BRPI0714199A2 - agonistas de canabinàide de benzimidazol que transportam um grupo heterocÍclico substituÍdo - Google Patents

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BRPI0714199A2
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Henricus Jacobus Maria Gijsen
Anna Jozef De Cleyn
Michel Surkyn
Bie Maria Pieter Verbist
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

AGONISTAS DE CANABINàIDE DE BENZIMIDAZOL QUE TRANSPORTAM UM GRUPO HETEROCÍCLICO SUBSTITUÍDO. A presente invenção refere-se a novos compostos de benzimi- dazol de fórmula (I) tendo propriedades agonísticas de receptor de canabinóide, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, processos químicos para preparar estes compostos e seu uso no tratamento de doenças ligadas à mediação dos receptores de canabinóide em animais, em particular humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS DE CANABINÓIDE DE BENZIMIDAZOL QUE TRANSPORTAM UM GRUPO HETEROCÍCLICO SUBSTITUÍDO".
A presente invenção está relacionada a novos compostos de benzimidazol de fórmula (I) tendo propriedades agonísticas de receptor de canabinóide seletivo 2, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, processos químicos para preparar estes compostos e seu uso no tratamento de doenças ligadas à mediação dos receptores de canabinói- de em animais, em particular os humanos. Canabinóides clássicos tais como, o canabinóide, A9-tetraidro-
canabinol derivado de maconha, (A9-THC) produz seus efeitos farmacológi- cos por meio da interação com receptores de canabinóide específicos no corpo. Até agora, dois receptores de canabinóide foram caracterizados: CB1, um receptor encontrado no cérebro de mamífero e tecidos periféricos e CB2, um receptor encontrado predominantemente nos tecidos periféricos. Os compostos que são agonistss ou antagonistas para um ou ambos destes receptores mostraram fornecer uma variedade de efeitos farmacológicos. Há interesse considerável no desenvolvimento de análogos de canabinóide tendo atividade agonística de CB2 seletiva visto que acredita-se que a alta seletividade para receptor de CB2 pode oferecer possibilidades para utilizar o efeito benéfico de agonistas de receptor de CB ao mesmo tempo que evi- tando os eventos adversos centrais vistos com estruturas de canabinóide (veja por exemplo, Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703).
W0-2006/048754 descreve derivados de sulfonil benzimidazol
tendo atividade agonística de CB2.
Os compostos da presente invenção diferem-se estruturalmente dos compostos conhecidos na técnica citada pela presença de uma porção heterocíclica no grupo sulfonila que é sempre é substituída. Foi constatado que os compostos da presente invenção inespe-
radamente têm uma relação mais alta do agonismo de CB2 sobre o agonis- mo de CB1 do que os compostos conhecidos na técnica citada. Conseqüen- temente, os compostos da presente invenção são agonistas de CB2 mais seletivos do que os compostos conhecidos na técnica de W0-2006/048754.
A presente invenção se refere a novos compostos de fórmula (I)
os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as formas este- reoquimicamente isoméricas destes, em que η é um número inteiro de 1 ou 2; R1 é C2-6 alquila;
C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1^ alquila, C1-4 alquilóxi, ciano, nitro, amino, e mono- ou di(C-i-4alquil)amino;
C1-6 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-8 cicloalquila, oxoC3.8cicloalquila, C5-e cicloalquenila, biciclo[2,2,1]hept-2-enila, biciclo[2.2.2]octanila e biciclo[3.1.1 jheptanila, em que o referido grupo cíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada qual inde- pendentemente selecionado de halo, hidróxi, C-m alquila, C1-4 alquilóxi, cia- no, nitro, NR5R6 ou CONR5R6 em que R5 e R6 são independentemente sele- cionados de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
C1-6 alquila substituída com um heterociclo selecionado de pirro- lidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidrofurani- Ia, tetraidropiranila, 1,1-dioxo-tetraidrotiopiranila, [1,3]dioxolanila, [1,4]dioxo- lanila, [1,3]dioxanila, 5-oxo-pirrolidin-2-ila, ou 2-oxo-oxepanila; em que o re- ferido heterociclo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada qual independentemente selecionado de C1-4 alquila, polialoCi-4 alquila, halo, hidróxi, C1-4 alquilóxi, ciano, trifluorometila, COR5, COOR5, CONR5R6, SO2R5 em que R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C-m alquila ou polialoCi-4 alquila; R2 é C2-6 alquila;
C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual
R /
'n independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-4 alquila, C3-6 cicloalqui- la, C1-4 alquilóxi, polialoCi-4 alquilóxi, trifluorometila, ciano, nitro, NR7R8, CONR7R8, ou NHCOR7 em que R7 e R8 são independentemente seleciona- dos de hidrogênio, C1.4 alquila ou polialoCi-4 alquila;
C3-6 alquenila;
C3-6 alquinila;
C3.6 cicloalquila; ou
grupo cíclico selecionado de pirrolidininila, piperidinila, piperazinila, morfolini- la, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, [1,3]dioxolanila, [1,3]dioxanila, [1,4] dio- xanila, 5-oxo-pirrolidin-2-ila, biciclo[2,2,1]hept-2-enila, e biciclo[3.1.1] heptani- la; em que o referido grupo cíclico é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada qual independentemente selecionado de C1-4 alquila, halo, hidróxi, C1-4 alquilóxi, ou trifluorometila;
R3 é hidrogênio, halo, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi, trifluorometila
ou ciano;
R4 é heteroarila;
heteroarila é selecionada de /V-óxi-piridinila, /V-óxi-piridazinila, /V-óxi-pirimidinila ou /V-óxi-pirazinila; ou
selecionado de furanila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, /V-óxi-piridinila, /V-óxi- piridazinila, /V-óxi-pirimidinila, /V-óxi-pirazinila ou 2-oxo-1,2-diidro-piridinila, cada qual substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual selecionado in- dependentemente de halo; hidróxi; C1-4 alquila; C3-e cicloalquila; C2.6 alqueni- Ia; C2.6 alquenila substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados de halo; C2-6 alquinila; C2.6 alquinila substituída com C1-4 alquilóxi; C1-4 alquilóxi; Ci- 4alquilóxiCi-4 alquila; polialoCi-4 alquila; polialoCi-4 alquilóxi; ciano; nitro; NR9R10; R11-Carbonila; R11-SO2-; C1.4 alquila substituída com hidróxi, NR9R10, R11-Carbonila ou R11-SO2 -; oxadiazolila opcionalmente substituída com C1.4 alquila, polialoCi-4 alquila ou C3-e cicloalquila; dioxolanila opcionalmente substituída com 1 ou 2 C1-4 alquila; C1.4 alquilóxi substituído com hidróxi, C1-4 alquilóxi, C1-4 alquilcarbonilamino, C1.4 alquilóxiCarbonilamino, amino, di(C-i-4 alquil)amino ou morfolinila; Ci-4alquilcarbonilaminoCi.4alquilamino; C-|.4alqui- IÓXÍC1-4 alquilamino;
em que R9 e R10 são independentemente um do outro selecio- nados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, polialoCi-4 alquila, aminossulfonila, ou C1-8 alquilssulfonila; ou R11-Carbonila;
em que são levados R9 e R10 junto com o átomo de nitrogênio que agüenta R9 e R10 pode formar um anel de pirrolidinila, piperidinila, pipe- razinila ou morfolinila; e
em que R11 é C1-4 alquila, C-|.4 alquilóxi, hidróxi, amino, mono- ou di-(Ci-4alquil)amino, (hidróxiCi.4alquil)amino, (Ci-4alquilóxiC-i- 4alquil)amino, di(Ci-4alquil)aminoCi-4alquila, pirrolidinila, piperidinila, morfoli- nila, /V-metil-piperazinila, ou Ci-4 alquila substituída com hidróxi, C1-4 alquiló- xi, trifluorometila, Ci-4alquilóxiCi-4 alquila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, /V-metil-piperazinila, ou 2-oxo-imidazolidin-1-ila. Quando utilizado nas definições anteriores:
halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo;
Ci-4 alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de ca- deia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metil-etila, 2-metilpropila e similares; C-i-6 alquila é pretendido incluir Ci-4 alquila e os homólogos su-
periores deste tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2- metilbutila, pentila, hexila e similares;
C2-6 alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como, por exem- pio, etila, propila, butila, 1-metil-etila, 2 metilpropila 2-metilbutila, pentila, he- xila e similares;
C1-S alquila é pretendido incluir Ci-6 alquila e os homólogos su- periores deste tendo 7 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, hep- tila, etilexila, octila, e similares; polialoCi-4 alquila é definido como Ci-4 alquila polialossubstituí-
da, em particular C-m alquila (como aqui anteriormente definido) substituída com 2 a 6 átomos de halogênio tais como, difluorometila, trifluorometila, tri- fluoroetila, e similares;
C2-6 alquenila define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e tendo de 2 a 6 átomos de carbo- no tal como, por exemplo, etenila, 2 propenila, 3 butenila, 2-butenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2-butenila, 3-hexenila, 2-hexenila e similares;
C3-6 alquenila define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e tendo de 3 a 6 átomos de carbo- no tal como, por exemplo, 2 propenila, 3 butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 3-metil-2-butenila, 3-hexenila, 2-hexenila e similares; C2-6 alquinila define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear
e ramificada contendo uma ligação tripla e tendo de 2 a 6 átomos de carbo- no tal como, por exemplo, etinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 2-penti- nila, 3-pentinila, 3-metil-2-butinila, 3-hexinila, 2-hexinila e similares;
C3-6 alquinila define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e tendo de 3 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 2-pentinila, 3-penti- nila, 3-metil-2-butinila, 3-hexinila, 2-hexinila e similares;
C3.6 cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, e cicloexila;
C3-8Cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclo-
pentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila;
C6-8Cidoalquila é genérico para cicloexila, cicloeptila e ciclooctila;
C5.8 cicloalquenila é genérico para ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como
mencionados aqui anteriormente são pretendidos compreender as formas de sal de adição de ácido não tóxicos terapeuticamente ativas que os compos- tos de fórmula (I) podem formar. Estes sais de adição de ácido farmaceuti- camente aceitáveis podem ser obtidos convenientemente tratando-se a for- ma de base com tal ácido apropriado. Por exemplo, ácidos apropriados compreendem ácidos inorgânicos tais como, ácidos hidroálicos, por exem- plo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos simila- res; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidro- xiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, sucínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, me- tanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ci- clâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos similares.
Reciprocamente as referidas formas de sal podem ser converti- das por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) podem existir em formas não sol- vatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é utilizado aqui para descrever um complexo molecular que compreende um composto da invenção e uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, eta- nol. O termo 'hidrato' é utilizado quando o referido solvente é água.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" quando aqui anteriormente utilizado define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de compostos denota a mis- tura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, as refe- ridas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutu- ra molecular básica. Mais em particular, centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais saturados cíclicos (parcial- mente) bivalentes podem ter a configuração eis ou trans. Compostos que abrangem ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z na referida ligação dupla. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) são obviamente pretendidas ser abrangidas dentro do escopo desta invenção.
A configuração esterequímica absoluta dos compostos de fór- mula (I) e dos intermediários utilizados em sua preparação pode ser deter- minada facilmente por aqueles versados na técnica enquanto utilizando mé- todos bem conhecidos tal como, por exemplo, difração de raios X. Alguns dos compostos de fórmula (I) podem da mesma forma
existir em sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula anterior são pretendidas ser incluídas dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, quando um anel heterocíclico aromáti- co é substituído com hidróxi, a forma ceto pode ser o tautômero principal- mente povoado.
Na estrutura deste pedido, com a expressão "um composto de acordo com a invenção" é da mesma forma pretendido incluir um composto de acordo com a fórmula geral (I) e um pró-fármaco deste, ou um composto isotopicamente rotulado deste.
Da mesma forma dentro do escopo da invenção são denomina- dos "pró-fármacos" dos compostos de fórmula (I). O pró-fármaco são certos derivados de compostos farmaceuticamente ativos que podem ter pouco ou nenhuma atividade farmacológica por si próprias, quando administrados den- tro ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (I) tendo a atividade farmacêutica desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "pró-fármaco". Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compos-
tos de fórmula (I) em que
η é um número inteiro de 1 ou 2; R1 é C2-6 alquila;
C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1^ alquila, C1-4 alquilóxi, ciano, nitro, amino, e mono- ou di(Ci-4alquil)amino;
C1-6 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado de C3-s cicloalquila, C5.8cicloalquenila, biciclo[2,2,1]hept-2-enila, biciclo[2.2.2]octanila e biciclo[3.1.1]heptanila, em que o referido grupo cíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada qual independentemente se- lecionado de halo, hidróxi, C1-4 alquila, C1.4 alquilóxi, ciano, nitro, NR5R6 ou CONR5R6 em que R5 e R6 são independentemente selecionados de hidro- gênio ou C1-4 alquila; ou
C1-6 alquila substituída com um heterociclo selecionado de pirro- lidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidrofurani- la, tetraidropiranila, 1,1-dioxo-tetraidrotiopiranila, [1,3]dioxolanila, [1,4]dioxo- lanila, [1,3]dioxanila, 5-oxo-pirrolidin-2-ila; em que o referido heterociclo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada qual indepen- dentemente selecionado de Ci_4 alquila, polialoC-i-4alquila, halo, hidróxi, C-|.4 alquilóxi, ciano, trifluorometila, COR51 COOR51 CONR5R61 SO2R5 em que R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C1.4 alquila ou polialoCi-4 alquila;
R2 é C2-6 alquila;
C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci-4 alquila, C3-6 cicloalqui- la, C-i-4 alquilóxi, polialoCi-4alquilóxi, trifluorometila, ciano, nitro, NR7R8, CONR7R8, ou NHCOR7 em que R7 e R8 são independentemente seleciona- dos de hidrogênio, C1-4 alquila ou polialoCi-4 alquila;
C3-6 alquenila;
C3-6 alquinila;
C3.6 cicloalquila; ou
grupo cíclico selecionado de pirrolidininila, piperidinila, piperazi-
nila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, [1,3]dioxolanila, [1,3]dioxanila, [1,4]dioxanila, 5-oxo-pirrolidin-2-ila, biciclo[2,2,1]hept-2-enila, e biciclo[3.1.1]heptanila; em que o referido grupo cíclico é opcionalmente subs- tituído com um ou dois substituintes cada qual independentemente selecio- nado de C1.4 alquila, halo, hidróxi, C1-4 alquilóxi, ou trifluorometila;
R3 é hidrogênio, halo, Ci-4 alquila, Ci-4 alquilóxi, trifluorometila
ou ciano;
R4 é heteroarila;
heteroarila é selecionada de /V-óxi-piridinila, /V-óxi-piridazinila, /V-óxi-pirimidinila ou /V-óxi-pirazinila; ou
selecionada de furanila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, /V-óxi-piridinila, /V-óxi- piridazinila, /V-óxi-pirimidinila ou /V-óxi-pirazinila, cada qual substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual selecionado independentemente de halo; hi- dróxi; C1-4 alquila; C3.6 cicloalquila; C2.6 alquenila; C2-6 alquinila; Ci-4 alquilóxi; Ci-4alquilóxiCi.4alquila; polialoC^alquila; polialoCi-4alquilóxi; ciano; nitro; NR9R10; R11-Carbonila; R11-SO2-; Ci-4 alquila substituída com hidróxi, NR9R10, R11-Carbonila ou R11-SO2-; oxadiazolila opcionalmente substituída com C1.4 alquila, polialoC-|.4alquila ou C3.6 cicloalquila; ou dioxolanila opcionalmente substituída com 1 ou 2 C1-4 alquila;
em que R9 e R10 são independentemente um do outro selecio-
nados dentre hidrogênio, C1-4 alquila, polialoCi-4alquila, aminossulfonila, ou C1-8 alquilssulfonila; ou R11-carbonila;
em que R9 e R10 são empregados juntos com o átomo de nitro- gênio que suporta R9 e R10 pode formar um anel de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; e
em que R11 é C1.4 alquila, hidróxi, amino, mono- ou di-(Ci-4 al- quil)amino, (hidróxiCi-4alquil)amino, (Ci.4alquilóxiCi.4alquil)amino, di(Ci-4 al- quil)aminoC-i-4alquila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, /V-metil-pipera- zinila, ou C-|.4 alquila substituída com hidróxi, Ci.4 alquilóxi, C1-4 alquilóxiCi-4 alquila, trifluorometila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, /V-metil-piperazi- nila, ou 2-oxo-imidazolidin-1-ila.
Compostos interessantes de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições aplicam-se:
a) η é um número inteiro de 1, ou η é um número inteiro de 2; ou b) R1 é Ci-6 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado
de C3-8Cicloalquila; ou
c) R1 é C1-6 alquila substituída com um heterociclo selecionado de tetraidropiranila; ou
d) R2 é C2-6 alquila, em particular R2 é terc-butila ou -CH2-terc-
butila; ou
e) R3 é hidrogênio; ou
f) R4 é A/-óxi-piridinila; ou
g) R4 é furanila, tiofenila, oxadiazolila, piridinila, ou piridazinila; cada qual substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual independente-
mente selecionado de halo; hidróxi; C1-4 alquila; C1-4 alquilóxi; polialoC-i- 4alquila; polialoCi-4alquilóxi; ciano; NR9R10; R11-carbonila; R11-SO2-; ou oxa- diazolila opcionalmente substituída com C^4 alquila; em que R9 e R10 são independentemente um do outro selecionados dentre hidrogênio ou R11- carbonila; e em que R11 é C1-4 alquila, amino, ou morfolinila.
compostos de fórmula (I), os /V-óxidos, os sais de adição de ácido farmaceu- ticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que η é um número inteiro de 1 ou 2; R1 é Ci_6 alquila substituída com C3-8Cicloalquila ou tetraidropiranila; R2 é Ci-6 alquila; R3 é hidrogênio; R4 é N- óxi-piridinila, ou R4 é furanila, tiofenila, oxadiazolila, piridinila, ou piridazinila; cada qual substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual selecionado in- dependentemente de halo; hidróxi; C1-4 alquila; Ci-4 alquilóxi; polialoCi- 4alquila; polialoCi-4alquilóxi; ciano; NR9R10; R11-carbonila; R11-SO2-; ou oxa- diazolila opcionalmente substituída com Ci-4 alquila; em que R9 e R10 são independentemente um do outro selecionados dentre hidrogênio ou R11- carbonila; e em que R11 é Ci-4 alquila, amino, ou morfolinila. Compostos de fórmula (l-a), definidos como compostos de fór-
mula (I) em que η representa 1, e compostos de fórmula (l-b), definidos co- mo compostos de fórmula (I) em que η representa 2, podem ser preparados por S-oxidação conhecida na técnica de intermediários (A).
Em uma modalidade, a presente invenção se refere àqueles
R
R
interm. (A)
(I-a)
oxidation
R
(I-b)
Legenda: - oxidação
- interm. = intermediário Reações de S-oxidação podem ser realizadas utilizando-se uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogênio, ou por outros agentes de oxidação tal como, [\lalO4, cloreto de terc-butilóxi, nitritos de acila, perborato de sódio e perácidos tais como, mCPBA (ácido meta-cloroperbenzóico). Sulfetos podem ser oxidados em sulfóxidos que pode ser também oxidados em sulfones por adição de outro equivalente de peróxido de hidrogênio, KM- n04, perborato de sódio, hidrogenopersulfato de potássio, mCPBA ou rea- gentes similares. Se agente de oxidação suficiente estiver presente, sulfetos podem ser convertidos diretamente em sulfonas sem isolamento dos sulfóxi- dos.
Compostos de fórmula (l-b), definidos como compostos de fór- mula (I), em que η é 2, podem estar preparados como descrito no Esquema 1.
Scheme 1
R4-halo f Γ mCPBA
optional catalyst e.g. Xantphos and Pd2(Clba)3
HNO3 / H2SO4
R1
j[jH catalytic
hydrogenation -
(XI)
(XII)
R1-NH9
R-COCl
R1
condensation
>-R2 (I-b)
(XIII) O' Rz Legenda:
- halo
- catalisador opcional
- por exemplo, Xantfos e Pd2(dba)3 - hidrogenação catalítica
- condensação
A reação de condensação para obter compostos de fórmula (l-b) pode ser realizada sob condições ácidas ou básicas. Sob condições acídi- cas, a condensação é feita na presença de um ácido orgânico tais como, ácido acético, ou um ácido inorgânico tal como, HCI ou H2SO4, ou uma com- binação destes, em um solvente tal como, ácido acético, H2O, metanol, eta- nol, dioxano, tolueno, ou dicloroetano. Sob condições básicas, a reação de condensação é realizada na presença de uma base inorgânica tal como, por exemplo, K2CO3 em um solvente inerte à reação tal como DMSO, ou em uma solução de NaOH alcoólica. A reação pode ser convenientemente rea- lizada em uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e a tem- peratura de refluxo da mistura de reação. A taxa de reação e rendimento podem ser realçados por aquecimento assitido por microondas, por exemplo, a 190°C em dicloroetano como solvente, possivelmente eliminando a neces- sidade de uma base ou ácido adicionalmente adicionado.
Intermediários (A) podem ser preparados como mencionado abaixo no Esquema 2. Scheme 2
R4-SH
(VI)
Legenda:
- base, solvente - halo
- tiouréia, solvente
- piridina
- hidrogenação catalítica
- aminação redutiva - or = ou
- Pó de Fe / ácido acético aquoso
- intm. = intermediário
A reação de condensação para obter um intermediário de fór- mula (A) pode ser realizada sob condições similares como descrito no Es- quema 1 para obter compostos de fórmula (l-b).
Intermediários (A) podem da mesma forma ser preparados rea- gindo-se o intermediário (XVI) com o intermediário (XV), em que L é um gru- po de saída tais como, halo, metanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, trifluo- rometanossulfoniloxi e os grupos de saída similares, na presença de uma base adequada tais como, Cs2CO3 em um solvente inerte à reação tais co- mo, por exemplo, 2-propanona ou dioxano. Dependendo do tipo de substitu- intes presentes no intermediário (XV) pode ser necessário introduzir grupos protetores no intermediário (XV) que pode ser removido depois da reação de acoplamento. A reação pode ser realizada da mesma forma na presença de um catalisador tal como, Pd2(dba)3 e um ligando adequado tal como, Xant- fos.
base
+ R4-L -
(XV) · ♦ / Λ \
intm. (A)
Os compostos de fórmula (I) como preparado nos processos
descritos aqui anteriormente podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Estes compostos de fórmula (I) que são obtidos em forma racêmica podem ser convertidos nas formas de sal diastereomérico correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricas são subse- qüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracioná- ria e os enantiômeros são liberados disto por álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando-se um fase estacionária quiral. As referidas formas isoméricas estereoquimicamente puras podem da mesma forma ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras corresponden- tes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra este- reoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecífi- cos de preparação. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de fórmula (I), os sais farmaceuticamente aceitá- veis e formas estereoisoméricas destes possuem propriedades agonísticas do receptor de canabinóide seletivo 2 (CB2) como demonstrado nos Exem- plos Farmacológicos. Exemplo farmacológico C.1 descreve a metodologia para medir agonismo de CB1 e CB2 e a relação de agonism de CB2 sobre agonism de CB1 é listada na Tabela C.1.
Portanto, os compostos presentes de fórmula (I) são especial-
mente úteis como um medicamento no tratamento de uma condição ou do- ença mediada pelo receptor de canabinóide 2, em particular atividade ago- nística de CB2. Subseqüentemente, os compostos presentes podem ser utilizados para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição ou uma doença mediada por atividade de receptor CB2, em parti- cular atividade agonística de CB2.
Preferivelmente, a presente invenção da mesma forma fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições ou doenças selecionadas de condições ou doenças de CB2.
Além disso, a presente invenção fornece um método de trata- mento de uma condição mediada por atividade de receptor de CB2, em um indivíduo mamífero que compreende administrar a um mamífero em neces- sidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Distúrbios ou condições mediadas por receptor de canabinóide 2 são, por exemplo, doenças cardiovasculares, tais como por exemplo, ate- rosclerose, hipertensão, isquemia miocárdica; distúrbios de dor crônica, tais como, por exemplo, hiperalgesia, dor neuropática, dor periférica, dor visce- ral, dor inflamatória, hiperalgesia térmica, dor nociceptiva, fibromialgia, dor do dorso inferior crônica, e dor dentária; inflamação, edema, inflamação na bexiga, doenças neuroinflamatórias, distúrbios do sistema imune, doenças autoimunes, esclerose múltipla, artrite reumatóide, distúrbios gastrointesti- nais, distúrbios de motilidade intestinal, síndrome de intestino irritável (IBS), doença intestinal inflamatória (IBD), doença de Crohn, lesão do fígado crôni- ca (cirrose), câncer, câncer de próstata, dor de câncer, glioma, alergia, náu- sea e vômito, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, psoríase, epilepsia, e distúrbios de perda óssea, tal como por exemplo, osteoporose (em seguida, referido como 'doenças ou distúrbios de CB2').
O termo "tratando" e "tratamento", quando aqui utilizado, refere- se ao tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir a doença, distúrbio ou condição às quais tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou con- dição.
Os compostos da presente invenção podem mostrar menos to- xicidade, boa absorção, distribuição, boa solubilidade, menos afinidade de ligação de proteína exceto receptor de CB2, e menos interação de fármaco- fármaco por interação reduzida com CYP3A4 en 2D6.
Adicionalmente, a presente invenção fornece composições far- macêuticas que compreendem pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de ácida ou base, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode to- mar uma ampla variedade de formas que dependem da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são dese- javelmente em forma de dosagem unitária adequado, preferivelmente, para administração oral, administração retal, administração percutânea ou injeção parenteral.
Por exemplo, na preparação das composições em forma de do-
sagem oral, quaisquer dos veículos farmacêuticos líquidos habituais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e simi- lares no caso de preparações líquidas orais tais como, suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos farmacêuticos sólidos tais como, amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e simi- lares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa caso em que veículos farmacêuti- cos sólidos são obviamente empregados. Para composições de injeção pa- renteral, o veículo farmacêutico compreenderá principalmente água estéril, embora outros ingredientes podem ser incluídos para melhorar a solubilida- de do ingrediente ativo. Soluções injetáveis podem ser por exemplo, prepa- radas utilizando-se um veículo farmacêutico que compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de ambos. Suspensões inje- táveis podem ser preparadas da mesma forma utilizando-se veículos líqui- dos apropriados, ao mesmo tempo que agentes de suspensão e similares. Em composições adequadas para administração percutânea, o veículo far- macêutico pode opcionalmente compreender um agente de realce de pene- tração e/ou um agente dse umectação adequado, opcionalmente combina- dos com proporções menores de aditivos adequados que não causam um efeito danoso significante à pele. Os referidos aditivos podem ser selecio- nados para facilitar a administração do ingrediente ativo à pele e/ou ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições tópicas po- dem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmica, um manchamento ou um unguento. Sais de adição dos com- postos de fórmula (I), devido a sua solubilidade em água aumentada sobre a forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na prepa- ração de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêu- ticas da invenção em forma de unidade de dosagem para facilidade de ad- ministração e uniformidade de dosagem. "Forma de unidade de dosagem" quando aqui utilizado refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré- determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unidade de dosagem são comprimidos (incluindo compri- midos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, suspensões ou soluções injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de so- pa cheias e similares, e múltiplos segregados destes. Para administração oral, as composições farmacêuticas da pre- sente invenção podem tomar a forma de formas de dose sólidas, por exem- plo, comprimidos (formas engolíveis e mastigáveis), cápsulas ou cápsulas de gel, preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamen- te aceitáveis e veículos tais como, agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e similares), cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e similares), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, silica e similares), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido de sódio e similares), agentes de umectação (por exem- plo, Iaurilsulfato de sódio) e similares. Tais comprimidos podem da mesma forma ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou outro veículo líquido adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser prepa- radas por meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farma- ceuticamente aceitáveis tais como, agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras co- mestíveis hidrogenadas), agentes de emulsificação (por exemplo,.g. Iecitina ou acácia), veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico), adoçantes, saboresd, agentes de mascaramento e preservativos (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições
farmacêuticas da invenção compreendem preferivelmente pelo menos um adoçante intenso tais como, aspartame, acessulfame potássico, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de diidrocalcona, monelina, sucralose de esteviosídeo (4,1',6l-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactossacarose) ou, preferivel- mente, sacarina, sacarina sódica ou de cálcio, e opcionalmente pelo menos um adoçante em volume tais como, sorbitol, manitol, frutose, sacarose, mal- tose, isomalte, glicose, xarope de glicose hidrogenado, xilitol, caramelo ou mel. Adoçantes intensos são convenientemente utilizados em concentra- ções inferiores. Por exemplo, no caso de sacarina sódica, a referida concen- tração pode variar de cerca de 0,04% a 0,1% de (peso/volume) da formula- ção final. O adoçante em volume pode ser utilizado eficazmente em concen- trações maiores que variam de cerca de 10% a cerca de 35%, preferivel- mente de cerca de 10% a 15% de (peso/volume).
Os sabores farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de degustação amargos nas formulações de dosagem inferi- or são preferivelmente sabores de fruta tais como, cereja, framboesa, grose- lha preta ou sabor de morango. Uma combinação de dois sabores pode produzir resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, sabores farmaceuticamente aceitáveis mais fortes podem ser requeridos tais como, Caramelo Chocolate, Hortelã Refrescante, Fantasia e similares. Cada sabor podem estar presente na composição final em uma concentração que varia de cerca de 0,05% a 1% de (peso/volume). Combinações dos referidos sa- bores fortes são vantajosamente utilizadas. Preferivelmente, um sabor é utilizado o qual não sofre qualquer mudança ou perda de gosto e/ou cor sob as circunstâncias da formulação.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para admi- nistração parenteral por injeção, injeção convenientemente intravenosa, in- tra-muscular ou subcutânea, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de múltiplas doses, incluindo um preservativo adicionado. Elas podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como, agentes de isotonização, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar presente em forma de pó para misturar com um veículo adequado, por exemplo, água sem pirogênio, antes do uso. Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados da mesma
forma em composições retais tais como, supositórios ou enemas de reten- ção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tal como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos.
Aqueles de experiência no tratamento de doenças ligadas à mediação dos receptores de canabinóide determinarão facilmente a quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) dos resultados de teste apresentados em seguida. Em geral é considerado que uma dose terapeuticamente eficaz será de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente dose eficaz na forma de duas ou mais sub-doses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas sub- doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exem- plo, cada qual contendo de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, mais parti- cularmente de cerca de 1 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Quando aqui utilizado, uma "quantidade terapeuticamente efi-
caz" de um composto, é a quantidade de um composto que, quando admi- nistrado a um indivíduo ou animal, resulta em um nível suficientemente alto desse composto no indivíduo ou animal para causar um aumento discernível ou diminuir na estimulação de receptores de canabinóide. A dosagem exata e freqüência de administração dependem do
composto particular de fórmula (I) utilizado, da condição particular a ser tra- tada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso e condição físi- ca geral do paciente particular bem como o outro medicamento, o paciente pode estar tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técni- ca. Além disso, a referida "quantidade terapeuticamente eficaz" pode ser abaixada ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou que depende da avaliação do médico que prescreve os compostos da pre- sente invenção. As faixas de quantidade diária eficazes mencionadas aqui anteriormente são, portanto, apenas normas. Parte experimental
Nos procedimentos descritos em seguida, as abreviações se- guintes foram utilizadas: 'DCM' significa diclorometano; 'DMF' significa N1N- dimetil-formamida'; 'THF' significa tetraidrofurano; 'DIPE' significa diisopropi- léter, 'DMF' significa /V,A/-dimetil-formamida, 'DMSO' significa dimetil sulfóxi- do, 'NaBH3(CN)' significa cianotriidroborato de sódio, 'mCPBA' ácido 3- clorobenzenocarboperoxóico', 'Cs2CO3' significa carbonato de césio, 'Mg- SO4' significa sulfato de magnésio, 'NaHCO3' significa sal monossódico de ácido carbônico, 'NaBH4' significa tetraidroborato(-l) de sódio, 'Na2SO4' sig- nifica sulfato de sódio, 'NH4CI' significa cloreto de amônia, 'K2CO3' significa carbonato de potássio, 'NH4HCO3' significa sal de mono-amônia de ácido carbônico, 'NaOH' significa hidróxido de sódio, 'NaCI' representa cloreto de sódio, 'NaHCO3' significa hidrogenocarbonato de sódio, 'Pd2(dba)3 significa tris[^i[( 1,2-η:4,5-η)-(1 E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]] dipaládio, 'Xant- fos' significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina], 'TFA' significa ácido trifluoroacético, 'Et3N' significa trietilamina, lEtOAc' significa acetato de etila, 'CH3OH' significa metanol, 'PPTS' significa p-toluenossulfonato de piri- dínio e 'PS' significa poliestireno.
Filtro Isolute HM-N™ é um produto de Argonauta, Foster City, CA 94404, USA, e é uma coluna curta que compreende uma forma modifi- cada de terra diatomácea que pode remover água de uma amostra em apli- cações químicas combinatoriais. Extrelut™ é um produto de Merck KgaA1 Darmstadt, Germany, e é uma coluna curta que compreende terra diatomá- cea.
Para alguns compostos que foram purificados por cromatografia líquida de alto desempenho de de fase reversa (HPLC) o método utilizado é descrito abaixo (indicado no procedimento do composto com método de H- PLC A, método de HPLC B, método de HPLC C). Quando necessário, estes métodos podem ser ajustados ligeiramente por uma pessoa versada na téc- nica para obter um resultado ideal para a separação. Método de HPLCA
O produto foi purificado por cromatografia líquida de alto de- sempenho de fase reversa (Shandon Hiperprep® C18 BDS (Sílica Desativa- da por Base) 8 μηι, 250 g, I.D. 5 cm). Três fases móveis foram utilizadas (fase A: uma solução de NH4HCO3 a 0,25% em água; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Primeiro, 75% de A e 25% de B com uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto foi mantido durante 0,5 minutos. Em seguida, um gradiente foi aplicado a 50% de B e 50% de C em 41 minutos com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto. Em seguida, um gradiente foi aplicado a 100% de C em 20 minutos com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto e mantido durante 4 minu- tos.
Método de HPLC B
sempenho de fase reversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Base Deactiva- ted Silica) 8 μιτι, 250 g, I.D. 5 cm). Três fases móveis foram utilizadas (fase A: uma solução de NH4HCO3 a 0,25% em água; fase B: CH3OH; fase C: CH3CN). Primeiro, 75% de A e 25% de B com uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto foi mantido durante 0,5 minutos. Em seguida, um gradiente foi aplicado a 100% de B em 41 minutos, com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto. Em seguida um gradiente foi aplicado a 100% de C em 20 minu- tos com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto e mantido durante 4 minutos. Método de HPLC C
sempenho de fase reversa (Shandon Hiperprep® C18 BDS (Base Deactiva- ted Silica) 8 μιτι, 250 g, I.D. 5 cm). Duas fases móveis foram utilizadas (fase A: uma solução de NH4HCO3 a 0,25% em água; fase B: CH3CN). Primeiro, 85% de A e 15% de B com uma taxa de fluxo de 40 ml/minuto foi mantido durante 0,5 minuto. Em seguida, um gradiente foi aplicado a 10% de A e 90% de B em 41 minutos com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto. Em se- guida, um gradiente foi aplicado a 100% de C em 20 minutos com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto e mantido durante 4 minutos. A. Síntese dos intermediários
Uma mistura de 5-cloro-2-nitrobenzenamina (0,16 mol), 4- metoxibenzenometanotiol (0,16 mol) e hidróxido de potássio (0,30 mol) em etanol (500 ml), foi agitada e refluxada durante 2 horas. A mistura de reação
O produto foi purificado por cromatografia líquida de alto de-
O produto foi purificado por cromatografia líquida de alto de-
Exemplo A.1 a) Preparação de
intermediário (1) foi resfriada. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol e secado, produ- zindo 48,5 g do intermediário (1).
(ΓΥΝ°2
b) Preparação de χ J^J intermediário (2)
Cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla (0,14 mol) foi adicionado gota a gota à uma mistura do intermediário (1) (0,125 mol) e piridina (500 ml). A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE com uma gota de hexano. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 28,9 g do intermediário (2).
jQC™'
AAkiu
c) Preparação de JL J ° X" intermediário (3)
Uma mistura do intermediário (2) (0,0748 mol), pó de Fe (56 g) e ácido acético (10 ml) em água (500 ml) foi agitada e refluxada durante 4 horas. A mistura foi resfriada. O solvente foi decantado. O resíduo foi a- preendido em metanol e THF. A mistura foi filtrada em diatomita. O solven- te foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM. A camada orgânica foi separada e filtrada em MgSO4 e diatomita. O solvente foi evaporado. O re- síduo foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 21 g do intermediário (3).
IX
d) Preparação de AiAt^anh intermediário (4)
Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura do in-
termediário (3) (0,03 mol), DCM (600 ml) e ácido acético (5 ml) em tempera- tura ambiente. Cicloexanocarboxaldeído (4 g) foi adicionado. Depois de 5 minutos, NaBH3 (CN) (1,8 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada. A mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi fil- trado e secado, produzindo 10,5 g do intermediário (4).
intermediário (81)
O intermediário (81) foi preparado em um procedimento similar como intermediário (4) utilizando 3,3-dimetilbutanal.
(PY^s-^^NH intermediário (96)
O intermediário (96) foi preparado em um procedimento similar como intermediário (4) utilizando 2,2"-dimetilpropanal.
H -N.
Ijh intermediário (99)
O intermediário (99) foi preparado em um procedimento similar como intermediário (4) utilizando tetraidro-2H-piran-4-acetaldeído.
A^NH
intermediário (102)
O intermediário (102) foi preparado em um procedimento similar como intermediário (4) utilizando tetraidro-2H-tiopiran-4-carboxaldeído. Adi- cionalmente, isopropóxido de titânio (IV) (4:1) foi adicionado para a síntese do intermediário (102).
O intermediário (102) foi da mesma forma preparado em um
procedimento similar como intermediário (4) utilizando tetraidro-2/-/-tiopiran- 4-il cetona de metila. S-j^k NH
intermediário (105)
o
O intermediário (105) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (4) utilizando 1,4-dioxaspiro[4,5]decane-8-carboxal- deído. Adicionalmente, isopropóxido de titânio (IV) (4:1) foi adicionado para a síntese do intermediário (105).
Mjo
JLI
intermediário (92)
a
O intermediário (92) foi preparado em um procedimento similar
como o intermediário (4) utilizando ciclobutanocarboxaldeído. Adicionalmen- te, isopropóxido de titânio (IV) (4:1) foi adicionado para a síntese do interme- diário (92).
intermediário (119)
O intermediário (119) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (4) utilizando 2-etilbutanal.
intermediário (122)
O intermediário (122) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (4) utilizando 2-metilpentanal.
JX
intermediário (125)
NH
O intermediário (125) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (4) utilizando tetraidro-2,2-dimetil-2H-piran-4-carboxal- de ido.
e) Preparação de
rO
XXH
intermediário (5)
Uma mistura do intermediário (4) (0,0045 mol) e ácido acético
(40 ml) foi agitada e refluxada durante 6 horas. A mistura foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e água. A mistu- ra foi neutralizada com NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/metanol 100/0 a 98/2). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi crista- lizado a partir de DIPE. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzin- do 1 g do intermediário (5).
O intermediário (82) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (81).
O intermediário (97) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (96).
intermediário (82)
intermediário (97)
intermediário (100)
15
O intermediário (100) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (99). ΙΧ>----intermediário (103)
O intermediário (103) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (102).
^ ^ XiO----intermediário (106)
O intermediário (106) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (105).
JCXH-
intermediário (110)
O intermediário (110) foi preparado em um procedimento similar
como o intermediário (5) a partir do intermediário (92).
X^i)----intermediário (120)
O intermediário (120) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (119).
intermediário (123)
XXH
O intermediário (123) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (122). Adicionalmente, algumas gotas de HCI foram adicionadas à mistura reacional.
intermediário (126)
N λ O intermediário (126) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (5) a partir do intermediário (125).
f) Preparação de
HS' ^ "N
intermediário (6)
Uma mistura do intermediário (5) (0,019 mol) e ácido trifluoroa- cético (200 ml) foi agitada e refluxada durante 5 horas. A mistura foi resfria- da, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e água. A mistura foi neutralizada com NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 8 g do intermediário (6).
intermediário (83)
r
HS' ^ "N
O intermediário (83) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (82).
J&>
intermediário (98)
HS
O intermediário (98) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (97).
intermediário (101)
O intermediário (101) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (100).
t
HS' ^ ~N
intermediário (104)
O intermediário (104) foi preparado em um procedimento similar
como o intermediário (6) a partir do intermediário (103). 5
\ intermediário (118)
/)——
HS
O intermediário (118) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (106).
rO
jor
intermediário (111)
HS
O intermediário (111) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (110).
intermediário (121)
HS'
O intermediário (121) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (120).
intermediário (124)
/r
HS' ^ ~N
O intermediário (124) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (123).
^Hr--H intermediário (127)
O intermediário (127) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (6) a partir do intermediário (126). Exemplo A.2
IY
a) Preparação de ,ργ^τ^^ΝΗ intermediário (7)
Gás de nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura do in-
termediário (3) (0,032 mol), DCM (650 ml) e ácido acético (5 ml) em tempe- ratura ambiente. Tetraidro-2H-piran-4-carboxaldeído (0,039 mol) foi adicio- nado. Depois de 5 minutos, NaBH3(CN) (2 g) foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicio- nada. A mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, secada, fil- trada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DlPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 12 g do intermediário (7).
b) Preparação de ^^^ /C^-í?-^ intermediário (8)
Uma mistura do intermediário (7) (0,027 mol) e ácido acético (200 ml) foi agitada e refluxada durante 6 horas. A mistura foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e água. A mistu- ra foi neutralizada com NaHCC>3. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (eluente: DCM/CH3OH 100/0 a 96/4). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a par- tir de DlPE. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 8 g do intermediário (8).
c) Preparação de jC^C^_^T intermediário (9)
Uma mistura do intermediário (8) (0,019 mol) em ácido trifluoro- acético (200 ml) foi agitada e refluxada durante 5 horas. A mistura foi resfri- ada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e água. A mistura foi neutralizada com NaHCO3. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 7 g do intermediário (9). Exemplo A.3
NO-.
a) Preparação de intermediário (10)
Cloreto de 3,3-dimetilbutanoíla (0,20 mol) foi adicionado gota a gota à uma mistura do intermediário (1) (0,16 mol) em piridina (600 ml) em temperatura ambiente e agitado durante 1 hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM. Esta mistura foi lavada com água, HCI diluído solução aquosa e com solução aquosa de NH4CI diluída. A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 62 g do intermediário (10).
.CC
b) Preparação de jO^^^ji^k intermediário (11)
Uma mistura do intermediário (10) (0,12 mol) em THF (500 ml) foi hidrogenada em uma temperatura abaixo de 30°C com uma mistura de platina em carbono ativado (5%) + pentóxido de vanádio (0,5%) (5 g) como um catalisador. Depois de captação de hidrogênio (3 equiv.), o catalisador foi filtrado, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DlPE. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 39 g do inter- mediário (11)
c) Preparação de intermediário (12)
"o ^ O'
Uma mistura do intermediário (11) (0,07 mol) em DCM (1300 ml) e ácido acético (10 ml) em temperatura ambiente foi borbulhada com nitro- gênio. Tetraidro-2H-piran-4-carboxaldeído (0,088 mol) foi adicionado em temperatura ambiente à mistura reacional e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. Cianotriidroborato de sódio (4,5 g) foi adicionado em porções em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada duran- te 30 minutos. Água foi adicionada e depois de extração, a camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi sus- penso em DIPE. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 23,5 g do intermediário (12). 10 XX.
intermediário (76)
NH ι
O intermediário (76) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (12) utilizando tetraidro-2H-piran-2-carboxaldeído.
r-r d) Preparação de Jt JLKf—\ intermediário (13)
O intermediário (12) (0,051 mol) em ácido acético (500 ml) foi agitado durante 2 horas em temperatura de refluxo. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e água. Esta mistura foi neutralizada em pH = 7 com NaHCO3. Depois de extração, a camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 23 g do intermediário (13).
intermediário (77)
O intermediário (77) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (13) a partir do intermediário (76).
e) Preparação de [YV intermediário (14)
O intermediário (13) (0,0044 mol) em ácido trifluoroacético (20 ml) foi aquecido em um microondas a 150°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e água. Esta mistura foi neutralizada em pH = 7 com NaHCO3. Depois de extração, a camada orgânica separada foi secada, fil- trada, e o solvente foi evaporado, produzindo 2,2 g do intermediário (14).
20 intermediário (78)
O intermediário (78) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (14) a partir do intermediário (77).
Exemplo A.4
a) Preparação de ^ JO^^^AL^ intermediário (15)
JCC
Cloreto de ácido 2,2-dimetilbutírico (0,2 mol) foi adicionado ao
intermediário (1) (0,18 mol) em piridina (550 ml). A mistura reacional foi agi- tada e refluxada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada, e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resí- duo foi suspenso em DIPE. O precipitado resultante foi filtrado e secado, produzindo 62 g do intermediário (15).
,NH,
Jfr
b) Preparação de ^ J^J J^ intermediário (16)
Uma mistura do intermediário (15) (0,16 mol) em THF (500 ml) foi hidrogenada a 25°C com platina-em-carbono (5%, 5 g) como um catalisa- dor na presença de uma pequena quantidade de V2O5. Depois da captação de hidrogênio, o catalisador foi filtrado e ao filtrado, platina-em-carbono extra (5%, 5 g) e uma pequena quantidade de V2O5 foram adicionados. A hidro- genação foi continuada até que hidrogênio (3 equiv.) foi apreendido. O cata- lisador foi filtrado, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DI- PE, filtrado e secado, produzindo o intermediário (16).
c) Preparação de
XXH-
intermediário
Uma mistura do intermediário (16) (0,056 mol) em ácido acético
(300 ml) foi agitada e refluxada durante 3 horas, em seguida, resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A mistura foi neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. Parte (2,5 g) do resíduo foi dissolvido em etanol (50 ml). NaBH4 (0,160 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante 2 horas. NaBH4 extra (0,500 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante horas. O resíduo restante foi dissolvido em etanol. NaBH4 (6 g) foi adi- cionado, e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada. Água foi adicionada. O solvente foi evapora- do. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi sepa- rada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e secado, produzindo 15 g do intermediário (17).
diário (17) (0,021 mol) em THF (250 ml) foi agitada. Hidreto de sódio (0,025 mol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 40°C. Brometo de ciclobutilmetila (0,025 mol) foi adicionado, e a mistura rea- cional foi agitada durante 2 horas a 40°C. Mais brometo de ciclobutil-metila (1 equiv.) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 20 horas a 60°C. Hidreto de sódio extra (0,3 g) foi adicionado. Brometo de ciclobutil- metila extra (1 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 20 horas a 60°C. Hidreto de sódio extra (0,3 g) foi adicionado, seguido por adi- ção de brometo de ciclobutilmetila (1 g). Na conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido en- tre água e DCM. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH 99/1). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 1,2 g do intermediário (18).
d) Preparação de
\
intermediário (18)
Reação sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução do interme- e) Preparação de Λρ\Ι intermediário (19)
Reação em forno de microondas. O intermediário (18) (0,003 mol) em ácido trifluoroacético (15 ml) foi aquecido durante 15 minutos a 110°C. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resí- duo foi dividido entre água e acetato de etila. A mistura foi neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (19).
Exemplo A.5
O (VBr
Preparação de ^s; s intermediário (20)
O O
Uma mistura de morfolina (0,007 mol) em THF (30 ml) e trietila- mina (0,800 g) foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução de clore- to de 5-bromo-2-tiofenossulfonila (0,005 mol) em THF (10 ml) foi adicionada lentamente em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente em um vaso de reação fechado. Em seguida, a mistura foi apreendida em acetato de etila, lavada com água, com 1 N de HCI (20 ml), com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, em se- guida, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 1,6 g do in- termediário (20). Exemplo A.6
j? /-Ox^
Preparação de h2n-c—Br intermediário (21)
Amônia foi borbulhada em excesso através de uma solução de THF (20 ml). Uma solução de cloreto de 2-bromo-5-furancarbonila (0,005 mol) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional resultante foi agitada durante 3 horas a 50°C. DCM (100 ml) foi adicionado. Água (40 ml) foi adicionada. A mistura bifásica foi agitada durante algum tempo. As ca- madas foram separadas. A camada orgânica foi secada, filtrada, e o solven- te foi evaporado, produzindo 0,970 g do intermediário (21). Exemplo Α.7
Preparação de
ρ
intermediário (22)
Reação sob fluxo de Argônio. O intermediário (8) (0,00235 mol)
foi dissolvido em ácido trifluoroacético desgaseificado (20 ml) e agitado du- rante a noite a 80°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em tolueno desgaseificado. A mistura foi lavada com solução de NaHCOs aquosa saturada desgaseificada. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em dioxano desgaseificado (20 ml). 3-Bromo-2,4-pentanodiona (0,00235 mol) e Cs2CO3 (1,15 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resí- duo foi apreendido em acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e em seguida com salmoura, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/etila acetato 1/2). As frações de produto foram coleta- das, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,090 g do intermediário (22). Exemplo A.8
tiofenossulfonamida (0,0025 mol) em dioxano (40 ml) foi desgaseificada e um fluxo de nitrogênio foi introduzido na mistura reacional (3 vezes). Em seguida, Cs2CO3 (0,004 mol) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada, e nitrogênio foi introduzido novamente na mistura reacional. (duas vezes). Em seguida, Pd2(dba)3 (0,0001 mol) e Xantphos (0,0001 mol) foram adicionados, e a desgasificação e a ação de nitrogênio foram realizadas (duas vezes). Um balão de nitrogênio foi deixado na mistura reacional, e a mistura foi agi- tada durante a noite a 100°C. A mistura foi resfriada, filtrada, e o filtrado foi evaporado, produzindo o intermediário (25).
Preparação de
intermediário (25)
Uma mistura do intermediário (9) (0,002 mol) e 5-bromo-2- O reagente heterocíclico 5-bromo-2-tiofenossulfonamida pode ser substituído por outros heterociclos tais como, por exemplo, 5-bromo- 2(1H)-piridinona, cloridrato de 4-cloro-piridina, 1-(6-cloro-3-piridinil-1-etanona, 5-bromo-2-tiofenossulfonamida, 3-(bromo-3-tienil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol, 2- (etilsulfonil)-5-iodo-tiofeno, 4-bromo-1H-piridin-2-ona, 4-bromo-2-etóxi-piridina, 2,4,6-tricloropiridina, 4-cloro-2-metil-piridina, 3-cloro-6-metóxi-piridazina, clori- drato de 4-cloro-3-(trifluorometil)piridina, N-(4-cloro-2-piridinil)-acetamida, 4- bromo-2-metil-piridina, 4-bromo-2-fluoro-piridina, 1-(5-bromopiridin-2-il) eta- nona, 2-metilsulfonil-5-bromopiridina, intermediário (20), intermediário (21), 4-bromo-2-cloropiridina, 2-cloro-4-pirimidinacarboxamida, ácido 6-cloro-3- piridinacarboxílico, éster metílico, 5-bromo-3-piridinacarbonitrilo, 5-bromo- 2(1 H)-piridinona, 1-(5-bromo-2-tienil)-etanona, 5-bromo-2-tiofenocarbonitrilo, 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo], 1 -(4-iodofenil)-etanona, 5-bromo-2-metóxi- piridina, 2-(4-bromo-2-furanil)-1,3-dioxolano, 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina, 2-bromo-5-(metilsulfonil)tiofeno, 5-bromo-N-etil-2-tiofenossulfonamida, 5-bro- mo-2-furanocarbonitrilo, intermediário 34, 4-[(4,5-dibromo-2-tienil)sulfonil] morfolina, 4-[(6-cloro-3-piridinil)sulfonil]-morfolina, 2-cloro-5-(metilsulfonil) piridina, intermediário 36, 5-bromo-2-tíofenocarboxamida, 1-[(5-bromo-2- furanil)carbonil]pirrolidina, ácido 3-clorobenzeno-carboperoxóico, 4-[(5-bromo -2-tienil)carbonil]morfolina, 4-[(5-bromo-2-furanil)carbonil]morfolina, ácido 5- bromo-4-metil-2-tiofenocarboxílico, éster metílico, 4-[(4,5-dibromo-2-tienil) sulfonil]morfolina, 3-cloro-6-metoxipiridazina, 6-bromo-2-piridinacarbonitrilo, 4-bromo-2-metilpiridina, 4-cloro-2-metil-pirimidina, 4-bromo-2-fluoropiridina, 4-bromo-3-metoxipiridina, 3-iodo-2-(trifluorometil)piridina, intermediário (84), intermediário (116), cloridrato de 4-cloropiridina (1:1), intermediário (129), intermediário (135), 2-cloro- 5-tiazol-carbonitrilo, 4-bromo-2(1 H)-piridinona e 4-bromo-2-etoxipiridina para a preparação de outros composto da invenção.
O intermediário material de partida (9) pode ser substituído por outros intermediários tais como, por exemplo, intermediário (6), intermediário (14), intermediário (62), intermediário (66), intermediário (70), intermediário (78), intermediário (83), intermediário (98), intermediário (101), intermediário (104), intermediário (111), intermediário (118), intermediário (121), interme- diário (124), intermediário (127) para a preparação de outros composto da invenção.
Os seguintes intermediários são preparados de acordo com um procedimento similar como o intermediário (25) (Exemplo A.8) a partir do intermediário (9) e um reagente heterocíclico variável como indicado, foi utili- zado.
NC-
γ >-
intermediário (33)
heterociclo: 5-bromo-2-tiofenocarbonitrilo
intermediário (44)
heterociclo: 3,5-dicloro-4-iodo-piridina
ty
intermediário (45) heterociclo: 3,4-dibromopiridina
ÓuCXH-
10
^CF
intermediário (46)
heterociclo: 4-bromo-2-metilpiridina
intermediário (54)
heterociclo: 4-cloro-3-(trifluorometil)-piridina, hid rocio reto,
intermediário (56)
heterociclo: N-(6-cloro-3-piridazinil)- acetamida intermediário (117) heterociclo: intermediário (116)
_/ Ό
O seguinte intermediário foi da mesma forma preparado de a- cordo com um procedimento similar como o intermediário (25) (Exemplo A.8), porém a partir do intermediário (111) e 4-bromo-2-fluoropiridina (como o reagente heterocíclico)
intermediário (112)
Exemplo A.9
a) Preparação de
intermediário (26)
HO ^ S
Cs2CO3 (0,0061 mol) foi adicionado a 4-bromo-2(1H)-piridinona (0,004 mol) em dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada três vezes com nitrogênio. Uma solução desgaseificada do intermediário (9) (0,0023 mol) em dioxano (10 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi mais uma vez desgaseificada. Pd2(dba)3 (0,047 g) e Xantphos (0,060 g) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi desgaseificada, em seguida agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada. DCM (150 ml) foi adiciona- do. Uma solução de NH4CI aquosa a 5% (150 ml) foi adicionada e mistura- da. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash CombiFIash (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 94/6). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,93 g do intermediário (26).
b-1) Preparação de
intermediário (27) intermediário (43)
Uma mistura do intermediário (26) (0,005 mol), sal de sódio de ácido clorodifluoroacético (0,01 mol) e K2CO3 (0,006 ml) em DMF/H20 (5 ml) foi desgaseificada durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada du- rante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada, e uma mistura (4 ml) de HCI 12N e água (relação 1/1,5) foi adicionada. A camada orgânica sepa- rada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). Duas frações de produto diferentes fo- ram coletadas e preparadas, produzindo o intermediário cru (43) (utilizado como tal na próxima reação) e 0,221 g do intermediário (27).
b-2) Preparação de 1^N V-1— intermediário (47)
intermediário (48)
1,1,1-Trifluoro-2-iodoetano (0,0075 mol) foi adicionado à uma mistura do intermediário (26)(0,005 mol) e hidreto de sódio (0,006 mol) em DMF (5 ml). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 4 horas. A mistu- ra reacional foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifica- do por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto deseja- das foram coletadas e preparadas, produzindo 0,176 g do intermediário (48) (isômero E) e 0,367 g intermediário (47) (isômero Z).
ρ χ
b-3) Preparação de F f" L^X jO^__ intermediário (55)
Uma mistura do intermediário (26) (0,000722 mol), 2,2,2-
trifluoro-etanol, 1-(4-metil-benzenossulfonato) (0,00144 mol) e carbonato de potássio (0,132 g) em DMF (5 ml) foi aquecida a 60 °C. A mistura reacional foi extraída com DCM/água. A camada orgânica separada foi secada, filtra- 10
15
20
da, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/ CH3OH/CH3CN). A fração de produto desejada foi coletada, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,116 g do intermediário (55).
O intermediário (58) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (55), a partir do intermediário (23) e ácido 1,1,2,2,3,3,4, 4,4-nonafluoro-1-butanossulfônico, éster de 2,2,2-trifluoroetila.
intermediário (58)
Exemplo A. 10
Preparação de
intermediário (28)
Cloridrato de hidroxilamina (0,000211 mol) e em seguida água (0,5 ml) foram adicionados a uma solução do intermediário (22) (0,000211 mol) dissolvidos em metanol (3,5 ml) e agitados durante a noite em uma temperatura entre 60°C e 70°C. A mistura reacional foi resfriada e diluída com clorofórmio. A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila/hexano 50/50). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,050 g do interme- diário (28). Exemplo A.11
a) Preparação de
intermediário (29)
25
Cs2CO3 (0,0032 mol) foi adicionado a 4-cloro-2-piridinacarbo- xamida (0,00318 mol) em dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada três vezes utilizando-se nitrogênio. Uma solução desgaseificada do intermediário (9) (0,003 mol) em dioxano (10 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi mais uma vez desgaseificada. Pd2(dba)3 (0,100 g) e Xantphos (0,130 g) fo- ram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada, em seguida, posta em um vaso de reação selado sob atmosfera de nitrogênio, em seguida, agi- tada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada, e água (200 ml) foi adicionada. Esta mistura foi extraída com DCM (2 χ 150 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e o solvente foi eva- porado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,6 g do intermediário (29).
b) Preparação de n^S í^V^Vy intermediário (30)
O intermediário (29) (0,00075 mol) em DMF (5 ml) foi resfriado em um banho de gelo. Tricloreto fosfórico (0,0016 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas em uma temperatura entre 0°C e 5°C. A mistura reacional foi despejada em gelo-água (75 ml). O pH foi neutralizado por adição de NaHCO3. O precipitado resultante foi fil- trado, lavado com água, e secado, produzindo 0,270 g do intermediário (30). Exemplo A. 12
tI rO
Preparação de NA». ^r-K / intermediário (31)
O-JJ-H^
Uma mistura do intermediário (26) (0,000722 mol), 2,2,2-
trifluoroetanol, 4-metil-benzenossulfonato (0,00144 mol) e K2CO3 (0,132 g) em DMF (3 ml) foi aquecida a 60°C. A mistura reacional foi extraída utilizan- do DCM e água. A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (elu- ição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em á- gua)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas e os solventes foram evaporados, produzindo 0,085 g do intermediário (31). Exemplo A.13
Preparação de
xx>
intermediário (32)
S
Uma mistura do intermediário (9) (max. 0,0016 mol), metil éster de ácido 6-cloro-3-piridinacarboxílico (0,004 mol) e Cs2CO3 (0,003 mol) em dioxano (10 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado sob uma corrente de N2. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica separada foi secada passando através de um filtro Isolute, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por H- PLC de fase reversa. As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,344 g do intermediário (32)
O reagente heterocíclico, ácido 6-cloro-3-piridinacarboxílico, me- til éster pode ser substituído por outros heterociclos tais como, por exemplo, 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina, 2-cloro-3-piridinacarbonitrilo, 2-cloro-4-(triflu- orometil)piridina, 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina para a preparação de outros intermediários. Exemplo A.14
Br
Preparação de ^vC^^Br intermediário (34)
Uma mistura de carbonato de hidrogênio de sódio (0,570 g) e sulfito de sódio (0,800 g) em água (15 ml) foi agitada. Uma solução de clore- to de 4,5-dibromo-2-tiofenossulfonila (0,005 mol) em THF (10 ml) foi adicio- nada. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 75°C. Em seguida, a mistura foi resfriada a 30°C. Iodometano (1,4 ml) foi adicionado, e a mistu- ra reacional resultante foi agitada durante a noite a 50°C, em seguida, resfri- ada, apreendida em acetato de etila, lavada com água, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi mais uma vez extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas, filtradas, e o solvente foi evaporado, produzindo 1,120 g do intermediário (34). Exemplo A. 15
a) Preparação de Jj^y intermediário (35)
mCPBA (77%) (5,7 g) foi adicionado à uma mistura de 2-metil-3-
(metiltio)furano (1,4 g, 0,011 mol) em clorofórmio (50 ml) em temperatura ambiente (ligeiramente exotérmica). A mistura reacional foi agitada durante 10
15
20
2 horas e em seguida lavada, com água e uma solução de NaOH (30%). A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi e- vaporado, produzindo 1,75 g do intermediário (35).
b) Preparação de
W
intermediário (36)
Br
O intermediário (35) (0,004 mol) foi agitado em DMF (7 ml). 1- Bromo-2,5-pirrolidinadiona (0,0048 mol) foi adicionado cuidadosamente du- rante um período de 2 minutos. A mistura reacional foi agitada durante uma hora. A mistura foi despejada em água e esta mistura foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente evaporado, produzindo 1,00 g do intermediário (36). Exemplo A. 16
Preparação de
intermediário (37)
intermediário (38)
Uma mistura do intermediário (26) (0,00116 mol) e hidreto de sódio em óleo mineral (60%) (0,0015 mol) em DMF (10 ml) foi agitada duran- te 30 minutos a 60°C. Em seguida, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Iodometano (0,0015 mol) foi adicionado, e a mistura reacional re- sultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado. Água (100 ml) foi adicionada e o todo foi mistu- rado. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com aceta- to de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. Dois grupos de fração de produto foram coletados, e seu solvente foi evaporado, produzindo 0,36 g do intermediário (37) e 0,015 g do intermediário (38). Exemplo Α. 17
P
,Cl
Preparação de
intermediário (39)
Uma mistura de 2,4,6-tricloropiridina (0,01034 mol), Cs2CO3 (3,3
g), Pd2(dba)3 (0,130g) e Xantphos (0,163 g) em dioxano desgaseificado foi agitada. Uma solução do intermediário (9) (0,0047 mol) em dioxano foi adi- cionado. A mistura reacional foi aquecida durante 20 horas a 100°C, em seguida, resfriada, filtrada, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi dividido entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente evaporado, produzindo o intermediário (39) como uma mistura de regio-isômeros.
Exemplo A. 18
seificado (15 ml), em seguida, agitado durante 4 horas a 85°C. A mistura foi resfriada. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi apreendido em tolueno desgaseificado. A camada orgânica foi separada, lavada com um solução de NaHCO3 aquosa desgaseificada (2 χ 50 ml), secada, filtrada, e o solvente foi evaporado em vácuo para produzir uma espuma amarela (*). Sob Ar, 4-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (1,3 equiv.; 0,500 g) foi dissolvido em dioxano desgaseificado (10 ml). Cs2CO3 (0,914 g) foi adicionado para produzir suspensão (* *). Uma solução do óleo residual cru (*) em dioxano desgaseificado (10 ml) foi adicionada à suspensão (* *). Em seguida, Pd2(dba)3 (0,029 g) e Xantphos (0,032 g) foram adicionados. A suspensão reacional marrom resultante foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido
Preparação de
intermediário (40)
F
Todo o mecanismo foi estimulado com N2 e secado por aqueci- mento. Reação sob fluxo de Ar.
O intermediário (8) (0,00187 mol) foi dissolvido em TFA desga- em acetato de etila, em seguida, lavado com uma solução de NaHCO3 a- quosa, e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel. As frações de produto foram coletadas, e o sol- vente foi evaporado, produzindo 0,5113 g do intermediário (40). Exemplo A. 19
cYi
a) Preparação de intermediário (139)
Uma mistura de NaHCO3 (0,570 g) e sulfito de sódio (0,800 g) em água (15 ml) foi agitada. Uma solução de cloreto de 5-bromo-6-cloro-3- piridinasulfonila (0,005 mol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura resul- tante foi agitada durante 2 horas a 75°C. Em seguida, a mistura foi resfriada a 30°C. Iodometano (1,4 ml) foi adicionado, e a mistura reacional resultante foi agitada durante a noite a 50°C, em seguida, resfriada, apreendida em acetato de etila, lavada com água, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi mais uma vez extraída com acetato de etila. As camadas orgâni- cas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evapo- rado, produzindo 1,400 g do intermediário (139).
b) Preparação de ^ ^ jQCC0~{~ intermediário (41)
Cs2CO3 (0,00307 mol) foi adicionado ao intermediário (139) (0,003 mol) em dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada ((3 x) vácuo, seguido por entrada de N2). Uma solução desgaseificada do intermediário (9) (0,0023 mol) em dioxano (10 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi mais uma vez desgaseificada. Pd2(dba)3 (0,047 g) e Xantphos (0,060 g) fo- ram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada. DCM (150 ml) foi adicionado. A camada or- gânica foi lavada com água (150 ml). A camada aquosa foi extraída nova- mente com DCM (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,83 g do intermediário (41) como uma mistura de dois compostos. Exemplo A.20
Preparação de tIj ] í TW intermediário (42)
4-Bromo-5-fluoro-2(1 H)-piridinona (0,0026 mol) foi dissolvido em
dioxano desgaseificado (10 ml). Cs2CO3 (0,00325 mol) foi adicionado. Uma solução do intermediário (9) (0,002167 mol) em dioxano (10 ml) foi adiciona- da, e a mistura foi agitada. Xantphos (0,040 g) e Pd2(dba)3 (0,120 g) foram adicionados, e a mistura reacional resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre clorofórmio (100 ml) e água (2 χ 75 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (75 ml), secada (Na2S04), filtrada, e o solvente foi evaporado (bomba à vácuo). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila/CH3OH 9/1). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,474 g do intermediário (42).
Exemplo A.21
^ JOC
a) Preparação de Jfjf ^s tT^ intermediário (49)
-O^ cOX
Reação sob fluxo de nitrogênio. Tricloreto fosfórico (21 ml) foi adicionado gota a gota à uma mistura a 0°C do intermediário (1) (0,13 mol) e ácido 2-ciano-2-metil-propanóico (0,17 mol) em piridina (600 ml) ao mesmo tempo que agitando vigorosamente a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer até a temperatura ambiente. Água (1500 ml) foi adicionada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 44 g do intermediário (49). ;ão de intermediário (50)
Uma mistura do intermediário (49) (0,010 mol) em THF (100 ml)
rO
To
b) Preparação de
intermediário (50)
foi hidrogenada em temperatura ambiente com uma mistura de paládio de carbono ativado (10%) e pentóxido de vanádio (0,5%) (5 g) como um catali- sador na presença de um tiofeno em solução de DIPE (4%) (1 ml). Depois da captação de hidrogênio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado, e o fil- trado foi diluído com metanol (300 ml). Ácido acético (2 ml) e em seguida, tetraidro-2H-piran-4-carboxaldeído (0,015 mol) foram adicionados à mistura. Nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional durante 10 minutos. Cianotriidroborato de sódio (400 mg) foi adicionado à mistura reacional. O solvente da mistura reacional foi evaporado a 1/3 de volume original. DCM (700 ml) e água (500 ml) foram adicionados ao concentrado. Depois da ex- tração, a camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o sol- vente foi evaporado, produzindo 4,5 g do intermediário (50).
aquecido em um microondas a 160°C durante 10 minutos. O solvente foi evaporado. A reação foi realizada 8 vezes). Todos os resíduos foram com- binados e em seguida, apreendidos em DCM. Esta mistura foi lavada com H20/NaHC03. Depois da extração, a camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna combiflash em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH de 100/0 a 98/2). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi eva- porado, produzindo 10,5 g do intermediário (51).
c) Preparação de
intermediário (51)
O intermediário (50) (0,0066 mol) em ácido acético (15 ml) foi
d) Preparação de
intermediário (52)
N O intermediário (51) (0,0023 mol) em TFA (10 ml) foi aquecido em um microondas a 150°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi res- friada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e água e em seguida, neutralizado com NaHCC>3. Depois da extração, a camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. Este procedimento foi repetido outras 2 vezes, resultando em um resíduo combinado, produzindo 3 g do intermediário (52).
e) Preparação de K^j f T>—/ intermediário (53)
Primeiro, Pd2(dba)3 (200 mg), em seguida, Xantphos (130 mg) e finalmente Cs2CO3 (0,003 mol) foram adicionados à uma mistura de 3-cloro- 6-metoxipiridazina (0,007 mol) em dioxano (10 ml) em um tubo selado e des- gaseificados. O intermediário (52) (0,0023 mol; teórico, cru) foi adicionado e novamente a mistura reacional foi desgaseificada com N2. A mistura reacio- nal foi agitada durante 2 horas a 100°C. A mistura reacional foi resfriada e em seguida, filtrada. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna combiflash em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH de 100/0 a 99/1). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,310 g do intermediário (53). Exemplo A.22
Preparação de | f|| >__intermediário (57)
N-Óxido de 4-cloropiridina (0,010 mol) e carbonato de césio (0,008) foi adicionado à uma mistura do intermediário (14) (0,0042 mol) em dioxano (50 ml). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e agitada em refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada em dicali- to. O solvente do filtrado foi evaporado e o resíduo foi secado, produzindo 3 g do intermediário (57). Exemplo A.23
a) Preparação de
P
intermediário (72)
Reação sob atmosfera de argônio inerte. O intermediário (8)
(0,5 g, 0,00117 mo!) foi dissolvido em TFA (98%) (10 ml), e a mistura foi a- quecida durante a noite a 80°C. A solução marrom resultante foi concentra- da em vácuo, e o resíduo foi apreendido em tolueno desgaseificado. A ca- mada orgânica foi lavada com NaHCO3 (saturado), secada (Na2SO4), e o solvente foi evaporado para produzir um óleo amarelo grosso. Este óleo foi dissolvido em THF (5 ml) e esta mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de 1,1,1-trifluoro-5-[(tetraidro-2/-/-piran-2-il)oxi]-3-pentin-2-ona (0,333 g, 1,2 eq) em THF (5 ml). A mistura amarela foi em seguida agitada, durante 2 horas em temperatura ambiente e em seguida, primeiro PPTS (0,03 g, 0,1 eq) e em seguida, etanol (10 ml) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente e uma quantidade adicional de PPTS (0,4 eq) foi adicionada. A mistura foi aquecida durante 3 horas a 60°C. Em se- guida, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (saturado), água e salmoura, secada (Na2SO4), e o solvente foi evaporado, produzindo uma espuma mar- rom. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila/hexano 3/2). As frações desejadas foram coleta- das, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,16 g do intermediário (72) co- mo mistura de dois produtos.
e a solução foi resfriada a 0°C. Uma solução de ácido bromídrico (33%) em ácido acético glacial foi adicionada gota a gota (a mistura amarela tornou-se ligeiramente marrom). Em seguida, a mistura reacional foi mantida em 0°C durante 2 horas e em seguida, a mistura foi extinguida com NaHCO3 (satu-
b) Preparação de
intermediário (73)
O intermediário (72) (0,123 g; cru) foi dissolvido em DCM (4 ml) rado). O produto cru foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), e o solvente foi evapora- do para produzir uma espuma marrom. O produto cru foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/etila acetato 1/1). As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,044 g do intermediário (73). Exemplo A.24
O ι
N '
a) Preparação de ,^x^s^-OCh intermediário (59)
η ry
'N^J----J
^NH
^A0
Em uma mistura do intermediário (3) (0,0290 mol) em ácido acé- tico (250 ml) foi adicionado ácido 4-formil-1-piperidinecarboxílico, éster de 1,1-dimetiletila (0,0468 mol), ácido acético (2 ml) e isopropóxido de titânio (IV) (4:1) (3 g). A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. Em se- guida, cianotriidroborato de sódio (0,03 mol) foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada, produzindo 120 g do intermediário (59).
ΗΝ'
b) Preparação de [ΡγΛ </ intermediário (60)
Uma mistura do intermediário (59) (0,071 mol), ácido acético (800 ml) e ácido clorídrico (40 ml) foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi apreendido em DCM e á- gua. Em seguida, a mistura foi neutralizada com NaHCO3. A camada orgâ- nica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 35 g do intermediário (60).
c-1) Preparação de JT T>—/ intermediário (61) Uma mistura do intermediário (60) (0,071 mol), ácido acético, 1,1 '-anidrido (0,14 mol) e DCM (700 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução de NaHCO3 aquosa foi adicionada, e a mistu- ra foi agitada durante 1 hora para destruir o ácido acético em excesso, 1,1'- anidrido. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 35 g do inter- mediário (61).
c-2) Preparação de I intermediário (65)
Uma mistura do intermediário (60) (0,026 mol) em ácido fórmico, metil éster (300 ml), foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura rea- cional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. Tolueno foi adicionado e a- zeotropado no evaporator giratório, produzindo 12 g do intermediário (65).
d) Preparação de f^X^y
intermediário (62)
Uma mistura do intermediário (61) (0,01 mol) e TFA (40 ml) foi agitada no microondas a 100°C durante 25 minutos. A mistura reacional foi resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e em seguida, lavado com uma solução de água / NaHCOs- A ca- mada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo cru foi utilizado na próxima etapa, produzindo 4,7 g do intermediário (62).
X
e-1) Preparação de Γ ~ intermediário (63)
Atmosfera de N2. Uma mistura do intermediário (62) (0,0021 mol), 5-bromo-2-tiofeno-carbonitrílo (0,004 mol), Xantphos (0,1 g) e Pd2(dba)3 (0,13 g) em 1,4 dioxano (20 ml) foi desgaseificada. DIPE foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada. A mistura reacional foi agi- tada a 80-90°C durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura reacional foi filtrada em dicalito. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado em sílica gel utilizando-se DCM/CH3OH (7N de NH3) (de 100% a 99/1) como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 0,45 g do intermediário (63).
e-2) Preparação de V, ^V-A intermediário (64)
Atmosfera de N2. Uma mistura do intermediário (62) (0,004 mol), 4-iodo-1 -metil-1 H-pirazol (0,0035 mol), 1,4-dioxano (25 ml) e Cs2CO3 (1,6 g) em Xantphos (0,1 g) foi desgaseificada. Pd2(dba)3 (0,13g) foi adicio- nado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada. A mistura reacio- nal foi agitada a 80-90°C durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura rea- cional foi filtrada em dicalito. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purifi- cado em sílica gel utilizando-se DCM/CH3OH (de 100% a 96/4) como eluen- te. As frações de produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 0,14 g do inter- mediário (64).
f) Preparação de
' " i HS' ^ "N
intermediário (66)
Uma mistura do intermediário (65) (0,00155 mol) em TFA (18 ml) foi agitada a 100°C durante 25 minutos em um forno de microondas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi dividido entre uma solução de NaHCO3 aquosa e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, se- cada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo ±0,7 g do intermediário (66).
g) Preparação de \ iT^VA intermediário (67)
Em uma mistura de 4-iodo-1-metil-1 H-pirazol (0,003 mol) e Cs2CO3 (1 g) foram adicionados 10 ml de dioxano. A mistura foi desgaseifi- cada aplicando-se atmosfera de N2 alternada e vácuo. O intermediário (66) (0,0022 mol) foi adicionado em 10 ml de dioxano, e desgaseificado como acima. Pd2(dba)3 (0,1 g) e Xantphos (0,13 g) foram adicionados, desgaseifi- cados novamente, e a mistura reacional foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de N2 a 100°C. A mistura reacional foi resfriada, 150 ml de água adicionados, e extraída 2 vezes com 150 ml de DCM. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purifica- do por HPLC (método A de HPLC). O resíduo foi cristalizado a partir de Dl- PE, produzindo 0,195 g do intermediário (67). Exemplo A.25
a) Preparação de ir^vNHo intermediário (68)
Uma mistura do intermediário (3) (0,03 mol) e ácido acético (5,2 ml) em DCM (500 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob borbulha- mento de N2. 4,4,4-Trifluorobutanal foi adicionado. Depois de 15 minutos, NaBH3(CN) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante outra hora. Água foi adicionada, e a mistura reacional foi extraída. As camadas orgânicas separadas foram coletadas, secadas (MgSO4), filtradas, e o filtra- do foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, produzindo o intermedi- ário (68).
F
F
b) Preparação de jQ^ intermediário (69)
O intermediário (68) (0,04 mol) foi dissolvido em ácido acético
(100 ml). A mistura reacional foi agitada e refluxada durante a noite, e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi extraído (DCM/NaHC03), secado, filtrado, e o solvente foi evaporado. O concentrado foi suspenso em DIPE, e o preci- pitado foi filtrado e secado, produzindo o intermediário (69). -F
c) Preparação de /^^h intermediário (70)
J&>
HS
A reação foi realizada no microondas. O intermediário (69) foi dissolvido em TFA. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 100°C (deixado 10% de material de partida). A mistura foi agitada novamen- te durante 30 minutos a 100°C. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi extraído (acetato de etila/NaHC03), secado (MgSO4), filtrado e evaporado. O concentrado foi utilizado cru, produzindo o intermediário (70).
F
f intermediário
d) Preparação de α
" K
OkXXH- <71>
Uma mistura de 4-cloropiridina, 1-óxido (0,0025 mol), Pd2(dba)3 (quantidade catalítica), Xantphos (quantidade catalítica) e CS2CO3 (0,973 g) em dioxano (5ml) foi desgaseificada aplicando-se atmosfera de N2 alternada e vácuo. O intermediário (70) (0,0023 mol) em dioxano (15ml) foi adicionado sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 2 ho- ras. A mistura foi extraída (DCIWH2O), secada, filtrada e evaporada. O re- síduo foi utilizado cru, produzindo o intermediário (71). Exemplo A.26
rO
a) Preparação de j^S Í^Y""~N) / intermediário (74)
NAsZ1^k- tf \
Os recipientes de reação tornaram-se inertes com N2. Uma mis- tura do intermediário (8) (0,002355 mol) em TFA (14 ml) foi aquecida em refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado. Solução aquosa saturada de NaHCO3 desgaseificada (50 ml) e tolueno desgaseificado (80 ml) foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas em camada orgânica OL1 e em camada aquosa AL1. AL1 foi re-extraída 3 vezes com tolueno (40 ml) para obter 3 camadas orgânicas separadas OL2, OL3 e OL4. OL1, OL2, OL3 e OL4 foram combinadas e secadas (Na2SO4), filtradas, e o solvente foi evaporado (vácuo, 1 hora) para obter o resíduo A. Os recipientes de reação tornaram-se inertes com N2. Cs2CO3 (0,00471 mol; secado em vácuo) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-6-metilpiridina (0,003062 mol) dissolvi- da em DMSO (14 ml) para obter a mistura A. Em seguida, o resíduo A em DMSO (14 ml) foi adicionado à mistura A. A mistura reacional foi desgaseifi- cada durante 15 minutos e em seguida, refluxada durante 150 minutos. Ace- tato de etila foi adicionado ao resíduo. Esta mistura foi lavada 4 vezes com água (125 ml) e 1 vez com NaCI (100 ml). A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de eti- la/hexano 50/50 e 60/40). As frações de produto foram coletadas, e o sol- vente foi evaporado, produzindo 0,097 g do intermediário (74).
tura do intermediário (8) (0,002355 mol) em TFA (14 ml) foi agitada em reflu- xo durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em tolueno desgaseificado (80 ml) e em solução aquosa saturada de NaHCO3 desgaseificada (50 ml). As camadas foram separadas na camada orgânica OL1 e na camada aquosa AL1. AL1 foi re-extraída 3 vezes com tolueno (40 ml) para obter 3 camadas orgânicas separadas OL2, OL3 e OL4. OL1, OL2, OL3 e OL4 e foram combinadas e secadas (Na2SO4)1 filtradas, e o solvente foi evaporado (vácuo, 1 hora) para obter o resíduo A.
(0,002037 mol; secado em vácuo) foi adicionado a uma suspensão de 5- bromo-2-metoxipirimidina (0,003062 mol) em dioxano desgaseificado (14 ml) para obter a mistura A. Em seguida, o resíduo A em dioxano desgaseificado (14 ml) foi adicionado à mistura A. Finalmente, Pd2(dba)3 (0,036 g), Xant- phos (0,079 g) e em seguida, fluoreto de potássio (0,000479 mol) foram adi- cionados, e a mistura reacional foi desgaseificada durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 19 horas. O solvente foi evaporado. Clorofórmio foi adicionado ao resíduo. A mistura foi lavada 2 vezes com água e em seguida, 1 vez com solução aquosa saturada de Na-
b) Preparação de
intermediário (75)
Os recipientes de reação tornaram-se inertes com N2. Uma mis-
Os recipientes de reação tornaram-se inertes com N2. Cs2CO3 Cl. A camada orgânica separada foi secada (Na2S04), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etila/hexano 50/50 e 60/40). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,255 gof interme- diário (75). Exemplo A.27
mistura do intermediário (8) (1,5 g, 0,003553 mol) em TFA (20 ml) foi reflu- xada durante a noite. A mistura reacional foi evaporada e um procedimento da extração foi feito com NaHCO3 (solução saturada desgaseificada) e tolu- eno (4 x, desgaseificada). A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo resíduo (1). O re- síduo (1) foi dividido em 2 partes e cada parte também foi tratada de um mo- do diferente. Reação A:
dimetóxi-2-butanona (0,450 g) em DMF (8 ml; seca) a 0°C. Hidreto de sódio (60%) (0,051 g) foi adicionado. A mistura foi reagida durante 30 minutos a O0C, e em seguida, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente.
Reação Β: A segunda parte do resíduo (1) foi dissolvida em DMF (3 ml; se- ca). Uma suspensão de hidreto de sódio (60%) (0,051 g) em DMF (2 ml; seca) foi adicionada à solução a O0C. A mistura foi reagida durante 30 minu- tos a 0°C, e subseqüentemente uma solução de 3-bromo-4,4-dimetóxi-2- butanona (0,450 g) em DMF (3 ml; seca) foi adicionada. A mistura reacional
foi reagida durante 15 minutos a O0C e em seguida aquecida, até a tempera- tura ambiente.
Ambas as misturas de reação AeB foram extraídas com acetato de etila, NaHCO3 (solução saturada) e água. A camada orgânica separada foi seca- da (Na2SO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado, para produzir 0,76 g de
a) Preparação de
intermediário (79)
Reação sob condições secas e atmosfera de N2 inerte. Uma
A primeira parte do resíduo (1) foi reagida com 3-bromo-4,4- produto cru a partir da reação A e 0,74 g de produto cru a partir da reação B. Ambos os produtos crus da reação A e reação B foram combinados e purifi- cados por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de eti- la/hexano primeiro 1/1, em seguida, 7/3). As frações desejadas foram cole- tadas, e o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (79).
b) Preparação de HN_/ , intermediário (80)
"s"
Diidrocloreto de hidrazina (0,181 g, 0,001728 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário (79) (0,075 g, 0,000173 mol) e etanol (4,5 ml) em um tubo selado, e a mistura reacional foi aquecida a 70-80°C. Sub- seqüentemente, a mistura foi evaporada e uma extração foi feita com cloro- fórmio, NaHCO3 (solução saturada) e água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,075 g do produto cru. O cru foi purificado por HPLC preparativa, produzindo 0,057 g do intermediário (80). Exemplo A.28
Preparação de KJ H intermediário (84)
Br
Uma mistura de N-(2-hidroxietil)acetamida (1 g), dioxano (10 ml)
e hidreto de sódio (60%) (0,46 g.) foi agitada durante 30 minutos a 60°C. A mistura reacional foi resfriada. 4-Bromo-2-fluoropiridina (1 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 90 minutos a 110°C. A mistura rea- cional foi derramada em 100 ml de NH4CI aq. sat.. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e secado em vácuo, produzindo 1,16 g do intermediário (84). Exemplo A.29
a) Preparação de intermediário (85)
Uma mistura de 4-bromo-2-fluoropiridina (1,1 equiv.), Pd2(dba)3 (1,7 g), Xantphos (2,2 g) e Cs2CO3 (33 g) em dioxano (q.s.) foi desgaseifica- da. Uma mistura de 4-clorobenzenotiol (0,062 mol) em dioxano (q.s.) foi adi- cionada. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C sob atmos- fera de N2. A mistura foi filtrada, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna flash em sílica gel (eluente: hexano/DCM 60/40). As fra- ções de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (85).
b) Preparação de intermediário (86)
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (20 g) foi adicionado à uma mistura do intermediário (85) (0,042 mol) em clorofórmio. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Esta mistura foi dividida entre DCM e uma solução de NaOH aquosa (2 χ). A ca- mada orgânica foi separada, em seguida, filtrada através de Extrelut. O sol- vente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi agitado em DlPE, filtrado e secado, produzindo o intermediário (86).
Y0"
c) Preparação de L Jl intermediário (87)
Uma mistura do intermediário (86) (0,011 mol) em ácido sulfúri- co (conc.) (35 ml) foi agitada e resfriada a 0°C. Uma mistura de ácido sulfú- rico (conc.) e ácido nítrico (conc.) (1/1) (5,6 ml) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada durante 3 horas em tempera- tura ambiente, em seguida, despejada em gelo-água. Esta mistura foi extra- ída com DCM. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, filtrado e secado (vácuo, 40°C), produzindo 1,7 g do intermediário (87).
d) Preparação de Γ T intermediário (88)
cf\
O
4,4-Difluoro-cicloexanometanamina, trifluoroacetato (2 equiv cru.) em um pouco de DMSO, foi adicionado à uma mistura do intermediário (87) (0,0025 mol, 0,800 g) e N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,834 ml) em DMSO (50 ml). A mistura foi agitada durante 24 horas a 50°C. Água foi adicionada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com (NH4OAc 0,5% em água/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN). As frações puras foram cole- tadas. O solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraí- do. A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente evapora- do, produzindo 0,129 g do intermediário (88).
Ό
e) Preparação de intermediário (89)
o
Uma mistura do intermediário (88) (0,13 g, 0,0003 mol) em me- tanol (50 ml) foi hidrogenada com uma mistura de platina em carbono ativa- do (5%) e pentóxido de vanádio (0,5%) (0,1 g) como um catalisador de cata- lisador na presença de uma solução de tiofeno (0,1 ml). Depois da captação de hidrogênio (3 equivalentes), o catalisador foi filtrado, e o filtrado foi evapo- rado, produzindo o intermediário (89).
f) Preparação de ^c^^nh intermediário (90)
O intermediário (89) (0,00024 mol, cru) foi dissolvido em uma mistura de DCM (5 ml) e trietilamina (0,040 ml). Cloreto de 2,2-dimetil- propanoíla (0,035 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minu- tos em temperatura ambiente. Esta mistura foi extraída com DCM. A cama- da orgânica separada foi lavada com água, secada, filtrada, e o solvente e- vaporado, produzindo o intermediário (90).
g) Preparação de intermediário (91)
Uma mistura do intermediário (90) (0,00024 mol, cru) em meta- nol (3 ml) foi tratada com hidróxido de sódio (50%) (7 gotas). A mistura rea- cional foi aquecida no forno de microondas durante 20 minutos a 70°C. O solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (91). Exemplo A.30
Cl\
um-1) Preparação de — st~ intermediário (93)
N \
2-Bromo-4-cloropiridina (0,0025 mol, 0,5 g), diclorobis(trifenilfos-
fina)-paládio (0,055 g, 0,03 equiv.) e iodeto de cobre (0,015 g, 0,03 equiv.) foram combinados sob fluxo de N2. Trietilamina (6 ml) e etiniltrimetilsilano (0,407 ml, 1,1 equiv.) foram adicionados a 40°C. A mistura foi agitada duran- te a noite a 40°C. A reação foi extinguida adicionando água. A mistura foi divi- dida entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (93).
um-2) Preparação de W intermediário (94)
Cl
O intermediário (93) (0,0025 mol) foi adicionado à uma mistura de hidróxido de potássio (0,005 mol, 0,280 g) e metanol (4,25 ml) em DCM (2,25 ml). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com água e subseqüentemente extraída com DCM. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente evaporado, produzindo o intermediário (94).
b) Preparação de f || intermediário (95)
Uma mistura do intermediário (94) (0,0025 mol, cru), Pd2(dba)3 (0,063 g, 0,03 equiv.), Xantphos (0,079 g, 0,06 equiv.) e Cs2CO3 (1,2 g, 1,5 equiv.) em 1,4-dioxano (20 ml) foi desgaseificada. O intermediário (9) (0,0023 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura foi resfriada e filtrada. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi dis- solvido em DCM, e esta mistura foi extraída com água. A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo o inter- mediário (95). Exemplo Α.31
OH
a) Preparação de jO^-r?----intermediário (107)
Uma mistura do intermediário (106) (0,02 mol), NaBH4 (0,28 me- tanol de g) e (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada, produ- zindo 0,6 g do intermediário (107).
b) Preparação de
jav
F
intermediário (108)
HS
O intermediário (107) (0,0013 mol) e TFA (10 ml) foi agitado no microondas a 100°C durante 25 minutos. A mistura reacional foi resfriada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e em seguida, lavado com solução de água / NaHCO3. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo cru foi utilizado na próxima etapa, produzindo 0,6 g do intermediário (108).
c) Preparação de n^S m™)NS intermediário (109)
LEGENDA DA FIGURA: - relativo
Atmosfera de N2. Uma mistura do intermediário (108) (0,007
mol), 4-bromo-2-fluoropiridina (0,01 mol), Xantphos (0,15 g) e Pd2(dba)3 (0,2 g) em dioxano (50 ml) foi desgaseificada. Cs2CO3 (3,3 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada. A mistura reacional foi agi- tada a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada em dicalito. O
filtrado foi concentrado. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resí- duo foi purificado no sistema combiflash (sílica gel de fase normal) utilizando DCM / CH3OH (100% a 96%/4%) como eluente. As frações de produto fo- ram coletadas e evaporadas, produzindo um resíduo (1,8 g, mistura de CIS/TRANS 13/80). Uma parte deste resíduo (0,35 g) foi purificada por H- PLC (método C de HPLC) para separar os CIS/TRANS isômeros. As fra- ções de produto desejado (apenas o TRANS isômero foi utilizado na próxima etapa de reação) foram coletadas e evaporadas até a secura completa, pro- duzindo 0,14 g do intermediário (109) (1,4-trans isômero (puro)). Exemplo A.32
a) Preparação de n^ f^VYJ— intermediário (113)
Atmosfera de N2. Uma mistura do intermediário (9) (0,014 mol), 4-bromo-2-cloropiridina (0,015 mol), Xantphos (0,42 g) e Pd2(dba)3 (0,6g) em dioxano (100 ml) foi desgaseificada. CS2CO3 foi adicionado, e a mistura rea- cional foi novamente desgaseificada. A mistura reacional foi agitada a 80- 90°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada e filtrada em dicalito. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE e um pouco de 2-propanol. O sólido foi filtrado, lavado e secado, produzindo 3,5 g do intermediário (113).
X^ rO
b) Preparação de ι^Ν f^VA intermediário (114)
Uma mistura do intermediário (113) (0,0005 mol) e N-metil-1-
butanamina (10 ml) foi agitada no microondas durante 12 horas a 150°C. O excesso de N-metil-1-butanamina foi removido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se DCM / MeOHiNH3 (100% a 98%/2%) como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 0,125 g do intermediário (114).
Exemplo A.33
a) Preparação de intermediário (115)
Reação sob corrente de N2. Et3N (2,5 ml) e em seguida, 2-(3- butin-1 -il)-l H-lsoindol-1,3(2H)-diona (0,0011 mol) foram adicionados a 40°C à uma mistura de 2-bromo-4-cloropiridina (0,001 mol), diclorobis(trifenilfos- fina)-paládio (0,022 g) e iodeto de cobre (0,006 g), e agitados durante 10 horas a 40°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A mistura foi filtrada em Isolute, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM). As fra- ções de produto desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,200 g do intermediário (115).
= ^ intermediário
α (128)
O intermediário (128) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (115) a partir de 2,4-dicloropiridina e 3-metóxi-1- propina.
b) Preparação de Çj*o C' intermediário (116)
Uma mistura do intermediário (115) (0,0026 mol) em metanol (50 ml) foi hidrogenada com um catalisador platina em em carbono ativado (5%) e um tiofeno (4%) em solução de DIPE na presença de trietilamina.
Depois da captação de hidrogênio (2 equiv.) o catalisador foi filtrado, e o sol- vente foi evaporado, produzindo 0,5 g do intermediário (116).
intermediário (129)
Cl o—
O intermediário (129) foi preparado em um procedimento similar como o intermediário (116) a partir do intermediário (128). Nenhuma trietila- mina foi utilizada no procedimento para o intermediário (129).
Exemplo A.34
a) Preparação de í^YNHo intermediário (130)
Ό
Esta reação foi realizada duas vezes. Uma mistura de 4-metoxicicloexanocarboxaldeído (0,0063 mol) e intermediário (3) (0,0042 mol) foi dissolvida em etanol com 1 equiv. de hi- drogênio. Depois da captação de hidrogênio, a mistura reacional foi evapo- rada.
A segunda vez, a reação foi realizada com menos intermediário
(3) (1,23g). A mistura reacional foi extraída (DCM/água). As camadas orgâ- nicas coletadas foram secadas, filtradas e evaporadas. Ambos os resíduos foram reunidos e purificados por HPLC (método A de HPLC). As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo o inter- mediário (30).
b) Preparação de
•N - 0^
λ
intermediário (131)
Uma solução do intermediário (130) (0,042 mol) em ácido acéti- co (q.s.) e 1 gota de ácido clorídrico, foi aquecida em microondas a 150°C durante 40 minutos. MaisTWTpouco de material de partida foi deixado. O resíduo foi novamente aquecido durante 25 minutos a 150°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído (DCM/água). As camadas orgânicas fo- ram coletadas, secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O resíduo cru foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo o intermediário (131).
c) Preparação de
/r
HS' ^
intermediário (132)
O intermediário (31) (0,0042 mol) foi dissolvido em TFA (15 ml). A mistura reacional foi agitada em microondas a 100°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi evaporada. O resíduo foi extraído duas vezes (aceta- to de etila/NaHC03). As camadas orgânicas coletadas foram secadas (Mg- SO4), filtradas e evaporadas. O resíduo cru foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo o intermediário (132).
d) Prepa- f /......intermediário
N^ I 1,4-trans
ração de (relative; mixture) (133) KCO-
1,4-CIS
(relative; mixture) ^ 34^
intermediário
e
LEGENDA DA FIGURA:
- relativo
- mistura
Uma mistura de 4-bromo-2-fluoropiridina (0,635 g), Pd2(dba)3
(quantidade catalítica), Xantphos (quantidade catalítica) e Cs2CO3 (1,5 g) em 1,4-dioxano (5 ml) foi desgaseificada aplicando-se atmosfera de N2 alternada e vácuo. O intermediário (132) em 1,4-dioxano (15ml) foi adicionado sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada. Depois da extração (DCM/água), as camadas orgânicas coletadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e o filtrado foi evapo- rado. O resíduo foi purificado por HPLC (método A de HPLC). Dois grupos de fração de produto foram coletados, e seus solventes foram evaporados, produzindo o intermediário (133) (trans; relativo; mistura) e intermediário (134) (eis; relativo; mistura). Exemplo A.35
(60%) (1,81 g, 1,1 equiv.) foi suspenso em DMF (60 ml), e a suspensão foi resfriada a 0°C. Uma solução de 4-iodo-1H-pirazol (8 g, 0,04124 mol) em DMF (20 ml) foi adicionada lentamente à suspensão resfriada, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a O0C e em seguida, em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos. A mistura foi resfriada novamente a 0°C, e iodeto de potássio (6,8 g, 1 equiv.) foi adicionado, seguido pela adição gota a gota de 1-bromo-3-metoxipropano (9,47 g). A suspensão branca foi agita- da durante 30 minutos a 0°C e em seguida, em temperatura ambiente duran- te 3 horas. A mistura foi resfriada novamente a 0°C e foi em seguida extin- guida com água. A mistura foi diluída com acetato de etila, e a camada or- gânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado em vácuo (óleo amare- lo pálido). Este resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna em
Preparação de
Intermediário (135)
Reação sob uma atmosfera de Ar inerte. Hidreto de sódio sílica gel (eluente: hexano/etila acetato 3/1). As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 9,064 g do intermediário (135).
Exemplo A.36
H
a) Preparação de n^V^s-^^^ ^ intermediário (136)
Uma mistura do intermediário (3) (0,05 mol) em ácido acético
(400 ml) foi agitada e refluxada durante 3 horas. A mistura reacional foi res- friada e em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi extraído em DCM/água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 6,5 g do intermediário (136).
F
b) Preparação de Π jf^TV-f- intermediário (137)
Reação sob atmosfera de Ar inerte.
O intermediário (136) (1 g, 0,00306 mol) foi dissolvido em TFA (15 ml). A solução foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura foi resfria- da, e a mistura preto intenso foi concentrada em vácuo. O resíduo foi apre- endido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (sa- turado), água e salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada, e o solvente foi evapo- rado (resíduo verde). Este sólido verde foi dissolvido em dioxano (15 ml) sob uma atmosfera inerte de Ar. 4-Bromo-2-fluoropiridina (0,00306 mol), Cs2CO3 (1,5 g, 1,5 equiv.), Xantphos (0,09 g) e Pd2(dba)3 (0,08 g) foram adi- cionados. A reação foi desgaseificada durante 15 minutos e foi em seguida, aquecida durante 30 minutos a 80°C. A mistura resfriada foi concentrada em vácuo, e o óleo marrom espesso resultante foi apreendido em clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (saturado), água e salmoura, se- cada (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado para produzir um sólido marrom. Este sólido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/etila acetato 1/1). As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,642 g do intermediário (137). c) Preparação de
intermediário (138)
= mistura de isô- meros
Reação sob atmosfera de Ar inerte.
O intermediário (137) (0,645 g, 0,00214 mol) foi dissolvido em DMF. 2-(2-Bromoetil)-1,3-dioxolano (0,002354 mol) foi adicionado e subse- qüentemente iodeto de potássio (0,002354 mol) foi adicionado. A mistura marrom foi resfriada a O0C e hidreto de sódio (60%) (0,129 g, 1,5 equiv.) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional marrom foi agitada durante 30 minutos a 0°C, e em seguida, em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com água e o produto cru foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, para produzir um sólido verde pálido. Este sólido foi apreendido em acetato de etila, e hexano foi adicio- nado. O precipitado (material de partida) foi filtrado e lavado com hexano. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi preparado novamente, e uma segunda quantidade de precipitado foi filtrada (material de partida). O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/etila acetato 1/1). As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,302 g do intermediário (138) (mistura de isômeros). Exemplo A.37
?
a) Preparação de /^nh intermediário (142)
Uma mistura de 4-bromo-N1-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2-benzeno-
diamina (0,0350 mol) em DCM (200 ml) foi resfriada a 0°C. Cloreto de 2,2- dimetilpropanoíla (0,0350 mol) e em seguida, trietilamina (5,8 ml) foi adicio- nada à mistura reacional e agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras. A mistura reacional foi lavada com água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi sus- penso em DIPE, o precipitado foi filtrado e secado (vácuo, 40°C), produzindo 8 g do intermediário (142).
O
b) Preparação de ^ JTj intermediário (143)
/r
Br" ^ "N
Uma mistura do intermediário (142) (0,0059 mol) em ácido acé- tico (30 ml) foi aquecida durante 20 minutos em um microondas a 150°C. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi di- vidido entre acetato de etila e água. Esta mistura foi neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgânica separada foi secada (Mg- SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 1,5 g do intermediário (143).
O
c) Preparação de
intermediário (144)
Ό
Uma mistura do intermediário (143) (0,0005 mol), 4-metoxiben- zenometanotiol (0,001 mol), Pd2(dba)3 (0,040 g) e Xantphos (0,040 g) em dioxano (10ml) foi desgaseifiçada. /V-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,001 mol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseifi- cada. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e água. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM/metanol 99/1). As frações de produto desejadas fo- ram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 1,2 g do intermediário (144).
O
d) Preparação de intermediário (145)
H5AAn
Uma mistura do intermediário (144) (0,0028 mol) em TFA (15 ml) foi aquecida durante 20 minutos em um microondas a 120°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. Esta mis- tura foi neutralizada com uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgâ- nica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, pro- duzindo o intermediário (145).
nato de césio (1,7 g) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada. O intermediário (145) (máximo teórico, cru) em dioxano (10 ml) foi desgaseificado e adicio- nado à mistura reacional. Em seguida, Pd2(dba)3 (0,110 g) e Xantphos (0,150 g) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura reacional foi desgaseificada. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi a- preendido em acetato de etila e água. A camada orgânica separada foi se- cada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM/metanol 99/1). As frações de produto desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,450 g de resíduo. 0,100 g de resíduo foi purificado por cromatografia líqui- da de alto desempenho (eluição de gradiente padrão com tampão de NH4HCO3). As frações de produto desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DlPE, o precipitado foi filtrado e secado (vácuo, 40°C), produzindo 0,029 g do intermediário (146). Síntese de B. dos compostos finais Exemplo B.1
O
e) Preparação de
intermediário (146)
Uma mistura de 4-bromo-2-fluoropiridina (0,0028 mol) e carbo-
e
Preparação de
composto (1)
intermediário (23)
Cs2CO3 (1 g) foi adicionado à uma mistura de 5-bromo-2(1 H)- piridinona (0,870 g) e dioxano (6 ml). A mistura resultante foi desgaseificada alternando-se vácuo e atmosfera de nitrogênio (3 ciclos). Em seguida, uma mistura do intermediário (9) (0,00157 mol) em dioxano (4 ml) foi adicionada, seguida por Xantphos (0,056 g) e Pd2(dba)3 (0,044 g). A mistura reacional resultante foi novamente desgaseificada alternando vácuo e atmosfera de nitrogênio (3 ciclos). A mistura reacional foi agitada durante a noite em um vaso fechado a 100°C. A mistura foi em seguida concentrada sob uma cor- rente de nitrogênio a 65°C. O resíduo foi dividido entre DCM e água, e filtra- do em um filtro Isolute HM-N™ para remover a fase aquosa. A camada or- gânica foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As fra- ções de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário (23). Uma parte do intermediário (23) (0,296 g) foi dissolvida em clorofórmio (15 ml) e mCPBA (0,405 g; 2,2 equiv.) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A camada or- gânica foi lavada com NaOH (1 N), e o produto foi na camada de água. Áci- do acético foi adicionado à camada de água e uma extração foi realizada com DCM. A camada orgânica foi filtrada em um filtro Isolute HM-N™, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo composto (1) (ponto de fusão 251 °C). Exemplo B.2
Preparação de
intermediário (24)
composto (2)
composto (3)
Cs2CO3 (1 g) foi adicionado à uma mistura de 4-cloropiridina-N- óxido (0,650 g) em dioxano (6 ml). Em seguida, uma mistura do intermediá- rio (9) (0,00156 mol) em dioxano (4 ml) foi adicionada. A mistura reacional resultante foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura foi resfriada e foi em seguida concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dividido entre DCM e água, e filtrado em um filtro Isolute HM-N™ para remover a fase aquosa. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto de- sempenho de fase reversa. As frações de produto foram coletadas, e o sol- vente foi evaporado, produzindo o intermediário (24) (ponto de fusão : 186- 187°C). Uma parte do intermediário (24) (0,370 g) foi dissolvida em cloro- fórmio (15 ml) e mCPBA (0,430 g; max. 2 equiv.) foi adicionado. Esta mistu- ra foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com NaOH (1 N), com água, e o filtrado foi filtrado em um filtro Isolute HM-N™ e concentrado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. Duas frações de produto diferentes foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,038 g de compos- to (2) e 0,280 g de composto (3) (ponto de fusão 203°C).
tuído por outros heterociclos tais como, por exemplo, 3,6-dicloropiridazina 1- (6-cloro-3-piridinil)etanona, 6-cloro-3-piridinacarboxamida para a preparação de outros compostos da invenção. Exemplo B.3
bromopiridina (0,0065 mol) em dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio. O intermediário (9) (0,005 mol) dissolvidos em dioxano (10 ml) foi adicionado à mistura reacional que foi novamente desgaseificada com nitrogênio. Xantphos (0,115 g) e em seguida, Pd2(dba)3 (0,090 g) foram adi- cionados novamente à mistura reacional e desgaseificados com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. Água (150 ml) foi adicionada. Esta mistura foi extraída duas vezes com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e o solvente foi
O reagente heterocíclico 4-cloropiridina-N-óxido pode ser substi-
Preparação de
composto (4)
Cs2CO3 (0,0075 mol) foi adicionado à uma mistura de 5-acetil-2- evaporado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (4 g) e em seguida, mCPBA (100 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada primeiro duas vezes com solução aquosa de NaOH (1N, 100 ml), e em seguida, lavada com água (100 ml). A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: Ch2CI2Z(CH3OHZNH3) de 100Z0 a 97Z3). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo composto (4). Exemplo B.4
Preparação de o VA 1 F b~k composto (6)
Uma mistura do intermediário (25) (0,002 mol) e mCPBA (0,005
mol) em clorofórmio (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, água foi adicionada. A camada orgânica separada foi secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,30 g de composto (6). Exemplo B.5
Preparação de 1S ] f Tu composto (19)
Uma mistura de composto (18) (0,00021 mol) e NH3 em etanol (5 ml) foi agitada durante dois dias a 120°C. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi removida, evaporada, e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: gradiente de CH2CI2ZCH3OH de 100Z0 a 96Z4). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,051 g de composto (19). Exemplo B.6
Preparação de | | í [ >—|—x composto (26)
o O 3-Cloro-6-metoxipiridazina (0,006 mol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (10 ml). Cs2CO3 (2,1 g) foi adicionado, e a mistura foi desgaseifica- da. Uma solução desgaseificada do intermediário (19) (0,003 mol) em 1,4- dioxano (10 ml) foi adicionada. Pd2(dba)3 (0,080 g) foi adicionado, e a mistu- ra foi desgaseificada. Xantphos (0,095 g) foi adicionado, e a mistura foi des- gaseificada. A mistura reacional foi agitada durante 20 horas a 100°C, em seguida, resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em clorofórmio (30 ml). Esta mistura foi tratada com mCPBA (2,1 g). A mistura reacional foi agitada du- rante uma hora em temperatura ambiente, em seguida, lavada com 1 N de NaOH (2 χ). A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em á- gua)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. Metanol foi adicionado e evaporado novamente. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e convertido no sal de ácido clorídrico (1:1) com HCI/éter dietílico. O precipitado resultante foi filtrado e secado, produ- zindo 0,034 g de composto (26). Exemplo B.7
r\
intermediário (140)
Preparação de
CXOH composto (34)
Λ
o O
Cs2CO3 (1 g) foi adicionado à uma mistura de 3-iodopiridina (1 g) e dioxano (6 ml). A mistura resultante foi desgaseificada alternando vá- cuo e atmosfera de N2 (3 ciclos). Em seguida, uma mistura do intermediário (9) (max. 0,00157 mol) em dioxano (4 ml) foi adicionada, seguida por Xant- phos (0,056 g) e Pd2(dba)3 (0,044 g). A mistura reacional resultante foi no- vãmente desgaseifiçada alternando vácuo e atmosfera de N2 (3 ciclos). A mistura reacional foi agitada durante a noite em um vaso fechado a 100°C. A mistura foi concentrada sob uma corrente de N2 a 65°C. O resíduo foi di- vidido entre CH2CI2 e H2O1 e filtrado em um filtro ISOLUTE HM-N para remo- ver a fase aquosa. A camada orgânica foi concentrada sob uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi e- vaporado, produzindo 0,240 g do intermediário (140). Uma parte do inter- mediário (140) (0,215 g) foi dissolvida em clorofórmio (15 ml) e mCPBA (2,5 equiv.) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente. A camada orgânica foi lavada 2x com NaOH (1 N, 5 ml), com H2O (5 ml), e a camada orgânica foi filtrada em um filtro ISOLUTE HM-N. O filtrado foi concentrado sob uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. A fração de produto desejada foi coletada, e o sol- vente foi evaporado, produzindo 0,028 g de composto (34). Exemplo B.8
hidróxido de Iftio em água (1N) (10 ml) em THF (40 ml), foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada em pH =7 com solução aquosa de HCI de 1N. O solvente foi evaporado. O resí- duo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tam- pão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas e preparadas, produzindo 0,7 g de composto (46).
Composto (46) (0,00044 mol) foi adicionado à uma mistura de trietilamina (0,00066 mol) em clorofórmio (10 ml). 2-Metóxi-etanamina (0,0006 mol) foi adicionado e agitado durante a noite em temperatura ambi-
a) Preparação de
composto (46)
Uma mistura de composto (35) (0,0021 mol) e uma solução de
b) Preparação de
composto (37) 10
15
ente. DCM (100 ml) foi adicionado. Esta mistura foi lavada 2 vezes com água (100 ml). A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (elu- ição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas e preparadas. O resíduo foi triturado sob acetonitrilo. O precipitado foi filtrado, produzindo 0,105 g de composto (37) (ponto de fusão 206°C a 207°C).
O seguinte composto foi preparado de um modo similar utilizan- do-se pirrolidina em vez de 2 metóxi-etanamina como reagente
rO
composto (38)
Exemplo B.9 Preparação de
composto (41)
NaBH4 (0,003 mol) foi adicionado à uma mistura de composto (40) (0,001 mol) em uma mistura de metano!/etanol(50/50) (20 ml), agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agi- tada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi con- centrada. DCM (100 ml) foi adicionado. Água (50 ml) foi adicionada. A ca- mada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi eva- porado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE/2-propanol. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,290 g de composto (41).
Exemplo B.10
a) Preparação de ^=/ ií^VA composto (42)
NaBH4 (0,015 mol) foi adicionado à uma mistura de composto (4) (0,0011 mol) em etanol (30 ml) e agitado em temperatura ambiente. DCM (30 ml) foi adicionado e agitado durante 2 horas em temperatura ambi- ente. A mistura reacional foi extinguida com solução aquosa de 1N de HCI (10 ml). Água (100 ml), solução aquosa de NH4OH (20 ml) e DCM (100 ml) foram adicionados à mistura reacional. A mistura foi separada em camada aquosa e camada orgânica. A camada aquosa foi re-extraída com DCM (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmou- ra. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) de 100/0 a 94/6). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,36 g de produto. Este produto (0,36 g) foi triturado sob DIPE/CH3CN. O precipitado foi filtra- do, produzindo composto (42) (ponto de fusão 177°C a 179°C).
tura de composto (42) (0,000656 mol) em THF (15 ml) e agitado durante 20 minutos em temperatura ambiente. Iodometano (0,0014 mol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Hidreto de sódio (60%) (0,00125 mol) foi adicionado novamente e agitado durante 20 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, iodometano (0,0014 mol) foi adicionado novamente e agitado durante o fim de semana a 40°C. Água (100 ml) e DCM (100 ml) foram adicionados. Depois da extração, a camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto fo- ram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi re-cristalizado a partir de DIPE/poucas gotas de CH3CN, e o precipitado foi filtrado, produzin- do 0,110 g de composto (49) (ponto de fusão 140°C).
b) Preparação de
composto (49)
Hidreto de sódio (60%) (0,00125 mol) foi adicionado à uma mis- Exemplo B.11
Preparação de
N
P
intermediário (141)
e
N'
O Ό
P
composto (43)
Cs2CO3 (0,015 mol) foi adicionado à uma mistura de 5-bromo-3-
piridinacarbonitrilo (0,013 mol) em dioxano (20 ml). A mistura foi desgaseifi- cada com N2. O intermediário (9) (0,01 mol) em dioxano (20 ml) foi adicio- nado novamente à mistura reacional e desgaseificado com N2. Xantphos (0,230 g) e em seguida, Pd2(dba)3 (0,180 g) foram adicionados novamente à mistura reacional e desgaseifiçados com N2. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 100°C. Água (150 ml) foi adicionada. Esta mistura foi ex- traída 2 vezes com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna combiflash em sílica gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) de 100/0 a 98/2). As frações de produto foram coleta- das, e o solvente foi evaporado, produzindo 2 g do intermediário (141). O intermediário (141) (2 g) foi dissolvido em clorofórmio (3 g) e em seguida, ácido 3-clorobenzeno-carboperoxóico (50 ml) foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi lavada primeiro 2 vezes com solução aquosa de 1N de NaOH (200 ml), e em seguida, lavada com salmoura (200 ml). A camada orgânica sepa- rada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna combiflash em sílica gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) de 100/0 a 98/2). As frações de produto foram coleta- das, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi re-cristalizado a partir de 2- propanol/CH3CN, e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,9 g de composto (43) (ponto de fusão 240°C). Exemplo B.12
Preparação de ^lf composto (44)
Λ
O 0
O Composto (43) (0,0006 mol) em ácido sulfúrico (4 ml) foi agi- tado a 30°C-40°C durante 5 horas. A mistura reacional foi despejada em gelo (100 ml). Esta mistura foi extraída 4 vezes com DCM/CH3OH (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi re-cristalizado a partir de DCM, e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,170 g de composto (44) (ponto de fusão 259°C). Exemplo B.13
Preparação de ί]Γ>—/ composto (45)
Λ
O O
Uma mistura de composto (4) (0,0032 mol), 1,2-etanodiol (1 ml)
e ácido 4-metilbenzeno-sulfônico (0,6 g) em tolueno (70 ml) foi agitada em refluxo com um separador de água. A mistura reacional lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi re-cristalizado a partir de Dl- PE/CH3CN, e o precipitado foi filtrado, produzindo 0,606 g de composto (45) (ponto de fusão 191 °C). Exemplo B.14
H2N r^J
Preparação de ΥΛ jCjC^Tv HC1 composto (47)
Uma mistura de composto (6) (0,15 g, 0,0003 mol) e 2-propanol (10 ml) foi aquecida. Uma mistura de 2-propanol e HCI (6N) (1 ml) foi adi- cionada. Em seguida, a mistura foi resfriada. O precipitado foi filtrado, lava- do e secado, produzindo 0,060 g de composto (47). Exemplo B.15a
Preparação de s-\ J^JC-^""/χ composto (170)
Uma mistura do intermediário (33) (0,013 mol) e ácido 3-cloro- benzenocarboperoxóico (0,030 mol) em clorofórmio (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, água foi adicionada. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH de 100/0 a 98,5/1,5). As frações de produto fo- ram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi solidificado em Dl- PE, em seguida, filtrado, lavado e secado, produzindo de 3,3 g de composto (170).
Exemplo B.15b
HO- _
Preparação de h2nV composto (171)
A
N
Uma mistura de composto (170) (0,0045 mol), hidroxilamina (0,009 mol) e NaHCO3 (0,009 mol) em 2-propanol (40 ml) foi agitada durante horas a 60°C, em seguida, resfriada, e o solvente foi evaporado. O resí- duo foi apreendido em DCM. A solução orgânica foi lavada com água, se- cada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 1,36 g de composto (171). Exemplo B.15c
Preparação de Vx J JT T>-/ composto (48)
Uma mistura de composto (171) (0,0011 mol) e trifluoro[1,1'- oxibis[etano]]boro (0,200 ml) em trimetoximetano (2 ml) foi agitada durante 2 horas a 80°C. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM1 e a solução orgânica foi lavada com á- gua, em seguida, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE com uma pequena quantidade de 2- propanol. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,325 g de composto (48). Exemplo B.16
Preparação de Hox \J f Y)—/ composto (53)
Uma mistura de composto (40) (0,0011 mol) em éter dietílico (10 ml) e THF (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Uma solução de bromometil-magnésio em éter dietílico (3M) (0,0030 mol) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante a noite. Á- gua foi adicionada cuidadosamente. Mais éter dietílico foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi e- vaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. Metanol foi adicionado e co-evaporado, produzindo 0,445 g de composto (53). Exemplo B.17
.Br Λ ' Υ" ?
Ή / ■ HjC-S-OH
Preparação de ^T-Ok JkJC ' J" composto (64)
° o*\
O Composto (62) (0,00021 mol) em 2-propanol (5 ml) foi agitado em temperatura ambiente. Em seguida, cloreto de metanossulfonila (0,00031 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida, e em seguida resfria- da. O precipitado foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,077 g de com- posto (64). Exemplo B.18
Preparação de
OH
A
o O
λ
o O
:H
composto (77)
Λ
o O
JXOX
composto (78)
A o o
Uma mistura de composto (69) (0,00025 mol) e uma solução de metilato de sódio em metanol(30%) (0,5 ml) em metanol (10 ml) foram agita- das em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. Dois grupos de fração de produto foram coletados e preparados, produzindo 0,015 g de composto (77) e 0,022 g de composto (78). Exemplo B.19
Preparação de
composto (85)
composto (84)
Uma mistura do intermediário (44) (0,00133 mol) e ácido 3- clorobenzeno-carboperoxóico (0,0027 mol) em clorofórmio (15 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 N de NaOH (2x15 ml), uma vez com água (15 ml). A fase orgânica foi filtrada através de um filtro Isolute HM-N, e o solvente do filtrado foi evaporado sob uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. Du- as frações de produto foram coletadas, e seu solvente foi evaporado. Cada fração foi cristalizada a partir de DIPE/2-propanol, filtrada e secada, produ- zindo 0,155 g de composto (85) e 0,161 g de composto (84). Exemplo B.20
Preparação de in^ j[ Jf X')—composto (86)
composto (87) composto (88)
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,007 mol) foi adicionado porção a porção ao intermediário (45) (0,00348 mol) em clorofórmio (20 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura orgânica foi lavada com 1 N de NaOH (2 χ 20 ml), uma vez com á- gua (20 ml), em seguida, filtrada através de um filtro Isolute HM-N, e o sol- vente do filtrado foi evaporado sob uma corrente de N2. O resíduo foi purifi- cado por HPLC de fase reversa. As frações de produto diferentes foram co- letadas, e seu solvente foi evaporado. Cada resíduo foi cristalizado a partir de DIPE/2-propanol. Cada precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,242 g de composto (86); 0,213 g de composto (87) e 0,1 g de composto (88).
Exemplo B.21
%+
Preparação de Lli L bi\ composto (89)
Λ
O O
Uma mistura do intermediário (46) (0,0043 mol) e ácido 3-clo- robenzeno-carboperoxóico (0,005 mol) em clorofórmio (80 ml) foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Mais ácido 3-clorobenzenoca- rboperoxóico (0,005 mol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 N de NaOH (2 χ 75 ml), uma vez com água (75 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) 97/3). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,35 g) também foi purificado por HPLC de fase reversa. Os grupos de fra- ção desejados foram coletados, e o solvente foi evaporado. O resíduo do produto desejado foi cristalizado a partir de 2-propanol/DIPE, produzindo 0,646 g de composto (89). Exemplo B.22
I rO ν
Preparação de nQ^ jQCV^ H3C » oh composto (93)
A N
o o
Uma mistura do intermediário (30) (0,77 g, 0,0019 mol), mCPBA (70%) (1,17 g, 0,0047 mol) e clorofórmio (40 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Clorofórmio (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi lavada com uma solução de NaOH (1 N; 2 χ 100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH(NH3) de 100/0 até 97/3. As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi eva- porado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (aprox. 50 ml) e ácido metil- sulfônico (0,12 g) foi adicionado. O sal de metilsulfonato cristalizou-se a par- tir desta solução. O produto foi filtrado, lavado com 2-propanol/DIPE e se- cado (em vácuo), produzindo 0,63 g de composto (93). Exemplo B.23
o
IJ NyV
a) Preparação de osIxZ/1"S composto (94)
° O
Uma mistura de composto (11) (0,0036 mol, 1,6 g) em ácido
clorídrico foi agitada e refluxada durante 1 hora. A mistura reacional foi res- friada e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada, fil- trada, e o solvente evaporado, produzindo 1,108 g de composto (94). b) Preparação de I^Jk jQt composto (100)
A
o O
Uma mistura de composto (94) (0,0005 mol, 0,200 g, 1 equiv.) e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (0,100 ml, 1,5 equiv.) em DMF (1 ml) foi agitada e refluxada até a reação ter sido concluída. Gelo foi adicionado. O resíduo 1 precipitou-se a partir da mistura. O resto da mistura foi extraído com DCM. Água foi adicionada. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo resíduo 2. Os resíduos 1 e 2 foram combinados, e a mistura foi triturada sob 2-propanol. O precipitado foi filtrado e secado em vácuo, produzindo 0,125 g de composto (100). Exemplo B.24
Preparação de t T í T >i( composto (95)
Il O
Uma mistura do intermediário (54) (0,00122 mol) e ácido 3-
clorobenzenocarboperoxóico (0,0027 mol) em clorofórmio (15 ml) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Mais ácido 3-clorobenzenocar- boperoxóico (0,32 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 N de NaOH (2
χ 15 ml), uma vez com água (15 ml). Em seguida, a fase orgânica foi filtrada através de um filtro Isolute HM-N, e o solvente do filtrado foi evaporado sob uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. A fração de produto foi coletada e preparada, produzindo 0,100 g de composto (95).
Exemplo B.25
Preparação de TTl f T/H composto (101)
Uma mistura do intermediário (56) (0,00121 mol) e ácido 3- clorobenzenocarboperoxóico (0,00242 mol) em clorofórmio (18 ml) foi agita- da durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com 1 N de NaOH (2x15 ml), uma vez com água (15 ml), em seguida, filtrada atra- vés de um filtro Isolute HM-N1 e o solvente do filtrado foi evaporado sob uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash Combiflash em sílica gel (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) de 100/0 a 96/4). A fração de produto desejada foi coletada, e o solvente foi evaporado, produ- zindo 0,110 g de composto (101). Exemplo B.26
o
Λ
Preparação de s^sK / composto (159)
s A N
// \\ O O
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (1g) foi adicionado em 2 porções a uma solução do intermediário (63) (0,001 mol) em clorofórmio (40 ml) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com á- gua/NaOH. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em um filtro com sílica gel utilizando-se DCM / CH3OH(7N de NH3) de 100/0 a 96/4 como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas. O produto foi cristalizado a partir de DIPE e 2-propanol. O sólido foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,24g de com- posto (159). Exemplo B.27
Preparação de ,Ν~τι f^V^v/ composto (168)
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,2 g) foi adicionado em 2 porções a uma solução do intermediário (64) (0,003 mol) em clorofórmio (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com água/ NaOH. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O re- síduo foi purificado em uma coluna com sílica gel utilizando-se DCM/ CH3OH(7N de NH3) de 100/0 a 98/2 como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado a partir de 2- propanol e um pouco de DIPE. O sólido foi filtrado, lavado e secado, produ- zindo 0,058g de composto (168). Exemplo B.28
fOr»
Preparação de V-^ jf^TV-/ composto (156)
ã\ O O
Uma mistura do intermediário (67) (0,0007 mol), ácido 3-
clorobenzenocarboperoxóico (36 g) e clorofórmio (20 ml) foi agitada em tem- peratura ambiente durante 20 minutos. A mistura reacional foi lavada com 2x com 15 ml 1N de NaOH aq., 1x com 15 ml de água, e filtrada em um filtro isolute HM-N. O solvente foi removido sob uma corrente de N2 a 50°C, e o resíduo cristalizou-se a partir de DIPE, produzindo 0,2 g de composto (156). Exemplo B.29
Preparação de 4 ) composto (163)
O intermediário (71) (0,0023 mol) foi dissolvido em clorofórmio (40 ml) em temperatura ambiente. Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,567 g) foi adicionado lentamente (reação exotérmica), e a mistura foi agi- tada durante 30 minutos. A mistura reacional foi extraída duas vezes com NaHCO3 saturado e uma vez com 1N de NaOH. As camadas orgânicas fo- ram lavadas com água e secadas (MgSO4). O resíduo foi purificado por H- PLC (método A de HPLC). As frações desejadas foram coletadas, e o sol- vente foi evaporado, produzindo composto (163). Exemplo B.30
a) Preparação de h^n [ 1 ÍYw composto (116)
Λ o o
Uma mistura de composto (51) (0,0003 mol), níquel de Raney (0,02 g) e NH3 em metanol (50 ml) foi hidrogenada catalítica sob atmosfera 10
15
20
de hidrogênio a 14°C. Depois da captação H2 (2 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada em dicalito, e concentrada. (Durante a evaporação, a mistura reacional torna-se verde escuro). O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN), produzindo 115 mg de composto (116).
b) Preparação de
X
composto (117)
A
o O
Uma mistura de composto (116) (0,0002 mol), 1,1'-anidrido de ácido acético (0,0003 mol) e DCM (10 ml) foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. A camada orgânica foi lavada com 2 χ 15 ml de solu- ção de NaHCO3 sat. aq. e 1x com 15 ml de água. A mistura foi filtrada em um filtro isolute HM-N. O filtrado foi secado sob corrente de nitrogênio a 60°C. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE/2-propanol, produzindo 71 mg de composto (117).
Exemplo B.31
Preparação de
composto (137)
composto (118)
Uma solução do intermediário (80) (0,07 g, 0,000182 mol) em clorofórmio (livre de etanol) (3 ml) foi resfriada a 0°C. mCPBA (70%) (0,135 g, 0,000546 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C e em seguida, durante 2 horas em temperatura ambiente. Uma quanti- dade extra de mCPBA (70%) (3 equiv.) foi adicionada, e a mistura foi agitada novamente durante 90 minutos. Em seguida, a mistura foi diluída com cloro- fórmio e um procedimento da extração foi feito com NaOH (1 N); água e Na- Cl. Depois da extração, dois produtos (A e B) foram obtidos. Produto A: A camada orgânica separada foi evaporada, produzindo 0,040 g de resíduo cru A. O cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. As frações desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,028 g de composto (137). Produto Β: A camada aquosa (NaOH) obtida depois da extração foi da mesma forma evaporada. O resíduo foi triturado com cloro- fórmio em um banho ultra-sônico durante 15 minutos, filtrado e concentrado, produzindo 0,040 g de composto (118). Exemplo B.32
Preparação de Y/ Γ ΊΓ)____composto (122)
°Λο
Uma mistura do intermediário (91) (0,00024 mol, cru) em ácido acético (3 ml) foi aquecida durante 20 minutos a 150°C em um forno de mi- croondas. Ácido clorídrico (2 gotas) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida durante 2 horas a 150°C (forno de microonda). Ao resfriar, o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM e uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o sol- vente evaporado. O resíduo foi separado e purificado através de HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com (NH4OAc 0,5% em água/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN). A fração de produto desejada foi coletada e prepa- rada, produzindo 0,006 g de composto (122). Exemplo B.33
a) Preparação de o. f—f M í Γ)----composto (123)
V-NH
Uma mistura reacional de composto (25) (0,0007 mol) e N-(2- aminoetil)acetamida (0,0022 mol) em dioxano (15 ml) foi agitada a 1100C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evapora- do. O resíduo foi apreendido em DCM e água. A camada orgânica separa- da foi secada (MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: DCM/CH3OH de 100/0 a 98/2). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE / gota de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado (vácuo, 50°C), produzindo 0,100 g de composto (123). O Composto (126) pode ser preparado de um modo similar co- mo o composto (123) a partir do composto (25) e utilizando 3-metóxi-1- propanamina em vez de N-(2-aminoetil)-acetamida
composto (126)
„ ,
b) Preparação de ^=(ÍT)— 3hci composto (135)
A
Reação sob N2. Hidreto de sódio (60%) (0,001 mol) foi adicio-
nado ao composto (25)(0,0007 mol) em THF (5 ml) e agitado durante 15 mi- nutos a 40°C. Em seguida, 4-morfolina-propanol (0,001 mol) em THF (5 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi a- preendido em DCM/água. A camada orgânica foi separada, secada (Mg- SO4), filtrada, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. Este resíduo foi agitado a O0C em acetato de etila e HCI em 2-propanol. O precipitado foi filtrado e secado (vácuo, 60°C), pro- duzindo 0,044 g de composto (135).
ho^X rO
c) Preparação de ϊ | iPTV/ composto (152)
Λ o o
Uma mistura de composto (25) (0,0016 mol), 1,3-propanodiol (0,005 mol), 2-metil-2-propanol, sal de potássio em THF (1M)(2 ml) e dioxa- no (10 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfri- ada. Água (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com 5x 80 ml de DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 e concentrada, produzindo 0,7 g de resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (método de HPLC B) e preparado (cristalizou-se a partir de DIPE), produzindo 0,170 g de composto (152).
Ό N H
d) Preparação de f^ comPosto (130)
Λ ^ N
Uma mistura de ácido (3-hidroxipropil)carbâmico, 1,1-dimetiletil
éster (0,0033 mol) e hidreto de sódio em óleo mineral (60%) (0,0033 mol) em dioxano (10 ml) foi agitada a 60°C durante 30 minutos. O Composto (25) (0,00162 mol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noi- te a 100°C. A mistura reacional foi resfriada. Água (100 ml) foi adicionada. Esta mistura foi extraída com DCM (2x 100 ml). A camada orgânica separa- da foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi pu- rificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,225 g de composto (130).
Outros compostos finais podem ser preparados de um modo similar como o composto (130) substituindo-se o ácido (3-hidroxipropil) car- bâmico, 1,1-dimetiletil éster com 3-(dimetilamino)-1-propanol, 3-metóxi-1- propanol, ou 2-metoxietanol.
e) Preparação de composto (131)
Λ N
o o
Uma mistura de composto (130) (0,00036 mol) e TFA (5 ml) em
DCM (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Os solventes foram removidos sob uma corrente de N2. O resíduo foi dissolvido em DCM (12 ml), e lavado com 1 N de NaOH aq. (10 ml) e água (10 ml). A fase orgânica foi filtrada em um filtro Isolute HM-N, e o solvente foi evapora- do sob uma corrente de N2, produzindo 0,176 g de composto (131). f) Preparação de
composto (132)
Uma mistura de composto (131) (0,003 mol), 1,1'-anidrido de ácido acético (0,067 g) e DCM (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi lavada com 2x10 ml de 1N de Na- OH aq., 1x 10 ml de água, e filtrada em um filtro isolute HM-N. O filtrado foi concentrado sob uma corrente de N2 e cristalizado como sal de HCI em éter dietílico, produzindo 14 g de composto (132). Exemplo B.34
Preparação de
composto (124)
composto (125)
O intermediário (95) (0,233 g, 0,000528 mol) foi dissolvido em clorofórmio. Ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (0,260 g, 2 equiv.) foi adicionado. A mistura foi dividida entre DCM, e uma solução de NaHCOs aquosa. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente eva- porado. O resíduo (0,0005 mol cru) foi dissolvido em ácido acético (15 ml). Pó de Fe (0,215 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM e uma solução de NaHCO3 aquosa. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada, e o solvente evaporado. O resíduo foi separa- do e purificado por HPLC. Dois grupos de fração de produto foram coleta- dos e preparados, produzindo 0,080 g de composto (124) e 0,030 g de com- posto (125). Exemplo Β.35
a) Preparação de
o
composto (146)
1,4-TRANS (relative; mixture)
LEGENDA DA FIGURA:
- relativo
- mistura
5
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,001 mol) foi adicionado
em 2 porções a uma solução do intermediário (109) (0,003 mol) em cloro- fórmio (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com água/NaOH. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e evapo- rada. O resíduo foi purificado em um filtro com sílica gel utilizando-se DCM/CH3OH(7N de NH3) de 100/0 a 99/1 como eluente. As frações de pro- duto foram coletadas e evaporadas. O produto foi solidificado a partir de DIPE. O sólido foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,12 g de composto (146) (1,4-TRANS; relativo; mistura).
(seco) (3 ml) e Piridina, trioxoclorocromato(VI) sob atm. de N2, foi adicionado o composto (146) (0,0002 mol) em DCM (1 ml). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi der- ramada em um filtro com dicalito. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado cru, produzindo composto (134).
b) Preparação de
o
composto (134)
15
Em uma mistura de peneiras moleculares de 4Á (0,2g) em DCM
c) Preparação de
u ò
1,4-CIS (relative; mixture)
composto (153) LEGENDA DA FIGURA:
- relativo
mistura
Bromometilmagnésio em éter dietílico (3,0 M) (0,2 ml) foi adicio-
nado ao éter dietílico (3 ml). A mistura reacional foi resfriada a -60°C. Com- posto (134) (0,0002 mol) em THF (1 ml) foi adicionado, e a mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em DCM/água. A camada orgânica foi separada, filtrada em um filtro lsolute, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por purificação por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, e o solvente foi evaporado. CH3OH foi adicionado e em seguida, evaporado. O resíduo foi secado sob vácuo a 50°C, produ- zindo 8 mg de composto (153) (1,4-CIS; relativo; mistura). Exemplo B.36
em 2 porções a uma solução do intermediário (112) (0,009 mol) em cloro- fórmio (15 ml) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com água/NaOH. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e evapo- rada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se DCM / CH3OHiNH3 (100% a 98%/2%) como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas. O resíduo também foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, evaporadas e co-evaporadas com CH3CN. O resíduo foi solidificado em éter dietílico adicionando-se 1 ml de uma solução de HCI/éter (1M). O sólido foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,15 g de composto (136).
Preparação de
o
composto (136)
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,003 mol) foi adicionado Exemplo B.37
Preparação de
o
P
.2HCI .H2O .0.5CI .0.5H4N
composto (138)
Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,0009 mol) foi adiciona-
do em 2 porções a uma solução do intermediário (114) (0,0003 mol) em clo- rofórmio (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com água/NaOH. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evapo- rada. O resíduo foi apreendido em ácido acético (100%) (5 ml) e pó de Fe (0,1 g). Esta mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna utilizando-se DCM/CH3OH:NH3 (100% a 98%/2%) como eluente. As frações de produto foram coletadas e evapora- das. O resíduo também foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, concentradas e em seguida, extraídas com DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de DlPE, 2-propanol e solução de 1M de H- Cl/éter (0,5 ml). O sólido foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,04 g de composto (138). Exemplo B.38
Uma mistura do intermediário (117) (0,0005 mol) em clorofórmio (20 ml) foi resfriada a 0°C. Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (0,210 g) foi adicionado, e a mistura reacional agitada durante 2 horas. A camada or- gânica separada foi lavada com solução aquosa de NaOH (1M), secada
a) Preparação de
composto (169) (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi adicionado ao ácido acético (6 ml). Em seguida, pó de Fe (0,280 g) foi adicionado. A mis- tura foi agitada a 60°C durante 90 minutos. A mistura foi resfriada, e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM e água. Esta mistura foi alcalinizada com NaHCO3. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,220 g de com- posto (169).
Η-,Ν
b) Preparação de ,-nTJL· ΛΛ composto (139)
V
Uma mistura de composto (169) (0,0003 mol) e monoidrato de hidrazina (0,1 ml) em etanol (4 ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi a- preendido em DCM e água. A camada orgânica separada foi secada (Mg- SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (eluente: DCM/CH3OH 90/10). As frações de produto desejadas foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 0,105 g de composto (139).
jri
c) Preparação de /n^ w composto (141)
V . 2H20 . 2HCI
Trietilamina (0,06 ml) foi adicionada à uma mistura de composto (139) (0,0002 mol) em DCM (5 ml) a 0°C. Cloreto de acetila (0,0002 mol) foi adicionado à mistura reacional e em seguida, agitado durante 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água e em segui- da, filtrada em lsolute. O solvente do filtrado foi evaporado sob um fluxo de N2. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e em uma solução de HCI em éter dietílico. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,032 g de composto (141). Exemplo B.39
a) Preparação de
o
composto (142)
O Composto (18) (0,0045 mol), tributiletenilestanano (0,0067
mol), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0,33 g) e DMF (50 ml) foram desgaseifi- cados em um vaso fechado. A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 24 horas. 1,4-dioxano (100 ml) e fluoreto de potássio (2 g) foram adiciona- dos. A mistura reacional foi filtrada em dicalito. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto foram coletadas, evaporadas e co-evaporadas com metanol até a secura completa, produzindo 0,75 g de composto (142).
nometanamina (0,014 mol) e /V-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,003 mol) em Λ/,/V-dimetil-acetamida (5 ml) foi agitada durante 3 dias a 110°C. Depois de resfriar, a mistura reacional foi apreendida em água (20 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi agitado durante a noite com descontaminante PS-benzaldeído (8 g) (capacidade: 1,2 mmol/g) em DCM (200 ml). O descontaminante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado em sílica gel utilizando-se DCM/CH3OH(7N de NH3) (de 100:0 a 96:4) como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 0,21 g de composto
b) Preparação de
composto (157)
Uma mistura de composto (142) (0,0005 mol), 4-metoxibenze-
(157).
25 c) Preparação de
P
composto (172)
Em uma mistura de composto (157) (0,0003 mol) e A/-etil-/V-(1-
metiletil)-2-propanamina (0,001 mol) em THF (10 ml) em temperatura ambi- ente, foi adicionado 1,1'-anidrido de ácido acético (0,0005 mol). A mistura reacional foi agitada em um vaso fechado a 35°C durante 1 hora. A mistura reacional foi apreendida em 100 ml de DCM e em seguida, lavada com 10 ml de água. A camada orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi utilizado como tal na próxima reação, produzindo 0,2 g de com- posto (172).
DCM (1 ml) em temperatura ambiente. O vaso foi fechado. A mistura rea- cional foi agitada durante 1 semana a 60°C. A mistura reacional foi resfria- da, e o solvente evaporado. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica gel utilizando-se DCM/CH3OH(7N de NH3) (de 100% a 96/4) como eluente. As frações de produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE e um pouco de 2-propanol. O sólido foi filtrado, lavado e secado, produzindo 0,095 g de composto (158).
d) Preparação de
composto (158)
TFA (10 ml) foi adicionado ao composto (172) (0,0003 mol) em Exemplo B.40
Preparação de .X / composto (165)
ü χΐ·Μ~
Λ
Uma solução do intermediário (138) (0,3 g, 0,000747 mol) em clorofórmio (livre de etanol) (10 ml) foi resfriada a 0°C. mCPBA (70%) (0,4 g, 3 equiv.) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C, e em seguida, durante 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi extin- guida com NaOH (1 N) e o produto cru foi extraído com clorofórmio. A ca- mada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), e o solvente foi evaporado para produzir 0,286 g de uma espuma branca. A espuma branca foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa. A fração de produto desejada foi coletada, preparada, e o solvente foi evapo- rado, produzindo 0,097 g de composto (165). Exemplo B.41
O
J
Preparação de ν composto (144)
Uma mistura de 2-terc-butil-5-(2-fluoro-piridina-4-sulfonil)-1-[2- (1 -óxi-pirrolidin-1 -il)-etil]-1 H-benzoimidazol (0,0003 mol) em THF (150 ml) foi hidrogenada com paládio em carbono ativado (10%) como um catalisador. Depois de uma captação de hidrogênio (3 equiv.) o catalisador foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM (10 ml) e água (1 ml). Esta mistura foi filtrada em lsolute. O solvente do filtrado foi evaporado (sob fluxo de N2), produzindo 0,135 g de resíduo. 0,100 g de resíduo foi pu- rificado por HPLC de fase reversa (eluição de gradiente com tampão de NH4HCO3 (0,25% em água)/CH3OH/CH3CN). As frações de produto deseja- das foram coletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi solidificado em DIPE, o precipitado foi filtrado e secado (vácuo, 40°C), produzindo 0,025 g de composto (144). As Tabelas F-1 e F-2 listam os compostos que foram prepara- dos por analogia a um dos Exemplos anteriores. Tabela F-1
rO "Ό,ΧΙΗ Co. No,1; Ex. B.1 rO ΓΊΓ V/ Co. No,15; Ex. B.4 ClsXIH Il O Co. No. 2; Ex. B.2 O^NH2 N Il ιΓ^ΓΥΥ ^/^S^^^N A /Λ o O Co. No. 16, Ex. B.4 XX££H o"\ Co. No. 3; Ex. B.2 1 -o Ci1JaH OO _....................................................................................... Co. No. 17, Ex. B.4 Vr ^f0 (Λ> ι rO tI ι rvw (A) Co. No. 4; Ex. B.3 Co. No. 18; Ex. B.4 <f % Co. No. 5; Ex. B.1 j^^rC0 Co. No. 19; Ex. B.5 A" -Hinryi Co. No. 6; Ex. B.4 Co. No. 20; Ex. B.4 rO ° JvA-/7\ <Λ Co. No. 7; Ex. B.4 rO XXXXH Λ N O O Co. No. 21; Ex. B.4 r ^ fO νΑ Λ 0 ο A ^f0 U^sAaÍt^ Λ ο ο Co. No. 8; Ex. Β.4 Co. No. 22; Ex. Β.4 7? ^rO Λ 0 0 Co. No. 9; Ex. Β.4 I -ο Λ fYnyJ (A) Co. No. 23; Ex. Β.4 Λ ^f0 Λ ι ΓΟ ι! JTrV^/ N Υ— <Λ> / Co. No. 10; Ex. Β.4 Co. No. 24; Ex. Β.4 ^XsXJ-I-S O O χ γΟ Λ J^rtW (Λ> Co. No. 11; Ex. Β.4 Co. No. 25; Ex. Β.4 <Λ) Co. No. 12; Ex. Β.4 Co. No. 26; Ex. Β.6 λ rO Ν*ιΐ ΓΥν>_/ ο O ■ β. οΤ 1 CXJ^r c/A0 Co. No. 13; Ex. Β.4 Co. No. 27; Ex. Β.4 XXXsXXH c/ nO γΟ XIsXXH (Λο Co. No. 14; Ex. Β.4 Co. No. 28; Ex. Β.4 Tabela F-2
H*\ /=\ -o rO Λ ^ N Co. No. 29; Ex. B.4 Co. No. 101; Ex. B.25 Hcrfí \o Jk rO Λ / Co. No. 30; Ex. B.4 Co. No. 102; Ex. B.21 N ^ ^^ N O o V. rO Co. No. 31; Ex. B.2 Co. No. 103; Ex. B.4 i TaáJ> Il O -o ΚΟΉ- / rC " Co. No. 32; Ex. B.2 Co. No. 104; Ex. B.4 QxrH A O ^aft0 A Co. No. 33; Ex. B.2 Co. No. 105; Ex. B.4 r\ ^ /"^0 MjQrVf fY ^ oJlJI O O Co. No. 34; Ex. B.7 Co. No. 106; Ex. B.4 JU rO Λ o O Co. No. 35; Ex. B.4 χ rO ÓlOH <Λο Co. No. 107; Ex. B.4 JXO1H X rO O O Co. No. 36; Ex. Β.4 Co. No. 108; Ex. B.4 Λ ο ο O Co. No. 37; Ex. B.8b Co. No. 109; Ex. B.4 Jf rO ^ ^ Ν O O í /=\ VC^n Co. No. 38; Ex. B.8b Co. No. 110; Ex. B.4 Χυαί <Λ> Co. No. 39; Ex. Β.4 VN ^ Γ~ MsXAn" A Co. No. 111; Ex. B Q .4 J /=^N In-' H ι Co. No. 40; Ex. Β.4 Co. No. 112; Ex. B.4 ν. γΟ ηο s—\ XX >τ( A dV ^ N Co. No. 41; Ex. Β.9 Co. No. 113; Ex. B.4 OH <f\ Co. No. 42; Ex. B.10a X rO< Λ O O Co. No. 114; Ex. B.4 ~ rO ν=—\_y _J Co. No. 43; Ex. B.11 , rO XXOH A 0 0 Co. No. 115; Ex. B.4 CU^ NH2 ^Q CkXXH /Λ o o •«χκο /Λ o o /O o^r-o rrw oano /Λ o o Co. No. 59; Ex. B.4 Co. No. 131; Ex. B.33d γ ^ rO XxsCiH V^r rO Λ o o Co. No. 60; Ex. B.4 Co. No. 132; Ex. B.33f;. HCI WvP0 ; Co. No. 61; Ex. B.3 Co. No. 133; Ex. B.4 ^COCK 0 A> Co. No. 62; Ex. B.4 f Qrrv Co. No. 134; Ex. O B.35b ° Λ Co. No. 63; Ex. B.14;. HCI ...............................................A................................................................ Co. No. 135; Ex. B.33b; ,3HCI rO ,>ΐ<ΧΧΧΗ ° A> mjDcvi Co. No. 64; Ex. B.17;. CH3SO2OH Co. No. 136; Ex. B.36;. HCI. H2O O * rQ HN-/ |fV\ o-Ni I JL JL // íf O Co. No. 65; Ex. B.4 Co. No. 137; Ex. B.31 rO J T A o 0 (A n^ ÒJOH oano Co. No. 100; Ex. B.23b Co. No. 172; Ex. B. 39c Identificação de composto LMCS - Procedimento qeral A
A medida por HPLC foi realizada utilizando-se um sistema Alli- ance HT 2790 (Waters) que compreende uma bomba quaternária com des- gaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna (conjunto a 40°C, a menos que de outra maneira indicado), um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrovaporização. Os es- pectros de massa foram adquiridos varrendo-se de 100 a 1000 em 1 segun- do utilizando-se um tempo de exibição de 0,1 segundo. A voltagem de agu- lha capilar foi 3 kV e em temperatura de fonte foi mantida a 140 °C. Nitrogê- nio foi utilizado como o gás de nebulizador. A aquisição de dados foi reali- zada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx. LCMS - Procedimento geral B
A medida de LC foi realizada utilizando-se um sistema Acquity UPLC (Waters) que compreende uma bomba binária, um organizador de amostra, um aquecedor de coluna (conjunto a 55°C), um detector de dispo- sição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos mé- todos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido a um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização de eletrovapori- zação. Os espectros de massa foram adquiridos varrendo-se a partir de 100 a 1000 em 0,18 segundos utilizando-se um tempo de exibição de 0,02 se- gundos. A voltagem de agulha capilar foi 3,5 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 140 °C. Nitrogênio foi utilizado como o gás de nebulizador. A a- quisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters- Micromass MassLinx-OpenIinx. LCMS Método 1
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 μιτι, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM de acetato de amônio + 5 % de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empregadas para executar uma condição de gradi- ente de 100% de A a 1% de A, 49% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 1 % de A e 99% de B em 1 minuto, e mantidas estas condições durante 1 minuto e reequilibrar com 100% de A durante 1,5 minuto. Um volume de injeção de μΙ foi utilizado. Voltagem cônica foi 10 V para o modo de ionização posi- tiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Método de LCMS 2
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali-
zada em uma coluna C18 Atlantis (3,5 μηι, 4,6 χ 100 mm) (3,5 μπι, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Duas fases móveis (fase mó- vel A: 70% de metanol + 30% de H2O; fase móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em H2CVmetanoI 95/5) foram empregadas para executar uma condição de gradiente de 100 % de B a 5% de B + 95% de A em 12 minutos. Um volume de injeção de 10 μΙ foi utilizado. Voltagem cônica foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Método de LCMS 3
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma Cromolith (4,6 χ 25 mm) com uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM de acetato de amônio + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: meta- nol) foram empregadas para executar uma condição de gradiente de 96% de A, 2% de B e 2% de C, a 49% de B e 49% de C em 0,9 minutos, a 100% de B em 0,3 minutos e mantidas durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 2 μΙ foi utilizado. A voltagem cônica foi 10 V para o modo de ionização posi- tiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Método de LCMS 4
Além do procedimento geral A: O aquecedor de coluna foi man- tido a 60°C. HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Xterra MS C18 (3,5 μιτι, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM de acetato de amônio + 5% de acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) foram empre- gadas para executar uma condição de gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 0,5 minuto e mantidas estas condições durante 1 minuto e reequilibrar com 100% de A durante 1,5 minu- to. Um volume de injeção de 10 μΙ foi utilizado. A voltagem cônica foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negati- va.
Método de LCMS 5
Além do procedimento geral B: UPLC de fase reversa (Croma- tografia Líquida de Ultra Desempenho) foi realizada em uma coluna C18 de etilsiloxano/sílica ligada com ponte (BEH) (1,7 μιτι, 2,1 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em H20/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram utilizadas para executar uma condição de gradiente de 95% de A e 5% de B a 5% de A e 95% de B em 1,3 minuto e mantidas durante 0,2 minuto. Um volume de injeção de 0,5 μΙ foi utilizado. A voltagem cônica foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Método de LCMS 6
Além do procedimento geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna C18 Xbridge (3,5 μ m, 4,6 χ 100 mm) (3,5 μιη, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 70% de metanol + 30% de H2O; fase móvel B: 0,1 % de ácido fór- mico em H20/metanol 95/5) foi empregado para executar uma condição de gradiente de 100 % de B a 5% de B + 95% de A em 12 minutos. Um volume de injeção de 10 μΙ foi utilizado. A voltagem cônica foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Pontos de fusão
Para vários compostos, os pontos de fusão foram determinados com um DSC823e (MettIer-ToIedo). Neste método, os pontos de fusão fo- ram medidos com um gradiente térmico de 30°C/minuto. A temperatura má- xima foi 400°C.
Para vários pontos de fusão dos compostos foram determinados com um mecanismo de ponto de fusão Büchi (em tubos capilares abertos). O meio de aquecimento foi um bloco de metal. A fusão da amostra foi ob- servada visualmente por uma lente de aumento e um grande contraste de luz. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente térmico de 3 ou 10°C/minuto. A temperatura máxima foi 300 °C.
Para vários compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada térmica Kofler, que consiste em uma placa aquecida com gra- diente térmico linear, um ponteiro movei e uma escala de temperatura em graus Celsius.
Os valores são valores de pico ou faixas de fusão, e são obtidos com incertezas experimentais que são geralmente associados com este mé- todo analítico.
Tabela F-3: Dados analíticos. Tempo de retenção (Rt em minutos), pico (MH)+, procedimento de LCMS e dados fisico-químicos (ponto de fusão é definido como ponto de fusão).
Co. N2 R. (MH)+ Procedimento Dados fisico-químicos 3 4,51 430 1 „ 4 5,14 456 1 ponto de fusão: >120 0C (Kofler) 5,92 501 1 ponto de fusão: 192-193 0C (Kofler) 6 5,08 498 1 ponto de fusão: 259 0C (Kofler) 7..................... 1,19 568 5 ponto de fusão:198 0C (Kofler) 6,13 482 1 ponto de fusão: 137,43 0C (DSC) 11 5,18 445 1 ponto de fusão: 174-180 0C (Kofler) 12 1,01 446 5 ponto de fusão: 234,8 0C (DSC) 13 5,26 428 1 ponto de fusão: 180,1 0C (DSC) Co. Ne Rt (MH)+ Procedimento Dados fisico-químicos 14 5,47 480 4 1,19 432 5 16 4,87 457 1 ponto de fusão: 247,1 0C (DSC) 17 5,51 439 1 ponto de fusão: 201,2 0C (DSC) 18 5,77 448 1 ponto de fusão: 201,0 0C (DSC) 19 4,85 429 1 ponto de fusão: 235,9 0C (DSC) 1,05 481 5 ponto de fusão: 165,2 0C (DSC) 21 5,24 498 1 ponto de fusão: 205,8 0C (DSC) 22 4,56 471 4 ponto de fusão: 262,3 0C (DSC) 23 5,79 512 4 ponto de fusão: 166,7 0C (DSC) 24 1,19 442 5 ponto de fusão: 207,1 0C (DSC) 26 6,29 429 1 sal de HCI 27.................... 4,90 490 1................................................ ponto de fusão: 200 0C (KofIer) 28 4,70 444 1 ponto de fusão: 170 0C (KofIer) 29 0,75 458 3 ponto de fusão: 220-222 0C (KofIer) 0,87 472 3 ponto de fusão: 195-197 0C (KofIer) 31 5,09 433 1 32..................... 4,95 440 1......................................................... ................................................................................................. . __________________...... 33 4,59 457 1 34 0,81 430 3 6,68 470 1 36 1,27 437 3 ponto de fusão: 215-216 0C (KofIer) 37 6,33 513 1.............................................. ponto de fusão: 206-207 0C (KofIer) 38 6,42 509 1 39 6,12 428 1 40 1,15 461 5 ponto de fusão: 151 0C (KofIer) 41 1,08 463 5 ponto de fusão: 192 0C (KofIer) 42 4,79 458 1................. ponto de fusão: 177-179 0C (KofIer) 43 5,33 439 1 ponto de fusão: 240 0C (KofIer) 44 4,63 457 1 ponto de fusão: 259 0C (KofIer) Co. N2 R. (MH)+ Procedimento Dados fisico-químicos 45 5,47 500 1 ponto de fusão: 191 0C (KofIer) 46 5,57 456 1 47 5,11 498 1 ponto de fusão: 255-260 0C (KofIer) sal de HCI 48 5,74 487 1 ponto de fusão: 199 0C (KofIer) 49 5,35 472 1 ponto de fusão: 140 0C (KofIer) 50 5,59 456 1 ponto de fusão: 162 0C (KofIer) 51 5,43 439 1 ponto de fusão: 228 0C (KofIer) 52 5,66 444 1 ponto de fusão: 198 0C (KofIer) 53 5,35 477 1 ponto de fusão: 258 0C (KofIer) 55 5,35 475 1 ponto de fusão: 141,0 0C (KofIer) 56 1,05 492 5 ponto de fusão: 150-160 0C (KofIer) 57 1,09 497 5 ponto de fusão: 216 0C (KofIer) 58 4,79 497 4 ponto de fusão: 224,0 0C (DSC) sal de HCI 59 1,15....... 526 5 ponto de fusão: 158 0C (KofIer) 60 1,17 428 5 ponto de fusão: 145,5-145,7 0C (Buchi) 61 6,03 516 1 62 1,17 575 5 ponto de fusão: 200 °C (KofIer) 63 veja o composto 62 (base livre) ponto de fusão: 219,36 0C (DSC) sal de HCI 64 veja o composto 62 (base livre) ponto de fusão: 216,3 0C (DSC) metanossulfonato-sal 65 1,26 646 5 ponto de fusão: 230 0C (KofIer) 66 1,11 563 5 ponto de fusão: 224 0C (KofIer) 67...................... 1,01 492 5................................... ponto de fusão: 183 0C (KofIer) 68 5,35 495 1................................................ ponto de fusão: 204-205 cC (KofIer) 69 4,73 444 1 ponto de fusão: 216 0C (KofIer) 70 5,79 444 1 71 5,53 482 4 ponto de fusão: 198 0C (KofIer) Co. N2 R. (MH)+ Procedimento Dados fisico-químicos 72 1,28 462 5 ponto de fusão: 139,6-140,2 0C (Büchi) 73 1,02 462 5 ponto de fusão: 209,4 0C (DSC) 74 1,14 500 5 ponto de fusão: 108,5 0C (DSC) sal de HCI............................................................................................................... 75 1,04 460 5 ponto de fusão: 231 0C (KofIer) 76 5,31 570 1 77 4,91 507 1 78 5,29 522 1 79 1,08 532 5 ponto de fusão: 184,6 0C (DSC) 80 5,15 516 1 ponto de fusão: 172,1 0C (DSC) 81 1,26 491 5 ponto de fusão: 185,8 0C (DSC) 82 1,04 448 5.................................................... ponto de fusão: 291,8-294,6 0C (Buchi) 83 4,89 480 4 84 5,98 482 1 ponto de fusão: 242,9 0C (DSC) 85 5,65 466 1 ponto de fusão: 192,9 0C (DSC) 86 4,40 492 1 87 4,89 508 1 ponto de fusão: 205,3 0C (DSC) .....88............................. 5,20 476 1....................................................................... ponto de fusão: 184,7 cC (DSC)................................ 89 4,72 444 1 ponto de fusão: 215,3 0C (DSC) 90 5,64 600 1.................................... ponto de fusão:113,9 0C (DSC) 91 5,44 600 1 ponto de fusão: 164,4 0C (DSC) 92 1,02 456 5 ponto de fusão: 161,1 0C (DSC) 93 5,49 439 1 ponto de fusão: 215,7 0C (DSC) sal de metanossulfonato 94 0,98 431 5 ponto de fusão: 218,3 0C (DSC) 95 4,87 482 1 96 4,39 487 4 ponto de fusão: 247,2 0C (DSC) 98 1,07 439 5............................. ponto de fusão: 224,5-226,7 0C (Büchi) 99 1,23 482 5 ponto de fusão: 140,5-142,3 0C (Bü- chi) 9
Co. N2
Rt
(MH)+
Procedimento
Dados fisico-químicos
100 101 102 J03
104
105
106
107
108
110
4,89 4,88 4,67 4,91 1,03
445 472 458 444 439
1 1
4
1
5
1,23
1.29 5,06
1.30
1,19
482 471 429 512
482
5 5
1
5
ponto de fusão: 224,3 °C (DSC) ponto de fusão: 290,1 0C (DSC) ponto de fusão: 231,7 °C (DSC) ponto de fusão: 259,7 °C (DSC) ponto de fusão:100,0-105,0 °C (Büchi) ponto de fusão: 139,5-141,0 °C (Büchi) ponto de fusão: 168,0-169,5 °C (Büchi) ponto de fusão: 179,7 0C (DSC)
ponto de fusão: decomposição a 190 0C (Büchi)........................................................................................................................................
111
112 113
114
115
116
117
118
119
120 121 122
123
124
125
126
127
128
1,13
5,06 5,74
445
459 446
1
4
5,17 4,07 3,87 4,61 0,99 1,28 6,79 5,04 5,65
473 460 443 485
417 482
418 515 478
1 4
4 1
5 5 1
4,24 5,43 5,94 4,83 5,58 5,09
514 474 474 501 404 446
1 4 4 1 1 4 4 4
ponto de fusão: decomposição a 170 0C (Büchi)
ponto de fusão: 196,7 0C (DSC)
ponto de fusão: 179,8 0C (DSC) ponto de fusão:193,9 0C (DSC)
ponto de fusão:199,4 °C (DSC)
ponto de fusão: 131,5 cC (DSC) ponto de fusão: 182,3 0C (DSC)
ponto de fusão: 217,2 0C (DSC)
ponto de fusão: 148,3 0C (DSC) ponto de fusão: 135,4 0C (DSC) ponto de fusão: 177,8 0C (DSC) Co. N5 R. (MH)+ Procedimento Dados fisico-químicos 129 4,67 515 1 ponto de fusão: 119,4 0C (DSC) 131 4,46 487 1 132 6,53 529 6 sal de HCI 133 5,77 480 6 ponto de fusão: 220,8 0C (DSC) 134 1,18 444 5 ponto de fusão: 164,8 0C (DSC) 136 8,02 402 6 sal de HCI ponto de fusão: 184,3 0C (DSC) 137 0,99 417 5 138 5,73 499 4 . 2HCI . H2O . 0,5CI . 0,5H4N 139 4,36 485 1 140 5,95 444 1 ponto de fusão: 138,9 0C (DSC) 141 6,31 527 6 sal de HCI 142 7,03 440 6 143 4,97 471 6 144 5,76 431 1 ponto de fusão: 115,5 0C (DSC) 145 5,13 460 1 146 7,17 446 2 ponto de fusão: 163,6 0C (DSC) 147 6,68 418 1 ponto de fusão: 130,9 0C (DSC) 148 1,41 418 5 149 5,70 460 4 ponto de fusão: 159,4 0C (DSC) 150 7,08 488 6 ponto de fusão: 142,9 0C (DSC) 151 7,51 502 6 ponto de fusão: 106,5 0C (DSC) 152 6,62 488 6 ponto de fusão: 161,5 0C (DSC) 154 6,89 486 6 ponto de fusão: 143,4 0C (DSC) 155 6,32 502 6 156 4,74 444 6 ponto de fusão: 213,9 0C (DSC) 157 5,16 577 1 158 4,60 499 1 ponto de fusão: 160,3 0C (DSC) 159 6,74 485 2 ponto de fusão: 181,2 0C (DSC) 160 5,91 460 1 Co. Ne Rt (MH)+ Procedimento Dados fisico-químicos 161 1,08 475 5 162 6,14 460 1 ponto de fusão: 133,5 0C (DSC) 163 5,15 442 1 ponto de fusão: 201,5 0C (DSC) 164 5,97 457 1 ponto de fusão: 122,0 0C (DSC) 165 1,20 434 5 166 5,16 442 1 ponto de fusão: 277,5 0C (DSC) 167 6,41 470 1 ponto de fusão: 137,7 0C (DSC) 168 5,95 458 2 ponto de fusão: 166,2 0C (DSC) 170 1,02 444 3...................................... ponto de fusão: 156,0 0C (KofIer) 171 4,86 477 1 172 5,73 619 1
Table F-4: Dados analíticos - Tempo de retenção (Rt em minutos), (MH)" pico, procedimento de LCMS e dados fisico-químicos (m.p. é definido como ponto de fusão).
Co. No. Rt (MH)" Procedimento Dados físico-químicos 1 0,83 428 3 2 0,74 412 3 8 4,10 428 4 m.p.: >300 0C (KofIer) 97 4,89 510 4 m.p.: 152,9 0C (DSC) 9 6,16 456 1 m.p.: 174 0C (KofIer) 5,05 430 4 m.p.: 171,3 0C (DSC)
C. Exemplos farmacológicos
C.1 Inibição de cAMP com respeito a ativação dos receptores CB1 e CB2 humanos
A atividade funcional dos compostos teste foi avaliada medindo-se sua potência para inibir a produção de cAMP ativada por forscolina na ativa- ção do receptor de CB1 humano (hCB1) ou CB2 humano (hCB2) através dos ensaios de fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF).
As células CHO-K1 estavelmente transfectadas com hCB1 ou hCB2 foram cultivadas até 80-90% de confluência em frascos T175 Falcon em meio de cultura DMEM/NUT MIX F-12 complementado com Solução A a 2% (5,106 IU/l de penicilina G, 5 g/l de sulfato de estreptomicina, 5,5 g/l de piruvato, 14,6 g/l de L-glutamina, 1M de NaOH) e soro de bezerro fetal a 10%. Antes das experiências, o meio foi removido, as células foram lavadas com PBS / EDTA (140 mM de NaCI, 1 mM de Na2-EDTA, 8 mM de Na2HPO4^H2O, 8,5 mM de KH2PO4, 2,7 mM de KCI, 21 mM de glicose), re- suspensas em tampão de estimulação (HBSS 1x, IBMX 1mM, Hepes 5mM, MgCI2 10mM, BSA 0,1%, pH 7,4). As células foram diluídas em uma con- centração de 8,105 células/ml para experiências com hCB1 e 106 células/ml para experiências com hCB2. Os ensaios foram realizados utilizando o kit cAMP Dynamic HTRF (CIS bio internacional, France) de acordo com as re- comendações do fabricante.
Para CB1, cada cavidade de uma placa de ensaio de poliestire- no preta de base plana de 96 (Costar) foi preenchida com 25 μΙ de tampão de estimulação contendo 6 μΜ de forscolina e composto teste (em 2% de DMSO), 2% de DMSO ou 2 μΜ de CP55490 (em 2% de DMSO). Em segui- da, 25 μΙ das células diluídas foram adicionados (20,000 células/cavidade). Depois de 30 minutos de incubação no escuro em temperatura ambiente, 25 μΙ de CAMP-XL665 e 25 μΙ de criptato anti-cAMP (ambos em uma diluição final de 1/80) foram adicionados nas células.
Para CB2, cada cavidade de uma placa de ensaio de poliestire- no preta de base plana de 384 (Costar) foi preenchida com 10 μΙ de tampão de estimulação que contém 15 μΜ de forscolina, e composto teste (em 3% de DMSO), 3% de DMSO ou 10 μΜ de Win55212-2 (em 3% de DMSO). Em seguida, 20 μΙ das células hCB2-CHO-K1 diluídas foram adicionados (20.000 células/cavidade). Depois de 30 minutos de incubação no escuro em temperatura ambiente, 10 μΙ de CAMP-XL665 e 10 μΙ de criptato anti- cAMP (ambos em uma diluição final de 1/100) foram adicionados nas célu- las.
Depois do equilíbrio das misturas de reação durante 1 a 24 ho-
ras no escuro em temperatura ambiente, a fluorescência foi medida a 665 nm e 620 nm utilizando-se uma contadora de fluorescência de microplaca Discovery (Perkin Elmer), e a relação de sinal de 665 nm / 620 nm foi calcu- lada. As relações de sinal dos compostos teste foram expressas, em rela- ção às relações de sinal do controle de DMSO (relação de sinal máxima, nenhuma inibição de cAMP) e CP55490 ou WIN55212-2 para hCB1 e hCB2, respectivamente (relação de sinal mínima, inibição máxima de cAMP). A partir das curvas de resposta de dose geradas para cada composto teste, a dose na qual 50% da inibição máxima de nível de cAMP são observados (EC50, expressada nas Tabelas como valores de pEC50 = -log(EC5o)) e o nível de inibição alcançado com 10 μΜ do composto teste comparado a um CP55490 (para hCB1) ou WIN55212-2 (para hCB2) foi calculado. Tabela C-1: valores de pEC50 para aqonismo de CB-1 e CB-2
Co. No. CB2pEC50 CB1 pEC50 relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 1 8,30 <5 > 1995 2 7,42 <5 >263 3 8,76 6,16 398 4 8,72 5,49 1679 9,43 6,59 676 7 8,74 <5........................ > 5495 8 8,51 5,33 1514 9 9,48 5,85 4266 9,13 5,02 12883 11 8,90 7,22 48 12 8,81 6,33 302 13 8,90 5,69 1622 14 9,11 5,42 4898 8,98 6,24 556 16 8,63 6,07 359 17 8,80 5,03 5821 18 9,17 6,20 933 19 8,95 6,14 638 Co. No. CB2pEC50 CB1 pEC50 relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 8,90 6,36 347 21 8,42 5,00 2630 22 8,95 5,70 1758 23 8,99 6,39 398 24 8,66 6,05 407 9,09 6,39 495................................................................................................... 26 9,10 6,27 676 27 9,15 < 5 >14125 28 8,54 <5 > 3467 29......................._ 8,50 .....5,88.......................................... 417 8,77 5,28 3055 31 8,92 6,37 353 32 8,59 5,12 2951 33 8,51 5,24 1884 34 8,80 5,13....................................... 4732.................................................................................................................. 9,39 7,49 79 36 9,17 7,14 108 37 9,03 <5,00 >10839 38................................. 8,56 <5,00 > 3631 39 8,77 5,69 1216 40 8,97 6,68 193 42 9,20 6,97 168 42 8,40 <5,00 >2512 43 9,00 5,79 1622 44 8,70 6,90 64 45................................. 8,52 <5,00 > 3311 46 8,98 5,41 3758 47 8,77 5,83 871 48 9,24 6,70 347 Co. No. CB2pEC50 CB1pEC50 relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 49 8,33 <5,00 >2138 ............................ 50 9,16 5,35 6457 51 8,91 7,05 73 .....52............................. 9,16 6,64 331 53 8,43 5,65 607 54 9,03.................................................... 6,91 133 55 8,64 6,08 363 56 8,58 <5,00 > 3802 57 8,96 5,84 1328 58 9,08 5,74.................................... 2188...................................................... 59 8,95 5,64 2018 60 8,98 6,18 638 61 8,95 6,82 135 62 9,23 5,71.................................. 3299 63 9,01 5,55 2818 64 9,32 5,73 3920 65 8,53 <5,00 > 3388 66 7,83 < 5,00 > 676 67............................ 8,37.............................................. <5,00 > 2344 68 8,51 6,44 116 69 8,76 6,16 398 70 9,26 5,85 2570 71 9,13 <5,00 >13490 72 9,17 5,99 1525 73 8,86 6,93 84 74 8,50 5,68 668 75 8,38 5,02 2291 76 7,92 < 5,00 > 832 77 8,71 5,59 1303 Co. No. CB2pEC50 CB1 pEC50 relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 78 8,14 < 5,00 > 1380 79 .....8,53.......................................... 5,80 543 80 8,38 4,98 2483 81 9,30 5,97 2138 82 8,41 5,80 407 83 8,70 6,39 209 84 8,90 6,21 490 85 9,03 6,08 891 86 7,92 < 5,00 >832 87................................. 8,67 5,64 1072 88 8,63 5,90 537 89 7,95 <5,00 > 891 90 8,57 <5,00 >3715 91 8,30 5,00 1995 92 8,16 5,53 437............................................................................................... 93 8,83 <5,00 >6761 94 8,60 5,57 1059 95 8,24 < 5,00 > 1738 96 8,70 <5,00 >5012 97 8,73 5,41 2065 98 9,02 6,13 794 99 8,88 6,03 700 100 8,80 6,00 631 101 8,60 6,83 58 102 8,30 5,04 1820 103 8,15 5,68 295 104 9,13 7,06 117 105 8,80 6,32 295 106 9,14 6,50 432 Co. No. CB2pEC50 CB1 pEC50 relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 .....107............................ .....8,62................................................ 5,81 646 108 8,59 <5,00 > 3890 109 9,09 6,58 324 110................................ 9,26 5,98 1905................................................ 111 8,94 6,37 372 112 8,31 <5,00 >2030 113 8,58 6,10 302 115 8,43 5,44 977 116 8,23 5,24 966........................... 117 8,35 6,01 219 118 8,75 6,11 437 119 8,15 <5,00 > 1413 120 8,64 <5,00 >4365 121 8,51 5,55 912 122......................... 9,01 7,00 102................................................... 123 8,38 <5,00 > 2399 124 7,84 < 5,00 > 692 125 8,60 <5,00 > 3981 126 9,07 6,02 1129............................................................................................................... 127 8,78 <5,00 6026 128 8,68 <5,00 > 4786 129 7,81 5,02 617 130 8,64 <5,00 >4315 131 7,80 < 5,00 > 631 132 8,85 <5,00 > 7079 133 8,40 <5,00 >2512 134 8,86 5,42 2786 135 8,66 < 5,00 >4571 136 9,36 < 5,00 > 22734 Co. No. CB2 pEC50 CB1 pEC50 relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 137 8,95.............................................. 6,11 687 138 8,76 6,08 473 139 7,88 < 5,00 > 759 141 8,25 < 5,00 > 1792 142 9,02 5,87 1413 143 7,77..................................... <5,00 >589 144 8,49 < 5,00 > 3090 145 8,49 <5,00 >3090 146 8,60 < 5,00 >3981 147 9,02 <5,00 >10471 148 9,59 < 5,00 > 38905 149 8,90 <5,00 >8035 150 8,90 6,09 638 151 9,32 5,41 8035 152 8,93............................................... 5,44 3090........................ 153 9,07 <5,00 >11749 154 8,95 <5,00 > 9016 155 8,60 <5,00 >3951 156 8,39 5,60 617 157 8,46 <5,00 >2884 158 8,85 5,08 5888 159 8,67 <5,00 >4677 160 8,37 <5,00 >2344 161 8,74 5,28 2951 162............................... 9,44........................................... < 5,00 > 27542 165 7,97 <5,00 >923 168 8,09 < 5,00 > 1230
C.2 Dados Comparativos
A Tabela C.2 lista vários derivados de sulfonil benzimidazol que
transportam uma porção heterocíclica não substituída sobre o grupo sulfoni- Ia. Estes compostos são abrangidos por referência WO-2006/048754. Tabela C-2
rO CXXXH O-aO rO α,χχΗ Co. No.A Co. No.D CXXrH _ fO 0An0 AT Co. No.B Co. No.E rO α XrH .....................................o'Ao.................................................................................... Co. No.C
A relação de agonismo de CB2 sobre agonismo de CB1 dos
compostos AaE, foi medida utilizando-se os mesmos procedimentos como descrito no Exemplo Farmacológico C.1. A Tabela C-3 listas a relação de CB2 sobre CB1 comparada com a relação de CB2 sobre CB1 para os com- postos de fórmula (I), que estruturalmente diferem pela presença de um substituinte na porção heterocíclica no grupo sulfonila. Tabela C-3: comparação entre os compostos da técnica A a E e os compos-
tos da presen te invenção I Co. No. relação de CB2 sobre agonismo de CB1 Co. No. relação de CB2 sobre agonismo de CB1 A 215 3 398 215 8 1514 215 9 4266 215 14 4898 215 17 5821 215 19 638 215 21 2630 215 22 1758 | Co. No. relação de CB2 sobre agonismo de CB1 Co. No. relação de CB2 sobre agonismo de CB1 215 23 398 215 25 495 B 30 1........................................................ 28 1995 30 3467 C 36 4 1679 36 10 12883 D 26 26 12 20 302......................................... 346 E 219 24 407
Os compostos da presente invenção são agonistas de CB2 mais seletivos do que os compostos da técnica AaE.

Claims (13)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 132</formula> (O)n R3 o sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as formas estere- oquimicamente isoméricas destes, em que η é um número inteiro 1 ou 2; R1 é C2-6 alquila; C1-6 alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi, C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi, ciano, nitro, amino, e mono- ou di(Ci-4 alquil)amino; C1-6 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado a partir de C3-8Cicloalquila, oxoC3-8 cicloalquila, C5-8 cicloalquenila, biciclo[2.2.1]hept- 2-enila, biciclo[2.2.2]octanila e biciclo[3.1.1]heptanila, em que o referido gru- po cíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi, C1-4 alquila, 01-4 alquilóxi, ciano, nitro, NR5R6 ou CONR5R61 em que R5 e R6 são inde- pendentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou C1-6 alquila substituída com um heterociclo selecionado a partir de pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrai- drofuranila, tetraidropiranila, 1,1-dioxo-tetraidro-tiopiranila, [1,3]dioxolanila, [1,4]dioxolanila, [1,3]dioxanila, 5-oxo-pirrolidin-2-ila ou 2-oxo-oxepanila; em que o referido heterociclo é opcionalmente substituído com um ou dois subs- tituintes, cada qual independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, polialoC-M alquila, halo, hidróxi, C1.4 alquilóxi, ciano, trifluorometila, COR5, COOR5, CONR5R6, SO2R5 em que R5 e R6 são independentemente selecio- nados a partir de hidrogênio ou C1-4 alquila ou polialoCi-4 alquila; R2 é C2-6 alquila; C-i-e alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada qual independentemente selecionado a partir de halo, hidróxi, C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1.4 alquilóxi, polialoC-1-4 alquilóxi, trifluorometila, ciano, nitro, NR7R81 CONR7R8 ou NHCOR7, em que R7 e R8 são independentemente se- lecionados a partir de hidrogênio, C1-4 alquila ou polialoCi.4 alquila; C3-6 alquenila; C3-6 alquinila; C3-6 cicloalquila; ou grupo cíclico selecionado a partir de pirrolidininila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, [1,3]dioxolanila, [1,3]dioxanila, [1,4]dioxanila, 5-oxo-pirrolidin-2-ila, biciclo[2.2.1]hept-2-enila, e biciclo[3.1.1] heptanila; em que o referido grupo cíclico é opcionalmente substituído inde- pendentemente com um ou dois substituinte que cada selecionado a partir de C1-4 alquila, halo, hidróxi, C1-4 alquilóxi, ou trifluorometila; R3 é hidrogênio, halo, C1.4 alquila, C1-4 alquilóxi, trifluorometila ou ciano; R4 é heteroarila; heteroarila é selecionado a partir de /V-óxi-piridinila, N-óxi-piri- dazinila, /V-óxi-pirimidinila ou /V-óxi-pirazinila; ou selecionado a partir de furanila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imi- dazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadi- azolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, /V-óxi-piridinila, /V-óxi-piridazinila, /V-óxi-pirimidinila, /V-óxi-pirazinila ou 2-oxo-1,2-diidro-piridi- nila, cada qual substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada qual indepen- dentemente selecionado a partir de halo; hidróxi; C1-4 alquila; C3-6 cicloal- quila; C2-6 alquenila; C2.6 alquenila substituída com 1 ou 2 substituintes sele- cionados a partir de halo; C2-6 alquinila; C2.6 alquinila substituída com C1-4 alquilóxi; C1^ alquilóxi; C1-4 alquiloxiCi-4 alquila; polialoCi.4 alquila; polialoCi-4 alquilóxi; ciano; nitro; NR9R10; R11-carbonila; R11-SO2 -; C1-4 alquila substi- tuída com hidróxi, NR9R10, R11-Carbonila ou RH-SO2-; oxadiazolila opcional- mente substituída com C1-4 alquila, polialoCi-4 alquila ou C3-e cicloalquila; ou dioxolanila opcionalmente substituída com 1 ou 2 C1-4 alquila; C1.4 alquilóxi substituído com hidróxi, C1.4 alquilóxi, C1.4 alquilcarbonilamino, C1.4 alquiloxi- carbonilamino, amino, di(Ci-4 alquil)amino ou morfolinila; C1.4 alquilcarboni- laminoCi-4 alquilamino; C1-4 alquiloxiCi-4 alquilamino; em que R9 e R10 são independentemente do outro, selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, polialoC-1-4 alquila, aminossulfonila, ou C-i-e alquilsulfonila; ou R11-carbonila; em que R9 e R10 são empregados juntos com o átomo de nitro- gênio que transporta R9 e R10, pode formar um anel de pirrolidinila, piperidini- la, piperazinila ou morfolinila; e em que R11 é C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi, hidróxi, amino, mono- ou di-(C-i-4 alquil)amino, (hidroxiC-1.4 alquil)amino, (C1.4 alquiloxiCi-4 al- quil)amino, di(Ci-4 alquil)aminoCi-4 alquila, pirrolidinila, piperidinila, morfolini- la, N-metil-piperazinila, ou C1-4 alquila substituída com hidróxi, C1-4 alquilóxi, trifluorometila, C1-4 alquiloxiCi-4 alquila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, N-metil-piperazinila ou 2-oxo-imidazolidin-1 -ila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que η é 2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C1-6 alquila substituída com um grupo cíclico selecionado a partir de C3-8 cicloal- quila ou tetraidropiranila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é C1-6 alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é N- óxi-piridinila.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, em que R4 é furanila, tiofenila, oxadiazolila, piridinila ou piridazinila; cada qual substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada qual independentemente selecionado a partir de halo; hidróxi; C1-4 alquila; Ci-4 alquilóxi; polialoCi-4 alquila; polialoCi-4 alquilóxi; ciano; NR9R10; R11-carbonila; R11-SO2-; ou oxa- diazolila opcionalmente substituída com C1-4 alquila; em que R9 e R10 são independentemente do outro, selecionados a partir de hidrogênio ou R11- carbonila; e em que R11 é C1-4 alquila, amino ou morfolinila.
7. Composição farmacêutica, que compreende um veículo far- maceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6.
8. Processo, para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, para uso como um medicamento.
10. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou uma doença mediada por atividade de receptor de canabinóide 2, em par- ticular atividade agonística de CB2.
11. Processo para preparar um composto de fórmula (l-a), defi- nido como um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que η é 1, oxidando-se por S um intermediário (A), em que R11 R21 R3 e R4 são como definido na reivindicação 1, com um agente de oxidação tais co- mo, NaIO4, terc-butiloxicloreto, nitritos de acila, perborato de sódio e peráci- dos tais como, ácido meta-cloroperbenzóico. oxidação intm. (A)
12. Processo, para preparar um composto de fórmula (l-b), defi- nido como um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que η é 2, oxidando-se por S um intermediário (A), em que R1, R2, R3 e R4 são como definido na reivindicação 1, com um agente de oxidação tais co- mo, NaIO4, ferc-butiloxicloreto, nitritos de acila, perborato de sódio e peráci- dos tais como, ácido meta-cloroperbenzóico. oxidação intm. (A) (I-b)
13. Processo, para preparar um composto de fórmula (l-b), defi- nido como um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que η é 2, submetendo-se um intermediário de fórmula (XIII), em que R11 R2, R3 e R4 são como definido na reivindicação 1, para uma reação de conden- sação sob condições acídicas ou básicas. intm. (A) (I-b)
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