BRPI0714224A2

BRPI0714224A2 - suspensÕes farmacÊuticas compreendendo fenilefrina e mÉtodos de preparaÇço

Info

Publication number: BRPI0714224A2
Application number: BRPI0714224-2A
Authority: BR
Inventors: Gail K Buehler; Edward A Kock; Dana J Rechen
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-13
Publication date: 2013-01-29
Also published as: CN101505726A; MX2009000459A; CA2659382A1; WO2008008944A1; US20080014275A1; EP2046291B1; CA2659382C; RU2009104931A; EP2046291A1; KR20090040335A; KR101458772B1; US20100266699A1; CN101505726B

Abstract

SUSPENSÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO FENILEFRINA E MÉTODO DE PREPARAÇçO. Trata-se de uma suspensão farmacêutica tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenilefrina e uma quantidade terapeuticamente eficaz de primeiro agente ativo consistindo essencialmente em um agente ativo substancialmente insolúvel em água tendo um tamanho de partícula entre aproximadamente 10 e aproximadamente 10 e aproximadamente 100 micras, uma quantidade eficaz de adoçante não redutor, uma quantidade eficaz de adoçante não redutor, uma quantidade eficaz de água, e uma quantidade eficaz de um sistema de suspensão, sendo que a suspensão farmacêuticas tem um pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 e é substancialmente livre de um açúcar de redução e métodos relacionados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SUSPEN- SÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO FENILEFRINA E MÉTODO DE PREPARAÇÃO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas lí- quidas. Mais particularmente, a invenção refere-se a suspensões farmacêu- ticas contendo fenilefrina e ao menos um agente substancialmente insolúvel em água, por exemplo, acetaminofeno. Antecedentes da Invenção

Medicamentos ou farmacêuticos oralmente administrados são dados ao paciente em muitas formas, incluindo formas sólidas, tais como, cápsulas, "caplets", cápsulas de gel, ou comprimidos, e formas líquidas, tais como, emulsões, suspensões, ou soluções, por exemplo, xaropes e elixires. Os medicamentos administrados na forma sólida pretendem ser usualmente engolidos totalmente, portanto, o gosto freqüentemente desagradável do agente ativo não necessita ser levado em conta na formulação do medica- mento, exceto pelo fornecimento de meios de impedir o gosto de ser aparen- te durante o tempo curto em que o medicamento está na boca. Tais medi- camentos podem incluir o fornecimento de um revestimento apropriadamen- te fino e rapidamente dissolvendo em um comprimido ou "caplet" ou o uso de uma forma de cápsula de gelatina, (o invólucro externo de gelatina da cápsula mantém o agente ativo dentro até que a cápsula tenha sido engoli- da), ou simplesmente comprimindo o comprimido firmemente tal que ele não começará a desintegrar durante o curto tempo que é pretendido para estar na boca.

Crianças, idosos, e muitas outras pessoas, incluindo pacientes desabilitados ou incapacitados, têm trabalho em engolir formas de dosagem sólidas de medicamento, por exemplo, comprimidos inteiros ou até cápsulas. Então, em casos onde a dosagem a ser administrada não pode ser feita em um comprimido ou cápsula muito pequena, é desejável fornecer o medica- mento ou em uma forma sólida mastigável ou em uma forma líquida. Para muitos pacientes, incluindo pacientes pediátricos e geriátricos, uma forma de dosagem oral líquida é preferencial sobre a forma de dosagem mastigável por causa da pronta capacidade de engolir sem mastigação da forma de do- sagem líquida.

Um problema comum associada às formas de dosagem líquidas é o gosto freqüentemente desagradável dos agentes ativos que se manifesta durante o tempo em que a forma de dosagem líquida está na boca antes de engolir. Enquanto as suspensões tipicamente oferecem mascaramento de gosto superior para outras formas líquidas, os versados na técnica estão cientes das dificuldades técnicas consideráveis em produzir uma suspensão estável e organolepticamente aceitável.

As suspensões são um sistema de duas fases tendo partículas sólidas de agente ativo substancialmente insolúveis em água dispersas por todo o meio líquido. Uma suspensão não abrange emulsões, que pretendem descrever líquidos suspensos em veículos líquidos ou formulações de xaro- pe contendo somente agentes ativos farmacêuticos substancialmente com- pletamente dissolvidos.

Os desafios de manter o agente ativo substancialmente insolúvel em água suspenso, assegurar estabilidade do agente ativo substancialmente insolúvel em água, e manter uniformidade de dose por um período prolonga- do de tempo, foram anteriormente abordados. Ver, por exemplo, Patente U.S. Nos. 5.409.907 e 5.374.659.

Em uma suspensão farmacêutica, tipicamente ao menos um a- gente ativo está presente substancialmente na forma de partículas sólidas não dissolvidas, isto é, o agente ativo substancialmente insolúvel em água. Entretanto, em qualquer tal sistema, uma parte de tal agente ativo pode es- tar no estado dissolvido. Na formulação de tais sistemas, é vantajoso mini- mizar a quantidade de fármaco presente no estado dissolvido. Minimizar a quantidade de agente ativo na solução é vantajoso para ambos o gosto e a estabilidade química e física do produto. A estabilidade de acetaminofeno (N-acetil para-aminofeno ou

"APAP") é afetada por excipientes de formulação que são necessários para fabricar um produto líquido aceitável. Assim, os desafios de fabricar um pro- duto líquido APAP aceitável são muitos.

Na preparação de um produto de suspensão APAP1 o formula- dor precisa se assegurar de que as propriedades sensoriais são aceitáveis e o produto é aceitável para o usuário. Nesse caso, sabores necessários, ado- çantes, e modificadores de consistência são adicionados ao produto. Em adição, o formulador precisa também estar ciente dos atributos farmacêuti- cos necessários que precisam ser incorporados no produto. Esses incluem: propriedades de suspensão aceitáveis, estabilidade, e propriedades microbi- anas. Todas essas exigências tornam mais complexo o desafio de fabricar um produto de suspensão APAP aceitável.

A presente invenção é direcionada à descoberta de uma sus- pensão APA aquosa estável com produto de fenilefrina dissolvido que alcan- ça uma forma de dosagem palatável para ambas as aplicações geriátricas e especialmente pediátricas. Sumário da Invenção

Como incorporado e completamente descrito aqui, a presente invenção fornece uma composição de suspensão farmacêutica compreen- dendo, consistindo em e/ou consistindo essencialmente em (a) uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um primeiro agente ativo consistindo es- sencialmente em um primeiro agente ativo substancialmente insolúvel em água tendo um tamanho médio de partícula entre aproximadamente 10 e aproximadamente 100 mícrons, (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenilefrina e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres desses, (c) uma quantidade eficaz de um adoçante não redutor compreendendo sorbitol, (d) uma quantidade eficaz de água; e (e) uma quantidade eficaz de um sistema suspenso; onde a suspensão farmacêutica tem um pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 e é substancialmente livre de um açúcar redutor.

Outra modalidade da presente invenção inclui uma suspensão descongestionante, compreendendo, consistindo em, e/ou consistindo es- sencialmente em (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de APAP, (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenilefrina, (c) uma quantidade eficaz de um adoçante não redutor, (d) uma quantidade eficaz de água, e (e) uma quantidade eficaz de um sistema suspenso; onde a suspensão farma- cêutica tem um pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 e é subs- tancialmente livre de um açúcar redutor.

Uma modalidade adicional da presente invenção inclui uma sus- pensão descongestionante A compreendendo, consistindo em, e/ou consis- tindo essencialmente em gramas por 100 ml_ da suspensão aproximada- mente 1 a aproximadamente 15 APAP, aproximadamente 0,05 a aproxima- damente 2,0 de fenilefrina, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,25 de goma xantana, aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 de celulose microcristalina, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 de solução de sorbitol, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 de glicerina, aproxima- damente 0,01 a aproximadamente 1 de flavorizante, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 de água, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,10 de um conservante antimicrobiano selecionado a partir do grupo que consiste em butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, e combinações desses, aproximadamente 0,003 a aproximadamente 0,20 de ácido cítrico, e aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 de propileno glicol, onde a suspensão APAP tem um pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 e é substancialmente livre de um açúcar redutor. Ainda outra modalidade da presente invenção inclui a suspensão

descongestionante A, compreendendo, consistindo em, e/ou consistindo es- sencialmente em gramas por 100 mL da suspensão: aproximadamente 1 a aproximadamente 15 de APAP, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 de fenilefrina, um ativo farmacêutico selecionado a partir do grupo que consiste em aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 de cloridrato de pseudoefedrina, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,07 de maleato de clorofeniramina, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 de HBr de dextrometorfano, e misturas desses, aproximadamente 0,1 a aproxima- damente 0,25 de goma xantana, aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 de celulose microcristalina, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 de solução de sorbitol, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 de glice- rina, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 de flavorizante, aproxi- madamente 20 a aproximadamente 50 de água, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,10 de um conservante antimicrobiano selecionado a partir do grupo que consiste em butilparabeno, metilparabeno, propilparabe- no e combinações desses, aproximadamente 0,003 a aproximadamente 0,20 de ácido cítrico, e aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 de propile- no glicol, onde a suspensão de APAP tem um pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 e é substancialmente livre de um açúcar redutor.

Entende-se que ambas a descrição geral anterior e a seguinte descrição detalhada são exemplificadas, mas não são restritivas, da inven- ção.

Descrição Detalhada da Invenção

Como usado aqui, o termo "açúcar redutor" significa um açúcar que pode quimicamente reagir com um reagente de cobre especial conheci- do como solução de Fehlings (solução alcalina), onde o açúcar "redutor" re- duzirá essa solução de cobre para óxido de cobre (óxido cuproso). Exemplos de açúcares redutores incluem, mas não estão limitados a, xarope de milho, frutose, dextrose e açúcares de milho.

Como usado aqui, o termo "substancialmente livre de um açúcar redutor" significa menos de aproximadamente 4 g/100 ml de qualquer açúcar redutor.

Como usado aqui, o termo "APAP" significa acetaminofeno ou N- acetil para-aminofenol, incluindo, mas não limitado a, sais farmaceuticamen- te aceitáveis, ésteres, isômeros, ou derivados desses.

Como usado aqui, o termo "fenilefrina" significa benzinometanol, 3-hidroxi-a-[{metilamino)metil], e inclui, mas não está limitado a sais farma- ceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, ou derivados desses.

Como usado aqui, o termo "substancialmente insolúvel em água" refere-se a composições que são insolúveis, praticamente insolúveis ou so- mente levemente solúveis em água como definido por U.S. Pharmacopeia, 24- Edição. Essas composições exigem ao menos aproximadamente 100 partes de solvente por parte da dita composição, para dissolução completa.

Como usado aqui, uma "partícula" é um cristal, um grânulo, um aglomerado, ou qualquer material sólido não dissolvido. As partículas da presente invenção preferencialmente têm um tamanho médio de partícula (d50%) de aproximadamente 2 a aproximadamente 150 mícrons, mais prefe- rencialmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mícrons.

A presente invenção fornece um sistema de suspensão particu-

larmente bem adequado para uso em suspensões farmacêuticas. E a des- coberta do requerente que uma suspensão farmacêutica estável e derramá- vel possa ser formada tendo fenilefrina e um agente ativo substancialmente insolúvel em água, por exemplo, APAP, na forma suspensa, e agentes ativos opcionalmente adicionais, ou ao menos um agente ativo adicional substanci- almente insolúvel em água, ao menos um agente ativo substancialmente insolúvel em água, ou misturas desses, ou na forma suspensa, dissolvida ou ambas. Em certas modalidades, as partículas são cristais de acetaminofeno com uma faixa de tamanho médio de partícula (d50%) de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mícrons ou aproximadamente 10 a aproximada- mente 50 mícrons.

A invenção agora será descrita especificamente em termos de várias modalidades. Uma modalidade inclui suspensões aquosas contendo fenilefrina e o agente ativo substancialmente insolúvel em água APAP. O APAP é um medicamento usado em ambas as preparações sem receita e em fármacos de prescrição para propósitos analgésicos e antipiréticos.

A fenilefrina é geralmente indicada como um descongestionante.

O APAP é geralmente indicado para o alívio temporário de dores menores associadas com resfriado, dor de cabeça, dor de dentes, dores musculares, dores nas costas, para dor menor de artrite, para a dor de eóli- cas menstruais e para a redução de febre. Em certas modalidades, a sus- pensão da presente invenção incluirá APAP na forma suspensa, junto com agentes ativos farmacêuticos adicionais, que podem estar presentes na for- ma dissolvida ou suspensa. Referência será também feita em detalhes aqui a outras modalidades preferenciais das composições, processos e métodos da invenção.

Os agentes ativos farmacêuticos adicionais adequados incluem 15

analgésicos, agentes anti-inflamatórios, antiartríticos, anestésicos, anti- histaminas, antitussígenos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, anti- flatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supressores de apetite, bronqui- odilatadores, agentes cardiovasculares, agentes do sistema nervoso central, estimulantes do sistema nervoso central, descongestionantes adicionais, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinais, preparações para enxa- queca, produtos para náusea de movimento, mucolíticos, relaxantes muscu- lares, preparações para osteoporose, polidimetilsiloxanos, agentes respirató- rios, auxiliares do sono, agentes do trato urinário e misturas desses.

Em uma modalidade da invenção, os agentes ativos podem ser selecionados dentre bisacodil, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucalopri- da, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiácidos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas desses.

Em outra modalidade, o(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser sele- cionado^) a partir dos analgésicos, anti-inflamatórios, e antipiréticos: por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), incluindo os derivados de ácido propiônico: por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetopro- feno e similares; derivados de ácido acético: por exemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina, e similares; derivados de ácido fenâmico: por exemplo, ácido mefanâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e similares; derivados de ácido bifenil-carboxílico: por exemplo, diflunisal, flu- fenisal, e similares; e oxicanos: por exemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam e similares. Em uma modalidade particularmente preferencial, o agente ativo é selecionado a partir de derivados de ácido propiônico NSAID: por exemplo, ibufreno, naxopreno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, e combinações desses. Em outra modalidade da invenção, o agente ativo po- de ser selecionado a partir de APAP, ácido acetil salicílico, ibuprofeno, na- xopreno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxi- cam, rofecoxibe, celecoxibe, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, 10

15

20

25

30

isômeros, e misturas desses.

Em outra modalidade da invenção, o(s) agente(s) ativo(s) po- de(m) ser selecionado(s) a partir da pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, astemizol, terfenadina, fexo- fenadina, loratadina, desloratadina, doxilamina, succinato de doxilamina, clo- fedianol, mentol, benzocaína, benzidamina, loratadina, norastemizol, cetirizi-

na, misturas desses e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas desses.

A suspensão farmacêutica da presente invenção pode conter ao menos um ativo farmacêutico adicional. Tal ativo farmacêutico adicional po- de ser uma anti-histamina, um antitussígeno, guafenesina, e um simpatomi- mético.

Os exemplos de anti-histamina incluem aqueles selecionados a

partir do grupo que consiste em maleato de clorofeniramina, loratadina, des-

loratidina, terfenadina, astemizol, cloridrato de difenidramina e misturas des- ses.

Os exemplos de antitussígenos incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em HBr de dextrometorfano, cloridrato de dife- nidramina, clofedianol e misturas desses.

Os exemplos de simpatomiméticos incluem aqueles seleciona- dos a partir do grupo que consiste em cloridrato de pseudoefedrina, fenilpro- panolamina, pseudoefedrina e misturas desses.

Os agentes ou ingredientes ativos estão presentes em um "vo- lume de dosagem unitária" da suspensão aquosa em uma quantidade tera- peuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêu- tica desejada mediante administração oral e pode ser prontamente determi- nada por um versado na técnica. Na determinação de tais quantidades, o agente ativo particular sendo administrado, as características de biodisponi- bilidade do agente ativo, o regime de doses, a idade e o peso do paciente, e outros fatores precisam ser considerados, como conhecido na técnica. Como usado aqui, um "volume de dosagem unitária" da suspensão aquosa é um volume conveniente para dosar o produto a um paciente. As direções de do- sagem instruem o paciente para obter quantidades que são múltiplas do vo- lume de dosagem unitária dependendo, por exemplo, da idade ou do peso do paciente. Tipicamente, o volume de dosagem unitária da suspensão con- terá uma quantidade de agente(s) ativo(s) que é terapeuticamente eficaz para o menor paciente. Por exemplo, os volumes de dosagem unitária ade- quados podem incluir uma colher de chá cheia (aproximadamente 5 mL), uma colher de sopa cheia (aproximadamente 15 mL), um conta-gotas cheio, ou um mililitro.

Em uma modalidade, a composição da suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção inclui de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 40%, por exemplo, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,2%, ou de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 10%, ou de aproximadamente 15 a aproximadamente 40% do peso por vo- lume (w/v) de ao menos um agente ativo substancialmente insolúvel em á- gua. As quantidades de agentes ativos nessa faixa são geralmente aceitá- veis para modificar o gosto. É possível que mais de 40% de um agente ativo substancialmente insolúvel em água possa ser incluído na suspensão e seja de gosto suficientemente mascarado para aceitabilidade do consumidor. Suspensões que contêm menos de 0,05% de agentes farmacêuticos ativos também são possíveis.

Em uma modalidade, a composição de suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção inclui de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 30%, por exemplo, de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% ou de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2% do peso por volume (w/v) de fenilefrina e seus sais associados. Isso é geralmente aceitável para uma dose terapêutica. Em uma modalidade, a fenilefrina é completamente dissolvida na suspensão.

Em outra modalidade, a composição de suspensão farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção inclui de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 30%, por exemplo, aproximadamente de 0,001% a aproximadamente 0,5%, ou de aproximadamente 0,001 a aproxi- madamente 0,1% do peso por volume (w/v) de fenilefrina e seus sais asso- ciados. Isso é geralmente aceitável para uma dose terapêutica. Em uma modalidade, a fenilefrina é completamente dissolvida na suspensão.

Em uma modalidade, na qual o primeiro agente ativo é o APAP, o nível de agente ativo na suspensão é de aproximadamente 80 a aproxima- damente 160 mg por 1,6 mL, ou de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% do peso por volume. Em outra modalidade, na qual o primeiro agente ativo é o APAP, o nível de agente ativo na suspensão é de aproximadamen- te 80 a aproximadamente 160 mg por colher de chá cheia, ou de aproxima- damente 1,6 ml a aproximadamente de 3,2 gramas por 100 mL, ou de apro- ximadamente 1 a aproximadamente de 4% do peso por volume e tem um tamanho médio de partícula entre aproximadamente 10 e aproximadamente 100 mícrons.

Concluiu-se que a única combinação de fenilefrina e um primeiro agente ativo com sorbitol e sacarose em um pH de aproximadamente 4,0 a 5,0 produz suspensões farmacêuticas de armazenamento vantajosamente estável e homogeneamente dispersas.

A suspensão da presente invenção pode também incluir uma composição de mascaramento de gosto para mascarar o gosto amargo dos ativos na composição, particularmente o acetaminofeno suspenso e a fenile- frina dissolvida. Geralmente, a composição de mascaramento de gosto con- tém ao menos um agente adoçante e ao menos um agente flavorizante. Os agentes flavorizantes adicionados à mistura deveriam ser do tipo e da quan- tidade desejada para a suspensão particular alcançar as preferências dita- das pelo consumidor pretendido de tal suspensão, por exemplo, pediátrico ou adulto.

Os agentes adoçantes adequados são açúcares não redutores, alcoóis poliídricos, e adoçantes de alta intensidade. Exemplos de açúcares não redutores adequados incluem, mas não são limitados a, sacarose de heterodissacarídeos, rafinose, estaquiose; trealose de homodissacarídeos não redutores; e ciclomaltohexa(...deca)ose de homo-oligossacarídeos não redutores (também conhecidos como dextrinas de Schardinger).

A quantidade de adoçantes à base de açúcar usados na sus- pensão variará dependendo do grau de adoçamento desejado para a parti- cular suspensão. Geralmente, a quantidade de adoçante à base de açúcar estará na faixa de 0 a aproximadamente 110 gramas por 100 mL da suspen- são. A quantidade de adoçante à base de açúcar pode também estar na fai- xa de aproximadamente 40 gramas a aproximadamente 100 gramas por 100 mL de suspensão.

Os adoçantes de alta intensidade solúveis em água também po- dem ser empregados no lugar de, ou em adição aos adoçantes à base de açúcar. Exemplos de adoçantes de alta intensidade adequados incluem, mas não são limitados a, sucralose, aspartame, sacarina, acessulfame, ci- clamato, e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações desses. A quantidade de adoçantes de alta intensidade usada na suspensão variará dependendo do grau de adoçamento desejado para a particular suspensão. Geralmente, a quantidade de adoçantes de alta intensidade usados na sus- pensão pode variar na faixa de 0 a aproximadamente 5 gramas por 100 mL de suspensão. Em modalidades que empregam um adoçante de alta inten- sidade, tal como a sucralose, aspartame, sacarina, acessulfame, ciclamato, e sais farmaceuticamente aceitáveis desses, o nível do adoçante de intensi- dade alta é de 0 a aproximadamente 1 grama por 100 mL de suspensão, um nível útil é de aproximadamente 0 a aproximadamente 0,5 grama por 100 mL de suspensão.

A suspensão farmacêutica da presente invenção é substancial- mente livre de açúcares redutores. Os açúcares redutores monossacarídeos inadequados para uso da presente invenção incluem, mas não são limitados a, glicose, frutose, galactose, ribose, manose, sorbose, arabinose, e xilose. Os oligassacarídeos redutores inadequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a, celobiose, isomaltose, maltose, gentibio- se, laminaribiose; maltotriose, maltotetrose, maltopentose, maltohexose. Os açúcares redutores heterodissacarídeos incluem, mas não são limitados a, lactose, lactulose, maltulose, melibiose. Os açúcares redutores são hidroxi- aldeídos e hidroxicetonas em cadeia aberta, e são prontamente oxidados para formar ácidos. Os grupos amino básicos de proteínas, peptídeos, e a- minoácidos são prontamente adicionados via a reação de condensação com os grupos carbonila de açúcares acíclicos (redutores). A reação de Maillard, uma reação bem conhecida que resulta em uma formação de cor marrom, prossegue via a enolização das glicosilaminas resultantes. Um segundo tipo de decomposição de açúcar, também resultante na formação de uma cor marrom, resulta da enolização de hidroxialdeídos e hidroxicetonas em pH menor que 4 e em temperaturas elevadas, seguida à desidratação para for- mar os furfurais (2-furaldeídos). Esse tipo de reação é às vezes referido co- mo "caramelização".

Exemplos de alcoóis poliídricos adequados para uso como ado-

çantes na presente invenção incluem, mas não são limitados a, sorbitol, ma- nitol, xilitol, eritrol, maltitol, e similares, e combinações desses. A quantidade de adoçante à base de álcool poliídrico usado na suspensão variará depen- dendo do grau de adoçamento desejado para a suspensão particular. Ge- ralmente, a quantidade de adoçante à base de álcool poliídrico estará na faixa de aproximadamente 0 a aproximadamente 90 gramas por 100 mL da suspensão.

Os açúcares redutores pode também contribuir na degradação dos compostos contendo fenilefrina. Os agentes flavorizantes adequados incluem os sabores artifici-

ais e/ou naturais tais como mentas (isto é, hortelã, etc.), mentol, canela, baunilha, baunilha artificial, chocolate, chocolate artificial, ambos sabores de frutas naturais e/ou artificiais (por exemplo, cereja, uva, laranja, morango, etc.) e combinações de dois ou mais desses. Os agentes flavorizantes são freqüentemente misturas complexas de compostos químicos dissolvidos ou dispersos em um meio inerte, tal como, propileno glicol. Essas soluções ou dispersões são geralmente fornecidas como um componente secundário da suspensão em quantidades eficazes para fornecer à suspensão um sabor palatável. Entretanto, os agentes flavorizantes estão geralmente presentes na suspensão em quantidades na faixa de aproximadamente 0 a aproxima- damente 5 gramas por 100 mL da suspensão.

Em certas modalidades, o mascaramento otimizado de sabor do ativo farmacêutico sólido na suspensão pode ser alcançado limitando-se a quantidade de água na suspensão disponível para solubilizar o(s) agente(s) ativo(s). A quantidade mínima de água também precisa fornecer à suspen- são uma base aquosa suficiente para conferir o grau desejado de hidratação dos agentes suspensos. Em certas tais modalidades, o mascaramento de gosto(s) do farmacêutico(s) amargo(s) necessita que a quantidade total de água contida na suspensão esteja na faixa de aproximadamente 25 a apro- ximadamente 60, preferencialmente de aproximadamente 30 a aproximada- mente 55, gramas por 100 ml_ de suspensão.

O pH da suspensão deveria ser otimizado para minimizar a so- Iubilidade e maximizar a estabilidade química de qualquer sabor desagradá- vel e agente ativo suscetível à hidrólise, por exemplo, APAP. Idealmente, o pH da suspensão deveria ser o mais próximo possível a 2 unidades de pH acima do pKa de um agente ativo básico, e o mais próximo possível a 2 uni- dades de pH abaixo do pKa de um agente ativo ácido. Em certas modalida- des que empregam o APAP como um agente ativo, o pH da suspensão de- veria estar na faixa de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, por exem- plo, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,9. A suspensão pode ser tamponada usando agentes de ajustamento de pH para manter o pH da suspensão na faixa de pH desejada. Os agentes de ajustamento de pH ade- quados podem estar presentes na suspensão em quantidades suficientes para fornecer o grau desejado de tamponagem de pH. Os agentes de ajus- tamento de pH adequados tipicamente estão presentes na faixa de aproxi- madamente 0 a aproximadamente 1 grama por 100 mL da suspensão far- macêutica. O agente de ajustamento de pH para uma modalidade que tem como um agente ativo, e que inclui um sistema suspenso que tem polímeros alcalinos, tal como, a carboximetilcelulose de sódio, pode ser selecionado a partir de ácidos orgânicos fracos, tais como, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico, e similares tendo características de gosto aceitáveis para uso em suspensões orais de gosto mascarado. O ácido cítrico pode ser adicionado à suspensão para estabilizar o pH da suspensão entre aproximadamente 3,5 e aproximadamente 5,5, por exemplo, de aproximadamente 4,0 a aproxima- 10

15

20

25

30

damente 5,0. O ácido cítrico é vantajosamente adicionado visto que essa faixa de pH (isto é, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0) inten- sificará a estabilidade da suspensão farmacêutica. Um pH útil para a sus- pensão quando a fenilefrina é um ativo farmacêutico usado, está entre apro- i ximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0 visto que a fenilefrina passará por uma degradação mínima na suspensão. Os conservantes antimicrobianos são selecionados por sua atividade dentro dessa faixa de pH.

Os conservantes úteis em suspensões farmacêuticas incluem, mas não são limitados a, benzoato de sódio, sorbato de potássio, sais de edetato (também conhecidos como sais de ácido etilenodiaminotetracético, ou EDTA, tal como, o edetato dissódico) e parabenos (tais como, metil, etil. propil, e butil ésteres de ácido p-hidroxibenzóico). Os conservantes listados acima são exemplificados, mas cada conservante precisa ser avaliado em uma base empírica, em cada formulação, para garantir a compatibilidade e eficácia do conservante. Os métodos para avaliar a eficácia dos conservan- tes em formulações farmacêuticas são conhecidos àqueles versados na téc- nica. Em uma modalidade preferencial, o benzoato de sódio é um ingredien- te conservante particularmente útil a ser adicionado a uma suspensão far- macêutica contendo APAP devido à atividade superior na faixa de pH parti- cularmente preferencial de aproximadamente 4 a aproximadamente 5.

Os conservantes estão presentes geralmente em quantidades de até 1 grama por 100 mL de suspensão. Preferencialmente, os conservan- tes estarão presentes em quantidades na faixa de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 grama por 100 mL da suspensão. Para suspensões farmacêuticas contendo APAP, é útil que o conservante de benzoato de só- dio esteja presente na faixa de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,25 grama por 100 mL da suspensão farmacêutica. É mais útil que o ben- zoato de sódio esteja presente em uma concentração de 0,20 grama por 100 mL da suspensão farmacêutica.

As suspensões podem também conter um ou mais dos seguin- tes aditivos: agentes antiformação de espuma, colorantes, por exemplo, co- rantes e laças, tensoativos, eletrólitos (cátions monovalentes são usualmen- te preferenciais); e agentes sequestrantes.

Em certas modalidades opcionais, a suspensão farmacêutica da invenção pode empregar um tensoativo para usar como um agente umectan- te para auxiliar na dispersão de certos agentes ativos hidrofóbicos. Em cer- tas outras modalidades, a suspensão da invenção pode estar substancial- mente livre de tensoativos. Em modalidades que empregam um tensoativo, um tensoativo útil é o éster de oleato de sorbitano, particularmente, polioxie- tileno monooleato de sorbitano também conhecido como polisorbato 80.

As suspensões da presente invenção podem empregar os sis- temas de suspensão como conhecido na técnica, os quais incluem, mas não são limitados a ao menos um componente espessante. O componente es- pessante tipicamente inclui um ou mais agentes espessantes que podem ser selecionados a partir de polímeros hidrofílicos, isto é, solúveis em água tal como hidrocolóides, polímeros gelificantes ou expansíveis, e similares. Em uma modalidade, o componente espessante combina os atributos de um agente estrutural e um agente expansível. Em outra modalidade preferencial, o componente espessante combina os atributos de ao menos dois agentes estruturais, por exemplo, um agente estrutural primário e um agente estrutu- ral secundário.

Um agente estrutural, quando introduzido em um ambiente a-

quoso apropriado, forma uma estrutura ordenada, que se crê ser estabiliza- da por ligação de hidrogênio e entrelaçamento molecular. Os hidrocolóides são tipos particularmente bons de agente estrutural. Os hidrocolóides são dispersões de partículas em torno das quais as moléculas de água e os íons solvatados formam uma estrutura em forma de concha, onde a absorção de fluido ocorre principalmente pelo espessamento e expansão da estrutura.

Exemplos de hidrocolóides adequados incluem, mas não são limitados a, alginatos, ágar, goma guar, alfarrobeira, carragenina, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelan, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucano, inulina, caraia, "whelan", ransana, zooglan, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana, polímeros celulósicos, tais como, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, e derivados e com- binações desses. Em certas modalidades da presente invenção, os agentes estruturais úteis podem ser selecionados a partir dos hidrocolóides goma xantana, celulose microcristalína, carboximetilcelulose, e derivados, co- precipitados, e combinações desses. Em uma modalidade particularmente útil, o componente espessante inclui a goma xantana como um agente estru- tural primário e uma combinação co-processada de celulose microcristalína, carboximetilcelulose (tal como a comercialmente disponível a partir de FMC como Avicel RC-591) como um agente estrutural secundário.

A goma xantana é um carboidrato natural de alto peso molecu- lar, especificamente, um polissacarídeo. A goma xantana adequada para uso na presente invenção é um polissacarídeo de alto peso molecular pro- duzido por Xanthomonas campestris. Técnicas e esforços para produzir esse polissacarídeo são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.752.580 e 3.485.719 (as discussões das quais estão aqui incorporadas a título de referência). A goma xantana usada na presente invenção deveria ter uma viscosidade em de solução salina a um por cento de aproximadamente 1000 a aproximada- mente 1700 cps (mPa-seg). A viscosidade da solução a um por cento deve- ria ser medida a 25Q C com um viscômetro Brookfield Syncro-Lectric modelo LV em 60 rpm, eixo no. 3. A goma xantana está disponível a partir de vários fornecedores comerciais tal como a RT Vanderbilt Company e a CP Kelco. Exemplos de gomas xantanas adequadas são a Keltrol, Keltrol F, Keltrol T, Keltrol TF, Xantural 180 e Vanzan NF-ST.

Em uma modalidade útil, o agente estrutural secundário usado na presente invenção é um microcristal co-precipitado seco de celulose e carboximetilcelulose de sódio. A carboximetilcelulose de sódio é comumente usada como um co-precipitado em celulose microcristalína. É particularmen- te útil se a carboximetilcelulose de sódio estiver incluída na faixa de aproxi- madamente 8 por cento do peso a aproximadamente 19 por cento do peso total do microcristal co-precipitado de celulose e de carboximetilcelulose de sódio. Os produtos de celulose microcristalína são úteis, os quais têm na faixa de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 por cento do peso de carboximetilcelulose de sódio. Essas misturas como descritas acima estão 15

disponíveis comercialmente a partir de uma variedade de fontes, incluindo FMC sob a marca Avicel® CL-611, Avicel® RC-581 e Avicel® RC-591.

O componente espessante pode opcionalmente incluir um agen- te expansível, quando exposto a um ambiente aquoso apropriado, expande e pode interagir com o agente estrutural. O amido pré-gelatinizado é um a- gente expansível particularmente bom. O amido pré-gelatinizado, também conhecido como amido "instantâneo", é pré-cozido tal que ele se expanda e comece a engrossar instantaneamente quando adicionado à água fria. Um amido pré-gelatinizado particularmente adequado é preparado a partir do amido de milho comestível modificado, estabilizado e ceroso, e disponível

comercialmente através da National Starch Company como Amido Instantâ- neo, Ultrasperse M.

Em certas modalidades, um agente de suspensão auxiliar opcio- nal é usado na presente invenção. O agente de suspensão auxiliar pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxietilcelulose e sal far- maceuticamente aceitável de carboximetilcelulose. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis de carboximetilcelulose incluem sais de cálcio e de sódio de um policarboximetil éter de celulose, disponível comercialmente como carboximetilcelulose de sódio, USP e carboximetilcelulose de cálcio carbo- ximetilcelulose de sódio NF., o USP contém entre aproximadamente 6 5 a aproximadamente 7,5% do peso de sódio em uma base seca e é disponível comercialmente a partir da Aqualon Co. sob a designação do produto Aqua- lon. A hidroxietilcelulose é um Poli(hidroxietil) éter de celulose parcialmente substituído. A hidroxicelulose, NF é disponível comercialmente a partir da Aqualon Co. sob a designação de produto NATROSOL.

A presente invenção também fornece um processo para prepa- rar a composição de suspensão farmacêutica aquosa. Um processo útil in- clui as seguintes etapas seqüenciais:

(a) adicionar de aproximadamente 35 a aproximadamente 40 por cento do peso de água para alcançar o volume adequado para mistura;

(b) dispersar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0% de celulose microcristalina e carboximetilcelulose (co-processada) e de a-

20

30 15

proximadamente 0,1 a 0,2% de goma xantana e misturar até que fique hidra- tada;

(c) adicionar de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% de álcool poliídrico doce, preferencialmente o sorbitol, de peso por volume

da suspensão total seguida por aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de glicerina;

(d) opcionalmente adicionar de aproximadamente 20 a aproxi- madamente 50% de açúcar, preferencialmente a sacarose, de peso por vo- lume da suspensão total à dispersão da etapa (c) em algumas modalidades

e misturar até que os ingredientes estejam uniformemente dispersos na mis- tura;

(e) adicionar pó de ácido cítrico anidro suficiente para diminuir o

PH da solução entre aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,5 à mistura

da etapa (d) até que os ingredientes sejam dispersos uniformemente por

toda a mistura; ou em outras modalidades, o pó anidro de citrato de sódio é adicionado para ajustar o pH;

(f) adicionar uma mistura de aproximadamente 0,1 a aproxima- damente 0,3% de benzoato de sódio;

(g) adicionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente

0,10% de cloridrato de fenilefrina e outros ingredientes ativos solúveis em

água adequados; isto é, de 0,01 a aproximadamente 0,03% de maleato de clorfeniramina.

(h) adicionar o agente ativo substancialmente insoluvel, por e- xemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 12% de APAP, seguido pelo sistema flavorizante de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,7% e adoçante de alta intensidade adequado, por exemplo, de aproxima- damente 0,1 a aproximadamente 0,5% de sucralose; e

(i) adicionar e misturar água suficiente à mistura da etapa (h)

para produzir uma suspensão farmacêutica de 100% de volume desejado sob vácuo.

Em modalidades úteis do processo, uma quantidade eficaz de conservante, tal como, por exemplo, o propilparabeno e o butilparabeno, é

20

25 adicionada à mistura na etapa (f) e a suspensão na etapa (i) é submetida a uma etapa de desaeração tal que o volume de suspensão seja ajustado para 100% através da adição de água após a tal desaeração. Os ingredientes flavorizantes adicionados à mistura na etapa (h) podem ser do tipo e quanti- dade desejados para a suspensão particular para alcançar as preferências ditadas pelo consumidor pretendido de tal suspensão, por exemplo, pediátri- co e adulto. Um exemplo mais detalhado de um processo útil da presente invenção é fornecido nos seguintes exemplos.

A viscosidade da suspensão é medida usando um Viscômetro LV Brookfield equipado com Eixo #31. A amostra de um frasco previamente não aberto foi liberada na câmara de amostra e equilibrada em um banho de água a 25%. Após o equilíbrio, a amostra foi agitada a 1,5 rpm e a viscosi- dade lida após 2 minutos.

A viscosidade útil de suspensão da presente invenção é de a- proximadamente 1500 a aproximadamente 7000 centipoises, por exemplo, não menor que 1800 centipoises, ou não menor que 2300 centipoises quan- do medida de acordo com o método acima. Exemplos

A invenção agora será ilustrada através de exemplos. Os exem- pios não pretendem ser Iimitantes do escopo da presente invenção, mas li- dos em conjunto com a descrição geral e detalhada acima, fornecem enten- dimento adicional da presente invenção e um esboço de um processo prefe- rencial para preparar as composições da invenção. Exemplo 1 - Formulação de Suspensão para Resfriado HCI de Fenilefrina com Acetaminofeno e Maleato de Clorfenira-

mina

Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Água purificada USP 44,0 Celulose Microcristalina e Carboximetilcelulose de Sódio NF 0,70 Goma Xantana NF 0,14 Solução de Sorbitol USP a 70% 20,0 Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Glicerina USP 10,0 Sacarose NF 45,0 Acido Cítrico anidro USP 0,090 Benzoato de Sódio NF 0,20 Maleato de Clorfeniramina 0,020 Cloridrato de Fenilefrina USP 0,050 Pó Fino de Acetaminofeno USP 3,20 Agentes Flavorizantes 0,12 Corantes 0,0035 TOTAL 100 mL*

*Volume é equivalente a um peso de 124,3 gramas

Instruções de Processamento:

1. Em um recipiente tarado (Precision Stainless Co., tanque de mistura de 7.570,82 I (2000 galões)) equipado com um misturador de alto

cisalhamento de mistura (Roto-Solver modelo 400RS300), 3.028 L de água purificada da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) 29 (desionização, osmose reversa, destilação, troca de íons ou filtração) foram adicionados.

2. 53 kg de celulose microcristalina e carboximetil-celulose de sódio disponível como Avicel RC-591 a partir da FMC Corporation foram dis-

persos com aproximadamente 10,6 kg de goma xantana disponível a partir da CP Kelco Corporation e misturados a 800 RPM (VELOCIDADE) até ficar hidratado (aproximadamente 40 minutos).

3. 757 kg de glicerina disponível a partir da Proctor and Gamble Corparation e 1.514 kg de solução de sorbitol disponível a partir da SPI Pol-

yols como uma solução a 70% foram adicionados enquanto misturando a 300 RPM seguidos por 3.407 kg de sacarose disponível a partir da Tate and Lyle Corporation e foi misturado a 450 RPM por 30 minutos.

4. 6,81 kg de ácido cítrico anidro disponível a partir da Archers Daniels Midland Corporation seguidos por 15,14 kg de benzoato de sódio

disponível a partir da Noveon Kalama, Inc., foram adicionados, e 1,514 kg de maleato de clorfeniramina disponível a partir da Kongo Chemical Company e 3,785 kg de cloridrato de fenilefrina disponível a partir da Boehringer Inge- Iheim foram adicionados e misturados a 880 RPM por 30 minutos.

5. 242,2 kg de grau de pó fino de acetaminofeno (isto é, tama- nho médio de partícula menor que 50 pm, ou você poderia dizer d50 = 14

pm enquanto o pó padrão tem d50 = 32 pm) disponível a partir da Mallin- crodt Corporation foram adicionados e dispersos na mistura da etapa 4 no tanque de mistura seguido por 0,265 kg de corantes disponíveis a partir da Sensient Colors pré-misturados em 20 L de água purificada e o sistema fla- vorizante disponível a partir da Firmenich Corporation e então misturados a

880 RPM por 20 minutos.

6. A suspensão foi trazida ao volume final com água purificada, e misturada sob vácuo em um nível de vácuo mínimo de 27,58 Kpa (4 psia) (libras por polegada quadrada absoluta) por 20 minutos para desaerar (todas as etapas de mistura misturadas sob vácuo também).

O procedimento acima produziu um tamanho em batelada de

aproximadamente 7.570 L ou 7.570,82 I (2000 galões) do produto em um pH de 4,5.

Exemplo 2 - Formulação de Suspensão para Resfriado/Gripe com Múltiplos Sintomas

HCI de fenilefrina com Acetaminofeno, HBr de Dextrometorfano e Maleato de Clorfeniramina

Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Água purificada USP 44,0 Celulose Microcristalina e Carboximetilcelulose de Sódio NF 0,70 Glicerina USP 10 Bromidrato de Dextrometorfano 0,10 Goma Xantana NF 0,14 Solução de Sorbitol USP a 70% 20 Sacarose NF 45,0 Ácido Cítrico Anidro USP 0,090 Benzoato de Sódio NF 0,20 Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Maleato de Clorfeniramina 0,020 Cloridrato de Fenilefrina USP 0,050 Pó Fino de Acetaminofeno USP 3,20 Agentes Flavorizantes 0,12 Corantes 0,0035 TOTAL 100 mL*

*Volume é equivalente a um peso de 124,3 gramas Instruções de Processamento:

2. 53 kg de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio disponíveis como Avicel RC-591 a partir da FMC Corporation foram

dispersos e misturados a 880 RPM até ficar hidratado (aproximadamente 20 minutos).

3. 757 kg de glicerina disponível a partir da Proctor and Gamble Corparation e 7,57 kg de bromidrato de dextrometorfano disponível a partir da Divi's Corporation foram adicionados e misturados a 880 RPM por 20 mi-

nutos até que fossem dissolvidos.

4. 10,6 kg de goma xantana disponível a partir da CP Kelco Cor- poration foram dispersos e misturados a 880 RPM até que fosse hidratada (aproximadamente 40 minutos).

5. 1.514 kg de solução de sorbitol disponível como uma solução

a 70% a partir da SPI Polyols Corporation seguidos por 3.407 kg de sacaro-

se disponível a partir da Tate and Lyle Corporation foram adicionados e mis- turados a 450 RPM por 30 minutos.

6. 6,81 kg de ácido cítrico anidro disponível a partir da Archer Daniels Midland Corporation seguidos por 15,15 kg de benzoato de sódio

disponível a partir da Noveon Kalama, Inc., foram adicionados, e 1,514 kg de maleato de clorfeniramina disponível a partir da Kongo Chemical Company e 3,785 kg de cloridrato de fenilefrina disponível a partir da Boehringer Inge- Iheim e misturados a 880 RPM por 30 minutos.

7. 242,2 kg de grau de pó fino de acetaminofeno (isto é, tama- nho médio de partícula menor que 50 pm, com um tamanho médio de partí- cula de aproximadamente 14 pm a aproximadamente 32 pm) disponível a partir da Mallincrodt Corporation foram adicionados e dispersos na mistura da etapa 6 seguidos por 0,265 kg de corantes disponíveis a partir da Sensi- ent Colors pré-misturados em 20 L de água purificada como referido em

USP 29 e o sistema flavorizante disponível a partir de Virgínia Dare e mistu- rado a 880 RPM por 20 minutos.

8. A suspensão foi trazida ao volume final com água purificada, e misturada sob vácuo em um nível de vácuo de 27,58 Kpa (4 psia) (libras por polegada quadrada absoluta) para desaerar (todas as etapas de mistura

misturadas sob vácuo também).

O procedimento acima produz um tamanho em batelada de a-

proximadamente 7.570 L ou 2000 galões de produto em um pH de 4,5. Exemplo 3 - Formulação de Gotas de Suspensão para Resfriado Infantil HCI de fenilefrina e Acetaminofeno

Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Água purificada USP 44,0 Solução de Sorbitol USP a 70% 62 Celulose Microcristalina e Carboximetilcelulose de Sódio NF 0,90 Goma Xantana NF 0,18 Glicerina USP 5,0 Ácido Cítrico Anidro USP 0,07 Benzoato de Sódio NF 0,20 Cloridrato de Fenilefrina USP 0,15625 Pó Fino de Acetaminofeno USP 10 Concentrado líquido de sucralose 0,45 Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Agentes Flavorizantes 0,59 Corantes 0,003 TOTAL 100 mL

*Volume é equivalente a um peso de 118 gramas Instruções de Processamento:

1. Em um recipiente tarado (Precision Stainless Co., tanque de mistura de 2081,98 I (550 galões) equipado com um misturador de alto cisa- Ihamento de mistura (Roto-Solver modelo 280RS250), 1.325 L de água puri- ficada da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) 29 (desionização, osmose reversa, destilação, troca de íons ou filtração) e 530 kg de solução de sorbi- tol disponível a 70% a partir da SPI Polyols, Inc., foram adicionados para misturar.

2. 17,04 kg de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de

sódio disponíveis como Avicel RC-591 a partir da FMC Corporation foram adicionados e dispersos no recipiente da etapa 1 e 3,41 kg de goma xantana disponível a partir da CP Kelco Corporation foram adicionados e misturados por 40 minutos a 880 RPM.

3. 95 kg de glicerina disponível a partir da Proctor and Gamble

Corporation foram adicionados enquanto misturando a 300 RPM e seguido pela adição da solução de sorbitol restante.

4. 1,325 kg de pó de ácido cítrico anidro disponível a partir da Archer Daniels Midland Corporation foram adicionados seguidos por 3,786

kg de benzoato de sódio disponível a partir da Noveon Kalama, Inc., e 2.956 kg de cloridrato de fenilefrina disponível a partir da Boehringer Ingelheim e misturados a 880 RPM por 30 minutos.

5. 189,3 kg de grau de pó fino de acetaminofeno (isto é, tama- nho médio de partícula menor que 50 μιτι, ou pode-se dizer d50 = 14 μητι en-

quanto o pó padrão tem d50 = 32 μιη) disponível a partir da Mallincrodt Cor- poration foram adicionados seguido por 8,58 kg de concentrado líquido de sucralose disponível a partir da Tate and Lyle Corporation, 0,0568 kg de co- rantes disponíveis através da Sensient Colors pré-misturados em 10 L de água purificada e o sistema flavorizante foram adicionados e misturados pa- ra dispersar o ativo.

6. A suspensão foi trazida ao volume final com água purificada, e misturada sob vácuo em um nível de vácuo mínimo de 27,58 Kpa (4 psia) (libras por polegada quadrada absoluta) para desaerar (todas as etapas de mistura misturadas sob vácuo também).

O procedimento acima produz um tamanho em batelada de 1.893 L de produtos em gotas em um pH de 4,5.

Exemplo 4 - Formulação de Gotas de Suspensão para Tosse + Resfriado Infantil

Cloridrato de Fenilefrina, HBr de Dextrometorfano e Acetaminofeno

Ingrediente Quantidade (% peso/volume) Água purificada USP 38,75 Solução de Sorbitol USP a 70% 62 Celulose Microcristalina e Carboximetilcelulose de Sódio NF 0,90 Glieerina USP 5,0 Bromidrato de Dextrometorfano USP 0,3125 Goma Xantana NF 0,18 Ácido Cítrico Anidro USP 0,07 Benzoato de Sódio NF 0,20 Cloridrato de Fenilefrina USP 0,15625 Pó Fino de Acetaminofeno USP 10 Concentrado líquido de sucralose 0,24 Agentes Flavorizantes 0,179 Corantes 0,015 TOTAL 100 mL

*Volume é equivalente a um peso de 118 gramas

Instruções de Processamento 1. Para um recipiente tarado (Precision Stainless Co., tanque de

mistura de 550 galões) equipado com um misturador de alto cisalhamento de mistura (Roto-Solver modelo 280RS250), 1.325 L de água purificada da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) 29 (desionização, osmose reversa, destilação, troca de íons ou filtração) e 530 kg de solução de sorbitol dispo- nível a 70% a partir da SPI Polyols1 Inc., foram adicionados para misturar.

2. 17,04 kg de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio disponível como Avicel RC-591 a partir da FMC Corporation foram adi- cionados, dispersos e misturados a 800 RPM por 20 minutos.

3. 95 kg de glicerina disponível a partir da Proctor and Gamble Corporation foram adicionados enquanto misturando a 300 RPM e 5,92 kg de dextrometorfano disponível a partir da Divi's Laboratories foram adiciona- dos enquanto misturando a 600 RPM e o lote misturado a 800 RPM por 20 minutos.

4. 3,407 kg de goma xantana disponível a partir da CP Kelco Corporation foram adicionados e o lote misturado a 880 RPM por 40 minu- tos.

5. 644 kg de solução de sorbitol restante foram adicionados a

300 RPM.

6. 1,325 kg de pó de ácido cítrico anidro disponível a partir da Archer Daniels Midland Corporation foram adicionados seguidos por 3,786 kg de benzoato de sódio disponível a partir da Noveon Kalama, Inc., e 2.958 kg de cloridrato de fenilefrina disponível a partir da Boehringer Ingelheim e misturados a 880 RPM por 30 minutos.

5. 189,3 kg de grau de pó fino de acetaminofeno (isto é, tama- nho médio de partícula menor que 50 μιτι, ou pode-se dizer d50 = 14 μιτι en- quanto o pó padrão tem d50 = 32 μιτι) disponível a partir da Mallincrodt Cor- poration foi adicionado seguidos por 4,54 kg de concentrado líquido de su- cralose disponível a partir da Tate and Lyle Corporation, 0,284 kg de coran- tes disponíveis através da Sensient Colors pré-misturados em 10 L de água e o sistema flavorizante foram adicionados e misturados para dispersar o ativo.

O procedimento acima produz um tamanho de batelada de 1.893

L de produtos em gotas em um pH de 4,5.

Exemplo 5 - Resultados da Estabilidade das Suspensões PHE

Fórmula Ponto no tempo Ensaio de Fenilefrina (%) Total de De- gradantes de Fenilefrina (%) Suspensão para Resfria- do Inicial 99,8 0,184 3 meses, 25e C/Umidade relativa de 60% - Invertido 100,0 0,472 3 meses, 309 C - Invertido 99,8 0,536 3 meses, 40s /Umidade relativa não superior a 25% - Invertido 96,8 1,454 6 meses, 259 C/Umidade relativa de 60% - Invertido 99,1 0,363 6 meses, 309 C - Invertido 98,8 0,552 Suspensão para Gripe e Resfriado Inicial 100,0 0,236 3 meses, 25Q C/Umidade relativa de 60% - Invertido 100,5 0,434 3 meses, 30Q C - Invertido 99,8 0,885 3 meses, 40e C/Umidade relativa não superior a 25% - Invertido 97,2 2,587

Gotas de Suspensão para Resfria- do Inicial 97,8 0,077 3 meses, 25Q C/Umidade relativa de 60% - Invertido 99,3 0,178 3 meses, 30Q C - Invertido 98,9 0,183 3 meses, 40s C/Umidade relativa não superior a 25% - Invertido 97,1 0,286 6 meses, 25- C/Umidade relativa de 60% - Invertido 98,3 0,312 6 meses, 30Q C - Invertido 98,5 0,321

A quantidade alvo para a estabilidade acelerada para a fenilefri- na não é maior que 5% do total de degradantes quantificados em 3 meses, 40Q C e 25% de umidade relativa.

Exemplo 6 - Método de Ensaio de Suspensões PHE

As amostras foram analisadas usando um HPLC equipado com um Auto-injetor Waters® 717 e um detector de UV Waters® 486 configurado em um comprimento de onda de 214 nm. As amostra de 5 mL foram dissol- vidas em H2OiMeOHiH3PO4 em 50:50:0,1. A Fase móvel A foi preparada usando 80% de 25mM de tampão de Acetato de Sódio (pH = 4,6) e 20% de Metanol. A fase móvel B foi preparada usando 50% de 25 mM de tampão de Acetato de Sódio (pH = 4,6) e 50% de Tetrahidrofurano (THF). A fase móvel A foi executada de 0 a 20 minutos em uma taxa de fluxo de 1 mUminuto, a fase móvel B foi executada de 21 a 24 minutos em uma taxa de fluxo de 2 mLVminuto, a fase móvel A foi executada de 25 a 32 minutos em uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto. O volume de injeção foi de 50 μΐ_ com um tempo de execução de aproximadamente 32 minutos. Uma coluna de troca de cátions de 50 mm foi usada. Os picos de fenilefrina foram quantificados em um tem- po de retenção relativo entre 1,0 e 2,6 em relação ao pico de fenilefrina.

O escopo da presente invenção não é limitado pela descrição, exemplos e usos sugeridos aqui e modificações podem ser feitos sem aban- donar o espírito da invenção. Por exemplo, os medicamentos adicionais po- dem ser adicionados à suspensão aquosa para fornecer uma combinação de medicações. Ademais, a suspensão farmacêutica da invenção pode ser utili- zada para ingredientes de não medicamento que incluem nutrientes tais co- mo vitaminas e minerais. A aplicação das composições e o método da pre- sente invenção para usos médicos e farmacêuticos podem ser executados por quaisquer métodos e técnicas farmacêuticas, médicas e clínicas como são presentemente ou prospectivamente conhecidas pelos versados na téc- nica. Assim pretende-se que a presente invenção cubra as modificações e variações desta invenção já que elas vêem dentro do escopo das reivindica- ções em anexo e seus equivalentes.

Claims

1. Suspensão farmacêutica, compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro a- gente ativo consistindo essencialmente em um primeiro agente ativo subs- tancialmente insolúvel em água tendo um tamanho de partícula entre apro- ximadamente 10 e aproximadamente 100 micras, (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenilefrina e sais farmaceutícamente aceitáveis e ésteres desse, (c) uma quantidade eficaz de um adoçante não redutor compre- endendo sorbitol, (d) uma quantidade eficaz de água, e (e) uma quantidade eficaz de um sistema de suspensão, onde a suspensão farmacêutica tem um pH de aproximadamente 4 a apro- ximadamente 6 e é substancialmente livre de um açúcar de redução.

2. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o adoçante não redutor é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares não redutores, alcoóis poliídricos, adoçantes de alta intensida- de, e combinações desses.

3. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, em que o adoçante não redutor compreende uma combinação de sacarose e sorbitol.

4. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o sistema de suspensão consiste essencialmente em aproximada- mente 0,1 a aproximadamente 0,25 grama por 100 mL da suspensão de goma de xantana e aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 grama por 100 mL da suspensão de celulose microcristalina.

5. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a suspensão adicionalmente compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um segundo agente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em um segundo agente ativo substancialmente insolúvel em água, um agente ativo solúvel em água, ou misturas desses.

6. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, em que o segundo agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em um antitussígeno, um expectorante, uma anti-histamina, um simpatomi- mético, e misturas desses.

7. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que ao menos um segundo agente ativo é uma anti-histamina seleciona- da a partir do grupo que consiste em maleato de clorofeniramina, terfenadi- na, astemizol, cloridrato de difenidramina e misturas desses.

8. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo agente ativo é um antitussígeno selecionado a partir do grupo que consiste em HBr de dextrometorfano, clofedanol.mentol, cloridrato de difenidramina, e misturas desses.

9. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo agente ativo é guaifenesina.

10. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo agente ativo é um simpatomimético selecionado a partir do grupo que consiste em cloridrato de pseudoefedrina, fenilpropanolamina e misturas desses.

11. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo agente ativo compreende cloridrato de pseudoefedrina e maleato de clorofeniramina.

12. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, em que o segundo agente ativo adicionalmente compreende bromidrato de dextrometorfano.

13. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente adoçante é selecionado a partir do grupo que consiste em xilose, ribose, glicose, manose, galactose, frutose, dextrose, sacarose, mal- tose, sólidos de amido parcialmente hidrolisados, sólidos de xarope de milho parcialmente hidrolisados, sorbitol, xilitol, manitol, glicerina, aspartame, su- cralose, ciclamatos, sacarina e misturas desses.

14. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo aproximadamente 25 a aproximadamente 60 gramas por 100 mL da suspensão de água.

15. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, tendo uma viscosidade de aproximadamente 1500 a aproximadamente 7000 centipoise a 25Q C.

16. Suspensão farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo agente ativo é substancialmente dissolvido.

17. Suspensão descongestionante, compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de APAP, (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um adoçante não redutor, (c) uma quantidade eficaz de água, e (d) uma quantidade eficaz de um sistema de suspensão, onde a suspensão farmacêutica tem um pH de aproximadamente 4 a apro- ximadamente 6 e é substancialmente livre de um açúcar redutor.

18. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 17, em que o adoçante não redutor é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares não redutores, alcoóis poliídricos, adoçantes de alta intensidade, e combinações desses.

19. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 18, em que o adoçante não redutor compreende uma combinação de sacarose e sorbitol.

20. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 17, em que o sistema de suspensão consiste essencialmente de apro- ximadamente 0,1 a aproximadamente 0,25 grama por 100 ml_ da suspensão de goma de xantana e aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 grama por 100 mL da suspensão de celulose microcristalina.

21. Suspensão APAP, de acordo com a reivindicação 17, onde a suspensão adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente ativo selecionado a partir do grupo que consis- te em um segundo agente ativo substancialmente insolúvel em água, um agente ativo solúvel em água, e misturas desses.

22. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 21, onde o segundo agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em um antitussígeno, um expectorante, uma anti-histamina, um simpatomimético, e misturas desses.

23. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 22, onde o segundo agente ativo é uma anti-histamina selecionada a partir do grupo que consiste em maleato de clorofeniramina, terfenadina, astemizol, cloridrato de difenidramina e misturas desses.

24. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 22, onde o segundo agente ativo é um antitussígeno selecionado a partir do grupo que consiste em HBr de dextrometorfano, clofedanol.mentol, clori- drato de difenidramina, e misturas desses.

25. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 22, onde o segundo agente ativo é guaifenesina.

26. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 22, onde o segundo agente ativo é um simpatomimético selecionado a partir do grupo que consiste em cloridrato de pseudoefedrina, fenilpropano- Iamina e misturas desses.

27. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 22, onde o segundo agente ativo compreende cloridrato de pseudoefe- drina e maleato de clorofeniramina.

28. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 27, em que o segundo agente ativo adicionalmente compreende bromi- drato de dextrometorfano.

29. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 17, adicionalmente compreendendo uma composição de mascaramento de paladar incluindo ao menos um agente adoçante e ao menos um agente flavorizante.

30. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 17, em que o agente adoçante é selecionado a partir do grupo que con- siste em xilose, ribose, glicose, manose, galactose, frutose, dextrose, saca- rose, maltose, sólidos de amido parcialmente hidrolisados, sólidos de xarope de milho parcialmente hidrolisados, sorbitol, xilitol, manitol, glicerina, aspar- tame, sucralose, ciclamatos, sacarina e misturas desses.

31. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 17, em que água está presente em uma quantidade de aproximadamen- te 25 a aproximadamente 60 gramas por 100 mL da suspensão.

32. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 17, tendo uma viscosidade de aproximadamente 1500 a aproximada- mente 7000 centipoise a 252 C.

33. Suspensão descongestionante, de acordo com a reivindica- ção 22, onde o segundo agente ativo é substancialmente dissolvido.

34. Suspensão descongestionante, compreendendo por grama por 100 mL da suspensão: aproximadamente 1 a aproximadamente 15 de APAP, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 de fenilefrina, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,25 de goma de xantana, aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 de celulose microcristalina, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 de solução de sorbitol, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 de glicerina, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 de flavorizante, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 de água, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,10 de um conservante anti- microbiano selecionado a partir do grupo que consiste em butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, e combinações desses, aproximadamente 0,003 a aproximadamente 0,20 de ácido cítrico, e aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 de propileno glicol, em que a suspensão APAP tem um pH de aproximadamente 5 a aproxima- damente 6 e é substancialmente livre de um açúcar redutor.

35. Suspensão descongestionante, compreendendo por grama por 100 mL da suspensão: aproximadamente 1 a aproximadamente 15 de APAP, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 de fenilefrina, um ativo farmacêutico selecionado a partir do grupo que consiste em aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 HCI de pseudofedrina, a- proximadamente 0,01 a aproximadamente 0,07 de maleato de clorofenirami- na, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 HBr de dextrometorfano, e misturas desses, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,25 de goma de xantana, aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1 de celulose microcristalina, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 de solução de sorbitol, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 de glicerina, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 de flavorizante, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 de água, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,10 de um conservante anti- microbiano selecionado a partir do grupo que consiste em butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, e combinações desses, aproximadamente 0,003 a aproximadamente 0,20 de ácido cítrico, e aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 de propileno glicol, onde a suspensão APAP tem um pH de aproximadamente 4 a aproximada- mente 6 e é substancialmente livre de um açúcar redutor.