BRPI0714211A2

BRPI0714211A2 - derivados de mtki quinazolina

Info

Publication number: BRPI0714211A2
Application number: BRPI0714211-0A
Authority: BR
Inventors: Alexandra Papanikos; Eddy Jean Edgard Freyne; Peter Ten Holte; Marc Willems; Werner Constant Johan Embrechts; Laurence Anne Mevellec; Pierre Henri Storck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-12
Publication date: 2013-01-01
Also published as: CN101490060B; EP2044084B1; DK2044084T3; US8492377B2; ES2569428T3; JP2009542778A; AU2007274284A1; HK1132994A1; JP5744127B2; EA014779B1; BRPI0714211B8; US20100029627A1; WO2008006884A3; WO2008006884A2; MX2009000456A; BRPI0714211B1; CA2654583A1; JP2013249307A; AU2007274284B2; EA200970121A1

Abstract

MéTODO PARA A ETIQUETGEM LATERAL-PERIFéRICA DE RECIPIENTES. São objetos da presente invenção um método e um dispositivo para etiquetarem reipientes (1) no sentido periférico-lateral, em especial para a etiquetagem circuferencial de garrafs (1). Para isso, uma tira de etiquetas contínua (5) é impressa, em seguida cortada ao comprimento de forma a produzir a respectiva etiqueta (2), a qual é aplicada em volta do recipiente (1). De acordo com a invenção, são providas uma máscara de corte (4) e/ou uma máscara de impressão (4) para a etiqueta, com marcações angulares (13, 14), para a ativação dependente de ângulo de um dispoditivo de corte (2) e/ou um cabeçote de impressão (3), no sentido periférico (U) e/ou no sentido do eixo vertical (H) do recipiente (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS de MTKi quinazolinah.

A invenção refere-se a certos novos derivados de quinazolina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que possuem atividade anti- tumor e são, consequentemente, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também concerne processos para a fabrica- ção dos referidos derivados de quinazolina, composições farmacêuticas con- tendo-os e sua utilização em métodos terapêuticos, por exemplo, na fabrica- ção de medicamentos para uso na prevenção ou tratamento de doenças pro- Iiferativas celulares tal como ateroscierose, restenose e câncer no corpo humano ou animal.

Nos últimos anos, foi descoberto que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma porção de seu DNA em um oncogene, isto é, um gene que, em ativação, induz à formação de células de tumor malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Diversos tais onco- genes dão origem à produção de peptídeos que são receptores para fatores de crescimento. A ativação do complexo receptor de fator de crescimento subseqüentemente induz a um aumento em proliferação celular. É conheci- do, por exemplo, que diversos oncogenes codificam as enzimas de tirosina cinase e que certos receptores de fator de crescimento são também enzimas de tirosina cinase (Yarden e outro, Ann. fíev. Biochem., 1988 57,443; Larsen e outro, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13). O primeiro grupo de tirosina cinases 3 ser identificado surgiu de tais oncogenes virais, por exem- plo, pp60v-Src tirosina cinase (de outro modo conhecido como v-Src), e as correspondentes tirosina cinases em células normais, por exemplo, pp60c- Src tirosina cinase (de outro modo conhecido como c-Src).

As tirosinas cinases receptoras desempenham um importante papel na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação celular. Estas são enzimas grandes que unem a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento tal como fator de crescimento epidérmico (EGF) e uma porção intracelular que funciona como uma cinase para fosforilar aminoácidos de tirosina em proteínas e, portanto, para influenciar a proliferação celular. Várias classes de tirosina cinases re- ceptoras são conhecidas (Wilks, Advances In Câncer Research, 1993, 60, 43-73) com base em famílias de fatores de crescimento que ligam-se a dife- rentes tirosinas cinases receptoras. A classificação inclui tirosina cinases receptoras de classe I compreendendo a família de EGF de tirosina cinases receptoras tais como EGFR (ou Herl ou erbB1), HER2 (ou ErbB2), HER3 (ou ErbB3) e HER4 (ou ErbB4). Dentro destes receptores de Classe I, HER3 não tem atividade de tirosina cinase, porém retém a função de ligação de ligando e é competente para a transdução de sinal. A classificação também inclui as tirosina cinases receptoras de Classe Il compreendendo a família de insulina de tirosina cinases receptoras tal como a insulina e receptores de IGFI e receptor relacionado com a insulina (IRR) e tirosina cinases recepto- ras de Ciasse Ill compreendendo a família de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) de tirosina cinases receptoras tais como o PDGFa, PDGFB; e receptores de fator 1 de estimulação de colônia (CSF1).

É também conhecido que certas tirosina cinases pertencem à classe de tirosina cinases não-receptoras que são localizadas intraceíular- mente e estão envolvidas na transmissão de sinais bioquímicos tais como aqueles que influenciam a motilidade, disseminação e invasividade de célula de tumor, e subseqüentemente crescimento de tumor metastático (Ulkich e outro, Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen e outro, FASEBJ., 1992, 6, 3403-3409, Brickell e outro, Criticai Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401 -406, Bohlen e outro, Oncogene, 1993, 8 2025-2031, Courtneidge e outro, Semin. Câncer Biol., 1994, 5, 239- 246, Lauffenburger e outro, Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks e outro, BioEssays, 1996, 19,137-145, Parsons e outro, Current Opi- nion In CeIIBioIogy, 1997, 9, 187-192, Brown e outro, Biochimica et Biophy- sica Acta, 1996,1287,121-149 e Schlaepfer e outro, Progress in Biophysics e Molecular Biology, 1999, 71, 435-478). Várias classes de tirosina cinases não-receptoras são conhecidas incluindo a família Src tal como as Src, Lyn, Fyn e Yes tirosina cinases, a família Abl tal como Abl e Arg e a família Jak tal como Jak 1 e Tyk 2.

É sabido que a família Src de tirosina cinases não receptora é altamente regulada em células normais e na ausência de estímulos extrace- Iulares é mantida em uma conformação inativa. Entretanto, alguns membros da família Src, por exemplo, c-Src tirosina cinase, é freqüentemente signifi- cantemente ativada (quando comparado aos níveis celulares normais) em cânceres humanos comuns tais como câncer gastrointestinal, câncer de có- lon, retal, câncer de estômago (Cartwright e outro, Proc. NatL Acad. Sei; USA, 1990, 87, 558-562 e Mao e outro, Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), e câncer de mama (Muthuswamy e outro, Oncognen, 1995,11, 1801-1810). A família Src de tirosina cinases não receptoras foi também identificada em outros cânceres humanos comuns tal como cânceres de pulmão de célula não pequena (NSCLCS) incluindo adenocarcinomas e câncer de célula es- camosa do pulmão (Mazurenko e outro, European Journal of Câncer, 1992, 28, 372-7), câncer de bexiga (Fanning e outro, Câncer Research, 1992, 52, 1457-62), câncer esofágico (Jankowski e outro, Gut 1992, 33, 1033- 8), câncer da próstata, câncer ovariano (Wiener e outro, Clin. Câncer Research, 1999, A, 2164-70) e câncer pancreático (Lutz e outro, Biochem. e Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8). Como mais tecidos de tumor humanos são testados quanto à família Src de tirosina cinases não receptoras, é suposto que sua prevalência muito difundida será estabelecida. É também conhecido que o papel predominante de tirosina cina-

se não receptora c-Src é regular a montagem de complexos de adesão focai através da interação com um número de proteínas citopiásmicas incluindo, por exemplo, paxilina e cinase de adesão focai. Além disso, c-Src é acopla- do às séries de reação de sinalização que regulam o citoesqueleto de actina que facilita a motilidade celular. Igualmente, papéis importantes são desem- penhados pelas c-Src, C-Yes e c-Fyn tirosina cinases não-receptoras em sinalização mediada por integrina e em rompimento de junções de célula- célula dependente de caderina (Owens e outro, Molecular Biology of the Cell, 2000, LI, 51-64 e Klinghoffer e outro, EMBO Journal, 1999, 18, 2459- 2471). A motilidade celular é necessariamente requeridas para um tumor localizado progredir através dos estágios de disseminação dentro da corren- te sangüínea, invasão de outros tecidos e iniciação de crescimento de tumor metastático, Por exemplo, progressão de tumor de cólon de doença metastá· tica invasiva, localizada à disseminada foi correlacionada com atividade de tirosina cinase não receptora c-Src (Brunton e outro, Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham e outro, EMBO J, 1998,17, 81-92 e Verbeek e outro, Exp.

Cell Research, 1999, 248,531 -537).

Consequentemente, foi reconhecido que um inibidor de tais tiro- sina cinases não receptoras devem ser de valor como um inibidor seletivo de motilidade de células de tumor e como um inibidor seletivo da disseminação e invasividade de células de câncer mamário, induzindo à inibição de cres- cimento de tumor metastático. Em particular, um inibidor de tais tirosina ci- nases não receptoras deve ser de valor como um agente anti-invasivo para uso no refreamento e/ou tratamento de doença de tumor sólido. Suporte pa- ra este exame é fornecido pelo desenvolvimento de Herceptin® (Trastuzu- mab) e Gieevec™ (mesilato de imatinib), os primeiros exemplos de fármacos de câncer com base no alvo. Herceptin® (Trastuzumab) é alvejada contra Her2/neu, uma tirosina cinase receptora descoberta ser amplificada até 100 vezes em torno de 30% de pacientes com câncer de mama invasivo. Em experiências clínicas, Herceptin® (Trastuzumab) provou ter atividade antitu- mor contra o câncer de mama (Review by L.K. Shawer e outro, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in câncer therapy", 2002, Câncer Celi Vol.1, 117), e consequentemente forneceu a prova de princípio para terapia alve- jando as tirosina cinases receptoras. O segundo exemplo, Gieevec™ (mesi- lato de imatinib), desenvolvido contra a abelson tirosina cinase (Bcr-Abl), uma tirosina cinase citoplásmica constitutivamente ativa presente virtualmen- te em todos os pacientes com leucemia mielogenosa crônica (CML) e 15% a 30% de pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda. Em experiên- cias clínicas, Gieevec™ (mesilato de imatinib) mostrou uma eficácia espeta- cular com efeitos colaterais mínimos que induziram a uma aprovação dentro de 3 meses de submissão. A velocidade de passagem deste agente por meio de experiências clínicas e revisões reguladoras tornou-se um estudo de caso em rápido desenvolvimento de fármaco (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons Iearned from the development of an Abi tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous Ieukaemia.", 2000, J.Clin.Invest., 105, 3).

Descobrimos astualmente que surpreendentemente, certos deri- vados de quinazolina possuem potente atividade antitumor. Sem desejar implicar que os compostos descritos na presente invenção possuam ativida- de farmacológica, apenas em virtude de um efeito sobre um processo bioló- gico simples, acredita-se que os compostos fornecem um efeito antitumor por meio de inibição de uma ou mais das proteína cinases especificas de tirosina receptoras e não receptoras que estão envolvidas nas etapas de transdução de sinal que induzem à invasividade e habilidade migratória de células de tumor metastáticas. Em particular, acredita-se que os compostos da presente invenção forneçam um efeito antitumor por meio de limitação da família Src de tirosina cinases não receptoras, por exemplo, por inibição de uma ou mais de c-Src, c-Yes e c-Fyn,

É também conhecido que a enzima tirosina cinase não receptora c-Src está envolvida no controle de reabsorção óssea acionada por osteo- clasto (Soriano e outro, Cell 1991, 64, 693-702; Boyce e outro, J. Clin. In- vest, 1992, 90, 1622-1627; Yoneda e outro, J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791- 2795 e Missbach e outro, Bone, 1999, 24, 43749) . Um inibidor de tirosina cinase não receptora c-Src é, portanto, de valor na prevenção e tratamento de doenças ósseas tais como osteoporose, doença de Paget, doença metas- tática em hipercalcemia induzida por osso e tumor.

A fosforilação mediada por Fyn cinase da subunidade de NR2B de receptor de NMDA foi mostrada ser essencial para a manutenção de dor neuropática (Abe e outro, EurJ Neurosci, 2005, 22,1445-1454). Um inibidor de Fyn cinase é, portanto, de valor no tratamento de dor neuropática.

Os compostos da presente invenção são também úteis na inibi- ção da proliferação celular descontrolada que surge de várias doenças não malignas tais como doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide e doença do intestino inflamatória), doenças fibróticas (por exemplo, cirrose hepática e fibrose de pulmão), glomerulonefrite, esclerose múltipla, psoríase, reações de hipersensibilidade da pele, doenças de vaso sangüíneo (por e- xemplo, aterosclerose e restenose), asma alérgica, diabetes dependente de insulina, retinopatia diabética e nefropatia diabética.

Geralmente, os compostos da presente invenção possuem ativi- dade inibidora potente contra a família Src de tirosina cinases não recepto- ras, por exemplo, por inibição de c-Src e/ou c-Yes, embora possuindo ativi- dade inibidora menos potente contra outras enzimas tirosina cinase tais co- mo tirosina cinases receptoras, por exemplo, tirosina cinase receptora de EGF e/ou tirosina cinase receptora de VEGF. Além disso, certos compostos da presente invenção possuem substancialmente melhor potência contra a família Src de tirosina cinases não receptoras, por exemplo, c-Src e/ou c- Yes, do que contra a tirosina cinase receptora de VEGF. Tais compostos possuem potência suficiente contra a família Src de tirosina cinases não re- ceptoras, por exemplo, c-Src e/ou c-Yes, que podem ser utilizaedas em uma quantidade suficiente para inibir, por exemplo, c-Src e/ou c-Yes, embora demonstrando pouca atividade contra a tirosina cinase receptora de VEGF. Está descrito na US 2005/0009867 que certos derivados de 4-

(2,3-metilenodioxianilino)-3-cianoquinolina são úteis para a inibição de proli- feração celular dependente de Src. Não existe nenhuma descrição inclusa de quaisquer derivados de 4-(2,3-metilenodioxianilino)-3-quinazolina macro- ciclizado.

Está descrito na US 2005/0250797 que certas 7-alquinil-1,3-

benzodioxol-4-ila contendo quinazolinas ou 7-alquenil-1,3-benzodioxol-4-ila contendo quinazolinas são úteis no tratamento de doenças hiperproliferati- vas tais como câncer. Não existe nenhuma descrição inclusa de quaisquer derivados de 4-{2,3-metilenodioxianilino)-3-quinazolina macrociclizados. É consequentemente um objetivo da presente invenção, fornecer

outros inibidores de tirosina cinase úteis na fabricação de medicamentos no tratamento de distúrbios relacionados com a proliferação celular.

É também um objetivo da presente invenção fornecer inibidores de Fyn cinase úteis na fabricação de medicamentos no tratamento de dor neuropática.

Esta invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) às formas de /V-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e às formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que

Y representa -Ce-salquil-, -C,.5alquil-0-Ci-5alquil-, -CvsaiquiI-NR6- Ci.5alquil-, -Cvsalquil-NR7-CO-CvsaIquiI-, -C1-SaIquiI-NR7-CO-, -NR7-CO-C1. eaiquii-, -C,.3alquil-NR7-CO-Het1-, -CveaIquiI-NRe-Het2-, C1^aIquiI-CO-C1. eaiquil-, -CveaIquiI-CO-NR7- ou -CO-NR7-Ci-ealquil-; em particular Y repre- senta -Ca-aaiquii-, -Cvsalquil-O-Cvsalquil-, -C1-SalquiI-NR6-Ci-SaIquiI-, -Cv 5alquil-NR7-CO-C,.5alquil-, -C,.6alquil-NH-CO-, -NH-CO-C1-CaIquiI-, -C1- 3alquil-NH-C0-Het1-, -C1-BaIquiI-NRe-Het2-, C1-SalquiI-CO-C1-SaIquiI-, -C1- ealquil-CO-NH- ou -CO-NH-CveaIquiI-;

X' representa -O-, -0-Cv2alquii- ou -NR4-C1-SaIquiI-;

X2 representa uma ligação direta, -Cv2alquil-, -O-, -O-CvsaIquiI- ou -NR6-C1-SaIquiI-;

R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1^alquila, Het3,

Ar', Het3-O- ou Ar1-O-;

R2 representa hidrogênio, ciano, halo, C2.ealquenila, C2^alquinila, C3-7Cicloalquila ou Cvealquila em que a referida C26alquenila, C2-ealquinila, C3-7Cicloalquila ou Cvealquila são opcionalmente substituídas com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo; em particular R2 representa hidrogênio, ciano, halo ou C1^alquila opcional- mente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes se- lecionados de hidróxi ou halo;

R3 representa hidróxi; Cwalquilóxi; ou CMalquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het41 hidróxi, Cvialquilóxi-, halo, NR9R10, Cvialquil- O-Cf=OJ-O-, Ar2, NR11R12-CarboniIa, Het5-Carbonila e oxiranila;

R4 representa hidrogênio, Ar3-Sf=OJ2-, Ar3-Si=O)-, C,-4alquila, C2.4alquenila, C3-7CÍcloalquila, C2^alquinila, Cnalquilcarbonila ou C,. 4alquiloxicarbonil- em que a referida Cnalquila, C2^alquenila, C3- 7CÍcloalquila, C2-4alquinila, Cnalquiicarbonila ou Cnalquiloxicarbonil- é op- cionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Het6 ou fenila; em particular R4 representa hidrogênio, Cnalquila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que a referida Cnalquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

R6 representa hidrogênio, Ar3-Sf=OJ2-, Ar3-Sf=O)-, Cnalquila, C2.4alquenila, C3-7Cicloalquila, C2.4alquinila, Cnalquilcarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que a referida Cnalquila, C2^alquenila, C3. 7cicloalquila, C2.4alquinila, Cnalquilcarbonila ou Cnalquiloxicarbonil- é op- cionalmente substituído com Cnalquilóxi-, Het6 ou fenila; em particular R5 representa hidrogênio, Cnalquila, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ar3-Sf=OJ2- ou Hete- Ci-4alquilcarbonila ém que a referida Cnalquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

R6 representa hidrogênio, Ar4-Sf=OJ2-, Ar4-Sf=O)-, C,.4alquila, C2.4alquenila,

C3-7Cioloalquila, C2.4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquíloxicarbonil- em que a referida Cnalquila, C2.4alquenila, C^cicloalquila, C2^alquinila, Ci- 4alquilcarbonila ou Cnalquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com Ci- 4alquilóxi-, Het7 ou fenila; em particular R6 representa hidrogênio, Cnalquila, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ar4-Sf=OJ2- ou Het7-Ci.4aiquilcarbonila em que a refe- rida Cnalquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila; R7 representa hidrogênio, Ar4-Sf=OJ2-, Ar4-Sf=O)-, C,.4alquila,

C2-4alquenila, C3-Tcicloalquila, C2.4alquinila, Ci-4alquílcarbonila ou Ci- 4alquíloxicarbonil- em que a referida Cnalquila, C2^alquenila, C3- TCidoalquila, C2^alquinila, Cnalquilcarbonila ou Cnalquiloxicarbonil- é op- cionalmente substituído com Cnalquilóxi-, Het8 ou fenila; em particular R7 representa hidrogênio, Cnalquila, Het8-Cnalquila ou Ct-4alquiloxiCnalquila;

R8 representa hidrogênio, Ar5-Sf=Oj2-, Ar5-Sf=O)-, Cnalquila, C2.4alquenila, C3-7CÍoloalquila, C2JaIquiniIa, Cnalquilcarbonila ou Ci- 4alqui!oxicarbonii- em que a referida C1^alquila, C2.4aiquenila, C3. 7cicl0aiquiia, C2^alquinila, Cnalquilcarbonila ou Cnalquiloxicarbonil- é op- cionalmente substituído com Ci^alquilóxi-, Het8 ou fenila; em particular R8 representa hidrogênio, Cnalquila, Ai®-S(=0)r. Ar5-Si=O)-, Cv 4alquiloxicarbonila ou Het8-Cnalquiloxicarbonila;

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Het9; Het11-S(=0)2; Het"-S(=0)-; Cnalquila ou Cnalquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C1- „alquilóxi, Cnalquil-S(=0)2, halo, Het'0, Cnalquil-C(=0)-NR13-, Cnalquil- S(=0)2-NRm-, C,JaIquiI-S(^O)-NR"-, amino-C(=0)-NR15, mono- ou di(Cv 4aiquil)amino-C(=0)-NR16-, aminocarbonila, aminocarbonilóxi, mono- ou di(Cnalquil)aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonilóxi, Het12- oxicarbonila, Ci-4alquilóxi-Ci-4alquilóxi-, Het13-Carbonila; Ci.4alqull-S(=0)-Ci- 4alquil-NR17-C(=0)-; ou Cnalquil-S(=0)2-Cnalquil-NR'7-C(=0)-; R11 e R'2 cada um independentemente representa hidrogênio;

Ci.4alquila ou Cnalquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Cnalquilóxi, CMalquil-S(=0)- ou Ci- 4alquil-S(=0)2-;

R13 representa hidrogênio ou Cnalquila; R" representa hidrogênio ou Cnalquila;

R15, R16 e R17 cada um independentemente representa hidrogê- nio ou Cnalquila;

R18 e R13 cada um independentemente representa hidrogênio; Cnalquila ou Cnalquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Cnalquilóxi, CnaIquiI-Sf=O)- ou C1- 4alquil-S(=0)2-;

Het1 representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het1 é opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois OU mais substituintes selecionados de hidróxi, Cnalquila, Cnalquilóxi ou Cnalquiloxicarbonila;

Het2 representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het2 é opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substiíuintes selecionados de hidróxi, Ci.4alquila, Ci-4alquilóxi ou Ci-4alquiloxicarbonila;

Het3 representa morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pi- razolila, dioxolanila, tiazollla, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridiniia ou pirroiidinila em que a referida Het3 é opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidró- xi, C1^aiquiia1 C1^alquiloxi- ou Ci-4alquilsulfonila;

Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirroiidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila, furanila, tiomorfollnila, imidazolila ou pirazoli- dinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; C1^aiquila; a- mino; mono- ou di(Ci.4alquil)amino; CMalquil-S^Ofc-; Ci-4alquil-S(=0) -; Ci- 4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Cnalquil-C(=0)-NH-, Cnalquil-S(=0)2-, Ci-4alquil- S(=0)-, amino, mono- ou di(C,.4alquil)aminocarbonila, NR1eR19, aminocarbo- nila, C1^alquiloxi e mono- ou di(Ci^alquil)amlnocarbonila; C,^alquil-C(=0)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substitu- intes selecionados de hidróxi, Ci^alquilóxi, Ci^alquilsulfóxi e Ci- 4alquilsulfonila; ou com Ci^alquiloxicarbonila opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci- 4alquilóxi, C^alquilsulfóxi e Ci-4alquilsulfonila;

Het5 representa morfolinila, piperidinila, pirroiidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que a referida Het5 é op- cionaimente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituin- tes selecionados de C^alqulla; hidróxi; amino; mono- ou di(Ci.<alquil)amino; Cwalquil-S(=0)2; CnaIquiI-St=O) e C^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C1^alquil- C(=0)-NH-, Ci-4alquil-S(=0)2- e Ci-4alquil-S(=0);

Het6, Het7 e Hete cada um independentemente representa morfo- linila, piperazinila, piperidinila ou pirroiidinila em que as referidas Het6, Het7 e Hete são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecio- nados de hidróxi, amino, C1^aiquiia e C1^aiquiia substituído com um ou, on- de possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Ci- 4alquilóxi-;

Het9 · Het'0 cada um independentemente representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que as referidas Het9 e Het10 são opcionalmente substituídas com uma ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci^alquila; hi- dróxi; amino; mono- ou di(Cv4alquil)amino; CMalquil-S(=0)2; e Ci.4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona- dos de hidróxi, Ci-<alquil-C(=0)-NH-, C,-4alquil-S(=0)2- e C,-4alquii-S(=0); Het'1, Het12 e Het13 cada um independentemente representa

morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que as referidas Het11, Het12 e Het13 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, Ci-4alquila e Ci-4alquila substituídos com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Cnalquilóxi-;

Ar1 e Ar2 cada um independentemente representa fenila opcio- nalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Cnalquila, CMalquilóxi- ou amino;

Ar3, Ar4 e Ar5 cada um independentemente representa fenila op- cionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Cv4alquila, CMalquilóxi- ou amino.

Como utilizado nas definições anteriores e a seguir,

- C,.2alquila define metila ou etila;

- C1^alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de ca- deia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por

exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiietila, 2-metilpropila, 2,2-dime- tiletila e similares;

- C,.5alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de ca- deia linear ou ramificada tendo de 1 a 5 átomos de carbono tais como, por

exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, 1-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 2,2-dimetiletila e similares;

- C1^alquila é entendido incluir Ci.5alquila e os maiores homólo- gos destes tendo 6 átomos de carbono tais como, por exempío hexiia, 1,2- dimetilbutila, 2-metilpentila e similares;

- C,.7alquila é entendido incluir Ci.salquila e os maiores homólo- gos destes tendo 7 átomos de carbono tais como, por exemplo 1,2,3-

dimetilbutila, 1,2-metilpentila e similares;

- C3-Salquila define radicais de hidrocarboneto saturado de ca- deia linear ou ramificada tendo de 3 a 9 átomos de carbono tais como propi- la, butila, pentila, hexiia, heptila, octila, nonila e similares;

- Ci^alquilóxi define radicais de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1-metiletilóxi, 2-

metilpropilóxi e similares;

- Ci-ealquilóxi é entendido incluir Ci-^aIquilóxi e os maiores ho- mólogos tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1-metiletilóxi, 2- metilpropiióxi e similares;

Como aqui utilizado anteriormente , o termo (=0) forma uma

porção carbonila quando ligada a um átomo de carbono, uma porção sulfó- xido quando ligada a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxofre.

O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Como utilizado nos anteriores e a seguir, polihaloCi.6alquila como um grupo ou par- te de um grupo é definido como mono- ou polihalosubstituídoCi-ealquila, por exemplo metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila ou trifluorometila, 1,1-difluoro-etila e similares. No caso em que mais do que um átomos de halogênio são ligados a um grupo alquila, dentro da definição de polihaioCi^alquila ou polihaloCi.ealquila, eles podem ser os mesmo ou diferentes.

Os heterociclos como mencionados nas definições acima e a seguir, são entendidos incluir todas as possíveis formas isoméricas destes, por exemplo pirrolila também inclui 2H-pirrolila; triazolila inclui 1,2,4-triazolila e 1,3,4-triazolila; oxadiazolila inclui 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila; tiadiazolila inclui 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila; piranila inclui 2H- piranila e 4H-piranila.

Além disso, os heterociclos como mencionados nas definições acima e a seguir podem ser ligados ao restante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono de anel ou heteroátomo como apropriado. Des- se modo, por exemplo, quando o heterociclo é imidazolila, ele pode ser uma 1-imidazolila, 2-imidazolila, 3-imidazolila, 4-imidazolila e S-imidazolila; quan- do ele é tiazolila, ele pode ser 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila; quando ele é triazolila, ele pode ser 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,3,4-triazol-1-ila e 1,3,4-triazol-2-ila; quando ele é benzotiazolila, ele pode ser 2-benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5-benzotiazoiila, 6-benzotiazolila e 7-benzotiazolila.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencio- nados acima, são entendidos compreender as formas de sal de adição de ácido não tóxicas ativas terapeuticamente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. O último, pode convenientemente ser obtido por tra- tamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroáli- cos, por exemplo ácido hidroclórico ou hidrobrômico; sulfúrico; nítrico; ácidos fosfóricos e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, propanóicos, hidroxiacéticos, lácticos, pirúvicos, oxálicos, malôni- cos, sucínicos (isto é ácido butano-dióico), maléicos, fumáricos, málicos, tar- táricos, citricos, metanossulfônicos, etanossulfônioos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ciclâmicos, salicflicos, p-aminossalicílicos, pamóicos e similares .

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencio-

nados acima, são entendidos compreender as formas de sal de adição de base não tóxica ativa terapeuticamente que os compostos de fórmula (I) são capazes para formar. Exemplos de tais formas de sal de adição de base são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, cálcio, e também os sais com ami- nas farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, amônia, alquila- minas, benzatina, trometamina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoá- cidos, por exemplo, arginina, lisina. Ao contrário, formas de sal podem ser convertidas por tratamen- to com uma base apropriada ou ácido em ácido livre ou forma de base.

O termo sal de adição como utilizado também acima, compreen- de os solvatos que os compostos de fórmula (I) bem como os sais destes, são capazes para formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoola- tos e similares.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas como utilizado anteriormente, define as possíveis diferentes formas isoméricas bem como conformacionais que os compostos de fórmula (!) podem possuir. A menos que de outra maneira mencionada ou indicada, a designação química de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimica- mente e conformactonalmente isoméricas, referidas misturas contendo todos os diastereômeros, enantiômeros e/ou confôrmeros da estrutura molecular básica. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I)1 ambas em forma pura ou em mistura uma com a outra, são pre- tendidas ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são pretendidas ser inclusas no escopo da presente inven- ção.

As formas de W-óxido dos compostos de fórmula (I) são entendi- das compreender aqueles compostos de fórmula (I) em que um ou diversos átomos de nitrogênio são oxidados no assim chamado N-óxido.

Os nomes químicos dos compostos macrocíclicos da presente invenção foram gerados de acordo com as normas de nomenclaturas adota- das pelo Chemical Abstracts Service (CAS). No caso de formas tautoméri- cas, o nome da forma tautomérica representada da estrutura foi gerado. En- tretanto deve ficar claro para a presente invenção que a outra, forma tauto- mérica não representada é também incluída no escopo da presente inven- ção.

Um primeiro grupo de compostos de acordo com a presente in- venção, consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou mais das seguintes restrições aplicam-se;

Y representa -C3-SaiquiI-, -C,.5alquil-NR6-Ci-5alquil-, -C,.5alquil- NR7-CO-Ci-SaIquiI-, -C,.ealquil-NH-C0-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het1-, -C14BlquiI- NR8-Het2-;

-X1- representa -O-, ou -0-Ci-2alquil-; em particular X1 represen-

ta -O-;

-X2- representa uma ligação direta, -C^alquil- ou NR5-CvaaIquiI-;

R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, Ci^alquila, Het31 Het3-O- ou Ar1-O-; em particular R1 representa hidrogênio, ciano, halo ou Het3-O-;

R2 representa hidrogênio;

R3 representa hidróxi; Cnalquilóxi; ou Ciialquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het4, hidróxi, Ci.4alquilóxi-, halo, NR9R10, Ci-4alquil- 0-C(=0)-0- e oxiranila;

R5 representa hidrogênio, Cwalquila, Cnalquiloxicarbonil-, Ar3- S(=0)- ou Ar3-S(^O)?- em que a referida C1^alquiloxicarbonil- é opcional- mente substituído com fenila;

R6 representa hidrogênio, C1-4alquila ou Ci-4alquiloxicarbonil- em que o referido C1^alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila;

R7 representa hidrogênio ou Ci.4alquiia;

R8 representa hidrogênio, C,.„alquila, Ar5-Sf=O)-, Ar5-Si=OJ2- ou Ci.4alquiloxicarbonila; em particular R8 representa hidrogênio, Ci-4alquila ou Ar5-S(^O)2-;

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci-

4alquila ou Ci-4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C^alquitóxi, Ci.4alquii-S(=0), C1- 4alquil-S(=0)2, halo, ou Cnalquilóxi-Ci-4alquilóxi-; em particular R8 e R10 ca- da um independentemente representa hidrogênio; Cnalquila ou CMalquila substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona- dos de hidróxi, C1^aIquiWxi ou Cnalquil-S(=0)2;

Het1 representa pirrotidinila ou piperidinila em que a referida Het1 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substi- tuintes selecionados de hidróxi, ou Ci.4alquila; em particular Het1 representa pirrolidinila opcionalmente substituída com hidróxi ou Ci^alquila;

Het2 representa pirrolidinila ou piperidinila em que a referida Het2 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substi- tuintes selecionados de hidróxi, ou Ci.4alquila; em particular Het2 representa pirrolidinila opcionalmente substituída com hidróxi ou Ci.4alquila;

Het3 representa morfolinila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidini- la em que a referida Het3 é opcionalmente substituída com um ou, onde pos- sível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou Ci^alquila; em particular Het3 representa piperidinila opcionalmente substituída com hidróxi ou Ciwialquila;

Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona- dos de hidróxi; Ci.4alquiia; amino; Ci^alquil-S(=0)-; Ci^alquil-S(=0)2-; Ci- 4alquiia substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi e Ci.4alquil-C(=0)-NH-; ou com Ci-4alquil-C(=0)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substitu- intes selecionados de hidróxi, Ci^alquilóxi e Cnalquilsulfonila; em particular Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Ci- 4alquila; amino; Ci.4alquil-S(=0)-; Ci.4alquil-S(=0)2-; Ci.4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidró- xi e Ci.4alquil-C(=0)-NH-; ou com Ci-4alquil-C(=0)- opcionalmente substituí- do com Ci-4alquÍlsulfonüa;

Ar3 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcio- nalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, ou Ci^alquilóxi-; em particular Ar3 e Ar5 cada um independentemente representa fenila opcionalmente substituída com nitro.

Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que a seguinte restrição a- plica-se;

R3 representa hidróxi; Ci.4alquilóxi; ou Cnalquitóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het4, hidróxi, C,.„alquilóxi-, halo, NR9B'0, C1^alquil- 0-C(=0)-0-, Ar2, NR11R12-CarboniIa e Het5-Carbonila;

Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos do primeiro grupo em que a seguinte restrição aplica-se;

R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci^alquilóxi- substituído

com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het4, hidróxi, Cwalquilóxi-, halo, NR9R10, β Cv 4alquil-0-C(=0)-0-;

Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção, consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que um ou mais das seguin- tes restrições aplica-se;

Y representa -Cü-galquil-, -C1-SaIquiI-NRe-C1-SaIquiI- ou -C1-SaIquiI- NR7-CO-C1-SaIquiI-;

X1 representa -O-; Xz representa NR5-C1-ZaIquiI-;

R1 representa hidrogênio, halo ou Het3-O-;

R2 representa hidrogênio;

R3 representa hidróxi, C1^alquiloxi- ou Ct-jalquilóxi substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, C1^alquiloxi-, Cnalquiloxi-C1 ^alquilóxi e NR9R10;

R5 representa hidrogênio ou C1^alquila; em particular R5 repre- senta hidrogênio ou metila;

R6 representa hidrogênio ou C^alquila; em particular R6 repre- senta hidrogênio ou metila; R7 representa hidrogênio;

R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; C1- 4alquil-S(=0)-C,-.,alquil-C(=0)-; C1-4alquil-S(=0)2-C%-4alc!UÍI-C(=0)-; C1- 4alquila ou Ci^atquiía substituído com hidróxi;

Het3 representa piridinila opcionalmente substituída com Ci- 4alquila; em particular Het3 representa piridinila opcionalmente substituída com metila;

Het4 representa morfolinila, piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com hidróxi-Ci.4alquila ou Ci- 4alquil-S(=0)2-Ci-4alquil-;

Um outro grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) selecionados do grupo consistindo em;

etanol, 2-[metil[3-[(8,9,10,11,12,13,14,20-octaidro-13-metil-4,6-eteno[1,3]dioxolo '4,5-qjpirimido[4.5-blí6,1112lbenzox3diazaciclopentadecin-21-il)óxilprQpil1aminol- propanamida, 3-(metilsulfonil)-N-(3-[(8,9,10,11,12,13,14,20-octaidro-13-metil-4,6- e1eno[1,3]dioxolo[4,5-q]ptrimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecin-21-

il)6xilpropill-__

5,7-eteno- 1H-[t ,3]díoxolo[4,S-r]pirimido[4,5b][6,1,10,13]

benzoxatriazacicíoexadecina, 9,10,11,12,13,14,15,16-octaidro-15-metil-22-[3-(4-

metil-1 -piperaziniDpropóxil-___

5,7-eteno-rH-[1,3]dioxolo[4,5-r]pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxa triazacicloexadecina, 9,10,11,12,13,14,15,16-octaidro-22-[2-(2-metoxietoxi)

8tóxi1-15-metil-_____

etanol, 2-[metil[3-[(9,10,11,12,13,14,15,16-octaidro-15-metil-5,7-eteno-rH·

[1,3]dioxolo[4,5-r]pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazacicloexadecin-22-

il)6xi)propíl1aminol-__

5,7-eteno- r3«-[1,3]dioxolo[4,5-r]pirimido[4,5b][6,1,10,13]benzo xatriazacicloexadecin-13-ona, 1,9,10,11,12,14,15,16-octaidro-14,15-dlmetil-22-{3- (4-morfolinil)propóxi]-, (14S)- _

4.6-eteno[1,3]dioxolo[4,5-q]pirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina,

8,9,10,11,12,13,14,20-octaidro-21 -metóxi-16-[í6-metil-3-piridinil)áxi1-_

5.7-eteno- T3H-[1,3]dioxolo[4,5-r]pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriaza cicioexadecin-13-ona, 1,9,10,11,12,14,15,16-octaidro-22-[2-(2-metoxietoxi)etóxi]- 14,15-dimetil-, (14S)-_ 4.6-eteno[1,3]dioxolo[4,5-q]pirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecina,

16-bromo-8,9,10,11,12,13,14,20-octaidro-21-metóxi-__

5.7-eteno-JH-[1,3]dioxolo[4,5-r]pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriaza

Gicloexadecina, 9,10,11,12,13,14,1S,16-oclaldro-22-metóxi-12.15-dimetil-_

5,7-eteno- 13H-[ 1,3]dioxolo[4,5-r]plrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo hexadecin-13-ona, 1,9,10,11,12,14,15,16-octaldro-22-met6xi-14,1S-dimetil-, (14S)- 5,7-eteno-rH-[1,3]dioxolo[4,5-r]pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriaza cicloexadecin-22-ol, 9,10,11,12,13,14,15,16-oc1aidro-15-metil-_

8,9,10,11,12,13,14,20-octaidro-13-metil-21-f3-(4-metil-1-piperazinii)propóxi1-_

1-piperazineetanol, 4-[3-[(8,9,10,11,12,13,14,20-octaidro-13-metil-4,6-

eteno[1,3]dioxolo[4,5-q]pirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclo

pentadecin-21 -iQóxilpropill-_____

5.7-eteno- ÍH-[1,3Jdioxolo[4,5-r]pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriaza cicloexadecina, 9,10,11,12,13,14,15,16-octaidro-15-metil-22-[3-[4-(metilsulfonil)-1-

piperidinillpropóxil-_____

Outro grupo especial de compostos são:

aqueles compostos de fórmula (I) em que -X1- representa -O-; aqueles compostos de fórmula (I) em que -X2- representa -NR5- Ci.2alquila, em particular -N(CH3)-Ci-ZaIquiI-; - aqueles compostos de fórmula (I) em que R' é flúor, cloro ou

bromo;

aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é ciano; aqueles compostos de fórmula (I) em que R3está na posição 7 da estrutura de fórmula (I). - aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci-

4alquilóxi substituído com hidróxi e um substituinte selecionado de NR9R10 ou Het4-;

aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci- 4alquilóxi substituído com Ci-4alquilóxi-Ci.4alquilóxi; - aqueles compostos de fórmula (I) em que R3 representa Ci-

4alquilóxi, mais em particular metóxi; aqueles compostos de fórmula (1) em que R9 é hidrogênio ou metila e R10 representa Cnalquil-S^Ok-Cualquil-C^O)-, Cnalquila ou hidróxi-Ci^alquila; em particular aqueles compostos de fórmula (I) em que R9 é hidrogênio ou metila e R10 representa metil-S(=0)2-(CH2)2-C(=0)- ou hidróxi-Ci.4alquÍI-; mais em particular aqueles compostos de fórmula (I) em que R9 representa hidrogênio ou metila e R10 representa metil-S(=0)2- (CH2)2-Cf=O)- ou hidróxi-etil-;

aqueles compostos de fórmula (!) em que Het4 representa pipe- ridinila ou piperazinila em que a referida Het4 é substituída com metila ou hidróxietila.

aqueles compostos de fórmula (I) selecionados do grupo consis- tindo em

5,7-etanodiilideno- 13H-[ 1,3]dioxolol4,5-r]pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriaza

oicloexadecin-13-ona,1,9,10,11,12,14,15,16-octaidro-14,15-dimetil-22[(2S)-

Dxiranilmetóxi}-,(14S)-_

Em uma outra modalidade da presente invenção, o substituinte X2 está na posição 2', o substituinte R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4', o substituinte R2 está na posição 2 e o substituinte R3 na posi- ção 7 da estrutura de fórmula (I). Alternativamente, o substituinte X2 está na posição 3', o substituinte R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4', o substituinte R2 está na posição 2 e o substituinte R3 na posição 7 da estrutura de fórmula (I).

Os compostos desta invenção podem ser preparados por qual- quer um dos diversos processos sintéticos padrões comumente utilizados por aqueles versados na técnica de química orgânica e descritos por exem- plo nas seguintes referências; "Heterocyclic Compounds" - Vol. 24 (parte 4) ρ 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience ; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2), 362-368 (1993); J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1,2001,130-137.

Como também exemplificado na parte experimental a seguir, um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde - X1- representa -O- a seguir referido como os compostos de fórmula (3). Os referidos compostos são geralmente preparados iniciando do 6-acetóxi-4- cloro-7-metóxi quinazolina conhecido (IIt) que pode ser preparado de ácido verátrico comercialmente disponível e ácido 4-hidróxi-3-metóxi benzóico, respectivamente.

Acoplamento do último com benzodioxol-aminas substituídas adequadas (ΙΙΓ) sob condições padrões, por exemplo agitadas em 2- propanol em uma temperatura elevada variando de 40-1OO0C durante 3-12 h, fornece os compostos intermediários (IV') (Esquema 1). Esquema 1:

Vo « \ , o^W

o ^A Wv-XV^v" Y ΗΙ/Υ\>

JCÒ ♦ ^Vo — Icrt-

(IT) (mi V-^N* (IV)

V = hidrogênio ou um grupo protetor tai como por exemplo, grupos metilcar- boriila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquilsilila;

X21 Y, R1 e R2 são definidos como para os compostos de fórmula (I). Desproteção dos intermediários de fórmula (IV') como descrito

em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3' edição, 1998, seguida por fechamento de anel sob condições Mitsunobu fornece os compostos macroclclicos (1) da presente invenção (I), em que R3 representa metóxi (Esquema 2). Esquema 2:

o___χ'^,R1 HO-^ ,.Xi^rR' Υ-x!OrR'

V "N Vo HHVo / H1Vo

CXC"-COiC 'W.

V = hidrogênio ou um grupo protetor tal como, por exemplo, grupos metilcar- bonila, t-butila, metila, etila, benzila ou trialquilsilila;

X2, Y, R1 e R2 são definidos como para os compostos de fórmula (I).

Outra modificação do referido grupo metóxi fornece os compos- tos da presente invenção (I), em que R3 é diferente de metóxi (Esquema 3). Em resumo, os referidos compostos macrocíclicos de fórmula (1) são des- metilados utilizando condições conhecidas na técnica tais como por exemplo por aquecimento com Hl ou HBr concentrado. Exemplos específicos desta reação de desmetiiação são fornecidos nos exemplos A1k); A2i) & A5i) a seguir. Alquilação subsequente com um álcool apropriado sob condições conhecidas na técnica fornece os compostos da presente invenção em que R é diferente de metila (3). A alquilação é tipicamente realizada sob condi- ções Mitsunobu, tais como, por exemplo, fornecidas nos exemplos A11); A2k) & A5j) a seguir.

Esquema 3:

em que R representa C1.4 alquil- ou R representa Cn alquil substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de Het4, hi- dróxi, Cn alquilóxi-, halo, NR9R10, C,.4alquil-0-C(=0)-0-, Ai2, NR11R12- carbonila e Het5-Carbonila. Ar2, Het4, Het5, Y, X2, R1, R9, R10, R11 e R12 sâo definidos como para os compostos de fórmula (I) anteriormente.

Como exemplificado a seguir, um grupo particular de compostos são aqueles compostos de fórmula (3) em que R representa Cn alquila substituída com NR9R10 ou Het4 em que o referido Het4 é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio. Os referidos compostos de fór- mula geral (5), são geralmente preparados de acordo com o esquema de síntese 4 partindo dos compostos de fórmula geral (2). Esquema 4

γ-x2<VR' Υ-

/ ΗνΛΛρ DIAD1Ph3P1THF / ην^Λ»

10

15

O-(CH2)n-NR R

em que η = 1, 2, 3 ou 4; Y; X2; R1; R9 e R10 são definidos como para os com- postos de fórmula (I), ou R7 e Re tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados de um heterociclo em que o referido heterociclo é definido como Het4 para os compostos de fórmula (I) anteriormente.

Novamente, em uma primeira etapa o álcoo! (2) foi alquilado com um haloalquilálcool apropriado sob condições Mitsunobu1 seguido por uma aminação sob condições conhecidas na técnica.

Alternativamente ao acima, e em particular para aqueles com- postos de fórmula (5) em que a porção C1.4 alquila é também substituída com hidróxi-, os referidos compostos são preparados utilizando uma reação de adição nucleofílica partindo do análogo de oxirano 3' (Esquema 5) Esquema 5

..o Λ

Y- /

I

-X2n^V

O

HnAxO CW

N

N (3·)

HN

' OH

XV7V R1

,Vo

O-'

N

(6)

em que Y; X2; R1; Rs e R10 são definidos como para os compostos de fórmu- la (I), ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados de um heterociclo em que o referido heterociclo é definido como Het4 para os compostos de fórmula (I) anteriormente.

Esta reação é realizada utilizando condições conhecidas na téc- nica, tais como, por exemplo, fornecidas no exemplo B1 a seguir.

O fechamento de anel Mitsunobu como fornecido no Esquema 2 anteriormente, é particularmente útil para aqueles compostos de fórmula (I) em que X1 representa -O-; X2 representa NR5-Ci.2alquil-; e -Y- representa - Cm alquil- a seguir referido como os compostos de fórmula (7). Para os refe- ridos compostos, a amina de benzodioxoi substituída (12) é preparada dos 4-hidróxi-3-metóxi-2-nitro benzaldeídos conhecidos (8) em que X3 é hidrogê- nio de halogênio (Esquema β). Desmetilação utilizando condições conheci- das na técnica tais como por exemplo fornecidas no exemplo A7a) a seguir, isto é utilizando uma mistura de solventes adequados como piridina/ CH2CI2 na presença de AICI3 (anidroso), fornece o diálcool (9) (Esquema 6a) que após alquiiação com um alquilhaleto apropriado tal como dicloro- ou diiodo- metano, fornece os derivados de benzodioxoi de fórmula geral (10) (Esque- ma 6b). Esta reação de alquiiação, também conhecida como a reação Willi- amson, envolve o tratamento do haleto com um ferro de aróxido que é pre- parado por remoção de um próton dos álcoois utilizando por exemplo K2CO3 em DMF; KOH sólido em Me2SO; HgO e HBF4 em CH2CI2 ou um alcóxido terciário de cobre (I). Mais exemplos específicos são fornecidos nos exem- plos A7b) & A12b) a seguir.

Para introduzir o Iigador de C3-9 alquil etileno na molécula, uma aminação redutiva seguida por uma proteção opcional da amina livre no ca- so de uma amina primária foi utilizada (Esquema 6d), produz os derivados de nitrobenzodioxol de fórmula geral (11) (Esquema 6c). A reação de amina- ção redutiva é realizada utilizando condições conhecidas na técnica, em que o aldeído é tratado com uma amina primária ou secundária apropriada na presença de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, ou utilizando ou- tros agentes de redução tais como boroidreto de sódio, ironpentacarbonila, NaBH(OAc)3 e ácido fórmico em um solvente adequado tal como etanol ou dicloroetano. Mais exemplos específicos da aminação redutiva são forneci- dos nos exemplos A7c) & A12e).a seguir. A proteção opcional da amina po- de ser feita utilizando um grupo de proteção adequado tal como, por exem- plo, íerc-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila, como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3* edição, 1998.

Redução dos derivados de nitrobenzodioxol (11) (Esquema 6e) ultimamente produz as aminas de benzodioxolo de fórmula (12). Esta redu- ção é realizada utilizando condições padrões, por exemplo utilizando hidro- genólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(ll) (SnCI2, H2, E- tOH).

Esquema 6

C„--N«» Bti „s „0

* ò * 'VO^ 'Ύ1

(H)

Λ. Ét

NR'C„ — -OH\. NllC»'**

Γ YY

" ohW (W

em que η = 0 ou 1; Xi representa hidrogênio ou halo; R5 é definido como para os compostos de fórmula (I) anteriormente e R5' inclui a definição de R5 como definido para os compostos de fórmula (I) anteriormente e um grupo de proteção tal como por exemplo íerc-butiloxicarbonila ou benziloxicarboni- la.

Para aqueles compostos de fórmula (I) em que; o Iigador -X1YX2- compreende uma diamina ou uma amida, em particular para aqueles compostos em que X1 representa -O-; X2 representa NR6-Ci. 2alquil- e Y representa Ci.6alquil-NR6-Ci.5alquil-, Ci-5alquil-NR7-CO-Ci.5alquil- , Ci^alquil-NH-CO-, NH-CO-C^alquil-, C,.3alquil-NH-CO-Het'-, C^alquil- NR8-Het2-, Ci^aIquiI-CO-NH ou CO-NH-C1-SaIquiIa; a seguir referidos como os compostos de fórmula (Ia), um esquema de síntese alternativo (Esquema 7) para o fechamento de anel Mitsunobu foi aplicado.

Os intermediários de fórmula (V) são obtidos como descrito ante- riormente. Formação do éter correspondente (13a) é feita utilizando o alqui- Ihaleto aminado apropriado sob condições padrões, isto é utilizando a Rea- ção Williamson em que o haleto é tratado com um ferro de aróxido, que é preparado por remoção de um próton dos áicoois utilizando, por exemplo, K2CO3 em DMF; KOH sólido em Me2SO; HgO e HBF4 em CH2CI2 ou um al- cóxido terciário de Cobre (I). Um exemplo mais especifico é fornecido no exemplo A5e) a seguir. Desproteção seguida por fechamento de anel forne- ce os compostos alvos de fórmula (Ia). Desproteção é feita sob condições padrões, tais como por exemplo descritas em Protective Groups In Organic Synthesis por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3' edição, 1998. O fechamento de anel é uma formação de amida típica ou a substituição de um grupo hi- dróxi por uma amina.

A formação de amida é feita sob condições conhecidas na técni- ca, tais como por exemplo utilizando agentes de acoplamento para prosse- guir em boa produção em temperatura ambiente ou ligeiramente acima. A- gentes de acoplamento são aqueles que são normalmente utilizados em sín- tese de peptídeo tais como por exemplo dicicloexilcarbodiimida; N,N'- carbonildiimidazol, POCI3, isocianato de clorossulfonila, uma mistura de Bu3P e PhCNO e uma mistura de DIPEA e HBTU.

A substituição do grupo hidróxi com uma amina, isto é a conver- são de um álcool em uma amina é feita sob condições conhecidas na técni- ca, tais como, por exemplo, por tratamento com dibrometo de trifenilfosfina na presença de trietilamina ou por tratamento com trifenilfosfina na presença de bis(1 -metiletil)-diazeno-di-carboxilato. Esquema 7

Para aqueles compostos de fórmula (I) em que o Iigador -X1YX2- compreende uma diamina, em particular para aqueles compostos de fórmula (I) em que X1 representa -O-; X2 representa NR5-C,.2alquil- e Y representa C,.5alquil-NR6-C,.5alquil-ou C1-CaIquiI-NR8-Het2- como uma alternativa ao Esquema 7, intermediário (V) pode ser alquilado sob condições similares como descrito no Esquema 7 anteriormente, isto é utilizando a reação Willi- amson com uma alquila dihalogenada em vez disso. No intermediário desse modo obtido (15), o álcool desprotegido é primeiro convertido em uma amina secundária utilizando condições de reação similares como descrito no Es- quema 7 anteriormente, seguido por um fechamento de anel final que atual- mente consiste em uma reação de alquilação da amina secundária com o alquilhaleto presente na porção quinazolina. Novamente, esta reação de al- quilação é feita sob condições padrões tais como, por exemplo, em um sol- vente adequado como CH3CN na presença de iodeto de tetrabutilaamônio e Cs2CO3. Esta e outras condições de reação, são fornecidas em maiores de- talhes nos exemplos a seguir. Esquema 8

V-Os

'Y2-X2 d'

Halc

O

t

I

V-O,

Onde necessário ou desejado, qualquer uma ou mais das se-

guintes outras etapas em qualquer ordem podem ser realizadas: i remover quaisquer grupo(s) de proteção restantes;

ii converter um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em um outro composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste;

iii converter um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em um N-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto

de fórmula (I) ou uma forma protegida deste;

iv converter um N-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste;

ν converter um W-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste em outro W-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste; vionde o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de (R) e (S) enantiômeros, resolução da mistura é necessária para obter o enantiômero desejado.

ternárias e formas estereoquimicamente ispméricas destes podem ser con-

Compostos de fórmula (I), N-óxidos, sais de adição, aminas qua- vertidos em outros compostos de acordo com a invenção, utilizando proce- dimentos conhecidos na técnica.

Será apreciado por aqueles versados na técnica, que nos pro- cessos descritos acima, os grupos funcionais de intermediário e compostos macrocíclicos que são utilizados em uma próxima etapa de reação, podem necessitar ser bloqueados por grupos protetores.

Grupos funcionais, que são desejáveis para proteger, incluem hidróxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidro- xila, incluem grupos trialquilsilila (por exemplo terc-butildimetilsilila. terc- butildifenilsilila ou trimetilsilila), benzila e tetraidropiranila. Grupos protetores adequados para amino, incluem terc-butiloxicarbonila ou benziloxicarbonila. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem ésteres C(i-e) alquílicos ou benzílicos.

A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após uma etapa de reação.

Adicionalmente, os átomos de N em compostos de fórmula (I) podem ser metilados por métodos conhecidos na técnica utilizando CH3-I em um solvente adequado tal como, por exemplo, 2-propanona, tetraidrofurano ou dimetilformamida. Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos um

no outro, seguindo procedimentos conhecidos na técnica de transformação de grupo funcional dos quais, alguns exemplos são mencionados a seguir.

Os compostos de fórmula (i), podem também ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conheci- dos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de A/-óxido. A referida reação de N-oxidação, pode geralmente ser realizada reagindo-se o material de partida de fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)- oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxi- dos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidro- gênio, peróxidos de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi tais como, por exemplo, ácido benzeno- carboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, t-butil hi- droperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferio- res, por exemplo etanol e similares hidrocarbonetos por exemplo tolueno, cetonas, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorome- tano, e misturas de tais solventes.

Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I), podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci- dos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicos tais como cristalização fracional e técnicas cromatográficas, por exemplo distribuição de contra-corrente, cromatografia líquida e similares.

Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. For- mas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e dos referidos intermediários, podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separa- dos por métodos físicos tais como cristalização fracional ou técnicas croma- tográficas, por exemplo, distribuição de contra corrente, cromatografia Ifqui- da e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturas racê- micas primeiro convértendo-se as referidas misturas racêmicas com agentes de resolução adequados tais como, por exemplo, ácidos quirals, em misturas de sais diastereoméricos ou compostos; em seguida fisicamente separando as referidas misturas de sais diastereoméricos ou compostos por, por exem- pio, cristalização fracional ou técnicas cromatográficas, por exemplo, croma- tografia líquida e métodos similares; e finalmente convertendo os referidos sais diastereoméricos separados ou compostos nos enantiômeros corres- pondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras, podem também ser obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos interme- diários apropriados e materiais de partida, contanto que as reações interme- diárias ocorram estereoespecificamente.

Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários, envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral.

Alguns dos intermediários e materiais de partida como utilizados nos procedimentos de reação mencionados anteriormente, são compostos conhecidos e podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser prepara- dos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

Como descrito na parte experimental a seguir, o efeito inibitório de crescimento e atividade antitumor dos presentes compostos foram de- monstrados in vitro. em ensaios enzimáticos sobre as tirosinas cinases re- ceptoras tais como por exemplo EGFR, Abl1 Fyn1 Flt1, Hck ou a família de Src cinase tais como por exemplo Lyn, Ves e c-Src. Em um ensaio alternati- vo, o efeito inibitório de crescimento dos compostos foi testado em várias linhagens de célula de carcinoma, em particular na linhagem de célula de carcinoma ovariano SKOV3 e a linhagem de célula de carcinoma escamoso A431 utilizando ensaios de citotoxicidade conhecidos na técnica tais como MTT.

Consequentemente, a presente invenção fornece os compostos de fórmula (I) e seus W-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas para uso em terapia. Mais particular no tratamento ou prevenção de doenças mediadas por proliferação celular. Os compostos de fórmula (I) e seus /V-óxidos farma- ceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e as formas estereoquimicamente isoméricas podem a seguir ser referidos como com- postos de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção, são particularmente

úteis como um inibidor seletivo da motilidade de células de tumor e como um inibidor seletivo da disseminação e invasividade de células de câncer de mamífero resultando em inibição de crescimento de tumor metastático. Con- sequentemente, foi reconhecido que um inibidor de tais tirosinas cinases não receptoras, deve ser de valor no tratamento de cânceres humanos comuns tais como câncer gastrointestinal, por exemplo câncer de cólon, retal e es- tômago; câncer de mama; cânceres de pulmão de célula não pequena, tais como adenocarcinomas e câncer de célula escamosa do pulmão; câncer de bexiga; câncer esofágico; câncer da próstata; câncer ovariano; e câncer pancreático. Um inibidor de uma tirosina cinase não receptora também seria útil na prevenção e tratamento de proliferação celular incontrolada que se origina de várias doenças não malignas tais como doenças ósseas (por e· xemplo osteopetrose, doença de Paget, doença metastática em osso e hi- percalcemia induzida por tumor), doenças inflamatórias (por exemplo artrite reumatóide e doença do intestino inflamatória), doenças fibróticas (por e- xemplo cirrose hepática e íibrose de pulmão), gIomeruIonefrite1 esclerose múltipla, psoríase, reações de hipersensibilidade da pele, doenças do vaso sangüíneo (por exemplo aterosclerose e restinose), asma alérgica, diabetes dependente de insulina, retinopatia diabética e nefropatia diabética.

Em vista da utilidade dos compostos de acordo com a invenção, um método de tratar um distúrbio proliferativo celular tais como aterosclero- se, restenose e câncer é fornecido, o método compreendendo administrar a um animal em necessidade de tal tratamento, por exemplo, um mamífero incluindo humanos, sofrendo de um distúrbio proliferativo celular, uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção.

O referido método compreendendo a administração sistêmica ou

tópica de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a inven- ção, aos animais, incluindo humanos. Alguém versado na técnica reconhe- cerá que, uma quantidade terapeuticamente eficaz da família Src de inibido- res de tirosina cinase não receptora da presente invenção, é a quantidade suficiente para induzir o efeito inibitório de crescimento e que esta quantida- de varia entre outras coisas, dependendo do tamanho, do tipo da neoplasia, da concentração do composto na formulação farmacêutica, e da condição do paciente. Geralmente, uma quantidade de inibidor de Src é administrada como um agente terapêutico para tratar distúrbio proliferativo celular tais como aterosclerose, restenose e câncer, será determinada caso a caso por um médico assistente.

Geralmente, uma dose adequada é uma que resulta em uma concentração do inibidor de Src no sítio de tratamento na faixa de 0,5 nM a 200 μΜ, e mais habitualmente 5 nM a 10 μΜ. Para obter estas concentra- ções de tratamento, um paciente em necessidade de tratamento, mais pro- vavelmente será administrada entre 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corpo- ral, em particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Como obser- vado acima, as quantidades acima podem variar em uma base de caso a caso. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a inven- ção são preferível mente formulados antes da admissão. Como descrito aqui abaixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedi- mentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e facilmente dis- poníveis.

Devido a seus altos graus de seletividade como inibidores de Src, os compostos de fórmula (I) como definidos acima, são também úteis para marcar ou identificar o domínio de cinase dentro dos receptores de tiro- sina cinase receptora. Para este propósito, os compostos da presente inven- ção podem ser rotulados, em particular substituindo-se, parcialmente ou completamente, um ou mais átomos na molécula por seus isótopos radioati- vos. Exemplos de compostos rotulados de interesse são aqueles compostos tendo pelo menos um halo que é um isótopo radioativo de iodo, bromo ou flúor; ou aqueles compostos tendo pelo menos um átomo 11C ou átomo de trítio.

Um grupo particular consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que R1 é um átomo de halogênio radioativo. Em princípio, qualquer composto de fórmula (I) contendo um átomo de halogênio está propenso a radiorrotulagem substituindo-se o átomo de halogênio com um isótopo ade- quado. Radioisótopos de halogênio adequados para este propósito são iode- tos radioativos, por exemplo, 122I, 123I, 125I, 131I; brometos radioativos, por e- xemplo 75Br, 76Br177Br e 82Br, e fluoretos radioativos, por exemplo 18F. A in- trodução de um átomo de halogênio radioativo pode ser realizada por uma reação de permuta adequada ou utilizando-se qualquer um dos procedimen- tos como descrito anteriormente para preparar derivados de halogênio de fórmula (I). Outra forma de interesse de radiorrotulagem é por substituição de um átomo de carbono por um átomo 11C ou a substituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de trítio.

Portanto, os referidos compostos radiorrotulados de fórmula (!)

podem ser utilizados em um processo de especificamente marcar sítios re- ceptores em material biológico. O referido processo compreende as etapas de (a) radiorrotular um composto de fórmula (I), (b) administrar este compos- to radiorrotulado ao material biológico e subseqüentemente (c) detectar as emissões do composto radiorrotulado. Alternativamente, os compostos são rotulados com isótopos es-

táveis. Nesta forma de rotulagem, os isótopos naturalmente abundantes de hidrogênio, carbono e nitrogênio (1H, '2C e 14N) são substituídos com isóto- pos estáveis destes elementos (2H [deutério], '3C e '5N, respectivamente). Rotulagem com isótopos estáveis é utilizada para dois propósitos principais: - Incorporação de isótopos estáveis em proteínas, carboidratos e

ácidos nucléicos facilita sua determinação estrutural no nível atômico. - Estudos metabólicos explorando a massa aumentada de compostos rotu- lados com isótopos estáveis

O termo material biológico é pretendido compreender cada tipo de material que tem uma origem biológica. Mais em particular, este termo refere-se às amostras de tecido, plasma ou fluidos corporais porém também aos animais, especialmente animais de sangue quente, ou partes de animais tais como órgãos.

Quando utilizados em ensaios in vivo, os compostos radiorrotu- lados são administrados em uma composição apropriada a um animal e a localização dos referidos compostos radiorrotulados é detectada utilizando técnicas de imagem, tais como, por exemplo, Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único (SPECT) ou Tomografia de Emissão de Pósitron (PET) e similares. Desta maneira, a distribuição aos sítios receptores parti- culares em todo o corpo pode ser detectada e órgãos contendo os referidos sítios receptores podem ser visualizados pelas técnicas de imagem mencio- nadas anteriormente. Este processo de imagem de um órgão administrando- se um composto radiorrotulado de fórmula (!) e detectando como emissões do composto radioativo também constitui uma parte da presente invenção.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para tratar quaisquer dos distúrbios proliferativos celulares anteriormente mencionados ou indicações.

A quantidade de um composto de acordo com a presente inven- ção, também referida aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para obter um efeito terapêutico, de fato, variará com o composto particular, a rotina de administração, a idade e condição do recipiente, e a doença ou distúrbio particular sendo tratado. Uma dose diária adequada seria de 0,01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, em particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Um método de tratamento pode também incluir adminis- tração do ingrediente ativo em um regime entre uma e quatro ingestões por dia.

Ao mesmo tempo em que é possível para o ingrediente ativo ser administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição far- macêutica. Consequentemente, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção, juntamente com um diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável. O veículo ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério aos recipientes destes.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser pre- paradas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de fármacia, por exemplo, utilizando métodos tais como aqueles descritos em Gennaro e ou- tro. Remington's Pharmaceutical Sciences (18' ed., Mack Publishing Com- pany, 1990, veja especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, em forma de base ou forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições far- macêuticas são desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração sistêmica tal como administração oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica tal como por meio de ina- lação, um spray de nariz, gotas oculares ou por meio de um creme, gel, xampu ou similares. Por exemplo, na preparação das composições em for- ma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixi- res e soluções: ou veiculos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, a- gentes lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes β similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade em administra- ção, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso, veículos farmacêuticos sólidos são obviamen- te empregados. Para composições parenterais, o veículo habitualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução de salina, solução de glicose ou uma mistura de solu- ção de salina e glicose. Suspensões injetáveis podem também ser prepara- das em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Nas composições adequadas para admi- nistração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores pro- porções, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significantes na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ajudar a preparação das composições desejadas. Estas composi- ções podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on ou como um ungüento.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas anteriormente mencionadas, em forma unitária de dosagem para facili- dade de administração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosa- gem como utilizada na especificação e reivindicações anexas refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo cal- cuIada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o ve- ículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unitárias de dosa- gem são comprimidos (inciuindo comprimidos marcados ou revestidos), cáp- sulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e múltiplos segregados des-

Λ/,AAdimetiIformamida1 'EtOAc' significa acetato de etila, 'MgSOV significa sulfato de magnésio, 'NaBH(OAc)3' significa triacetoxiboroidreto de sódio, 'CHsClg' significa d icioro metano,. 'NaaSOV significa, sulfato de sódio, 'CHaQH1 significa metanol, 'DMA' significa dimetilacetamida, 'NaBH4' significa tetrai- droborato (1-) dê sódio, 'NaHCOa' significa sal de monossódio de ácido car- bônico, 'DiAD' significa ácido diazenodicarboxílico de bis(1-metiletil) éster, 'Et3N' significa trietilamina, 'DIPEA' significa N-etil-W-(l-metiietil)- 2-pro- panamina, 'K2CO3' significa carbonato de potássio, 'DIPE' significa éter dii- sopropílico, 'EtOH' significa etanol, 'HBTU' significa 1-[bis(dime- tilamino)meti}enoj-1 H-benzotriazoliohexafluorofosfato{1 -)3-óxido, 'HCTUh significa 1 -[bis(dimetÍlamino)metileno]-5-cloro-1 H-benzotriazoliohexaf Iuor- ofosfato(1-)-3-óxido, 'CS2CO3' significa carbonato de césio, 'Et2O' significa éter dietílico, 'CHCb' significa clorofórmio, 'AICI3' significa cloreto de alumí- nio, 'NaOCH3' significa metanol, sal de sódio, 'NaH3PO4' significa ácido fos- fórico, sal de monossódio, 'HCI' significa monoidrocloreto. A. Preparação dos compostos da presente invenção e seus intermediários Exemplo A1

a) Preparação do composto A1

tes.

Parte experimental

A seguir, o termo THF significa tetraidrofurano, 'DMF' significa Metil lítio {0,0389 mol) foi adicionado gota a gota a -78°C a uma

solução de ácido carbâmico de éster de (5-bromo-1,3-benzodioxol-4-il)-1,1- dimetiletila (0,0389 mol) em THF (150 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agi- tada durante 15 minutos. Butil Ktio (0,0778 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de DMF (0,389 mol) em THF (50 ml) foi adicionada a -78°C. A mistura foi agitada durante 1 hora, vertida em gelo a -78°C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa- rada, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 16 g do composto A1.

foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (160 ml) e agitados a temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C e ácido acético (4,35 mi) foi adicionado dentro 5 minutos. NaBH(OAc)3 (75,5 mmols) foi adi- cionado em porções e agitação a O0C foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 17 horas, vertida em uma solução de NaHC03 aquosa saturada e extraída duas vezes com CHgCI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtra- das e o solvente foi evaporado, produzindo 15 g (óleo claro) do composto A2, empregado sem purificação na próxima etapa.

c) Preparação do composto A3

10

b) Preparação do composto A2

Composto A1 (37,7 mmols) e 5-amino-1-pentanol (75,6 mmols)

Uma solução do composto cru A2 (2,26 mmols) em CH2CI2 se- co (10 ml) foi resfriada a 0°C. l-[[(Fenilmetoxi)carbonil]óxi]-2,5- pirroíidinadiona (2,49 mmols) foi adicionado em porções. A mistura foi agita- da durante 30 minutos a 0°C em seguida durante uma hora a temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre CH2CI2 e água. A camada orgânica separada foi secada (Na2SC>4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: EtOAc/hexano 1:1 a 2:1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,900 g (81,8%, espuma incolor) do composto A3.

HPLC analítico: Método 2 (veja parte 'Identificação de composto', método 2), temperatura ambiente = 4,68 (89%). APCI-MS: 487 ([M+HD, 387 ([M+H- BocD1150(100).

(7,5 ml) foi tratada com uma solução de HCI (4M in dioxano) (37 ml). A mis- tura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante cerca de 2 horas, em seguida vertida em uma mistura de gelo e água. Está mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO1O, fil- trada e concentrada, produzindo 1,68 g do composto A4, empregada sem qualquer purificação na próxima etapa. e) Preparação do composto A5

Uma solução do composto cru A4 (26,2 mmols) em acetonitrila (130 ml) foi tratada com acetato de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol (éster) (26,2 mmols). A mistura foi aquecida para 85°C durante 1,5 horas. A mistura

d) Preparação do composto A4

A 0°C uma solução do composto A3 (3,90 mmols) em CH2CI2 foi resfriada a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi secado a vácuo (18 g de óleo verde e espuma) e foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna fiash em sílica-gel (eluente: CH2CyCH3OH 100:0 a 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 14,0 g (89%) do composto A5.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,71 (98%). APCI-MS: 603 (100, [M+HD

ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,83 mmol) e aquecida du- rante 3 horas a 90 - 95°C. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seguida por uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (Na2SOi), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de croma- tografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,041 g (40%, es- puma incolor) do composto A6.

APCI-MS: 621 (100, [M+HD (medido de acordo com o método MS descrito no procedimento geral C da parte 'identificação de composto') g) Preparação do composto A7

f) Preparação do composto A6

Uma solução do composto A5 (0,166 mmol) em DMA seco (1

Uma solução do composto cru A6 (0,83 mmol) em CH3OH (5 ml) foi tratada com uma solução de HCI aquosa concentrada (0,21 ml) e a mistu- ra reacional foi aquecida durante 60°C durante 6 horas. O solvente foi eva- porado. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaHC03 aquo- sa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução de NaCI aquosa saturada, em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,440 g (94%) do composto A7. h) Preparação do composto A8

Uma solução do composto A7 (0,35 mmol) em DMA (10 ml) foi adicionada a 65°C dentro de 6 horas a uma mistura de Cs2CO3 (0,00107 mmol) em DMA (4 ml). A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e ge- lo/água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (SI-60 (230 - 400 MESH; eluente: hexano/EtOAc 100:0 a 0:100, em seguida CH2CyCH3OH 100:0 a 96:4)). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,167 g do composto A8. HPLC analítico: Método 11, temperatura ambiente = 3,66 (98%). APCI-MS: 543 (100, [M+H]+).

i) Preparação do composto A9 e composto A10

Composto A9 CompostoAIO

Uma mistura do composto A8 (0,21 mmol) e uma solução de HBr aquosa a 48% (2 ml) foi agitada durante 15 minutos a 80°C. Após adi- ção de 2-propanol (1 ml), agitação foi continuada a 80°C durante 20 minutos. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, la- vada com uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (Na2SOi), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 a 95:5). As fra- ções de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,042 g (48%, pó claro) do composto A9.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,94 (97%). APCI-MS: 409 (100, [Μ+ΗΓ). Uma suspensão do composto A9 (0,05 mmol) em 2-propanol (2

ml) foi tratada com uma solução de HBr aquosa a 48% (0,2 ml) e evaporada. O resíduo foi coevaporado duas vezes de 2-propanol. Ele foi em seguida suspenso em 2-propanol/Et20 1:1, filtrado e secado a vácuo, produzindo 0,027 g (42% total; pó claro) do composto A10 como um sal de hldrobrometo (.2HBr>.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,70 (99%). APCI-MS: 409 (100, [M+H]*).

j) Preparação do composto A11

Uma mistura do composto A9 (0,50 mmol), formaldeído (0,030 g, 1,0 mmol) e NaOCH3 (0,135 g, 2,5 mmols) foi tratada com CH3OH (4 ml) e THF (2 ml). A solução foi agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. NaBH4 (0,038 g, 1,0 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada durante horas. A mistura foi distribuída entre CH2CI2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,215 g (produção quantitativa) do composto A11.

Ponto de fusão > 230°C, dec. HPLC analítico: Método 1, tempe- ratura ambiente = 3,04 (95%). APCI-MS: 423 (100, [M+H]*). 'H-RMN (DM- SO-d6): 9,44 (s, NH), 8,42 (S, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 6,03 (s, 2 Η), 4,42 (br. t, OCH2), 3,93 (s, OCH3), 3,41 (br. s, 2 H), aproxima- damente 2,5 ( 2 H), 1,97 (s, NCH3), 1,77 (br. m, 4 H), 1,48 (br. m, 2 H). k) Preparação do composto A12

mmol), sulfóxido de sódio (NaaS) nonaidraío (6,16 mmols) em DMF (5 ml) foi aquecida em um despositivo de microondas a 150°C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi dividida entre CH2Cfe e uma solução de NaHC03 aquo- sa saturada e água. A camada orgânica separada foi secada (Na2SCXt), fil- trada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna flash em sílica-gel (CH2Cl2/CH3OH 100:0 a 92:8). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,116 g de pó amarelo) foi suspenso em Et2O, sonicado (por exemplo em um banho ultra-sônico) durante 10 minutos, filtrada, e secada a vácuo. Um pó amarelo (0,090 g) foi obtido o qual foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 a 92:8). As frações de pro- duto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,074 g (29,4%, sólido amarelo) do composto Al 2.

temperatura ambiente = 1,22 (99%). APCI-MS: 409 (100, [M+H]+). 1H-RMN (DMSO-d6): 10,30 (br. s, OH), 9,39 (s, NH), 8,35 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,76 (s, 2 H), 6,02 (s, 2 H), 4,42 (br. t, OCH2), 3,41 (br. s, 2 H), ca. 2,5 (2 H), 1,97 (s, NCH3), 1,79 (br. m, 4 H), 1,49 (br. m, 2 H).

Uma mistura do composto A11 (0,62 mmol), cloreto de lítio (6,16

PONTO DE FUSÃO > 230°C, dec. HPLC analítico: Método 1,

I) Preparação do composto A13

o Uma mistura do composto A12 (0,16 mmol) e trifenilfosfina (0,24

10

15

20

mmol) foi secada (a vácuo) e tratada com THF (2 ml). (2R)-oxiranometanol (0,17 mmol) foi adicionado. Uma solução de ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(l-metiletil) (0,17 mmol) em THF (1,3 ml) foi lentamente adicio- nada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante V/z horas, em seguida trifenilfosfina adicional (0,24 mmol), (2Ft)-Oxiranometanol (0,00017 mo!), e ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(l-metiletil) (0,17 mol) fo- ram adicionados. Agitação foi continuada durante V/z horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de co- luna flash em sílica-gel (eluente: CH2CyCH3OH de 100:0 a 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,094 g do composto A13 (configuração S). Exemplo A2

a) Preparação do composto A14

Ao composto A1 (37,7 mmols) dissolvido em 1,2-dicloroetano (160 ml) foi adicionado 2-(metilamino)etanol (75,4 mmols) e ácido acético (17,5 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora em seguida resfriada a O0C. NaBH(OAc)3 (75,5 mmols) foi adicionado gota a gota, a mistura reaclonal foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agi- tação foi continuada durante 18 horas. A mistura foi dividida entre CH2CI2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo. Este produziu um sólido branco que foi secado a vácuo, produzindo 12,07 g (99%) do composto A14.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,00 (10 0%). APCI-MS: 325 (100, [M+Hf).

b) Preparação do composto A15 Q 2HC1

A O0C1 uma Solução de HCI (4M em dioxano) (7,5 ml) foi adicio- nada a uma solução do composto A14 (1,54 mmoi) em CH2Cfe seco(5 ml). A mistura foi agitada durante uma hora a 0°C, em seguida durante uma hora a temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi tra- tado com EtiO (10 mi), sonicado durante 10 minutos, agitado durante 30 mi- nutos, e filtrado. O sólido foi secado a vácuo, produzindo 460 mg (quantitati- va, pó branco) do composto A15 como um sal de cloridrato (.2HCI).

tato de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol (éster) (22,0 mmols) foram suspensos em acetonitrila seco (170 ml) e aquecidos ao refluxo durante 90 minutos (a- pós 60 minutos ocorreu uma solução laranja clara). A solução foi resfriada e vertida em uma mistura de CHaCIa e uma solução de NaHCOa aquosa satu- rada. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa extraída com CH2CI2. As fases orgânicas foram lavadas (solução de NaCI aquosa saturada.), secadas (Na2SO4)1 filtradas, e concentradas. O produto cru foi evaporado de CH2CI2 e tratado com Et20/hexano 1:1 (100 mi), sonicado e agitado para produzir um sólido fino que foi filtrado e secado a vácuo, produzindo 9,6 g (99%) do composto A16.

10

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 1,72 (96%). APCI-MS: 225 ([M+H]+), 150 (100).

c) Preparação do composto A16

Sob uma atmosfera inerte, composto A15 (21,9 mmols) e ace-

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,76 (92%). APCI-MS: 441 (100, [M+H]+). d) Preparação do composto A17

Uma solução de HCI aquosa a 32% (3 ml) foi lentamente adicio- nada a uma suspensão do composto A16 (4,54 mmol) em CH3OH (30 ml). A solução marrom resultante foi agitada durante 2,5 horas a 65°C. A mistura foi dividida entre CH2CI2 e uma solução de NaHC03 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo, produzindo 1,62 g (89,5%, pó incolor) do composto A17. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,56 (95%). APCI-MS: 399 (100, [M+H]*).

e) Preparação do composto A18

Uma mistura do composto A17 (4,84 mmols) e K2CO3 (9,69 mmol) foi secada a vácuo durante uma hora, em seguida dissolvida em DMF seco (37 ml) e agitada a temperatura ambiente durante uma hora. 1,3- Dibromopropano (9,69 mmols) foi adicionado gota a gota dentro de 5 minu- tos e agitação da mistura foi continuada durante 15 horas. A mistura foi divi- dida entre EtOAc e uma solução de NaHC03 aquosa meio saturada. A ca- mada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi dividido entre água e uma solução de NaCI aquosa satura- da. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo, seguido por purificação através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel Si-60 (malha de 230 - 400) (eluente: CH2CI2ZCH3OH 97:3 em se- gulda CH2CI2/CH3OH 97:3 com solução de NH3 aquosa saturada a 0,5% pa- ra CH2CyCH3OH 95:5 com solução de NH3 aquosa saturada a 0,5%), pro- duzindo 1,12 g (44,4%, espuma amarela) do composto A18.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,91 (86%). APCI-MS: 519/521 (100, [M+H]*). í) Preparação do composto A19

Uma mistura do composto A18 (2,0 mmols), 2-nitrobenzenossul-

fonamida (6,0 mmols), e trifenilfosfina (6,2 mmols) foi secada a vácuo duran- te 15 minutos e dissolvida sob uma atmosfera inerte em THF seco (20 ml). DIAD (6,0 mmols) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. Um precipitado foi formado. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatografia de co- luna flash em sílica-gel (Si-60 (malha de 230 - 400) (eluente: EtOAc, CH2CyCH3OH 100:0 para 96:4)). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,02 g (72,6%, espuma amarela) do composto A19.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,33 (79%). APCI-MS: 703/705 (100, [Μ+ΗΓ). g) Preparação do composto A20

Uma mistura de Cs2CO3 (6,8 mmols) e iodeto de tetrabutilamô- nio (2,8 mmols) foi secada a vácuo durante 15 minutos e sob uma atmosfera inerte foi tratada com acetonitrila seco (105 ml). Uma solução do composto A19 (1,4 mmol) in acetonitrila (20 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi agitada durante 15 horas e concentrada. O concentra- do foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi concentrado a vácuo. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (Si-60 (malha de 230-400) (elu- ente: CH2CI2ZCH3OH 100:0 para 95:5)) para produzir o produto, ainda con- taminado com um pouco de iodeto de tetrabutilamónio. O material foi dissol- vido em EtOAc e lavado com água duas vezes, produzindo 0,62 g (72,7%, pó claro) do composto A20.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,32 (93%). APCI-MS: 623 (100, [M+Hf). h) Preparação do composto A21 e A22

tsfr t£2>

V^A,/ .3HC1

Composto A21 Composto A22

Uma mistura de Cs2CO3 (2,7 mmol) e composto A20 (0,9 mmol) foi tratada com DMF seco (35 ml). Tiofenol (1,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. O concentrado foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (Si-60 (malha de 230-400) (eluente: CH2CI2ZCH3OH 100:0 para 95:5)), produziu 365 mg (91,7%) do composto A21.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,67 (99%). APCI-MS: 438 (100, [M+H]*). 1H-RMN (DMSO-d6): 10,52 (br. s, NH), 8,43 (S, 1 H), 8,17 (S, 1 H), 7,18 (S, 1 H), 6,75 (d, J = 7,9, 1 H), 6,69 (d, J = 7,8, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 4,45 (br. t, OCH2), 3,92 (s, OCH3), 3,58 (br. s, 2H), 2,69 (br. s, 2 Η), 2,52 (br. s, 2 Η), 2,39 (br. s, 2 Η), 2,25 (s, NCH3), 1,80 (br. m, 3 H).

Uma amostra do composto A21 (0,16 mmol) foi absorvida em 2- propanol (3 ml) tratada com aproximadamente 0,2 ml de solução de HCI a- quosa a 32% e o solvente foi evaporado. Este tratamento foi repetido duas vezes. O resíduo foi em seguida coevaporado duas vezes de 2-propanol (2 ml) e Et2O (2 ml). Ele foi em seguida suspenso em EtaO e filtrado. O sólido foi lavado (Et20/hexano 1:1) e secado intra venosamente para produzir 75 mg (86,2%) do composto A22 como um sal de cloridrato (.3HCI).

(5,71 mmol) e nonaidrato de sulfóxido de sódio (Na2S) (5,7 mmols) foi trata- da com DMF (5 ml) e aquecida em um aparelho de microondas a 150°C du- rante 15 minutos. O resíduo foi dividido entre EtOAct CH2CI2, e uma solução de NaHC03 aquosa saturada. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 90:10, em seguida CH2CI2/CH3OH 90:10 com solução de NH3 aquosa saturada a 1%). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi eva- porado, produzindo 0,142 g (58%, sólido amarelo) do composto A23. j) Preparação do composto A24 e A25

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,69 (100%). APCI-MS: 438 (100, [M+H]+). i) Preparação do composto A23

Uma mistura do composto A21 (0,571 mmol), cloreto de lítio Composto A24

Composto A25

Uma solução do composto A23 (1,44 mmol) em THF seco (17

ml) foi tratada com Et3N (1,58 mmol). Um precipitado ocorreu. THF seco adi- cional (5 ml) foi adicionado. Uma solução de Boc-anidrido (1,58 mmol) em THF seco (8 ml) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida a temperatura ambiente durante 1 hora. Anidrido de Boc adicional (63 mg) foi adicionado e agitação foi continuada durante 1 hora. O concentrado foi dividida entre EtOAc e uma solução de NaHC03 aquosa saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o sol- vente foi concentrado a vácuo. A purificação através de cromatografia de coluna flash em síiica-gel (Si-60 (malha de 230-400) (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5)), produziu 498 mg (66%; espuma amarela) do composto A24 e 144 mg (16%; pó amarelo) do composto A25.

mmol) foi secada a vácuo durante 30 minutos sob uma atmosfera inerte, THF seco (3 ml) e 3-bromo-1-propanol (0,24 mmol) foram adicionados. Uma solução de DIAD (0,24 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e os solventes foram evaporados, produzindo composto A26.

I) Preparação do composto A27

15

Composto A24 : HPLC analítico: Método 2, temperatura ambien- te = 2,98 (99%). APCI-MS: 524 (100, [M+HJ*>·

Composto A25 : HPLC analítico: Método 2, temperatura ambien-

te = 3,93 (100%). APCI-MS: 624 (100, [M+Hf). k) Preparação do composto A26

Uma mistura do composto A24 (0,15 mmol) e trifenilfosfina (0,31 t,

XJ

Composto A26 (0,124 mmol) foi dissolvido em acetonitrila seco (4 ml). I-Metilpiperazina (4,47 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi tratada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, em seguida extraída duas vezes com CHCI3. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (Na^SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (elu- ente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 para 90/10 para CH2Cl2/(CH3OH/ NH3 a 1%) 90/10). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,075 g (espuma amarela; 91,5% produzido sobre duas etapas) do composto A27. Exemplo A3

a) Preparação do composto A28

Composto A24 (0,115 mmol) e trifenilfosfina (0,241 mmol) fo- ram combinados e secados durante 30 minutos empregando uma bomba a vácuo. THF seco (2 ml) foi adicionado, seguido por 2-(2-metoxietoxi)etanol (0,183 mmol). Uma solução de DIAD (0,183 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionada gota a gota. A solução reacional resultante foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi puri- ficado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 para 96/4), produzindo 0,062 g (86%, espuma be- ge) do composto A28. Exemplo A4

a) Preparação do composto A29

Composto A26 (0,124 mmol), 2-(metilamino)etanol (4,47

mmols) e acetonitrila seco (4 ml) foram introduzidos em um tubo selado. A mistura reacional foi aquecida durante 60°C, em seguida agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi resfriada, em seguida absorvida em CHCb e lavada duas vezes com uma solução de NaHCC>3 aquosa saturada. A camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada e o solvente eva- porado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em síli- ca-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH de 100/0 para 90/10 para CH2Cl2/(CH3OH/NH3 a 1%) 90/10), produzindo 0,069 g do composto A29. Exemplo A5

a) Preparação do composto A30

mmols) em THF (240 ml) foi adicionado DIPEA (90,5 mmols), composto A1 (30,1 mmols) e NaBH(OAc)3 (60,3 mmols) em porções. A mistura reacional 16 foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro-

A uma suspensão de éster de metila de N-metil-L-alanina (45,2 matografia de coluna em sííica-gei (eluente: hexanos/EtOAc 2:1), produzindo 9,5 g (86%) do composto A30 (configuração S) como um sólido branco.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,47 (100%). APCI-MS: 367(100, [M+Hf). b) Preparação do composto A31

A uma solução de composto A30 (8,22 mmols) em CH2CI2 ani-

droso (30 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de HCI (4M in dioxano) (48 ml). Depois de 1,5 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em Et2O1 filtrado e lavado com Et2O- O sólido foi em seguida coletado e secado a vácuo, produzindo 3,62 g (quanti- tativo, contendo dioxano) do composto A31 (configuração S1 pó claro) como um sal de cloridrato (.2HCI).

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,02 (98%). c) Preparação do composto A32

Composto A31 (1,36 mmol) e quinazolina de 6-acetóxi-4-cloro- 7-metóxi (1,36 mmol) foram secados a vácuo durante 15 minutos. Acetonitri- Ia (15 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 40 minutos, em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SOi)1 filtrados, e concen- trados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de colu- na em sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,498 g (61%; espuma branca; configu- ração S) do composto A32.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,02 (95%). APCI-MS: 483 (100, [M+H]*). d) Preparação do composto A33

A uma solução de composto A32 (11,0 mmols) em CH3OH (55 ml) foi adicionada uma solução de HCI a 32%. (10,4 ml). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 3 horas e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido com uma solução de NaHCO3 aquosa sa- turada e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com água, salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, produzindo 5,04 g (produção quantitativa; configuração S) do composto A33 como uma espuma clara, que foi empregada sem purifica- ção adicional.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,79 (99%). APCI-MS: 441 (100, [M+Hf). e) Preparação do composto A34

Vr

η XX

I

A uma solução do composto A33 (10,4 mmols) em DMF seco

(95 ml) foi adicionado K2CO3 anidroso (15,5 mmols). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Terc-butil (3- bromopropil) carbamato (11,4 mmols) foi em seguida adicionado. A mistura

rr reacional foi em seguida agitada a 50°C. Depois de 6 horas, terc-butil (3- bromopropíl) carbamato adicional (0,5 g, 2,10 mmols) foi adicionado. Depois de 5 horas a mistura foi filtrada. O resíduo foi enxaguado com EtOAc. O fil- trado foi lavado com água, salmoura, secado sobre NasSO,*, filtrado, concen- trado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH 100:0 para 95:5), produ- zindo 4,549 g (80%; configuração S) do composto A34 como uma espuma incolor.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 3,41 (100%).

APCt-MS: 599 (100, [M+H]+).

f) Preparação do composto A35

A uma solução do composto A34 (300 mg, 0,50 mmol) em CH2CI2 anidroso (10 ml) a OcC foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml, 0,13 mol). Depois de 1 hora, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O ácido trifluoroacético residual foi removido através de coevapo- ração com CH2CI2. O resíduo foi absorvido em água, feito alcalino para pH 8-9 por adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada, extraído várias ve- zes com EtOAc em seguida CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados fo- ram secados (Na2SO4)1 filtrados e concentrados sob pressão reduzida, pro- duzindo 0,293 g (produção quantitativa; configuração S; empregada na pró- xima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A35.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,69 (97%). APCI-MS: 498 (100, [M+H]+). g) Preparação do composto A36

15

20 Composto A35 como um sai de ácido trifluoroacético (1,67

mmoi) foi dissolvido em uma mistura de CH3OH (15 ml) e água (1,5 ml). A solução foi resfriada a O0C. Uma solução de hidróxido de Sítio aquosa (1,0 M) (17 mmols) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente enquanto agitando. A mistura reacional foi agitada durante 26 ho- ras, em seguida concentrada a metade de seu volume inicial e um pouco de gotas de NaH3PO4 foram adicionados até pH = 8. As camadas foram sepa- radas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2/CH3OH 95/5 (16 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secada (NasSO4), filtradas e o sol- vente foi evaporado, produzindo 0,950 g (produção quantitativa; configura- ção S; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A36

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,64 (100%).

droso (20 ml) foi adicionada uma solução de HBTU (0,62 mmol) e DIPEA (1,05 mmol) em DMF anidroso (20 ml), durante um período de 5,5 horas, por meio de uma bomba de seringa. A mistura reacional foi também em seguida

APCI-MS: 484 (100, [Μ+ΗΓ). h) Preparação do composto A37 e A38

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Composto A37

Composto A38

A uma solução do composto cru A36 (0,21 mmol) em DMF ani- agitada durante 10 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em CH3OH e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida e purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (CHCI3/ CH3OH 100:0 para 99:1) produzindo 47 mg (49%; configuração S) do com- posto A37.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,90 (100%). APCI-MS: 466 (100, [M+Hf). 1H-RMN (CDCI3): d 8,58 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (br. s, 1H), 6,78 (br. s, 1H), 6,69 (d, J = 7,8, 1 H), 6,61 (d, J = 7,8, 1 H), 5,97 (d, J = 3,3, 2 H), 4,33 (br. s, 2H), 3,94 (s, OCH3), 3,67 (br. s, 2H), 3,47 (br. s, 3H), 2,18 (s, NCH3), 2,09 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,6, 3 H).

Composto A37 foi convertido no sal de HCI por tratamento com 2-propanol (8 ml) e uma solução de HCI aquosa concentrada (0,1 ml), pro- duzindo 36 mg do composto A38 (configuração S) como um sal de cloridrato (.2HCI).

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,87 (100%).

APCI-MS: 466 (100, [M+Hf). i) Preparação do composto A39 e A40

Composto A39 Composto A40

Em um franco foi introduzido sulfóxido de sódio (NaaS) nonaidra- to (2,68 mmol), composto A37 (0,27 mmol), cloreto de lítio (2,67 mmols) e DMF anidroso (2,2 ml). O frasco foi em seguida selado, colocado em um dispositivo de microondas e agitado a 150°C durante 15 minutos. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos combinados foram secados (NasSO4), filtrados, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CHCyhexanos/CHsOH de 5:5:0 para 5:5:1) produzindo 40 mg (33%, configuração S) do composto A39.

Composto A39 (35 mg) foi convertido no sal de HCI por trata- mento com 2-propanol e solução de HCI aquosa saturada (0,1 ml), produzin- do 33 mg (configuração S) do composto A40 como um sal de cloridrato (.2HCI)

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,78 (100%). APCI-MS: 452 (100, [M+Hf). j) Preparação do composto A41

Uma mistura do composto A39 (0,22 mmol) e trifenilfosfina (0,46 mmol) foram secadas a vácuo durante 30 minutos e dissolvidas em THF se- co (2 ml). 3-Bromo-1-propanol (31 ml, 0,35 mmol) foi adicionado. Uma solu- ção de DIPEA (0,35 mmol) em THF (2 ml) foi lentamente adicionado. A mis- tura foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente e o solvente foi eva- porado. O resíduo foi filtrado através de sílica-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH 100:0 para 93:7). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi e- vaporado, produzindo composto A41 (configuração S) tal como composto impuro que foi empregado sem qualquer purificação adicional, k) Preparação do composto A42 _

A uma suspensão do composto cru A41 (0,22 mmol) em acetoni- trila seco anídroso (7 ml) foi adicionado morfolina (7,29 mmols). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 89 horas, em seguida diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtO- Ac. Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4)1 filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna em sílica-gel (CH2CyCH3OH de 10:0 para 9:1). As fra- ções de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,115 g (90% sobre as duas etapas; configuração S; espuma quase branca) do composto A42.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,60 (96%). APCI-MS: 579 (100, [M+H]+). Exemplo A6

a) Preparação do composto A43

ram combinados, em seguida secada empregando uma bomba a vácuo sob uma atmosfera inerte, THF seco (2 ml) foi adicionado. A suspensão foi agi- tada. 2-(2-Metoxietoxi)etanol (0,283 mmol) foi adicionado. Uma solução de DIPEA (0,283 mmoi) em THF seco (1 ml) foi adicionada gota a gota. A solu- ção reaciona! resultante foi agitada durante 2,5 horas a temperatura ambien- te. O solvente foi evaporado, em seguida secado a vácuo durante uma hora. O resíduo (0,300 g) foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CyCH3OH de 100:0, sobre 99:1, 98:2, 97:3 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,074 g (76%; configuração S) do composto A43. Exemplo A7

A uma suspensão de AICI3 anidroso (9,45 mmols) em CH2CU seco anidroso (5 ml), foi adicionado em porções 5-bromo-4-hidróxi-3-metóxi- 2-nitrobenzaldefdo (3,62 mmols). A mistura reacional foi resfriada a 0°C e piridina (15,9 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente, agitada durante a noite, vertida em uma mistura de água (60 ml) e solução de HCI aquosa concen- trada (3,9 ml), agitada a 65°C durante uma hora e resfriada novamente a 0°C. O precipitado foi filtrado, lavado com água, coletado, e secado a vácuo, produzindo 0,755 g (79%, como um pó amarelo) do composto A44.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,56 (98%).

1H-RMN (DMSO-d6): aproximadamente 10,0 (muito br s, OH), 9,68 (s, CHO), 7,80 (s, 1 H). b) Preparação do composto A45

A uma solução do composto A44 em DMF anidroso (10 ml) foi adicionado diiodometano (3,81 mmols). Hidreto de sódio (55% em óleo mi- neral, 4,0 mmols) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi aqueci- da para 80°C e agitada durante a noite. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com uma solução de HCI a 1 M a- quosa e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram se- cados (Na2SO4), filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: EtO- Ac/hexanos 0:100 para 30:70). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,097 g (19%, como um pó laranja) do composto A45.

HPLC analítico: Método 10, temperatura ambiente = 3,35 (90%). APCI-MS 273/275 (100, [Μ+ΗΓ). 1H-BMN (DMSO-d6): 9,98 (s, CHO), 7,79 (S, 1 H), 6,54 (S, 2 H).

c) Preparação do composto A46 5-Amino-1-pentanol (2,81 mmols) foi adicionado a uma solução de composto A45 (1,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (14,4 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos e resfriada a 0°C. Ácido acético glacial (2,8 mmols) foi adicionado em uma porção e NaBH(OAc)3 (2,73 mmols) foi adi- cionado em porções. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e uma solução de NaHCO3 aquo- sa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida, produzindo 0,490 g (produção quantitativa; em- pregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A46.

d) Preparação do composto A47

Auma solução do composto A46 de amina cru (1,36 mmol) em CH2CI2 anidroso (19 ml) a 0°C foi adicionado em porções 1-[[(fenilme- toxi)carbonil]óxi]-2,5-pirrolidinadiona (1,88 mmol). A mistura reacional foi dei- xada aquecer a temperatura ambiente, agitada durante 4 horas, diluída com CH2CI2, lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: EtOAc/hexanos 1:1 em seguida 6:4). As fra- ções de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,500 g (74%) do composto A47.

HPLC analítico: Método 10, temperatura ambiente = 4,49 (96%). APCI-MS 495/497 (100, [M+H]*). e) Preparação do composto A48

Uma solução do composto A47 (0,1 mmol) em THF (1,4 ml, con- tendo 0,1 mol equivalente de Et3N) foi hidrogenada durante 2 horas na pre- sença de uma solução de tiofeno (4% em DIPE, 0,050 ml), vanádio (V) oxido (5,7 mg) e Paládio/carbono (5%) (50 mg). A mistura reacional foi em seguida filtrada através de Celita. O resíduo de filtragem foi enxaguado com CH2CI2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, produzindo 0,045 g (97%, empregado diretamente sem qualquer purificação adicional) do composto A48.

APCI-MS 465/467 (100, [M+H]+) (medido de acordo com o mé- todo MS descrito no procedimento geral C da parte 'identificação de compos- to')

f) Preparação do composto A49

A uma solução de composto A48 (1,05 mmol) em 2-propanol (10,7 ml) foi adicionado acetato de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol (éster) (1,26 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 e 4 horas, acetato de 4-cloro-7-metóxi-6-quinazolinol adicional (éster) (53 mg e 80 mg, respectivamente) foi adicionado. Depois de 5 horas, a mistura foi dei- xada resfriar a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna em stlica-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH 100:0 para 98:2). As frações de produto foram cole- tadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,492 g (69%) do composto Α49.

HPLC analítico: Método 10, temperatura ambiente = 3,56 (92%). APCI-MS 681/683 (100, [M+H]+). g) Preparação do composto A50

A uma solução de composto A49 (0,44 mmol) em DMA anidro- so (4 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,46 mmols). A mistura reacional foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 95°C e agitada durante 3,5 horas. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCOe aquosa saturada, água, salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida, produzindo 0,319 g (produção quantitativa, que foi empre- gada diretamente para a próxima etapa.) do composto A50.

APCI-MS 699/701/703 (100, [M+H]+) (medido de acordo com o método MS descrito no procedimento geral C da parte 'identificação de com- posto').

h) Preparação do composto A51

A uma solução do composto cru A50 (0,44 mmol) em CH3OH

(2 ml) foi adicionado uma solução de HCI a 32% (0,84 mmol; 0,083 ml). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 6,5 horas e a temperatura am- biente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi elaborado com uma solução de NaHC03 aquosa saturada e ex- traída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e saimoura, em seguida secados sobre Na2SOi, filtrados, e concentra- dos sob pressão reduzida, produzindo 0,283 g (98% de produção, que foi empregado diretamente para a próxima etapa) do composto A51.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 4,48 (93%). APCI-MS: 657/659/661 (100, [M+H]*). i) Preparação do composto A52

A uma suspensão de CsaCO3 (2,57 mmols) em DMA anidroso (10,6 ml) foi lentamente adicionado (durante 3,25 horas, empregando uma bomba de seringa) a 65°C, uma solução do composto A51 (0,343 mmol) em DMA anidroso (4,2 ml). A mistura reacional foi em seguida também agitada a 65°C durante 12 horas, seguida para resfriar a temperatura ambiente, vertida em uma mistura de água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados várias vezes com água, salmoura, secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 to 97:3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,107 g (50%, como um pó amarelo cla- ro) do composto A52.

APCi-MS 621/623 (100, [M+Hf) (medido de acordo com o mé- todo MS descrito no procedimento geral C da parte 'identificação de compos- to') Exemplo A8

a) Preparação do composto A53

A mistura do composto A12 (0,73 mmol) e trifenilfosfina (1,54 mmol) foi secada a vácuo durante 10 minutos e tratada com THF seco (14 ml). 3-Bromo-1-propanol (1,17 mmol) toi adicionado. Uma solução de DIPEA (1,17 mmol) em THF seco (6 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Bromo-1-propanol extra (0,59 mmol), trifenilfosfina (0,77 mmol) e DIPEA (0,59 mmol) foram adiciona- dos. Agitação foi continuada durante 1,75 horas. Os solventes foram evapo- rados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CyCH3OH 100:0 para 97:3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O residuo sólido foi suspenso em CH2CI2/EtOAc e filtrado. O sólido foi secado a vácuo, produzindo 0,230 g (59,2%) do composto A53.

APCI-MS: 528/530 (100, [M+Hf) (medido de acordo com o mé- todo MS descrito no procedimento geral C da parte 'identificação de compos- to').

Exemplo A9

A mistura do composto A26 (0,124 mmol), cloridrato de 4- (metilsulfonil)piperidina (0,298 mmol) e N-etil-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,372 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi agitada durante a noite a 50°C em um tubo selado. Mais cloridrato de 4-(metilsulfonil)piperidina (0,298 mmol) e N- etii-/V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,372 mmol) foram adicionados e a mistu- ra reacional foi agitada durante a noite a 50°C. Esta mistura foi dividida entre uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e CHCI3 (2 χ). A camada orgâni- ca foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna em silica-gel (eluen- te: CH2CI2/CH3OH de 100:0 para 95:5). As frações de produto foram coleta- das e o solvente foi evaporado, produzindo 0,052 g (71%, espuma amarela) do composto A54. Exemplo AIO

a) Preparação do composto A55

adicionado a uma mistura do composto A53 (0,245 mmol) em acetonitrila seco (8 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida uma mistura foi aquecida a 75°C e ela foi agitada no- vamente durante a noite. A mistura foi extraída com CHCi3. A camada orgâ- nica separada foi lavada com uma solução de NaHCO3 saturada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2, CH2CI2/(CH3OH/NH3). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,120 g (93,5%) do composto A55. Exemplo A11

a) Preparação do composto A56

Um.amplo excesso de 2-(metilamino)etanol (8,575 mmols) foi

H A mistura do composto A12 (100 mg, 0,25 mmol) e trifenilfosfina (135 mg, 0,52 mmol) foi secada intra venosamente durante 10 minutos e tratada com THF seco (5 ml). Ácido carbâmico de éster de (3-hidroxipropil)- 1,1-dimetiletila (69 mg, 0,39 mmol) foi adicionado. Uma solução de DlAD (0,076 ml, 0,39 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionado lentamente. A mis- tura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Os solventes fo- ram evaporados, o resíduo foi secada intra venosamente e purificado atra- vés de cromatografia líquida de aito desempenho (eluente: hexa- no/EtOAc/CH3OH gradiente). As frações de produto foram coletadas e o sol- vente foi evaporado, produzindo 0,105 g (76%) do composto A56.

PONTO DE FUSÃO: 210 - 213°C. HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 3,40 (97%). APCI-MS: 566 (100 [M+H]+). b) Preparação do composto A57

Uma suspensão do composto A56 (90 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 seco (3 ml) foi tratada com TFA (3 ml) e para agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. O resíduo foi dividido entre CHCI3 e um NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,074 g (quantitativa) do composto A57. PONTO DE FUSÃO: dec > 190°C. HPLC analítico: Método 1, tempera- tura ambiente = 2,77 (98%). APCI-MS: 466 (100 [Μ+ΗΓ). c) Preparação do composto A58

DiPEA (0,000560 mol) foi adicionado a uma suspensão do com-

posto A57 (0,000140 mol), ácido 3-(metilsulfonil)propanóico (0,164 mmol), 5- cloro-1 -hidróxi- 1 H-benzotriazol (0,168 mmol) e HCTU (0,168 mmol) em DMF seco (1 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite e foi em se- guida extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de NaHCO3 (semi-saturada), H2O e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evapora- do. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em síli- ca-gel (eluente: CH2CyCH3OH), produzindo 0,051 g (61%) do composto A58.

Exemplo A12

A mistura do composto A44 (0,08350 mol) e resina Dowex®

(21,3 g) em tolueno (870 ml) foi agitada a temperatura ambiente. 1,2- Etanodiol (0,83495 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada e refluxada durante a noite sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi filtrada. O resíduo foi lavado com metanol. O filtrado foi evaporado. O resí- duo oleoso marrom foi extraído com EtOAc. A camada orgânica separada foi secada, lavada com água (2 x), uma vez com salmoura, em seguida secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 25,9 g do compos- to A59.

A uma solução de composto A59 de catecol (25,9 g, 84,6 mmols) e oxido de cobre (II) (2,42 g, 30,5 mmols) em DMF anidroso (660 ml) foi adicionado diiodometano (34 ml, 0,43 mol). Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 8,5 g, 0,19 mol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi em seguida agitada a 80°C durante 13 horas, seguido para resfriar a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), fil- trados, concentrados sob pressão reduzida, e purificados através de croma- tografia de coluna em sílica-gel (EtOAc/hexanos 0:100 para 40:60) para pro- duzlr 13,1 g (49% sobre as duas etapas), do composto A60 como um pó amarelo.

C10H8BrNO6 (318,1). 1H-RMN (DMSO-d6): 7,27 (s, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 3,92 (m, 4 H). c) Preparação do composto A61

(18,86 mmols), pó de Cu (9,43 mmols) e Cs2CO3 (14,13 mmols) em DMF seco (50 ml) foi agitada durante 5 horas a 90°C. O aquecimento foi parado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução de NaCI aquosa meio saturada, uma vez com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O restduo (óleo mar- rom) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc 7/3 para 1/1). As frações de produto foram coletadas e o sol- vente foi evaporado, produzindo 1,78 g (27%) do composto A61. d) Preparação do composto A62

H2O (30 ml) foi agitada. TFA (30 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante o final de semana a 40°C. O solvente foi evaporado. O con- centrado aquoso foi dividido entre EtOAc (500 ml) e uma solução de K2CO3 a 10% (400 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente. Pó de K2CO3 foi adicionado em porções até que alcalino. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de K2CO3 a 10%, secada (Na2SO4), filtrada e o sol-

Uma mistura do composto A60 (9,43 mmols), 6-metil-3-piridinol

Uma mistura do composto A61 (6,7 mmols) em CH2CI2 (90 ml) e vente foi evaporado, em seguida co-evaporada com Et^O, produzindo 1,92 g (94,5%) do composto A62. e) Preparação do composto A63

Composto A62 (7,18 mmols) foi dissolvido in 1,2-dicloroetano (87 ml). 5-Amino-1-pentanol (14,36 mmols) foi adicionado e a mistura foi agi- tada durante 15 minutos a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida resfriada a 0°C e ácido acético (14,36 mmols) foi adicionado. NaBH(OAo)3 (14,36 mmols) foi adicionado em porções e a mistura reacional resultante foi agitada durante 15 minutos a 0°C. A mistura foi deixada aquecer a tempera- tura ambiente e agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre (2 x) CH2CI2 e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi e- vaporado, produzindo 2,85 g (óleo amarelo; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A63. f) Preparação do composto A64

Composto A63 (7,18 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 seco (87 ml). A solução foi resfriada em um banho de gelo. 1 -[[(Fenilmetoxi)carbo- nil]óxi]-2,5-pirroiidinadiona (7,90 mmol) foi adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0°C, em seguida durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída duas vezes com CH2CI2, lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evapo- rado para produzir um resíduo que foi em seguida purificado através de cro- matografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/EtOAc 70/30 para 100/0). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 4,85 g do composto A64. g) Preparação do composto A65

ml) foi hidrogenada durante 4 horas com paládio/carbono (5%) (0,3 g) como um catalisador. Depois da absorção de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi filtrada sobre Na2SO4 e Celita, e o filtrado foi evaporado, produzindo 1,97 g (óleo marrom, empregado na próxima etapa reacional, sem purificação adi- cional) do composto A65. h) Preparação do composto A66

Cloreto de metanossulfonila (15,78 mmols) foi adicionado. A mistura reacio- nal foi agitada durante 4 horas a 95°C. A mistura reacional foi agitada com uma mistura de EtOAc (700 ml) e uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (150 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com um adicional de 150 ml de solução de NaHCO3 aquosa saturada (150 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (5 χ 100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), em seguida secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo

Uma solução do composto A64 (3,820 mmols) em CH3OH (80

Composto A65 (2,818 mmols) foi dissolvido em DMA (26 ml). 2,01 g (empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto A66. i) Preparação do composto A67

Composto A66 (2,8 mmois) foi dissolvido em CH3OH (16 ml) e em seguida uma solução de HCI a 32% (0,66 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante a noite. O solvente foi eva- porado e o resíduo foi extraída com EtOAc (3x) e lavado com uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica separada foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado, pro- duzindo 1,9 g (empregada na próxima etapa de reação, sem purificação adi- cional) do composto A67.

j) Preparação do composto A68

Cs2CO3 (21,42 mmois) foi suspenso em tiobismetano (85 ml) e a suspensão foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera inerte. Uma solução do composto A67 (2,818 mmois) em tiobismetano (40 ml) foi adicionado gota a gota por meio de uma seringa durante um período de 3,5 horas. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi vertida em água gelada (1 L). Está mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 400 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água (4 χ 200 ml), salmoura (1 χ 200 ml), secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH de 100/0 para 96/4). As frações de produto foram coletadas 15

e o solvente foi evaporado, produzindo 1,09g (60%) do composto A68. Exemplo B1

Preparação do composto B1

Xò

Crr

Uma solução do composto A13 (0,16 mmol) in CH2CI2 (1 ml) e 2- propanol (5 ml) foi tratada com piperidina (1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi puri- ficado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100:0 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. A parte (0,06 mmol) deste resíduo foi tratada com 2- propanol (3 ml)/solução de HCI aquosa concentrada (0,1 ml), filtrada e seca- da, produzindo 0,038 g (93%) do composto B1 como um sal de cloridrato (configuração S; .3HCI).

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,80 (98%). APCI-MS: 550 (100 [M+H]*)

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B1. Tabela F-1

™ β .3HCI Co.No.B24;3HCI; Confiquração S O-U ®H 0 .3HCI Co.No.B25;3HCI; Configuração R ηcT^ ,JH .3HQ Co.No.B62;3HCI; Configuração S,S Q^1Xk, ιγνΛ,. ο—* jyc^ Co.No.B63; Configuração S,S Exemplo B2

Preparação do composto B2

.2 HCI

A mistura do composto A12 (0,10 mmol) e trifenilfosfina (0,14 mmol) foi tratada com THF (2 ml) e com 2-metoxietanol (0,68 mmol). Uma solução de ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(l-metiletil) (0,11 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, em seguida trifenilfosfina adicional (19 mg, 0,07 mmol) e ácido diazenodicarboxílico de éster de bis(l-metiletil) (0,06 mmol) foram adicionados e agitação foi continuada durante 3 horas. O resí- duo foi dividido entre água e CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca- da (Na2SO4)1 filtrada e o solvente evaporado. O resíduo (óleo marrom, 154 mg) foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (e- luente: CH3CTEtOH 99:1 para 95:5). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,027 g (60,5%, pó claro) do compos- to B2 como um sal de cloridrato (.2HCI). HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 1,52 (98%).

APCI-MS: 467 (100 [M+H]*)

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B2.

Tabela F-2

05> 2HCI Co.No.B31 ;2HCI 2HC1 Cõ. Kio B 33; -2HCÍ Co. No. B32

>o-Ov Exemplo B3

Preparação do composto B3

cr-

.5 HCl

Uma mistura do composto A27 (0,104 mmol) em Et2O (q.s.) foi agitada e resfriada a O0C em um banho gelado sob atmosfera de N2. HCI (4N em dioxano) {3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos no banho gelado, em seguida durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Et2O foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado, produzindo 0,073 g (93,6%) do composto B3 como um sal de Clo- ridrato (.5HCI).

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao

Composto B3. Tabela F-3

•4HCI

Co. No. B34; 4HCI

Exemplo B4

Preparação do composto B4 Uma mistura do composto A28 (0,089 mmol) em Et2O (q.s.) foi

agitada e resfriada em um banho gelado sob atmosfera de N2. HCI (4N em dioxano) (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos a O0C1 em seguida durante 30 minutos a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Et2O foi adicionado e a mistura foi agitada durante outros 30 mi- nutos a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado, produzindo 0,042 g (73,7%) do composto B4 como um sal de clori- drato (.3HCI). Exemplo BS

Preparação do composto B5

agitada e resfriada em um banho gelado sob atmosfera de N2. HCI (4N em dioxano) (3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos no banho gelado, em seguida durante 2 horas a temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado. Et2O foi adicionado e a mistura foi agitada durante ou- tros 30 minutos a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com Et2O e secado, produzindo 0,072 g (produção quantitativa; empregada na próxima etapa reacional sem purificação adicional) do composto B5 como um sal de cloridrato (.4HCI).

10

I .4HC1

Uma mistura do composto A29 (0,000097 mol) em Et2O (q.s.) foi

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao

Composto B5.

Tabela F-4

Co. No. B35; -4HCI 10

Exemplo B6

Preparação do composto B6

.3 HCl

A uma suspensão do composto A42 (0,16 mmol) em 2-propanol (3 ml) foi adicionado uma solução de HCI aquosa a 32% (0,1 ml). A mistura foi em seguida concentrada para secar sob pressão reduzida, redissolvida em uma mistura de 2-propanol/solução de HCI aquosa a 32% (3 : 0,1 ml) e reconcentrada. As quantidades residuais de HCI aquoso foram removidas por coevaporação com 2-propanol (x 3) e Et2O (x 1). O resíduo foi absorvida em Et2O, filtrado e lavado com Et2O. O sólido foi em seguida coletado e se- cado, produzindo 0,098 g (91%, como um pó claro) do composto B6 como um sal de cloridrato (.3HCI; configuração S).

PONTO DE FUSÃO: dec. > 198°C. HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,71 (96%). APCI-MS: 579 (100, [M+Hf)

O sal de HCI na Tabela F-5 foram preparados por analogia ao Composto B6. As bases livres na Tabela F-5 foram preparadas por analogia ao composto A42 (composto A42 é a base livre do composto B6). Tabela F-5

0T^

■3HCI

Co.No.B36;3HCI; Configuração S

f "fT*

Vh

no^v

■3HCI

Co.No.B39;3HCI; Configuração S γγ<>ν ·>-' Λ'^ννν o Co.No.B37; Confiquração S »—ywU^»' I .3HCI Co.No.B40;3HCI; Configuração S cSc^ ---xA^V β .3HCI Co.No.B38; 3HCI; Configuração S

10

Exemplo B7

Preparação do composto B7

®9>

•2HC1

A uma suspensão do composto A43 (0,126 mmol) em 2- propanol (3 ml) foi adicionado uma solução de HCI aquosa concentrada a 32% (20 gotas). A mistura foi em seguida concentrada para secar sob pres- são reduzida, redissoivida em uma mistura de 2-propanol/ solução de HCI aquosa a 32% (3 : 0,1 ml) e reconcentrada. As quantidades residuais de HCI aquoso foram removidas por coevaporação com 2-propanol (x 3) e Et2O (x 1). O resíduo foi absorvido em Et2O1 filtrado e lavado com Et2O. O sólido foi em seguida coletado e secado, produzindo 0,070 g (89%, como um pó claro) do composto B7 como um sal de cloridrato (.2HCI; configuração S).

Os sais de HCI na Tabela F-6 foram preparados por analogia ao Composto B7. As bases livres na Tabela F-6 foram preparadas por analogia ao composto A43 (composto A43 é a base livre do composto B7). Tabela F-6 1 "ΐ \ /> A-JI J ' .2HCI Co.No.B41 ;2HCI; Configuração S Co.No.B42; Configuração S,S

Exemplo B8

Preparação do composto B8

Desbenzilação do composto A52 foi obtida por adição da solu- ção de HBr a 48% (0,0142 mol) para composto A52 (0,171 mmol). A mistu- ra reacional foi agitada durante 25 minutos a 80°C, em seguida a mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. 2- Propanol foi adicionado a fim de coevaporar HBr. O resíduo foi diluído com EtOAc1 em seguida lavado com uma solução de NaHC03 aquosa saturada (x 2), salmoura (x 1), secado (Na2SO4), filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo (61 mg) foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica- gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 e 95/5). As frações de produto mais puras foram coletadas e o solvente foi evaporado.

A formação de sal foi subseqüentemente feita por re-suspensão do resíduo (0,028 g) em 2-propanol (6 ml) e convertida no sal de cloridrato (.2HCI) com uma solução de HCI aquosa a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O pó resultante foi re-suspenso em 2- propanol e tratado novamente com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado sob Et2O. O solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado sob Et2O, filtrado, la- vado três vezes com Et2O1 filtrado e secado, produzindo 0,0285 g do com- posto B8 como um sal de cloridrato (.2HCI)

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B8.

Tabela F-7

foram preparados por analogia ao Composto B8.

"MA^iT .2HCI Co. Nõ. B48 Co. "No. B43;.2HCI -XOj ^,-^•V 2HC| Co. No. B82

Exemplo B9

Preparação do composto B9 e B10

.ma

Composto B9 Composto B10

Uma mistura do composto A21 (0,23 mmo!) e paraformaideído (4,6 mmols) foi dissolvida em CH3OH (16 ml) e ácido acético (26 51, 0,46 mmol) sob N2, paládio/Carbono (5%) (94 mg) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada sob pressão normal a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e Na2SOi. O resíduo foi lavado (CH3OH, em seguida CH3OH/CH2Cl2 1:1). O filtrado foi concentra- do e o resíduo foi elaborado (distribuição do resíduo entre um solvente orgâ- nico e solução aquosa, tal como indicado: CH2CI2, solução de NaHC03 a- quosa saturada). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado produzindo um pó branco (94 mg) que foi suspenso em EtíO/hexano 1:1. O produto foi filtrado, lavado (Et20/hexano 1:1), e secado a vácuo, produzindo 86 mg (83%) do composto B9.

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,62 (99%). APCI-MS: 452 (100, [M+Hf). 1H-RMN (DMSO-d6): 11,2 (br. s, NH), 8,50 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 7,9, 1 H), 6,74 (d, J = 7,8, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 4,45 (br. t, OCH2), 3,98 (s, OCH3), 3,68 (br. s, 2H), 2,65 (br. s, 2 Η), 2,44 (s, NCH3), 2,44 - 2,41 (br. m, 4 Η), 2,00 (s, NCH3), 1,84 (br. m, 2 H).

Uma amostra do composto B9 (0,16 mmol) foi absorvida em 2- propanol (3 ml) tratada com 0,2 ml de uma solução de HCI aquosa a 32% e evaporada. Este tratamento foi repetido duas vezes. O resíduo foi em segui- da coevaporado duas vezes de 2-propanol (2 ml) e Et2O (2 ml). O resíduo foi suspenso em Et2O e filtrado. O sólido foi lavado (Et2O) e secado a vácuo, produzindo 85 mg (79%) do composto B10 como um sal de cloridrato (.3HCI).

HPLC analítico: Método 2, temperatura ambiente = 2,61 (100%).

APCI-MS: 452 (100, [M+Hf) Exemplo B10

Preparação do composto B11

Composto A23 (0,142 mmol) foi suspenso em 2-propanol (3 ml). Uma solução de HCI a 32% (10 gotas) foi adicionada gota a gota a tem- peratura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi re- suspenso em 2-propanol (3 ml). Uma solução de HCI a 32% (10 gotas) foi adicionado. O solvente foi evaporado. 2-Propanol foi adicionado e coevapo- rado (2 x). Et2O foi adicionado e coevaporado (2 χ). O concentrado foi filtra- do e o resíduo de filtragem foi lavado com Et2O, em seguida secado, produ- zindo 0,068 g (90,6%, pó amarelo) do composto B11 como um sal de clori- drato (.3HCI). Exemplo B11

Preparação do composto B12 Composto A53 (0,246 mmol) foi suspenso em acetonitrila (10 ml). 1-MetiIpiperazina (9,01 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Uma solução de NaHCOa aquosa foi adicionada. Esta mistura foi extraída com CHCI3 (3 x). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CyCH3OH de 100/0 sobre 95/5 sobre CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/5/1 para 90/9/1). As frações de produto foram co- letadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado em Et2O, filtrado e secado. Está fração (0,080 g) foi dissolvida em 2-propanol e convertida no sal de cloridrato (.4HCI) com HCI/2-propanol. Seguindo tratamento com 2- propanol e Et2O e coevaporação, o resíduo foi suspenso em Et2O, filtrado, lavado com Et2O, em seguida secado a vácuo, produzindo 0,095 g do com- posto B12 como um sal de cloridrato (.4HCI).

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B12. Tabela F-8 ^ 3HCI Co.No.B19;3HCI J· 4Ha w^y ......................................... Co.No.B54;.4HCI; Configuração S .3HCI Co.No.B20;.3HCI .3HC1 Co.No.B55;.3HCI; Configuração S Co.No.B21 yp ' " «· Co.No.B56;.3HCI; Configuração S .3 HCl Co.No.B22;3HCI Co.No.B57; Configuração S DJSa O .3HC1 Co.No.B23;3HCI 'k^ .4HC] Co.No.B58;.4HCi; Configuração S CLCCÒ Co.No.B26 JUXT^ M .4HO Co.No.B59;. Configuração S C-sXT ^XX1J í—I JHO Co.No.B27;3HCI H .4HC1 Co.No.B60;.4HCI; Confiquração S -O""^ 4HC| Co.No.B28;.4HCI Co.No.B61; Configuração S

Exemplo B12

Preparação do composto B13

O

Etanol de 1-piperazina (0,98 mmol) foi adicionado a uma solução do composto A53 (0,15 mmol) em acetonitrila seco (8 ml). A solução foi agi- tada a temperatura ambiente durante 15 horas. Etanol de 1-piperazina adi- cional (128 mg, 0,98 mmol) e acetonitrila (4 ml) foram adicionados e agitação foi continuada durante 24 horas. A mistura foi tratada com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre CHCI3 e uma solução de NaHCOs aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaCI aquosa saturada, secada (Na2SCU), filtrada e o solven- te foi evaporado. O resíduo (0,350 g) foi purificado através de cromatografia de coluna flash em sílica-gel (eluente: CH2CI2ZCH3OH/ NH3 aquoso concen- trado 10:1:0,1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi eva- porado, produzindo 0,070 g (84,3%) do composto B13.

HPLC analítico: Método 1, temperatura ambiente = 2,78 (90%).

APCI-MS: 579 ([M+H]+), 153 (100).

Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao Composto B13. Tabela F-9

.2HC1 ^fv^vV HO^--O Co. No. BB5; .2HC1 Co. No. B66

Exemplo B13

Preparação do composto B14

A mistura do composto A54 (0,063 mmol) em Et2O foi agitada e

resfriada em um banho gelado. Uma Solução de HCI (4M em dioxano) (3 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos enquanto mantendo a temperatura a 0°C. Em seguida, a mistura reacional foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resí- duo foi triturado sob EtaO1 filtrado, lavado com EtgO, em seguida secado, produzindo 0,066 g (produção quantitativa; empregada na próxima etapa reacional, sem purificação adicional) do composto B14 como um sal de cio· ridrato (.4HCI). Exemplo B14

Preparação do composto B15 Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, uma solução do com- posto A55 (0,187 mmol) em 2-propanol (3 ml) foi tratada com uma solução de HCI a 32% {10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (3 ml) e tratado novamente com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propano! (3 ml) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em EtaO (3 ml), filtrado sobre um filtro de vidro calcinado, lavado com Et2O (3 ml), em segui- da secado, produzindo 0,107 g (90%) do composto B15 como um sal de clo- ridrato (.3HCI).

Os sais de HCI na Tabela F-10 foram preparados por analogia

ao Composto B15. As bases livres na Tabela F-10 foram preparadas por analogia ao composto A55 (composto A55 é a base livre do composto B15). Tabela F-10

ΙΛΛΛΛ·1 Co. No. B67 Co. No. B70; 3HCI ' H .3HC1 λΚ^Β, H Co. No. B68; 3HCI Co. No. B71 no___·~„·___ H .3 HCl Co. No. B69; .3HCI Co. No. B72

Exemplo B15 Preparação do composto B16

Λ H

.2HC1

Em um frasco de fundo redondo de 10 ml, uma solução do com-

posto A58 {0,080 mmol) em 2-propanol (3 ml) foi tratada com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O residuo foi dissolvido em 2-propanol (3 ml) e tratado novamente com uma solução de HCI a 32% (10 gotas). O solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em Et2O (3 ml), filtrado sobre um filtro de vidro calcinado, lavado com Et2O (3 ml), em segui- da secado, produzindo 0,046 g (85%) do composto B16 como um sal de clo- ridrato (.2HCI). Exemplo B16

Preparação do composto B17

ml) e CH2CI2 (1,6 ml) foi hidrogenada com Paládio/Carbono a 10% (0,190 g) como um catalisador. Depois de absorção de H2 (1 equivalente), o catalisa- dor foi filtrado através de uma almofada de Na2SO4 e Celita, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de croma- tografia de coluna curta em sílica-gel (eluente: CH2CyCH3OH de 100/0, so- bre 99/1, 98/2 e 97/3 para 95/5). As frações de produto foram coletadas θ o solvente foi evaporado. O resíduo (0,074 g) foi suspenso em 2-propano! (15 ml). Dez gotas de uma solução de HCI a 32% foram adicionadas para obter uma solução homogênea. O solvente foi evaporado. O sólido foi suspenso em 2-propanol novamente e a suspensão foi tratada com uma solução de HCI a 32%. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Et2O foi adicio-

.3HC1

Uma mistura do composto A68 (0,32 mmol) em CH3OH (11,2

10 nado e a mistura foi submetida à condições ultra-sônica. O solvente foi eva- porado. O resíduo foi absorvida absorvido em Et2O, em seguida filtrado, re- suspenso em Et2O (x 3), filtrado e secado sob pressão reduzida durante a noite, produzindo 0,0785 g do composto B17 como um sal de cloridrato (.3HCI).

Exemplo B17

Preparação do composto B30

de zinco (Zn(CN)2) (0,017 g, 0,000145 mol), Zn (0,002 g, pó), DPPF (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno) (0,017 g, 0,000031 mol) e tris(dibenzilidenoace- tona)dipaládio (Pd2(dba)3) (0,017 g, 0,000016 mol) foi secada a vácuo duran- te 5 minutos e tratada sob argônio com DMA desgaseificado seco (2,5 ml; absoluto). A mistura reacional foi agitada durante 1 minuto e em seguida a mistura foi aquecida em um dispositivo de microondas durante 30 minutos a 150°C. O resíduo foi dividido entre EtOAc e a solução de NaHCO3 aquosa meio saturada. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O e salmou- ra, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (pó mar- rom; 0,098 g) foi suspenso em CH3OHZEt2O 1/1 (2 ml) e filtrado. O sólido foi primeiro lavado com CH3OHZEt2O e em seguida com Et2O, e foi em seguida secado a vácuo, produção: 0,055 g do composto B30 (77%). Os seguintes compostos foram preparados por analogia ao pro-

cedimento descrito no Exemplo A5 h)

Uma mistura do composto B82 (0,080 g, 0,00016 mol), cianeto

Tabela F-11 A^anJ 1 .2HC1 Co.No.B74;2HCI; Configuração S I .2HC1 Co.No.B78;2HCI; Configuração S C1Yi^C ΧΦ I Co.No.B75; Configuração S Co.No.B79; Confiquração S C1ViOO: χύ 1 .2HC1 Co.No. B76;.2HCI; Configuração S 0—' .2HC1 Co.No.B80;.2HCI Co.No.B77; Configuração S Co.No. B81

Β. Identificação de composto Métodos LCMS : Procedimento Geral A:

A avaliação por HPLC foi realizada utilizando um sistema Allian- ce HT 2790 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desga- seificador, um autoamostrador, um forno de coluna (fixado a 40°C, a menos que de outro modo indicado), um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um espectrômetro de MS. O detector de MS foi confi- gurado com uma fonte de ionização de eletrovaporização. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 1 segundo utilizan- do um tempo de demora de 0,1 segundo. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi utilizado como um gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sis- tema de dados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx. Procedimento Geral B:

A avaliação por HPLC foi realizada utilizando um sistema Allian- ce HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desga- seificador, um autoamostrador, um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um espectrômetro de MS. O detector de MS foi confi- gurado com uma fonte de ionização de eletrovaporização. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa Tempo de Vôo Zspray™ de Waters - para os métodos 6 e 7); e 3,15 kV a 110°C no ZQ™ (espectrômetro de massa Zs- prayo quádruplo simples de Waters - para o método 8). O Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-OpenIynx. Procedimento Geral C:

A avaliação por HPLC foi realizada utilizando um sistema com- preendendo uma bomba gradiente quaternária Dionex P580LPG, um autoa- mostrador TSP (Thermo Separation)- ou Gilson ASPEC1 um detector de dis- posição de diodo Dionex UVD340S (DAD) ou um detector de UV de compri- mentos de onda dual TSP e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. A temperatura de coluna foi a temperatura ambiente. O sistema de dados de cromatografia foi Chromeleon Vs. 6.60 ou maior. A de- tecção de massa foi feita por Análise de injeção de fluxo (FIA) (por exemplo, MeOH1 0,2% de ácido fórmico) em um espectrômetro de massa Thermo Fin- nigan AQAa ou Thermo Finnigan MSQD plus. A ionização foi APCI+ (ioni- zação química de pressão atmosférica). Tipicamente, medições foram feitas a 3-4 voltagens de cone simultaneamente. A voltagem de cone foi modifica- da durante a medição em intervalos curtos, por exemplo, para Thermo Finni- gan AQAG a 5, 15 e 30 V e, por exemplo, para o Thermo Finnigan MSQD plus a 40, 50 e 70 V, alternando dentro de aproximadamente 0,3 segundos.

A temperatura de sonda de APCI foi de 350°C. Os espectros de massa fo- ram adquiridos por varredura de 100 a 800 dentro de 2,5 segundos. Nitro- gênio foi utilizado como o gás nebulizador. Procedimento Geral D:

A medição de HPLC foi realizada utilizando um Sistema de cro- matografia líquida série 1100 Agilent compreendendo uma bomba primária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de UV e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um Espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eietrovaporização. A volta- gem capilar foi de 3 kV, a temperatura quádrupla foi mantida a 100°C e a temperatura de dessolvação foi 300°C. Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Agilent Chemstation. Procedimento Geral E: A medição de LC foi realizada utilizando um sistema Acquity

UPLC (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de a- mostra, um aquecedor de coluna (fixada a 55 DC), um detector de disposi- ção de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respecti- vos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido em um Espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eietrovapori- zação. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 to 1000 em 0,18 segundos utilizando um tempo de demora de 0,02 segundos. A voltagem de aguiha capilar foi de 3,5 kV e a temperatura de fonte foi man- tida a 140°C. Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um Sistema de dados Waters-Micromass MassLynx- Openlynx. Método 1: Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna de Develosil RPAq (4,6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 5% de acetonitrila e 95% de água (0,1% TFA; TFA é definido como ácido trifluoroacético) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto. Método 2:

Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna de Develosil RPAq (4,6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Umciclogradiente linear foi empregado de 10% de acetonitrila e 90% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto. Método 3:

Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna de Develosil RPAq (4,6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 40% de acetonitrila e 60% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto. Método 4:

Além do Procedimento Geral D: HPLC de fase reversa foi reali-

zada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4.6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/min. Um ciclo gradiente foi utilizado de 95% de água e 5% de acetonitrila a 95% de acetonitrila em 4,80 minutos e foi mantido durante 1,20 minutos. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1400. O volume de injeção foi de 10 OI. Temperatura de coluna foi 35°C. Método 5:

Além do Procedimento Geral D: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/min. Um ciclo gradiente foi utilizado de 88% de água e 12% de acetonitrila a 88% de acetonitrila em 3,40 minutos e foi mantido du- rante 1,20 minutos. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 110 to 1000. O volume de injeção foi de 10 OI. Temperatura de coluna foi de 35°C. Método 6:

Além do Procedimento Geral B: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna C1B Xterra-RP (5 μηη, 3,9 χ 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min em uma temperatura de 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% 7 mM de acetato de amônio; fase móvel B: 100% de acetoni- trila; foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 85% de A , 15% de B (mantido durante 3 minutos) a 20% de A, 80% de B em 5 minutos, mantidos a 20% de A e 80% de B durante 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeção de 20 Gl foi uti- lizado. A voltagem de cone foi de 20 V para o modo de ionização positiva e V para o modo de ionização negativa. Os espectros de massa foram ad- quiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundos utilizando um retardo entre varreduras de 0,08 segundos. Método 7:

Além do Procedimento Geral B: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna C18 Xterra-RP (5 pm, 3.9 χ 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min em uma temperatura de 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% 7 mM de acetato de amônio; fase móvel B: 100% de acetoni- trila; foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 85% de A , 15% de B (mantido durante 3 minutos) a 20% de A, 80% de B em 5 minutos, mantidos a 20% de A e 80% de B durante 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeção de 20 Dl foi utili- zado. A voltagem de cone foi de 5 V para modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 900 em 0,8 segundos utilizando um retardo entre varreduras de 0,08 segundos. Método 8:

Além do Procedimento Geral B: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna C18 Xterra-RP (5 pm, 3.9 χ 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min em uma temperatura de 30°C. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% 7 mM de acetato de amônio; fase móvel B: 100% de acetoni- trila; foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 85% de A , 15% de B (mantido durante 3 minutos) a 20% de A, 80% de B em 5 minutos, mantidos a 20% de A e 80% de B durante 6 minutos e reequilibradas com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeção de 20 Cl foi uti- lizado. A voltagem de cone foi de 20 V para modo de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundos utilizando um retardo entre varreduras de 0,3 segundos. Método 9:

Além do Procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foi reali- zada em um Chromoiith (4,6 χ 25 mm) com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM amonioacetato + 5% de acetonitrila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empre- gadas para realizar uma condição gradiente de 96% de A, 2% de B e 2% C, a 49% de B e 49% de C em 0,9 minutos, a 100% de B em 0,3 minutos e mantido durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 2 Dl foi utilizado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Método 10:

Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi reali- zada em uma coluna de Develosil RPAq (4.6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 20% de acetonitrila e 80% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto. Método 11:

Além do Procedimento Geral C: HPLC de fase reversa foi reali-

zada em uma coluna de Develosil RPAq (4.6 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. Detecção de UV a 220 nm e 254 nm. Um ciclo gradiente linear foi empregado de 15% de acetonitrila e 85% de água (0,1% TFA) a 100% de acetonitrila em 5 minutos e mantido durante 1 minuto. Método 12:

Além do Procedimento Geral E: UPLC de fase reversa (Croma- tografia Liquida de Ultra Desempenho) foi realizada em uma coluna C18 de etiIsiIoxano/sílica (BEH) em ponte (1,7 μιη, 2,1 χ 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em HsO/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram utilizados para realizar uma condição gradiente de 95% de A e 5% de B a 5% de A e 95% de B em 1,3 minutos e mantido durante 0,2 minutos. Um volume de injeção de 0,5 □! foi utilizado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização posi- tiva e 20 V para o modo de ionização negativa. Método 13:

Além do Procedimento Geral A: HPLC de fase reversa foi reaii- zada em uma coluna C18 Xterra MS (3,5 μιη, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 95% de 25 mM de amonioacetato + 5% de acetonitrlla; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 100% de A a 1 % de A, 49% de B e 50% C em 6,5 minutos, a 1 % de A e 99% de B em 1 minuto e mantidas estas condições durante 1 minuto e reequilibradas com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de 10 μΙ foi utili- zado. A voltagem de cone foi de 10 V para o modo de ionização positiva e V para o modo de ionização negativa. Pontos de Fusão:

Para diversos compostos, pontos de fusão foram obtidos com

uma bancada térmica Kofler, consistindo em uma placa aquecida com gradi- ente de temperatura linear, um ponteiro deslizante e uma escala de tempera- tura em graus Celsius. Valores foram obtidos com incertezas experimentais que são comumente associadas com este método analítico. Para diversos compostos, pontos de fusão foram obtidos com

um aparato B-540 ou B-545 de ponto de fusão Büchi (em tubos capilares abertos). O meio de aquecimento foi um bloco de metal. A fusão da amostra foi visualmente observada por uma lente de magnificação e um contraste luz grande. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de tempera- tura de 3 ou 10°C/minuto. A temperatura máxima foi de 300°C. Os valores foram obtidos com incertezas experimentais que são comumente associadas com este método analítico. Tabela: Tempo de retenção (Rt em minutos), pico de MH+, ponto de fusão e dados de estereoquímica.

Comp. Na Rt MW(MH+) Método LC/GC/MS Ponto de Fu- são (° C) Estereoquímica A10 0,87 409 9 270 409 2 A11 1,01 423 9 3,04 423 1 A12 0,95 409 9 1,22 409 1 B31 1.01 511 9 B1 2,80 550 1 S B2 1,52 467 1 1,01 467 9 B18 1,04 536 9 B19 1,01 534 9 B20 2,94 520 1 0,57 520 12 B12 1,05 549 9 B22 1,05 520 9 B13 0,96 579 9 2,78 579 1 B68 0,95 572 9 B16 0,94 600 9 B69 0,89 510 9 B15 0,94 524 9 B70 0,96 524 9 B23 0,99 584 9 B65 1.01 654 9 B24 0,93 600 9 S B25 0,94 600 9 R A57 2.77 466 1 B17 0,94 516 9 B43 1,08 501 9 BS 3,23 487 1 0,80 487 12 A22 2,69 438 2 0,57 438 12 B9 2,62 452 2 B10 2,61 452 2 0,84 452 12 A38 2,87 466 1 S 0,61 466 12 B30 3,25 448 1 2,05 543 5 Α8 3,66 543 11 1,16 543 12 Β44 8,44 473 6 Β45 0,84 395 9 Β46 1,17 395 4 Α23 2,57 424 2 Β11 2,58 424 2 0,49 424 12 Α20 3,32 623 2 0,93 623 12 Β34 2,85 551 1 5,09 551 13 Α24 2,98 524 2 0,89 524 12 Α40 2,78 452 1 S 0,54 452 12 Α27 3,99 664 1 Α29 4,09 639 1 0,74 639 12 Α28 3,48 626 3 2,44 539 2 4,08 539 13 Β3 2,41 564 2 0,46 564 12 Β35 2,54 539 2 0,48 539 12 Β4 2,79 526 2 0,66 526 12 Α54 3,02 727 2 Β14 2,92 627 1 4,83 627 13 0,79 579 9 Α42 2,60 579 1 0,47 579 12 2,71 579 1 0,47 579 12 Β32 3,33 539 2 0,98 539 12 Α6Θ 0,98 650 9 Β54 2,53 622 1 S 0,47 622 12 Β55 2,69 683 1 S 0,51 683 12 2,64 567 1 S 0,51 567 12 Β39 3,96 553 2 S 2,70 567 1 S B40 0,46 567 12 2,66 655 1 S 0,48 655 12 2,80 510 1 S 0,66 510 12 A43 2,97 554 1 S B7 2,86 554 1 S 2,90 508 1 s,s 0,62 508 12 B27 8,03 584 6 224 B47 7,16 409 6 250 B48 9,17 487 6 B71 8,10 588 6 241 B58 2,52 592 1 S 0,48 592 12 B57 2,68 592 1 S B59 2,63 712 1 S 0,47 712 12 B61 2,58 663 1 S B60 2,57 663 1 S B37 2,76 627 1 S B36 2,63 627 1 S 0,61 627 12 B63 2,61 609 1 s.s B62 2,51 609 1 S1S 0,45 609 12 B74 3,05 500 1 S 0,80 500 12 B77 3,03 514 1 S B76 0,89 514 9 S B33 1,18 453 5 B66 8,24 657 6 B28 7,86 613 6 244 B72 8,19 602 6 B49 8,80 395 6 B78 0,82 480 9 S B79 2,90 480 1 S B81 n,d, 480 n.d. B80 2,74 480 1 B50 3,72 543 2 1,11 543 12 B51 2,80 409 1 B52 2,66 423 1 0,47 423 12 B53 0,76 423 9

n.d.: não determinado C. Exemplos Farmacolóqicos

A inibição in vitro de c-Src cinase foi estimada utilizando-se a tecnologia de filtro de fibra de vidro como descrito por Davies, S.P. e outro, Biochem J. (2000), 351; p.95-105.

Na tecnologia de filtro de fibra de vidro a atividade da cinase é

medida utilizando um substrato apropriado que é incubado com a proteína anteriormente mencionada na presença de ATP radiorrotulado (33P). A fos- forilação (33P) do substrato é subseqüentemente medida como radioativida- de ligada em um filtro de fibra de vidro. C1 : Ensaio de filtro de c-Src

Em um ensaio com base em filtro alternativo a atividade de cina- se final foi estimada utilizando uma tela de fosfoarmazenagem em vez de contagem de cintilação.

Neste ensaio a reação de Src cinase é realizada a 25°C durante 10 minutos em uma-placa de microtítulo de 96 cavidades. O volume de rea- ção de 25 μ! contém 8 mM de MOPS pH 7,0, 20 mM de acetato de Mg, 0,2 mM de Na2EDTA1 0,5 mM de MnCI2, 1,0 μΜ de ATP não rotulado, 0,2 DCi de AT33P, 20 ng de poli(Glu,Tyr) 4:1 e 5 ng de Src humano.

A reação é interrompida adicionando-se 5 μΙ de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 5 μΐ da mistura reacional são então manchados sobre um filtro Filtermat A (WaIIac) e lavados 3 vezes durante 5 minutos em 75 mM de ácido fosfórico e 1 vez durante 5 minutos em metanol antes da secagem e quantificação em Typhoon (Amersham) utilizando um tela de fosfoarmaze- nagem.

C2: Ensaio de Fvn cinase

Neste ensaio a reação de Fyn cinase é realizada a 25°C durante minutos em uma placa de microtítulo de 96 cavidades. O volume de rea- ção de 25 μΙ contém 8 mM de MOPS pH 7,0, 20 mM de acetato de Mg, 0,2 mM de Na2EDTA, 0,5 mM de MnCI2, 1,0 μΜ de ATP não rotulado, 0,2 de DCi AT33P, 20 ng de poli(Glu.Tyr) 4:1 e 5 ng de Fyn humano.

A reação foi interrompida adicionando-se 5 μΙ de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 5 μΙ da mistura reacional são então manchados sobre um filtro Filtermat A (WaIIac) e lavados 3 vezes durante 5 minutos em 75 mM de ácido fosfórico e 1 vez durante 5 minutos em metanol antes da secagem e contagem de cintilação.

As seguintes tabelas fornecem os valores plC50 para os com- postos de acordo com a invenção. B78 -ι H n.d. <6 B60»'r ■ n.d. <6 B52". 1Wid. 6,89 Β53·^>Μ·| η d. 6,96

n.d.: não determinado

D. Exemplos de Composição

As seguintes formulações exemplificam composições farmacêu- ticas típicas adequadas para administração sistêmica a indivíduos animais e humanos de acordo com as presente invenção.

"Ingrediente ativo" (Α.I.), como utilizado em todos estes exem- plos, refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal de adição farmaceu- ticamente aceitável deste. Example D.1: Comprimidos revestidos por película "IO Pre pa ração. de. núcJep.de.comprirnido

Uma mistura de A.l. (100 g), iactose (570 g) e amido (200 g) foi bem misturada e em seguida umidificada com uma solução de sulfato de dodecila de sódio (5 g) e polivinilpirrolidona (10 g) em cerca de 200 mi de água. A mistura em pó úmido foi peneirada, secada e peneirada novamente. Em seguida foram adicionados celulose microcristalina (100 g) e óleo vege- tal hidrogenado (15 g). O todo foi bem misturado e pensado em comprimi- dos, fornecendo 10.000 comprimidos, cada qual compreendendo 10 mg do ingrediente ativo. Revestimento

A uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado

(75 mi) foi adicionada uma solução de etil celulose (5 g) em DCM (150ml). Em seguida foram adicionados DCM (75ml) e 1,2,3-propanotriol (2,5ml). Po- Iietileno glicol (10 g) foi derretido e dissolvido em diclorometano (75 ml). A última solução foi adicionada à primeira e em seguida foram adicionados octadecanoato de magnésio (2,5 g), polivinil-pirrolidona (5 g) e suspensão colorida concentrada (30 mi) e o todo foi homogeneizado. Os núcleos de comprimido foram revestidos com a mistura desse modo obtida em um apa- rato de revestimento.

Claims

1. Composto tendo a fórmula As formas de W-óxido, os sais de adição farmaceuticamente a- ceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas deste, em que Y representa -C3-SaIquiI-, -C1-SaIquiI-O-C1-SaIquiI-, -C1-SaIquiI-NR6- Ci.5alquil-, -C1-SalquiI-NR7-CO-C1-SaIquiI-, -C1-SaIquiI-NR7-CO-, -NR7-CO-CKalquiI-, -C1- SaIquiI-NR7-CO-Het1-, -CKaIquiI-NRe-Het2-, C1-SaiquiI-CO-C1-SaIquiI-, -C1. ea IquiI-CO-NR7- ou -CO-NR7-C1-SaIquiI- X1 representa -O-, -O-Ci^aIquiI- ou -NR4-Ci^aIquiI-; X2 representa uma ligação direta, -C1^aIquiI-, -O-, -O-C1^aIquiI- ou -NR5-C1-ZaIquiI-; R' representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1^alquila, Het3, Ar1lHet3-O-OuAr1-O-; R2 representa hidrogênio, ciano, halo, C2-Salquenila, C2-Salquinila, C3.7cicl0alquila ou C1^alquila em que a referida C2-Salquenila1 C2^alquinila, C3-Jcicloalquila ou C1-Salquila são opcionalmente substituídas com uma ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo R3 representa hidróxi; Ct^alquilóxi; ou C1^alquiloxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het4, hidróxi, C^alquilóxi-, halo, NRsR10, C1^alquil- 0-C(=0)-0-, Ar2, NR11R12-CarboniIa, Het5-Carbonila e oxiranila; R4 representa hidrogênio, Ar3-Si=OJ2-, Ar3-Sf=O)-, C^alquila, C2^alquenilal C3-Tcicloalquila, C2^alquinila1 C1^alquiicarbonila ou C1^alquilo- xicarbonil- em que a referida C1^alquila, C2-4alquenila, C3.7cicl0alquila, C2. 4alquinila, Ci^alquilcarbonila ou Ci.4alquiloxicarbonil- é opcionalmente subs- tituído com Ci.4alquilóxi-, Hete ou fenila; R5 representa hidrogênio, Ar3-SI=OJ2-, Ar3-Sf=O)-, Ci-4alquila, C2.4alquenila, C3.7cicl0aiquiia, C2J(alquinila, C,.4alquiicarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que a referida C^alquila, C2.4alquenila, C3-Jcicloal- quila, C2jIaIquiniia, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-íalquiloxicarbonil- é opcional- mente substituído com C,.4alquilóxi-, Het6 ou fenila; R6 representa hidrogênio, Ar4-Sf=OJ2-, Ar4-Sf=O)-, Cualquila, C2.4alquenila, C3-7Cicloalquila, C2.4alquinila, Ci-4alquílcarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que o referido C^alquila, C2.4alquenila, C3-Jcicloal- quila, C2^alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é opcional- mente substituído com CMalquilóxi-, Het7 ou fenila; R7 representa hidrogênio, Ar4-St=OJ2-, Ar4-Sf=O)-, C,.4alquila, C2-4alquenila, C3.7cicloalquila, C2.4alquinila, Ci.4alquilcarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que o referido C,^alquilal C2.4alquenila, C3- 7cicloalquila, C2^alquinila, C,.4alquilcarbonila ou Ci-4alquiloxicarbonil- é op- cionalmente substituído com C^alquilóxi-, Het8 ou fenila; R8 representa hidrogênio, Ar5-Sf=OJ2-, Ari-Sf=O)-, Cualquila, C2^alquenila, C3.7cicloaiquila, C2-4alquinila, Ci-4alquilcarbonila ou Ci- 4alquiloxicarbonil- em que o referido CMalquila, C2.4alquenila, C3- jcicloalquila, C2-4alquinila, Cualquilcarbonila ou Ci.4alquiloxicarbonil- é op- cionalmente substituído com Ci-4alquilóxi-, Hete ou fenila; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Het9; Het11-Sf=OJ2; C, _4alquila ou Ci-4aiquila substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C^alquilóxi, Cv „alquil-S(=OJ2, halo, Het10, C,.4alquil-C(=0)-NR13-, C1^aIquiI-Sf=OJ2-NR14-, amino-C(=OJ-NR15, mono- ou di(C,-4alquil)amino-C(=0)-NR16-, aminocar- bonila, aminocarbonilóxi, mono- ou di(Ci.4alquilJaminocarbonila, mono- ou difCi-4alquilJaminocarbonilóxi, Het12-oxicarbonila, C,.4alquilóxi-C,-4alquilóxi-, Het13-Carbonila ou C,.4alquil-S(=0)2-C,^aIquiI-NR17-Cf=O)-; R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio; C|.4alquila ou Cualquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais subslituintes selecionados de hidróxi, C1^alquiloxi ou Ci-4alquil-S(=0)2-; R13 representa hidrogênio ou Ci^alquila; R14 representa hidrogênio ou Ci^alquila; R15, R'6 e R17 cada um independentemente representa hidrogê- nio ou Ct^alquila; R1e e R19 cada um independentemente representa hidrogênio; C,.4alquila ou Ci.4alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci.4alquilóxi ou C,.4alquii-S(=0)2-; Het1 representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het1 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C,^alquila, Ci^alquilóxi ou Ci.4atquiloxicarbonila; Het2 representa pirrolidinila, 2-pirrolidinonila ou piperidinila em que a referida Het2 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Cualquila, Ci-4alquilóxí ou Ci.4alquiloxicarboniia; Het3 representa morfolinila, piperazinila, piperidinila, furanila, pi- razolila, dioxolanila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila ou pirrolidinila em que a referida Het3 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidró- xi, Ci-4alquila, Ci.4alquilóxi- ou Ct^alquilsulfonila; Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piperazinila, furanila, tiomorfolinila, imidazolila ou pirazoli- dinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi; Cwalquila; a- mino; mono- ou di(C,.4alquil)amino; CMalquil-S(=0)2-; Cualquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidró- xi, Ci-4alquil-C(=0)-NH-, Ci-4alquil-S(=0)2-, amino, mono- ou di(Ci- 4alquil)aminocarbonila, NR18R19, aminocarbonila, Ci-4alquilóxi e mono- ou di(Cwalquil)aminocarbonila; Cwalquil-C(=0)- opcionalmente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidró- xi, Ci-4alquilóxi e Ci ^alquilsulfonila; ou com Cwalquiloxicarbonila opcional- mente substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes se- lecionados de hidróxi, Ci^alquiióxi e Ci-4alquilsulfoniIa; Het5 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfoiinila, piperazinila ou tio morfolinila em que a referida Het5 é op- cionaimente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituin- tes selecionados de Ci.4alquila; hidróxi; amino; mono- ou di(Ci^alquil)amino; Ci-4alquil-S(=0)2; e Ci^alquita substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci-4alquil-C(=0)-NH- e C1^aiquil- S(=0)2-; Het61 Het7 e Het8 cada um independentemente representa morfo- linila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que a referida Het6l Het7 e Het8 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecio- nados de hidróxi, amino, Ci^alquila e Ci^alquila substituído com um ou, on- de possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e C-i- 4alquilóxi·; Het9 e Het10 cada um independentemente representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperazinila ou tiomorfolinila em que a referida Het9 e Het10 são opcionalmente substituídas com uma ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci^alquila; hidróxi; amino; mono· ou di(Ci.4alquil)amino; Ci-4alquil-S(=0)2; e Ci^alquila substitu- ído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Ci.4alquil-C(=0)-NH- e Ci-4alquil-S(=0)2-; Het11, Het12 e Het13 cada um independentemente representa morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila em que a referida Het11, Het12 e Het13 são opcionalmente substituídas com uma ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, Ci.4alquila e C1^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, e Ci ^alquiloxi-; Ar1 e Ar2 cada um independentemente representa fenila opcio- nalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Ci^alquila1 Ci^alquilóxÍ- ou amino; Ar3, Ar4 e Ar5 cada um independentemente representa fenila op- cionalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, Ci-4alquila, C1^alquiloxi- ou amino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que; Y representa -C3.9alquil-, -Ci-saiquil-NR^Cí-salquil-, -C,.5alquil- NR7-CO-C,-5alquil-, -C,.salquil-NH-CO-, -Cvaaiquii-NH-CO-Het1-, -C,.6alquil-NR8- Het2-; X1 representa -O-, ou -0-Ci.2alquil-; X2 representa uma ligação direta, -C1^aIquiI- ou -NR5-C1^aIquiI-; R1 representa hidrogênio, ciano, haío, hidróxi, C1^alquiia, Het3, Het3-O- ou Ar1-O-; R2 representa hidrogênio; R3 representa hidróxi; Ci-4alquilóxi; ou Ci-4alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het4, hidróxi, Cnalquilóxi-, halo, NR8R10, C,.4alquil- 0-C(=0)-0- e oxiranila; R5 representa hidrogênio, Ci.4alquila, Ci.4alquiloxicarbonil- ou Ar3-St=OJ2- em que o referido Cnalquiloxicarbonil- é opcionalmente substi- tuído com fenila; R6 representa hidrogênio, Cwaiquila ou C1^alquiloxicarbonil- em que o referido C,.4alquiloxicarbonil- é opcionalmente substituído com fenila; R7 representa hidrogênio ou C1^alquila; R8 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Ai^-Sf^V ou Ci- alquiloxicarbonila; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ct- 4alquila ou Ci^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, Cwalquilóxi, Cnalquil-S(=0)2, halo, ou Ci-talquilóxi-Ci^alquilóxi-; Het1 representa plrrolidinila ou piperidinila em que a referida Het1 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substi- tuintes selecionados de hidróxi, ou C1^alquila; Het2 representa pirrolidinila ou piperidinila em que a referida Het2 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substi- tuintes selecionados de hidróxi, ou Ci./.a!quila; Het3 representa moríolinila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidini- Ia em que a referida Het3 é opcionalmente substituída com um ou, onde pos- sível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou Cwalquila; Het4 representa morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes seleciona- dos de hidróxi; Ci^aíquila; amino; Ci-4alquil-S(=0)r; Ci^alquila substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidró- xi e Ci-4alquil-C(=0)-NH-; ou com Ci.4alquil-C(=0)- opcionalmente substituí- do com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, C,-4alquilóxi e Cnalquilsulfonila; Ar3 e Ars cada um independentemente representa fenila opcio- nalmente substituída com nitro, ciano, hidróxi, ou Ci.4alquilóxi-.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que; R3 representa hidróxi; C1^alquiloxi; ou Ci^alquilóxi- substituído com um ou, onde possível, dois ou mais substituintes cada um independen- temente selecionado de Het4, hidróxi, Ci.4alquilóxi-, halo, NR9R'0, e Ci- 4alquil-0-C(=0)-0-;

4. Composto de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 em que; Y representa -C3.9alquil-, -Ci.5alquil-NR6-Ci.salquil- ou -Ci-5alquil- NR7-CO-C1-SaIquiI-; X1 representa-O-; X2 representa -NR6-Ci-2alquil-; R1 representa hidrogênio, halo ou Het3-O-; R2 representa hidrogênio; R3 representa hidróxi, Ci.4alquilóxi- ou Ci^alquilóxi substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de Het4, hidróxi, Ci.4 alquilóxi-, Cnalquilóxi-Cijalquilóxi e NR9R10; R5 representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R6 representa hidrogênio ou Ct-4alquila; R7 representa hidrogênio; R9 e R10 cada um independentemente representa hidrogênio; Ci- 4alquil-S(=0)2-Ci_4 alquil-C(=0)-; Ci.4aiquila ou C^alquila substituído com hidróxi; Het3 representa piridinila opcionalmente substituída com Ci-4alquila; Het4 representa morfolinila, piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4 é opcionalmente substituída com hidróxi-Ci^alquila ou Ci- 4alquil-S(=0)2-Cn alquil-,

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que; X1 representa -O-; X2- representa -NR5-C,-2alquil-, em particular -N(CH3)-Ci.2alquil-; R1 é flúor, cloro ou bromo; R2 é ciano; R3 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I).

6. Còmposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que; R3 representa Ci-4alquilóxi substituído com hidróxi e um substitu- 20 inte selecionado de NR9R10 ou Het4-.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que; R3 representa Cnalquilóxi substituído com Ci.4alquilóxi-C,. 4alquiloxi.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que; R3 representa Ci^alquilóxi.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que; R9 é hidrogênio ou metila e R10 representa Ci-ialquil-S(=0)2-C,. 4alquil-C(=0)-, Ci.4alquila ou hidróxi-Ci.4alquila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que; Het4 representa piperidinila ou piperazinila em que a referida Het4 é substituída com metila de hidroxietila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que; o substituirite de X2 está na posição 2', o substituinte de R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 4', o substituinte de R2 está na posição 2 e o substituinte de R3 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I); ou em que o substituinte de X2 está na posição 3', o substituinte de R1 re- presenta hidrogênio ou halo e está na posição 4', o substituinte de R2 está na posição 2 e o substituinte de R3 está na posição 7 da estrutura de fórmula d).

12. Composto de fórmula (I) selecionado do grupo consistindo <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table>

13. Inibidor de cinase de fórmula (I).

14. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, para uso como um medicamento.

15. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para tra- tar distúrbios proliferativos celulares tais como ateroesclerose, restenose e câncer. 15. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na fabricação de um medicamento para tra- tar dor neuropática.

16. Composição farmacêutica compreendendo uma doença far- maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade inibitó- ria de cinase eficaz de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.