BRPI0714200A2 - composto derivado de alquil-piridazina, processo para a sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica que compreende o mesmo, seu uso e mÉtodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades - Google Patents
composto derivado de alquil-piridazina, processo para a sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica que compreende o mesmo, seu uso e mÉtodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0714200A2 BRPI0714200A2 BRPI0714200-5A BRPI0714200A BRPI0714200A2 BR PI0714200 A2 BRPI0714200 A2 BR PI0714200A2 BR PI0714200 A BRPI0714200 A BR PI0714200A BR PI0714200 A2 BRPI0714200 A2 BR PI0714200A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- undeca
- triene
- diaza
- dimethyl
- tricyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- -1 alkyl pyridazine compound Chemical class 0.000 title claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- XQQUSVHISAVPIV-UHFFFAOYSA-N undeca-2,4,6-triene Chemical compound CCCCC=CC=CC=CC XQQUSVHISAVPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- BVZBNUJPVJFBIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazine Chemical group C1CCCCCC2=C1C=C(CC(C)(C)C)N=N2 BVZBNUJPVJFBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RSMTZEVWCQUJDF-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-6,6-dimethyl-5,7-dihydrocyclopenta[c]pyridazine Chemical compound N1=NC(C(C)(C)C)=CC2=C1CC(C)(C)C2 RSMTZEVWCQUJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- DINVBNKZDPGCPL-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-6,6-dimethyl-5,7-dihydrocyclopenta[c]pyridazine Chemical compound N=1N=C2CC(C)(C)CC2=CC=1CC1CC1 DINVBNKZDPGCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- ZDCHPLFAXGYRSC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropyl)-6,6-dimethyl-5,7-dihydrocyclopenta[c]pyridazine Chemical compound N1=NC(CC(C)(C)C)=CC2=C1CC(C)(C)C2 ZDCHPLFAXGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- DTKVZNFHNGLJBS-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dione Chemical compound C1CC2C(=O)C(=O)C1C2 DTKVZNFHNGLJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- VNQXSTWCDUXYEZ-LDWIPMOCSA-N (+/-)-Camphorquinone Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C(=O)[C@@H]1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 4
- KTJCJEABALSODG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)C KTJCJEABALSODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCCCEAWNQZVULR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4,4-dimethylpentan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC(C)(C)C HCCCEAWNQZVULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 4
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSGKTTJGRIVWRN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)C(=O)C1 PSGKTTJGRIVWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXJVWNBVRRZEHH-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dione Chemical compound C1CC2C(=O)C(=O)C1C2(C)C KXJVWNBVRRZEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNQXSTWCDUXYEZ-QUBYGPBYSA-N (1S)-(+)-Bornanedione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C(=O)[C@H]1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 229930006708 (1S)-bornane-2,3-dione Natural products 0.000 description 2
- ZDSJJKDESTWOED-WQLSENKSSA-N (2z)-2-(4,4-dimethyl-2-oxopentyl)cyclooct-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)C\C1=C\CCCCCC1=O ZDSJJKDESTWOED-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- QAPUHHJVIIWWLM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC1CC1 QAPUHHJVIIWWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLCBHBNFFWTGKJ-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-5-methylhexan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC(C)C WLCBHBNFFWTGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJPGAMCQJNLTJC-UHFFFAOYSA-N 2,3-Heptanedione Chemical compound CCCCC(=O)C(C)=O FJPGAMCQJNLTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUGMVWYRFIBKGF-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-5,5-dimethylhexan-3-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)C(=O)CC(C)(C)C NUGMVWYRFIBKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229930006710 (1R)-bornane-2,3-dione Natural products 0.000 description 1
- XWNGAUANTAJVEP-KBXCAEBGSA-N (1s,8r)-5-(3,3-dimethyl-butyl)-1,11,11-trimethyl-3,4-diaza-tricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-triene Chemical compound C12=NN=C(CCC(C)(C)C)C=C2[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1(C)CC2 XWNGAUANTAJVEP-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PXSUXJFFACBQBK-UHFFFAOYSA-N (4,4-dimethyl-2-oxopentyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)CP(O)(O)=O PXSUXJFFACBQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIUEEHQYBFXTP-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)C BIIUEEHQYBFXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- WJRQLRSESLJZBF-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=CC=CC2=C1 WJRQLRSESLJZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHIEEZLLYOXFE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-dimethoxyphosphoryl-3-methylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)C1CC1 IQHIEEZLLYOXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100451537 Caenorhabditis elegans hsd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011469 building brick Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 108091008723 corticosteroid receptors Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011942 cross aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LVXISFZEKNJQEN-UHFFFAOYSA-N cycloocta[c]pyridazine Chemical compound C1=CC=CC=C2N=NC=CC2=C1 LVXISFZEKNJQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDMGEBEHZDGES-UHFFFAOYSA-N cyclooctane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCCCC1=O XZDMGEBEHZDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DXBOTVWRXLQVMG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)C DXBOTVWRXLQVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003329 reductase reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSTO DERIVADO DE ALQUIL-PIRIDAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇçO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O MESMO, SEU USO E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES. Compostos da fórmula bem como os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 e R4 têm os significados expostos na reivindicação 1, podem ser usados na forma de composições farmacêuticas.
Description
COMPOSTO DERIVADO DE ALQUIL-PIRIDAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE O MESMO, SEU USO E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA
DE ENFERMIDADES
Refere-se a presente invenção a novos derivados de piridazina utilizados como de Ilb-HSDl (T2D).
A invenção relaciona-se particularmente com compostos da fórmula (!)
(!)
em que
R1 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil;
R2 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil; ou
R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais
eles estão anexados formam
15
R
R-
ou
O |
M^Ca
R3 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou trifluorometil; R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil, tert- butil, ciclopropilmetil, ciclopentilmetil, 3,3-dimetil- butil ou 1-ciclopropil-l-metil-etil;
R5 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R6 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R7 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésters.
Os glicocorticóides (cortisol em seres humanos, corticosterona em camundongos e ratos) são uma classe importante de adrenocorticosteróides que regulam muitos dos processos metabólicos e homeostáticos e formam um componente chave da resposta ao estresse. Os
glicocorticóides agem por meio dos receptores de glicocorticóides intracelulares e, em alguns tecidos, dos receptores de mineralocorticóides; sendo os dois fatores de transcrição nuclear. A ação dos glicocorticóides nos tecidos visados depende não somente das concentrações de esteróides circulantes e da expressão celular de receptores, mas também das enzimas intracelulares que de forma critica determina em que extensão os glicocorticóides obtêm acesso aos receptores de uma forma ativa. As deidrogenases llbeta-hidroxiesteróides (llbeta- HSD's) catalisam a interconversão do 11-hidróxi- glicocorticóide ativo principal (Cortisol nos homens) e seus 11-queto metabólitos inativos (cortisona nos homens).
A enzima llbeta-hidroxiesteróides deidrogenase tipo 1 (Ilbeta-HSDl) inter-converte glicocorticóides inativos em ativos, desempenhando assim uma função principal na modulação local de concentração de agonistas celulares e, desta forma, a ativação dos receptores de corticosteróides nos tecidos visados. Em um estudo recente realizado pela F. Hoffmann-La Roche analisaram-se as diferenças na expressão de genes em homens magros e obesos utilizando-se tecnologia de matriz de genes a fim de identificar alterações especificas na expressão de genes que pode estar associada com resistência a insulina ou metabolismo alterado. Este estudo revelou que o mRNA para Ilbeta-HSDl é regulado aproximadamente duas vezes mais em tecido adiposo em indivíduos obesos. Além disso, a sobre-expressão de Ilbeta-HSDl em adipócitos de camundongos conduziu a obesidade visceral e a um fenótipo semelhante a síndrome-X (Masuzaki H. et al. , Science. 2001 Dec 7; 2 94 ( 554 9) : 2166-7 0 . ) . Tomados em conjunto, estes dados sustentam muito fortemente uma função importante do Ilbeta-HSDl na indução de obesidade e no enfraquecimento dos parâmetros de homeostase de glicose e lipideos. Desta forma, a inibição seletiva desta enzima poderia abaixar os níveis de glicose do sangue nos pacientes diabéticos do Tipo 2, normalizar parâmetros de lipideos elevados e/ou reduzir o peso em pacientes obesos.
A primeira indicação farmacológica de que a inibição da Ilbeta-HSDl nos homens pode ter efeitos benéficos foi obtida pelo uso de carbenoxolona, uma droga anti-úlcera que inibe tanto a Ilbeta-HSDl quanto a enzima llbeta-HSD2 relacionada. 0 tratamento com carbenoxolona conduziu a um aumento na sensibilidade à insulina, indicando que essa inibição da Ilbeta-HSDl pode reduzir os níveis de cortisol celular e, portanto, reduzir ao mínimo alguns de seus efeitos prejudiciais. (Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159).
A Ilbeta-HSDl é expressada em muitos tecidos, incluindo o fígado, tecido adiposo, músculos lisos vasculares, pâncreas e cérebro. A sua atividade é dependente de NADP(H) e tem uma afinidade relativamente baixa para o seu substrato (em comparação com a llbeta- HSD2). A Ilbeta-HSDl no tecido é homogeneizada e quando purificada é bidirecional, exibindo reações de llbeta- deidrogenase e de llbeta-reductase, com maior estabilidade da atividade de deidrogenase (P.M. Stewart e Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Entretanto, quando a atividade da enzima é testada em células intactas, a atividade da llbeta-reductase predomina, o que regenera os glicocorticóides ativos a partir das suas formas 11-queto inertes. Essa regeneração de glicocorticóides aumentará os níveis de glicocorticóides intracelulares efetivos e desse modo amplificará a atividade de glicocorticóides. É esta concentração de cortisol celular elevada que poderá conduzir à produção de glicose hepática aumentada, diferenciação de adipócitos e resistência à insulina.
A inibição da Ilbeta-HSDl deverá não somente reduzir os sintomas associados à Sindrome-X / Diabetes típica, mas também deverá ser segura e sem maior efeito colateral. Estudos realizados com a carbenoxolona
inibidora não-específica realçaram a importância de desenvolver inibidores de Ilbeta-HSDl específicos. A inibição da enzima llbeta-HSD2 é insuficientemente tolerada e resulta em pressão sangüínea aumentada. Em contraste, a inibição da Ilbeta-HSDl deverá ser bem tolerada, uma vez que se constatou que camundongos submetidos a Ilbeta-HSDl eram saudáveis e resistiram a hiperglicemia provocada por obesidade ou estresse (Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26) :14924-9) . De forma semelhante quando submetidos à fome, estes camundongos tiveram ativação atenuada das enzimas hepáticas chave que estão envolvidas na gliconeogênese. Além disso, estes camundongos tiveram perfis de lipideos e lipoproteinas aperfeiçoados, sugerindo que a inibição de HSDl pode ser altamente eficaz e segura. Relatórios recentes indicam que os inibidores de Ilbeta-HSDl também podem ser benéficos para reduzir pressão sangüínea alta (Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 Jul; 112 (1) : 83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July; 96(7):481-90), para aperfeiçoar a percepção (Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101 (17) :6734-9) ou para aperfeiçoar os déficits associados com Alzheimer. Tomada em conjunto, a inibição da llbeta- HSDl poderá ser uma abordagem segura e eficaz para tratar os sintomas de diabetes, obesidade e outras enfermidades.
Os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis são novos e têm propriedades farmacológicas valiosas. Com
particularidade, eles são inibidores de Ilb-HSDl e eles exibem seletividade contra a enzima llbeta-HSD2 relacionada. Conseqüentemente, os compostos que são inibidores específicos de Ilbeta-HSDl representam uma abordagem para, por exemplo, abaixar os níveis de glicose no sangue e normalizar os parâmetros de lipideos em pacientes diabéticos do Tipo II pela modulação da concentração local do cortisol glicocorticóide ativo no tecido visado (fígado, tecido adiposo).
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia,
hipertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetes do Tipo II.
Os compostos desta invenção podem ser usados ainda na profilaxia e/ou no tratamento de pressão ocular do olho elevada, discernimento, Alzheimer e/ou neurodegeneração.
Adicionalmente, os compostos desta invenção podem ser usados para promover a cicatrização de feridas, particularmente por aplicação tópica. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para melhorar a insuficiência cognitiva, particularmente a insuficiência desenvolvida com a idade, e melhorar a memória.
Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I e os seus sais e ésteres anteriormente mencionados em si e o seu uso como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a manufatura dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os referidos compostos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos ditos compostos, ésteres e sais para a profilaxia e/ou terapia de enfermidades, especialmente no tratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia, hipertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetes do Tipo II, e o use dos ditos compostos e sais para a produção de medicamentos destinados ao tratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidemia, hipertensão e/ou diabetes, com particularidade diabetes do Tipo II.
Os compostos da presente invenção podem ser ainda combinados com agonistas de PPAR (alfa, gama, delta), DHEA (deidroepiandrosterona) , inibidores de DPPIV, inibidores de insulina e/ou de lipases, com particularidade orlistat. Na presente invenção, o termo "alquil",
individualmente ou em combinação, significa um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, preferencialmente um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferível um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada são metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert- butil, pentils isoméricos, hexils isoméricos, heptils isoméricos e octils isoméricos, preferentemente metil e etil e mais preferivelmente metil.
O termo "cicloalquil", individualmente ou em combinação, significa um anel cicloalquil com 3 a 8 átomos de carbono e preferencialmente um anel cicloalquil com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquil C3-Cg são ciclopropil, metil-ciclopropil, dimetilciclopropil,
ciclobutil, metil-ciclobutil, ciclopentil, metil-
ciclopentil, ciclohexil, metil-ciclohexil, dimetil- ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Preferencialmente o cicloalquil é metil-ciclopropil e particularmente 1-metil- ciclopropil. Ciclopropil é particularmente preferido.
O termo "alcóxi", individualmente ou em combinação, significa um grupo de fórmula alquil-O-, no qual o termo "alquil" tem um significado previamente descrito, tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e tert-butóxi, preferencialmente metóxi e etóxi e mais preferencialmente metóxi.
0 termo "hidroxialquila", individualmente ou em
combinação, significa um grupo alquil conforme definido anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogênio, preferencialmente um átomos de hidrogênio é trocado por um grupo hidróxi. Exemplos de hidroxialquil são hidroximetil e hidroxietil.
0 termo "aril", individualmente ou em combinação, significa um grupo fenil ou naftil, preferencialmente um grupo fenil, o qual opcionalmente carrega um ou mais substituintes, preferencialmente um a três substituintes, cada um independentemente selecionado entre halogênio, trifluorometil, trifluorometóxi, amino, alquil, alcóxi, alquilcarbonil, ciano, carbamoil, alcóxicarbamoil, metilendioxi, carboxi, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, hidróxi,
nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquil e similares. Exemplos são fenil ou naftil, particularmente fenil, opcionalmente substituído com um a três, preferencialmente um a dois substituintes, cada um independentemente selecionado entre alquil, halogênio, alcóxi,
trifluorometóxi, nitro e trifluorometil.
O termo "arilóxi", individualmente ou em combinação, significa um grupo aril-O- em que o termo "aril" tem o significado previamente dado.
O termo "amino" individualmente ou em combinação, significa um grupo de amino primário, secundário ou terciário ligados por meio do átomo de nitrogênio, com o grupo amino secundário carreando um substituinte de alquila ou cicloalquila e o grupo amino terciário carreando dois substituintes de alquila ou cicloalquila similares ou diferentes, ou os dois substituintes de nitrogênio em conjunto formando um anel, tal como, por exemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-il ou
piperidino, etc., preferentemente amino primário, dimetilamino e dietilamino e particularmente dimetilamino.
0 termo "halogênio", individualmente ou em combinação, significa fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto e preferentemente fluoreto, cloreto ou brometo.
0 termo "carbonil", individualmente ou em combinação, significa o grupo -C(O)-.
0 termo "óxi", individualmente ou em combinação, significa o grupo -0-. 0 termo "nitro", individualmente ou em combinação
significa o grupo -NO2.
0 termo "ciano", individualmente ou em combinação significa o grupo -CN. O termo "sais farmacêuticamente aceitáveis" refere-se aqueles sais que inibem a atividade biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de alguma forma indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidrocloridrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nitridrico, ácido fosfórico e similares, preferentemente ácido hidrocloridrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxilico, ácido malêico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzôico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido
etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido
salicilico, N-acetilcisteina e similares. Adicionalmente, esses sais podem ser preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não limitadamente, sais de sódio, potássio, litio, amônia, cálcio, magnésio e similares. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não limitadamente, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas naturalmente existentes, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas polimina e similares. 0 composto de fórmula I também pode estar presente na forma de zwitteríons. Sais farmacêuticamente aceitáveis do composto de fórmula I são particularmente preferivelmente sais de hidrocloreto.
Os compostos da fórmula I também podem solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decorrer do processo de manufatura ou pode ocorrer, por exemplo, como uma conseqüência de propriedades higroscópicas de um composto da fórmula I inicialmente anidrico (hidratação). 0 termo sais
farmaceuticamente aceitáveis também inclui solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
"Esteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos de fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para prover derivados que são capazes de serem convertidos de volta aos compostos originários in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados laboratoriais de éster fisiologicamente e metabolicamente aceitáveis, tais como ésteres metóximetil, ésteres metiltiometil e ésteres pivaloiloximetil. Adicionalmente, qualquer equivalente fisiologicamente aceitável de compostos de fórmula geral (I), similar aos ésteres laboratoriais metabólicos, que são capazes de produzir compostos originários de fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do escopo desta invenção
Os compostos de fórmula I podem conter diversos centros assimétricos e podem se apresentar na forma de enantiômeros óticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racêmicos, diastereoisômeros óticamente puros, misturas de diastereoisômeros, diastereoisômeros racêmicos ou misturas de
diastereoisômeros racêmicos.
0 termo "átomo de carbono assimétrico" (C*) significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a Convenção Cahn-Ingold-Prelog o átomo de carbono assimétrico pode ter uma configuração "R" ou xxS".
São preferíveis os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente os compostos de fórmula I.
São preferíveis os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
tendo a seguinte fórmula F^Ç'
(Ia)
Também são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos
quais eles estão anexados formam
R\R\
R'-
tendo a seguinte fórmula
FT
-cVn
(Ib)
São preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
tendo a seguinte fórmula
15
(Ic) Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
R1
R'
tendo a seguinte fórmula
(Id)
10
Adicionalmente, são preferidos os compostos de
fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono
Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
.b
tendo a seguinte fórmula
(Ie)
Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
tendo a seguinte fórmula Cf).
Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
vb
tendo a seguinte fórmula
(ig).
Também são preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
tendo a seguinte fórmula
(Ih)
São preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles
estão anexados formam
^Ct
o |
l^c1 tendo a seguinte fórmula
9 U -
(M)
Adicionalmente, são preferidos os compostos de fórmula
I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb
aos quais eles estão anexados formam
-.5
R\
rVcY
R7- V^-Ca
R
R-
or
10
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula
I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb
aos quais eles estão anexados formam
H
H
Adicionalmente, são particularmente preferidos os
compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos
de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
H
CH3
Também particularmente preferidos são os compostos de
fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono
Ca e C aos quais eles estão anexados formam H
Também particularmente preferidos são os compostos de
fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono
Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
5
Adicionalmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R3 é hidrogênio. Também preferidos são os compostos de fórmula I, em que R3 é metil. São preferidos os compostos de fórmula I, em que
R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil, tert- butil, ciclopropilmetil ou ciclopentilmetil.
São preferidos os compostos de fórmula I, em que R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil ou tert-butil. Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R4 é 2,2-dimetil-propil ou tert-butil. Adicionalmente, são particularmente preferidos os compostos de fórmula I, em que R4 é 3-metil-butil.
Um aspecto preferencial da presente invenção são os compostos de fórmula I, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados entre hidrogênio e metil. Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R5, R6 e R7 são hidrogênio.
São preferidos os compostos de fórmula I quirais. São preferidos os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
Oc
L
or
em que o átomo de carbono da posição 1 é de configuração R, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração S.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
10
or
T 1
CH
: 1 H
: 1 H
em que o átomo de carbono da posição 1 é de configuração S, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração R.
Adicionalmente, particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
H
H em que o átomo de carbono da posição 1 é de configuração R, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração S.
Mais particularmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam
H
De acordo com a fórmula acima, o átomo de carbono da posição 1 é de configuração s, e o átomo de carbono da posição 8 é de configuração r.
Exemplos de compostos preferidos de fórmula I
são:
1. 3-(2,2-Dimetil-propil) -5, 6, 7 , 8, 9, 10-hexahidro-
cicloocta[c]piridazina; 2. (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza
triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
3. (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1, 11,11-trimetil - 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
4. (1S,8R)-5-tert-Butil-l, 11, 11-trimetil -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
5. 3-(2,2-Dimetil-propil) -6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridazina;
6. (1SR, 8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
7. 3-tert-Butil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-
ciclopenta[c]piridazina; 8. (1SR,8RS)-5-(3-Metil-butil)-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno;
9. (1SR,8RS)-5-tert-Buti1-3, 4-diaza -triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca -2,4,6 -trieno;
10. (1S,8R)-1,11,ll-Trimetil-5-(3-metil-butil)-3,4-
diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
11. (1S, 8R)-5-Isopropil-l, 11,11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
12. (1SR,8RS)-5-Ciclopropilmetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno;
13. (1S,8R)-5-Ciclopropilmetil-l,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno;
14. 3-Ciclopropilmetil-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta[c]piridazina; e
15. (1S,8R)-5-Ciclopentilmetil-l,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno.
Exemplos de compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são:
(1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
(1S,8R)-5- (2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-tert-Butil -1,11, 11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-tert-Butil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; e (1S,8R)-1,11,Il-Trimetil -5-(3-metil-butil) -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno.
Mais exemplos da presente invenção são: (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza
triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno;
(1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza
triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(3,3-Dimetil-butil)-1,11,11-trimetil -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno;
(1SR,8RS)-5-tert-Butil-ll,11-dimetil-3,4-diaza [6.2.1.O2,7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -11, ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(1-Ciclopropil-l-metil-etil)-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-Ciclopentilmetil-3,4-diaza -triciclo
[6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno;
-3,4-diaza
-triciclo
-triciclo
-triciclo (IR,8S)-5-tert-Butil-l,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; e
(1S,8R)-5-tert-Butil-8,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno. Mais exemplos de compostos particularmente
preferidos de fórmula (I) são:
(1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza
triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza
triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno;
(1S,8R)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno;
(IR,8S)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -11,1l-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; e (1S,8R)-5-tert-Butil-8,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno.
Processos para a fabricação de compostos de fórmula I são objetos da invenção.
A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada em caminhos sintéticos seqüenciais ou convergentes. Sínteses da invenção são mostradas nos Esquemas a seguir. O conhecimento necessário para realizar a reação e
purificação dos produtos resultantes são conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Os substituintes e índices utilizados na seguinte descrição dos processos têm importância dada acima, a não ser que indicado o contrário.
Em geral, compostos do tipo I são facilmente acessíveis através do tratamento de compostos de fórmula II com hidrazina: diferentes condições de reação podem ser utilizadas para fazer a reação de condensação, ex. : aquecimento II com monohidrato de hidrazina em tolueno na presença de um ácido como ácido p-tolueno sulfônico, (ii) aquecimento II e monohidrato de hidrazina em uma mistura de água / ácido acético em temperatura de refluxo, (iii) aquecimento II e monohidrato de hidrazina em uma mistura de água / ácido acético em temperatura de refluxo que é então seguida, após tratamento, por um tratamento básico com NaOMe em n-butanol à temperatura de refluxo para completar o anel, fechando a reação para piridazina.
A aplicação de diferentes condições depende dos respectivos materiais de iniciação utilizados e é descrito na parte experimental. As geometrias dos compostos de dupla ligação de tipo II podem ser E ou Z, ou misturas de E e Z. Independente da geometria das duplas ligações, eles podem ser convertidos a I através da escolha da condição de reação mais apropriada descrita acima e conforme exemplificado na parte experimental. Em casos em que Rl e R2 formam 5 a 8 anéis
unidos, a síntese desses análogos de fórmula II via uma reação Horner-Witting (capítulo abaixo) pode resultar em aumento de compostos isoméricos, com a dupla ligação migrada para dentro do sistema anelar, e conforme exemplificado na fórmula IIa para o 7 sistema de anel unido. Também esses isômeros podem ser diretamente convertidos a II através do emprego de condições de reação descritos acima.
Esquema 1
hidrazina
10
(II)
(!)
hidrazina
(IIa)
Os compostos de tipo II, empregados no esquema 1 como materiais de iniciação podem ser preparados conforme resumido no esquema 2.
Então, ao reagir um 1,2-diquetona de fórmula III com um fosfonato de fórmula IV em uma reação Horner-Emmons (ou Witting-Horner) isso resulta em compostos de fórmula II. As condições que podem ser utilizadas são, ex. : potássio tert-butóxido como base em um solvente tert- butanol como solvente sob condições de refluxo. Dependendo do material de iniciação, migração de ligação dupla pode ocorrer onde possível, conforme demonstrado na fórmula IIa para compostos onde RI, R2 formam um anel unido 7 e conforme exemplificado na parte experimental. As geometrias de dupla ligação dos compostos de fórmula II podem ser Ε, Z ou uma mistura de E e Z dependendo dos grupos de RI, R2; R3, R4. Em muitos casos apenas um isômero (o termodinâmicamente mais estável isômero E) é predominantemente formado. Em casos em que misturas são obtidas, estas podem ser separadas por cromatografia ou utilizadas como misturas na reação de formação do anel. A estereoquimica das duplas ligações pode ser designada por NMR para os compostos de fórmula II (parte experimental) . Ao invés de um fosfonato de tipo IV é também possível utilizar um correspondente alfa-halo quetona análogo e fazer uma reação Reformatsky seguida de eliminação de água (para exemplo desse tipo de reação: Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397). Para compostos de fórmula III que não são
simétricos, compostos de fórmula II são diretamente obtidos em casos em que o grupo carbonil Cb é mais reativo que o carbonil Ca. Em casos em que os dois grupos carbonil podem reagir, misturas podem ser obtidas, as quais podem ser separadas através de cromatografia e consequentemente processadas posteriormente.
Em casos em que o grupo carbonil Ca é o mais reativo em relação a reação Horner-Emmons (ou Witting- Horner) - compostos de fórmula II podem ser obtidos através de diversos caminhos, ex.: (i) conversão do carbonil Ca em um grupo quetal cíclico em reação com, por exemplo, etano-1,2-diol (análogos a: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), fazendo uma reação Wittig-Horner em Cb seguida de clivagem quetal Ca; ou alternativamente: (ii) redução do grupo carbonil Ca para hidroxi e proteção, por exemplo, como um éter t-butil-dimetil-silil (para um exemplo: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), fazendo então a reação Horner-wittig em Cb, desproteção e oxidação final do hidroxi de volta ao carbonil - utilizando, por exemplo, as condições de oxidação Swern (para um exemplo da reação: Albright, J. Org. Chem., 1965 30, 1107). Esquema 2
R0
R
°>
Oil 0
R
0
KOtbu, t-butanol
-
Refluxo
(III)
(IV)
4
Rj O. O'
o
n-BuLi, THF1-78C AlquiI
Vr4
o
R
R
R
^r —
(IIa)
0
Alquil; Me ou Etil
As 1,2-diquetonas III utilizadas no esquema II são ambas comerciais, conhecidas na literatura ou podem ser preparatas através de combinação de métodos conhecidos na técnica.
Os fosfonatos de fórmula IV são, qualquer um, conhecidos na literatura ou/e podem ser preparados através de procedimentos padrão. Um exemplo de preparação de compostos IV consiste no tratamento de um dimetil éster ácido alquil-fosfônico com uma base tal como N-butilitio, em THF como solvente à -78°C e a reação subseqüentemente com um carboxilato de alquila para gerar IV. Alternativamente, dimetil éster do ácido metil -fosfônico (R3=H) pode ser utilizado na reação com uma Etapa de alquilação subsequente para introduzir R3 - reagindo-se IV (R=H) com um reagente alquilante (R3-hal) na presença de uma base tal como potássio t-butoxideo ou N-butilitio ou carbonato de potássio (para uma reação análoga: B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926). Maneiras alternativas para preparar compostos de
fórmula II consiste em reagir uma quetona de fórmula V com compostos de fórmula VI, de acordo com o Esquema 3. A reação pode ser alcançada em analogia ao método descrito por Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503) por uma reação aldol cruzada, reagindo V, por seu éter-enol silil pré-formado, com um carbonil formil de fórmula IV na presença de um titânio tetracloridrico, para resultar II após desitratação do produto de acoplamento primário. Compostos IV são disponíveis comercialmente ou/e preparados em analogia aos métodos descritos na literatura, ex. a partir de metil quetonas correspondentes e oxidação de SeO2 (para exemplo de literatura: K.C. Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545), ou de alfa-halo quetonas e oxidação Swern (para um exemplo; D. Swern, Synthesis, 1981, 165) . Esquema 3 (V) (VI) (II)
R3 significa hidrogênio
Os compostos de fórmula V são tanto comerciais, descritos na literatura, ou podem ser preparados através da aplicação de procedimentos conhecidos.
Mais uma maneira alternativa para preparar
compostos de fórmula I é descrita no esquema 4: Consiste em reagir 1,4-diquetonas de fórmula VII com hidrazina sob condições abordadas acima para produzir as dihidropiridazinas de fórmula VIII (uma das diversas formas isoméricas possíveis demonstradas). Estas podem ser então aromatizadas com, por exemplo, Pd em charcoal ou outro reagente de oxidação tal como Br2 (para procedimentos análogos: Baumgarten, J. Am. Chem. Soe. 1958, 80, 6609) para resultar em compostos de fórmula I. As 1,4 diquetonas de fórmula VII são amplamente utilizadas em tijolos de construção sintéticos e numerosos métodos para sua preparação são conhecidos na literatura (por exemplo: Corey J. Am. Chem. Soe. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917) . Um exemplo mais recente para preparar esses compostos é a utilização do procedimento publicado por A. Baba (J. Org. Chem, 1997, 62, 8282) : consiste em reagir quetona V, através de pré-conversão ao enolato tin correspondente com alfa-halo quetona IX na presença de quantidades catalíticas de ZnCl2 (Esquema 4). Esquema 4
Rj
R-
R0
R0
Rh
RSb
C^ O
R
R
1/ 0
(VII)
ct. /NH N H
(VIM)
I
R
R1/ N R H
R
/N
1/ ^N
(I)
R0
R
i/C^0
hal
Rh
0
(V) IX
Hal significa Cl, BR ou I
Um Processo para a preparação de um composto de fórmula
Rj
R-
Rh
R
1/ xN
(I)
compreende a reação de um composto de acordo com a formula
R0
R
R
°
(II)
com hidrazina, de modo a obter um composto de acordo com a fórmula I;
em que R1 a R4 são conforme anteriormente definidos. Os compostos de fórmula I acima descritos para o uso como substância terapeuticamente ativa são um objetivo adicional da presente invenção.
Também objeto da presente inveção são os compostos como acima descritos para a preparação de medicamentos para a profilaxia e terapia de enfermidades que são provocadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxisteróide deidrogenase 1 (IlbHSDl).
Igualmente objeto da presente inveção são composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I e um carreador terapeuticamente inerte.
Uma modalidade adicionalmente preferida da presente invenção é o uso de um composto de fórmula I para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão.
Particularmente uso preferida da presente
invenção é o uso de um composto de fórmula I para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes do Tipo II.
Um objetivo adicional da presente inveção compreende um composto de acordo com a fórmula I acima descrito, quando produzido de acordo com qualquer um dos processos acima descritos. Também objeto da presente inveção são métodos
para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão, cujo método compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula I acima descrito.
Perticularmente preferido é um método para o tratamento e profilaxia de diabetes do tipo II, cujo método compreende a administração de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a fórmula I acima descrito.
Procedimentos de Ensaio
Expressão transitória e Purificação parcial: O cDNA de codificação da proteína Ilbeta-HSDl
humana foi clonado no vetor de expressão pcDNA3 (Stratagene). Esta construção (para detalhes vide Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770) foi usada para expressar de forma transitória a proteína em células HEK293 (ATCC number: CRL-1573, descritas em Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)) utilizando-se lipofectamina. 48 horas depois da transfecção as células foram lavadas duas vezes com PBS gelado (Solução salina Amortecida com Fosfato). A 1 volume de suspensão de células em PBS adicionaram-se 2 volumes de amortecedor de Iise gelado (50 mM Tris; pH 7,5; 1 mM EDTA; IOOmM NaCl). As células foram lisadas por homogeneização-Potter (20 cursos). 0 homogeneizado
resultante foi submetido a verificação sônica com um aparelho de verificação sônica de uma ponta (rendimento 10%; 2 χ 30 seg.) e clarificado por uma centrifugação de baixa velocidade (10 min χ 9000g; 4°C) . A fração microssômica foi coletada por uma centrifugação de alta velocidade (60 min χ 110'OOOg). A pílula resultante foi novamente colocada em suspensão em amortecedor de armazenamento (20 mM Tris pH 7,5; 1 mM EDTA; 10% Glicerol) e tornou a repetir-se a centrifugação. A pílula
resultante que continha a fração microssômica foi novamente recolhida em amortecedor de armazenamento e mantiveram-se alíquotas congeladas em Nitrogênio líquido até serem utilizadas.
Geração de linhas de células estáveis para expressão de Ilbeta-HSDl: A mesma construção utilizada para a expressão
transitória de Ilbeta-HSDl humana também foi usada para estabelecer linhas de células que expressaram a proteína de uma maneira estável. Sucintamente, células (HEK293) foram transfectadas com construção de Ilbeta-HSDl utilizando-se o reagente de lipofectamina (Gibco BRL) de acordo com a instrução do fabricante. Dois dias depois da transfecção, iniciou-se seleção de geneticina (0,8 mg/ml) e isolaram-se vários clones estáveis. Um clone foi ainda usado para caracterização farmacológica. Ensaio de microssoma:
Microssomas isolados a partir de células HEK293, expressaram transitoriamente Ilbeta-HSDl humana (para detalhes vide retro) foram incubados em amortecedor de ensaio (100 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM EGTA; 1 mM MgCl; 250 mM Sacarina; 20 mM Tris pH 7.4; Cortisona 50-200nM e NADPH ImM) em conjunto com diferentes concentrações de substâncias de teste. Depois de 60 min. de incubação a 37 0C o ensaio foi sustado por meio de aquecimento a 80°C (5 min.) e por adição do inibidor Carbenoxolona (1 uM). A quantidade de Cortisol produzida neste ensaio foi determinada utilizando-se um kit de detecção-Cortisol ELISA disponível commercialmente (Distribuído pela Assay Design, Inc.). Os inibidores foram caracterizados por valores de IC5o nos mesmos, por exemplo, a concentração sob a qual a produção de cortisol foi reduzida em 50%.
Neste teste, compostos preferidos conforme acima descritos tem um valor de IC50 inferior a 1000 nM; mais preferivelmente os compostos tem um valor de IC50 inferior a 100 nM. Mais pref erivelmente os compostos tem um valor de IC50 inferior a IOnM.
Ensaio Celular
Para medir o efeito de inibidores em células HEK293 intactas, cultivaram-se células que expressaram de forma estável Ilbeta-HSDl humana (vide anteriormente) em placas de 96 cavidades em DMEM. Primeiramente inibidores e 60 minutos depois Cortisona foram adicionados às células. Depois de 60 min de incubação a 370C em uma atmosfera de 5% de CO2, parte do meio foi removido e a conversão de Cortisona para Cortisol foi medida utilizando-se um kit ELISA disponível comercialmente (Distribuído pela Assay Design, Inc.).
Os resultados obtidos no ensaio de microssomo utilizando-se os compostos representativos da invenção como os compostos de teste estão ilustrados na tabela seguinte:
Composto h 11-beta-HSD 1 IC50 (nM) Exemplo 1 6 Exemplo 3
Compostos tais como descritos anteriormente têm valores de IC50 inferiores a 1000 nM; compostos preferidos têm valores de IC50 inferiores a 100 nM. Os compostos de maior preferência têm valores de IC5o inferiores a 10 nM.
Estes resultados foram obtidos mediante utilização do teste exposto anteriormente.
Os compostos de fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos). Os preparados farmacêuticos podem ser administrados internamente, tal como oralmente (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), de forma nasal (por exemplo,na forma de sprays nasais) ou de forma retal (por exemplo, na forma de supositórios) . Entretanto, a administração também pode ser realizada de forma parenteral ou intravenosamente (por exemplo, na forma de soluções para inj eções) .
Os compostos da fórmula I e os seus sais e
ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais e outros, podem ser utilizados, por exemplo, como tais adjuvantes para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Adjuvantes que são adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, cápsulas de gelatina macia, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi- sólidas e polióis líquidos e assemelhados.
Adjuvantes que são adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros.
Adjuvantes que são adequados para soluções injetáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e outros.
Os adjuvantes adequados para supositórios
compreendem, por exemplo, óleos naturais e endurecidos,
ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e assemelhados.
Além disso, os preparados farmacêuticos poderão conter preservativos, agentes de solubilização, substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores, agentes de umedecimento, emulsionadores, adoçantes corantes aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, amortecedores, agentes de cobertura ou antioxidantes. Eles poderão conter, ainda, outras
substâncias terapeuticamente valiosas. De acordo com a invenção, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para a profilaxia e tratamento de artrite, enfermidades cardiovasculares, diabetes, deficiência renal e com particularidade distúrbios alimenticios e obesidade. A dosagem poderá variar dentro de limites amplos e será adaptada, naturalmente, aos requisitos individuais de acordo com cada caso particular. De uma maneira geral, no caso de administração oral uma dose diária de cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg por kg, de peso corpóreo, preferentemente cerca de 0,5 mg até cerca de 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), divididos preferentemente em 1-3 individuais, que poderão consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, serão apropriadas. Será evidente, não obstante, que o limite superior fornecido anteriormente poderá ser excedido quando isto mostrar que é indicado.
Doravante a invenção é ilustrada por meio de exemplos, os quais têm caráter não limitativo.
Exemplos
Exemplo 1: 3- (2 ,2-Dimetil-propil) -5, 6, 7 , 8 , 9,10-hexahidro- cicloocta[c]piridazina
Etapa A]: dimetil éster do ácido (4,4-Dimetil-2-oxo-
pentil) -fosfônico Uma solução de dimetil éster do ácido metil -
fosfônico (9,53 g) em THF (50 mL) sob uma atmosfera de argônio foi refrigerada a -65°C e tratada em forma de gotas com 48ml de uma solução de 1,6 M de N-butilítio em hexano mantendo-se a temperatura da mistura de reação abaixo de -65°C. Após agitação por 15 minutos o éster metil ácido 3,3-dimetil-butírico (5g em 5ml THF) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos (temperatura abaixo de -65°C). A mistura de reação foi deixada aquecer à 0°C, adicionada com IN de HCl aquoso e então particionada entre ACOEt e água. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com água, secada por MgSO4, filtrada e evaporada para produzir ácido dimetil éster (4,4-dimetil-2-oxo-pentil) -fosfônico (9,21 g) como um liquido amarelo claro que foi utilizado na próxima reação sem purificação posterior. MS (ESI): 223,2 (MH+). Etapa B]: (Z)-2-(4,4-Dimetil-2-oxo-pentil)-ciclooct-2-
enona
Uma solução de tert-butóxido de potássio (0,192 g) em tert-butanol (10 mL) sob uma atmosfera de argônio foi tratada à 50 0C com ácido dimetil éster (4,4-dimetil- 2-oxo-pentil) -fosfônico (0,38 g) e ciclooctano-1,2-diona (0,2 g) , e a mistura foi então aquecida ao refluxo por 12 hs sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi particionada entre água e AcOEt, as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas por Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/AcOEt 100% a 95%) para gerar (Z)-2-(4,4-dimetil-2-oxo-pentil)-ciclooct- 2-enona (0,076 g) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): 237 . 0 (MH+) . Etapa C]: 3-(2,2-Dimetil-propil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro -cicloocta[c] piridazina
(i) Uma solução de (Z)-2-(4 , 4-Dimetil-2-oxo- pentil)-ciclooct-2-enona (0,07 g) em etanol (6 ml) foi tratada em RT com água (1,5 ml), monohidrato de hidrazina (0,07 ml) e ácido acético (1.5 ml), e a mistura foi então aquecida ao refluxo durante 12 h (temperatura do banho de óleo: 105 °C) . A mistura de reação foi então particionada entre água e AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2M de KHCO3 aquoso, secadas por Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/AcOEt 100% to 85%) para produzir 3-(2,2-dimetil-propil)-5, 6, 7, 8, 9, 10- hexahidro -cicloocta [c]piridazina, (0,018 g) como um sólido branco amorfo. MS (ESI): 233.2 (MH+).
Outros compostos que foram preparados de acordo com o exemplo 1, Etapas A] to C]:
Exemplo 2 (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno
Sólido-claro amarelo. MS (ESI): 217.2 (MH+). Preparado a partir de biciclo [2.2.1]heptan-2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil)-fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 3: (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-
trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 - trieno
Sólido amarelo claro. MS (ESI): 258,9 (MH+). Preparado a partir de (IS,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano 2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-οχο- pentil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 4: (1S,8R) -5-tert-Butil-l,11,11-trimetil -3,4-
diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno
MS (EI): 244.3 (M+), sólido cristalino amarelo claro. Preparado a partir de (IS, 4R)-1, 7 , 7-trimetil-
biciclo[2.2 .1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo-butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 5: 3-(2,2-Dimetil-propil) -6,6-dimetil-6,7-
dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina
Sólido não branco. MS (ESI): 219.3 (MH+). Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentano-l,2-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 6: (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno Óleo amarelo claro. MS (ESI): 297.1 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dietil éster do ácido (1,4,4-trimetil-2-oxo-pentil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 6a,b:
(1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza
triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno e (lR,8S)-5- (2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno
Submissão do composto do Exemplo 6 para preparativo de HPLC, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD, com 5% de isopropanol/heptano como eluente produziu os dois enantiômeros em forma ópticamente pura. Sólidos não brancos.
Exemplo 7: 3-tert-Butil -6,6-dimetil -6,7-dihidro-5H- ciclopenta [c]piridazina
Sólido branco cristalino. MS (ESI): 205.0 (MH+). Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentane-1,2-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo-butil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 8: (1SR,8RS)-5-(3-Metil-butil) -3,4-diaza
triciclo [6. 2.1. O2'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno
Sólido amarelo. MS (ESI): 217.4 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (5-metil-2-oxo-hexil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 9: (1SR, 8RS)-5-tert-Butil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno
Sólido cristalino não branco. MS (EI): 245.2 (M+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo-butil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 10: (1S,8R)-1,11,11 -Trimetil -5-(3-metil-butil)- 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno Sólido amarelo. MS (ESI): 259.0 (MH+). Preparado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3- diona, dimetil éster do ácido (5-metil-2-oxo-hexil)- fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 11: (1S,8R)-5-Isopropil -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno Sólido cristalino não branco. MS (ESI): 231.0 (MH+). Preparado a partir de (IS, 4R)-1, 7 , 7-trimetil-
biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3-metil-2-oxo-butil)- fosfônico, monohidrato de
hidrazina.
Exemplo 12: (1SR,8RS)-5-Ciclopropilmetil -3,4-diaza
triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno
Óleo marrom claro. MS (ESI): 201.1 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (3-ciclopropil-2-oxo-propil) -fosfônico,
monohidrato de hidrazina.
Exemplo 13 (1S, 8R) -5-Ciclopropilmetil -1,11,11-trimetil - 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno
Sólido amarelo. MS (ESI): 243.2 (MH+). Preparado a partir de (1S,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3- diona, dimetil éster do ácido [(3-ciclopropil-2-oxo- propil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 14: 3-Ciclopropilmetil -6,6-dimetil -6,7-dihidro -5H-ciclopenta [c]piridazina Preparado a partir de 4,4-dimetil-ciclopentane-l,2-diona, dimetil éster do ácido (3-ciclopropil-2-oxo-propil) fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 15 (1S, 8R)-5-Ciclopentilmetil -1,11,11-trimetil - 3,4-diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno
Sólido cristalino não branco. MS (ESI): 271.4 (MH+). Preparado a partir de (1S, 4R)-1, 7 , 7-trimetil-
biciclo [2 . 2 .1 ] heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido [(3-ciclopentill-2-oxo-propil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 16 (1S, 8R) -5- (3, 3-Dimetil-butil) -1,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02,7] undeca -2,4,6 -trieno
Óleo MS viscoso amarelo claro (ESI): 273.2 (MH+). Preparado a partir de (IS,4R)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano - 2,3-diona, dimetil éster do ácido (5,5-dimetil-2-oxo- hexil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 17 (1SR,8RS)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno Sólido branco MS (ESI): 231 (MH+) . Preparado a partir de 7 , 7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona (Childs,
Ronald F.; Rogerson, Carol V.; J. Am. Chem. Soc.; EN; 102; 12; 1980; 4159), dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2- oxo-butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 17a,b (1S,8R)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3 , 4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno e (IR,8S)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo
[6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno
Submissão do composto do Exemplo 17 para preparativo de HPLC, utilizando uma coluna quiral Chiralpak AD, com 2% de isopropanol / heptano como eluente produziu os dois enantiômeros em forma pura opticamente. Sólidos Brancos. Exemplo 18 (1SR, 8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -11,ll-
dimetil-3 , 4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 - trieno
Sólido amarelo claro. MS (ESI): 245.2 (MH+). Preparado a partir de 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil) fosfônico, monohidrato de hidrazina. Exemplo 19 (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6,11,11-
trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 - trieno
Sólido amarelo. MS (ESI): 259.3 (MH+). Preparado a partir de 7 , 7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dietil éster do ácido (1,4,4-trimetil-2-oxo-pentil)-fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Exemplo 20 (lSR,8RS)-5- (1-Ciclopropil-I-metil-etil) -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno
Sólido branco. MS (ESI): 229.2 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diona, dimetil éster do ácido (3- ciclopropil-3-metil-2-oxo-butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina.
Submissão do racêmico para preparativo do HPLC, utilizando uma coluna irai Chiralpak AD, com 5% de isopropanol / heptano como eluente produziu os dois enantiômeros, em forma pura opticamente.
Exemplo 21 (1SR, 8RS)-5-Ciclopentilmetil-3, 4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno
Goma amarela clara. MS (ESI): 229.2 (MH+). Preparado a partir de biciclo[2.2.1]heptan-2,3-diona, dimetil éster do ácido [ (3-ciclopentill-2-oxo-propil) -fosfônico,
monohidrato de hidrazina.
Exemplo 22 (IR, 8S)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-
trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2(7),3,5 -trieno
Sólido não branco. MS (ESI): 259.1 (MH+). +) . Preparado a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano - 2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo- pentil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produto principal isolado e purificado por cromatografia em silica gel.
Exemplo 23 (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-
trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2 (7), 3,5 -trieno
Sólido branco. MS (ESI): 259.1 (MH+). Preparado a partir de (1R,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano -2,3-diona, dimetil éster do ácido (4,4-dimetil-2-oxo-pentil) fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produtos menores, regioisômero do composto do Exemplo 22, isolado e purificado por cromatografia em silica gel.
Exemplo 24 (IR,8S)-5-tert-Butil-l,11,11-trimetil -3,4-
diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno
Óleo amarelo claro. MS (ESI): 245.2 (MH+). Preparado a partir de (IR,4S)-1,7, 7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano 2, 3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo- butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produto principal isolado e purificado por cromatografia em silica gel.
Exemplo 25 (IS, 8R)-5-tert-Butil-8 ,11,11-trimetil -3,4-
diaza -triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno
Óleo amarelo claro. MS (ESI): 245.2 (MH+). Preparado a partir de (IR,4S)-1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano - 2,3-diona, dimetil éster do ácido (3,3-dimetil-2-oxo- butil) -fosfônico, monohidrato de hidrazina. Produto minoritário, regioisômero de composto do Exemplo 24, isolado e purificado por cromatografia em silica gel. Exemplo A
Um composto de formula I pode ser usado de uma forma conhecida per se como um principio ativo para a produção de tabletes com a seguinte composição: Por tablete
Principio ativo 200 mg
Celulose microcristalina 155 mg
Amido de milho 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropil metil celulose 2 0 mg
425 mg
Exemplo B
Um composto de formula I pode ser usado de uma forma conhecida per se como um principio ativo para a produção de cápsulas com a seguinte composição:
Por cápsulas Principio ativo 100.0 mg
Amido de milho 2 0.0 mg
Lactose 95.0 mg
Talco 4.5 mg
Estearato de magnésio 0.5 mg
220.0 mg
Claims (26)
1. Composto, caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (!) em que R1 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil; R2 é cicloalquil, arilalquil ou ariloxialquil; ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam R4 é 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, iso-propil, tert- butil, ciclopropilmetil, ciclopentilmetil, 3,3-dimetil- butil ou 1-ciclopropil-l-metil-etil; R5 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R6 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; R7 é hidrogênio, alquil, cicloalquil ou alcóxi; e seus ésters e sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é 2,2-dimetil-propil, 3- metil-butil, iso-propil, tert-butil, ciclopropilmetil ou ciclopentilmetil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 48</formula>
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 48</formula>
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 48</formula>
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e 2 ά h R juntos com os átomos de carbono C e C aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 49</formula>
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos com os átomos de carbono Ca e Cb aos quais eles estão anexados formam <formula>formula see original document page 49</formula>
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é metil.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é 2 , 2-dimetil-propil ou tert-butil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é 3-metil-butil.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados entre hidrogênio e metil.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5, R6 e R7 são hidrogênio.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser selecionado entre 3-(2,2-Dimetil-propil) -5,6,7,8,9,10-hexahidro- cicloocta [c]piridazina; (1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IS,8R)-5- (2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-tert-Butil -1,11,11-trimetil -3,4 -diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-(2, 2-Dimetil-propil) -6,6-dimetil -6,7-dihidro -5H- ciclopenta [c]piridazina; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-tert-Butil -6,6-dimetil -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; (1SR,8RS)-5-(3-Metil-butil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; (1SR,8RS)-5-tert-Butil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-1,11,Il-Trimetil -5-(3-metil-butil)-3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-Isopropil-l,11,11 -trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-Ciclopropilmetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; (1S, 8R)-5-Ciclopropilmetil-l,11,11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; 3-Ciclopropilmetil -6,6-dimetil -6,7-dihidro -5H- ciclopenta [c]piridazina; e (IS,8R)-5-Ciclopentilmetil-1,11,11 -trimetil -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser selecionado entre (1SR,8RS) -5-(2,2-Dimetil-propil) -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IS, 8R)-5-tert -Butil-1,11,11 -trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; 3-tert-Butil -6,6-dimetil -6,7-dihidro-5H-ciclopenta [c]piridazina; e (1S,8R)-1,11,Il-Trimetil -5-(3-metil-butil) -3,4-diaza - triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser selecionado entre (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propi1) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(3,3-Dimetil-butil) -1,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-tert-Butil-ll, ll-dimetil-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-tert-Butil-ll,ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -11, ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5 - (2,2-Dimeti1-propil) -6,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-(1-Ciclopropil-l-metil-etil) -3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5-Ciclopentilmetil-3, 4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR, 8S)-5-(2,2-Dimetil-propil) -1, 11, 11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11, 11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; (IR, 8S)-5-tert-Butil -1, 11, 11-trimetil -3, 4-diaza triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2(7),3,5 -trieno; e (IS,8R)-5-tert-Butil-8,11,11-trimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou 16, caracterizado por ser selecionado entre (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S, 8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -6-metil-3,4-diaza triciclo [6.2.1.0 2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (IR,8S)-5-tert-Butil -11,11-dimetil -3,4-diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1SR,8RS)-5- (2,2-Dimetil-propil) -11, ll-dimetil-3,4-diaza -triciclo [6.2.1.02'7] undeca -2,4,6 -trieno; (1S,8R)-5-(2,2-Dimetil-propil) -8,11,11-trimetil -3,4- diaza -triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2 (7),3,5 -trieno; e (IS, 8R)-5-tert-Butil -8 ,11,11-trimetil -3,4-diaza triciclo [6.2.1.O2'7] undeca -2(7),3,5 -trieno.
18. Processo para a preparação de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por compreender a reação de um composto de formula R3 com hidrazina; em que R1 a R4 são como definidos na reivindicação 1.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser usado como substância terapeuticamente ativa.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser usado na preparação de medicamentos para a profilaxia e terapia de enfermidades que são provocadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxisteróide deidrogenase 1.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e e um carreador terapeuticamente inerte.
22. Uso do composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão.
23. Uso do composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e profilaxia de diabetes Tipo II.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por ser fabricado conforme o processo descrito na reivindicação 18.
25. Método de tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, disordens metabólicas, dislipidemia e hipertensão, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
26. Método de tratamento e profilaxia de diabetes Tipo II, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06116596 | 2006-07-05 | ||
| EP06116596.5 | 2006-07-05 | ||
| PCT/EP2007/056347 WO2008003611A1 (en) | 2006-07-05 | 2007-06-26 | Alkyl-pyridazine derivatives as inhibitors of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1(11b-hsd 1) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0714200A2 true BRPI0714200A2 (pt) | 2012-12-25 |
Family
ID=38566130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0714200-5A BRPI0714200A2 (pt) | 2006-07-05 | 2007-06-26 | composto derivado de alquil-piridazina, processo para a sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica que compreende o mesmo, seu uso e mÉtodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7547697B2 (pt) |
| EP (1) | EP2044034B1 (pt) |
| JP (1) | JP4959794B2 (pt) |
| KR (1) | KR101089012B1 (pt) |
| CN (1) | CN101484428B (pt) |
| AR (1) | AR061806A1 (pt) |
| AU (1) | AU2007271273B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0714200A2 (pt) |
| CA (1) | CA2655692C (pt) |
| CL (1) | CL2007001945A1 (pt) |
| ES (1) | ES2391583T3 (pt) |
| IL (1) | IL196120A (pt) |
| MX (1) | MX2008016426A (pt) |
| NO (1) | NO20090009L (pt) |
| PE (1) | PE20080399A1 (pt) |
| RU (1) | RU2417989C2 (pt) |
| TW (1) | TWI329104B (pt) |
| WO (1) | WO2008003611A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200810862B (pt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US8501940B2 (en) | 2008-07-15 | 2013-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydrocinnoline derivatives |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| BR112014011581A2 (pt) * | 2011-11-14 | 2017-05-09 | Hoffmann La Roche | 1-piridazinil-hidroxiimino-3-fenil-propanos como agonistas de gpbar1 |
| EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050272036A1 (en) * | 2002-07-27 | 2005-12-08 | Barton Peter J | Ketones |
| TW200503994A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2007
- 2007-06-26 AU AU2007271273A patent/AU2007271273B2/en not_active Ceased
- 2007-06-26 CN CN2007800253323A patent/CN101484428B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-26 BR BRPI0714200-5A patent/BRPI0714200A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-26 EP EP07765621A patent/EP2044034B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-26 CA CA2655692A patent/CA2655692C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-26 ES ES07765621T patent/ES2391583T3/es active Active
- 2007-06-26 KR KR1020097002289A patent/KR101089012B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-26 JP JP2009517163A patent/JP4959794B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-26 RU RU2009103650/04A patent/RU2417989C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-26 WO PCT/EP2007/056347 patent/WO2008003611A1/en not_active Ceased
- 2007-06-26 MX MX2008016426A patent/MX2008016426A/es active IP Right Grant
- 2007-07-02 US US11/824,971 patent/US7547697B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-03 AR ARP070102974A patent/AR061806A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-04 PE PE2007000856A patent/PE20080399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-04 TW TW096124339A patent/TWI329104B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-07-04 CL CL200701945A patent/CL2007001945A1/es unknown
-
2008
- 2008-12-22 IL IL196120A patent/IL196120A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-23 ZA ZA200810862A patent/ZA200810862B/xx unknown
-
2009
- 2009-01-02 NO NO20090009A patent/NO20090009L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2655692A1 (en) | 2008-01-10 |
| US7547697B2 (en) | 2009-06-16 |
| EP2044034B1 (en) | 2012-08-22 |
| JP4959794B2 (ja) | 2012-06-27 |
| IL196120A0 (en) | 2009-09-01 |
| TWI329104B (en) | 2010-08-21 |
| TW200811115A (en) | 2008-03-01 |
| ES2391583T3 (es) | 2012-11-28 |
| IL196120A (en) | 2013-02-28 |
| RU2009103650A (ru) | 2010-08-10 |
| CN101484428A (zh) | 2009-07-15 |
| RU2417989C2 (ru) | 2011-05-10 |
| AU2007271273B2 (en) | 2011-09-01 |
| PE20080399A1 (es) | 2008-04-28 |
| WO2008003611A1 (en) | 2008-01-10 |
| CA2655692C (en) | 2012-01-03 |
| NO20090009L (no) | 2009-01-08 |
| JP2009541434A (ja) | 2009-11-26 |
| MX2008016426A (es) | 2009-01-19 |
| ZA200810862B (en) | 2009-12-30 |
| KR20090026214A (ko) | 2009-03-11 |
| KR101089012B1 (ko) | 2011-12-01 |
| EP2044034A1 (en) | 2009-04-08 |
| CN101484428B (zh) | 2011-11-16 |
| AR061806A1 (es) | 2008-09-24 |
| AU2007271273A1 (en) | 2008-01-10 |
| CL2007001945A1 (es) | 2008-02-08 |
| US20080009499A1 (en) | 2008-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0714200A2 (pt) | composto derivado de alquil-piridazina, processo para a sua preparaÇço, composiÇço farmacÊutica que compreende o mesmo, seu uso e mÉtodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades | |
| CA2612740C (en) | Pyridazine derivatives | |
| CN102089287B (zh) | 作为用于糖尿病的11β HSD1抑制剂的四氢噌啉类 | |
| HK1134087B (en) | Pyridazine derivatives as 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |