BRPI0714225A2 - compostos de efeito potencializador da atividade da etionamida e as respectivas aplicaÇÕes - Google Patents

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BRPI0714225A2
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oxadiazol
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piperidin
thiophen
ethanone
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BRPI0714225-0A
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Inventor
Benoit Deprez
Nicolas Willand
Bertrand Dirie
Patrick Toto
Vincent Villeret
Camille Locht
Alain Baulard
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Institut Pasteur Lille
Centre Nat Rech Scient
Univ Lille 2 - Droit Et Sante
Inst Nat Sante Rech Med
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Abstract

COMPOSTOS DEEFEITOS POTENCIALIZADOR DA ATIVIDADE DE ETIONAMIDA E AS RESPECTIVAS APLICAÇÕES. A presente invenção refere-se á utilização de compostos tendo um efeito potencializar da atividade de antibióicos ativáveis pela via enzimática de EthA para o preparo de um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar as infecções micobacterianas, tais como a tuberculose e a lepra, nas composições farmacêuticas que os compreendem em associação com um antibiótico ativável pela via de EthA, a compostos que têm um efeito potencializador da atividade de antibiõticos ativáveis pela via enzimática de EthA ás composições farmacêuticas que os compreendem e ao repectivo uso a título de medicamento, notadamente de medicamento destinado a prevenir e ou a tratar as infecções micobacterianas, tais como a tuberculose e a lepra.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE EFEITOS POTENCIALIZADOR DA ATIVIDADE DA ETIONAMIDA E AS RESPECTIVAS APLICAÇÕES".
A presente invenção refere-se à utilização de compostos tendo um efeito potencializador da atividade de antibióticos ativáveis pela via en- zimática de EthA para o preparo de um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar as infecções micobacterianas, tais como a tuberculose e a le- pra, às composições farmacêuticas que os compreendem em associação com um antibiótico ativável por meio de EthA1 a compostos tendo um efeito potencializador da atividade de antibióticos ativáveis pela via enzimática de EthA, às composições farmacêuticas que os compreendem e à respectiva utilização a título de medicamento, notadamente de medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar as infecções micobacterianas, tais como a tuberculo- se e a lepra.
A tuberculose mata 2 milhões de pessoas a cada ano no mundo. A epidemia de AIDS e a emergência de cepas multirresistentes aos antibióti- cos contribuem para agravar o impacto dessa doença, considerada pela Or- ganização Mundial da Saúde como responsável por uma epidemia mundial cada vez mais perigosa e como uma urgência sanitária no nível planetário. A O.M.S estima que, entre 2000 e 2020, aproximadamente um bilhão de pes- soas serão infectadas pelo bacilo tuberculoso e que 200 milhões dentre elas desenvolverão a doença, o que poderia acarretar a morte de 35 milhões de pessoas, se nenhuma melhoria for feita no controle ou no tratamento dessa infecção.
Um número crescente de cepas de Mycobacterium tuberculosis é, hoje em dia, caracterizado por uma multiresistência aos antibióticos de primeira linha que são a isoniazida (INH) e a rifampicina (RIF). Esses antibió- ticos apresentam um índice terapêutico elevado (o índice terapêutico de um princípio ativo é a relação da dose terapêutica à dose tóxica) e devem, en- tão, ser substituídos por antibióticos de segunda linha, aos quais as cepas não são resistentes, mas que têm a desvantagem de apresentar um índice terapêutico menor. Dentre esses antibióticos de segunda linha, a etionamida (2-etil- tioisonicotinamida: ETH1 Trescatil; CAS número 536-33-4) é utilizada comu- mente em clínica há mais de 35 anos principalmente no tratamento das tu- berculoses pulmonares e extrapulmonares (Mycobacterium tuberculosis) e de forma secundária para o tratamento das infecções com micobactérias atípicas (Mycobacterium Kansasii) e da lepra (Myeobaeterium leprae). ETH é um pró-fármaco que necessita ser ativada para que sua atividade antibacte- riana possa ser exercida. A ativação da etionamida é realizada por uma en- zima micobacteriana específica, a enzima EthA1 que é uma monooxigenase com flavina de tipo Baeyer-Villiger. Em seu estado fisiológico normal, a mi- cobactéria sintetiza pouca enzima EthA, o que limita a ativação do pró- fármaco e se traduz por uma pouca sensibilidade da bactéria face a esse antibiótico. Recentemente, o mecanismo de expressão do gene codificando para a EthA foi elucidado por Baulard et al. (Baulard A. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275(36) 28326-28331) e Engohang-Ndong et al. (Engohang-Ndong et al., Mol. Microbiology, 2004, 51(1), 175-188). A expressão do gene EthA é colocada sob o controle de um gene adjacente: o gene ethR. O gene ethR codifica para uma proteína EthR1 que se fixa sobre uma sequência-alvo de ADN a montante da seqüência do gene ethA. Fixando-se sobre o promotor do gene EthA, a proteína EthR age como um repressor transcripcional desse gene. Inativando geneticamente o gene ethR, uma hipersensibilidade da mi- cobactéria à etionamida é observada (Baulard et al. 2000, pré-citado; Engo- hang-Ndong et al., 2004, pré-citado), devido à não repressão da transcrição de ethA.
O ETH é um antibiótico conhecido por inibir muito a biossíntese
dos ácidos micólicos, constituintes essenciais da parede micobacteriana. Ele tem por alvo presumido a enzima enoil-AcpM reductase (InhA). Sua adminis- tração em doses terapeuticamente eficazes, em geral 10 mg/kg/dia (Johnson et al., J. Pharm. Pharmacol., 1967, 19, 1-9) acarreta, todavia, efeitos secun- dários indesejáveis, tais como a hepatotoxicidade, alterações psíquicas (psi- cose, ansiedade, depressão), distúrbios intestinais, doenças oculares e audi- tivas (Reynolds JEF et al., 1989, Martindale, the extra farmacopéia, 29th edi- tado em London, The Pharmaceutical Press, 562-563). Sua utilização é, to- davia, comum nos países em desenvolvimento para o tratamento dos paci- entes que tem recaída devido a infecções por cepas de M. tuberculosis re- sistentes aos antibióticos de primeira linha, ou no tratamento de pacientes que apresentam uma lepra lepromatosa, em substituição a clofazimina.
Existe, portanto, um interesse certo para o desenvolvimento de uma solução técnica, permitindo diminuir a dosagem da ETH1 e, portanto, seus efeitos secundários indesejáveis, conservando ou melhorando sua efi- cácia terapêutica.
Com essa finalidade, foi considerado potencializar a atividade da
ΕΤΗ, associando-a a um composto particular. Assim, o pedido internacional WO 2005/047538 descreve um processo para identificar inibidores do re- pressor EthR, assim como compostos químicos que têm esse efeito. Esse pedido cita, a esse respeito, diferentes compostos dentre os quais figura no- tadamente o octanoato de hexadecila. A atividade desse composto foi tam- bém estudada no artigo de Frénois F. et al., Molecular Cell, 2004, 16, 301- 307. Todavia, considerando-se o comprimento de sua cadeia carbonada, o octanoato de hexadecila é um composto que apresenta uma biodisponibili- dade muito fraca. Ele não é, além disso, ativo sobre as micobactérias vivas. Além disso, a via de ativação de pró-fármacos por EthA foi tam-
bém ilustrada recentemente para a tiacetazona (Qian L, et al., Chem Res. Toxicol. 2006, 19, 443-449), e indiretamente para a isoxila (DeBarber AE, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2000, 97, 9677-82). Todos os compostos ca- pazes de interferir com a via de ativação EthA deveriam, portanto, permitir potencializar a ação desses pró-fármacos.
Os inventores se atribuíram por finalidade chegar a compostos mais fáceis a formular que o octanoato de hexadecila e que poderiam ser utilizados em combinação com o ΕΤΗ, a fim de aí potencializar atividade. Esse tipo de medicamento poderia conter, além dos compostos que consti- tuem o objeto da presente invenção, dosagens menores de ΕΤΗ, conser- vando uma eficácia pelo menos equivalente àquela de um medicamento contendo apenas o ΕΤΗ. Esse objetivo é atingido pelos compostos de fórmula (I) que vão ser descritos a seguir, e que podem ser utilizados para a prevenção e/ou o tratamento das infecções bacterianas, de preferência micobacterianas.
A presente invenção tem, portanto, por primeiro objeto a utiliza- ção de pelo menos um composto de fórmula (I) a seguir: A-L-B (I) na qual:
- a unidade A é ligada a L por pelo menos uma ligação covalente e é escolhida dentre os grupamentos com a seguinte fórmula (II):
X2—Í-NH^—Xf-^ (H)
na qual:
. a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente, ligando Xi a L, essa ligação fazendo intervir pelo menos um átomo de carbono do grupamento Xi e um átomo de carbono, de nitrogênio ou de oxigênio do grupamento L, . η é um número inteiro igual a 0 ou 1,
. quando η = 1, X1 representa um grupamento escolhido dentre as cadeias alquila em C2-C5; naturalmente que um átomo de carbono do grupamento Xi é engajado na ligação covalente, ligando Xi a -NH-,
. quando η = 0, Xi representa um grupamento cíclico mono ou dinitrogenado escolhido dentre a piperidina, a piperazina, a pirrolidina e a tetra-hidro piridina, naturalmente que a ligação covalente que liga Xi a X2 faz intervir um átomo de nitrogênio cíclico do grupamento X1;
. X2 é escolhido dentre os grupamentos com as seguintes fórmu- las (IIIa) a (lllc):
Y-OH2
X3 ° (IIiC)
(IIla)
(IIIb) nas quais:
. a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente entre X2 e -NH- quando η = 1 ou entre X2 e Xi quando η = 0,
. X3é Oou S;
. Y representa um grupo -(T)p-(CH2)m-Ri no qual:
- ρ e m, independentemente um do outro, são números inteiros iguais a 0 ou 1;
- T é escolhido dentre O, NH e CH2; e
- Ri é escolhido dentre um átomo de hidrogênio; um radical al- quila, linear ou ramificado, em C2-C4; halogeno alquila, linear ou ramificado,
em C2-C4; alceno em C2-C4; alcina em C2-C4; um radical alquilóxi, linear ou ramificado, em C2-C4; um grupamento alquil (C2-C4) carboxílico; um grupa- mento ciano; um ciclo-hidrocarbonado insaturado ou saturado em C3-C6 e- ventualmente substituído por um radical alquila em CrC4 ou por uma ponte metileno; um grupamento azido; um grupamento benzilóxi; um cicloaromáti- co ou heteroaromático eventualmente substituído por um ou vários substitu- intes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupamento amino, al- quila, linear ou ramificado, em CrC4, alquilóxi em Ci-C4 e ciano; ou um ciclo- triazol não-substituído ou substituído, em posição 4, por um grupamento tri- metil silila ou por um grupamento escolhido dentre os seguintes compostos com a seguinte fórmula (IV):
t
na qual:
- a seta representa o ponto de ligação do composto de fórmula (IV) a X2 por intermédio de uma ligação covalente; - R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi-
drogênio, um átomo de halogênio, de preferência, escolhido dentre o cloro, o iodo e o flúor, um grupo alquila em C1-C4, ou um grupo nitro; quando R2 e R3 são adjacentes, eles podem também formar um grupamento metilenodióxi ou, conjuntamente com os átomos de carbono do ciclobenzênico, pelos quais são portados, um ciclocarbonado ou heterocarbonado com 6 cadeias, esse ciclo sendo eventualmente substituído por um radical dialquil (CrC4) amino ou um radical trifluoro acetila;
- a unidade B é ligada a L por pelo menos uma ligação covalente e é escolhida dentre os ciclos-hidrocarbonados aromáticos, os ciclos- hidrocarbonados poliaromáticos, os ciclos heteroaromáticos monocíclicos
contendo pelo menos um heteroátomo escolhido dentre S, O e N1 os ciclos- hidrocarbonados, saturados ou insaturados, em C3-C7, os heterociclos, satu- rados ou insaturados, em C3-C7, o grupamento benzotiazolila; esses ciclos e esse grupamento podendo ser não-substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais
alquila, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais alquilóxi, lineares ou ramificados, em CrC4, o grupamento metileno dióxi, os radicais halogeno alquilas, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais halogeno alquilóxi, lineares ou ramificados, em CrC4 e o grupamento amino substituído ou não por um ou dois grupamentos benzila;
- L representa um grupamento que assegura a ligação entre as
duas unidades A e B e é escolhido dentre os heterociclos insaturados com cinco cadeias comportando de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre N1Oe S;
naturalmente que, quando R1 representa um grupamento alqui-
lóxi, linear ou ramificado, em C2-C4 e que ρ = 1, então T é escolhido dentre NH ou CH2;
para a fabricação de um medicamento destinado à prevenção e/ou ao tratamento das infecções bacterianas, de preferência micobacteria- nas.
De acordo com a invenção, entende-se por:
- cicloaromático: qualquer composto cíclico plano com ligações pi conjugadas, no qual cada átomo do ciclo comporta uma orbital p, essas orbitais ρ recobrindo-se;
- ciclo poliaromático: qualquer composto cíclico resultante da fusão de pelo menos dois ciclos aromáticos, tais como definidos acima;
- por átomo de halogênio: qualquer átomo de bromo, cloro, flúor
e iodo.
Quando η = 1 e que Xi representa uma cadeia alquila em C2-C5, esta é, de preferência, escolhida dentre as cadeias etano, propano, butano e pentano.
Quando X2 representa um grupamento de fórmula (IIIa), este é, então, de preferência um grupamento, no qual X3 representa O, Y represen- ta um grupo -(T)p-(CH2)m-Ri, no qual ρ = 0, m = 1 e Ri representa um gru- pamento azido ou tiofenila substituído ou não por um ou vários átomos de halogênio.
Dentre os grupamentos de fórmula (II) acima, podem-se citar aqueles, nos quais:
- η = 1, X-i representa uma cadeia alquila em C2-C5 e X2 repre- senta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo -(T)p-(CH2)m-R1 no qual ρ = 1 e T representa um átomo de oxigê- nio, m = 1 e Ri representa um radical alquila, linear ou ramificado, em C2-C4;
- η = 0, Xi representa a piperidina ou a pirrolidina e X2 represen-
ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo -(T)p-(CH2)m-R1, no qual ρ = 1 e T representa um átomo de oxigênio, m = 0 e R1 representa um radical alquila, linear ou ramificado, em C2-C4;
- η = 0, X1 representa a piperidina ou a piperazina e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um
grupo -(T)p-(CH2)m-R1, no qual ρ = 0, m = 1 e R1 representa um grupamento azido, um grupamento ciano ou um cicloheteroaromático, de preferência o tiofeno ou triazol;
- η = 0, X1 representa a piperidina ou a piperazina e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um
grupo -(T)p-(CH2)m-R1, no qual ρ = 0 ou 1 com T = CH2 m = 1 e R1 represen- ta um ciclo-hidrocarbonado saturado em C3-C7; - η = Ο, Xi representa a piperidina ou a piperazina e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo -(T)p-(CH2)m-Ri, no qual ρ = 0, m = 0 e Ri representa um radical t- butilóxi ou um grupamento benzilóxi;
- η = 0, Xi representa a piperidina ou a piperazina, e X2 repre- senta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo -(T)p-(CH2)m-R1, no qual ρ = 0 ou 1, m = 1 e Ri representa um ci- clotriazol substituído por um composto de fórmula (IV), no qual:
I) R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio;
II) R2 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa um átomo de halogênio ou um radical metila, de preferência em posição para da função sulfonamida;
III) R2 representa um grupamento nitro em posição orto ou meta em relação à função sulfonamida e R3, em posição para da função sulfona- mida representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio;
IV) R2 e R3, em posições orto e meta, formam um ciclobenzênico eventualmente substituído por um grupamento dimetil amino;
V) R2 e R3, em posições meta e para, formam um ciclopiperidino, no qual o átomo de nitrogênio é substituído por um radical trifluoro acetila.
Quando a unidade B é um ciclo-hidrocarbonado, aromático, esse ciclo é, de preferência, escolhido dentre fenila e fenila substituída por um ou vários átomos de halogênio e/ou por um ou vários grupamentos escolhidos dentre os grupamentos metila, t-butila, trifluoro metila, trifluoro metilóxi, meti- lóxi, dibenzil amino, e metileno dióxi.
Quando a unidade B é um heterociclo, esse ciclo é, de preferên- cia, escolhido dentre os ciclos tiofeno, furano, piridina, amino tiazol e benzo tiazol.
Quando a unidade B é um ciclo-hidrocarbonado saturado, ela representa, de preferência, um ciclo propano.
De acordo com a invenção, a unidade B é, de preferência, esco- lhida dentre os grupamentos fenila, tiofenila, furanila, 2 amino-(1-3)-tiazol-5il, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 4'-t-butil fenila, 4'-trifluoro metil fenila, 2',3'-metileno dióxi fenila, 4'-fluorofenila, 2'-metil-3'-cloro fenila, 2'- trifluorometil-5'-fluorofenila, 2'-trifluorometilóxi-fenila, 2',5'-difluorofenila, 2'- cloro fenila, 2'-metiloxi fenila, ciclopropanila e benzotiazolila.
De acordo com a modalidade particularmente preferida da in- venção, a unidade B é escolhida dentre os grupamentos tiofenila, fenila, fluo- rofenila, amino tiazolila, benzotiazolila e piridin-2-il.
De acordo com a invenção, quando L representa um heterociclo insaturado com 5 cadeias, ele é escolhido dentre os ciclos oxadiazol, triazol, isoxazol, imidazol, tiadiazol, pirrolo, tetrazol, furano, tiofeno, pirazol e tiazol.
A título de compostos de fórmula (I), utilizados de acordo com a
invenção, podem-se citar em particular:
a) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-a):
na qual a unidade B é escolhida dentre os grupamentos de fórmulas (B-1) a (B-21) a seguir:
(Β-4) (β-5) (Β-β) (Β-7)
N
(Β-10)
F O
(Β-8)
(Β-11)
(Β-12)
(Β-9)
(Β-13)
α
OCH,
f (Β-14)
(Β-15)
(Β-16)
-N
(Β-17)
(Β-18)
S
(Β-19)
W
H2N
(Β-20) (Β-21)
b) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-b): (Μ»
na qual Xi é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (Xi -1) a (Xi -4) seguir:
CH2
CHj
H9C'
,CH2
CH5
(Xl-1)
CH3 <Xr2)
CH2 (Xr3)
H,C'
(XH)
c) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-c): ^___-Ό O
I
(l-c)
Ní
na qual Xi é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (X1 -5) a (X1 -10) seguir:
,N
&
rN
J
(Xr5)
(X1-S)
<Xr7) ΊΜ'
I
(X1-S)
(X1-IO)
d) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-d):
na qual:
- a unidade B é um grupamento tiofenila, fenila, amino tiazolila, benzotiazolila ou piridin-2-ila;
- L é um heterociclo escolhido dentre os ciclos de fórmulas (L-1) a (L-25) a seguir:
ν. ^Nv
H ^ (L-1)
O
(L-2)
VX
/
(L-3)
\
N=N
(L-4)
V / \
N
V. N
Y>
N-
\ J
N-<
\
(L-5)
(1-6)
(L-7)
(L-8) vO -O Y^ Τ)
Ν, Η X
(L:9) (L-10) (L-H)
S
<L-17) (L-18) (1.-19)
(L-12)
V^M ^/S N^S
:J \ J \ J
0-< O-iC N-\
C--13) (L-14) (L-15) {L.16)
N^N V
Ί s_'J N—N—lC
(L-20)
vO- Λ
N-Nv^ N-' N-Ns^
C--21) (L-22) (L-23) (L-24)
— Z' ?
et
\
(L-25)
- q é um número inteiro igual a O ou 1; e
- Z1 representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, natural- mente que, quando Z1 é um átomo de carbono, enquanto q = 0;
e) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-e): /
/
(X2-D
<Χ2-4)
(Χ2-7)
(X2-IO)
(Χ2-13)
(Xr2)
(X2-S)
(X2-B)
(X2-H)
(Xr3)
(X2-Q)
VvO
(X2-12)
N
H3C
rYVCH'
Ii-Jf CH3
(Χ2-14)
ο s
NH
(X2-IS)
Λ>=
* NH
(X2-17) O
^V0
νΧ V V/ \\
ο
<Χ2-19)
λ /
Δ
NH (Χ2-18)
V0
\\
Vi Η M
<Χ2-20)
O
(Χ-21)
(Χ-22)
{Χ-23)
N
Dentre os compostos de fórmula (l-d) acima, aqueles nos quais a unidade B representa um grupamento tiofenila são particularmente preferi- dos.
A título de compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser citados:
- a 2- azido -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-
etanona;
- a 2- azido -1-[4-(3-ciclopropil -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (composto 14);
- a 2- azido -1-[4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-
il]-etanona (composto 13);
- a 2- azido-1-{4-[3-(3-cloro -2- metil -fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il}- etanona (composto 6); - a 2- azido -1-[4-(3-piridin -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-etanona;
- a 2- azido-1 -{4-[3-(2-flúor-5- trifluoro metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}- etanona;
- a 2- azido-1-{4-[3-(2,5- difluoro-5-trifluoro metil-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}- etanona (composto 7);
- a 2- azido-1-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}- etanona (composto 11);
- a 2- azido-1-{4-[3-(2- cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- 1 -il}- etanona (composto 10);
- a 2- azido -1-[4-(3-fenil -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona (composto 4);
- a 2- azido-1 -{4-[3-(3-trifluoro metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}- etanona;
- a 2- azido-1 -{4-[3-(4- terc-butií-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-
piperidin-1-il}- etanona (composto 9);
- a 2- azido-1-{4-[3-(4- trifluoro metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}- etanona (composto 8);
- a 2- azido -1-[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 12);
- a 2- azido -1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona (composto 2);
- a 2- azido-1-{4-[3-(4- fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}- etanona (composto 5);
- a 2- azido -1 -[4-(3-tiofen -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -
il]-etanona (composto 3);
- a 2- azido -1 -[4-(3-(6-metóxi-benzo tiazol -2- il-[1,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 15);
a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-2- [1,2,3]triazol-1-il- etanona (ilustrado pela fórmula (1-2) no exemplo 3 a se- guir);
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-1,2,4- oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico (ilustrado pela fórmula (1-3) no exemplo 1 a seguir);
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-ciclopropil -[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(3-cloro -2- metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina -1-carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-piridin -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-flúor-5- trifluoro mertil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2,5-diflúor-fenil - [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2- cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]-piperidina-1-carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(3-trifluoro metóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico;
o éster t-butílico do ácido 4-[3-(4-terc-butil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(4- trifluoro metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il - [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(4- fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 2-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1-carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido 4-[3-(6-metóxi-benzo tiazol -2- il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico;
- o éster t-butílico do ácido [2-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- etil]-carbâmico;
- o éster t-butílico do ácido [3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
propil]-carbâmico;
- o éster t-butílico do ácido [4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- butil]-carbâmico;
- o éster t-butílico do ácido [5-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- pentil]-carbâmico;
- o A- iodo -N-(1- {2- oxo -2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etil} -1H- 1,2,3- triazol -4- ilmetil)-benzeno sulfonamida (ilustra- do pela fórmula (I-4) no exemplo 4 a seguir);
- o éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico (ilustrado pela fórmula (I-5) no exemplo 5 a
seguir);
- o éster t-butílico do ácido 4-(5- tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol -3- ilmetil)-piperazina-1 -carboxílico (ilustrado pela fórmula (I-6) no exemplo 6 a seguir);
- o éster t-butílico do ácido 4-(5- tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-
piperidina-1-carboxílico (ilustrado pela fórmula (I-7) no exemplo 7 a seguir);
a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-il]-2- [1,2,3]triazol-1-il- etanona seguinte de fórmula (I-8): - a 2-(2,2,2- trifluoro-acetil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina -7- ácido sulfônico (1- {2- oxo -2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol -5-il)-piperidin-
- a 2-azido 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin- 1-il]-etanona da seguinte fórmula (1-10):
- a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1 -il]-2- [1,2,3]triazol-1 -il-etanona da seguinte fórmula (1-11): 1-il
(M1)
- a 2-azido 1-[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-piperazin- ]-etanona da seguinte fórmula (1-12):
(1-12)
- a 1 -[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-piperazin-1 -il]-2-
[1,2,3]triazol-1-il-etanona da seguinte fórmula (1-13):
N-
JJ
(M3>
- a 2-azido-1-[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]- etanona da seguinte fórmula (1-14):
-Ν,
(Μ 4)
a 1-[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-2- [1,2,3]triazol-1 -il-etanona da seguinte fórmula (1-15):
(1-15)
- a 2-azido 1-[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona da seguinte fórmula (1-16):
- a 1-[4-(3-tiofen -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-2- [1,2,3]triazol-1-il]-etanona da seguinte fórmula (1-17): - a 2-azido 1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona da seguinte fórmula (1-18):
(1-18)
a 1 -[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2- [1,2,3]triazol-1-il- etanona da seguinte fórmula (1-19):
(1-19)
- o éster alílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
piperidina-1 -carboxílico;
- a 2- fenóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (composto 45);
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-propan- 1 -ona (composto 23);
a 3-ciclopentil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-propan-1-ona (composto 34);
- a 3,3-dimetil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-butan-1 -ona (composto 26);
- a 2-tiofen-2-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-
1-il]-etanona (composto 43);
- a 3-metil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- butan-1-ona (composto 24);
- a 4-metil -1-[4-(3-tíofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- pentan-1 -ona (composto 25);
- a 2-biciclo [2.2.1 ]hept-2-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 40); - a 2-ciclopropil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 33);
a 3-ciclo-hexil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-propan-1-ona (composto 38); - a 2-fenil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-
etanona (composto 41);
- a 3-fenil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propan-1-ona (composto 42);
a 2-ciclo-hexil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- -il]-etanona (composto 37);
- a 2-ciclo-pent -2- enil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- -il]-etanona (composto 36);
- a 2-(4-metil-ciclo-hexil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- -il]-etanona (composto 39);
a 3-terc-butóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- -il]-propan-1-ona (composto 30);
- a 2-ciclo-pentil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- -il]-etanona (composto 35);
- a 4,4,4-trifluoro -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- -il]-butan-1-ona (composto 27);
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent -A- em-1-ona (composto 20);
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent -A- in-1-ona (composto 21);
- a 3-oxo-3-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-
propionitrila (composto 22);
- a 2-metóxi-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-etanona (composto 28);
- a 3-metóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-propan-1-ona (composto 29);
- a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-etanona (composto 17);
piperidin-1 piperidin-1 piperidin-1
15
piperidin-1 piperidin-1 piperidin-1 - o ácido 4-oxo-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-butírico (composto 31);
- o ácido 5-oxo-5-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-pentanóico (composto 32);
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-
carboxílico fenil amida (composto 48);
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carbotióico fenil amida (composto 49);
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico tiofen -2- il amida (composto 50);
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- car- botióico ciclopropil amida (composto 52);
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico ciclopropil amida (composto 51);
- a 1-fenil metano sulfonil -4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
piperidina (composto 53);
- a 1-(3-tiofeno -3- sulfonil)-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
piperidina;
a fenil-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- metanona (composto 54);
- a 2-tiofen -3- il -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] triazol-5-il)—piperidin-1 - il]-etanona (composto 60);
- a 1-{4-[3-(5- bromo-tiofen -2- il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- 1-il} -2-tiofen-2-il- etanona (composto 58);
- a 3-{4-[3-(5-bromo- tiofen -2- il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-
1-il} -3- oxo- propionitrila (composto 59);
- a 2-(2- amino- tiazol -A- il)-1-[4-(3-tiofen -2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)—piperidin-1 -il]-etanona;
- a 1-{4-[3-(2- amino- tiazol-5- il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- 1 -il} -2- ciclopropil -etanona;
- a 2-ciclopropil -1-{4-[3-(3-dibenzil amino fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 5-il]—piperidin-1 -il}- etanona (composto 57); - a 2-(1 H-tetrazol-5-il)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1- il]-etanona (composto 61);
a 2-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1- il]-etanona (composto 62);
- a 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
piperidin-1-il]-etanona (composto 63); e
- a 2-piridin-4-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-etanona (composto 64);
Os compostos de fórmula (I), tais como definidos acima, são par- ticularmente eficazes para a prevenção e o tratamento da tuberculose, da lepra ou de micobacterioses atípicas.
Por conseguinte, de acordo com uma modalidade vantajosa da invenção, esse medicamento é destinado à prevenção e/ou ao tratamento da tuberculose, da lepra ou de micobacterioses atípicas. Os compostos de fórmula (I) utilizados de acordo com a inven-
ção apresentam a propriedade de potencializar a atividade do antibiótico eti- onamida frente a cepas de micobactérias, sendo muito mais fáceis de formu- lar do que o octanoato de hexadecila.
Por conseguinte, de acordo com uma modalidade preferida da invenção, esses compostos de fórmula (I) são utilizados para o preparo de um medicamento, compreendendo, além disso, pelo menos um antibiótico escolhido dentre os antibióticos ativáveis pela via enzimática da EthA.
Nesse caso, esse antibiótico é, de preferência, escolhido dentre a etionamida, a protionamida, a isoxila e a tiacetazona. Os compostos de fórmula (I), tais como definidos acima, podem
ser incorporados em uma composição farmacêutica destinada à prevenção e/ou ao tratamento das infecções com micobactérias.
A invenção refere-se, portanto, também a uma composição far- macêutica compreendendo, como princípio ativo, pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido anteriormente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um antibiótico ativável pela via enzimática da EthA. Nesse caso, o antibiótico é, de preferência, escolhido dentre a etionamida, a protionamida, a isoxila e a tiacetazona.
No meio das composições farmacêuticas, de acordo com a in- venção, o ou os compostos de fórmula (I) são, de preferência, utilizados em uma quantidade que permite administrar doses unitárias compreendidas en- tre 1 mg e 1 g aproximadamente.
No meio das composições farmacêuticas, de acordo com a in- venção, o ou os antibióticos ativáveis por via enzimática da EthA são utiliza- dos em uma quantidade que permite administrar doses unitárias iguais ou inferiores às doses habitualmente recomendadas pela OMS (WHO, Treat- ment of tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2003; WHO/CDS/TB2003.313), as organizações sanitárias nacionais ou não- governamentais, ou os laboratórios farmacêuticos competentes.
Os compostos de fórmula (I) utilizados, de acordo com a inven- ção, apresentam a vantagem de permitir uma redução da dose eficaz do an- tibiótico utilizado por um fator que vai de 2 a 100. No caso da associação com o ΕΤΗ, os compostos de fórmula (I) utilizados, de acordo com a inven- ção, permitem, em particular, reduzir a dose eficaz por um fator que vai de 2 a 50.
Quando o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (I-3) esse fator é de aproximadamente 10 vezes; quando ele é o composto de fórmula (1-1), esse fator está compreendido entre 10 e 20 vezes aproxima- damente; quando ele é o composto 33, esse fator é de aproximadamente 20 vezes; quando ele é o composto 43, esse fator é de aproximadamente 40 vezes; quando ele é o composto 20, esse fator é de aproximadamente 20 vezes e quando ele é o composto 22, esse fator é de aproximadamente 10 vezes.
O técnico escolherá um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis em função da via de administração da composição farmacêutica.
Naturalmente, o técnico controlará nessa ocasião para que o(s) excipiente(s) utilizado(s) seja(m) compatível(is) com as propriedades intrín- secas ligadas à composição, de acordo com a presente invenção. Além disso, a forma do medicamento ou da composição farma- cêutica (por exemplo, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, compri- midos, cápsulas, supositórios, etc...) dependerá da via de administração es- colhida.
Assim, no sentido da presente invenção, o medicamento ou a composição farmacêutica pode ser administrado(a) por qualquer via apropri- ada, por exemplo, pela via oral, anal, local, sistêmica, intravenosa, intramus- cular ou mucosal, ou utilizando um adesivo, ou ainda sob a forma encapsu- Iada em, ou imobilizada sobre, lipossomas, micropartículas, microcápsulas e análogos.
Podem-se notadamente citar, a título de exemplos, não- Iimitativos de excipientes apropriados para uma administração por via oral, o talco, a lactose, o amido e seus derivados, a celulose e seus derivados, os polietileno glicóis, os polímeros de ácido acrílico, a gelatina, o estearato de magnésio, matérias graxas animais, vegetais ou sintéticas, os derivados da parafina, os glicóis, os estabilizantes, os conservantes, os antioxidantes, os agentes umedecedores, os antiaglomerantes, os dispersantes, os emulsio- nantes, os agentes modificadores do gosto, os agentes de penetração, de solubilização, etc...
As técnicas de formulação e de administração dos medicamen- tos e composições farmacêuticas são bem-conhecidas na técnica no caso considerada, o técnico podendo notadamente se referir à obra RemingtorVs Pharmaceutical Sciences, última edição.
Além disso, a invenção refere-se também aos produtos contendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida anteriormente e pelo menos um antibiótico escolhido dentre os antibióticos ativáveis pela via enzimática da EthA, em particular dentre o ΕΤΗ, a protionamida, a isoxila e a tiacetazona, como produtos de combinação para uma utilização simultânea, separada ou aferida no tempo em terapia antituberculosa, antilepromatosa, antimicobacteriana geral.
Certos compostos de fórmula (I), tal como descrita acima, são novos em si e constituem, a esse respeito, um outro objeto da invenção. Esses compostos correspondem à seguinte fórmula (Γ): A'-L'-B' (I')
na qual:
- a unidade A' é ligada a L' por pelo menos uma ligação covalen- te e é escolhida dentre os grupamentos de fórmula (ΙΓ) a seguir:
X12-(J-NH^-X11—^ OO
na qual:
. a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente, ligando X'i a L', essa ligação fazendo intervir pelo menos um átomo de carbono do grupamento X'i e um átomo de carbono, de nitrogênio ou de oxigênio do grupamento L',
. n' é um número inteiro igual a 0 ou 1,
. quando n'=1, X'i representa um grupamento escolhido dentre as cadeias alquila em C2-C5; naturalmente que um átomo de carbono do grupamento X\ é engajado na ligação covalente, ligando X'i a -NH-, . quando n'= 0, XN representa a piperidina, a piperazina ou a
tetra-hidro piridina, naturalmente que a ligação covalente que liga X'i a X'2 faz intervir um átomo de nitrogênio cíclico do grupamento X'1 e que quando X'i representa a piperidina ou a piperazina, então a ligação entre X'1 e L' é uma ligação 1 -> 4;
. X'2 é escolhido dentre os grupamentos de fórmulas (lll'a) e (II-
l'b) a seguir:
I
(lira)
(Iirb)
nas quais:
. a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente entre X'2 e -NH- quando n' = 1 ou entre X'2 e X'1 quando n' = 0, . X'3é O ou S;
. Y' representa um grupo -(T,)p-(CH2)m,-R,i no qual:
- p' e m', independentemente um do outro, são números inteiros iguais a O ou 1;
- T' é escolhido dentre O, NH e CH2; e
- R'i é escolhido dentre um átomo de hidrogênio; um radical al- quila, linear ou ramificado, em C2-C4; halogeno alquila, linear ou ramificado, em C2-C4; alceno em C2-C4; alcino em C2-C4; um radical alquilóxi, linear em C2-C4; um grupamento alquil (C2-C4) carboxílico; um grupamento ciano; um
ciclo-hidrocarbonado insaturado ou saturado em C3-C6 eventualmente subs- tituído por um radical alquila em Ci-C4 ou por uma ponte metileno; um gru- pamento azido; um grupamento benzilóxi; um cicloaromático ou heteroaro- mático eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupamento amino, alquila, linear ou ra- mificado, em CrC4, alquilóxi em CrC4 e ciano; ou um ciclotriazol não- substituído ou substituído, em posição 4, por um grupamento trimetil silila ou por um grupamento escolhido dentre os compostos de fórmula (IV') a seguir:
t
na qual:
- a seta representa o ponto de ligação do composto de fórmula (IV') a X'2 por intermédio de uma ligação covalente;
- R'2 e R'3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, de preferência, escolhido dentre o cloro, o iodo e o flúor, um grupo alquila em CrC4, ou um grupo nitro; quando R2 e R3 são adjacentes, eles podem também formar um grupamento metilenodi-
óxi ou, conjuntamente com os átomos de carbono do ciclobenzênico, pelos quais são portados, um ciclocarbonado ou heterocarbonado com 6 cadeias, esse ciclo sendo eventualmente substituído por um radical dialquil (Ci-C4) amino ou um radical trifluoro acetila;
- a unidade B' é ligada a L' por pelo menos uma ligação covalen- te e é escolhida dentre os ciclos-hidrocarbonados aromáticos, os ciclos- hidrocarbonados poliaromáticos, os ciclos heteroaromáticos em C5 contendo pelo menos um heteroátomo escolhido dentre S, O e N, a piridin-2-il, os ci- clos-hidrocarbonados, saturados ou insaturados, em C3-C7, os heterociclos, saturados ou insaturados, em C3-C7, o grupamento benzo tiazolil; esses ci- clos ou esse grupamento podendo ser não-substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os ra- dicais alquila, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais alquilóxi, linea- res ou ramificados, em CrC4, o grupamento metileno dióxi, os radicais halo- geno alquila, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais halogeno alqui- lóxi, lineares ou ramificados, em CrC4 e o grupamento amino substituído ou não por um ou dois grupamentos benzila;
- L' representa um grupamento que assegura a ligação entre as duas unidades A' e B' e é escolhido dentre os heterociclos insaturados com cinco cadeias, comportando de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e S;
naturalmente que, quando Ri representa um grupamento alquilóxi, linear ou ramificado, em C2-C4 e que p' = 1, então T' é escolhido dentre NH ou CH2.
Quando n' = 1 e que X'i representa uma cadeia alquila em C2- C5, esta é, de preferência, escolhida dentre as cadeias etano, propano, bu- tano e pentano.
Quando X2' representa um grupamento de fórmula (lll'a), este é então de preferência um grupamento no qual X3' representa O, Y' representa um grupamento -(T')p-(CH2)m-R'i, no qual p' = 0, m' = 1 e FT1 representa um grupamento azido ou tiofenila substituído ou não-substituído por um ou vá- rios átomos de hidrogênio.
Dentre os grupamentos de fórmula (ΙΓ) acima, podem-se citar aqueles nos quais:
- n' = 1, Χ'-ι representa uma cadeia alquila em C2-C5 e X'2 repre- senta um grupamento de fórmula (lira), no qual X'3 representa O ou S, Y' é um grupo -(T)p-(CH2)m-R11 no qual p' = 1 e T representa um átomo de oxi- gênio, m' = 1 e R'i representa um radical alquila, linear ou ramificado, em C2- C4;
- n' = 0, X'1 representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X2 representa um grupamento de fórmula (IM'a), no qual X'3 repre- senta O ou S, Y' representa um grupo -(T)p-(CH2)m-R11, no qual p' = 0, m' = 1 e R'1 representa um grupamento azido, um grupamento ciano ou um ciclo- heteroaromático, de preferência, o tiofeno ou o triazol;
- n' = 0, X'1 representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X'2 representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X'3 repre- senta O ou S, Y' representa um grupo -(T1)p-(CH2)m-R11, no qual p' = 1, e T = CH2, m' = 1 e R'1 representa um ciclo-hidrocarbonado, saturado em C3-C7;
- n' = 0, X'1 representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X2 representa um grupamento de fórmula (IN'a), no qual X3 repre- senta O ou S, Y' é um grupo -(T)p-(CH2)m-R11, no qual p' = 0, m' = 0ee FT1 representa um grupamento benzilóxi;
- n' = 0, XS representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X2 representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X13 repre- senta O ou S, Y' é um grupo -(T)p-(CH2)m-R11, no qual p' = 0 ou 1, m' = 1 e RS representa um ciclotriazol substituído por um composto de fórmula (IV') no qual:
I) R'2 e R3 representam um átomo de hidrogênio;
II) R2 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa um átomo de halogênio ou um radical metila, de preferência em posição para da função sulfonamida;
III) R2 representa um grupamento nitro em posição orto ou meta em relação à função sulfonamida e R3, em posição para da função sulfona- mida representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio;
IV) R2 e R'3, em posições orto e meta, formam um ciclobenzêni- co eventualmente substituído por um grupamento dimetil amino;
V) R2 e R'3 em posições meta e para, formam um ciclopiperidi- no, no qual o átomo de nitrogênio é substituído por um radical trifluoro aceti- la.
Quando a unidade B' é um ciclo-hidrocarbonado aromático, esse ciclo é, de preferência, escolhido dentre fenila e fenila substituído ou um ou vários átomos de halogênio e/ou por um ou vários grupamentos escolhidos dentre os grupamentos metila, t-butila, trifluoro metila, trifluoro metilóxi, meti- lóxi, dibenzil amino e metileno dióxi.
Quando a unidade B' é um ciclo heterociclo, esse ciclo é, de pre- ferência, escolhido dentre os ciclos tiofeno, furano, 2-piridina, amino tiazol e benzotiazol.
Quando a unidade B' é um ciclo-hidrocarbonado saturado, ela representa, de preferência um propano.
De acordo com a invenção, a unidade B' é, de preferência, esco- lhida dentre os grupamentos fenila, tiofenila, furanila, 2-amino-(1-3)-tiazol-5il, piridin -2- il, 4'-t-butil fenila, 4'-trifluoro metil fenila, 2',3'-metileno dióxi fenila, 4'-fluorofenila, 2'-metil -3'- cloro fenila, 2'-trifluoro metil -5'- fluorofenila, 2'- trifluoro metilóxi- fenila, 2',5'- difluorofenila, 2'-cloro fenila, 2'-metilóxi fenila, ciclopropanila e benzotiazolila.
De acordo com uma modalidade particularmente preferida da invenção, a unidade B' é escolhida dentre os grupamentos tiofenila, fenila, fluorofenila, amino tiazolila, benzotiazolila e piridin -2- il.
De acordo com a invenção, quando L' representa um heterociclo insaturado com 5 cadeias, ele é, de preferência, escolhido dentre os ciclos oxadiazol, triazol, isoxazol, imidazol, tiadiazol, pirrol, tetrazol, furano, tiofeno, pirazol e tiazol.
A título de compostos de fórmula (Γ) utilizados, de acordo com a invenção, podem-se citar: a) os compostos correspondendo à seguinte fórmula (l'-a):
<r-a)
na qual a unidade B' é escolhida dentre os grupamentos de fórmulas (B'-1) a (B'-11) e (B'-14) a (B'-21 )a seguir:
H39 I^Ll
HqC o.
(EM)
(B-2)
(B'-3)
Cl
CH,
(B'-4)
(B'-7)
(B'-8)
(B-6)
(B-9) α
N
(Β'-10)
OCH,
f
(Β'-11) (Β-14)
(Β'-15)
(Β'-16)
(Β-17)
(Β*-18)
CX
S
(Β'-19)
O (Β'-20)
VT S
\=J
Η,Ν
(Β-21) ;
b) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l'-b):
^O o
(Γ-b)
N'
CH2
na qual X'i é escolhido dentre os grupamentos de fórmulas (Xi -1) a (Xi -4) seguir:
CH,
.CH3
,CH2
H9C
(X1--I)
CH3 (XV-2)
CH2 (Xi'-3)
H,C'
(X1M) c) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l'-c): -O O
a
(T-c)
Ni
na qual X11 é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (X'r8) a (Xr-IO) seguir:
N'
(Xi-S)
d) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l'-d)· B\
L*
na qual:
- a unidade B' é um grupamento tiofenila, fenila, amino tiazolila, benzotiazolila ou piridin-2-ila;
- L' é um heterociclo escolhido dentre os ciclos de fórmulas (L'-1) a (L'-25) a seguir: n
n
h
(Lt-I)
\
n
H
n
(l-5)
\
o
(l-9)
J
n
n
o
(L'-2)
n
(L'-6)
Ό
(l'-10)
\
/ n
(l'-3)
(l1-t)
(lml)
\
nr=n
(l-4)
(l'-12)
(l-13)
n
(l'-17)
n—
;n
o
(l'-14)
(l'-18>
V?
n—ms^
M
f o
(l'-15) (l'-19)
vO
n-'
n
\
<L*-16)
(l'-20)
<l'-21)
(L-22)
(l'-23)
(l'-24) - q' é um número inteiro igual a 0 ou 1; e
- T\ representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, natural- mente que, quando Z'i é um átomo de carbono, enquanto q' = 0;
e) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l'-e):
(r-e)
na qual X2' é escolhido dentre os grupamentos (X2 -1) a (X2 -23) a seguir:
/CH2
/
o
9
(X2M)
(X2-2)
O
(X2'-3)
(X'2-4)
(X'2-5)
(X'2-6)
/^1
(Χ2·-7)
(X2-S)
(X2-S) Q s
%
(X2MO)
(X2-H)
H3C
Q N^ N-
N-
N^
\ N
N
S Γ \
CHs
-CH3
(Χ2'-12) O
NH—(\
Λ/
(Χ'ζ-13)
(Χ'ζ-14)
(Χ·2-15)
S
Λ,
ο S-X " >
NH
(X2'-16)
NH
(Χ2·-17)
Δ
NH
(X2'-18)
Ov
V0
ο
(Χ2'-19)
N
J χ 'F
Vo
(Χ2'-20) I
O
N
(Χ'-22)
(Χ'-23)
(Χ'-21)
Dentre os compostos de fórmula (Γ-d) acima, aqueles, nos quais a unidade B' representa um grupamento tiofenila são particularmente prefe- ridos. A título de compostos de fórmula (!'), de acordo com a invenção, podem-se citar:
- a 2-azido -1-[4-(3-ciclopropil -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (ilustrado pela fórmula (1-1) no exemplo 2 a seguir);
- a 2-azido -1-[4-(3-ciclopropil -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-
il]-etanona (composto 14);
- a 2-azido -1-[4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (composto 13);
- a 2-azido-1-{4-[3-(3-cloro -2- metil- feni!)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il} - etanona (composto 6);
- a 2-azido-1-{4-[3-(2-flúor-5- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il} - etanona;
- a 2-azido-1 -{4-[3-(2,5-diflúor- piperidin-1-il} - etanona (composto 7);
- a 2-azido-1-{4-[3-(2- metóxi -
piperidin-1-il} - etanona (composto 11);
- a 2-azido-1-{4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- 1-il} - etanona (composto 10);
- a 2-azido -1-[4-(3-fenil -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il] - etanona (composto 4);
- a 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluoro metóxi - fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il} - etanona;
- a 2-azido-1-{4-[3-(4- terc-butil - fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il} - etanona (composto 9);
- a 2-azido-1 -{4-[3-(4- trifluoro metil - fenil)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]-
piperidin-1-il} - etanona (composto 8);
- a 2-azido -1-[4-(3-benzo [1,3] dioxol-5-il -[1,2,4]oxadiazol-5-n>- piperidin-1-il] - etanona (composto 12);
- a 2-azido -1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il] - etanona (composto 2);
- a 2-azido-1-{4-[3-(4-flúor- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- 1-il} - etanona (composto 5);
trifluoro metil- fenil)— fenil)—[1,2,4]oxadiazol-5-il]- fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- - a 2-azido -1-[4-(3-tiofen -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il] - etanona (composto 3);
- a 2-azido-1-[4-(3-(6-metóxi-benzo tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-1-il] - etanona (composto 15);
- a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2-[1,2,3] triazol-1-il- etanona (ilustrado pela fórmula (I-2) no exemplo 3 a seguir);
- a 4-iodo -N-(1- {2- oxo -2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il] - etil} -1H- 1,2,3- triazol -4- il metil)-benzeno sulfonamida (ilus- trado pela fórmula (I-4) no exemplo 4 a seguir);
- a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2-[1,2,3] triazol-1-il- etanona de fórmula (I-8) a seguir:
- a 2-(2,2,2- trifluoro- acetil)-1,2,3,4- tetra-hidro- isoquinolina -7- ácido sulfônico (1- {2- oxo -2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-etil} -1 H-[1,2,3] triazol -4- il metil)-amida de fórmula (I-9) a seguir:
O
N
N CH.
F
F
O
- a 2-azido -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-1-il] - etanona de fórmula (1-10) a seguir: - a 2-azido -1-[4-(5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il] - etanona de fórmula (1-14) a seguir:
- a 1-[4-(5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il] -2-
- a 2-azido -1-[4-(3-tiofen -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]- etanona de fórmula (1-16) a seguir: - a 1-[4-(3-tiofen -3- il -[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-2-
- a 2-azido -1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona de fórmula (1-18) a seguir:
- a 1 -[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2-[1,2,3]
triazoi-1-il- etanona de fórmula (1-19) a seguir:
- o éster alílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico;
- a 2- fenóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (composto 45);
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-propan- 1-ona (composto 23);
- a 3- ciclopentil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-propan-1-ona (composto 34);
- a 3,3- dimetil -1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-butan-1 -ona (composto 26);
- a 2- tiofen-2-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 43);
- a 3- metil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-butan-1-ona (composto 24);
- a 4- metil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-pentan-1-ona (composto 25);
- a 2- biciclo [2.2.1]hept-2-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol- 5-il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 40);
- a 2- ciclopropil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 33);
a 3-ciclo-hexil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-propan-1-ona (composto 38);
- a 2- fenil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona (composto 41);
- a 3- fenil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propan-1-ona (composto 42);
a 2-ciclo-hexil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 37);
- a 2- ciclopent -2- enil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 36);
- a 2-(4- metil- ciclo-hexil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 39);
- a 3- terc-butóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-propan-1-ona (composto 30);
- a 2- ciclopentil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 35);
- a 4,4,4-triflúor-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-butan-1-ona (composto 27);
- a 1-[4-(3-tiofen-2-íl-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent -A- em-1-ona (composto 20)
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent -A- in-1-ona (composto 21);
- a 3-oxo-3-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propionitrila (composto 22);
- a 2- metóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-etanona (composto 28);
- a 3- metóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-propan-1-ona (composto 29);
- a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 17);
- o ácido 4- oxo -4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-butfrico (composto 31);
- o ácido 5-oxo-5-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-pentanóico (composto 32);
- a 1- fenil metano sulfonil -4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina (composto 53);
- a 1 -(tiofeno -3- sulfonil)-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-
piperidina;
- a fenil -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- metanona (composto 54);
- a 1-{4-[3-(5- bromo - tiofen -2- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il} -2-tiofen-2-ii- etanona (composto 58);
- a 3- {4-[3-(5- bromo -tiofen-2-il—[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin- 1-il} -3- oxo - propionitrila (composto 59);
- a 2- tiofen -3- il -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-íl)- piperidin-1-il]-etanona (composto 60);
- a 2-(2- amino - tiazol -A- il)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol- 5-il)-piperidin-1 -il]-etanona;
- a 1- {4-[3-(2- amino- tiazol-5-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin- 1-il} -2- ciclopropil- etanona;
- a 2- ciclopropil-1 -{4-[3-(3-dibenzil amino - fenil)—[1,2,4] oxadia- zol-5-il]-piperidin-1 -il}- etanona;
- a 2-(1 H-tetrazol-5-il)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona;
- a 2-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona;
- a 2-(2,6-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; e
- a 2-piridin-4-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-etanona;
Os compostos de fórmula (Γ), de acordo com a invenção, podem ser facilmente preparados, geralmente em dois, três ou quatro etapas, de acordo com os processos de síntese análogos aos processos clássicos bem- conhecidos do técnico.
Assim, os compostos de fórmula (Γ), nos quais a unidade A' re- presenta um grupamento de fórmula (ΙΓ), no qual n' = O, X1' representa a pi- peridina e X2 representa um grupamento de fórmula (Iira)1 no qual X3' repre- senta um átomo de oxigênio, Y' representa um grupo -(T')p-(CH2)m'- R11, no qual p' = O, m' = 1 e R1 representa um grupamento azido e nos quais o gru- pamento L' representa um ciclo oxadiazol e a unidade B' é tal como definida anteriormente podem, por exemplo, ser preparados, de acordo com o pro- cesso representado sobre no esquema reacional A a seguir: ESQUEMA A
Segundo o qual, em uma primeira etapa, se faz reagir em solu- ção em um solvente orgânico, o éster mono-terc-butil-piperidina-1,4- carboxílico com um composto de fórmula (V'), na qual B' tem a mesma signi- ficação que aquela indicada anteriormente, em presença de tetrafluoro bora- to de O-benzo triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil urônio e de hidrato de hidróxi- benzo triazol para se obter um composto de fórmula (Vl') que, em uma se- gunda etapa, é desprotegido em presença de ácido clorídrico, para levar ao composto de fórmula (VIT) que, em uma terceira etapa, é colocado para rea- gir, em um solvente orgânico em presença de cloreto de cloro acetila e de trietil amina, para finalmente sofrer, em uma quarta etapa, uma substituição nucleófila em presença de um nitreto de sódio para se obter o composto de fórmula (!') esperado (Poulain R.F. et al., Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1495-1498 e Evans M.D. et al. Tetrahedron Letters, 2003, 44, 9337-9341).
De acordo com o processo representado no esquema A, a pri- meira etapa é, de preferência, realizada a uma temperatura compreendida entre 100 e 120 0C e o solvente orgânico é, de preferência, dimetil formami- da. O tempo necessário à realização da primeira etapa está geralmente compreendido entre 6 e 18 horas. A segunda etapa é, de preferência, reali- zada à temperatura ambiente, utilizando o etanol como solvente de reação. O tempo necessário à realização da segunda etapa está geralmente com- preendido entre 3 e 6 horas.
Os compostos de fórmula (Γ), nos quais a unidade A' representa um grupamento de fórmula (Il'), no qual n' = 1, X', representa um dos gru- pamentos de fórmulas (X1--I) a (X^-4) e X2' representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X3' é um átomo de oxigênio, Y' representa um grupo - (T1)p-(CH2)In'- R11, no qual p' = 0, m' = 1 e R1 representa um grupamento azido e nos quais o grupamento L' representa um ciclo oxadiazol e a unida- de B' é tal como definida anteriormente podem, por exemplo, ser prepara- dos, de acordo com o processo representado no esquema reacional B a se- guir: 10
15
Ύ^-οη
Ψ
I +
NH Β'·^ ^NH2
(V)
B'
ΟΗ Etapa 1 / \ Etapa 2
Ν" Nx ,0
N
O
Χ,'
O
!/CH3
(IX') PvCH3 CH3
NH
(Γ>
O
(X')
CHa
Η,Ν
ρα·)
Cl
K
ο Etapa 4
Substituição nucleófila
NaN3
(Xir)
ESQUEMA B
Segundo o qual as etapas 1 a 4 são realizadas conforme descri- to anteriormente para as etapas 1 a 4 do processo representado no esque- ma A acima, utilizando-se como composto de partida um composto de fór- mula (IX') acima, no qual X1' é escolhido dentre os grupamentos (Xi'-1) a (Xi'-4), tais como descritos anteriormente.
Os compostos de fórmula (Γ), nos quais a unidade A' representa um grupamento de fórmula (ΙΓ), no qual η' = O, X'i representa a piperidina e X2 representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X3' representa um átomo de oxigênio, Y' representa um grupo -(T')p-(CH2)m'- FV1, no qual p' = O, m' = 1 e Ri representa um grupamento triazol substituído por um grupa- mento trimetil silila ou por um grupamento escolhido dentre os compostos de fórmula (IV') descritos acima e nos quais o grupamento L' representa um ciclo oxadiazol e a unidade B' é tal como definida anteriormente podem, por exemplo, ser preparados, de acordo com o processo representado no es- quema reacional C a seguir: (Γ-a)
(Xiir)
10
15
ESQUEMA C
Segundo o qual se fazem reagir, em solução na acetonitrila, os compostos de fórmula (Γ-a), na qual B' tem a mesma significação que aquela indicada anteriormente, em presença de um composto de fórmula (Xlll'), na qual R1' tem a mesma significação aquela indicada anteriormente, em pre- sença de iodeto de cobre para obter o composto de fórmula (Γ) esperado (Krasinski, A. et. Al., J. Am. Chem. Soe, 2005; 127 (18), 6686-6692).
Os compostos de fórmula (Γ) nos quais a unidade A' representa um grupamento de fórmula (ΙΓ), para o qual n' = 0, X1' representa a piperidi- na e X2 representa um grupamento de fórmula (MTa), no qual X3' representa um átomo de oxigênio, Y' representa um grupo -(T')P'-(CH2)m'- R11, no qual p' = o, m' = 1 e R1' representa um grupamento triazol e nos quais o grupa- mento L' representa um ciclo oxadiazol e a unidade B' é tal como definida anteriormente podem, por exemplo, ser preparados, de acordo com o pro- cesso representado no esquema reacional D a seguir: ESQUEMA D
Segundo o qual se faz reagir, em solução no tetra-hidro furano, os compostos de fórmula (Γ) particulares acima na qual B' tem a mesma sig- nificação que aquela indicada anteriormente em presença de fluoreto de te- tra butil amônio para se obter o composto de fórmula (Γ) esperado.
Quando a síntese é concluída, os compostos de fórmula (Γ) po- dem, se necessário, ser purificados, de acordo com os métodos bem- conhecidos do técnico.
Um outro objeto da presente invenção é também uma composi- ção farmacêutica, compreendendo, como princípio ativo, pelo menos um composto de fórmula (Γ), tal como definido anteriormente e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Além das disposições que precedem, a invenção compreende ainda outras disposições que sobressairão da descrição que vai ser feita a seguir, que refere-se a exemplos de síntese de compostos de fórmula (I), a um exemplo de colocação em evidência do efeito potencializador da ativida- de do ETH por um composto de fórmula (I), assim como na figura anexada que representa a fotografia de três caixas de Pétri, após inseminação e cul- tura de micobactérias Μ. tuberculoses sobre gelose de agar em função da presença ou não de uma dose de ETH (2 ou 4 pg) associada ou não a 20 nmols de composto de fórmula (I-3).
Deve ser entendido, todavia, que esses exemplos são dados unicamente a título de ilustração do objeto da invenção, da qual não consti- tuem de maneira alguma uma limitação.
EXEMPLO 1: síntese do éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-1,2,4- oxadi-
azol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (composto de fórmula (I-3).
CH3
O— -CH,
-S 0-3)
1) Primeira etapa: Síntese do N-Hidróxi-tiofeno -2- carboxamida
NH2OH HCl: NoOEt EtOH; refluxo
Uma solução de etilato de sódio (21% em peso no etanol, 64,9 ml, 0,174 mol, 1,1 eq.) de cloridrato de hidroxil amina (12,1 g, 0,174 mol, 1,1 eq) e de etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo, durante 30 minutos. Tiofe- no-2- carbonitrila (18,8 g; 0,172 mol; 1 eq.) foi então acrescentado e a solu- ção foi continuamente aquecida ao refluxo durante 18 horas. Fez-se em se- guida um acompanhamento da reação por cromatografia sobre camada fina (CCM) (ciclo-hexano / pentano 50 / 50). A solução foi evaporada sob pres- são reduzida e o resíduo obtido titulado na água com pH = 7. Extrai-se em seguida a fase aquosa, que se tinha previamente saturado em NaCI, como o éter etílico (3 vezes). As fases orgânicas foram agrupadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para dar um pó branco. RMN do próton (DMSO-d6,ô) : 9,60 (s, 1H), 7,36 (dd, J=4,8 Hz, J=O, 9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=3,6 Hz, J=O,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=4,8 Hz, J=3,6 Hz, 1 Η), 5,93 (brs, 2Η). Ms m/z: 143 (M++ 1).
2) Segunda etapa: Síntese do éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-
il-1,2,4- oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico de fórmula (I-3)
Em um tubo chumbado 2,293 g (1 eq.) do éster mono-terc-butil-
piperidina -1,4-dicarboxílico, 3,210 g (1 eq.) de tetrafluoroborato de O- benzotriazol -1-il-N,N,N',N'-tetrametil urônio (TBTU), 306,2 mg (0,2 eq.) de hidrato de 1-hidroxi benzotriazol (HOBT) e 8,56 ml (5 eq.) de etil diisopropil- amina foram adicionados em 50 ml de dimetil formamida (DMF) e agitados durante 1 minuto. 1,422 g (1 eq.) de N-Hidróxi-tiofeno-2- carboxamidina fo- ram então adicionados à suspensão. A mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente, durante 1 hora, depois a 110 0C, durante 6 horas. O DMF foi então evaporado, depois o resíduo foi purificado sobre sílica-gel (90/10: ciclo- hexano / acetato de etila). Obteve-se o composto de fórmula (I-3) sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 40 %.
RMN do próton (DMSO-d6, δ): 7,85 (dd, J=5,0 Hz, J=1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=3,8 Hz, J=1,1 Hz), 7,25 (dd, J=5,0 Hz, J=3,8 Hz1 1H), 3,90 (d, J=13,3 Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), 2 ,10 (dd, J=13,3 Hz, J=3,0 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). MS m/z: 358 (M+ + Na)
Os compostos seguintes foram sintetizados, segundo o mesmo protocolo que aquele descrito acima para o composto de fórmula (I-3): - Éster t-butílico do ácido 4-(3-ciclopropil -Γ1.2.41 oxadiazol-5-iD-piperidina-1-
carboxílico: O
MS m/z: 294 (M+ + 1) e 238 (M+ - 55)
- Éster t-butílico do ácido 4-(3-piridin -2-il -Í1,2,41 oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico:
MS m/z: 331 (M++ 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 8,82 (dd, J = 4,9 Hz J = 1,2 Hz1 1H), 8,14 (dd, J = 7,8 Hz J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (td, J= 7,8 Hz J= 7,8 Hz J= 1,8 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J= 7,8 Hz J= 4,9 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). - Éster t-butílico do ácido 4-Γ3-(3-οΙοιό -2- metil-fenil)-H,2,41oxadiazol-5-il)-
piperidina-1 -carboxílico: Cl
MS m/z: 378 (M+ + 1) e 322 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3): δ 7,77 (dd, J = 7,9 HzJ= 1,1 Hz, 1H), 7,50
(dd, J = 7,5 Hz J= 1,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,18
(m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3): δ 184,89, 180,66, 168,55, 154,64, 136,09, 131,51, 128,81, 128,27, 126,76, 79,92, 34,41, 29,15, 28,43, 18,10.
- Éster t-butílico do ácido 4-(3-piridin -3- il -H.2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico:
MS m/z: 331 (M+ + 1) e 231 (M+ - 99)
- Éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-flúor-5- trifluoro metil-fenilHl .2.41oxadiazol-
T=N
5-in-piperidina-l -carboxílico: F
MS m/z: 416 (M+ + 1) e 360 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8,37 (dd, J = 6,3 Hz J = 2,3 Hz, 1 Η), 7,78 (m, 1 Η), 7,37 (t, J= 9,2 Hz, 1 Η), 4,14 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182,47, 165,08, 162,32, 161,58, 155,61, 130,86, 129,50, 118,72, 80,94, 35,48, 30,14, 29,43.
- Éster t-butílico do ácido 4-f3-(2,5- difluoro feniD-Π ,2.41oxadiazol-5-il1- piperidina-1 -carboxílico:
MS m/z: 366 (M+ + 1) e 310 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,69 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). - Éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-metóxi- fenil)-[1,2,41oxadiazol-5-in-
piperidina-1 -carboxílico: H3C
MS m/z: 360 (M+ + 1) e 304 (M+ - 55)
RMN 1H (DMSO) : δ 7,80 (dd, J= 7,5 HzJ= 1,8 Hz, 1H), 7,53 (td, J= 7,5 Hz J = 7,5 Hz J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,5 Hz J = 1,0 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,5 Hz J= 7,5 Hz J= 1,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
- Éster t-butílico do ácido 4-Γ3-(2- cloro-fenilH1,2.41oxadiazol-5-ill-DiDeridina- 1 -carboxílico:
MS m/z: 364 (M+ + 1) e 308 (M+ - 55)
- Éster t-butílico do ácido 4-(3-fenilH1.2,4loxadiazol-5-ill-DiDeridina-1-
carboxílico: MS m/z: 330 (M+ + 1) e (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8,07 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,82 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m,
2H), 1,48 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182,29, 169,24, 155,61, 132,15, 129,83, 128,40, 125,00, 80,82, 39,17, 30,17, 29,41.
- Éster t-butílico do ácido 4-r3-(3-trifluoro metóxi-feniD-H ,2,41oxadiazol-5-il1- piperidina-1 -carboxílico:
MS m/z: 414 (M+ + 1) e 358 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,92 (s, 9H).
- Éster t-butílico do ácido 4-r3-(4-terc-butil-fenilH1,2,41oxadiazol-5-in-
piperidina-1 -carboxílico: MS m/z: 386 (M+ + 1) e 330 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,92 (s, 9H).
- Éster t-butílico do ácido 4-Γ3-(4- trifluoro metil - feniP-M ,2,41oxadiazol-5-in- piperidina-1 -carboxílico:
MS m/z: 398 (M+ + 1) e 342 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8,21 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182,87, 168,30, 155,63, 131,24, 128,80, 126,89, 80,93, 35,55, 30,14, 29,44.
- Éster t-butílico do ácido 4-(3-benzo [1.31dioxol-5-il -[1,2,41oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico: COy,
ρ
ό
CH3
MS m/z: 374 (M+ + 1) e 318 (M+ - 55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,56 (dd, J = 8,3 Hz J = 1,5 Hz, 1 Η), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182,07, 155,63, 151,10, 124,91, 123,33, 121,66, 109,70, 109,64, 108,45, 102,59, 80,77, 35,48, 30,13, 29,43. - Éster t-butílico do ácido 4-(3-furan-2-il-M,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico:
RMN 1H: δ=7,62 (dd, J=1,68 Hz, J=0,72 Hz ,1H), 7,14 (dd, J=3,48 Hz, J=0,72 Hz, 1H), 6,57 (dd, J=3,48 Hz, J=1,77 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). MS m/z: 320 (M++ 1)
- Éster t-butílico do ácido 4-f3-(4- fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
piperidina-1 -carboxílico: F
O
MS m/z: 348 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,99 (dd, J = 8,8 Hz J = 3,6 Hz 2H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz 2H), 4,06 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
- Ester t-butílico do ácido 4-(3-tiofen -3- il -ri,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico:
RMN 1H : (CDCI3): δ=7,6 (dd, J=1,8 Hz, J=0,9 Hz ,1H), 7,11 (dd, J=3,6 Hz, J=0,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=3,6 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
MS m/z: 336 (M++ 1) - Éster t-butílico do ácido 3-(3-tiofen-2-il-n,2.41oxadiazol-5-il1-piperidina-1-
carboxílico: N^O^CH,
O CH3
3
RMN do proton (CDCI3, δ) : 7,80 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 7,51 (m,1H), 7,20 (t, J=3,6Hz, 1H), 3,98 (d, J=13,2Hz, 1H) ; 3,02 (m, 1H), 2,26 (d, J=4,8Hz, 1H), 1,48 (s,9H). MS m/z: 336 (M++ 1)
- Éster t-butílico do ácido 2-(3-tiofen-2-il-ri,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico:
RMN do proton (CDCI3, δ) : 7,80 (m, 1H), 7,51 (m,1H), 7,20 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,33 (m, 2,26 (m, 1H), 1,48 (s,9H). MS m/z: 322 (M++ 1)
- Éster t-butílico do ácido f2-(3-tiofen-2-il-n,2.41oxadiazol-5-in-etil1 carbâmico: Π I O CH3
CH3
3
CH3
RMN do proton (CDCI3, δ): 7,72 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 7,44 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H) ; 7,09 (t, J=3,9Hz , 1H) ; 4,99 (brs,1H, NH) ; 3,59 (t, J=6Hz, 2H) ; 3,06 (t, J=6Hz, 2H) ; 1,37 (s, 9H). MS m/z: 196 (M+- 99)
- Éster t-butílico do ácido f3-(3-tiofen-2-il-n ,2,41oxadiazol-5-il)-Dropil1- carbâmico:
RMN do proton (CDCI3, δ): 7,70 (dd , J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 7,43 (dd, J=5,1HZ, J=1,2Hz, 1H), 7,08 (t, J=5,1Hz, 1H), 4,67 (brs,1H), 3,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). MS m/z: 210 (M+-99)
- Éster t-butílico do ácido r4-(3-tiofen-2-il-M ,2,41oxadiazol-5-in-butil1-
O CH3
carbâmico: ] CH3 ΗΝ. ^CLLCH
RMN do proton (DMSO-d6, δ): 7,70 (m,1H); 7,43 (m,1H) ; 7,08 (m,1H) ; 4,53 (brs.1H.NH) ; 3,11 (m,2H); 2,09 (m,2H) ; 1,79 (m,2H) ; 1,56 (m,2H) ; 1,35 (s, 9H).
MS m/z: 224 (M+ - 99) - Éster t-butílico do ácido r5-(3-tiofen-2-il-n,2.41oxadiazol-5-il)-pentil1- carbâmico:
O CH3
RMN do proton (DMSO-d6, δ): 7,42 (m,1H) ; 7,08 (m,1H) ; 4,48 (brs,1 Η,ΝΗ) ; 3,06 (m,2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 1,82 (m,2H) ; 1,48 (m, 4H) ; 1,36 (s, 9H). MS m/z: 238 (M+ - 99)
- Éster t-butílico do ácido 4-[3-(6-metóxi-benzo tiazol -2- ίΙ)-Γ1,2,41oxadiazol- 5-in-piperidina-1-carboxílico: O H3C
MS m/z: 417 (Μ+ Η)
RMN 1H (CDCI3) : 5 8.11 (d, J =8.8 Hz1 1 Η), 7.37 (s, 1 Η), δ 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 Η), 4.15 (m, 2Η), 3.90 (s, 3Η), 3.23 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182.62, 164.49, 159.17, 154.59, 148.07, 145.28, 137.14, 125.36, 117.03, 103.64, 79.94, 55.86, 42.96, 34.72, 29.08, 28.43. EXEMPLO 2: Síntese da 2-azido -1-r4-(3-tiofen-2-il-n,2,41oxadiazol-5-il)- piperidin-1-in-etanona (composto (1-1))
1) Primeira etapa: Síntese do cloridrato da 4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidínio Em um balão de 250 ml, introduzem-se 11 g do éster terc-
butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1)2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico
(32,8 mmols) que se solubilizaram com 66 ml de etanol absoluto. Uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4N) (10 ml) foi então acrescentada. O meio reacional foi aquecido a 0 0C1 durante 2 horas. A solução foi então resfriada e 100 ml de éter dietílico foram acrescentados. O produto foi então filtrado. Foram obtidos 9,56 g de um pó bege.
RMN do proton (DMSO-d6, δ): 2,00 (qd, J=11,5 Hz, J=3,0 Hz1 2H); 2,25 (dd, J=11,5 Hz1 J=3,0 Hz, 2H), 3,10 (q, J=10,2 Hz, 2H), 3,30 (d, J=11 HZ, 2H), 3,50 (m, 1H), 7,26 (dd, J=5,0 Hz, 3,70 Hz), 7,78 (dd, J=3,5 Hz, J=1,1 Hz), 7,85 (dd, J=5,0 Hz, J=1,2 Hz). MS m/z: 236 (M++ 1)
2) Segunda etapa: Síntese da 2-cloro -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1 -il]-etanona
diazol-5-il)-piperidínio obtido na etapa 1) acima e 220 μΙ (3,1 equivalente) de trietil amina foram colocados em solução em 1 ml de dicloro metano e agita- dos a uma temperatura de -15 0C. À suspensão resultante, adicionou-se go- ta a gota uma solução de cloreto de cloro acetila (40 μΙ, 1 eq.) em 1 ml de dicloro metano (CH2CI2). A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente durante 2 horas. Adicionaram-se então 20 ml de dicloro metano, de- pois a fase orgânica resultante foi lavada por 3 vezes 15 ml de ácido clorídri- co a 5 %, depois secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. Foi obtido a 2-
Cl
15
168 mg (1 equivalente) de cloridrato 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxa- cloro -1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etanona sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 95%. RMN do proton (CDCI3, δ): 2,00 (m, 2H) ; 2,19 (m, 2H) ; 3,08 (m, 1H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,12 (s, 2H, CH2) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H). MS m/z: 312 (M++ 1)
3) Terceira etapa: Síntese da 2-azido -1-r4-(3-tiofen-2-il-f1.2,41
oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-etanona
Em um schlenck sob argônio a 312 mg (1 equivalente) da 2-cloro -1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etanona obtida acima na segunda etapa foram colocados em solução em 1 ml de dimetil formamida (DMF). Em seguida foram acrescentados 91 mg (1,4 eq.) de nitreto de sódio. A suspensão resultante foi então agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas. O DMF foi em seguida evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi retomado em 50 ml de acetato de etila. A fase orgânica resultante foi lavada por 20 ml de uma solução de KHSO4 (0,1 N), ml de uma solução de NaHCO3 saturada, depois por 2 vezes 20 ml de salmoura. A fase orgânica foi então secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada sob pressão reduzida. Foi obtida a 2-azido -1-[4-(3-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etanona sob a forma de um sólido translúcido com um rendimento de 80%.
RMN do proton (DMSO-d6, δ) : 1,95 (m, 2H) ; 2,20 (m, 2H) ; 3,06 (m, 1H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,14 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H). MS m/z: 319 (M++1)
Os compostos seguintes foram sintetizados segundo o mesmo protocolo que aquele descrito acima para o composto de fórmula (1-1): - 2-azido -H4-(3-ciclopropil -[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-etanona (composto 14):
MS m/z: 277 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.06 (m, 5H).
- 2-azido -1 -f4-(3-piridin-2-il-n .2.41 oxadia7o|-5-in-piperidin-l.H1-Ptgnnna (composto 13):
O
MS m/z: 314 (M++ 1)
- 2-azido-1 -{4-|"3-(3-cloro -2- motil-fenil)-f1 P.41 oxadiazol-S-ill-nippríHin.-t.ii). etanona (composto 6h α
MS m/z: 361 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,77 (dd, J = 7,9 Hz J = 1,4 Hz, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,9 Hz J= 1,4 Hz, 1 Η), 7,24 (t, J= 7,9 Hz, 1Η), 4,46 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,97 (m, 2H). - 2-azido -1-[4-(3-piridin -3- il -f 1,2.41 oxadiazol-5-i0-piperidin-1-in-etanona:
MS m/z: 314 (M++1)
- 2-azido-1-l4-[3-(2-flúor-5- trifluoro metil -fenilHI ,2.41 oxadiazol-5-ill- piperidin-1-il}- etanona:
O MS m/z: 399
2-azido-1-{4-f3-(?,5-r1iflúor-fPnilWl.2.41
etanona (composto 7):
)eridin-1-il)
MS m/z: 349 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,79 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H) 4 47
(m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,23 (m 2H) 1,97 (m,2H).
' 2-*zido-1 -{4-í3-í?-metóxi-fenilHl ? 41 oxadia^l-R.iq.pip.,^,,-, etanona (composto 11)· H3C-
MS m/z: 343 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,96 (dd, J = 7,5 Hz J= 1,6 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 9,3 Hz J= 7,5 Hz J= 1,9 Hz 1H), 7,06 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3): δ 179,22, 166,77, 165,57, 158,09, 132,44, 131,30, 120,70, 115,60, 111,69, 55,99, 50,80, 44,20, 41,20, 33,89, 29,45, 28,82. - 2-azido-1-(4-f3-(2- cloro-fenilH1.2.4l oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)- etanona (composto 10):
RMN 1H (CDCI3): δ 7,88 (dd, J= 7,4 Hz J= 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 7,4 Hz J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,4 Hz J = 7,4 Hz J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,4 Hz J= 7,4 Hz J= 1,6 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
2-azido -H4-(3-fenil -Í1.2.41 oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-etanona (composto 4):
MS m/z: 347 (M++ 1)
MS m/z: 313 (M++ 1)
- 2-azido-1-(4-r3-(3-trifluoro metóxi-feniD-H .2,41 oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)- etanona:
- 2-azido-1-(4-r3-(4- terc-butil - fenilH1.2.4l oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)- etanona (composto 9):
MS m/z: 369 (M++ 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2Η), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,45 (m, 1 Η), 3,98 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 181,00, 165,72, 154,92, 127,37, 126,70, 126,02, 123,90, 50,98, 44,37, 41,36, 35,14, 34,19, 31,33, 29,63, 28,96.
- 2-azido-1-(4-í3-(4- trifluoro metil-fenilH1,2.41 oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)- etanona (composto 8):
MS m/z: 381 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
- 2-azido -1-l"4-(3-benzo [1.31 dioxol-5-il -Π.2.41 oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1- etanona (composto 12):
MS m/z: 357 (M++ 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,89 (d, J= 8,0 Hz, 1 Η), 6,03 (s, 2Η), 4,43 (m, 1Η), 3,97 (s, 2Η), 3,73 (m, 1 Η), 3,26 (m, 2Η), 3,09 (m, 1 Η), 2,19 (m, 1Η), 1,95 (m, 2Η).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180,24, 167,97, 165,61, 150,21, 148,15, 122,37, 120,44, 108,67, 107,41, 101,64, 50,93, 44,27, 41,24, 33,99, 29,45, 28,80. - 2-azido -1-r4-(3-furan-2-il-n .2,41 oxadiazol-5-N)-piperidin-1-il1-etanona (composto 2):
MS m/z: 303 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7,61 (dd, J = 1,8 Hz J = 0,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 3,3 Hz J = 0,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3 Hz J = 1,8 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m,2H).
- 2-azido-1-(4-f3-(4- fluoro-fenilHI ,2.41 oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)- etanona (composto 5):
MS m/z: 331 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8,07 (dd, J= 8,8 Hz J= 5,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,22 (m, 2Η), 1,97 (m, 2Η).
- 2-azido -1-[4-(3-tiofen -3- il —Γ1,2.41 oxadiazol-5-iO-piperidin-1-ill- etanona(composto 3):
MS m/z: 319 (M++ 1) RMN 1H (CDCI3) : 5 8,05 (dd, J= 3,0 Hz J =1,2 Hz, 1H),7,63(dd, J= 5,1 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,1 Hz J = 3,0 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). - 2-azido -1-f4-(3-(6-metóxi-benzo tiazol-2-il-H .2.41 oxadiazol-5-il)-piperidin- l-ill-etanona (composto 15):
RMN 1H (CDCI3) : δ 8,08 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 9,0 Hz J= 2,5 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H). EXEMPLO 3: Síntese da 1-r4-(3-tiofen-2-il-M,2,41 oxadiazol-5-il)-piperidin-1-
N-O
O
ill-2-Η .2.31 triazol-1-il- etanona (composto (I-2): O
<i-2)
N
1) Primeira etapa: 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- 2-(4-trimetil silanil -[1,2,3] triazol-1-il)-etanona
Em um schlenck sob argônio 159 mg (1 equivalente) da 2- azido -1-[4-(3-tiofen -2- il [1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona, tal como obtida acima no exemplo 2, 16 mg (0,1 equivalente) de iodeto de cobre e 52 μΙ (2,2 equivalente) de etinil trimetil silano foram colocados em solução em 2 ml de acetonitrila. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A acetonitrila foi evaporada, depois o resíduo purificado sobre sílica- gel (80/20: acetato de etila/ciclo-hexano). Foi obtida a 1-[4-(3-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-2-(4-trimetil silanil -[1,2,3] triazol-1-il)- etanona sob a forma de um sólido esverdeado com um rendimento de 41%.
RMN do próton (DMSO-d6, δ) : 0,50 (s, 9H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,41 (m, 1H,) ; 5,84 (s, 2H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 1H).
MS: m/z 417 (M++ 1) 2. Segunda etapa: Síntese 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-2-[1,2,3] triazol-1-il- etanona
20
Em um tubo chumbado 38 mg (1 equivalente) da 1-[4-(3-tiofen-2- il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-2-(4- trimetil silanil -[1,2,3] triazol-1-il)- etanona obtida acima na etapa precedente e 100 μΙ (1,05 equivalente) de fluoreto de tetra butil amônio foram colocados em solução em 0,9 ml de THF, depois levados ao refluxo durante uma hora. Após retorno à temperatura ambiente, o THF foi evaporado, depois o resíduo purificado sobre sílica-gel (90/10: CH2CI2/metanol). Obteve-se a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1-il]-2-[1,2,3] triazol-1-il- etanona sob a forma de um sólido ama- relo claro com um rendimento de 48%.
RMN do próton (CDCI3, δ) : 1,94 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 3,11 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,41 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,41 (m, 1H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,16 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 2H).
MS: m/z 417 (M++ 1) EXEMPLO 4: Síntese do 4-iodo-N-(1-{2-oxo-2-r4-(3-tiofen-2-il-1.2.4- oxadiazol-5-il)-piperidin-1-in etil) -1H- 1,2,3- triazol -A- ilmetiP-benzeno sulfonamida (composto (I-4))
Oxkxn" ό jtxx^ rrI
Υ CH,CN ^ ° H^ XJ
^"Ίίο0 ta- i8h Vs
(I-4)
Em um Wheaton de 1 ml, 19 mg (59 pmols) da 2- azido -1-[4-(3- tiofen -2- il [1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto de fórmula (1-1)), tal como preparada acima no exemplo 2, e 19 mg (59 pmols) da alcina foram solubilizados em 200 μΙ de acetonitrila. Em seguida, foram acrescentados à solução 2 mg (5% mol) de iodeto de cobre, solubilizados em 200 μΙ de acetonitrila. O meio reacional foi colocado sob agitação à temperatura ambiente, durante 18 horas. 21 mg do produto (I-4) esperado foram obtidos.
RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1,76 (m, 1H, Hpiperidina) ; 2,04 (m, 1H, Hpiperidina) ; 2,21 (m, 2H, Hpiperidina) ; 3,00 (m, 1H, Hpiperidina),' 3,48 (m, 1H, Hpiperidina); 3,51 (m, 1 H, Hpiperidina) ! 4,14 (m, 1 H, Hpiperidina) i 4,24 (S, 2H) ; 4,42 (m, 1H, Hpiperidi- na) ; 5,60 (m, 2H, CH2) ; 7,33 (m, 1H, Hiiofeno) ; 7,70 (m, 2H, HAr) ; 7,87 (m, 1H, Htiofeno) ; 7,94 (m, 2H, Htiofeno, HtriazOi) ; 8,09 (m, 2H, HAr) ; 8,20 (brs, 1H, NH).
RMN 13C (75 MHz, DMF-Cl7): 30,00 (Cpiperidina) ; 30,05 (Cpiperidina) ; 33,84 (Cpiperidina) I 38,71 (CH2) ; 41,00 (Cpiperidina) ί 43,81 (Cpiperidina) ! 50,89 (CH2) 99,66 (CAr) ; 125,14 (CHtriazo,) ; 128,12 ; 128,52 (CHtiofeno) ; 128,67 (2xCHAr) ; 129,91 (CHoxadiazoi) ; 130,45 (CHtiofeno) ; 138,44 (2xCHAr) ; 140,80 (CAr) ; 143,51 ; 164,17 (Ctiofeno) ; 164,39 (Ctriazoi) ; 182,00. MS: m/z 640 (M++ 1)
O composto seguinte foi sintetizado, segundo o mesmo processo que aquele descrito acima para o composto de fórmula (I-4):
2-(2,2,2-triflúor-acetil)-1,2,3,4- tetra-hidro - isoquinolina -7- ácido sulfônico (1- (2- QXO -2-f4-(3-tiofen-2-il-1.2.4- oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill etil) 1H- 1,2,3- triazol -4- il metiD-amida:
RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1,76 (m, 1H, Hpiperidina) ; 2,00 (m, 1H, Hpiperidina) ; 2,22 (m, 2H, Hpiperidina) ; 3,00 (m, 1H, Hpiperidina) ; 3,10 (m, 2H, H3); 3,48 (m, 1H, Hpiperidina) ; 3,51 (m, 1H, H20) ; 3,97 (m, 2H, H4) ; 4,14 (m, 1H, Hpiperidina) ; 4,24 (m, 2H, CH2) ; 4,42 (m, 1H, Hpiperidina) ; 4,93 and 4,99 (2xs, 2H, H11, eis and trans); 5,60 (m, 2H, H16); 7,31-8,08 (m, 8H, 7Har + NH).
RMN 13C (75 MHz, DMF-d7) : 30,00 (Cpiperidina, C4) ; 30,05 (Cpiperidina) ; 33,84 (Cpiperidina) ! 38,81 (CH2) ; 40,99 (Cpiperidina) ; 43,00 (Cthq) ! 43,78 (CpiperidIna) ! 45,19 (Cthq) ; 50,86 (CH2) ; 125,17 (CHtriazoi) ; 125,30 ; 128,12 ; 128,51 ; 129,60 ; 129,90 ; 130,45 ; 133,24 ; 138,88 ; 139,30 ; 143,69 ; 164,18 ; 164,40 ; 181.99. MS: m/z 665 (M++1)
EXEMPLO 5: Síntese do éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-M .2.41 oxadiazol-5-il metiD-piperazina-1-carboxílico (Composto I-5) uma noite ao reflu- xo EtOH absoluto.
KXO
N-O
N
Λ
O halogeneto de partida (200 mg, 1 mmol) foi introduzido em um balão de 10 ml, solubilizado previamente em 3 ml de etanol absoluto.
A piperazina monossubstituída por um grupamento terc-butilóxi
(186 mg, 1 mmol) e K2CO3 (276 mg, 2 mmols) foram, em seguida, acrescen- tados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante uma noite. Após evaporação do solvente, 30 ml de dicloro metano (DCM) foram acrescentados ao meio reacional. A fase orgânica assim obtida foi lavada duas vezes por 20 ml de H2O, depois uma vez por 20 ml de uma solução de NaCI saturada. A fase orgânica foi, em seguida, secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada.
1H) ; 3,89 (s,2H) ; 3,45 (m, 4H) ; 2,58 (s,4H) ; 1,37 (s,9H).
MS: m/z 295 (M+ - 55) EXEMPLO 6: Síntese do éster t-butílico do ácido 4-(5-tiofen-2-il-í1.2.41 oxa- diazol -3- il metil)-piperazina-1-carboxílico (Composto I-6)
balão de 10 ml, solubilizado previamente em 3 ml de etanol absoluto. A pipe- razina monossubstituída por um grupamento terc-butilóxi (186 mg, 1 mmol) e do K2CO3 (276 mg, 2 mmols) foram, em seguida, acrescentados. A mistura foi aquecida ao refluxo, durante uma noite. Após evaporação do solvente, 30 ml de DCM foram acrescentados ao meio reacional. A fase orgânica assim obtida foi lavada por duas vezes 20 ml de H2O, depois uma vez por 20 ml de uma solução de NaCI saturada. A fase orgânica foi, em seguida, secada so-
RMN do próton (CDCI3, δ) : 7,74 (m,1H) ; 7,44 (m,1H) ; 7,16 (m,
O-N
O halogeneto de partida (200 mg, 1 mmol) foi introduzido em um uma solução de NaCI saturada. A fase orgânica foi, em seguida, secada so- bre MgSO4, filtrada, depois evaporada.
RMN do próton (CDCI3, δ): 7,86 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,14 (m) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,45 (s, 4H) ; 2,55 (s, 4H) ; 1,38 (s, 9H). MS: m/z 295 (M+ - 55)
EXEMPL07: Síntese da 2- azido -1-f4-(5- tiofen-2-il-4H-M .2.41 triazol -3- il) - piperidin-1-ill-etanona (Composto 1-14)
1) Primeira Etapa: Síntese do éster t-butílico do ácido 4- carbamoil - piperidina-1 -carboxílico
balão de 50 ml, depois 10 ml de DCM previamente secados sobre sulfato de magnésio foram acrescentados. A isonipecotamida, parcialmente solúvel, permaneceu em suspensão, 5,62 ml (40 mmols; 2 equivalentes) de dietil amina (DIEA) foram, em seguida, acrescentados ao meio, assim como 4,8 g (1,1 equivalente) de di-terc-butil dicarbonato previamente diluídos em 10 outras ml de DCM. O meio foi deixado sob agitação à temperatura ambiente até dissolução completa da isonipecotamida. O acompanhamento reacional foi feito por CCM, assegurando, por revelação à ninhidrina, do desaparecimento da isonipecotamida no meio.
aquosa bifásica de NaOH a 1M, depois secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. 4,31 g de um sólido de um sólido branco foram obtidos.
2,56 g (20 mmols) de isonipecotamida foram introduzidos em um
No fim da reação, a fase orgânica foi lavada por uma solução RMN 1H (CDCI3) : δ = 6,01 (s, 2Η), 4,12 (m, 2Η), 2,74 (m, 2Η), 2,32 (m, 1 Η), 1,82 (m, 2Η), 1,62 (m, 2Η), 1,51 (s, 9Η). MS: m/z 229 (M++ 1)
2) Segunda Etapa: Síntese do éster t-butílico do ácido 4-ciano- piperidina-1 -carboxílico
piperidina-1- carboxílico, tais como obtidos na primeira etapa acima foram introduzidos em um schlenk em presença de 1,7 ml de DIEA (1,1 equivalente). O meio foi "lavado" sob argônio, depois 18 ml de THF anidro foram acrescentados. O meio reacional foi então resfriado a uma temperatura de 0 0C e 1,38 ml de anidrido trifluoro acético (1,1 equivalente) foram acrescentados gota a gota. O meio é, então, tornado perfeitamente límpido. Se a reação não estiver completa após uma hora, 0,5 equivalente de DlEA, depois de anidrido trifluoro acético são acrescentados. A seqüência reacional foi feita por CCM com revelação à ninhidrina. No fim da reação, a fase orgânica foi lavada sucessivamente por soluções aquosas de NaHCC>3 a 5%, de KHSO4, 0,1 N e por uma solução saturada em NaCI. O produto esperado não estava visível sob luz UV. Em caso de aparecimento de um composto UV visível, uma purificação por cromatografia instantânea em um gradiente de purificador que vai do ciclo-hexano até uma mistura ciclo- hexano/acetato de etila 9/1 pode ser efetuada. 1,1 g de um líquido amarelo muito pálido que se solidificou após algumas horas foram obtidos. RMN 1H : (CDCI3) : 3,63 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,45 (s,9H).
MS: m/z 295 (M++ 1)
3) Terceira etapa: Síntese do éster t-butílico do ácido 4-(5- tiofen-2-il-4H- [1,2,4]triazol -3- il) -piperidina-1-carboxílico (composto I-7)
TFFA
CN
2,5 g (9 mmols) do éster t-butílico do ácido 4-carbamoil- CN
(Ι-7)
315 mg (1,5 mmol, 3 equivalente) do éster t-butílico do ácido 4-
ciano-piperidina-1-carboxílico obtidos acima na segunda etapa foram introduzidos em um schlenkem presença de 71 mg de tiofeno 2-carboxílico hidrazida (0,5 mmol), de 35 mg de K2CO3 (0,25 mmol; 0,5 equivalente) e de 2 ml de n-butanol. O meio foi levado a uma temperatura de 150 0C e a seqüência reacional foi feita por CCM. No fim da reação, o meio reacional foi evaporado, retomado no metanol, depois neutralizado por acréscimo de uma solução aquosa do HCI. Após evaporação, o composto foi então purificado por cromatografia instantânea em purificador ciclo-hexano/acetato de etila 7/3, depois precipitado no éter dietílico. 102 mg de um sólido branco do composto (I-7) foram assim obtidos.
RMN 1H : (CDCI3) : δ=7,58 (dd, J=3,6 Hz, J=0,6 Hz ,1H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,9 (m,3H), 1,94 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). MS: m/z 335 (M++ 1)
4) Quarta e quinta etapas: Síntese da 2- azido -1-[4-(5- tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 1-14)
conforme descrito anteriormente no exemplo 2 acima na segunda e na terceira etapa de síntese do composto (1-1) para dar o composto (1-14) esperado.
20
A desproteção e a acetilação desse composto foram feitas MS: m/z 318 (M++ 1)
EXEMPLO 8: Síntese do éster alílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico (composto 18)
oxadiazol-5-il)-piperidínio e 170 μΙ (3 equivalentes) de diisopropil etil amina foram solubilizados em 1,5 ml de diclorometano. 39 μΙ (1,1 equivalentes) de alquil cloro foram, então, acrescentados gota a gota e a mistura foi colocada sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. O meio reacional foi evaporado e 15 ml de acetato foram acrescentados. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de soda a 1N (3 χ 20 ml), uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1N (3 χ 20 ml) e uma solução aquosa saturada em NaCI (20 ml), depois secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 92 mg (87%) do composto esperado. Análise RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,76 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz,
1H), 7,48 (dd, J = 5, OHz J = 1,2 Hz1IH), 7,12 (dd, J= 5, 0 Hz J = 3, 7 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,29 (tdd, J= 17,2 Hz J= 2,9 Hz J= 1,4 Hz, 1H), 5, 20 (tdd, J= 10,4 Hz J= 2,9 Hz J= 1,4 Hz, 1H), 4,59 (td, J = 5, 5 Hz J = 1,4 HzJ= 1,4 Hz, 1H), 4,16 (m,2H), 4,1 (s, 2H), 3,16(m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
Análise RMN 13C (CDCI3) : δ = 181,06, 164,35, 154,97, 132,98, 129,56, 129,28, 128,31, 127,97, 117,52, 66,14, 43,03, 34,31, 29,01.
MS: m/z 320 (M + H+) Os compostos seguintes, para os quais as diferentes
significações de R são indicadas, foram também sintetizados, segundo o mesmo protocolo:
5
90 mg (1 equivalente) de cloridrato de 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]
N-O
a 2-fenóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 45)
,.VvO
MS: m/z 370 (M++ 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,77 (dd, J = 3,8 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1 Hz J= 1,2 Hz,1H), 7,27 (dd, J= 8,6 Hz J= 1,2 Hz, 2H), 7,14 (dd, J= 5,1 Hz J= 3,8 Hz, 1H), 6,96 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,66, 166,54, 164,38, 157,79, 129,69, 129,64,
129,36, 128,21, 121,77, 114,5767,84, 44,51, 41,25, 34,20, 29,57, 28,83.
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-propan-
1 -ona (composto 23) o
R= ^^ MS: m/z 292 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,75 (dd, J = 3,8 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,0 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 5,0 Hz J = 3,8 Hz, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,88, 172,29, 164,33, 129,59, 129,33, 128,21, 127,98, 34,37, 29,27, 26,49, 9,52. - a 3-ciclopentil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-
1-il]-propan-1-ona (Composto 34)
o
MS: m/z 295 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,73 (dd, J = 3,6 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,0 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 5,0 Hz J= 3,7 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,33 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 1,40-1,87 (m, 13H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,88, 171,83, 164,32, 129,57, 129,31, 128,22, 127,97, 39,84, 34,36, 32,65, 32,52, 31,62, 29,15, 25,13. - a 3,3-dimetil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-butan-1 -ona (composto 26)
MS: m/z 334 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,74 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,0
Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 5,0 Hz J= 3,8 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,98
(m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H),
1,03 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,90, 170,47, 164,33, 129,59, 129,31, 128,21, 127,98, 44,69, 34,35, 31,49, 30,06, 29,37.
- a 2- tiofen-2-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-etanona (composto 43)
MS: m/z 360 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,76 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 5,1
HzJ= 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 5,1 HzJ= 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 5,1 Hz
J= 3,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J= 5,1 Hz J =3,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 3,5 Hz J =
1,2 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,00 (m,
1H), 2,11 (m,2H), 1,84 (m,2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,71, 168,44, 164,36, 136,33, 129,64, 129,38, 128,01, 126,94, 126, 09, 124,86, 45,35, 41,07, 35,24, 34,15, 29,29, 28,70.
- a 3- metil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- butan-1-ona (composto 24)
MS: m/z 320 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,76 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 5,0
Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 5,0 Hz J= 3,7 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,93
(m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,22 (d, J= 6,4 Hz,1H), 2,12 (m, 3H),
1,87 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz,1H). RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,86, 176,47, 171,22, 164,31, 129,60, 129,33, 128,16, 127,97, 44,96, 42,06, 40,72, 34,34, 29,68, 29,01, 25,82, 22,70. EXEMPLO 9: Síntese da 4-metil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-pentan-1-ona (composto 25)
equivalentes) de hidrocloreto de 1-etil -3-[3-(dimetil amino) propil]
carbodiimida (EDCI) e 207 μΙ (4 equivalentes) de trietilamina foram
solubilizados em 2 ml de dicloro metano. 100 mg (1 equivalente) de
cloridrato de 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidínio foram
acrescentados ao meio reacional que foi, em seguida, agitado à temperatura
ambiente durante 24 horas. O meio reacional foi evaporado sob pressão
reduzida e o resíduo foi retomado em 20 ml de acetato de etila. A fase
orgânica foi lavada com uma solução aquosa de soda a 1N (3 χ 30 ml), uma
solução aquosa de ácido clorídrico a 1N (3 χ 30 ml) e uma solução aquosa
saturada em NaCI (30 ml), depois secado sobre MgSO4 e concentrada sob
pressão reduzida para dar 102 mg (83%) do composto esperado.
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,72 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,1
Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 5,1 Hz J = 3,7 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,89
(m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,3 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,84
(m, 2H), 1,49 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,87, 171,86, 164,30, 129,58, 129,32, 128,19, 127, 98, 44,55, 40,73, 34,35, 34,21, 31,37, 29,27, 27,91, 22,39. MS: m/z 334 (M + H+)
Os compostos seguintes, para os quais as diferentes significações de R são idênticos, foram sintetizados segundo o mesmo protocolo:
86 mg (2 equivalentes) do ácido 4-metil-valérico, 141 mg (2
N-O - a 2-biciclo [2.2.1] hept-2-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1-il]-etanona (composto 40)
MS: m/z 372 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ7,71 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz1 1H), 7,43 (dd, J= 5,0 Hz
J= 1,2 Hz1 1H), 7,07 (dd, J = 5,0 Hz J = 3,7 Hz, 1H), 4,46 (m, 1 Η), δ 3,87 (m,
1H), 3,17 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,81-2,31 (m, 11H), 1,23-1,42 (m, 4H), 1 (m,
2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,87, 171,06, 164,27, 129,58, 129,32, 128,16, 127,97, 44,79, 41,14, 40,65, 40,04, 38,58, 38,02, 36,75, 35,30, 34,33, 29,86, 29,65, 28,99, 28,55.
- a 2-ciclopropil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1 -il]-etanona (composto 33)
MS: m/z 318 (M + H+)
RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7,80 (dd, J = 3,9 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 5,1 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 5,1 Hz J= 3,9 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,27 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
- a 3-ciclo-hexil -1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-
1 -il]-propan-1 -ona (composto 38)
MS: m/z 374 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,71 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,0 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 5,0 Hz J = 3,7 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,45-2,35 (m, 19H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,87, 172,12, 164, 228, 129,58, 129,32, 128,17, 121,97, 44,75, 40,71, 37,44, 34,33, 33,10, 32,80, 30,90, 29,63, 28,94, 26,52, 26,22. - a 2-fenil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-
etanona (composto 41)
o r^n
R =
MS: m/z 354 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,73 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,1
Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H), 7,10 (dd, J = 5,1 Hz J= 3,7 Hz1 1H),
4,47 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 1,6-2,12
(m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,79, 169,44, 164,30, 134,95, 129,62, 129,38, 128,82, 128,57, 128,19, 128,03, 126,90, 45,18, 41,08, 40,88, 34,15, 29,23, 28,77.
- a 3-fenil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propan-1-ona (composto 42)
MS: m/z 368 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,76 (dd, J= 3,6 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 5,1
Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 7,12 (dd, J= 5,1 Hz J= 3,6 Hz, 1H),
4,51 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,92 (m,
1H), 2,64 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,64 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 1,74 (m,
RMN 13C (CDCI3) : δ 180,83, 170,69, 164,34, 141,14, 129,59, 129,35, 128,57, 128,47, 128,30, 126,27, 44,68, 40,81, 35,03, 34,28, 31,59, 29,41, 28,90.
- a 2-ciclo-hexil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-etanona (composto 37)
o
R =
2H).
R =
MS: m/z 360 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,69 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1 Η), 7,42 (dd, J = 5,0 Hz J= 1,2 Hz, 1 Η), 7,06 (dd, J = 5,0 Hz J = 3,7 Hz, 1 Η), 4,44 (m, 1 Η), 3,87 (m, 1 Η), 3,17 (m, 2Η), 2,88 (m, 1 Η), 2,17 (d, J= 6,7 Hz, 2Η), 2,09 (m, J= 6,7 Hz J= 2,7 Hz, 3Η), 1,59-1,83 (m, 12Η).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,84, 171,29, 164,24, 129,60, 129,34, 128,07, 127,95, 45,06, 41,97, 40,67, 35017, 34,25, 33,30, 32,95, 29,64, 28,96, 26,03.
- a 2-ciclopent -2- enil -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 36)
MS: m/z 344 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,71 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0
Hz J= 1,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 5,0 Hz J= 3,7 Hz, 1H), 5,69 (m, 1H), 5,63
(m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),
2,30 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,39 (m, 1H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,87, 170,73, 164,28, 134,23, 131,27, 129,59, 129,33, 128,16, 127,97, 44,73, 42,12, 40,66, 39,23, 34,32, 31,79, 29,94, 29,61, 28,97.
- a 2-(4- metil-ciclo-hexil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona (composto 39)
MS: m/z 374 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,70 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 5,1 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 5,1 Hz J= 3,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,26 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 1,18-2,17 (m,
- a 3-terc-butóxi -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-propan-1-ona (composto 30)
R =
R =
16H).
R =
MS: m/z 364 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ 7,70 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,2 Hz, 1 Η), 7,43 (dd, J= 5,0 Hz J= 1,2 Hz, 1 Η), 7,07 (dd, J = 5,0 Hz J = 3,7 Hz, 1 Η), 4,45 (m, 1 Η), 3,94 (m, 1 Η), 3,62 (t, J= 6,8 Hz, 2Η), 3,17 (m, 2Η), 2,87 (m, 1Η), 2,53 (q, J= 6,8 Hz, 2Η), 2,07 (m, 2Η), 1,81 (m, 2Η), 1,12 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,90, 170,18, 164,27, 129,54, 129,29, 128,20, 127,94, 73,10, 58,50, 44,96, 40,71, 34,29, 34,29, 29,56, 28,95, 27,47.
- a 2-ciclopent -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-etanona (composto 35)
MS: m/z 346 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,70 (dd, J = 3,6 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0
Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 5,0 Hz J = 3,6 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,89
(m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,32 (d, J =1,5 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H),
1,80 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,11 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,96, 171,36, 164,34, 129,63, 129,37, 128,26, 128,02, 44,88, 40,70, 39,25, 36,79, 34,41, 32,75, 29,71, 29,06, 25,00.
- a 4,4,4-trifluoro -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-butan-1-ona (composto 27)
F
MS: m/z 346 (M + H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,74 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,0
Hz J= 1,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 5,0 Hz J= 3,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,86
(m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,66, 168,07, 164,34, 129,63, 129,36, 128,89, 125,24, 44,38, 40,98, 34,15, 29,74, 29,38, 28,81, 25,87.
- a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent -A- em-1 -ona (composto 20)
MS: m/z 318 (M+ H+) RMN 1H (CDCI3) : δ 7,74 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,1 Hz, 1 Η), 7,47 (dd, J = 5,0 Hz J= 1,1 Hz, 1 Η), 7,12 (dd, J= 5,0 Hz J =3,7 Hz, 1Η), 5,80 (m, 1Η), 5,00 (m, 2Η), 4,50 (m, 1 Η), 3,90 (m, 1Η), 3,23 (m, 2Η), 2,92 (m, 1Η), 2,42 (m, 4Η), 2,13 (m,2H), 1,87 (m, 2Η).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180,84, 170,69, 164,35, 137,38, 129,60, 129,33, 128,22, 127,99, 115,35, 44,63, 40,75, 34,35, 32,53, 29,61, 29,29, 28,98.
- a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent -A- in-1-ona (composto 21) MS: m/z 346 (M + H+)
R= °
- o 3-oxo-3-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propionitrila (composto 22)
MS: m/z 303 (M+ H+) RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7,81 (dd, J= 3,6 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 4,8 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 4,8 Hz J= 3,6 Hz1 1H), 4,46 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
- a 2-metóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (composto 28)
R= °
MS: m/z 308 (M + H+) RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7,81 (dd, J = 3,9 Hz J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 4,8 Hz J= 1,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 4,8 Hz J= 3,9 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,89 (m,2H).
- a 3-metóxi-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-propan-1-ona (composto 29) MS: m/z 322 (Μ + H+)
EXEMPLO 10: Síntese da 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona (composto 17)
N-O
50 mg (1 equivalente) de cloridrato de 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]
oxadiazol-5-il)-piperidínio e 77 μΙ (3 equivalentes) de diisopropil etil amina
foram solubilizados em 1 ml de dicloro metano. 39 μΙ (1,2 equivalentes) de
anidrido acético foram acrescentados gota a gota e o meio reacional foi
agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. O meio reacional foi
evaporado e o resíduo foi retomado em 15 ml de acetato de etila. A fase
orgânica foi lavada com uma solução aquosa de soda 1N (3 χ 30 ml) e uma
solução aquosa de ácido clorídrico 1N (3 χ 30 ml) e uma solução aquosa
saturada em NaCI (30 ml), secada sobre MgSO4, e concentrada sob pressão
reduzida para dar 41 mg (98%) do composto esperado. RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,76 (dd, J = 3,7 Hz J = 1,1 Hz1 1H), 7,48 (dd, J = 5,0
Hz J = 1,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 5,0 Hz J= 3,7 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,93
(m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,12 (m, 5H), 1,90 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180,79, 169,09, 164,37, 129,61, 129,35, 128,21,
128,00, 34,25, 29,70, 21,37.
MS m/z: 278 (M + H+)
Os compostos seguintes, para os quais as diferentes
significações de R são indicadas, foram sintetizados segundo o mesmo
protocolo:
N-O
O-vxO-,
- o ácido 4- oxo -4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-
piperidin-1 -il]-butírico (composto 31)
MS: m/z 336 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) \δ = 7,77 (d, J = 3,6 Hz1 1Η), 7,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J =4,9 Hz J= 3,6 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,72 (s, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180,77, 176,86, 170,22, 164,40, 129,68, 129,39, 128,15, 128,02, 34,19, 29,48, 27,97.
- o ácido 5- oxo -5-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-pentanóico (composto 32)
MS: m/z 350 (M + H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7,78 (dd, J = 3,7 Hz J= 1,1 Hz, 1 Η), δ 7,50 (dd, J= 5,0
Hz J = 1,1 Hz, 1 Η), δ 7,15 (dd, J = 5,0 Hz J = 3,7 Hz, 1 Η), δ 4,51 (m, 1 Η), δ
3,93 (m, 1 Η), δ 3,26 (m, 2H), δ 2,97 (m, 1H), δ 2,48 (m, J = 7 Hz , 4H), δ 2,18
(m, 2H), δ 1,95 (m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180,76, 177,70, 171,12, 164,35, 129,66, 129,38, 128,16, 128,01, 34,24, 33,18, 32,14, 20,26.
EXEMPLO 11: Síntese do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina-1-carboxílico fenil amida (composto 48)
solução de 100 mg (1 equivalente) de cloridrato de 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidínio em 0,6 ml de piridina. O meio reacional foi agitado à temperatura ambiente durante uma noite, depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cromatografado sobre camada espessa de sílica ( purificador CH2CI2/MeOH (95/5; v/v). Após evaporação do solvente, 48 mg (37%) do composto esperado foram obtidos.
RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7,80 (dd, 1H, J= 3,69 Hz, J= 1,21 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 5,04 Hz, J= 1,21 Hz), 7,32 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H, J= 5,04 Hz, J= 3,68 Hz), 7,04 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,02 (m, 2H). MS: m/z 355 (M + H+)
o
40 μΙ (1 equivalente) de fenil isocianato foram adicionados a uma 10
15
20
Os compostos seguintes foram sintetizados, segundo o mesmo protocolo, a partir do isocianato ou do isotiocianato correspondente:
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carbotióico fenil amida (composto 49)
N-0V y—,
.S
25
(49)
MS: m/z 371 (M + H+)
RMN 1H (CD2CI2) : δ 7,76 (dd, 1H, J = 3,68 Hz, J= 1,21 Hz), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 5,04 Hz, J= 1,21 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 4,51 (m, 2H), 3,31 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
- o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[l ,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico tiofen -2- il amida (composto 50)
N-O
\ O
(50)
MS: m/z 361 (M + H+)
RMN 1H (CD2CI2) : δ 7,79 (dd, 1H, J= 3,61 Hz, J= 1,21 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 5,02 Hz, J= 1,21 Hz), 7,18 (dd, 2H, J= 5,07 Hz, J= 3,67 Hz), 7,15-7,18 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
- o ácido 4-(3-tiofen-2-i!-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carbotióico ciclopropil amida (composto 52)
N-O .—
VJJ Ν—<-"7
h^7 (52)
MS: m/z 335 (M + H+)
RMN 1H (MeOD): δ 7,78 (dd, 1H, J =3,71 Hz, J= 1,17 Hz), 7,66 (dd, 1H, J =
5,04 Hz, J= 1,17 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 4,99 Hz, J= 3,63 Hz), 4,61 (m, 2H),
3,27 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
EXEMPLO 12: Síntese do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico ciclopropil amida (composto 51)
η ^ (51)
54,60 mg (1 equivalente) de trifosgênio foram acrescentados a
uma suspensão de 150 mg de (3 equivalentes) de cloridrato de 4-(3-tiofen-2- il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidínio e de 102,63 μΙ (4 equivalentes) de trietil amina em 2 ml de tolueno. O meio reacional foi agitado durante uma noite à temperatura ambiente, depois filtrado. O filtrado assim coletado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi retomado em 2 ml de dicloro metano, depois 77 μΙ (1 equivalente) de trietil amina, assim como 77,44 μΙ (2 equivalentes) de ciclopropil amina aí foram adicionados. O meio foi agitado durante 20 horas à temperatura ambiente, depois concentrado a seco. O resíduo foi cromatografado sobre camada espessa de sílica ( purificador CH2CI2/MeOH (95/5; v/v)) para dar 80 mg (45%) de produto esperado.
RMN 1H (MeOD, δ) : 7,76 (dd, 1H,J = 3,67 Hz, J = 1,05 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 5,09 Hz, J = 1,01 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 4,98 Hz, J= 3,77 Hz), 3,98 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 0,44 (m, 2H). MS: m/z 319 (M+ H+)
EXEMPLO 13: Síntese do 1-fenil metano sulfonil -4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidina(composto 53)
ram acrescentados a uma solução de 100 mg (1 equivalente) de cloridrato de 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidínio e de 102,63 μΙ (2 equiva- lente) de trietil amina em 1,5 ml de dicloro etano. A mistura foi agitada duran- te uma noite à temperatura ambiente, depois evaporada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi cromatografado sobre camada espessa de sílica (purifica- dor CH2CI2) para levar, após evaporação do solvente, a 74 mg (52%) do
140,30 mg (2 equivalentes) de cloreto de benzeno sulfonila fo- produto esperado.
RMN 1H (CD2CI2 δ) : 7,78 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, J= 1,17 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 5,04 Hz, J= 1,15 Hz), 7,40 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H, J= 5,01 Hz, J= 3,67 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
MS: m/z 390 (M + H+)
O composto seguinte foi sintetizado de acordo com o mesmo
protocolo:
O 1 -(tiofeno -3- sulfonil)-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-
piperidina:
MS: m/z 382 (M + H+)
EXEMPLO 14: Síntese do fenil -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-metanona (composto 54)
67,40 mg (1 equivalente) de ácido benzóico, 106 mg (1 equivalente) de EDCI e 165 μΙ (2 equivalentes) de trietil amina foram solubilizados em 2 ml de dicloro metano. 150 mg (1 equivalente) de cloridrato de 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidínio solubilizado em 2 ml de dicloro metano e 165 μΙ (2 equivalentes) de trietil amina foram acrescentados ao meio reacional que foi agitado à temperatura ambiente durante uma noite. O meio reacional foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre camada espessa (purificador CH2CI2/MeOH (98/2 : v/v)) para dar 98 mg (52%) do produto esperado. RMN 1H (CD2CI2, δ) : 7,76 (dd, 1H, J =3,40 Hz, J= 1,10 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 4,88 Hz, J= 1,09 Hz), 7,40 (m, 5H), 7,15 (dd, 1H, J= 5,34 Hz, J= 3,86 Hz), 4,55-4,65 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,05- 2,30 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H). MS: m/z 340 (Μ + H+)
Os compostos seguintes foram sintetizados conforme o mesmo
protocolo:
- a 2-tiofen -3- il -1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona (composto 60):
^ (60)
RMN 1H (MeOD, δ): 7,77 (dd, IH1J= 3,7 Hz, J = 1,21 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 5,06 Hz, J= 1,21 Hz), 7,39 (dd, 1H, J= 4,96 Hz, J= 2,96 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H, J =4,96 Hz, J= 1,30 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). MS: m/z 360 (M + H+)
- a 2-(2- amino-tiazol -4- il)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1-il] etanona
MS: m/z 376 (M + H+)
EXEMPLO 15: Síntese da 1- {4-(3-(2- amino - tiazol-5-il)-[1,2,4] oxadiazol-5- il]-piperidin-1-il} -2- ciclopropil-etanona
solução de 10,10 ml (1 equivalente) de 3-metóxi acrilonitrila em 35 ml de a- cetonitrila resfriada à uma temperatura de 0 0C. O meio foi agitado durante minutos, depois 80 ml de água destilada, resfriada a 5 0C1 foram aí adi- cionados. A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora, depois 8,88 g
1) Primeira etapa: Síntese do 2-amino-tiazol-5-carbonitrila
20
6,17 ml (1 equivalente) de dibromo foram adicionados a uma (0,9 equivalente) de acetato de sódio foram acrescentados. Após 15 minutos de agitação, 10,07 g (1,1 equivalentes) de tiuréia foram adicionados, por sua vez, e o meio reacional foi agitado a uma temperatura compreendida entre 0 0C e 10 0C durante 2 horas. 5,92 g (0,6 equivalentes) de acetato de sódio foram em seguida acrescentados e o meio reacional foi levado a 60 0C du- rante 3 horas. A temperatura do meio foi baixada a 10 0C e da soda (10 N) foi aí acrescentada até a obtenção de um pH 4. O precipitado formado foi secado, lavado com água e purificado com o auxílio de carvão na acetona a 50 0C (1 hora e 30 minutos). A mistura foi filtrada a quente e o filtrado cole- tado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com o auxílio de heptano, depois com o auxílio de uma mistura heptano/acetona (2/1; v/v) para dar 12,5 g (83%) do produto esperado. RMN 1H (DMSOd6, δ) : 7,82 (s, 1H), 8,05-8,20 (m, 2H). MS: m/z 126 (M+ + 1) 2) Segunda etapa: Síntese da 2-amino -N- hidróxi-tiazol-5-
carboxamidina
N-OH
^ J^ NH2
4,42 ml (1,6 equivalentes) do DIEA, depois 1,66 g (1,5 equivalentes) de cloridrato de hidroxil amina foram adicionados a uma solução de 2 g (1 equivalentes) do carbonitrila, obtido acima na etapa precedente,
em 26,5 ml de etanol. O meio foi levado ao refluxo durant© 4 horas, depois concentrado a seco. O resíduo obtido foi retomado na água e a fase aquosa foi extraída por duas vezes com o auxílio de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas foram secadas sobre MgSÜ4 e concentradas a seco para dar 1,77 g (70%) de produto esperado.
RMN 1H (DMSO-de, δ) : 5,70-5,90 (m, 2H), 7,00-7,20 (m, 2H), 7,35 (s, 1H),
9,41 (s, 1H).
MS: m/z 159 (M+ + 1)
O composto seguinte foi também sintetizado, de acordo com o mesmo protocolo:
3-dibenzil amino -N- hidroxibenzamidina NOH
RMN 1H (MeOD1 δ): 6,75 (m, 14Η), 4,69 (m, 4Η).
MS: m/z 332 (M++ 1).
3) Terceira etapa: Síntese do éster terc-butílico do ácido 4-[3-(2-
amino-tiazol-5-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico N-O
Em um balão, 0,725 g (1 equivalente) de éster mono-butil- piperidina -1,4- dicarboxílico, 1,20 g (1 equivalente) de hexafIuorofosfato de O-benzo triazol-1-il -Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametil urônico (HBTU), 0,097 g (0,2 equivalentes) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e 2,75 ml (5 equivalentes) de etil diisopropil amina em 50 ml de dimetil formamida (DMF) foram agitados durante 1 minto. 0,500 g (1 equivalente) de 2-amino -N- hidróxi - tiazol-5-carboxamidina foram em seguida adicionados à suspensão. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura foi em seguida concentrada a seco e o resíduo obtido foi retomado no acetato de etila, depois foi lavado sucessivamente com o auxílio de água, de uma solução aquosa saturada de NaCI e de uma solução saturada de NaHCO3. As fases orgânicas juntas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas a seco. O resíduo obtido foi retomado em 15 ml de DMF e agitado ao refluxo durante 2 horas. O meio foi concentrado a seco. O resíduo foi retomado no acetato de etila e levado com o auxílio de uma solução de NaHCO3 a 5%, depois com o auxílio de uma solução aquosa saturada de NaCI. As fases orgânicas reunidas foram secadas sobre MgSO4, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre camada espessa (purificador CH2CI2/MeOH (95/5 v/v)) para dar 80 mg (7%) do produto esperado. RMN 1H (CD2CI2, δ) : 7,75 (s, 1 Η), 5,50-5,70 (m, 2Η), 4,09 (m, 2Η), 3,09 (m, 1 Η), 2,92 (m, 2Η), 2,06 (m, 2Η), 1,47 (m, 2Η), 1,47 (s, 9Η). MS: m/z 352 (M++ 1).
O composto seguinte foi também sintetizado, de acordo com um mesmo protocolo:
Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(3-dibenzil amino-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico:
O
RMN 1H (CD2CI2, δ) : 7,47 (m, 1H), 7,25 (m, 10H), 6,86 (m, 1H), 4,76 (s, 4H), 4,08 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
MS: m/z 525 (M++ 1).
4) Quarta etapa: Síntese do dicloridrato da 5-(5-piperidin -A- il -
[1,2,4] oxadiazol-3-il)-tiazol -2- ilamina N-O
80 mg (1 equivalente) do éster terc-butílico do ácido 4-[3-(2- amino- tiazol-5-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foram solubilizados em 2 ml de etanol absoluto. Uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano (0,57 ml) foi aí acrescentada. O meio reacional foi agitado durante uma noite à temperatura ambiente, depois concentrado a seco para dar 70 mg (95%) do produto esperado.
RMN 1H (MeOD, δ) : 7,98 (s, 1H), 3,48 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
RMN 13C (MeOD, δ) : 181,13, 171,01, 161,23, 129,29, 110,57, 42,54, 42,53, 31,45,25,53,25,52. MS: m/z 252 (M++ 1). O composto seguinte foi também sintetizado, de acordo com o mesmo protocolo:
Cloridrato do dibenzil —[3-(5-piperidin -A- il-[1,2,4]oxadiazol -3- il)-
fenil]-amina
N ,HCl
íj H
RMN 1H (MeOD, δ) : 7,93 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,27 (m, 10H), 5,03 (s, 4H), 3,48 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). MS: m/z 426 (M++ 1)
5) Quinta etapa: Síntese da 1-{4-[3-(2-amino-tiazol-5-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il} -2- ciclopropil-etanona
18,52 mg (1 equivalente) de ácido ciclopropil acético, 35,47 mg
(1 equivalente) de EDCI e 26 μΙ (1 equivalente) de trietil amina foram
solubilizado em 200 μΙ de dicloro metano. A mistura foi agitada durante 10
minutos, depois o dicloridrato da 5-(5- piperidin -4- il-[1,2,4] oxadiazol -3- il) -
tiazol -2- ilamina, obtido acima na etapa precedente, foi dissolvido em 2 ml
de CH2CI2, depois 52 μΙ (2 equivalente) de Et3N foram acrescentados. O
meio reacional foi agitado à temperatura ambiente durante uma noite, depois
concentrado a seco. O resíduo obtido foi cromatografado sobre camada
espessa de sílica (purificador CH2CI2/MeOH (95/5 v/v)) para dar 47 mg
(76%) do produto esperado.
RMN 1H (MeOD, δ) : 7,68 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 1H),
3,32 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,36 (d, 2H, J= 6,87 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,74 (m,
2H), 0,98 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,19 (m, 2H).
RMN 13C (MeOD, δ) : 180,96, 172,27, 162,86, 142,02, 128,55, 127,83, 44,79, 40,59, 37,83, 33,88, 29,44, 28,68, 6,90, 3,70, 3,59. MS: m/z 334 (M++ 1)
O composto seguinte foi também sintetizado, de acordo com o mesmo protocolo:
A 2-ciclopropil-1-{4-[3-(3-dibenzil amino-fenil)-[1,2,4] oxadiazol- 5-il]-piperidin-1 -il}- etanona (composto 57):
RMN 1H (CD2CI2, δ) : 6,88 (m, 1H), 7,24 (m, 12H), 7,48 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,28 (d, 2H, J= 6,68 Hz), 2,13 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,53 (m, 2H), 018 (m, 2H). MS: m/z 507 (M++1)
EXEMPLO 16: Colocação em evidência do efeito potencializador da atividade do ETH pelo composto de fórmula (I-3)
Esse exemplo tem por finalidade a colocação em evidência do aumento da sensibilidade ao ETH das bactérias Mycobacterium tuberculosis, quando esse antibiótico é associado a um composto de fórmula (I). Nesse exemplo, utilizou-se o composto de fórmula (I-3), tal como preparado acima no exemplo 1. 1) Material e Métodos
A aptidão do composto de fórmula (I-3) para aumentar a sensibilidade ao ETH da cepa testada foi estudada após preparo de uma gelose de agar inseminada, em superfusão, por aproximadamente 108 bacilos de M. tuberculosis (cepa H37RV), depois derramamento em caixas de Pétri.
Orifícios no porta-peça foram abertos na espessura da gelose resfriada, a fim de formar poços aptos a receberem o antibiótico ETH e/ou o composto de fórmula (I-3), no fundo dos quais uma espessura estreita de gelose estéril é previamente fundida, de forma a evitar qualquer contato dos compostos a testar com o fundo plástico da caixa de Pétri.
Os compostos a testar são, em seguida, depositados no fundo dos orifícios.
Três caixas de Pétri A, B e C foram assim preparadas:
Caixa A: Orifício A1: nenhum produto (controle) Orifício A2: 20 nmols do composto de fórmula (I-3) Caixa B: Orifício B1: 2 μς do ETH Orifício B2: 4 pg do ETH Caixa C: Orifício C1: 2 pg do ETH + 20 nmols do composto de
fórmula (I-3)
Orifício C2: 4 μ do ETH + 20 nmols do composto de fórmula
(I-3)
As caixas A, B e C foram em seguida deixadas durante 3 semanas em estufa a uma temperatura de 37 0C1 depois as zonas de inibição de crescimento das micobactérias em tono dos poços foram observadas. 2) Resultados
Os resultados obtidos são dados na figura 1 anexada. Nessa figura, constata-se que, nas doses testadas, o composto de fórmula (I-3) não apresenta toxicidade bacteriana (sem inibição do crescimento em torno do poço A2). A caixa B mostra que o depósito de 2 μg (orifício B1) ou de 4 μg (orifício B2) de ETH nos poços é insuficiente para acarretar uma inibição de crescimento na periferia o que significa que a concentração mínima inibidora não é atingida com essas doses. Ao contrário, essas doses de ETH são muito inibidoras do crescimento micobacteriano, quando utilizadas em associação com 20 nmols de composto de fórmula (I-3) (orifícios C1 e C2).
Esses resultados demonstram, por conseguinte, que os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, permitem potencializar a atividade bactericida do ETH face a M. tuberculosis. EXEMPLO 17: Colocações em evidência in vitro da atividade dos compostos da invenção. 1) Material e Métodos
a) Medida da atividade dos compostos sobre a inibição da interação de Eth R com sua sequência-alvo do ADN As medidas in vitro da inibição da fixação da proteína EthR em
sua sequência-alvo de ADN foram feitas em um instrumento de tipo BIAcore®2000 (AB. Uppsala, Sweden).
Os chips utilizados são chips CM5 comercializados pela sociedade GE Healthcare. Os dois canais de um chip foram ativados por uma solução contendo 200 mM de EDC (N-etil-N'-(3-dietil amino propil) carbodiimida) e 50 mM de NHS (N-hidroxisuccinimida). Depois a estreptavidina (500 ng/μΙ em uma solução contendo 10 mM de acetato de sódio (pH 3,5) foi injetada durante 12 minutos com uma vazão de 10 μΙ/minutos. O fragmento de ADN biotinilado de 106 pares de bases correspondentes à região intergênica ethA-R foi depositado sobre um dos dois canais do chip a uma vazão de 200 ng/ml, a fim de se conseguir uma fixação estável de estreptavidina correspondente a 50 RU (Unidades de Ressonância). Esse fragmento de ADN foi obtido por PCR1 utilizando o ADN cromossômico de M. tuberculosis H37Rv como matriz de 0-2701: 5'- CGGTCATGGATCCACGCTATCAAC- 3'(SEQ ID: N9 1) e 0-271: 5'- biotina- CTGACTGGCCGCGGAGGTGGT-3' (SEQ ID: Nq 2). O segundo canal foi funcionalizado com um fragmento de ADN biotinilado de 113 pares de bases (fragmento + 14 a + 127 do gene bla de E. coli amplificado por PCR1 utilizando os seguintes oligonucleotídeos: 0-343: 5'- TTTCCGTGTCGCCCTTATTCC-3' (SEQ ID: Nq 3) e 0-344: 5'-biotina- CCACTCGTGCACCCAACTGTA-3' (SEQ ID: N9 4).
A medida da ligação da proteína EthR ao ADN imobilizado foi realizada a 37 0C em um tampão de referência, contendo 10 mM de Tris-HCI (pH = 7,5), 200 mM de NaCI, 0,1 mM de EDTA, 1mM de DTT e 1% de DM- SO a uma vazão de 20 μΙ/min. A interação específica (SI) de EthR com a seqüência de ADN duplo filamento de 106 pares de base expressa em uni- dade de ressonância corresponde à diferença de sinal observada entre os dois canais.
Para cada medida de inibição, os compostos da invenção são solubilizados no tampão de referência a uma concentração de 3 μΜ. Os compostos da invenção são em seguida incubados em presença da proteína (540nM) a 37 0C1 durante 5 minutos, depois cada solução é injetada sobre os dois canais do chip durante 3 minutos a uma vazão de 20 pL/min. Os valores de inibição são calculados no fim da injeção, de acordo com a seguinte equação:
% inibição = 100 χ SIeihr - SIEthR+iigante/ SIethR na qual SIEthR corresponde ao valor medido sem Iigante e SIethR +ngante corresponde ao valor medido em presença de ligante.
b) Medida in vitro da IC5o dos compostos da invenção
A IC5O é a concentração necessária para serem obtidos 50% de inibição da interação da proteína EthR no nível da sequência-alvo de ADN. A medida in vitro desse dado foi feita, de acordo com o mesmo princípio que para a medida de inibição da ligação EthR/ADN, utilizando a técnica do BIAcore.
Mediu-se a interação específica entre EthR e o fragmento de ADN específica de 106 pb em uma faixa de 6 concentrações dos compostos da invenção; essa faixa vai de 0,11 μΜ a 27 μΜ. As IC5o são em seguida extrapoladas a partir dos sigmóides obtidos.
c) Medida in vitro da CMIeth dos compostos da invenção sobre M. bovis BCG
A CMI e a concentração mínima inibidora em μΜ de etionamida (ETH) para inibir o crescimento de micobactérias. Na ausência dos compostos da invenção, a concentração em etionamida para impedir o crescimento das micobactérias é de 6 μΜ. A concentração mínima inibidora de ETH (CMIeth) em presença de uma concentração fixa de compostos, de acordo com a invenção (25 μΜ) permite avaliar a percentagem de potencialização, que corresponde à seguinte equação:
% potencialização = 100 χ 6/CMIETh*
A BCG 1173P2 foi cultivada durante 10 dias e em meio Sauton em flask de cultura celular sem agitação. A cultura foi, então, diluída em Sauton fresco para se obter uma densidade óptica (DO) de 0,1. A cultura foi ainda diluída 10 χ para se obter o estoque de trabalho. Cada Iigante em so- lução no DMSO foi diluído no meio de cultura inoculado para se obter uma concentração final de 2 μΜ (DMSO 0,5% final). Essas soluções foram em seguida utilizadas para inocular as culturas de BCG em presença de solu- ções de etionamida de concentrações crescentes indo de 0,04 pg/ml a 5 pg/mL. Os tubos foram então incubados sob agitação a 37 0C. A DO dos tubos foi considerada cada dia durante 10 dias em leitura através do tubo. A CMI corresponde à concentração mínima em etionamida, permitindo inibir o crescimento bacteriano e, portanto, para a qual a DO permanece inalterada.
d) Efeito potencializador dos compostos da invenção sobre M. tuberculosis H37Rv
O efeito potencializador da etionamida de certos compostos da invenção foi avaliado, utilizando:
- seja o método de detecção RIA em meio líquido sobre um autômato Bactec® 460 em meio 12 B ou
- seja o método de detecção fluorométrico em meio líquido sobre autômato Bactec® MGIT 960.
I) Método de detecção RIA sobre Bactec® 460.
O sistema Bactec® (Becton Dickinson) é baseado em um método de respirometria radiométrica. Ele consiste em apreciar o crescimento das micobactérias medindo-se a quantidade de 14C02 liberada pelas micobactérias no decorrer de seu crescimento em um meio de cultura, contendo o ácido palmítico marcado no 14C como única fonte de carbono. O aparelho permite medir a quantidade 14CO2 na atmosfera gasosa do frasco e expressa-la de acordo com uma graduação denominada Gl (Growth Index) que vai de 0 (ausência de 14CO2) a 999, correspondendo à quantidade máxima de crescimento detectável pelo autômato. A cepa de referência M. tuberculosis H37Rv foi mantida sobre
meio Jensen. Uma suspensão com água destilada estéril serviu para injetar o meio 12B, e incubada em Bactec® 460 até obtenção de um Gl = 500. Uma diluição ao centésimo foi realizada e 100 μΙ foram injetados em frascos Bac- tec® 12B. Quando o frasco tiver atingido um índice de crescimento superior a 300, foram acrescentados os compostos da invenção a uma concentração final de 25 mM ou 100 mM face a uma faixa de concentração de etionamida que vai de 6 a 0,06 mM. Uma série prova contendo apenas a etionamida sozinha ou só os compostos da invenção. Os frascos foram incubados a 37 0C e uma leitura respirométrica foi feita uma vez por dia a partir do dia pri- meiro até o nono dia.
As medidas dos valores de Gl foram utilizadas para determinar o efeito potencializador dos compostos, de acordo com a invenção. Só o valor de concentração máxima dos compostos da invenção (25 ou 100 μΜ) não afetando o valor de Gl na ausência de ETH foi considerado para determinar o efeito potencializador. A potencialização é reconhecida, caso a concentração mínima inibidora do ETH é diminuída de pelo menos 2 vezes pela presença de um composto da invenção e se este não tiver nenhum efeito só sobre o crescimento à mesma concentração.
II) Método de detecção fluorométrico em meio líquido sobre autômato Bactec® MGIT 960.
Esse método utiliza um sal de rutênio, substância que emite uma fluorescência tanto mais viva quanto mais baixa for a pressão parcial de oxigênio. O metabolismo das micobactérias provoca uma diminuição da quantidade em oxigênio e acarreta o aparecimento de uma fluorescência, cuja intensidade é proporcional no nível de redução do meio.
A cepa de micobactérias M. tuberculosis H37Rv foi preparada conforme descrito anteriormente e inoculada em tubos MGIT. Uma faixa de concentração de etionamida que vai de 6 a 0,06 mM foi acrescentada em uma série de tubos contendo os compostos da invenção a testar (seja 25, seja 100 μΜ) e em uma série que não contém nenhum composto. O controle positivo só compreendia as micobactérias inoculadas no meio. As leituras de fluorescência foram feitas diariamente até o máximo de 9 dias.
As medidas dos valores de fluorescências foram utilizadas para determinar o efeito potencializador dos com, postos, de acordo com a inven- ção. Só o valor de concentração máxima dos compostos da invenção (25 ou 100 μΜ) não afetando o valor de fluorescência na ausência de ETH foi con- siderado para determinar o efeito potencializador. A potencialização é reco- nhecida, caso a concentração mínima inibidora do ETH seja diminuída pelo menos duas vezes pela presença de um composto da invenção, e caso este não tenha nenhum efeito sozinho sobre o crescimento à mesma concentra- ção.
e) Medida da solubilidade dos compostos da invenção
40 μΙ de uma solução contendo um composto da invenção a uma concentração de 10 mM no DMSO foram diluídos em 1,960 ml de metanol, 40 outros μΙ foram diluídos em 1,960 ml de uma solução PBS contendo 675 mM de Nacl, 13,5 mM de KCI1 50 mM de Na2HPO4, 2H20, 10 mM KH2PO4 a um pH de 7,4. As duas soluções foram agitadas durante 24 horas à temperatura ambiente, depois centrifugadas durante 5 minutos e filtradas sobre filtros de 0,45 μηι. 20 μΙ de cada solução foram em seguida diluídos em 180 μΙ de metanol e analisados em cromatografia líquida acoplada a espectrofotometria de massa (LMC). A solubilidade foi determinada pela razão das áreas sob a curva do sinal de massa do composto da invenção, de acordo com a seguinte equação: Solubilidade = ÁreapBs/ÁreaMetanoi 2) Resultados
Os resultados obtidos no que refere-se à inibição da interação de EthR com sua sequência-alvo de ADN, de IC50, da CMIeth β do efeito potencializador dos compostos da invenção sobre a atividade da etionamida estão agrupados na tabela 1 a seguir: TABELA I
Composto n9 Inibição % IC50 (μΜ) CMIeth (μΜ) Potencialização % 1-1 33 1,54 0,24 2500 3 14 ND 1,20 500 4 15 ND 1,20 500 15 ND ND ND 12 19 ND 1,20 ND 94 1,56 ND ND 16 15a 38,Ob 1,20 500 19 15 ND ND ND 53 1 0,24 2500 21 20 ND 1,2 500 22 28 3,33 0,24 2500 70 0,91 1.2 500 27 96 1,57 1.2 500 33 71 1,12 0,24 2500 34 48 ND ND ND 52 1,49 0,24 2500 36 78 1 1.2 500 37 76 3,49 ND ND 40 59 ND ND ND 41 45 ND 0,24 ND 43 93 0,52 0,24 2500 44 96 0,95 ND ND 45 75 1,5 0,24 2500 46 100a, 52c 1,79 1,20 500 47 100a, 28° 15,2 ND ND 48 56 1,14 ND ND 49 86 1,34 ND ND 50 96 0,44 ND ND 51 13 ND ND ND 52 61 ND ND ND 53 34 ND ND ND 54 5 ND ND ND 55 100 0,908 1,20 500 56 100 0,944 0,24 2500 57 46 ND ND ND 58 34 ND ND ND 59 77 0,39 ND ND
a: condições do teste ADN: 20 RU1 EthR: 200 nM, composto: 25 μΜ. c: condições do teste ADN: 20 RU, EthR: 350 nM.
c: condições do teste ADN: 20 RU1 EthR: 200 nM, composto: 1 μΜ. Nessas condições do composto de referência (1-1) apresentava uma percentagem de inibição igual a 45%.
O efeito potencializador da etionamida do composto (1-1) avaliado segundo o método de detecção RIA em meio líquido sobre autômato Bactec® 460 em meio 12 B é apresentado na figura 2 anexada na qual o índice de crescimento (unidades arbitrárias) é função da duração em dias. A legenda dessa figura é a seguinte:
- traço descontínuo, discos cheios: composto (1-1) só 25 μΜ;
- traço contínuo, triângulos vazios: ETH 0,5 μg/ml;
- traço descontínuo, triângulos cheios: ETH 0,1 μg/ml + composto (1-1) 25 μΜ;
- traço contínuo, discos cheios: ETH 1 pg/ml;
- traço contínuo, quadrados cheios: ETH 0,25 μg/ml;
- traço contínuo, triângulos cheios: prova negativa sem nenhum composto químico.
Os resultados apresentados nessa figura indicam que a CMI do ΕΤΗ, nessas condições experimentais, é de 1 μg/ml (6 μΜ) (curva com os quadrados cheios). O mesmo efeito de inibição de crescimento é obtido, colocando-se em presença 0,1 Mg/ml (0,6 μΜ) de ETH e 25 μΜ de composto (1-1). O efeito potencializador do composto (1-1) da invenção é, portanto, pelo menos igual a um fator 10. A atividade dos compostos 33 e 43 da invenção foi também
avaliada in vitro a 25 μΜ sobre a aparelhagem Bactec® 960. O Oa
Composto 33 Composto 43
Os compostos 33 e 43 foram testados por sua capacidade de potencializar a etionamida (ETH) com a aparelhagem Bactec® MGIT 960, segundo o modo operacional descrito acima.
Os resultados obtidos são apresentados na tabela Il a seguir: J3 ω
-Q CO
Estado O tr cc cc χ o ω ω co x O CO CO CO X OXX O CO CO CO CO DIA (DIA 0)+8 OOOOO OOOOO ^f ^ ^ ^ o m o O O O o Tt W Tfr O O OOOOO Tt Tt OOO OOO ■tf Tt Tt O OOOOO •tf DIA (DIA 0)+7 τ- σ> σ> ο ο LO Ο) τ- ο ο τ- η Tt τ}- CM to O CO O o S O CNI t^ -tf Oi O CM O O O O CO Tt CO Si S s; σι o 05 CM Tt O IO O O O O (DIA 0)+7 m ο ο ο ο S ι- CO ο ο τ- τ- Tt t σ> o Tt O O CO O T- -tf Tt O σ> o o ο o T- Tt CV OO O 5! CO o § O O O O DIA (DIA 0)+6 ο O OO-I-OO Tt Tt IO O Ο O O CM O OOOOO Tt o OOO ■tf OOOOO DIA (DIA 0)+5 O O OOOOO Tt Tt OOOO^ CO O O O O IO CO O OOO ■tf OOOOO DIA (DIA 0)+5 O O OOOOO Tt Tt OOOO^ O OOOOO CM O OOO Tt OOOOO DIA (DIA 0)+1 OOOOO O O O O O OOOOO OOO OOOOO DIA (DIA 0)+0 OOOOO OOOOO OOOOO OOO OOOOO Ligante 25 μ M O O Composto 33 O Composto 33 OOOOO O Composto 33 Composto 33 Composto 33 Composto 33 0 Composto 43 Composto 43 O Composto 43 Composto 43 Composto 43 Composto 43 E —~ Π) η X H LiJ O solvente O solvente O ID W O N T- N ° O O 0,25 0,1 0,05 0,025 OOO O 0,25 0,1 0,05 0,025 Cepa ^ K £ o- c o O O -»— 1— 1— O O 1% 100% 100% 100% 100% 1% 100% 100% 100% 100% -S o- ô- o T--I-O -r— 1% 100% 100% 100% 100% Tubo CM CO Tt IO < < < < < -T- CM CO IO CD CD CQ CD CG -T- CM CO Tt IO OOOOO τ- CM CO QQQ -T- CM CO -tf IO Lil LU LU LiJ UJ Pode-se constatar que as medidas feitas em presença dos com- postos 33 e 43 descrevem a ausência de propriedades de inibição do cres- cimento bacteriano desses compostos a 25 μΜ (Tabela II: linhas A5 e D3).
Essa tabela informa também sobre a CMI da etionamida utiliza- da como único inibidor de crescimento (linhas B1 a B5). Este é igual a 1 pg/ml (6 μΜ) nas condições experimentais. O efeito de potencialização do ETH pelo composto 33 é ilustrado pelas medidas retomadas em C1 a C5, que indicam que, em presença do composto da invenção 33, a CMI do ETH cai para 0,05 pg/ml (0,3 μΜ), seja de um fator 20. No que refere-se ao com- posto da invenção 43, as linhas E1 a E5 revelam que a CMI do ETH em pre- sença desse composto é inferior a 0,025 μg/ml (0,15 μΜ). O composto 43 da invenção permite uma potencialização da atividade da etionamida de um fator pelo menos igual a 40.
Os compostos 20 e 22 mostraram uma potencialização da ativi- dade do ETH de um fator de aproximadamente 20 e 10 respectivamente nesse mesmo teste.
Resultados de solubilidade de certos compostos da invenção: A solubilidade de certos compostos da invenção testada nas condições detalhadas acima é reportada na tabela Ill a seguir: TABELA Ill
Composto n- Solubilidade ^g/mL) 1 9,5 9 12 71 17 55,5 63,5 22 60,4 28 61,5 31 67,1 33 63,5 43 26,9 44 16,3 46 53,7 48 0,86 50 2,9 51 271,73 54 38,7 Listagem de Seqüência
<110> INSTITUT PASTEUR DE LILLE
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE UNIVERSITE DE LILLE 2 INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
DEPREZ, Benoít WILLAND, Nicolas DIRIE, Bertrand TOTO, Patrick VILLERET, Vincent
LOCHT, Camille BAULARD, Alain
<120> COMPOSTOS DE EFEITOS POTENCIALIZADOR DA ATIVIDADE DA ETIONAMIDA E AS RESPECTIVAS APLICAÇÕES <13 0> SGiml380/3 <150> FRO606088 <151> 2006-07-04 <160> 4
<170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220>
<223> iniciador PCR 0-270 <400> 1
cggtcatgga tccacgctat caac 24
<210> 2 <211> 21 <212> DNA
<213> Artificial <22 0> <223> Iniciador PCR 0-271 <400> 2
ctgactggcc gcggaggtgg t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial <22 0>
<223> Xniciador PCR 0-343
<400> 3
tttccgtgtc gcccttattc c 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial <220>
<223> Iniciador PCR 0-344
<400> 4
ccactcgtgc acccaactga t 21

Claims (33)

1. Utilização de pelo menos um composto com a seguinte fórmu- la (I): A-L-B (I) na qual: -a unidade A é ligada a L por pelo menos uma ligação covalente e é escolhida dentre os grupamentos com a seguinte fórmula (II): <formula>formula see original document page 117</formula>na qual: a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente, ligando Xi a L, essa ligação fazendo intervir pelo menos um átomo de carbono do grupamento Xi e um átomo de carbono, de nitrogênio ou de oxigênio do grupamento L, . η é um número inteiro igual a 0 ou 1, quando η = 1, Xi representa um grupamento escolhido dentre as cadeias alquila em C2-C5; naturalmente que um átomo de carbono do grupamento Xi é engajado na ligação covalente, ligando Xi a-NH-, . quando η = 0, Xi representa um grupamento cíclico mono ou dinitrogenado escolhido dentre a piperidina, a piperazina, a pirrolidina e a tetra-hidro piridina, naturalmente que a ligação covalente que liga Xi a X2 faz intervir um átomo de nitrogênio cíclico do grupamento Xi; X2 é escolhido dentre os grupamentos com as seguintes fórmu- las (IIIa) a (lllc): <formula>formula see original document page 117</formula> nas quais: <formula>formula see original document page 117</formula> . a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente entre X2 e-NH-quando η = 1 ou entre X2 e Xi quando η = 0, . X3 é O ou S; . Y representa um grupo-(T)p-(CH2)m-Ri no qual: -p e m, independentemente um do outro, são números inteiros iguais a 0 ou 1; -T é escolhido dentre O, NH e CH2; e -Ri é escolhido dentre um átomo de hidrogênio; um radical alqui- Ia1 linear ou ramificado, em C2-C4; halogeno alquila, linear ou ramificado, em C2-C4; alceno em C2-C4; alcina em C2-C4; um radical alquilóxi, linear ou rami- ficado, em C2-C4; um grupamento alquil (C2-C4) carboxílico; um grupamento ciano; um ciclo-hidrocarbonado insaturado ou saturado em C3-C6 eventual- mente substituído por um radical alquila em CrC4 ou por uma ponte metile- no; um grupamento azido; um grupamento benzilóxi; um cicloaromático ou heteroaromático eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupamento amino, alquila, linear ou ramificado, em CrC4, alquilóxi em CrC4 e ciano; ou um ciclotriazol não-substituído ou substituído, em posição 4, por um grupamento trimetil silila ou por um grupamento escolhido dentre os seguintes compostos com a seguinte fórmula (IV): drogênio, um átomo de halogênio, de preferência, escolhido dentre o cloro, o iodo e o flúor, um grupo alquila em CrC4, ou um grupo nitro; quando R2 e R3 são adjacentes, eles podem também formar um grupamento metilenodióxi ou, conjuntamente com os átomos de carbono do ciclobenzênico, pelos quais são portados, um ciclocarbonado ou heterocarbonado com 6 cadeias, esse ciclo sendo eventualmente substituído por um radical dialquil (C1-C4) amino ou um radical trifluoro acetila; t <formula>formula see original document page 118</formula> na qual: -a seta representa o ponto de ligação do composto de fórmula (IV) a X2 por intermédio de uma ligação covalente; -R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- -a unidade B é ligada a L por pelo menos uma ligação covalente e é escolhida dentre os ciclos-hidrocarbonados aromáticos, os ciclos- hidrocarbonados poliaromáticos, os ciclos heteroaromáticos monocíclicos contendo pelo menos um heteroátomo escolhido dentre S, O e N, os ciclos- hidrocarbonados, saturados ou insaturados, em C3-C7, os heterociclos, satu- rados ou insaturados, em C3-C7, o grupamento benzo tiazolil; esses ciclos e esse grupamento podendo ser não-substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais alquilóxi, lineares ou ramificados, em C1-C4, o grupamento metileno dióxi, os radicais halogeno alquilas, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais halogeno alquilóxi, lineares ou ramificados, em CrC4 e o grupamento amino substituído ou não por um ou dois grupamentos benzila; -L representa um grupamento que assegura a ligação entre as duas unidades A e B e é escolhido dentre os heterociclos insaturados a cin- co cadeias comportando de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e S; naturalmente que, quando Ri representa um grupamento alqui- lóxi linear ou ramificado em C2-C4 e que ρ = 1, então T é escolhido dentre NH ou CH2; para a fabricação de um medicamento destinado à prevenção e/ou ao tratamento das infecções bacterianas, de preferência microbacteria- nas.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de η = 1 e de Xi representar uma cadeia alquila em C2-C5 escolhida dentre as cadeias etano, propano, butano e pentano.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de X2 representar um grupamento de fórmula (IIIa), no qual X3 re- presenta O, Y representa um grupo-(T)p-(CH2)m-Ri, no qual ρ = O, m = 1 e Ri representa um grupamento azido ou tiofenil substituído ou não por um ou vários átomos de halogênio.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de os grupamentos de fórmula (II) se- rem escolhidos dentre aqueles, nos quais: -n = 1, X1 representa uma cadeia alquila em C2-C5 e X2 repre- senta um grupamento de fórmula (Ilia), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo-(T)p-(CH2)m-Ri no qual ρ = 1 e T representa um átomo de oxigê- nio, m = 1 e Ri representa um radical alquila, linear ou ramificado, em C2-C4; -n = 0, Xi representa a piperidina ou a pirrolidina e X2 representa um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um gru- Po-(T)p-(CH2)m-Ri, no qual ρ = 1 e T representa um átomo de oxigênio, m = Oe Ri representa um radical alquila, linear ou ramificado, em C2-C4; -n = 0, Xi representa a piperidina ou a piperazina e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo-COp-ÍCH^m-R!, no qual ρ = 0, m = 1 e Ri representa um grupamento azido, um grupamento ciano ou um cicloheteroaromático, de preferência o tiofeno ou triazol; -n = 0, Xi representa a piperidina ou a piperazina e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo-(T)p-(CH2)m-R1, no qual ρ = 0 ou 1 com T = CH2 m = 1 e Ri representa um ciclo-hidrocarbonado saturado em C3-C7; -n = 0, Xi representa a piperidina ou a piperazina e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo-(T)p-(CH2)m-Ri, no qual ρ = 0, m = e Ri representa um radical t- butilóxi ou um grupamento benzilóxi; -n = 0, Xi representa a piperidina ou a piperazina, e X2 represen- ta um grupamento de fórmula (llla), no qual X3 representa O ou S, Y é um grupo-(T)p-(CH2)m-Ri, no qual ρ = 0 ou 1, m = 1 e Ri representa um ciclotri- azol substituído por um composto de fórmula (IV), no qual: I) R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio; II) R2 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa um átomo de halogênio ou um radical metila, de preferência em posição para da função sulfonamida; III) R2 representa um grupamento nitro em posição orto ou meta em relação à função sulfonamida e R3, em posição para da função sulfona- mida representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio; IV) R2 e R3, em posições orto e meta, formam um ciclobenzênico eventualmente substituído por um grupamento dimetil amino; V) R2 e R3 em posições meta e para, formam um ciclopiperidino, no qual o átomo de nitrogênio é substituído por um radical trifIuoro acetila.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de, quando a unidade B é um ciclo- hidrocarbonado, aromático, esse ciclo ser escolhido dentre fenila e fenila substituída por um ou vários átomos de halogênio e/ou por um ou vários grupamentos escolhidos dentre os grupamentos metila, t-butila, trifluoro me- tila, trifluormetóxi, metilóxi, dibenzil amino, e metileno dióxi.
6. Utilizaçãode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de, quando a unidade B é um heterociclo, esse ciclo ser escolhido dentre os ciclos tiofeno, furano, piridina, amino tiazol e benzo tiazol.
7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, caracterizada pelo fato de a unidade B ser escolhida dentre os grupa- mentos fenila, tiofenila, 2-piridinila, 4-piridinila, 4'-butil fenila, 4'-trifluormetil fenila, 2', 3'-metileno dioxi fenila, 4'-fluorofenila, 2'-metil-3'-cloro fenila, 2'- trifluormetil-5'-fluorofenila, 2'-trifluormetilóxi-fenila, 2',5'-difluorofenila, 2'-cloro fenila, 2'-metiloxi fenila, ciclopropanila e benzotiazolila.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de a unidade B ser escolhida dentre os grupamentos tiofenila, fenila, fluorofenila, amino tiazolila, benzotiazolila e piridinila.
9. Utilização de acordo com a reivindicação, caracterizada pelo fato de, quando L representa um heterociclo insaturado com 5 cadeias, ser escolhido dentre os ciclos oxadiazol, triazol, isoxazol, imidazol, tiadiazolila, pirrolo, tetrazol, furano, tiofeno, pirazol e tiazol.
10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de os compostos de fórmula (I) serem escolhidos dentre: a) os compostos correspondendo à seguinte fórmula (l-a): (l-a) <formula>formula see original document page 122</formula> na qual a unidade B é escolhida dentre os grupamentos de fórmulas (B-1) a (B-21) a seguir: <formula>formula see original document page 122</formula> <formula>formula see original document page 123</formula> b) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-b): <formula>formula see original document page 123</formula> na qual Xi é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (X-1) a (X-4) a se- guir: <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 123</formula> c) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-c): <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula> Na qual X é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (Xi-5) a (Xi-10) a seguir: <formula>formula see original document page 124</formula> d) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-d): <formula>formula see original document page 124</formula> na qual: -a unidade B é um grupamento tiofenila, fenila, amino tiazolila, benzotiazolila ou piridinila; -L é um heterociclo escolhido dentre os ciclos de fórmulas (L-1) a (L-25) a seguir: <formula>formula see original document page 125</formula> -q é um número inteiro igual a O ou 1; e -Z1 representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, natural- mente que quando Z1 é um átomo de carbono, enquanto q = 0; e) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l-e): <formula>formula see original document page 126</formula> na qual X2 é escolhido dentre os grupamentos (X2-I) a (X2-23) a seguir: <formula>formula see original document page 126</formula> (χ-21) (Χ-22) (Χ-23)
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de os compostos de fórmula (l-d) serem escolhidos dentre aqueles, nos quais a unidade B representa um grupamento tiofenila.
12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de os compostos de fórmula (I) serem escolhidos dentre: - a 2-azido-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1 -[4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il}-etanona; - a 2-azido-1 -[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidin-1 -il}-etanona; a 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-5-trifluormetil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-etanona; a 2-azido-1-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-azido-1 -{4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- 1 -il}-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluormetóxi-fenii)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; a 2-azido-1-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-etanona; - a 2-azido-1 -{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1 -{4-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 - il}-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-(6-metóxi-benzo tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidin-1 -il]-etanona; a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2- [1,2,3]triazol-1-il-etanona ; -o éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico - o éster t-butílico do ácido 4-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-flúor-5-trifluoro mertil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico; o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2,5-difluoro-fenil- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- -il]-piperidina-1-carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il]-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(3-trifluormetóxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(4-ter-butil-fenil)-[1,2,4]oxadia- zol-5-il]-piperidina-1-carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(4-trifluormetil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il)-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 2-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-[3-(6-metóxi-benzo tiazol-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico; - o éster t-butílico do ácido [2-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- etil]-carbâmico; - o éster t-butílico do ácido [3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- propil]-carbâmico; - o éster t-butílico do ácido [4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- butil]-carbâmico; - o éster t-butílico do ácido [5-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- pentil]-carbâmico; - a 4-iodo-N-(1-{2-oxo-2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etil}-1 H-1,2,3-triazol-4-ilmetil)-benzeno sulfonamida; - o éster t-butílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetil)-piperazina-1-carboxílico; - o éster t-butílico do ácido 4-(5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)- piperidina-1 -carboxílico; a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -il]-2- [1,2,3]triazol-1 -il-etanona de fórmula (I-8) a seguir: sulfônico (1 -{2-oxo-2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-etil}- -1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amida da seguinte fórmula (I-9): -2-(2,2,2-triflúor-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-ácido - a 2-azido 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin- -1-il]-etanona da seguinte fórmula (1-10): (1-10) - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1 -il]-2- [1,2,3]triazol-1 -il-etanona da seguinte fórmula (1-11): (1-11) - a 2-azido 1-[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-piperazin- -1-il]-etanona da seguinte fórmula (1-12): (1-12) - a 1 -[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-2- [1,2,3]triazol-1-il-etanona da seguinte fórmula (1-13): (1-13) - a 2-azido-1 -[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4] triazol-3-il)-piperidin-1-il]- etanona da seguinte fórmula (1-14): 0-1«) - a 1 -[4-(5-tiofen-2-il-[1,2,4] triazol-3-il)-piperidin-1-il]-2-[1,2,3] triazoi-1-il-etanona da seguinte fórmula (1-15): <formula>formula see original document page 132</formula> - a 2-azido 1-[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona da seguinte fórmula (1-16): 0-16) o a 1 -[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 ■ -1-2- [1,2,3]triazol-1-il]-etanona da seguinte fórmula (1-17): <formula>formula see original document page 132</formula> (1-17) - a 2-azido 1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona da seguinte fórmula (1-18): (1-18) a 1 -[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2- [1,2,3]triazol-1-il-etanona da seguinte fórmula (1-19): <formula>formula see original document page 132</formula> (1-19) - o éster alílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - a 2-fenóxi-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona ; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-propan- -1-ona; - a 3-ciclopentil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-propan-1-ona; - a 3,3-dimetil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-butan-1-ona; - a 2-tiofen-2-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-etanona; - a 3-metil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- butan-1-ona; - a 4-metil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- pentan-1-ona; - a 2-biciclo [2.2.1]hept-2-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5- il)—piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-ciclopropil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-etanona; - a 3-ciclo-hexil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-propan-1-ona; - a 2-fenil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- etanona; - a 3-fenil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propan-1-ona; - a 2-ciclo-hexil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-etanona; - a 2-ciclo-pent-2-enil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-(4-metil-ciclo-hexil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; a 3-terc-butóxi-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; a 2-ciclo-pentil-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 4,4,4-triflúor-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-butan-1-ona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-pent-4- em-1-ona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-pent-4- in-1-ona; - a 3-oxo-3-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propionitrila; - a 2-metóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-etanona; - a 3-metóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-propan-1-ona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-etanona; - o ácido 4-oxo-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-butírico; - o ácido 5-oxo-5-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-pentanóico; - o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-car- boxílico fenil amida; - o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carbotióico fenil amida; - o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico tiofen-2-il amida; - o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carbotióico ciclopropil amida; - o ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico ciclopropil amida; - a 1-fenil metano sulfonil-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina; - a 1 -(tiofeno-3-sulfonil)-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidina; - a fenil-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-meta- nona; - a 2-tiofen-3-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] triazol-5-il)—piperidin-1 - il]-etanona; - a 1 -{4-[3-(5-bromo-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 - il}-2-tiofen-2-il-etanona; - a 3-{4-[3-(5-bromo-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1- il}-3-oxo-propionitrila; - a 2-(2-amino-tiazol-4-il)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 1 -{4-[3-(2-amino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 - il}-2-ciclopropil-etanona; - a 2-ciclopropil-1-{4-[3-(3-dibenzil amino fenil)-[1,2,4]oxadiazol- -il]—piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-(1 H-tetrazol-5-il)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; a 2-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-(2,6-dicloro-fenil)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona; e - a 2-piridin-4-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-etanona;
13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de esse medicamento ser destinado à prevenção e/ou ao tratamento da tuberculose, da lepra ou de micobacterio- ses atípicas.
14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de o medicamento compreender, além disso, pelo menos um antibiótico escolhido dentre os antibióticos ativáveis pela via enzimática de EthA.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de esse antibiótico ser, de preferência, escolhido dentre a etiona- mida, a protionamida, a isoxila e a tiacetazona.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender, como princípio ativo, pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um antibiótico ativável pela via enzimática de EthA.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- da pelo fato de o antibiótico ser escolhido dentre a etionamida, a protionami- da, a isoxila e a tiacetazona.
18. Produto contendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e, pelo menos um antibiótico escolhido dentre os antibióticos ativáveis pela via enzimática de EthA, como produtos de combinação para uma utilização simultânea separada ou aferida no tempo em terapia anti-tuberculosa, anti- lepromatosa, ou anti-micobacteriana geral.
19. Produto contendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e pelo menos um antibiótico escolhido dentre a etionamida, a etionamida, a protionamida, a isoxila e a tiacetazona, como produtos de combinação para uma utilização simultânea separada ou aferida no tempo em terapia anti-tuberculosa, anti- lepromatosa, ou anti-micobacteriana geral.
20. Compostos de fórmula (Γ) a seguir: A'-L'-B' (I') na qual: -a unidade A' é ligada a L' por pelo menos uma ligação covalen- te e é escolhida dentre os grupamentos de fórmula (ΙΓ) a seguir: <formula>formula see original document page 136</formula> na qual: . a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente, ligando X'i a L', essa ligação fazendo intervir pelo menos um átomo de carbono do grupamento X11 e um átomo de carbono, de nitrogênio ou de oxigênio do grupamento L', • n' é um número inteiro igual a 0 ou 1, . quando n'=1, X11 representa um grupamento escolhido dentre as cadeias alquila em C2-C5; naturalmente que um átomo de carbono do grupamento Xf1 é engajado na ligação covalente, ligando X11 a-NH-, . quando n'=0, X11 representa a piperidina, a piperazina ou a te- tra-hidro piridina, naturalmente que a ligação covalente que liga X11 a X'2 faz intervir um átomo de nitrogênio cíclico do grupamento X11 e que quando X11 representa a piperidina ou a piperazina, então a ligação entre X11 e L' é uma ligação 1 -> 4; ■ X'2 é escolhido dentre os grupamentos de fórmulas (IIPa) a (II- <formula>formula see original document page 137</formula> nas quais: . a seta indica o ponto de ligação da ligação covalente entre X' e-NH-quando n' = 1 ou entre X12 e X11 quando η = 0, .X'3éOouS; . Y' representa um grupo-CrVíCH^rrV-RS no qual: -P' e m', independentemente um do outro, são números inteiros iguais a 0 ou 1 ; -T' é escolhido dentre O, NH e CH2; e -R'i é escolhido dentre um átomo de hidrogênio; um radical al- quila, linear ou ramificado, em C2-C4; halogeno alquila, linear ou ramificado, em C2-C4; alceno em C2-C4; alcino em C2-C4; um radical alquilóxi, linear em C2-C4; um grupamento alquil (C2-C4) carboxílico; um grupamento ciano; um ciclo-hidrocarbonado insaturado ou saturado em C3-C6 eventualmente subs- tituído por um radical alquila em CrC4 ou por uma ponte metileno; um gru- pamento azido; um grupamento benzilóxi; um cicloaromático ou heteroaro- mático eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupamento amino, alquila, linear ou ra- mificado, em CrC4, alquilóxi em CrC4 e ciano; ou um ciclotriazol não- substituído ou substituído, em posição 4, por um grupamento trimetil silila ou por um grupamento escolhido dentre os compostos com de fórmula (IV') a seguir: <formula>formula see original document page 138</formula> na qual: -a seta representa o ponto de ligação do composto de fórmula (IV') a X'2 por intermédio de uma ligação covalente; -R'2 e R'3, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, de preferência, escolhido dentre o cloro, o iodo e o flúor, um grupo alquila em CrC4, ou um grupo nitro; quando R'2 e R'3 são adjacentes, eles podem também formar um grupamento metilenodi- óxi ou, conjuntamente com os átomos de carbono do ciclobenzênico, pelos quais são portados, um ciclocarbonado ou heterocarbonado com 6 cadeias, esse ciclo sendo eventualmente substituído por um radical dialquil (Ci-C4) amino ou um radical trifluoro acetila; - a unidade B' é ligada a L' por pelo menos uma ligação covalen- te e é escolhida dentre os ciclos-hidrocarbonados aromáticos, os ciclos- hidrocarbonados poliaromáticos, os ciclos heteroaromáticos em C5 contendo pelo menos um heteroátomo escolhido dentre S, O e N, a piridin-2-il, os ci- clos-hidrocarbonados, saturados ou insaturados, em C3-C7, os heterociclos, saturados ou insaturados, em C3-C7, o grupamento benzo tiazolil; esses ci- clos e esse grupamento podendo ser não-substituídos ou substituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre os átomos de halogênio, os ra- dicais alquila, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais alquilóxi, Iinea- res ou ramificados, em C1-C4, o grupamento metileno dióxi, os radicais halo- geno alquila, lineares ou ramificados, em CrC4, os radicais halogeno alqui- lóxi, lineares ou ramificados, em CrC4 e o grupamento amino substituído ou não por um ou dois grupamentos benzila; -L' representa um grupamento que assegura a ligação entre as duas unidades A' e B' e é escolhido dentre os heterociclos insaturados com cinco cadeias comportando de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre Ν, O e S; naturalmente que, quando R1 representa um grupamento alqui- lóxi linear ou ramificado em C2-C4 e que ρ = 1, então T é escolhido dentre NH ou CH2.
21. Compostos de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de n'= 1 e X11 representar uma cadeia alquila em C2-C5 escolhida dentre as cadeias etano, propano, butano e pentano.
22. Compostos de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de X2 representar um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X'3 representa O, Y' representa um grupo-Cnp-ÍCHíOm-RS, no qual p'= 0, m' = 1 e R'1 representa um grupamento azido ou tiofenila substituído ou não por um ou vários átomos de halogênio.
23. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizada pelo fato de os grupamentos de fórmula (ΙΓ) serem escolhidos dentre aqueles, nos quais: -n' = 1, X11 representa uma cadeia alquila em C2-Cs e X2 repre- senta um grupamento de fórmula (Iira)1 no qual X'3 representa O ou S, Y' é um grupo-(T')p-(CH2)m-R'1 no qual p' = 1 e T representa um átomo de oxi- gênio, m' = 1 e R'1 representa um radical alquila, linear ou ramificado, em C2- C4; -n' = 0, X'1 representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X2 representa um grupamento de fórmula (IM'a), no qual X'3 repre- senta O ou S, Y' representa um grupo-(T')p-(CH2)m-R'i, no qual p' = 0, m' = 1 e R'1 representa um grupamento azido, um grupamento ciano ou um ciclo- heteroaromático, de preferência, o tiofeno ou o triazol; -η' = Ο, Χ'ι representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X'2 representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X'3 repre- senta O ou S, Y' representa um grupo-(T')p-(CH2)m'-R'i, no qual p' = 1, e T = CH2, π' = 1 e R'i representa um ciclo-hidrocarbonado, saturado em C3-C7; -n' = 0, X'1 representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X'2 representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X'3 repre- senta O ou S, Y' é um grupo-(TV(CH2)m-FT1, no qual p' = 0, m' = 0 e e R'1 representa um grupamento benzilóxi; -n' = 0, X'1 representa a piperidina ou a piperazina substituída em 1,4 e X2 representa um grupamento de fórmula (lll'a), no qual X'3 repre- senta O ou S1 Y' é um grupo-(T')p-(CH2)m -R'i, no qual p' = 0 ou 1, m' = 1 e R'1 representa um ciclotriazol substituído por um composto de fórmula (IV') no qual: I) R'2 e R13 representam um átomo de hidrogênio; II) R'2 representa um átomo de hidrogênio e R'3 representa um átomo de halogênio ou um radical metila, de preferência em posição para da função sulfonamida; III) R2 representa um grupamento nitro em posição orto ou meta em relação à função sulfonamida e R'3, em posição para da função sulfona- mida representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio; IV) R'2 e R3, em posições orto e meta, formam um ciclobenzêni- co eventualmente substituído por um grupamento dimetil amino; V) R12 e R'3 em posições meta e para, formam um ciclopiperidi- no, no qual o átomo de nitrogênio é substituído por um radical trifluoro aceti- Ia.
24. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizados pelo fato de, quando a unidade B' é um ciclo- hidrocarbonado aromático, esse ciclo ser escolhido dentre fenila e fenila substituída por um ou vários átomos de halogênio e/ou por um ou vários grupamentos escolhidos dentre os grupamentos metila, t-butila, trifluoro me- tila, trifluoro metilóxi, metilóxi, dibenzil amino, e metileno dióxi.
25. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -20 a 23, caracterizados pelo fato de a unidade B' ser um heterociclo, esse ciclo ser escolhido dentre os ciclos tiofeno, furano, 2-piridina, amino tiazol e benzo tiazol.
26. Compostos de acordo com as reivindicações 24 ou 25, ca- racterizados pelo fato de a unidade B' ser escolhida dentre os grupamentos fenila, tiofenila, furanila, 2-amino-(1-3)-tiazol-5il, piridin-2-il, 4'-t-butil fenila, 4'- trifluormetil fenila, 2',3'-metileno dióxi fenila, 4'-fluorofenila, 2'-metil-3'-cloro fenila, 2'-trifluormetil-5'-fluorofenila, 2'-trifluormetilóxi-fenila, 2',5'- difluorofenila, 2'-cloro fenila, 2'-metilóxi fenila, ciclopropanila e benzotiazolila.
27. Compostos de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- dos pelo fato de a unidade B' ser escolhida dentre os grupamentos tiofenila, fenila, fluorofenila, amino tiazolila, benzotiazolila e piridin-2-il.
28. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 27, caracterizados pelo fato de L' representar um heterociclo insaturado com 5 cadeias escolhido dentre os ciclos oxadiazol, triazol, isoxazol, imida- zol, tiadiazol, pirrol, tetrazol, furano, tiofeno, pirazol e tiazol.
29. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 29, caracterizados pelo fato de serem escolhidos dentre: a) os compostos correspondendo à seguinte fórmula (l'-a): na qual a unidade B' é escolhida dentre os grupamentos de fórmulas (B'-1) a <formula>formula see original document page 0</formula> (B'-11) e (B'-14) a (B'-21)a seguir: <formula>formula see original document page 142</formula> b) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (Γ-b): <formula>formula see original document page 142</formula> N, na qual X'i é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (Xi1-I) a (X'i-4) a seguir: <formula>formula see original document page 143</formula> c) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (Γ-c): <formula>formula see original document page 143</formula> na qual X'i é escolhido dentre os grupamentos de fórmula (X'1-8) a (Xr-IO) a seguir: <formula>formula see original document page 143</formula> d) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l'-d): <formula>formula see original document page 143</formula> na qual: -a unidade B' é um ciclo tiofeno, fenila, amino tiazolil, benzotiazol ou 2-piridina; -L' é um heterociclo escolhido dentre os ciclos de fórmulas (L'-1) a (L'-25) a seguir: <formula>formula see original document page 144</formula> <formula>formula see original document page 145</formula> -q' é um número inteiro igual a 0 ou 1; e -Z1 representa um átomo de carbono ou de nitrogênio, natural- mente que quando Z1 é um átomo de carbono, enquanto q' = 0; e) os compostos correspondentes à seguinte fórmula (l'-e): <formula>formula see original document page 145</formula> na qual X'2 é escolhido dentre os grupamentos (X'2-1) a (X'2-23) a seguir: <formula>formula see original document page 145</formula> <formula>formula see original document page 146</formula>
30. Compostos de acordo com a reivindicação 29, caracteriza dos pelo fato de os compostos de fórmula (Γ-d) serem escolhidos dentre a queles, nos quais a unidade B' representa um grupamento tiofenila.
31. Compostos de fórmula (Γ) de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 30, caracterizados pelo fato de serem escolhidos dentre: - a 2-azido-1-[4-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona; - a 2-azido-1 -[4-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 - il]-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(2-flúor-5-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol- -5-il]-piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-azido-1 -{4-[3-(2,5-difluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-etanona; a 2-azido-1-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- -1-il}-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1 -{4-[3-(3-trifluormetóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; a 2-azido-1 -{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1-il}-etanona; - a 2-azido-1-{4-[3-(4-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidin-1 -il}-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-benzo [1,3] dioxol-5-il—[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1 -{4-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin- -1-il}-etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 2-azido-1-[4-(3-(6-metóxi- benzo tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol- -5-il)-piperidin-1-il]-etanona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-i!)-piperidin-1 -il]-2-[1,2,3] triazol-1-il-etanona; - a 4-iodo-N-(1-{2-oxo-2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]- etil}-1H-1,2,3-triazol-4-il metil)-benzeno sulfonamida; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il—[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pipericiin-1 -il]-2- [1,2,3] triazol-1-il-etanona de fórmula (I-8) a seguir: - a 2-(2,2,2-triflúor-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-ácido sulfônico (1 -{2-oxo-2-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-etil}- -1 H-[1,2,3] triazol-4-il metil)-amida de fórmula (I-9) a seguir: <formula>formula see original document page 148</formula> - a 2-azido-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperazin-1 - il]- etanona de fórmula (1-10) a seguir: <formula>formula see original document page 148</formula> <1-10) - a 2-azido-1 -[4-(5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -il]- etanona de fórmula (1-14) a seguir: <formula>formula see original document page 148</formula> <formula>formula see original document page 149</formula> - a 1 -[4-(5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -il]-2- [1,2,3] triazol-1-il-etanona de fórmula (1-15) a seguir: (1-15) - a 2-azido-1 -[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- etanona de fórmula (1-16) a seguir: <formula>formula see original document page 149</formula> - a 1 -[4-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2-[1,2,3] triazol-1-il-etanona de fórmula (1-17) a seguir: <formula>formula see original document page 149</formula> - a 2-azido-1 -[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]- etanona de fórmula (1-18) a seguir: <formula>formula see original document page 149</formula> - a 1 -[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-2-[1,2,3] triazol-1 -il-etanona de fórmula (1-19) a seguir: <formula>formula see original document page 150</formula>- ο éster alílico do ácido 4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina-1 -carboxílico; - a 2-fenóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona; - a 1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-propan- -1 -ona; a 3-ciclopentil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; - a 3,3-dimetiM -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-butan-1-ona; - a 2-tiofen-2-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-etanona; - a 3-metil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- butan-1-ona; - a 4-metil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- pentan-1-ona; - a 2-biciclo [2.2.1]hept-2-il-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1 -il]-etanona; a 2-ciclopropil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; a 3-ciclo-hexil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-propan-1 -ona; - a 2-fenil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - a 3-fenil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propan-1-ona; a 2-ciclo-hexil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-ciclopent-2-enil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-(4-metil-cicto-hexil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il—[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona; - a 3-terc-butóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-propan-1-ona; a 2-ciclopentil-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 4,4,4-triflúor-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-butan-1 -ona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent-4- em-1-ona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pent-4- in-1-ona; - a 3-oxo-3-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- propionitrila; - a 2-metóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-etanona; - a 3-metóxi-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1- il]-propan-1-ona; - a 1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- etanona; - o ácido 4-oxo-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-butírico; - o ácido 5-oxo-5-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-pentanóico; - a 1-fenil metano sulfonil-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina; - a 1 -(tiofeno-3-sulfonil)-4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidina; - a fenil-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- metanona; - a 1-{4-[3-(5-bromo-tiofen-2-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1 -il}-2-tiofen-2-il-etanona; - a 3-{4-[3-(5-bromo-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin-1- il}-3-oxo-propionitrila; - a 2-tiofen-3-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-etanona; - a 2-(2-amino- tiazol-4-il)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5- il)-piperidin-1 -il]-etanona; - a 1 -{4-[3-(2-amino-tiazol-5-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il]-piperidin-1- il}-2-ciclopropil-etanona; - a 2-ciclopropil-1-{4-[3-(3-dibenzil amino- fenil)—[1,2,4] oxadia- zol-5-il]-piperidin-1-il}-etanona; - a 2-(1 H-tetrazol-5-il)-1-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-etanona; - a 2-(2-cloro-fenil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona; - a 2-(2,6-dicloro-fenil)-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-etanona; e - a 2-piridin-4-il-1 -[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-piperidin- -1-il]-etanona;
32. Compostos de fórmula (Γ) de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 31, para uma utilização a título de medicamento.
33. Composição farmacêutica compreendendo, como princípio ativo, pelo menos um composto de fórmula (Γ), tal como definido em qual- quer uma das reivindicações 20 a 31, e pelo menos um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.
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