, presente em baixa concentração, e não é o elemento ativo, nem o elemento principal desse produto.
É importante poder fabricar biomateriais compósitos preparados injetando-se e integrando a globina solúvel ou insolúvel no interior de materiais poliméricos já usados como dispositivos médicos, ou suscetíveis de sê-lo. Mesmo em proporção quantitativa minoritária, a presença da globina pode melhorar as propriedades biológicas desses dispositivos médicos e em particular sua biocompatibilidade, sua integração celular e tissular e sua reabsorção.
Descrição Resumida da Invenção
A presente invenção tem por objetivo fornecer novos materiais e preparações implantáveis no organismo, que compreendem globina natural ou modificada e insolúvel a pH fisiológico, ou modificada quimicamente para ser solúvel nessas condições. Esses implantes não apresentam não apresentam os inconvenientes ou limitações dos materiais atuais, que não contêm globina.
A presente invenção trata, em particular, de uma preparação estéril implantável sobre ou em tecidos orgânicos, que compreende: - um material de giobina natural ou modificada, e insolúvel ao pH fisiológico e/ou um material suscetível de ser obtido a partir de giobina modificada, para ser solúvel a pH fisiológico, sendo que os referidos materiais são biocompatíveis e biodegradáveis no organismo, - um agente escolhido entre os agentes poliméricos adesivos,
sintéticos ou naturais, os agentes poliméricos de preenchimento ou aumento tissular, em particular, um agente à base de ácido hialurônico reticulado, de ácido poliláctico, ou de outros polímeros orgânicos ou inorgânicos, e um agente polimérico de cicatrização das feridas, qual seja, a celulose oxidada, - desde que se a preparação comportar o referido material
suscetível de ser obtido a partir de giobina modificada, para ser pelo menos parcialmente solúvel, o referido agente polimérico adesivo, se estiver presente, não seja o ácido hialurônico ou a carboximetilceluIose1 e o referido agente polimérico de preenchimento ou aumento, se estiver presente, seja um agente a base de ácido hialurônico reticulado, e que, se a preparação comportar celulose oxidada, ela esteja presente em uma proporção superior á do referido material de giobina, que é nesse caso um material de giobina natural ou modificada, e insolúvel ao pH fisiológico.
Descrição Detalhada da Invenção Por giobina modificada insolúvel, entende-se a giobina
naturalmente insolúvel ao pH fisiológico, modificada por adição de uma molécula que possui um caráter hidrófobo, por exemplo, por esterificação por um álcool graxo.
De preferência, o agente polimérico adesivo é um agente à base de pelo menos um dos seguintes materiais: o fibrinogênio, a albumina, um derivado adesivo e biocompatível do polietileno glicol, ou um polímero acrílico ou ciano-acrílico adesivo e biocompatível.
Por ácido hialurônico, entende-se em particular o mucopolissacarídeo extraído de bactérias ou de tecidos humanos (tal como o cordão piacentário) ou animais (tais como a crista de galo).
Por ácido hialurônico reticulado, entende-se em particular os produtos injetáveis para aumento tissular, comercializados tais como, por exemplo, Restylane®, Hylaform®, Juvederm®, Puragen Plus®. A reticulação das cadeias graxas de ácido hialurônico pode, por exemplo, ser realizada por diversos agentes ativadores das reações de esterificaçSo, tais como as carbodiimidas, como as descritas na patente US 6.943.154, que permitem a reação das funções carboxílicas com as funções álcoois primárias do ácido hialurônico. Outros agentes bem conhecidos pelo fato de reticular polissacarídeos são os compostos di-epóxi, tais como o 1,4-butanodiol- diglicidlléter que reagem a pH alcalino com as funções álcool dos polissacarídeos. A epicloridrina é também um agente bem conhecido por reticular os polissacarídeos a pH alcalino. Esses exemplos são, em particular, citados na patente US 5.234.991.
Por ácido poliláctico, entende-se qualquer polímero constituído principalmente de monômeros tais como o ácido láctico, que podem ser polimerizados em presença de outros monômeros tais como o ácido glicólico, de modo a modular seu tempo de degradação no organismo, de acordo com o estado da arte.
Na preparação de acordo com a presente invenção, a globina natural ou modificada é insolúvel a pH fisiológico e/ou no material solúvel ou insolúvel que pode ser obtido a partir da globina modificada, em particular quimicamente, para ser solúvel ao pH fisiológico, por exemplo, essa globina modificada solúvel por sua vez, constituem de preferência, mesmo se forem quantitativamente minoritários em relação ao agente polimérico associado, o principal agente ativo que melhora a biocompatibilidade, a colonização celular ou a integração tissular do agente ativo adesivo, ou de preenchimento ou de aumento, ou de cicatrização, e este último só apresenta geralmente qualidades mais reduzidas, ou mesmo inexistente, nesses campos, e possuem essencialmente uma função de adesão, de enchimento ou de aumento ou de proteção. Quando, como é geralmente o caso, os referidos agentes adesivos, sintéticos ou naturais, os referidos agentes poliméricos de preenchimento ou aumento tissular, em particular um agente à base de ácido hialurônico reticulado, de ácido poliláctico ou de outros polímeros orgânicos ou inorgânicos ou o referido agente polimérico de cicatrização de feridas, ou seja, a celulose oxidada, apresentarem um forte poder inflamatório, a preparação de acordo com a presente invenção permite dispor, na massa injetada ou implantada, áreas pouco ou nada inflamatórias, que dão origem a vantagens precitadas.
De acordo com o resultado desejado, a proporção de material de globina natural ou modificada e insoiúvel ao pH fisiológico e/ou material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser pelo menos parcialmente solúvel a pH fisiológico, em relação ao conjunto, em peso, desse material mais o agente polimérico, pode ser igual ou superior a 50%. Por exemplo, pode-se preferir diminuir o teor de agente polimérico adesivo contínuo, por exemplo, fibrogênio ou albumina, sem prejudicar as propriedades adesivas da preparação. Entretanto, na maior parte das vezes, é preferível que essa
proporção seja igual ou inferior a 50%, por exemplo, inferior a 25% ou mesmo 10%, de modo a obter uma preparação na qual o referido material desempenhará seu papel de melhora da biocompatibilidade, da colonização celular ou de integração tissular, sem diluição substancial do agente polimérico associado. Por exemplo, esse será preferencialmente o caso para uma preparação que compreende uma quantidade preponderante de celulose oxidada, ou ácido hilaurônico reticulado ou ácido poliláctico.
Por exemplo, em preparações cicatrizantes de acordo a presente e invenção que contêm uma proporção maior de celulose oxidada, sendo que esta última realiza sua função usual de cicatrização, e o componente de globina ou derivado realiza as funções mencionadas acima, mas podendo, adicionalmente, em função da quantidade presente, desempenhar um papel cicatrizante próprio, como por exemplo, no pedido de patente FR A 854.801.
Da mesma forma, nas preparações de preenchimento, esse componente poderá, ainda, em função da proporção presente, desempenhar um papel próprio de preenchimento, como descreve o pedido de patente francesa precitada.
Por pH fisiológico, entende-se em particular um pH compreendido
entre 6 e 8, de preferência entre 6,5 e 7,5 e preferencialmente a gama dos pH fisiológicos. Por implantável, entende-se a faculdade de ser implantado ou injetado no ou sobre o organismo, em tecidos ou em contato com eles, inclusive sobre a pele ou feridas externas, sendo que a administração intravenosa está excluída. Isso pressupõe a possibilidade de esterilizá-los, ou de prepará-los diretamente em forma estéril.
A esterilização pode ser obtida em particular por irradiação beta ou gama de 5 a 30kGray. Essa irradiação pode ser efetuada à temperatura ambiente, ou para certos produtos frágeis, em forma congelada em presença de carbogelo. A autoclavagem, em particular a 120°C, é possível quando a globina for insolúvel.
Em um modo de realização, o material é constituído de, ou obtido a partir de globina natural insolúvel, não quimicamente modificada. A noção de globina natural inclui, evidentemente, uma globina equivalente, que seja obtida por síntese ou recombinação genética. Essas preparações foram descritas no pedido de patente FR 0.305.700 precitado.
Em outro modo de realização, o material é obtido a partir de globina modificada para ser solúvel a pH fisiológico, solubilidade essa que pode ser total ou parcial. Essas preparações foram descritas no pedido de patente francês FR 0.508.392 depositado em 5 de agosto de 2005 e no pedido de patente PCT FR2006/001880 depositado em 2 de agosto de 2006, ainda não publicados, e cujos conteúdos estão incorporados aqui por referência. Em outro modo de realização, o material pode ser obtido a partir
de globina modificada solúvel e de globina insolúvel a pH fisiológico. Essas preparações foram descritas no pedido de patente FR 0.508.392 precitado.
Essas preparações implantáveis solúveis ou insolúveis de globina estão, em particular, em forma de pasta ou gel, de materiais sólidos, por exemplo, de pó, de grânulos, de compressas, ou de filme. Elas podem ser solúveis ou insolúveis em um líquido fisiológico, ou tornadas solúveis após reticulação química da globina modificada. Elas podem ser injetáveis. Por injetável, entende-se a propriedade de poder ser injetado para realizar a
t
implantação local, com exclusão de qualquer injeção intravenosa ou intra- arterial que são totalmente contra-indicadas.
De preferência, para ficar solúvel a pH fisiológico, a globina é modificada quimicamente por tratamento alcalino, em particular com soda e/ou por esterificação das funções carboxílicas, e/ou acetilação ou sucinilação, às quais são sensíveis suas funções aminas. Além disso, a referida globina pode se tornar solúvel, por uma reação química parcial ou uma incubação aicaiina mais curta, ou a uma concentração inferior a 1N. Como exemplos, tratamentos de soda NaOH de concentração 0,1 a 1N durante 4 a 24 horas, à temperatura ambiente são possíveis. Quando a concentração de soda, ou de outra base alcalina, está aumentada, o tempo de incubação e/ou a temperatura podem ser diminuídas. Esses tratamentos da globina foram descritos na patente FR 0.508.392.
Em uma forma de realização, o referido material de globina é sensivelmente solúvel a pH fisiológico. Em outra forma de realização, pelo contrário, o referido material de globina é sensivelmente insolúvel a pH fisiológico, sendo preparado a partir de globina natural ou modificada e insolúvel, ou obtido por reticulação de globina solúvel modificada.
A preparação pode se apresentar em forma de suspensão, pasta,
solução, ou gel, de preferência suficientemente fluida para ser injetável.
A preparação pode compreender um pó de globina insolúvel ou modificado para ser solúvel a pH fisiológico.
As preparações de globina podem ser misturadas ou adicionadas a um agente polimérico adesivo, sintético ou natural, e a mistura final pode formar uma cola adesiva sobre os tecidos orgânicos. O referido agente polimérico adesivo é, de preferência, o componente fluido de um kit de preparação da cola, que contém os monômeros não polimerizados ou os
sí
polímeros não reticulados. Não é aconselhável misturar a globina com o componente de reticulação ou o iniciador de polimerização, pois este seria consumido pea globina e tornado inativo para a aglomeração da cola. O referido agente de polimerização adesivo pode ser por sua vez um pó, e o conjunto pode ser formulado em forma de spray ou aerossol e formar uma cola em presença de um meio líquido, em particular líquido fisiológico. As preparações da presente invenção podem se apresentar sob
uma forma sem solução de continuidade, de preferência prontas para o uso. Entretanto, elas podem também s e apresentar em forma de dois ou mais componentes destinados a ser associados ou misturados, por exemplo, por meio de um kit, de preferência sob forma estéril. O interesse dessa nova família de produtos reside em particular
no fato deles serem combinados com um biomaterial protéico solúvel ou insolúvel conforme se desejar, preparado a partir de uma proteína definida, pura, homóloga ou autóloga, perfeitamente biocompatível com os tecidos circundarites nos quais estão implantados. Pode-se assim obter, no interior da massa adesiva implantada, uma rede biorreabsorvível, acessível às células, que dilui e diminui o caráter inflamatório eventual do implante, facilita a regeneração tissular no implante, sua integração harmoniosa nos tecidos vizinhos e sua reabsorção.
Entre os polímeros adesivos naturais, o fibrogênio já foi utilizado para aplicações médicas e cirúrgicas diversas. É então possível, por exemplo, associar de modo novo as colas à base de fibrogênio plasmático, denominadas colas de fibrina, tais como Tisseel®, Tissucol®, Quixil®, Hemaseal®, Beriplast® e outras com os materiais de globina solúvel ou insolúvel adesivos ou não adesivos.
Essas colas à base de fibrinogênio foram descritas em particular pela Immune nos anos 80: Patentes US 4.298.598 e 4.362.567, ou mais recentemente pela Omrix: patente US 6.019.993. A associação com a globina é uma oportunidade nova que permite um uso racional das proteínas sangüíneas e que pode contribuir para evitar seu desperdício, diminuir as doses necessárias, melhorar seus desempenhos e aumentar o número de suas aplicações. Essas colas cirúrgicas de acordo com a presente invenção comportam, portanto, um teor de material à base de fibrinogênio, de preferência inferior ao teor habitual, e um material solúvel ou não que pode ser obtido a partir de globina modificada solúvel ou de globina natural ou modificada e insolúvel, de acordo com a presente invenção.
Entre os polímeros adesivos naturais, a albumina já é utilizada para aplicações médicas e cirúrgicas diversas. É então possível associar de modo novo essas colas à base de albumina com globina solúvel ou insolúvel. Como exemplo de cola à base de albumina, pode-se citar a cola Bioglue®, proveniente dos trabalhos de N.Kowanko (Patente US 5.385.606), distribuída pela Cryolife. Outros produtos semelhantes foram descritos nas seguintes patentes: H.Goldmann, J.Wegmann, PCT/EP02/11880; T.H.Barrows, T.W.Lewis, M.T.Truong, PCT/US95/07947.
Entre os polímeros adesivos sintéticos, a título de exemplo, os derivados do polietileno giicot ou polímeros acrílicos ou cianoacrílicos já são utilizados para aplicações médicas e cirurgias diversas. É, então, possível, por exemplo, associar de modo novo o componente monomérico dessas colas sintéticas com globina solúvel ou insolúvel, para melhorar sua biocompatibilidade e sua integração tissular e facilitar sua reabsorção. Entre as colas biológicas sintéticas comercializadas, e a titulo de exemplos não limitativos, pode-se citar colas à base de polietileno glicol, tais como Coseal® desenvolvida pela Cohésion com base nas patentes US5874500, US6166130, US6323278, US6624245; ou ainda Duraseal® desenvolvida pela Confluent Surgical; os produtos provenientes da patente US 5986043; os produtos FocalSeal® desenvolvidos pela sociedade Focai a partir de diversas patentes como as patentes US 5410016 e 5573934. Entre as colas à base de monõmeros acrílicos, pode-se citar a título de exemplos não limitativos o produto Indermil®, desenvolvido pela Loctite e comercializado pela Kendall; o produto Dermabond® desenvolvido Closure Médical e comercializado pela Ethicon. Diversas outras colas são provenientes de outros polímeros sintéticos ou naturais, como por exemplo, os derivados da celulose, e de outros pedidos de patentes ou patentes entre os quais se pode citar: EP0488629, EP0310919, US3640741.
A globina humana homóloga é preferível a uma globina animal heteróloga, o que permite evitar ao máximo qualquer reação imunológica do paciente a ser tratado, durante ou após a implantação.
A globina é fácil de purificar a partir de glóbulos vermelhos ou de sangue humanos. Os glóbulos vermelhos humanos estão disponíveis em quantidade elevada a partir das doações vencidas que permanecem em estoque nos centros de transfusão sangüínea e para os quais todos os testes prévios sanitários foram realizados no momento da coleta. As preparações de globina implantável, ou de outros biomateriais insolúveis à base da mesma globina, representam, portanto, uma via nova para atender aplicações médicas que se desenvolvem cada vez mais, permitindo ao mesmo tempo aproveitar o sangue nâo utilizado ou as doações de sangue vencidas e evitar ou diminuir sua destruição. Diferentemente de outras proteínas, como os colágenos, a globina apresenta a originalidade de conservar seus caracteres, apesar de um tratamento alcalino prolongado, e/ou apesar de uma esterilização por irradiação. Isso facilita seu uso de forma absolutamente segura, graças à garantia de uma inativaçâo poderosa dos agentes infecciosos ou transmissíveis, potencialmente presentes em qualquer produto de origem biológica.
A realização da presente invenção é também possível a partir de uma coleta de amostra de sangue do paciente a ser tratado, por exemplo, de aproximadamente 20 a 200 ml, e sua transformação em globina autóloga, com os mesmos métodos que para grandes volumes, e em seguida sua transformação em biomaterial implantável destinado à invenção.
A realização da presente invenção pode requerer primeiramente coletar e purificar os glóbulos vermelhos nessas amostras de sangue, ou líquidos sangüíneos, por operações simples e já conhecidas, por exemplo, de acordo com o processo indicado a seguir.
Os glóbulos vermelhos são recuperados por centrifugação em baixa velocidade. O sobrenadante plasmátíco é separado e substituído por um liquido salino fisiológico que contém 9g/ de NaCI. Após várias lavagens (3 a 5), a suspensão de glóbulos vermelhos é assim destituída das proteínas do plasma. O resíduo de glóbulos vermelhos purificados recebe a adição de 1 ou 2 volumes de água destilada para realizar um choque osmótico que provoca a Iise das membranas dos glóbulos vermelhos e libera a hemoglobina em solução concentrada e purificada. Uma etapa de centrifugação em alta velocidade (10 a 20.000 rpm) permite eliminar os restos membranários e celulares no resíduo. Uma etapa final de filtração do sobrenadante com membrana de porosidade de 0,2 mícron permite preparar uma solução de hemoglobina purificada e estéril, desprovida de partículas e derivados de origem tissular, celular ou membranária.
Assim, para a etapa de hemólise dos glóbulos vermelhos, estes podem ser purificados, para partir de uma solução de hemoglobina já separada dos constituintes plasmáticos. Mas essa etapa pode ser eliminada, em particular graças à propriedade específica de insolubilidade da globina em uma solução aquosa de pH neutro, que a distingue das outras proteínas plasmáticas e permite separá-la.
A clivagem Heme-Globina a pH ácido foi descrita em presença de álcool por Schulz a partir de 1898. Anson & Mirsky em 1930, em seguida Rossi- Fanelli & coll. en 1958 utilizam a acetona em presença de ácido à 0"C. Teale (1959) prefere o uso da metil-etil cetona no lugar da acetona. Autio & coll. (1984) separam a globina a pH ácido graças á absorção e a precipitação do heme com a carboximetilcelulose solúvel. A globina assim preparada é solúvel a pH ácido ou alcalino mas se torna insolúvel a partir do momento em que o pH da solução aquosa é neutralizado entre pH 6 e 8. Graças a essa propriedade específica, é possível realizar uma precipitação seletiva da globina em solução aquosa a pH neutro, de preferência em presença de uma baixa concentração salina, por exemplo, próxima de 5 g/l de cloreto de sódio, condições nas quais as outras proteínas plasmáticas são solúveis, não coprecipitam com a globina e sâo separadas no sobrenadante. Esse método é útil quando se deseja evitar uma separação prévia dos glóbulos vermelhos e do plasma, o que permite congelar o sangue no momento de sua retirada. Nesse caso, o sangue é hemolisado, de preferência por congelamento, e depois descongelamento, e depois disso o heme é dissociado e eliminado por um agente apropriado, por exemplo, acetônico, e a fração que compreende a globlna e outras proteínas, colocada em forma líquida, é neutralizada, de modo que a globina é precipitada e, pelo menos parcialmente, separada dos outros constituintes protéicos do sangue.
Por exemplo, o sangue humano é retirado de um paciente e coletado em presença de um agente anticoagulante, tal como citrato de sódio ou heparina, sob agitação. A amostra é imediatamente congelada. Após descongelamento, o sangue recebe adição de água para completar a hemólise e, em seguida, de preferência, é clarificado por filtração ou centrifugação. A solução de sangue clarificado é vertida sob agitação em aproximadamente 10 volumes de acetona acidificada, à temperatura ambiente. A acetona que contém o heme dissolvido é eliminada por filtração em tela porosa. O precipitado de proteínas plasmáticas e de globina descolorida é lavado sobre tela com acetona anidra, e recuperado após enxugamento. O precipitado é em seguida dissolvido novamente em solução aquosa com adição de NaCI. Uma filtração com membrana porosa permite eliminar as impurezas plasmáticas desnaturadas não solúveis. O filtrado é neutralizado em seguida e a globina precipita maciçamente, deixando as proteínas plasmáticas solúveis no sobrenadante. O precipitado de globina neutra, purificada, é lavado sobre uma tela de filtração com uma solução fisiológica. A simplicidade do processo o torna automatizável, o que permite uma preparação rápida e econômica da globina homóloga ou autóloga. De modo surpreendente, pode-se assim obter preparações de cor
esbranquiçada, concentradas e particularmente fluidas de globina.
A presente invenção trata igualmente do uso de uma preparação de acordo com a presente invenção para a realização de uma preparação implantável ou injetável no organismo.
O uso de acordo com a presente invenção permite, em particular, melhorar a biocompatibilidade, a colonização celular ou a integração tissular, ou ainda a reabsorção, do agente adesivo, ou de preenchimento ou de aumento ou de cicatrização na preparação.
Assim, esse uso pode dizer respeito, em particular, à realização de uma preparação adesiva para:
- cicatrização, proteção ou preenchimento de feridas cutâneas externas ou cirúrgicas internas,
- preenchimento das rugas e defeitos cutâneos,
- preenchimento dos tecidos conjuntivos ou esfíncteres para aplicações em urologia: refluxo vesico-uretrai da criança, incontinência de esforço da mulher; em O.R.L: correção de volume das cordas vocais,
- tampão adesivo e hemostático para as feridas tissulares ou as feridas arteriais percutâneas,
- meio de fixação de próteses ou biomateriais nos tecidos receptores, em particular para a fixação dos dispositivos de reforço parietal e visceral,
- ou filmes, géis e membranas para a prevenção das aderências pós-operatórias, utilizados sozinhos ou em associação com outros dispositivos
médicos.
Enfim, a presente invenção trata igualmente de um processo de tratamento cosmético ou terapêutico, no qual se administra a um paciente, que tem necessidade dela, uma quantidade cosmeticamente ou terapeutícamente eficaz de uma preparação de acordo com a presente invenção.
Esse processo diz respeito, em particular, aos usos precipitados.
Os exemplos a seguir descrevem a realização da presente invenção, de modo não limitativo, para melhorar a biocompatibil idade das colas e implantes atuais, usados em medicina e cirurgia.
Exemplos de Realização de Produtos de acordo com a Invenção Exemplo 1
Preparação de Globina Humana. Insolúvel a pH Fisiológico. 30 ml de sangue humano são retirados por punção venosa de um
paciente e recolhidos sob agitação com 3 ml de citrato de sódio. A amostra é congelada imediatamente. Após descongelamento, adiciona-se ao sangue um volume igual de água destilada estéril para completar a hemólise, ele é centrifugado em seguida durante 30 minutos a 10000 rpm, ou/e clarificado em pré-fltros e filtrado esterilmente sobre membrana de porosidade 0,2 a 0,45 mícron. Após enxágue do filtro, obtém-se um volume de 74 ml, contendo 52 mg/ml de hemoglobina que é conservado a 4°C. Essa solução é vertida lentamente sob agitação em 750 ml de acetona, contendo 7,5 ml de HCI 12 N. A suspensão é agitada vigorosamente e deixada em repouso durante 10 a 60mn à temperatura ambiente, sob uma capela química ou em um reator estanque. A acetona que contém o heme dissolvido é eliminada por filtraçâo sobre tela porosa. O precipitado de globina descolorida é lavado sobre a tela com acetona anidra, e recolhido depois de escorrido. Uma secagem a vácuo permite preparar o pó de globina, de cor branca, que é fácil de armazenar ou transportar, se for preciso. O pó de globina (21,8g), ou o pó correspondente é dissolvido novamente em seguida em 30 0 ml de água destilada estéril, e adiciona-se à solução NaCI 5g/l. O pH ácido (=2,5) é ajustado a um valor de 5,0 a 5,5 por adição de soda 1 Ν. A globina permanece solúvel nessas condições e uma filtraçâo sobre membrana porosa permite eliminar as impurezas plasméticas desnaturadas não solúveis. O filtrado é ajustado em seguida a pH 7,0 e a globina precipita maciçamente, deixando as proteínas plasmáticas solúveis no sobrenadante. O precipitado de globina neutra, purificada, é lavado sobre uma tela de filtraçâo com uma solução de NaCI 5g/l. Uma purificação complementar pode ser realizada por dissolução ácida, filtração sobre membrana porosa esterilizante de 0,2 a 0,45μπι e reprecipitação a pH neutro. De outro lado, um tratamento alcallno com uma concentração final de soda igual a 0,2N, durante 1 hora a +20°C, seguido de uma precipitação a pH neutro por adição de ácido clorídrico 1 N1 permite obter uma garantia de inativação complementar dos agentes infecciosos ou transmissíveis, eventualmente presentes no sangue do paciente. No final, a pasta de globina insolúvel é posta em suspensão em uma solução fisiológica de cloreto de sódio 9g/l, eventualmente tamponada a pH 7. Como variante, o precipitado de globina pode ser lavado em água destilada, e submetido depois a uma liofilização para preparar um pó neutro de globina insolúvel. A adição de hialuronato de sódio ou de agentes plastificantes tais como a glicerina ou/e o polietileno glicol permite preparar pó de globina mais ou menos complexos, tendo em vista sua mistura com os materiais bioadesivos. No final, a pasta ou o pó de globina insolúvel pode ser esterilizada por irradiação beta ou gama a uma dose de 5 a 30kGray.
Exemplo 2
Preparação de Globina Humana. Modificada Quimicamente. Solúvel a pH Fisiológico
2o Realiza-se o processo do exemplo 1 a partir de uma bolsa de
concentrado globular de 400 ml, controlada e vencida, obtida junto a um centro de transfusão sangüínea. Os volumes de reagentes são adaptados de modo proporcional ao volume a ser tratado. No fim da purificação o precipitado de globina è dissolvido novamente a pH ácido de 2 a 3. A globina é precipitada em 10 volumes de acetona, e lavada com acetona anidra e secada a vácuo ou sob corrente de ar com uma agitação continua, para preparar um pó ácido, finamente dividido e destituído dos sais. Pesam-se 8g de pó de globina humana, finamente dividida, em um frasco de 250 ml, ao qual são adicionados 200 ml de etanol anidro, contendo 2 ml de HCI 12N, ou seja, uma concentração ácida final de 0.12N. O pó permanece perfeitamente insolúvel nessas condições, incha um pouco e se dispersa bem. Após fechamento hermético do frasco, uma incubação de uma semana é realizada à temperatura ambiente sob agitação moderada várias vezes por dia.
O precipitado de globina é separado do etanol ácido, com um filtro de nylon de porosidade 1 pm. O precipitado é lavado com três vezes 200 ml de acetona pura, e secado ao ar para obter 7,4 g de pó fino bem dividido. No final, o pó de globina solúvel pode ser esterilizado por irradiação beta ou gama a uma dose de 5 a 30kGray.
Esse pó pouco molhável espontaneamente, pode ser rapidamente dissolvido em 200 ml de água destilada, em um béquer. Obtém-se uma solução límpida amarelo palha, de pH 2,8. A neutralização do pH dessa solução por adição gota a gota de soda 0,5N, sob agitação manual e com controle contínuo do pH permite verificar o caráter solúvel da globina a pH neutro entre 6 e 8, e sua precipitação maciça a um pH alcalino próximo de 9,5 a 10.
É possível observar um inicio de precipitação perto do pH 6. Isso corresponde à presença parcial de globina não modificada, protegida da reação de esterificação no centro de um grande agregado de pó. Deve-se notar que os ésteres de globina assim preparados são progressivamente hidrolisados in vivo e regeneram espontaneamente a globina insolúvel inicial, que será degradada por sua vez. Trata-se, portanto, de uma modificação química reversível com o tempo, ou in vivo. Deve-se notar também que os ésteres de globina assim preparados possuem uma carga elétrica positiva muito acentuada. Seu ponto isoelétrico básico, próximo de 10, provém do desaparecimento mais ou menos completo das funções carboxílicas. Essa propriedade lhes confere um caráter adesivo diante dos tecidos carregados negativamente. Esses ésteres de globina possuem uma grande quantidade de funções aminas que podem ser facilmente reticuladas pelos reagentes habituais das colas biológicas, cujas funções aldeidos, tais como o glutaraldeído, ou os polissacarídeos oxidados. Além disso, eles podem facilmente formar redes estáveis graças a ligações eletrostáticas f ortes, em presença de quaisquer polímeros ou biopolimeros carregados negativamente. Entre os polímeros sintéticos podemos citar, por exemplo, os polímeros poliacríiicos ou os derivados aniônicos dos polietilenos glicóis. Entre os polímeros naturais, pode-se citar o fibrinogênio, a fibrina, a albumina, os hialuronatos, a heparina, os derivados biorreabsorvíveis da celulose tais como a celulose oxidada, ou todos os outros polissacarídeos sulfatados, ou ricos em funções carboxílicas.
Exemplo 3
Preparação de Globina Humana. Modificada Quimicamente. Insolúvel a pH
Fisiológico
Substituindo-se o etanol utilizado no Exemplo 2, por um álcool graxo, portador de uma cadeia de pelo menos quatro carbonos, tal como o butanol, o hexanol, o octanol ou mesmo portador de uma cadeia mais longa, o derivado de globina esterificada obtido não é mais solúvel a pH neutro, mas se torna insolúvel na água ou em uma solução aquosa fisiológica. Para facilitar a reação de esterificação das funções carboxílicas da globina por um álcool de cadeia longa carbonada, é preferível usar meios clássicos de ativação tais como as carbodiimidas ou outros agentes ativadores conhecidos das funções alcoóis ou carboxílicas.
Exemplo 4
Preparação de Globina Humana. Modificada Quimicamente. Insolúvel a pH Fisiológico
gramas de pó de globina solúvel esterificada, preparada de acordo com o exemplo 2, são postos em suspensão em 200 ml de uma solução aquosa de etanol a 50%, que contém glutaraldeído a uma concentração de 0,25%. Após incubação de uma hora à temperatura ambiente, a suspensão de globina reticulada recebe a adição de 2 gramas de hidroboreto de sódio, em uma capela química para a evacuação do hidrogênio que nasce em excesso Essa reação rápida assegura a redução das funções aldeídos em excesso, e as transforma em funções álcool. A suspensão de globina assim tratada perde a coloração amarela conferida pelo glutaraldefdo. Ela é lavada em seguida em etanol e depois em acetona e finalmente secada a vácuo, para preparar um pó esbranquiçado de globina reticulada insolúvel.
Exemplo 5
Associação de um Pó Estéril de Globin» Insolúvel com as Colas
Biológicas Comerciais O pó de globina insolúvel preparado de acordo com um dos exemplos 1, 3 e 4, pode ser utilizado como aditivo do componente líquido das colas de uso médico ou cirúrgico. Esse pó não dilui o princípio ativo (monômeros ou polímeros solúveis) da cola biológica comercial. A mistura dos dois componentes dessas colas biológicas é possível da mesma maneira. A globina não impede a reação final de polimerização ou reticulação do conjunto do qual a globina participa, quando o catalisador de polimerização ou o agente de reticulação é adicionado. Essa mistura pode ser realizada por um dispositivo misturador apropriado e estéril um pouco antes do uso da cola, ou pode ser integrada no processo de fabricação do componente líquido da cola biológica. A rede de globina inserida no interior da cola constitui uma via de entrada para as células que vão participar da reconstrução tissular progressiva do volume dessa cola e sua integração harmoniosa com os tecidos circundantes. Essa adição de globina é facilmente realizada com o componente solúvel das colas implantáveis atuais. Por exemplo, as colas à base de fbrinogênio tais como Tisseel®, Beriplast®; à base de albumina tais como Bioglue®; è base de derivados de polietileno glicol tais como Coseal®, Duraseal®; à base de derivados acrílicos tais como Indermil®, ou Dermabond®.
Exemplo 6
associação de uma pasta estéril oe globina insolúvel com as colas
Biológicas Comerciais O exemplo 5 acima é reproduzido substituindo-se o pó de globina
pela pasta aquosa de globina preparada de acordo com um dos exemplos 1, 3 e 4. A diluição do princípio adesivo, provocada pela água contida na pasta de globina, é desprezível e amplamente compensada pela globina adicional que participa da nova mistura adesiva, espessando-a e aumentando sua viscosidade e sua consistência. Aliás, essa água não se mistura no caso do componente adesivo estar em solução orgânica não miscível com a água.
Exemplo 7
Associação de um Pó Estéril oe Globina Insolúvel com as Colas Biológicas Comerciais Os exemplos 5 e 6 acima são reproduzidos utilizando-se o pó de
globina solúvel preparado de acordo com o exemplo 2. Nesse caso, a globina não provoca nenhuma diluição. Após aplicação da nova mistura adesiva in vivo, o pó de globina absorve progressivamente a água dos tecidos circunvizinhos, o que vai constituir a via de entrada nova das células para a colonização, a integração tissular e a reabsorção progressiva do implante.
Exemplo 8
Associação de uma Pasta de Globina Insolúvel com Fibras de Celulose Oxidada
Uma pasta de globina insolúvel é preparada, de preferência, de acordo com um dos exemplos 1, 3 ou 4. Essa pasta de globina insolúvel em suspensão, por exemplo, em água destilada, é misturada com uma pasta de fibras de celulose oxidada, em proporções respectivas de 20 e 80%. O conjunto é Iiofilizado e esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25 a 30kGray. Obtém-se uma esponja compósita de celulose oxidada e de globina insolúvel, para o tratamento das feridas internas ou externas. As proporções de globina e celulose oxidada podem ser modificadas para otimizar as propriedades de cicatrização e a velocidade de reabsorçâo do biomaterial, sendo a proporção de globina inferior a 50%.
Exemplo 9
Associação de uma Pasta de Globina Insolúvel com um Gel de Hialuronato Reticulado
Uma pasta de globina insolúvel é preparada, de preferência, de acordo com um dos exemplos 1, 3 ou 4. Essa pasta de globina insolúvel, de preferência a uma concentração de 10%, em suspensão em uma solução fisiológica, por exemplo, de 9g/l de NaCI, é distribuída em seringa plástica ou vidro de 1 ml (Schott ou Becton Dickinson) e esterilizada por irradiação gama a uma dose de 25 a 30kGray. A pasta estéril de globina insolúvel é misturada em seguida a um gel estéril de hialuronato reticulado e estéril em quaisquer proporções possíveis, por exemplo, graças a um conector acoplador estéril, por exemplo de polipropileno, de tipo Luer Lock, fornecido pela Promepla, Principado de Mônaco, (ref FTLLC-6). O acoplador pode eventualmente comportar uma restrição de diâmetro compreendido entre 0,2 e 2 mm. O hialuronato reticulado pode ser qualquer um dos produtos comerciais: Restylane® ou Hylaform®, ou Juvederm®, ou Puragen Plus® ou qualquer outro produto equivalente . A mistura est éril dos dois bio polímeros é direta mente obtida em uma serin ga de preferência de 1 ml, em quaisquer proporções possíveis, e pode ser injetada para o aumento tissular desejado. Esse produto compósito permite uma colonização celular do implante graças à presença mesmo minoritária de globina insolúvel, no gel de hialuronato reticulado.
Outros produtos ou preparações poliméricas de preenchimento ou aumento podem ser associados à globina natural ou modificada insolúvel ou obtida a partir de giobina modificada para ser pelo menos parcialmente solúvel, tais como os ácidos polilácticos, por exemplo, de acordo com o exemplo a seguir:
Exemplo 10
AssociacAo de uma Pasta de Globina Insolúvel com uma Suspensão de MicropartIculas de ácido Pqliláctico Uma pasta de giobina insolúvel é preparada, de preferência, de acordo com um dos exemplos 1, 3 ou 4. Essa pasta de giobina insolúvel, de preferência a uma concentração de 10%, em suspensão em uma solução fisiológica, por exemplo, de 9g/l de NaCI1 é distribuída em seringa plástica ou vidro de 1 ml (Schott ou Becton Dickinson) e esterilizada por irradiação gama a uma dose de 25 a 30kGray. A pasta estéril de giobina insolúvel é misturada em seguida com uma suspensão estéril de microparticulas de ácido poliláctico em quaisquer proporções possíveis, por exemplo, graças a um conector acoplador estéril, por exemplo, de polipropileno, de tipo Luer Lock1 fornecido pela Promepla1 Principado de Mônaco, (ref FTLLC-6). O acoplador pode eventualmente comportar uma restrição de diâmetro compreendido entre 0,2 e 2 mm. A suspensão de microparticulas de ácido poliláctico pode ser, por exemplo, obtida a partir do produto Sculptra® distribuído pela Dermik, ou qualquer outra pasta injetável de ácido poliláctico destinada ao preenchimento tissular. A mistura estéril dos dois biopolímeros é diretamente obtida em uma seringa de preferência de 1 ml, em quaisquer proporções possíveis, e pode ser injetada para o aumento tissular desejado. Esse produto compósito permite uma melhor colonização celular do implante, mais estável, menos inflamatòria, graças à presença mesmo min oritária de giobina insolúvel, na preparaç ão implantada.
Exemplo 11
Associação de uma Pasta de Globina Insolúvel com Partículas Minerais Uma pasta de globina insolúvel é preparada, de preferência, de acordo com o exemplo 1, 3 ou 4. Essa pasta é misturada com uma suspensão de partículas minerais constituídas de fosfato de cálcio ou de hidroxiapatita, por exemplo, em proporções respectivas de 20 e 80%). O conjunto é secado sob corrente de ar estéril ou Iiofilizado e esterilizado por irradiação gama a uma dose de 25 a 30kGray. Obtém-se um pò compósito de partículas minerais revestidas (no caso da secagem), ou misturadas (no caso da liofilização) com globina insolúvel, para o tratamento das fraturas ou perdas ósseas. As proporções de globina e partículas minerais podem ser modificadas para otimizar as propriedades de cicatrizaçâo óssea e a velocidade de reabsorçâo do biomaterial, sendo que a proporção de globina é de preferência inferior a 50%. Quando próteses ortopédicas sâo revestidas de partículas minerais destinadas a melhorar sua biointegraçâo, a adição de globina a esse revestimento particular é particularmente indicada. As preparações que associam um material de globina natural ou
modificada e insolúvel ao pH fisiológico e/ou um material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser pelo menos parcialmente solúvel a pH fisiológico, com partículas minerais, em particular constituídas de fosfato de cálcio ou de hidroxiapatita, por exemplo de acordo com o exemplo 11, e que podem conter proporções respectivas de preferência de 10/90 à 90/10, podem ser utilizadas não somente para o preenchimento de tecidos moles, por exemplo cutâneos, em particular das rugas, de preferência associando o referido material com hidroxiapatita, e também para o preenchimento e a reparação óssea, inclusive em estomatologia e cirurgia dentária, por exemplo para o tratamento das parodontites.
Exemplo 12
Aplicações Médicas dos Biomateriais ε Colas Biológicas que Contém Globina Os biomateriais e colas biológicas que associam globina, de acordo com a presente invenção, em proporção mesmo minoritária, podem ser utilizados nas aplicações indicadas a seguir, que nSo possuem qualquer caráter limitativo:
- cicatrização, proteção ou preenchimento de feridas cutâneas
externas ou cirúrgicas internas.
- preenchimento das rugas e defeitos cutâneos.
- preenchimento dos tecidos conjuntivos ou esfíncteres para aplicações em urologia: refluxo vesico-uretral da criança, incontinência de
esforço da mulher; em O.R.L.: correção de volume das cordas vocais.
- tampão adesivo e hemostático para as feridas tissulares ou as feridas arteriais percutâneas.
- meio de fixação de próteses ou biomateriais sobre os tecidos receptores, em particular para a fixação dos dispositivos de reforço parietal e
visceral.
.- filmes, géis e membranas para a prevenção das aderências pós-operatórias, usados sozinhos ou em associação com outros dispositivos médicos.
- preenchimento e cicatrização de feridas ósseas, revestimento de
próteses ortopédicas.
A presente invenção tem, portanto, igualmente por objeto o uso da associação, de acordo com a presente invenção, de um material de globina natural ou modificada e insolúvel ao pH fisiológico e/ou de um material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser pelo menos
parcialmente solúvel a pH fisiológico, sendo que esses materiais são biocompatíveis e biodegradáveis no organismo,
- e de um agente escolhido entre os agentes poliméricos adesivos, sintéticos ou naturais, os agentes poliméricos de preenchimento ou aumento tissular, em particular um agente à base de ácido hialurônico reticulado, de ácido poliiáctico ou de outros polímeros orgânicos ou inorgânicos, em particular a hidroxiapatita e um agente polimérico de cicatrização de feridas, ou seja, a celulose oxidada;
- desde que se a preparação comportar o referido material
suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser pelo menos parcialmente solúvel, o referido agente polimérico, se estiver presente, não seja ácido hialurônico ou carboximetilcelulose, o referido agente polimérico de preenchimento ou aumento, se estiver presente, seja um agente à base de ácido hialurônico reticulado e que, se a preparação comportar celulose oxidada, ela esteja presente em uma proporção superior à do referido material de globina, que é um material de globina natural ou modificada e insolúvel ao pH fisiológico;
- para a realização de uma preparação injetável ou implantável, de acordo com a presente invenção, em particular para uma ou uma pluralidade das aplicações supramencionadas.
De modo geral, qualquer que seja a presente invenção de acordo com a presente invenção, os métodos têm uma f nalidade terapêutica. Métodos de preenchimento de rugas podem, de acordo com as pessoas aos quais se aplicam, ter um objetivo simplesmente cosmético. Em todos os casos, o método da presente invenção comporta a etapa de implantar localmente, no ou sobre o tecido do paciente ou da pessoa, que dele necessita uma quantidade terapêutica ou cosmeticamente eficaz, de uma preparação de acordo com a presente invenção, em particular para as aplicações precitadas. Bibliografia ANSON Μ. L. - MIRSKY A.E. (1930)
Protein Coagulation and its reversal. The preparation of insoluble giobin, soluble globin and heme.
J. Gen. Physiol- 13, 469-476
AUTIO K - KlESVAARA M. - MALKKI Y. - KANKU S. (1984) Chemical and functional properties of blood globin prepared by a new method Journal of Food Science 49, 859-862
BERG J.W. - ORTMEYER D.W. - OTT D.L- - JACKSON R.L.
(1953)
Comparison of Globin Insulin and NPH Insulin Diabetes, 2, 5, p.365-369
RABINOWITCH I.M. - FOWLER A.F. - BENSLEY E.H. - GORDON A.L. - MOUNTFORD M. (1947) Globin Insulin
The Canadian Medicai Association J., 56, 6, p.595-605 REINER L. (1939)
Insulin preparation US Patent#2161198 REINER L. - SEARLE D.S. - LANG E.H. (1939)
Insulin preparations with prolonged activity I. Globin Insulin Proc. Soe. Exp. Biol. Med. 40, p.71 R0SSI-FANELL1 Α. - ΑΝΤΟΝΙΝΙ Ε. -CAPUTO Α. (1958) Studies οη the struoture of haemoglobin
I-Physicochemical properties of human globin Bioohem. Biophys. Acta 30, 608-615
SCHULZ F.N. (1898)
Der Eiweisskõrper des hãmoglobins
Ztsch. F. physiol. chem. 24, 449-460
TEALE F.W. J. (1959)
Cleavage of the haem-protein link by acid methyl-ethyl keton Biochem. Biophys. Acta 35, 543
Claims (14)
1. PREPARAÇÃO ESTÉRIL IMPLANTÁVEL, sobre OU em tecidos orgânicos, caracterizada pelo fato de que compreende: - um material de globina natural ou modificada e Insolúvel ao pH fisiológico e/ou um material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada para ser solúvel a pH fisiológico, sendo que os referidos materiais são biocompatlveis e biodegradáveis no organismo, - um agente escolhido entre os agentes poliméricos adesivos, sintéticos ou naturais, os agentes poliméricos de preenchimento ou aumento tissular, em particular um agente à base de ácido hialurônico reticulado, de ácido poliláctico e um agente polimérico de cicatrizaçâo das feridas, qual seja, a celulose oxidada, - desde que se a preparação comportar o referido material suscetível de ser obtido a partir de globina modificada, para ser pelo menos parcialmente solúvel, o referido agente polimérico adesivo, se estiver presente, não seja o ácido hialurônico ou a carboximetilcelulose, o referido agente polimérico de preenchimento ou aumento, se estiver presente, seja um agente a base de ácido hialurônico reticulado, e que, se a preparação comportar celulose oxidada, que ela esteja presente em uma proporção superior à do referido material de globina, que é então um material de globina natural ou modificada, e insolúvel ao pH fisiológico.
2. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido material de globina comporta globina natural ou modificada, insolúvel a pH fisiológico.
3. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada peto fato de que o referido material de globina comporta globina modificada solúvel a pH fisiológico.
4. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido material de globina comporta a globina modificada insolúvel a pH fisiológico obtida a partir de globina modificada solúvel a pH fisiológico.
5. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido polímero adesivo é o fibrinogênio.
6. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido polímero adesivo é a albumina.
7. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido polímero adesivo é um polímero adesivo sintético.
8. PREPARAÇÃO, de acordo a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido polímero adesivo é um derivado do polietileno glicol ou um polímero acrílico ou cianoacrílico.
9. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para o preenchimento ou o aumento tissular, na qual o referido agente polimérico comporta ácido hialurônico reticulado.
10. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para o preenchimento ou o aumento tissular, na qual o referido agente polimérico comporta ácido poliláctico.
11. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o agente polimérico não é celulose oxidada, e na qual a proporção do referido material, em relação ao conjunto de material com agente polimérico é superior ou igual a 50%.
12. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a proporção do referido material, em relação ao conjunto de material com agente polimérico é inferior ou igual a 50%, em particular, 25 ou 10%.
13. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é em forma de pó, compressa, pasta, gel, suspensão, ou solução injetável, ou de material sólido implantável, destinado, em particular, a preencher ou reparar defeitos tissulares, cutâneos, conjuntivos, vasculares, viscerais ou ósseos, e de modo geral, a proteger ou preencher feridas e participar de sua cicatrização.
14. USO DE UMA PREPARAÇÃO, conforme definida em uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para realizar uma preparação implantável ou injetável no organismo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2006/001880 WO2007017580A2 (fr) | 2005-08-05 | 2006-08-02 | Preparations implantables |
| FRPCT/FR2006/001880 | 2006-08-02 | ||
| PCT/FR2007/000137 WO2008015319A1 (fr) | 2006-08-02 | 2007-01-24 | Preparation implantable, utilisable notamment pour le complement tissulaire et la cicatrisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0714099A2 true BRPI0714099A2 (pt) | 2013-01-01 |
Family
ID=38739977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0714099-1A BRPI0714099A2 (pt) | 2006-08-02 | 2007-01-24 | preparação estéril implantável, preparação adesiva e uso de uma preparação |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8853361B2 (pt) |
| EP (1) | EP2046407B1 (pt) |
| KR (1) | KR20090038025A (pt) |
| CN (1) | CN101522228A (pt) |
| BR (1) | BRPI0714099A2 (pt) |
| CA (1) | CA2659612A1 (pt) |
| DK (1) | DK2046407T3 (pt) |
| WO (1) | WO2008015319A1 (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2452698B1 (en) * | 2010-11-12 | 2018-02-21 | Khorionyx | Novel method for treatment of skin wounds and preparations for implementation of same |
| JP2013544593A (ja) * | 2010-11-23 | 2013-12-19 | エラスタジェン ピーティーワイ リミテッド | 多糖によって架橋されているタンパク質の調製および／または調合物 |
| WO2013126635A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | DePuy Synthes Products, LLC | Resorbable cellulose based biomaterial and implant |
| EP2781224A1 (en) | 2013-03-18 | 2014-09-24 | Khorionyx | Implantable preparations comrpsing globin insoluble at physiological pH and serum for regeneration of tissues and treatment of wounds. |
| CN104147640A (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-19 | 吴学森 | 右旋聚乳酸微纳米颗粒用作美容整形填充物及其制备方法 |
| CN107899074A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-04-13 | 深圳清华大学研究院 | 皮肤细胞喷雾及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2460550A (en) | 1945-08-10 | 1949-02-01 | John S Sharpe Res Foundation O | Modified globin and method for its preparation |
| US2597432A (en) | 1951-01-12 | 1952-05-20 | Cutter Lab | Acetyl globin and process of preparation |
| US3640741A (en) | 1970-02-24 | 1972-02-08 | Hollister Inc | Composition containing gel |
| US5234991A (en) | 1975-07-29 | 1993-08-10 | Pasteur Merieux Serums And Vaccines | Porous mineral support coated with an aminated polysaccharide polymer |
| AT359653B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359652B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| DE3886868T2 (de) | 1987-09-28 | 1994-04-28 | Daikin Ind Ltd | Adhäsivzusammensetzung für Biomaterialien. |
| US5356883A (en) * | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| US5410016A (en) | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| JP2928892B2 (ja) | 1990-11-27 | 1999-08-03 | 三洋化成工業株式会社 | 外科用接着剤 |
| US6440427B1 (en) | 1991-06-17 | 2002-08-27 | Biovitrum Ab | Tissue treatment composition comprising fibrin or fibrinogen and biodegradable and biocompatible polymer |
| US6537574B1 (en) | 1992-02-11 | 2003-03-25 | Bioform, Inc. | Soft tissue augmentation material |
| ZA93506B (en) * | 1992-02-11 | 1994-05-11 | Bristol Myers Squibb Co | Soft tissue augmentation material |
| US5573934A (en) | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
| KR100266912B1 (ko) | 1992-02-28 | 2000-12-01 | 파라비 레이 | 조직접촉물질이며 방출조절운반체인 광중합성 생분해성 하이드로겔 |
| US5385606A (en) | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
| DK0691858T3 (da) | 1993-03-30 | 2000-05-08 | Omrix Biopharm Sa | Tokomponent fibrinklæber |
| US5583114A (en) | 1994-07-27 | 1996-12-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adhesive sealant composition |
| US6833408B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
| ATE330644T1 (de) | 1995-12-18 | 2006-07-15 | Angiotech Biomaterials Corp | Vernetzten polymerisatmassen und verfahren für ihre verwendung |
| US6312725B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-11-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Rapid gelling biocompatible polymer composition |
| DE10152407A1 (de) | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Aesculap Ag & Co Kg | Zusammensetzung aus mindestens zwei biokompatiblen chemisch vernetzbaren Komponenten |
| EP1610674A4 (en) * | 2003-03-13 | 2008-05-21 | Cheryl M Burgess | METHODS OF ADMINISTERING MATERIAL TO PATIENT TO OBTAIN DERMAL IMPROVEMENT |
| FR2854801B1 (fr) * | 2003-05-12 | 2006-09-01 | Khorionyx | Implant injectable de globine insoluble |
| US6949625B2 (en) * | 2003-05-12 | 2005-09-27 | Khorionyx | Injectable implant of insoluble globin |
| US8124120B2 (en) * | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| FR2889449B1 (fr) | 2005-08-05 | 2011-06-10 | Khorionyx | Preparations implantables |
-
2007
- 2007-01-24 WO PCT/FR2007/000137 patent/WO2008015319A1/fr not_active Ceased
- 2007-01-24 CA CA002659612A patent/CA2659612A1/fr not_active Abandoned
- 2007-01-24 EP EP07730855.9A patent/EP2046407B1/fr not_active Not-in-force
- 2007-01-24 KR KR1020097004235A patent/KR20090038025A/ko not_active Ceased
- 2007-01-24 BR BRPI0714099-1A patent/BRPI0714099A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-01-24 US US12/375,705 patent/US8853361B2/en active Active
- 2007-01-24 CN CNA2007800364468A patent/CN101522228A/zh active Pending
- 2007-01-24 DK DK07730855.9T patent/DK2046407T3/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8853361B2 (en) | 2014-10-07 |
| EP2046407B1 (fr) | 2015-03-18 |
| WO2008015319A1 (fr) | 2008-02-07 |
| KR20090038025A (ko) | 2009-04-17 |
| CA2659612A1 (fr) | 2008-02-07 |
| EP2046407A1 (fr) | 2009-04-15 |
| DK2046407T3 (en) | 2015-05-26 |
| CN101522228A (zh) | 2009-09-02 |
| US20090312239A1 (en) | 2009-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7709017B2 (en) | Implantable preparations | |
| US6949625B2 (en) | Injectable implant of insoluble globin | |
| KR100730527B1 (ko) | 히알루론산 겔 조성물과 그의 제조방법 및 그것을함유하는 의용 재료 | |
| US6706684B1 (en) | Method for preparing a collagen material with controlled in vivo degradation | |
| US6165488A (en) | Adhesive composition with macromolecular polyaldehyde base and method for cross-linking collagen | |
| CN111465417B (zh) | 止血用组合物以及包含上述止血用组合物的容器 | |
| JP4551761B2 (ja) | ケラチン由来の整形外科材料 | |
| BRPI0714099A2 (pt) | preparação estéril implantável, preparação adesiva e uso de uma preparação | |
| AU2017310470B2 (en) | Hemostatic flowable | |
| JP2016514716A (ja) | 組織の再生および創傷の治療のための植え込み型製剤、それらの製剤化方法、および該植え込み型製剤を用いる患者の治療方法 | |
| JP4642765B2 (ja) | 不溶性グロビンの注射可能埋め込み剤 | |
| WO2024166078A1 (en) | A novel dual-curable human amniotic membrane hydrogel for regenerative medicine injectable scaffold for regenerative medicine | |
| KR19990049107A (ko) | 고분자 전해질 복합체 스폰지의 제조방법 | |
| EP3903808B1 (en) | Hemostatic composition and receptacle comprising same | |
| CN110711264A (zh) | 复合材料、医用粘合剂及其制备方法和应用 | |
| Yermekov et al. | Methods and innovative approaches for stopping massive hemorrhage | |
| Kocak | INJECTABLE TISSUE ENGINEERING MATERIALS | |
| HK1233975B (zh) | 止血組合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |