BRPI0714330A2 - derivados 4-hidroxitiobenzamida de fÁrmacos - Google Patents

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BRPI0714330A2
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John L Wallace
Giuseppe Cirino
Vincenzo Santagada
Giuseppe Caliendo
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Antibe Therapeutics Inc
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Abstract

APARELHO DE MEDIÇçO, MÉTODO E PROGRAMA DE COMPUTADOR. A presente invenção refere-se a um aparelho de medição para enumeração de particulas de glóbulos brancos em uma amostra compreendendo: um prendedor, que está disposto para receber um dispositivo de aquisição de amostra que prende uma amostra, um sistema de imagem, compreendendo um dispositivo de ampliação e pelo menos um dispositivo de aquisição de imagem, o dito sistema de imagem estando disposto para adquirir pelo menos uma imagem digital da amostra, e um analisador de imagem, que está disposto para analisar a imagem digital, para identificarpartículas ou glóbulos brancos e determinar o número de partículas ou glóbulos brancos e que está disposto para analisar a imagem digital identificar partículas ou glóbulos brancos que estejam retratados no foco, determinar os tipos dessas partículas ou glóbulos brancos, os tipos sendo didtinguidos pelos carcterística físicas e determinado a proporção de tipos diferentes de partículas ou glóbulos brancos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS 4-HIDROXITIOBENZAMIDA DE FÁRMACOS".
CAMPO DA TÉCNICA
Esse pedido é depositado como uma continuação-em-parte de PCT/CA2006/000484, depositado em 31 de março de 2006, esse reivindica a prioridade de PCT/CA2005/000819, depositado em 27 de maio de 2005. Esse pedido é adicionalmente uma continuação-em-parte de pedido de pa- tente US. N011/759,154, que é uma continuação-em-parte de PCT/CA2006/000484, e reivindica a prioridade de pedido de patente provisório US. N0 60/804,067, depositado em 6 de junho de 2006. Esse pedido reivindica adicionalmente a prioridade de pedidos de patente provisórios U.S. N0S 60/807.639, deposita- do em 18 de julho de 2006 e 60/887.188, depositado em 30 de janeiro de 2007.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere a derivados de liberação de sulfe-
to de hidrogênio (H2S) de fármacos que possuem atividade aperfeiçoada e/ou efeitos colaterais reduzidos. Em particular, a presente invenção se refe- re a derivados de fármacos que compreendem a porção de liberação de H2S 4-hidroxitiobenzamida tanto ligada de forma covalente a um fármaco como forma um sal com o fármaco.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO) sintetizados a partir de L-arginina por sintase de NO e a partir de heme por heme oxigena- se, respectivamente, são os neurotransmissores bem conhecidos e também estão envolvidos na regulação do tônus vascular. Estudos recentes sugerem que o sulfeto de hidrogênio (H2S) é o terceiro mediador gasoso em mamífe- ros. H2S é sintetizado a partir de L-cisteína tanto por cistationina beta-sintase (CBS) como por cistationina gama-liase (CSE)I sendo que ambas utilizam piridoxal 5'-fosfato (vitamina B6) como um co-fator. Acredita-se que H2S estimule canais de potássio sensíveis ao
ATP (KATP) nas células musculares lisas vasculares, neurônios, cardiomió- citos e células-beta pancreáticas. Ademais, H2S pode reagir com espécies reativas de oxigênio e/ou de nitrogênio que limitam seus efeitos tóxicos, po- rém também atenuam suas funções fisiológicas, como faz o óxido nítrico.
Estudos recentes mostraram que H2S está envolvido na regula- ção do tônus vascular, contratilidade miocárdica, neurotransmissão, e secre- ção de insulina. A deficiência de H2S foi observada em vários modelos ani- mais de hipertensão arterial e pulmonar, doença de Alzheimer, lesão da mu- cosa gástrica e cirrose hepática. Acredita-se que H2S exógeno melhore a disfunção miocárdica associada com isquemia/reperfusão e reduz o dano da mucosa gástrica induzido por fármacos anti-inflamatórios. Mais particularmente, foi recentemente observado que H2S exer-
ce atividades anti-inflamatórias e analgésicas. H2S é uma substância endó- gena, produzida em muitos tecidos e afeta muitas funções (Wang, Two's company, tree's a crowd: can H2S be te tird endogenous gaseous transmit- ter? FASEB J 2002; 16: 1792-1798). Também se mostrou ser um vasodila- tador e pode suprimir a aderência de leucócitos ao endotélio vascular (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hidrogen sulfide generation contri- butes to gãstric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gas- troenterology. 2005; 129: 1210-1224). Ademais, Fiorucci et al. (2005) de- monstraram que o pré-tratamento com um doador de H2S pode reduzir a gravidade de dano gástrico induzido por NSAID no rato.
Acredita-se que a produção de H2S endógeno é alterada em muitas doenças. Ademais, os níveis de H2S podem ser efetuados por fárma- cos atualmente usados. Por exemplo, ácido acetilsalicílico e fármacos anti- inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) mostraram possuir um efeito inibidor sobre a via CSE-H2S na mucosa gastrointestinal (Fiorucci, S. et al). Esse efeito pode contribuir para lesão da mucosa gástrica induzida por esses fár- macos. Assim, a modulação farmacológica dos níveis de H2S poderia ser de valor terapêutico potencial.
Também acredita-se que H2S pode possuir uma função na pato- Iogia cardiovascular e, como tal, seu nível deve ser examinado em pacientes com diversos fatores de risco de aterosclerose, tal como, hipertensão arteri- al, hiperlipidemia, diabetes melito, etc. Supondo que H2S seja dissipado por espécies reativas de oxigênio (ROS) (Whiteman, M. et al., Te novel neuro- modulator hydrogen sulfide: an endogenous peroxynitrate "scavenger"?, J Neurochem. 2004; 90: 765-768), e considerando a função importante de es- tresse oxidativo em muitas doenças, tais como, aterosclerose, hipertensão arterial, doença de Alzheimer, etc., acredita-se que a produção excessiva de ROS pode causar deficiência de H2S.
Os beta-bloqueadores, aqueles usados para tratamento de angi- na, hipertensão e arritmia cardíaca, mostram efeitos colaterais respiratórios, tais como, dispnéia, broncoconstrição, etc., e, portanto, podem causar pro- blemas em pacientes afetados por asma, bronquite, e similares. Portanto, os beta-bloqueadores agravam adicionalmente as doenças respiratórias, tal como, asma. Então, em pacientes asmáticos as doses dos ditos fármacos devem ser usadas reduzidas para não comprometer ainda mais a funcionali- dade respiratória. Assim, a eficácia dos beta-bloqueadores é reduzida. Antitrombóticos, tais como, por exemplo, dipiridamol, aspirina,
etc., usados para a profilaxia de fenômenos trombóticos, possuem inúmeros efeitos colaterais, tais como, dor de estômago, náusea e outras complica- ções do trato gastrointestinal. Em pacientes afetados por patologias associ- adas ao estresse oxidativo, a ação terapêutica ou a tolerabilidade desses fármacos, como no caso da aspirina, é consideravelmente reduzida.
Broncodilatadores, por exemplo, salbutamol, etc., são usados no tratamento de asma e bronquite e fármacos ativos no sistema colinérgicos são usados em patologias, tal como, incontinência urinária. A administração desses pode produzir efeitos colaterais que afetam o sistema cardiovascular do paciente, causando problemas tanto em pacientes cardiopatas como hi- pertensos.
Fármacos expectorantes e mucolíticos, que são usados na tera- pia de condições inflamatórias dos órgãos respiratórios, podem causar azia e irritabilidade gástrica, particularmente em idosos. Os inibidores de reabsorção óssea, tais como, difosfonatos (por
exemplo, alendronato, etc.) são fármacos que mostram alta toxicidade gas- trointestinal. Os inibidores da fosfodiesterase, tais como, por exemplo, silde- nafil, zaprinast, usados no tratamento de doenças do sistema cardiovascular e respiratório, são caracterizados por problemas similares de tolerabilidade e/ou eficácia, em particular, em condições patológicas de estresse oxidativo.
Os fármacos antialérgicos, por exemplo, cetirizina, montelucaste,
etc, mostram problemas similares nas condições patológicas mencionadas, particularmente em relação à sua eficácia.
Os fármacos antiangiotensina, tais como, inibidores de ACE, por exemplo, enalapril, captopril, etc., e inibidores de receptor, por exemplo, Ιο- ί O sartana, etc., são usados no tratamento de doença cardiovascular. Esses fármacos podem produzir efeitos colaterais respiratórios (ou seja, tosse, etc.), em particular, em condições patológicas de estresse oxidativo.
Os fármacos antidiabéticos, tanto do tipo sensibilizadores da in- sulina como do tipo hipoglicemiante, tais como, por exemplo, sulfoniluréias, tolbutamida, glipirida, gliclazida, gliburida, nicotinamida, etc., são ineficazes na profilaxia de complicações diabéticas. A administração desses pode cau- sar efeitos colaterais, tais como, por exemplo, lesões gástricas. Esses fenô- menos se tornam mais intensos em condições patológicas de estresse oxi- dativo.
Antibióticos, por exemplo, ampicilina, claritromicina, etc., e fár-
macos antivirais, por exemplo, aciclovir, etc., mostram problemas com rela- ção à sua tolerabilidade, por exemplo, esses causam irritabilidade gastroin- testinal.
Os fármacos antitumorais, por exemplo, dioxorrubicina, daunor- rubicina, cisplatina, etc., possuem alta toxicidade, em inúmeros órgãos, entre esses estão o estômago e intestinos. A dita toxicidade é ainda agravada nas patologias mencionadas acima de estresse oxidativo.
Os fármacos antidemência, por exemplo, nicotina e colinomimé- ticos, são caracterizados por uma fraca tolerabilidade em condições patoló- gicas de estresse oxidativo.
Dessa maneira, há a necessidade de fármacos disponíveis que mostrem um desempenho terapêutico aperfeiçoado, ou seja, que apresen- tem uma toxicidade inferior e/ou eficácia superior, de modo que possam ser administrados em pacientes em condições mórbidas de estresse oxidativo e/ou disfunções endoteliais, sem mostrar as desvantagens dos fármacos da técnica anterior.
Surpreendentemente, os presentes inventores descobriram que
4-hidroxitiobenzamida (também mencionada neste documento como 4-HTB ou TBZ) é uma porção de liberação de H2S eficaz em tecidos e quando co- valentemente ligada a um fármaco ou quando forma um sal com um fárma- co, os derivados do fármaco são formados e os efeitos colaterais reduzidos. Por exemplo, os derivados do fármaco da presente invenção produzem sig- nificativamente menos efeitos colaterais gastrointestinais e/ou cardiovascula- res.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto da presente invenção, os derivados de fármacos são proporcionados, sendo que os ditos derivados compreendem a porção de liberação de H2S 4-hidroxitiobenzamida (também mencionada neste do- cumento como 4-HTB ou TBZ) que é covalentemente ligada ao fármaco ou forma um sal com o fármaco. Surpreendentemente, os compostos da pre- sente invenção exibem atividade aumentada quando comparados com o fármaco por si só, A-hidroxitiobenzamida por si só e a combinação do fárma- co e A-hidroxitiobenzamida administrada separadamente, porém de forma concomitante ou exibem efeitos colaterais reduzidos ou ambos.
Os compostos da presente invenção produzem um aumento modesto e efêmero em concentrações de H2S no plasma. Sem se ater à teo- ria, o aumento efêmero na concentração de H2S no plasma, que ainda está dentro da faixa fisiológica, pode contribuir para uma atividade aumentada de fármacos, lesão gastrointestinal reduzida e/ou toxicidade cardiovascular re- duzida.
Ademais, os compostos da presente invenção induziram surpre- endentemente menos aumento em pressão sangüínea sistólica quando ad- ministrados em ratos hipertensos do que aquele observado quando o próprio fármaco foi administrado. Uma propensão reduzida de elevar a pressão san- guínea pode reduzir os efeitos colaterais cardiovasculares freqüentemente observados com uso prolongado de alguns dos fármacos.
De acordo com a presente invenção, são proporcionados com- postos que possuem a seguinte fórmula geral:
A-I-X (Fórmula I)
em que A é um radical de fármaco, I é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)OC(O)-, -C(O)NHCH2C(O)-,
O, S, N, ' ou zero, e X é
NH;,
OU
inserir fórmula ou inserir fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, de modo, que quando I for zero, o derivado de fármaco pode ser um sal de A e X. Em uma modalidade preferida, AeX são ligados por meio de uma ligação éster, uma ligação anidrido, uma ligação tioéster, uma liga- ção amida ou uma ligação azo. Em uma modalidade, os sais são formados com os radicais de fármaco utilizando tiocarbamoilbenzoato em vez de 4- hidroxitiobenzamida.
O fármaco pode ser selecionado a partir de uma variedade de classes de fármacos conhecidas, inclusive, por exemplo, proteínas, peptí- deos, nucleotídeos, fármacos antiobesidade, nutracêuticos, corticosteróides, inibidores de elastase, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, anti- eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatórios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (inclusive penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, an- ti-histamínicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agen- tes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, imunossupressores, agen- tes antitireoidianos, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos (hipnóticos e neurolépticos), adstringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenocep- tores, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteróides, antitussivos (expecto- rantes e mucolíticos), diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonia- nos), hemoestáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calcitonina de paratireóide e bisfosfonatos, prostaglandinas, hormônios sexuais (inclusive esteróides), agentes antialérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes tireoidianos, vasodilatadores e xantinas.
Os seguintes fármacos são particularmente úteis na presente
invenção:
fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs): ácido ace- tilsalicílico (ASA), diclofenaco, naproxeno, indometacina, flurbiprofeno, sulin- dac, ibuprofeno, aceclofenac, acemetacina, benoxaprofeno, benzofenac, bromfenac, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxib, cicloprofeno, cinmetacina, clidenac, clopirac, diflusinal, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, fencloraco, fenoprofeno, fentiazaco, flunoxaprofeno, furaprofe- no, furobufeno, furafenac, ibufenaco, indoprofeno, isoxepaco, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, lonazolac, lumiracoxib, ácido metiazínico, ácido me- fenâmico, ácido meclofenâmico, meloxicam, nabumetona, ácido piromídico, salsalato, miroprofeno, oxaprozina, oxepinaco, paracoxib, fenilbutazona, pir- profeno, piroxicam, pirozolac, ácido protizínico, rofecoxib, salicilato de sódio, suprofeno, ácido tiaprofênico, tolmetina, valdecoxib, zomepirac, e similares;
fármacos analgésicos: acetaminofeno, acetaminosalol, amino- clortenoxazina, ácido 2-amino-4-picolina acetilsalicílico, ácido acetilsalicilsa- licílico, anileridina, benoxaprofeno benzilmorfina, ácido 5-bromosalicílico ace- tato, bucetin, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, cincofeno, ciramadol, clometacina, clonixina, codeína, desomorfina, dezocina, diidrocodeína, dii- dromorfina, dimefeptanol, dipirocetil, eptazocina, etoxazeno, etilmorfina, eu- genol, floctafenina, fosfosal, glafenina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipe- tidina, ibufenac, p-lactofenetida, levorfanol, meptazinol, metazocina, metopo- na, morfina, nalbufina, nicomorfina, norlevorfanol, normorofina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, fenazocina, fenocol, fenoperidina, fenilbutazona, fenilsalicilato, fenilramidol, salicina, salicilamida, tiorfan, tramadol, diacereína, actarit, e similares; fármacos anticolíticos: ácido 4 ou 5-aminossalicílico, trimebutina,
e similares;
fármacos respiratórios e urogenitais (broncodilatadores e fárma- cos ativos no sistema colinérgico, expectorantes/mucolíticos, fármacos anti- histamínicos antiasmáticos/antialérgicos): broncodilatadores e fármacos ati- vos no sistema colinérgico: acefilina, albuterol, bambuterol, bamifilina, metil sulfato de bevônio, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetdri- na, difilina, efedrina, epinefrina, eproxinol, etafredina, etilnorepinefrina, etofi- lina, fenoterol, brometo de flutóprio, hexoprenalina, brometo de ipratrópio, isoetarina, isoprotenerol, mabuterol, metaproterenol, oxibutinina, brometo de oxitrópio, pirbuterol, procaterol, protocilol, proxifilina, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina, ácido 1-teobrominacético, brometo de tio- trópio, tretoquinol, tulobuterol, zaprinast, ciclodrina, NS-21, 2-hidróxi-2,2- difenil-N-(1,2,3,6-tetra hidro-piridin-4-ilmetil)acetamida, e similares; fármacos expectorantes/mucolíticos: ambroxol, bromexina, do-
miodol, erdosteína, guaiacol, guaifenesina, glicerol iodado, letosteína, mes- na, sobrerol, estepronina, terpina, tiopronina, e similares;
fármacos anti-histamínicos antiasmáticos/antialérgicos: acrivas- tina, aloclamida, amlexanox, cetirizina, clobenzepam, cromoglicato, cromoli- na, epinastina, fexofenadina, formoterol, histamina, hidroxizina, Ievocabasti- na, lodoxamida, mabuterol, montelucaste, nedocromil, repirinast, seratrodast, suplatast, tosilato, terfenadina, tiaramida, urushiol, bromexina, e similares;
inibidores de ACE: alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril; delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, Iosar- tana, moveltipril, naftopidil, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temoca- pril, trandolapril, urapidil, e similares;
beta-bloqueadores: acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinoiol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bu- pranolol, butolfilol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, dile- valol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, mepindolol, metipranolol, meto- prolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nifenalol, nipridalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, tali- nolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, e similares;
antitrombóticos e vasodilatadores: acetorfano, ácido acetilsalicí- clico, argatrobana, bametano, hemissuccinato de benfurodil, benziodarona, betaistina, bromvincamina, bufeniodo, citicolina, clobenfurol, clopidogrel, ci- clandelato, dalteparina, dipiridamol, dropenilamina, enoxaparina, fendilina, ifenprodil, iloprost, indobufeno, isbogrel, isoxsuprina, heparina, lamifiban, mi- drodina, nadroparina, álcool nicotinoil, nilidrina, ozagrel, perexilina, feniipro- panolamina, prenilamina, papverolina, sal de sódio reviparina, ridogrel, su- loctidil, tinofedrina, tinzaparina, triflusal, niacinato de xantinol, e similares; fármacos antidiabéticos: acarbose, carbutamida, glibutiazol(e) de
glibornurida, miglitol, repaglinida, troglitazona, 1-butil-3-metanil-uréia, tolres- tat, nicotinamida, e similares;
fármacos antitumorais: ancitabina, antramicina, azacitidina, aza- serina, 6-azauridina, bicalutamida, carubicina, carzinofilina, clorambucil, clo- rozotocina, citarabina, daunorubicina, defosfamida, demecolcina, denopteri- na, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, drolo- xifeno, edatrexato, eflornitina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, etanida- zol, etoposida, fenretinida, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, hexestrol, idarubicina, lonidamina, manomustina, melfalano, menogaril, 6-mercapto- purina, metotrexato, mitobronitol, mitolactol, mitomicinas, mitoxantrona, mo- pidamol, ácido micofenólico, ninopterina, nogalamicina, pacitaxel, pentostati- na, pirarubicina, piritrexim, plicamicina, ácido podofilílico, porfimer sódico, porfiromicina, propagermânio, puromicina, ranimustina, ácido retinóico, ro- quinimex, estreptonigrina, estreptozocina, teniposida, ácido tenuazônico, tiamiprina, tioguanina, tomudex, topotecan, trimetrexato, tubercidina, ubeni- mex, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zorubicina, e similares;
fármacos antiúlcera: ácido ε-acetamidocapróico, arbaprostil, ce- traxato, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazol, irsogladina, misoprostol, omeprazol, ornoprostil, pantoprazol, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxa- to, sofalcona, trimoprostil, e similares;
fármacos anti-hiperlipidêmicos (estatinas): atorvastatina, cilasta- tina, dermostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nistatina, pentosta- tina, pepstatina, pravastatina sódica, sinvastatina, e similares;
antibióticos: amdinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, api- ciclina, aspoxicilina, azidanfenicol, azidocilina, azlocilina, aztreonam, ben- zoilpas, ácido benzil penicilínico, biapenem, bicozamicina, capreomicina, carbenicilina, carindacilina, carumonan, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, ce- tirizina, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefclidina, cefdinir, cefdito- reno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizina, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotertano, ce- fotiam, cefoxitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftio- fur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril sódico, cefa- lexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina C1 cefalotina, cefapirina sódi- ca, cefradina, cloramfenicol, clortetraciclina, cinoxacina, ácido clavulânico, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, cicloserina, demeclociclina, dicloxacili- na, epicilina, fenbecilina, flomoxef, floxacilina, etacilina, imipenem, Ienampici- lina, loracarbef, limeciclina, mafenida, meclociclina, meropenem, metampici- lina, metaciclina, meticilina sódica, mezlocilina, minociclina, moxalactam, mupirocina, mixina, negamicina, novobiocina, oxacilina, panipenem, sal de potássio penicilina G potassium, penicilina N, penicilina O, penicilina V, sal de potássio feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, porfiromicina, propicilina, quinacilina, ritipenem, rolitertraciclina, sanciclina, sedecamicina, espectinomicina, sulbactam, sulbenicilina, temocilina, tetraciclina, ticarcilina, tigemonam, tubercidina, azitromicina, claritromicina, dirtromicina, enviomici- na, eritromicina, josamicina, midecamicina, miocamicina, oleandomicina, ri- fabutina, rifamida, fiamicina, rifaximina, rocitamicina, espiramicina, trolean- dromicina, viomicina, virginiamicina, amicacina, apramicina, arbecacina, di- becacina, diidrostreptomicina, fortimicina, gentamicina, micronomicina, neo- micina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomici- na, estreptomicina, tobramicina, trospectromicina, bacampicilina, cefcapene pivoxil, cefpodoxima proxetil, panipenem, pivampicilina, pivcefalexina, sulta- micilina, talampicilina, carbomicina, clindamicina, lincomicina, micamicina, rosaramicina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, enroflo- xacina, fleroxacina, flumequina, grepafIoxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, pazufloxazina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rufloxacina, sarfloxacina, tosulfoxaina, trovaflo- xacina, clomociclina, guameciclina, oxitetraciclina, nifurpirinol, nifurprazina, ácido p-aminossalicíclico, hidrazida do ácido p-aminossalicíclico, clofazimina, deoxidiidrostreptomicina, etamubtol, gliconiazida, isoniazida, opiniazida, a- minossaliciclato de fenila, rifampina, rifapentina, salinazid, 4-4'-sulfinildia- nilina, Acediassulfona, dapsona, succissulfona, p-sulfanililbenzilamina, tia- zolsulfona, acetil sulfametoxipirazina, mafenida, 4'-(metilsulfamoil) sulfanila- nilida, salazossulfadimidma, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpirida- zina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, suifadicramida, sulfadimetoxi- na, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfame- razina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, slfametomidina, sulfametoxa- zol, sulfametoxipiridazina, sulfametiltiazol, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamid, 2-p-sulfanililanilinoetanol, N,4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililuréia, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxili- na, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfa- tiouréia, sulfisomidina, sulfisoxazol, ácido 4-sulfanilamido salicilico; negami- cina, carumonan, cloxiquina, nitroxolina, arginina, metronidazol, e similares; fármacos antivirais: aciclovir, amantadina, cidofovir, citarabina,
didanosina, dideoxiadenosina, edoxudina, famciclovir, floxuridina, ganciclo- vir, idoxuridina, indanavir, cetoxal, lamivudina, MADU, penciclovir, podofilo- toxina, ribavirina, rimantadina, saquinavir, sorivudina, estavudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, ácido xenazóico, zalcitabina, zidovudina; e similares; inibidores de reabsorção óssea (bisfosfonatos): ácido alendrôni-
co, ácido butedrônico, ácido etidrônico, ácido oxidrônico, ácido pamidrônico, ácido risedrônico, e similares;
fármacos antidemência: amiridina, lazabemida, mofegilina, sal- beluzol, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina, velnacrina, e similares. Os fármacos precursores mencionados acima são preparados
de acordo com os métodos conhecidos na técnica anterior. Veja, por exem- plo, The Merck Index, 13t Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse Station, NJ., incorporado aqui a título de referência. Quando disponíveis, os isômeros correspondentes, que compreendem isômeros óticos, podem ser usados.
Os sais farmacêuticos aceitáveis dos compostos da presente invenção, tais como, por exemplo, sais com metais alcalinos e metais alcali- no-terrosos, aminas não-tóxicas e aminoácidos também fazem parte da pre- sente invenção. Os sais preferidos dos compostos da presente invenção são os sais com arginina e agmatina. Os sais de adição ácidos farmaceutica- mente aceitáveis também estão incluídos.
Os derivados de acordo com a invenção podem ser usados nas indicações terapêuticas do fármaco precursor, que permite obter as vanta- gens exemplificadas mais adiante nesse documento desses fármacos.
Os derivados de NSAID da presente invenção são muito bem tolerados e eficazes, mesmo quando o organismo está debilitado e está sob condições de estresse oxidativo. Os derivados de NSAID podem ser usados naquelas patologias em que a inflamação exerce uma função patogenética significativa, tal como, por exemplo, porém sem caráter limitativo, em câncer, asma, infarto do miocárdio.
Mais particularmente, os derivados de NSAID da presente in- venção poderiam ser úteis para, porém sem caráter limitativo, o tratamento de inflamação em um indivíduo, e para o tratamento de outros distúrbios as- sociados com inflamação, tal como, como um analgésico no tratamento de dor e dores de cabeça, ou como um antipirético para o tratamento de febre. Por exemplo, os compostos da invenção poderiam ser úteis para tratar artri- te, inclusive, porém sem caráter limitativo, artrite reumatóide, espondiloartro- patias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juve- nil. Tais compostos da invenção poderiam ser úteis no tratamento de asma, bronquite, cólicas menstruais, tendinite, bursite, condições relacionadas à pele, tais como, psoríase, eczema, queimaduras e dermatite, e de inflama- ção pós-operatória inclusive de cirurgia oftálmica, tal como, cirurgia de cata- rata e cirurgia refrativa. Os compostos da invenção também poderiam ser úteis para tratar condições gastrointestinais, tais como, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa, e para a prevenção ou tratamento de câncer, tal como, câncer colorretal. Os compostos da invenção poderiam ser úteis para tratar inflama- ção em tais doenças como doenças vasculares, enxaqueca, dores de cabe- ça, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplásica, doença de Hodgkin, escle- rodoma, febre reumática, diabetes tipo I, doenças da junção neuromuscular inclusive miastenia grave, lesão da substância branca inclusive esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótica, doença de Behcet, polimiosite, gin- givite, nefrite, hipersensibilidade, inchação ocorrente após a lesão, isquemia miocárdica, e similares. Os compostos também poderiam ser úteis no trata- mento de doenças oftálmicas, tais como, retinite, retinopatias, uveíte, fotofo- bia ocular, e de lesão aguda ao tecido ocular. Os compostos também pode- riam ser úteis no tratamento de inflamação pulmonar, tais como aquelas as- sociadas com infecções virais e fibrose cística. Os compostos também pode- riam ser úteis para o tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central, tais como, demências corticais, inclusive doença de Alzheimer. Os compostos da invenção são úteis como agentes antiinflamatórios, tal como, para o tratamento de artrite, com o benefício adicional de possuir significati- vamente menos efeitos colaterais prejudicias. Esses compostos também po- deriam ser úteis no tratamento de rinite alérgica, síndrome da angústia respi- ratória, síndrome do choque endotóxico, aterosclerose e dano ao sistema nervoso central resultante de acidente vascular cerebral, isquemia e trauma. Os compostos também poderiam ser úteis no tratamento de dor, porém sem caráter limitativo, dor pós-operatória, dor dental, dor muscular, e dor resul- tante de câncer. Além de serem úteis para tratamento humano, esses com- postos também são úteis para tratamento de mamíferos, inclusive cavalos, cães, gatos, ratos, camundongos, carneiro, porcos, etc.
Os derivados de fármaco anticolítico da presente invenção, por exemplo, derivados do ácido 4 ou 5-aminossalicílico, derivados de trimebuti- na, e similares, podem ser utilizados para a profilaxia ou tratamento de vá- rias doenças, particularmente condições inflamatórias do trato Gl inclusive, porém sem caráter limitativo, condições inflamatórias da boca, tais como, mucosite, doenças infecciosas (por exemplo, doenças virais, bacterianas e fungosas), e doença de Crohn; condições inflamatórias do esôfago, tais co- mo, esofagite, condições resultantes de lesão química (por exemplo, inges- tão de solução esterilizante), doença do refluxo gastroesofágico, refluxo áci- do da bile, esôfago de Barrett1 doença de Crohn1 e estenose esofágica; con- dições inflamatórias, tais como, gastrite (por exemplo, Helicobacter pilori, doenças ácido-pépticas e gastrite atrófica), doença celíaca, doença ulcero- péptica, lesões pré-cancerosas do estômago, dispepsia não-ulcerosa e do- ença de Crohn; condições inflamatórias do estômago, tais como, doença de Crohn, sobrecrescimento bacteriano, doença ulceropéptica, e fissuras intes- tinais; condições inflamatórias do cólon, tais como, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, colite infecciosa (por exemplo, coli- te pseudomembranosa, tal como, colite por Clostridium difficile, salmonella enteritis, infecções por shigella, yersiniose, criptospiridiose, infecções mi- crosporidiais, e infecções virais), colite induzida por radiação, colite no hos- pedeiro imunocomprometido (por exemplo, tiflitis), condições pré-cancerosas do cólon (por exemplo, displasia, condições inflamatórias do intestino, e póli- pos colônicos), proctite, inflamação associada com hemorróidas, proctalgia fugaz, e fissuras retais; condições da vesícula biliar e/ou do trato biliar, tais como, colangite, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, e colecistite; e abscesso intestinal.
As estatinas são usadas para prevenir e tratar aterosclerose que causa dor torácica, ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais, e claudicação intermitente em indivíduos que possuem ou correm o risco de ter aterosclerose. Os fatores de risco da aterosclerose incluem níveis de co- Iesterol anormalmente elevados, uma história familiar de ataques cardíacos (particularmente com pouca idade), com o aumento da idade e diabetes. A maioria dos indivíduos é colocada em estatinas devido aos altos níveis de colesterol. A redução do colesterol é importante, a doença cardíaca é com- plexa e outros fatores, tal como, inflamação podem exercer uma função. Sa- be-se, entretanto, que as estatinas exibem efeitos adversos, tais como, por exemplo, hepatopatia, possíveis efeitos colaterais potenciais carcinogênicos, musculares e miopatia. Os derivados de estatina da presente invenção podem reduzir os efeitos colaterais associados com estatinas e/ou possuem atividade farma- cológica aprimorada. Surpreendentemente, o derivado de sinvastatina, éster do ácido succínico 2-{2-[8-(2,2-dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8,8a-he- xaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro-piran-4-il éster 4-tiocarbamoil-fenil, reduziu significativamente a agregação de plaquetas em concentrações de 3, 10 e 30 μΜ quando comparado com a estatina correspondente por si só. Ademais, o derivado de sinvastatina da presente invenção causou um au- mento significativo em plaqueta cAMP quando comparado com as mesmas concentrações de sinvastatina por si só.
Os derivados de bloqueadores adrenérgicos, tanto α como β-blo- queadores, da presente invenção podem ser utilizados para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, angina, prolapso da válvula mitral, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, glaucoma, enxaqueca, dores de cabeça, taquicardia, e tremores, com efeitos colaterais reduzidos.
Os derivados de fármaco antitrombótico, por exemplo, os deri- vados de aspirina, da presente invenção, potencializam a atividade antipla- queta com tolerabilidade gástrica aprimorada. As principais indicações de fármacos antitrombóticos são a prevenção e tratamento de tromboembolis- mo venoso (VTE), a prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial e a prevenção e tratamento de síndrome coronariana aguda (ACS).
Os derivados de broncodilatador e derivados de fármacos ativos no sistema colinérgico são úteis para aliviar os sintomas de asma ao afrou- xar as faixas musculares que contraem as vias aéreas. Em formas de ação reduzida, os derivados de broncodilatador aliviam ou suspendem os sinto- mas da asma e são muito úteis durante um ataque de asma. Em formas de ação prolongada, os derivados de broncodilatador ajudam a controlar os sin- tomas da asma e previnem ataques de asma. Os presentes derivados redu- zem os efeitos colaterais que afetam o sistema cardiovascular, tais como, taquicardia, hipertensão, etc.
Os fármacos expectorantes e mucolíticos da presente invenção são úteis para soltar e eliminar o muco e fleuma do trato respiratório. A tole- rabilidade gastrointestinal dos expectorantes e fármacos mucolíticos pode ser aprimorada quando derivatizada com 4-hidroxitiobenzamida como descri- to na presente invenção.
Os derivados de bisfosfonato da presente invenção são úteis no
tratamento ou profilaxia de distúrbios ou doença do metabolismo de cálcio, por exemplo, osteoporose, doença de Bechterew, metástases ósseas, uroli- tíase, ossificações heterotópicas, artrite reumatóide, osteoartrite ou artrose degenerativa. A toxicidade relacionada ao trato gastrointestinal pode ser re- duzida nos derivados da presente invenção.
A eficácia terapêutica dos derivados de inibidores da fosfodieste- rase (PDE) (broncodilatadores) da presente invenção é aperfeiçoada e os efeitos colaterais reduzidos. Os inibidores de PDE provaram ser potenciais como fármacos anti-inflamatórios especialmente em doenças das vias aé- reas. Esses suprimem a liberação de sinais inflamatórios, por exemplo, cito- cinas, e inibem a produção de espécies reativas de oxigênio. Os inibidores de PDE possuem um potencial terapêutico e comercial como controladores de doença não-esteroidal em doenças inflamatórias das vias aéreas, tal co- mo, asma, COPD e rinite. Melhor eficácia e/ou efeitos colaterais reduzidos também podem
ser observados em derivados de fármacos anti-leucotrienos, inibidores de ACE, fármacos antidiabéticos, fármacos antibióticos, antivirais e antitumo- rais.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados da seguinte maneira:
Esquema 1
O Esquema 1 é mostrado abaixo utilizando como um exemplo a síntese do derivado de NSAID, éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenilj-acético 4-tiocarbamoil-fenil. Nesse esquema, o reagente de Lawesson é usado para adicionar um grupo enxofre à porção de liberação de sulfeto de hidrogênio após esse ser covalentemente ligado ao NSAID. OCX XXfO
C^y, NH2
reagente de Lawesson/ benzeno anidroso
T
OCX XXf^
Diclofenaco (1), que possui um grupo carboxila livre, é primeira- mente dissolvido em dimetilformamida, e hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC) são adicionados. Adiciona-se a essa mistura A-hidroxibenzamida sob condições adequadas para formar um precursor (por exemplo, 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de A-carbamoilfenila (2)) de um composto da presente invenção, tal precursor é desprovido de enxofre. Um composto adequado que pode adicionar um grupo enxofre, tal como, reagente de Lawesson é adicionado para formar um composto da presente invenção (por exemplo, 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6- dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (3).
Dependendo da condição ou estado específico da doença que será tratada, os indivíduos podem ser administrados com os compostos da presente invenção em qualquer dosagem terapeuticamente eficaz e segura adequada, como pode ser facilmente determinado dentro da habilidade da técnica. Esses compostos são, mais desejavelmente, administrados em do- sagens que variam de cerca de 1 a cerca de 2000 mg por dia, em doses úni- cas ou divididas, embora variações irão ocorrer necessariamente dependen- do do peso e condição do indivíduo que está sendo tratado e da via particu- lar de administração selecionada. É entendido que as dosagens serão afeta- das pelo fármaco particular usado para formar os compostos da presente invenção. Entretanto, um nível de dosagem que está na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 5 e 90 mg/kg, e com mais preferência, entre cerca de 5 e 50 mg/kg, é mais desejável. Variações podem ocorrer, todavia, dependendo do peso e condições das pessoas que estão sendo tratadas e suas respostas individuais ao dito medicamento, bem como do tipo de formulação farmacêutica selecionada e o período de tempo e intervalo durante o qual tal administração é realizada. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supramencionada po- dem ser mais que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maio- res podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, ficando estabelecido que tais doses maiores são primeiramente divididas em diversas doses pequenas para administração ao longo do dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza desses irá de- pender da via de administração. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas por métodos convencionais, utilizando excipientes ou veícu- Ios farmaceuticamente aceitáveis compatíveis. Exemplos de tais composi- ções incluem cápsulas, comprimidos, adesivos transdérmicos, comprimidos, pastilhas, aspersões, xaropes, pós, granulados, géis, elixires, supositórios, e similares, para a preparação de soluções extemporâneas, preparações inje- táveis, retais, nasais, oculares, vaginais, etc. Uma via preferida de adminis- tração é a via oral e retal.
Para administração oral, comprimidos que contêm vários excipi- entes, tais como, celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cál- cio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregado juntamente com vá- rios desintegrantes, tais como, amido (de preferência, amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e alguns silicatos complexos, juntamente com aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco podem ser usados para propósitos de tabletagem. As composições sólidas de tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos nessa ligação também incluem Iactose ou leite em pó, bem como glicóis de polietileno de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires forem desejados para administração oral o ingrediente ativo pode ser combi- nado com agentes adoçantes ou flavorizantes, substâncias de coloração e, se desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combina- ções desses.
A forma de dosagem pode ser designada para liberação imedia- ta, liberação controlada, liberação prolongada, liberação retardada ou libera- ção retardada dirigida. As definições desses termos são conhecidas pelos versados na técnica. Ademais, o perfil de liberação de forma de dosagem pode ser efetuado por uma composição de mistura polimérica, uma compo- sição de matriz revestida, uma composição multiparticulada, uma composi- ção multiparticulada revestida, uma composição à base de resina de troca iônica, uma composição à base de osmose, ou uma composição polimérica biodegradável. Sem se ater à teoria, acredita-se que a liberação pode ser efetuada através de difusão, dissolução, erosão, troca iônica, osmose com- binações favoráveis dessa.
Para administração parenteral, pode ser empregada uma solu- ção de um composto ativo tanto em óleo de gergelim ou óleo de amendoim como em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas deveriam ser ade- quadamente tamponadas (de preferência, ph maior que 8), se necessário, e o diluente líquido que se tornou isotônico primeiro. As soluções aquosas são adequadas para propósitos de injeção intravenosa. A preparação de todas essas soluções sob condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos versados na técnica. Os seguintes exemplos descrevem e permitem adicionalmente
que uma pessoa com habilidade na técnica faça e use a invenção. Deve ser avaliado, entretanto, que essas modalidades servem para propósitos de ilus- trar a invenção, e não devem ser interpretadas como limitadoras do escopo da invenção como definido pelas reivindicações. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 mostra o índice de Atividade de Doença de camun- dongos que possuem colite induzida por TNBS após o tratamento com ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII), mesalamina sozinha, 4-hidroxitiobenzamida (4-HTB) sozinha e uma mistura de mesalamina e 4-HTB.
A Figure 2 mostra a atividade da mieloperoxidase (MPO) em camundongos que possuem colite induzida por TNBS após o tratamento com ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII), mesalamina sozinha, 4-HTB sozinha e uma mistura de mesalamina e 4-hidroxitiobenzamida (4-HTB).
A figura 3 mostra os índices de percepção da dor de mesalamina e ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII) com ou sem glibenclamida.
A figura 4 mostra os índices de percepção da dor de ácido 5- amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII), me- salamina e 4-hidroxitiobenzamida (4-HBT). A figura 5 é um gráfico de barras da aderência de leucocítica em
60 a 65 minutos para ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)- benzóico (Composto XXVII) na presença de aspirina ou aspirina mais gli- benclamida.
A figura 6 é um gráfico de barras que mostra a geração de H2S de cisteína, ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII) e 4-hidroxitiobenzamida (4-HBT).
A figura 7a mostra o índice de percepção (índice AWR) em um modelo murino de percepção de dor visceral utilizando veículo, maleato de trimebutina e tiocarbamoilbenzoato de trimebutina (Composto III). A figura 7b mostra o índice de percepção (índice AWR) em um
modelo murino de dor visceral utilizando veículo e tiocarbamoilbenzoato so- zinho. A figura 8 ilustra o índice de dano gástrico medido em ratos tra- tados com veículo, diclofenaco, 4-hidroxitiobenzamida (TBZ) e 4-tiocarba- moil-fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (Composto XVII).
A figura 9 ilustra a quantidade de prostaglandina gástrica E2
(PGE2) produzida em ratos tratados com veículo, diclofenaco, éster do ácido 4-hidroxitiobenzamida (TBZ) e 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6- dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (Composto XVII).
A figura 10 ilustra o índice de dano gástrico medido em ratos tratados com veículo, naproxeno, e 4-tiocarbamil-fenil éster do ácido 2-(6- metóxi-naftalen-2-il)-propiônico (Composto XX).
A figura 11 ilustra a quantidade de síntese de tromboxano B2 no sangue dos ratos da figura 10.
A figura 12 ilustra a quantidade de exsudato PGE2 produzida na bolsa subcutânea de ratos utilizando o teste da bolsa de ar de ratos quando tratados com veículo, diclofenaco, e éster do ácido [2-(2,6-dicloro-feni- lamino)-fenil]-acético 4-tiocarbamoil-fenil (Composto XVII).
A figura 13 ilustra a quantidade total de tromboxano B2 (TXB2) no sangue nos ratos da figura 12. A figura 14 ilustra a inibição de aumento de volume da pata em
ratos tratados com veículo, diclofenacoo e 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (Composto XVII).
A figura 15 ilustra a quantidade de exsudato PGE2 produzido na bolsa subcutânea de ratos utilizando o teste de bolsa de ratos quando trata- dos com veículo, naproxeno, e éster do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico 4-tiocarbamil-fenil (Composto XX).
A figura 16 ilustra a síntese de tromboxano (ng/mL) por sangue humano (in vitro) como uma função de concentração de indometacina e 4- tiocarbamoil-fenil éster do ácido [1-(4-Cloro-benzoil)-5-metóxi-2-metil-1-H- indol-3-il]-acético (Composto XIX).
A figura 17 ilustra a área de superfície, em mm2, de úlceras gás- tricas no rato seguindo o tratamento diário durante uma semana com veícu- Io, diclofenaco, 4-tiocarbamil-fenil éster do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico (Composto XVII), naproxeno 4-tiocarbamil-fenil éster do ácido e 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico (Composto XX).
A figura 18 ilustra o aumento em pressão sangüínea sistólica (mm Hg) em ratos tratados com veículo, naproxeno e 4-tiocarbamil-fenil és- ter do ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico (Composto XX).
A figura 19 ilustra a quantidade de sulfeto de hidrogênio gerada a partir de A-hidroxitiobenzamida (TBZ) e 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (Composto XVII) quando incubado em tampão e em homogenato de fígado.
A figura 20 ilustra os efeitos da sinvastatina e 2-{2-[8-(2,2- dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8,8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo- tetraidro-piran-4-il éster 4-tiocarbamoil-fenil do ácido succínico (Composto I) sobre a agregação induzida por ADP de plaquetas humanas. A figura 21 ilustra os efeitos da sinvastatina e 2-{2-[8-(2,2-
dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8,8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo- tetraidro-piran-4-il éster 4-tiocarbamoil-fenil do ácido succínico (Composto I) sobre as concentrações de cAMP de plaqueta humana. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Preparação de Compostos
A cromatografia em camada delgada foi realizada em 50 placas de sílica-gel Macherey-Nagel com indicador de fluorescência e as placas foram visualizadas com luz UV (254 nm). Kieselgel 60 foi usado para croma- tografia em coluna. Todos os reagentes sintéticos foram adquiridos junto à Aldrich-Sigma Chemical Company e foram usados sem purificação. Os sol- ventes eram reagentes de grau analítico ou de maior pureza e foram usados como fornecidos. Um rotavapor Buchi R-114 foi utilizado para a remoção dos solventes a vácuo. As estruturas foram verificadas espectroscopicamente por próton 1H-RMN e 13C-RMN. Os espectros foram registrados no instru- mento Varian Mercury Plus 400. Os deslocamentos químicos são conheci- dos como Me4Si, como padrão interno. Os espectros de massa dos produ- tos sintetizados foram realizados em espectrometria de massas Applied Bi- osystem API 2000. O ponto de fusão foi realizado no instrumento Buchi B- 540. A pureza do composto final foi determinada por RP-HPLC. A coluna foi conectada ao injetor Rheodyne modelo 7725, um sistema HPLC Waters 600, um detector de absorbância Waters 486 ajustado para 215 ou 235 nm e um registrador gráfico Waters 746. Os compostos sintetizados forneceram análi- ses elementares satisfatórias; onde as análises são indicadas apenas pelos símbolos dos elementos, os resultados estão dentro de ± 0,4% de valores teóricos. EXEMPLO 1
Síntese de 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-
fenilamino)-fenil]-acético (também mencionado aqui como Composto XVII)
Síntese de 2-[2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil] acetato de 4- carbamoilfenila (5)
À solução de 1 (diclofenaco, 890 mg, 3,0 mmols) em 50 mL de
Ν,Ν-dimetilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (445 mg, 3,3 mmols) e DCC (680 mg, 3,3 mmols) com agitação a O0C durante 1 h. À mis- tura de reação foi adicionada 4-hidroxibenzamida (4, 616 mg, 4,5 mmols) e agitada durante 1h a O0C e 3h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso obtido, desse modo, foi dissolvido em clorofórmio; a camada orgânica foi lavada com sal- moura, seca em MgSO4 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluída com CH2CI2/MeOH (9/1), a partir desse, foi obtido 4-carbamoilfenil 2-(2-(2,6-diclo- rofenilamino)fenil) acetato (5) (212 mg, 17% de rendimento).
Síntese de éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]- acético 4-tiocarbamoil-fenil (6)
4-Carbamoilfenil acetato de 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil) (5, 480 mg, 1,14 mmol) e o reagente de Lawesson (460 mg, 1,14 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 6h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo bruto foi purificado por coluna em sílica-gel (diclorometano/álcool metílico 9,5/0,5) para fornecer o composto puro 6 (446 mg, 91% de rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 4,07 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,97 (d, 2H);
13C RMN (DMSO-d6): δ 38,8, 118,8, 121,8, 122,6, 123,7, 124,4, 128,7, 129,1 , 129,6, 131,2, 137,2, 137,8, 142,9, 153,5, 170,5, 193,2, 201,7 MS (El), m/e 431 (M+); p.f.: 170 a 172°C. EXEMPLO 2
Síntese de 4-tíocarbamoilfenil 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenila- mino)-5-metilfenil)acetato (também mencionado como Composto XVIII) Síntese de 4-carbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)- 5-metilfenil)acetato (5)
À solução de 1 (lumiracoxib, 223 mg, 0,75 mmol) em 15 mL de dimetilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (111 mg, 0,825 mmol) e DCC (170 mg, 0,825 mmol) com agitação a O0C durante 1h. À mis- tura de reação foi adicionada 4-hidroxibenzamida (4,154 mg, 1,125 mmol) e agitada durante 1h a O0C e 3 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resí- duo oleoso obtido, desse modo, foi dissolvido em clorofórmio; a camada or- gânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidroso, filtrada e o sol- vente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CbZMeOH (9/1), a partir desse, foi obtido 4- carbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato (5) (111 mg, 35% de rendimento).
Síntese de 4-tiocarbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilami- no)-5-metilfenil) acetato (6)
4-Carbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato, 5 (110 mg, 0,27 mmol) e o reagente de Lawesson (109 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em 15 ml de benzeno anidroso. A reação foi aque- cida a 60°C e agitada durante 3h. O solvente foi removido sob pressão redu- zida; o resíduo bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (diclorometa- no/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer o composto puro 6 (59 mg, 51% de rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 2,32 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,70 (d, 1 H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,62 (s, NH), 7,84 (d, 2H);
13C RMN (DMSO-d6): δ 20,8, 30,7, 115,1 , 119,2, 122,0, 122,3, 124,1 , 124,9, 126,1 , 128,2, 129,2, 132,3, 134,8, 138,6, 140,9, 153,7, 154,6, 156,2, 170,4, 201,7 MS (El), m/e 429 (M+);
p.f.: 120 a 122°C. EXEMPLO 3
Síntese de 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido 2-Acetóxi- benzóico (também mencionado como Composto XVI)
Síntese de 4-carbamoilfenil 2-acetoxibenzoato (5)
À solução de 1 (ácido acetilsalicílico, 500 mg, 2,77 mmols) em mL de dimetilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (412 mg, 3,05 mmols) e DCC (628 mg, 3,05 mmols) com agitação a O0C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada 4-hidroxibenzamida (4, 418 mg, 3,05 mmols) e agitada durante 1 h a O0C e 3 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o sol- vente. O resíduo oleoso obtido, desse modo, foi dissolvido em clorofórmio; a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgS04 anidroso, filtra- da e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI/MeOH (9/1), a partir desse, 4- carbamoilfenil 2-acetoxibenzoato (5) foi obtido (410 mg, 47% de rendimento).
Síntese de 4-tiocarbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilami- no)-5-metilfenil) acetato (6)
2-acetoxibenzoato de 4-carbamoilfenila, 5 (410 mg, 1,37 mmol) e o reagente de Lawesson (554 mg, 1,37 mmol) foram dissolvidos em 35 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 3h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (diclorometano/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer 470 mg de composto bruto 6. O composto obtido foi purificado por RP-HPLC pre- parativa realizada por dois sistemas de solvente: A: 100% de acetonitrila em 0,1% de TFA, B: 100% de H2O em 0,1% de TFA (gradiente linear de 10% de A a 60% de A durante 35 min, detecção de UV em 254 nm, taxa de fluxo 30 mL/min) fornecendo o composto puro 6 (324 mg, 71% de rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 2,30 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,2 (d, 1H),
13C RMN (DMSO-d6): 521,2, 121,9, 122,4, 124,3, 126,4, 128,7, 132,4, 135,1 , 137,3, 151,5, 153,7, 162,7, 169,8, 201,8 MS (El), m/e 316 (M+); p.f.: 154 a 156°C. EXEMPLO 4
Síntese de 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [1-(4-Cloro- benzoil)-5-metóxi-2-meti 1-1-H-indol-3-il]-acético (também mencionado como Composto XIX) Síntese de 4-carbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2- metil-indol-3-il]-acetato (5)
À solução de 1 (indometacina, 3 g, 8,38 mmols) em 60 mL de dimetilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (1,25 g, 9,22 mmols) e DCC (1.9 g, 9,22 mmols) com agitação a O0C durante 1h. À mistura de rea- ção foi adicionada 4-hidroxibenzamida (4, 1,72 g, 12,6 mmols) e agitada du- rante 1 h a O0C e 2 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso obtido desse modo foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com 5%de NaHCO3, com 10% de ácido cítrico e, en- tão, seca em MgSO4 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5), a partir desse, A-carbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)- 5-metóxi-2-metil-indol-3-il]-acetato (5) foi obtido (479 mg, 12% de rendimen- to).
Síntese de 4-tiocarbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi- 2-metil-indol-3-il]-acetato (6)
4-carbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3-il]- acetato, 5 (340 mg, 0,71 mmol) e reagente de Lawesson (287 mg, 0,71 mmol) foram dissolvidos em 15 ml de benzeno anidroso. A reação foi aque- cida a 60°C e agitada durante 4h. O solvente foi removido sob pressão redu- zida; o resíduo bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (diclorometa- no/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer 178 mg de composto bruto 6. O composto obtido foi purificado por RP-HPLC preparativa realizada por dois sistemas de solvente: A: 100% de acetonitrila em 0,1% de TFA1 B: 100% de H2O em 0,1% de TFA (gradiente linear de 10% de A a 80% de durante 30 min, detecção de UV em 254 nm, taxa de fluxo 30 mL/min) fornecendo o composto puro 6 (56 mg, 16% de rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 2,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 1 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (d, 2H),
13C RMN (DMSO-d6): δ 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,9, 112,0, 115,3, 121,7, 128,6, 129,4, 130,8, 131,2, 131,4, 134,0, 136,8, 137,1 , 139,7, 156,2, 157,9, 167,6, 169,8, 201,8
píônico 4-tiocarbamil-fenil (também mencionado como Composto XX)
MS (El), m/e 493 (M+); p.f.: 224 a 226°C.
EXEMPLO 5
20
Síntese de éster do ácido 2-(6-Metóxi-naftalen~2-il)-pro-
o
H3CO
I
Reagente de Lawesson/ Benzeno anidroso
S
Síntese de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-carba-
moilfenil (5)
25
À solução de 1 (naproxeno, 4 g, 17,4 mmols) em 80 ml de dime- tilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (2,59 g, 19,14 mmols) e DCC (2.59 g, 19,14 mmols) com agitação a O0C durante 1h. À mistura de reação foi adicionada 4-hidroxibenzamida (4, 3,58 g, 26,1 mmols) e agitada durante 1h a O0C e 2 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo ole- oso obtido desse modo foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com 5% de NaHCO3, com 10% de ácido cítrico e então seca em MgSC>4 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI/MeOH (9,5/0,5), a partir desse, 4-carbamoilfenil 2-(2-metoxinaftalen- 6-il)-propanoato (5) foi obtido (1,91 g, 32% de rendimento).
Síntese de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-tiocarba- moilfenila (6).
4-Carbamoilfenil 2-(2-metoxinaftalen-6-il)-propanoato, 5 (1,80 g, 4,34 mmols) e o reagente de Lawesson (1,75 g, 4,34 mmols) foram dissolvi- dos em 130 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 4h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (diclorometano/álcool metílico 9,75:0,25) para fornecer 2,9 g de composto bruto 6. O composto obtido foi purificado por uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5)) fornecendo o composto puro 6 (970 mg, 61% de rendimento).
1H RMN (DMSO-CI6): δ 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,24 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (s, 1H) 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,47 e 9,84 (s, 2H, NH2), 13C RMN (DMSO-de): δ 19,1 , 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 121,6,
126.6, 126,9, 128,0, 129,4, 129,9, 134,2, 135,6, 137,8, 153,4, 158,1 , 173,3,
199.7.
MS (El), m/e 366 (M+); p.f.: 196 a 198°C. EXEMPLO 6
Síntese de 2-(4-isobutilfenil)propanoato de4-tiocarbamoilfe-
nila À solução de 1 (ibuprofeno, 3,87 g, 18,8 mmols) em 80 mL de dimetilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (2,8 g, 20,7 mmols) e DCC (4,27 g, 20,7 mmols) com agitação a O0C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada 4-hidroxibenzamida (2, 3,9 g, 28 mmols) e agitada du- rante 1h a O0C e 2 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso obtido desse modo foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com 5% de NaHCO3, com 10% de ácido cítrico e en- tão seca em MgS04 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5), a partir desse, 2-(4-isobutilfenil) propanoato de 4- carbamoilfenila (3) foi obtido (2,48 g, 40% de rendimento).
Síntese de 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4- tiocarbamoilfenila (4)
2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-carbamoilfenila, 3 (2,48 g, 7,62 mmols) e o reagente de Lawesson (3,1 g, 7,62 mmols) foram dissolvidos em 130 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 4h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto obtido foi purificado por uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI2ZMeOH (9,5/0,5) fornecendo o composto puro 4 (1,45 g, 55% de rendimento).
1H RMN (DMSOd6): δ 0,84 (d, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 4,05 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) 7,88 (d, 2H), 9,49 e 9,87(s, 2H, NH2),
13C RMN (DMS0-d6): δ 19,2, 22,9, 30,3, 44,9, 121,6, 127,9, 129,5, 130,0, 137,8, 138,0, 140,8, 153,3, 173,3, 199,6, MS (El), m/e 341 (M+); m.p: 121 a 123°C. EXEMPLO 7
Síntese de propanoato de 4-tiocarbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-
fenila
Síntese de propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-
fenila (3).
À solução de 1 (cetoprofeno, 3 g, 11,8 mmols) em 80 ml de di- metilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (1,76 g, 13 mmols) e DCC (2.68 g, 13 mmols) com agitação a O0C durante 1 h. À mistura de rea- ção foi adicionada A-hidroxibenzamida (2, 2,43 g, 17,7 mmols) e agitada du- rante 1 h a O0C e 2 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso obtido desse modo foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com 5% de NaHCO3, com 10% de ácido cítrico e en- tão seca em MgSO4 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI/MeOH (9,5/0,5), a partir desse, propanoato de A-carbamoilfenil 2-(4- oxofenil)-fenila (3) foi obtido (1,84 g, 42% de rendimento).
Síntese de propanoato de 4-tiocarbamoilfenila 2-(4-oxofenil)-
fenila (4).
Propanoato de 4-carbamoilfenila 2-(4-oxofenil)-fenil (3) (1,84 g, 4,93 mmols) e o reagente de Lawesson (2 g, 4,93 mmols) foram dissolvidos em 100 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 60°C e agitada du- rante 4h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto obtido foi purificado por uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CbZMeOH (9,5/0,5) fornecendo o composto puro 4 (0,45 g, 23% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,53 (d, 3H), 4,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H),
7,54-7,73 (m, 9H), 7,90 (d, 2H), 9,51 e 9,88 (s, 2H, NH2),
13C RMN (DMSO-d6): δ 19,2, 44,9, 121,6, 129,3, 129,5, 129,8, 130,3, 132,6, 133,5, 137,6, 137,9, , 138,1 ,141,2, 153,3, 154,5, 156,1 , 163,8, 172,9, 199,6, MS (El), m/e 390 (M+);
m.p: 114-116°C. EXEMPLO 8
Síntese de propanoato de 4-tiocarbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4- fenil)fenil 32
20
-CH
DCC/HOBt
ι
Reagente de Lawesson/ Benzeno anidroso
Síntese de propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4- fenil)fenila (3)
À solução de 1 (flurbiprofeno, 2 g, 8,2 mmols) em 80 ml de dime- tilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (1,22 g, 9,02 mmols) e DCC (1,86 g, 9,02 mmols) com agitação a O0C durante 1h. À mistura de rea- ção foi adicionada 4-hidroxibenzamida (2, 1,7 g, 12,2 mmols) e agitada du- rante 1 h a O0C e 2 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso obtido desse modo foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com 5% de NaHCO3, com 10% de ácido cítrico e en- tão seca em MgSO4 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI/MeOH (9,5/0,5), a partir desse,, propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(3- fluoro, 4-fenil)fenila (3) foi obtido (1,09 g, 37% de rendimento).
Síntese de 2-(3-fluoro, 4-fenil)fenil propanoato de 4-tiocarba- moilfenila (4)
Propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4-fenil)fenil, 3 (1,09 g, 3 mmols) e o reagente de Lawesson (1,21 g, 3 mmols) foram dissolvidos em 70 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 60°C e agitada du- rante 4h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto obtido foi purificado por uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI/MeOH (9,5/0,5) fornecendo o composto puro 4 (0,35 g, 31% de rendimento).
1H RMN (DMSO-CI6): δ 1,55 (d, 3H), 4,21 (dd, 1H), 7,32-7,55 (m, 8H), 7,90 (d, 2H), 9,51 e 9,88 (s, 2H, NH2),
13C RMN (DMSO-d6): δ 19,1, 44,7, 1 15,9, 116,2, 121,7, 124,8, 128,6, 129,3, 129,4, 129,5, 131,7, 135,8, 137,7, 142,6, 153,7, 158,3, 163,5, 173,1, 199,6.
MS (El), m/e 380 (M+);
m.p: 142-144°C. EXEMPLO 9
Procedimento sintético geral de éster do ácido 4 ou 5-Amino- 2~hidróxi-benzóico 4-tiocarbamoil-fenil (B) (também mencionado como Composto XXVII) HiN
COOH di-tercbutil-dlcarbonato
trietilamina
ácido 4 ou 5-amino salicílico
HA1
OlBu
CXJOH
JJlA.
CII3Cl,
isobuteno HjSO4
COOiI
Boc
NH
4-OH-tiobenzamida
IiiX'
HOBt / DCC
10
Síntese de ácido 4 ou 5-terc-Butoxicarbonilamino-hidróxi- benzóico (1)
À solução de ácido 4 ou 5-amino salicílico (10,0 mmols) em 25 ml de dioxano e 12,5 mL de água, foram adicionados trietilamina (15,0 mmols) e di-ferc-butil-dicarbonato (15,0 mmols) com agitação a O0C durante 1/2 h. A mistura de reação foi mecanicamente agitada durante 24 h em tem- peratura ambiente. Após a evaporação do solvente, 3M de HCI (15 mL) fo- ram adicionados gota a gota ao resíduo. O precipitado é filtrado, lavado com água e seco. O resíduo foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI2ZMeOH (9/1), a partir desse, ácido 4 ou 5-terc-buto- xicarbonilamino-hidróxi-benzóico (1) foi obtido (80% de rendimento).
Síntese de ácido 4 ou 5-terc-Butoxicarbonilamino-2-terc- butóxi-benzóico (2) Ill
O composto (1) (12,0 mmols), conc. de H2SO4 (6,0 mmols), e DCM (100 mL) foram agitados sob gás isobutileno (5 psi) durante 6 h em temperatura ambiente. A solução foi lavada com 10% de NaHCO3 (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL), seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi dissol- vido em 1:1 MeOH/CCU (400 mL), lavado com água (300 mL), e então extra- ído com 1:1 MeOH/água (2 χ 200 mL). O extrato foi seco (Na2SO4) e evapo- rado em um sólido branco (2), que foi recristalizado por DCM/hexano (83% de rendimento).
Síntese de 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido 4 ou 5-Amino-
2-hidróxi-benzóico (8)
À solução de ácido 4 ou 5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi- benzóico (2) (3,0 mmols) em 50 mL de dimetilformamida, foram adicionados hidroxibenzotriazol (3,3 mmols) e DCC (3,3 mmols) com agitação a O0C du- rante 1 h. À mistura de reação, foi adicionada 4-hidróxi-tiobenzamida (3,0 mmols) e mecanicamente agitada durante 3 h a O0C e 72 h em temperatura ambiente. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida pa- ra remover o solvente. O resíduo oleoso obtido desse modo foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Mg- SO4 anidroso, filtrada e o solvente evaporado. O intermediário bruto (7) foi tratado com uma solução de 40% de TFA em CH2CI2. Após 2 h o solvente foi removido para obter o composto (8) como um resíduo bruto. O resíduo foi carregado em uma coluna aberta de sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (8/2), a partir desse, A-tiocarbamoil-fenil éster do ácido 4 ou 5-Amino-2- hidróxi-benzóico (8), o composto da Fórmula XXVII, foi obtido (48% de ren- dimento). EXEMPLO 10
Síntese de tiocarbamoilbenzoato de trímebutina Preparação de benzoato de ácido 3,4,5-trimetoxibenzóico 2-
(dimetilamino)-2-fenilbutil éster 4-tiocarbamoil (Tiocarbamoilbenzoato de tri- mebutina)
S
I
Ill
A uma mistura de ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico (0,1 mol) e trímebutina (0,1 mol), foram adicionados água (200 mL) e álcool etílico (20 ml) e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente até clare- ar. Então, a solução foi congelada e Iiofilizada para fornecer um sal desejado (rendimento quantitativo).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,60 (t, 3H), 1,45-1,75 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,90-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 9H), 3,95 (m, 1H), 4,73 (dd, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,46 (d, 2H) 7,93 (dd, 4H), 9,65 (bs, 1H, NH), 10,05 (bs, 1H, NH),
13C-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07, 28,9, 56,5, 60,8, 64,5, 65,7, 107,1, 125,3, 127,4, 128,1, 128,6, 129,5, 129,7, 132,3, 141,8, 142,5, 148,5, 153,4, 154,8, 165,9, 169,4, 172,5, 188,6,
p.f. 66 a 68°C (dec).
Síntese de ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico
O composto foi sintetizado de acordo com um procedimento já registrado na literatura (Fairful, E. S., Lowe J. L., Peak D. A. J. Chem. Soe. Ácido 4-(Tiocarbamoil) benzóico (2)
3 g de ácido 4-cianobenzóico 1 (20,4 mmols) foram dissolvidos em 40 ml de piridina e 2,1 ml de trietilamina (20,4 mmols) foram adicionados. Sulfeto de hidrogênio seco foi passado através da solução em um vapor constante durante 4h. A mistura foi então despejada em água e o sólido co- letado por filtração. A recristalização de éter de petróleo forneceu 2,51 g do composto puro 2 (68% de rendimento).
MS (ESI), m/e 182,2 (M+).
1H RMN (DMSOd6): δ 7,92 (dd, 4H), 9,68 (s, 1 Η, NH), 10,12 (s, 1 Η, NH), 13,25 (s, 1 Η, OH),
13C RMN (DMSOd6): δ 127,3, 129, 6, 132,0, 148,5, 169,4, 188,6
p.f. 296-298°C (dec.) EXEMPLO 11
Síntese de 2-{2-[8-(2,2-dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8, 8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro-piran-4-il éster 4-tiocarba- moil-fenil do ácido succínico (3) (também mencionado como Composto 0 I 2
reagente de Lawesson/ Benzeno
Síntese de 4-carbamoil-fenil éster 2-{2-[8-(2,2-dimetil butiri- lóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8,8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro- piran-4-il éster do ácido succínico (2)
1 2
Uma solução de 420 mg (0,001 mol) de sinvastatina (1) em 3 ml de diclorometano foi tratada com 110 mg de anidrido succínico e 10 mg de DMAP. Após 36 h, 210 mg (0,001 mol) de EDCI e 170 mg (0,0012 mol) de 4- hidróxi-benzamida foram adicionados sob agitação. Após 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resí- duo bruto foi purificado por coluna de sílica-gel e eluído com diclorometa- no/álcool metílico (9,5/0,5) para produzir o composto 2 como um sólido bran- co (350 mg; 55% de rendimento).
1,53 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,27 (m, 5H), 2,52 (d, 2H), 2,62 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,50 (bt, 1 H), 5,77(dd, 1H), 5,96 (d, 1H); 7,08 (d, 2H), 7,87(d, 2H), 7,94 (bs, 2H),
Síntese de 2-{2-[8-(2,2-dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8, 8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro-piran-4-il éster 4-tiocarba- moil-fenil éster do ácido succínico (3)
4-carbamoil-fenil éster 2-{2-[8-(2,2-dimetii-butirilóxi)-2,6-dimetil- 1,2,6,7,8,8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro-piran-4-il éster do á- cido succínico (2) (0,35 g, 0,000548 mol) e o reagente de Lawesson (0,221 g, 0,000548 mol) foram dissolvidos em 30 ml de benzeno anidroso. A reação foi aquecida a 50°C e agitada durante 6h. O solvente foi removido sob pres- são reduzida, o resíduo bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (dicloro- metano/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer 35 mg do composto puro 3 (10 % de rendimento).
MS (El), m/e 654 (M+),
1H RMN (DMSO) δ 0,831 (m, 6H, 2-Me), 1,075 (m, 9H, 3-Me), 1,53 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,27 (m, 5H), 2,52(d, 2H), 2,62 (d, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,50 (bt, 1H), 5,77(dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,9(d, 2H), 9,48 (s, 1H), 9,86 (s, 1H)
Teste de Compostos EXEMPLO 12
5
MS (El), m/e 638 (M+);
1H RMN (DMSO) δ 0,831 (m, 6H, 2-Me), 1,075 (m, 9H, 3-Me)
■A Comparação de índice de Atividade de Doença e Atividade de MPO de ácido 5-Amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzói- co
Um modelo animal experimental padrão de colite induzida por administração intracolônica de ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) em camundongos é usado no seguinte exemplo. Uma descrição detalhada desse modelo foi publicada (Santucci et al. (2003) Gastroenterology 124:1381-94) e está incorporada aqui a título de referência. Brevemente, camundongos Balb/c de 6 a 8 semanas de idade foram administrados com TNBS de forma intracolônica em uma dose de 1,5 mg em 0,1 ml de 30% de etanol. Os camundongos foram randomizados nos vários grupos de trata- mento (n=6 por grupo). Começando uma hora depois e continuando a cada 12 h durante 5 dias, os camundongos foram tratados oralmente com o veícu- lo (1% de carboximetilcelulose (CMC)), 5-ASA (mesalamina) sozinha (100 mg/kg), 4-hidroxitiobenzamida (mencionada nas figuras como 4-HTB) (100 mg/kg), ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (100 mg/kg) (mencionado mais adiante nesse documento como Composto XXVII) e doses equimolares de mesalamina (50 mg/kg) e (4-HTB) (50 mg/kg). *p<0,05 versus o grupo tratado com veículo. Cada grupo consistia em pelo menos 5 ratos.
Os camundongos foram avaliados (de forma cega) no último dia do estudo pela presença de diarréia e sangue oculto nas fezes, e seus pe- sos corporais foram medidos. Um "índice de atividade de doença" foi calcu- lado com base nesses dados (escala de 0 a 4, como as descrito no relatório citado acima). Após o sacrifício, uma amostra do cólon foi removida para medida de atividade da mieloperoxidase (MPO), como um marcador de infil- tração granulocítica. Todos os resultados foram comparados com aqueles obtidos com camundongos saudáveis também.
A figura 1 mostra que o Composto XXVII é quase três vezes mais eficaz do que mesalamina sozinha, 4-HTB sozinho ou uma mistura de mesalamina e 4-HTB na redução de sintomas da doença. Ademais, a figura 2 mostra que o Composto XXVII reduziu significativamente a inflamação co- mo indicado pela redução em infiltração granulocítica (atividade de MPO re- duzida). EXEMPLO 13
Comparação dos Efeitos de ácido 5-Amino-2-(4-tiocar- bamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico versus Mesalamina em um Modelo Murino de Percepção de Dor Visceral
Um modelo murino de percepção de dor visceral, um modelo pré-clínico de síndrome do intestino irritável, foi usado no seguinte exemplo. Os ratos (macho, Wistar, 200 a 250 g, obtidos de Charles River, Monza, Itá- lia), foram acomodados em gaiolas de plástico e mantidos sob condições controladas com ciclo de 12 horas no claro/escuro com as luzes ligadas às 7.00 AM. Água da torneira e comida de laboratório padrão estavam livremen- te disponíveis. Antes dos experimentos, os ratos foram individualmente trei- nados ao passar 2 a 3 horas por dia em uma gaiola de plexiglass durante 2 a 3 dias. Permite-se que esses se ajustem a um ambiente com restrição de movimento. O alimento foi retido durante 12 horas antes de o registro de dis- tensão colorretal (CRD) ser realizado. Os experimentos foram realizados em ratos acordados e foram conduzidos de forma cega, pois o observador não estava ciente da identidade do fármaco administrado em cada animal.
No dia do teste, os ratos foram sedados com inalação de éter e um balão de látex com 2 cm de comprimento foi inserido de forma intrarretal 2 cm da margem anal e fixado na base da cauda. O balão foi conectado atra- vés de uma cânula de cano duplo a um transdutor de pressão para monitorar continuamente a pressão retal por um computador (PowerLab PC, A. D. Ins- truments, Milford, MA, USA) e a uma seringa para inflação/deflação do balão. Os ratos foram então acomodados em uma gaiola pequena (20 χ 8 χ 8 cm) sobre uma plataforma de Plexiglas® elevada e permitidos para despertar e se adaptar durante 1 hora. Após o retorno da sedação, os animais se submete- ram ao procedimento de CRD e as respostas comportamentais foram testa- das. Na noite antes dos experimentos, os balões foram inflados e deixados durante s noite para o látex esticar e os balões se tornarem compatíveis.
CRD de 20 segundos, realizada a cada 5 minutos, foi aplicada no incremento de 0,4 ml partindo de 0,4 ml até 1,6 ml de água. Para realizar uma medida precisa dos parâmetros colônicos e percepção, as distensões foram repetidas duas vezes para cada intensidade e os dados de cada ani- mal foram calculados para análise. Cada animal foi submetido a um conjunto duplo de CRD.
Vinte minutos após a primeira seqüência de CRD (0,4 ml a 1,6 ml de água), os fármacos foram administrados de forma intraperitonial (i.p.) e um segundo conjunto de CRD foi realizado. As respostas comportamentais durante o primeiro e o segundo conjunto de CRD foram avaliadas e compa- radas.
A resposta comportamental à CRD foi avaliada ao medir o refle- xo de retirada abdominal (AWR) utilizando um índice semiquantitativo (1). O AWR é um reflexo motor involuntário similar ao reflexo visceromotor, porém possui a ótima vantagem que, ao contrário do último, não requer cirurgia ab- dominal para implantar eletrodos de registro e arames na parede do músculo abdominal que causa sensibilização adicional (veja Ness, TJ. and Gebhart, G. F. (1990) Pain 41:167-234, incorporado aqui a título de referência).
A medida do AWR consiste em observação visual da resposta animal à CRD classificada pelo observador e a tarefa de um índice de AWR de acordo com o índice comportamental como anteriormente descrito em Al- Chaer, E. D. et al. (2000) Gastroenterology 19: 1276-85, incorporado aqui a título de referência, em que índice 0 corresponde a nenhuma resposta à CRD, índice 1 corresponde a um curto movimento de cabeça no começo do estímu- lo seguido por imobilidade, índice 2 corresponde a uma leve contração de músculos abdominais embora os ratos não tirem o abdômen da platforma, índice 3 corresponde a uma forte contração dos músculos abdominais com o levantamento do abdômen da plataforma, e índice 4 corresponde a uma con- tração severa do músculo abdominal manifestada pelo arqueamento do cor- po e o levantamento do abdômen e das estruturas pélvicas e testículos.
Um modelo de rato de percepção de dor visceral como descrito acima foi usado para comparar os índices de percepção de dor de ácido 5- amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII) com ou sem glibenclamida, um inibidor de canais de K+ sensíveis ao ATP (Katp)·
A figura 3 mostra o índice de percepção de dor em resposta a 0,8 ml de distensão colorretal em grupos de ratos (pelo menos 5 por grupo) tratados com veículo, mesalamina (100 mg/kg), e Composto XXVII (100 mg/kg). O Composto XXVII reduziu significativamente a percepção de dor (*p<0,05 versus o grupo tratado com veículo), enquanto a mesalamina não apresentou efeito significativo. A redução de percepção de dor pelo Compos- to XXVII foi revertida pelo pré-tratamento com glibenclamida (10 mg/kg i.p. min antes), enquanto o pré-tratamento com glibenclamida não afetou a percepção de dor nos grupos tratados com veículo ou mesalamina, sugerin- do que a atividade antinociceptiva do Composto XXVII pode ser mediada por canais K+ sensíveis ao ATP (KAtp). A figura 4 mostra que a 4-hidro- xitiobenzamida (4-HTB) sozinha (100 mg/kg) não apresentou efeito significa- tivo sobre a percepção de dor. EXEMPLO 14
Efeito de ácido 5-Amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarboniló- xi)-benzóico sobre Aderência Leucocitica ao Endotélio Vascularln Vivo
A aderência leucocítica foi estudada utilizando microscopia intra- vital, como descrito anteriormente em detalhes (Walace et al., (1993) Am. J. Fisiol. 265: 993- 998, incorporado aqui a título de referência). Os ratos foram anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.) e incisões com caute- rização foram feitas ao longo da região abdominal. Uma traqueotomia foi realizada para facilitar a respiração. Os ratos foram colocados na posição supina, e um segmento do mesentério foi exteriorizado através da incisão abdominal. O mesentério foi cuidadosamente colocado sobre um suporte de visualização opticamente transparente que permitia a transiluminação de um segmento de 2-cm2 de tecido. Todo o tecido exposto foi coberto com gaze embebida em solução salina para reduzir a desidratação. A temperatura do suporte foi mantida a 37°C e o mesentério foi superfundido com solução sa- lina aquecida tamponada com bicarbonato (f 7,4). Um microscópio intravital (Nikon L25/0,35) e um óculo a χ 10 foram usados para observar a microcir- culação mesentérica. Vênulas pós-capilares com diâmetros que variam de a 40 μηι foram selecionadas para o estudo. Uma câmera de vídeo monta- da sobre o microscópio (Panasonic® digital 5000) projeta a imagem para um monitor, e as imagens foram gravadas para análise de reprodução utilizando um videocassete. As imagens da microcirculação mesentérica foram gravadas minutos antes da administração de aspirina (linha de base), no momento da administração de aspirina (tempo 0-5) e a cada 15 minutos durante 60 minu- tos. A aderência leucocítica foi cegamente quantificada a partir das imagens filmadas dos vasos feitas durante períodos de 5 min conforme o número de leucócitos que permaneceram imóveis ao longo da parede do vaso durante s ou mais (expressos por comprimento de vênula de 100 μιτι). Os grupos de ratos (pelo menos 5 em cada) foram pré-tratados com ácido 5-Amino-2- (4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII) (100 mg/kg), imesalamina (50 mg/kg), ou veículo 60 min antes da administração de aspi- rina (ou veículo). Esses fármacos foram administrados de forma intragástri- ca. Em alguns experimentos, os ratos foram tratados com glibenclamida (10 mg/kg i.p.) ou veículo 30 min antes da administração desses compostos.
A figura 5 mostra a aderência leucocítica durante o período de tempo final do experimento (60 a 65 minutos). Este gráfico ilustra a capaci- dade de o Composto XXVII suprimir a aderência leucocítica induzida pela aspirina, e a capacidade de o pré-tratamento com glibenclamida reverter es- se efeito inibidor sobre a aderência leucocítica. EXEMPLO 15
Geração de H2S por ácido 5-AminO'2-(4-tiocarbamoil-feno- xicarbonilóxi)-benzóico
O ácido 5-Amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico (Composto XXVII) foi tratado para a geração de H2S sob três condições dife- rentes. As concentrações de H2S que foram geradas dentro de 1 hora a par- tir de concentrações de 1 mM de L-cisteína, 4-HBT (4-hidroxitiobenzamida) e ácido 5-amino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilóxi)-benzóico foram medidas. A liberação de H2S foi testada sob três condições: (i) quando o composto estiver em um tampão, (ii) quando o composto estiver em um homogenato de fígado, e (iii) quando o composto estiver no homogenato de fígado junta- mente com um inibidor de cistationina γ-liase (PAG = DL-propargilglicina; 2 mM). Os resultados são mostrados na figura 6. *p<0,05 comparado com a liberação do grupo de veículo. ψ>ρ>0,05 versus o grupo "homogenato" cor- respondente. A capacidade enzimática para a produção de H2S foi determi- nada utilizando o mesmo reator, como anteriormente descrito (Khan et al. (1980) Microchem J. 25: 388-395, incorporado aqui a título de referência). Dois ml de uma mistura de reação de análise foram introduzidos no reator. A mistura continha 1 mM de L-cisteína (ou composto), 2 mM de 5'-fosfato piri- doxal, 100 mM de tampão fosfato de potássio (f =7,4). Um fluxo constante de nitrogênio foi passado através da mistura por meio de um capilar de entrada de gás. As reações foram iniciadas ao transferir os tubos do banho de gelo para um banho de água a 37°C. O fluxo de nitrogênio conduziu o sulfeto áci- do no segundo reator que contém 4ml de solução tampão de sulfeto antioxi- dante (SAOB)1 que consiste em 2M de KOH, 1M de ácido salicílico e 0,22M de ácido ascórbico em f 12,8[5]. Após a incubação a 37°C durante 90 minu- tos, 1 ml de 10% de solução de ácido tricloroacético foi adicionado à mistura para parar a reação. O H2S restante na mistura foi conduzido através do flu- xo de nitrogênio por mais 60 minutos de incubação a 37°C. A concentração de sulfeto em solução SAOB foi medida com um eletrodo sensível a sulfeto (eletrodo Modelo 9616 S2 Ag+, Orion Research, Beverly, MA, USA). Para estudos em que os compostos de teste são incubados em homogenato de fígado, 100 a 150mg de fígados de rato isolado foram homogeneizados em 1 ml de extrator de proteína T-PER gelado. Os homogenatos foram adiciona- dos à mistura de reação a uma concentração de 10% (peso/vol). 2mM de DL-propargilglicina foram incubados com homogenatos de fígado durante 5min a 37°C antes da reação de enzima. Khan, S. U. Morris, G. F. e Hidiro- glou, M. (1980) Rapid estimation of sulfide in rumen and blood with a sulfide- specific ion electrode. Microchem J. 25:388-395, incorporado aqui a título de referência.
Os resultados mostrados na figura 6 sugerem que o Composto XXVII possui as seguintes características distintas:
1. O Composto XXVII libera H2S espontaneamente (em tampão), isto é desejável para um efeito tópico no intestino. 4-HTB e L-cisteína não liberam significativamente H2S quando incubadas apenas em tampão;
2. A liberação de H2S é maior na presença de tecido;
3. A liberação de H2S do Composto XXVII ocorre independente da atividade das duas enzimas principais para a síntese endógena de H2S (cistationina β-sintase e cistationina-y-liase). Isso é demonstrado pela ausên- cia de efeito de um inibidor daquelas enzimas (PAG; DL-propargilglicina), sobre a geração de H2S do Composto XXVII. Em contrapartida, a liberação de H2S de L-cisteína é apreciavelmente inibida por PAG;
4. A concentração de H2S produzida a partir do Composto XXVII está na faixa de 10 a 20 uM quando 1 mM do composto for usado.
As concentrações de até 5 mM de mesalamina podem ser medi- das no lúmen colônico após os pacientes tomarem as doses normais desse fármaco (Dig. Dis. Sei. 1989; 34: 573-578). As concentrações endógenas de H2S podem ser até 160 μΜ {Antioxid. Redox Signal. 2003; 5, 493-501). O composto XXVII libera H2S em concentrações dentro da faixa fisiológica, com isso, minimiza as chances de toxicidade relacionada a HaS. EXEMPLO 16
Comparação dos Efeitos de Tiocarbamoilbenzoato de Tri- mebutina versus Trimebutina Sozinha e Tiocarbamoilbenzoato Sozinha, em um Modelo Murino de Percepção de Dor Visceral
Os experimentos foram realizados como descrito no Exemplo 13, exceto pelo fato de que os grupos de 5 ratos cada foram tratados com veículo, maleato de trimebutina (10 mg/kg), ou com doses equimolares de tiocarbamoilbenzoato de trimebutina (Composto III) ou tiocarbamolibenzoato sozinho.
As figuras 7(a) e 7(b) mostram que tiocarbamoilbenzoato de tri- mebutina é mais eficaz do que maleato de trimebutina ou tiocarbamoilben- zoato na redução de dor visceral em resposta à distensão colorretal.
Assim, o tiocarbamoilbenzoato de trimebutina é útil no tratamen- to de dor abdominal associada com várias condições inflamatórias do trato alimentar, bem como distúrbios gastrointestinais funcionais, tais como, sín- drome do intestino irritável, dispepsia, etc., que são caracterizadas por noci- cepção visceral aumentada (com ou sem inflamação concomitante). EXEMPLO 17
Segurança Gastrointestinal dos Compostos de NSAID da Presente Invenção
O derivado de diclofenaco, éster do ácido [2-(2,6-dicloro- fenilamino)-fenil]-acético 4-tiocarbamoil-fenil, da presente invenção, também mencionado como Composto XVIII foi avaliado por sua segurança gastroin- testinal em ratos.
Em particular, o dano gástrico, síntese gástrica de PGE2, ulcera-
ção do intestino delgado e hematócrito foram medidos.
Os ratos machos Wistar que pesam 175 a 200 g jejuaram duran- te 18 h antes da administração oral de 1% de carboximetilcelulose (veículo; 0,2 ml) sozinha, ou um dos seguintes dissolvidos nesse veículo: diclofenaco (20 mg/kg), éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético 4-tiocar- bamoil-fenil (Composto (27,3 mg/kg), 4-hidroxitiobenzamida (TBZ) (7,3 mg/ kg) ou diclofenaco mais TBZ. A dose de Composto XVII é equimolar a uma dose de 20 mg/kg de diclofenaco. Similarmente, a dose de TBZ é equimolar à dose de Composto XVII. Havia 5 ratos em cada grupo. Três horas após a administração
dos compostos de teste, os ratos foram submetidos à eutanásia e a exten- são do dano hemorrágico gástrico foi medida de forma cega (em mm). Um "índice de dano gástrico" foi produzido ao somar os comprimentos de todas as lesões em um estômago. Primeiro com referência à figura 8, nenhum da- no gástrico foi observado nos grupos tratados com o "veículo" ou "Composto XVII". O Composto XVII produziu significativamente menos dano gástrico do que o diclofenaco. Ademais, um efeito poupador gástrico não foi observado se a porção de NSAID (diclofenaco) e TBZ for administrada separadamente, porém ao mesmo tempo. Essas observações foram confirmadas por avaliação histológica
cega subsequente. As amostras (100 a 200) de tecido gástrico foram corta- das para a medida de síntese de prostaglandina E2 (PGE2), como anterior- mente descrito em detalhes (Walace et al., Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal to- xicity. Gastroenterology 1998; 115: 101-109, incorporado aqui a título de re- ferência). Brevemente, as amostras de tecido foram cortadas com tesouras durante 30 min, então colocadas em 1 ml de tampão fosfato de sódio (f 7,4) e colocadas em um banho de água de agitação (37°C) durante 20 min. Ime- diatamente após isso, as amostras foram centrifugadas durante 1 min em 9.000 g e o sobrenadante foi imediatamente congelado a -80°C para medida subsequente de concentração de PGE2 utilizando um ELISA específico (Wa- lace et al., 1998).
Com referência à figura 9, pode ser observado que o diclofenaco (com ou sem administração concomitante de TBZ) e o Composto XVII redu- ziram significativamente a quantidade de síntese gástrica de PGE2, indican- do a inibição de COX-1 e/ou COX-2. TBZ sozinha não reduzir a síntese gás- trica de PGE2 quando comparada com o veículo. Assim, a ausência de dano gástrico em ratos tratados com o Composto XVII como mostrado na figura 1 não foi atribuível a uma alteração na capacidade de esses fármacos suprimir a síntese gástrica da prostaglandina. A supressão de síntese gástrica de PGE2 estava quase completa com esses fármacos, e com uma dose equi- molar de diclofenaco.
A figura 10 mostra que o derivado de naproxeno da presente invenção, 4-tiocarbamil-fenil éster do ácido 2-(6-Metóxi-naftalen-2-il)-propiô- nico (Composto XX), extraiu o dano menos significativamente do que o pró- prio naproxeno. Esses experimentos foram realizados exatamente da manei- ra mostrada na figura 8. Naproxeno e o Composto XX foram administrados oralmente em uma dose de 60 pmol/kg, e o dano gástrico foi avaliado de forma cega 3 horas depois. O dano gástrico não foi detectável em nenhum dos ratos tratados com o Composto XX. Cada grupo consistia em 5 ratos. Essas observações foram confirmadas por avaliação histológica cega e sub- sequente.
A inibição de COX-1 também foi medida utilizando os mesmos ratos. Imediatamente após coletar os exsudatos da bolsa, 1 ml de sangue foi retirado da veia cava inferior de cada rato e foi colocado em um tubo de vi- dro e permitido para coagular durante 45 min, como anteriormente descrito (Walace et al., Gastroenterology 1998). As amostras foram então centrifuga- das durante 3 min em 9.000 g e o sobrenadante foi congelado a -80°C para medida subsequente de concentrações de tromboxano B2 utilizando um E- LISA específico. Como mostrado na figura 11, naproxeno e o Composto XX inibiram significativamente (*p<0,05) a atividade de COX-1 como comparado com o grupo tratado com veículo. EXEMPLO 18
Inibição de Ciclooxigenase-2 (COX-2) e Ciclooxigenase-1 (COX-1) por 4-tiocarbamoil'fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilami- no) fenil]-acético
A inibição de COX-2 in vivo foi determinada utilizando uma ver- são modificada de um modelo anteriormente descrito (Walace et al., Limited anti-inflammatory efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition in carrageenan- airpouch inflammation. Br J Farmacol 1999; 126:1200-1204, incorporado a- qui a título de referência). Brevemente, uma "bolsa" subcutânea é criada por injeções repetidas de ar durante diversos dias. Uma vez estabelecida, a in- flamação na bolsa pode ser induzida pela injeção de 1 mL de 1% de zimo- sano. Isso induz um grande aumento em prostaglandina (PGE2) dentro da bolsa, essa foi mostrada para ser derivada quase exclusivamente de COX-2. Os grupos de 5 ratos cada foram oralmente tratados, 30 min antes da inje- ção de carragenina, com veículo (1% de carboximetilcelulose), diclofenaco (3 mg/kg) ou A-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenilj-acético, Composto XVII, (4,1 mg/kg). Outro grupo de 5 ratos foi tratado com o veículo, porém recebeu uma injeção de 0,9% solução salina estéril na bolsa em vez de zimosano.
Como pode ser observado na figura 12, o pré-tratamento com diclofenaco ou o Composto XVII reduziu apreciavelmente as concentrações de PGE2 dentro da bolsa que foram produzidas em resposta à injeção de zimosano. *p<0,05 versus o grupo tratado com veículo + zimosano. Esses resultados indicam que ambos os compostos inibiram significativamente C0X-2. Em contrapartida, TBZ sozinha não afetou significativamente a ativi- dade de COX-2.
A inibição de COX-1 também foi medida utilizando os mesmos ratos, utilizando o mesmo método descrito na figura 11. Como mostrado na figura 13, diclofenaco e o Composto XVII inibiram a síntese de tromboxano no sangue total, isso ocorre através de COX-1, em mais de 80%. Em contra- partida, TBZ não afetou significativamente a atividade de COX-1. EXEMPLO 19
Efeitos de Derivados de NSAID sobre Atividade de COX-1 e COX-2 de Dano Gástrico In Vivo
Os efeitos anti-inflamatórios (inibição de COX-2 e COX-1) e se- gurança gástrica de inúmeros compostos foram comparados utilizando os testes descritos acima. Os resultados estão resumidos na Tabela 1. Todos os NSAIDs de origem causaram dano gástrico significativo. Entretanto, os derivados de TBZ da presente invenção mostraram segurança gástrica a- primorada comparados com os fármacos de origem. Também pode ser ob- servado a partir da Tabela 1 que os derivados de TBZ tanto mantiveram co- mo realmente aumentaram sua capacidade de inibir COX-1 e/ou COX-2 quando comparados com o fármaco de origem. TABELA 1
Efeitos de Derivados de NSAID sobre Atividade COX-1 e COX-2 de Dano Gástrico In Vivo
Composto NSAID Moiety Dose Dano Inibição de Inibição de Gástrico COX-1 COX-2 XVII Diclofenaco 30 I XX Naproxeno 60 4 T XIX Indometacina 30 i Definições f: aumento estatisticamente significativo versus o fármaco de origem (p<0,05) J.: redução estatisticamente significativa versus o fármaco de origem (p<0,05) <-+: nenhuma alteração significativa versus o fármaco de origem
EXEMPLO 20
Efeito de Derivados de NSAID sobre Inflamação
Os efeitos anti-inflamatórios de 4-tiocarbamoil-fenil éster do áci-
do [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (Composto XVII) com aqueles de diclofenaco foram avaliados utilizando o modelo de edema de pata traseira induzido por carragenina como anteriormente descrito em Walace et al., Gastroenterology 1998. Os ratos machos Wistar que pesam 175 a 200 g fo- ram administrados oralmente com os compostos de teste 30 min antes da injeção subplantar de 100 ul de 1% de carragenina do tipo lambda. O vo- lume de pata medido utilizando um hidropletismômetro Ugo Basile antes da injeção de carragenina e em intervalos de 1h depois durante 5 h. Cada grupo, que consistia em 5 ratos, foi tratado com diclofenaco em doses de 1, 3 ou 10 mg/kg ou com o Composto XVII em doses equimolares ao diclofe- naco em 3 mg/kg.
Como mostrado na figura 14, o diclofenaco reduziu de forma do- se-dependente o edema da pata induzido por injeção subplantar de carrage- nina. O Composto XVII, administrado em uma dose equimolar ao diclofenaco em 3 mg/kg, reduziu o edema de pata em um maior grau. De fato, o efeito do Composto XVII sobre o edema de pata foi comparável com o efeito de diclo- fenaco em uma dose de 10 mg/kg.
Devido ao fato de o Composto XVII suprimir a síntese de prosta- glandina ao mesmo grau do diclofenaco, a atividade aumentada dos novos compostos da invenção no modelo de edema de pata está mais provavel- mente relacionado a outro atributo do composto. Foi anteriormente demons- trado que os doadores de sulfeto de hidrogênio podem reduzir significativa- mente o edema de pata induzido por carragenina no rato (Zanardo et al., Hydrogen sulfide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflam- mation. FASEB J 2006; 20: 21 18-2120, incorporado aqui a título de referên- cia), então, sem se ater à teoria, é provável que a liberação de H2S do Com- posto XVII considere os efeitos anti-inflamatórios aumentados em compara- ção com diclofenaco.
Sem se ater à teoria, é possível que alguma atividade adicional dos compostos dessa invenção em modelos de inflamação possa ser atribu- ível para inibição aumentada de atividade de COX-2. Os efeitos do veículo, naproxeno e 4-tiocarbamil-fenil éster do ácido 2-(6-Metóxi-naftalen-2-il)- propiônico (Composto XX) foram comparados no modelo de bolsa de ar do rato (como descrito na figura 12). Cada grupo consistia em 5 ratos. O Napro- xeno e o Composto XX foram administrados em uma dose de 60 μι-nols/kg. Como mostrado na figura 15, tanto o naproxeno como o Composto XX su- primiram significativamente a atividade de COX-2 comparados com o grupo tratado com veículo (*p<0,05, **p<0,01 ).
Sem se ater à teoria, também é possível que alguma atividade adicional dos derivados de NSAID dessa invenção em modelos de inflama- ção possa ser atribuível à inibição aumentada de atividade de COX-1. Os efeitos de veículo, indometacina e 4-tiocarbamoil-fenil éster do ácido [1-(4- Cloro-benzoil)-5-metóxi-2-metil-1-H-indol-3-il]-acético (Composto XIX), foram comparados por seus efeitos sobre a síntese total de tromboxano B2 no sangue humano in vitro. Alíquotas (0,5 ml) de sangue de voluntários huma- nos saudáveis foram adicionadas aos tubos de vidro que contêm 10 uL de metanol sozinho, ou um dos fármacos de teste preparados de modo que a concentração final seja 0,1, 0,3, 1 ou 3 μΜ. Os tubos foram colocados em banho de água (37°C) com agitação suave durante 45 min, após isso esses foram centrifugados (1,000 xg) durante 10 minutos. A concentração de trom- boxano B2 em cada amostra foi então determinada utilizando um ELISA es- pecífico, como nos estudos mostrados na figura 11. Como mostrado na figu- ra 16, tanto a indometacina como o Composto XIX produziram uma inibição dependente de concentração de atividade de COX-1 comparados com o grupo tratado com veículo. Entretanto, em concentrações de 1 e 3 μΜ, o Composto XIXI produziu uma inibição significativamente maior (*p<0,05) de atividade de COX-1 do que aquela produzida por indometacina. EXEMPLO 21
Aderência Leucocitica ao Endotélio Vascular de Derivados de NSAID da Presente Invenção
A aderência leucocítica ao endotélio vascular é um evento pre- coce em reações inflamatórias e contribui para a formação de coágulos san- güíneos. Os doadores de sulfeto de hidrogênio mostraram reduzir a aderên- cia leucocítica induzida por aspirina ou pelo tripeptídeo pró-inflamatório, f- MLP (Zanardo et al„ FASEB J 2006; 20: 2118-2120). Os efeitos de diversos derivados de NSAIDs da presente invenção sobre a aderência leucocítica foram avaliados utilizando microscopia intravital no rato, como descrito em detalhes por Zanardo et al. FASEB J 2006; 20: 2118-2120.
Brevemente, as vênulas mesentéricas pós-capilares em ratos anestesiados são examinadas sob um microscópio. Após um período de re- gistro basal de 5 min, um dos compostos de teste listados na Tabela 2 abai- xo foi administrado de forma intragástrica em uma dose de 30 μηιοΙβ/Ι^, com a exceção de naproxeno e 4-tiocarbamil-fenil éster do ácido 2-(6-Metóxi- naftalen-2-il)-propiônico (Composto XX), que foram administrados em uma dose de 60 μΐ-nols/kg. Todos os compostos de teste foram preparados em um veículo de 1% de carboximetilcelulose. As alterações em aderência Ieu- cocítia dentro da vênula foram registradas com uma câmera de vídeo fixada ao microscópio, e a quantificação dos números de leucócitos aderentes foi realizada de forma cega através da avaliação das imagens filmadas. Cada grupo consistia em 5 ratos machos Wistar que pesam 150 a 175 g. Um Ieu- cócito foi considerado "aderente" se esse permanecer imóvel durante 30 se- gundos ou mais (os resultados abaixo são expressos como a média ± SEM). No final do experimento o estômago foi aberto e examinado para a presença de dano gástrico, sob um estereomicroscópio. TABELA 2
Aderência Leucocítica ao Endotélio Vascular
Composto testado Número de Leucócitos aderentes (por comprimento de vaso de 100 μηι) Porcentagem de Incidên- cia de Dano Gástrico Veículo (1%) 2,0 ±0,2 0 Aspirina 7,1 ±0,4* 80 Composto XVI 2,3 ±0,3 0 Diclofenaco 8,6 ± 0,6* 100 Composto XVII 2,8 ±0,5 20 Lumiracoxib 9,3 ± 1,0* 0 Composto XVIII 2,3 ±0,4 0 Indometaeina 14,4 ±0,7* 100 Composto XIX 3,0 ±0,4 0 Naproxeno 10,2 ±0,4* 100 Composto XX 2,3 ±0,5 0
*p<0,05 versus o grupo tratado com veículo (ANOVA and Dunnett's Multiple Comparison Test).
Pode ser observado a partir da Tabela 2 que o derivado de TBZ de aspirina, Composto XVI, da presente invenção, reduziu significativamente o número de leucócitos aderentes por comprimento de vaso de 100 μητι comparado com a aspirina sozinha. Ademais, o Composto XVI reduziu signi- ficativamente a porcentagem de incidência de dano gástrico comparado com a aspirina sozinha. Similarmente, a Tabela 2 mostra adicionalmente que o derivado de TBZ de diclofenaco, Composto XVII, da presente invenção, re- duziu significativamente o número de leucócitos aderentes por comprimento de vaso de 100 μιτι e reduziu significativamente a porcentagem de incidência de dano gástrico comparado com diclofenaco sozinho. Também, a Tabela 2 mostra adicionalmente que o derivado de TBZ de naproxeno, Composto XX, da presente invenção, reduziu significativamente o número de leucócitos aderentes por comprimento de vaso de 100 μηι e reduziu significativamente a porcentagem de incidência de dano gástrico comparado com naproxeno sozinho.
De forma interessante, o derivado de TBZ de lumiracoxib, um inibidor seletivo de COX-2 que possui efeito colateral gástrico reduzido, Composto XVIII, não mostrou ainda nenhuma incidência de dano gástrico, porém reduziu significativamente o número de leucócitos aderentes por comprimento de vaso de 100 μιτι comprado com lumiracoxib sozinho. Assim, a ligação covalente de TBZ aos NSAIDs seletivos de COX-2 deve reduzir os efeitos colaterais cardiovasculares desses inibidores COX-2 também.
Desse modo, os derivados de NSAID da presente invenção po- dem resultar em efeitos colaterais cardiovasculares reduzidos do NSAID ao reduzir a aderência leucocítica. EXEMPLO 22
Efeitos de Derivados de NSAID da Presente Invenção sobre a Cura de Úlcera Gástrica
Os NSAIDs, inclusive aqueles seletivos de COX-2, geralmente inibem a cura de úlceras gástricas preexistentes (Stadler et al., Diclofenaco delays healing of gastroduodenal mucosal lesions. Double-blind, placebo- controled endoscopic study in healthy volunteers. Digestive Diseases and Sciences 1991 ; 36: 594-600). Para determinar os efeitos dos dois compos- tos da presente invenção (Composto XVII e Composto XX), comparados com diclofenaco e naproxeno, respectivamente, sobre a cura da úlcera, os ratos foram tratados com esses fármacos após as úlceras serem induzidas em seus estômagos. As úlceras gástricas foram induzidas através de aplica- ção serosa de ácido acético, como descrito por Eliott et al., A nitric oxide- releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer hea- Iing in rats. Gastroenterology 1995; 109: 524-530. Começando três dias de- pois, os grupos de 5 ratos cada foram tratados duas vezes ao dia, oralmen- te, com veículo, diclofenaco, (30 μηηοΙε/Ι^), Composto XVII (30 [mu]mol/kg), naproxeno (60 μηηοΙβ/Ι^) ou Composto XX (60 μιποΙε/Ι^). Após 4 dias desse tratamento, os ratos foram submetidos à eutanásia e o estômago foi cortado e fotografado. A área (em mm2) da úlcera foi determinada de forma planimé- trica por um indivíduo alheio aos tratamentos administrados nos ratos. Em um subgrupo de 5 ratos submetidos á eutanásia 3 dias após a indução de úlceras gástricas (ou seja, antes do início do tratamento com fármaco), a área superficial média das úlceras era 24 ± 2 mm2. Como ilustrado na figura 17, os ratos tratados com veículo, diclofenaco ou naproxeno exibiram graus similares de cura. Entretanto, os ratos tratados com o Composto XVII ou Composto XX exibiram cura significativamente maior (*p<0,05 comparado com diclofenaco e naproxeno, respectivamente). O tratamento com TBZ so- zinha não afetou significativamente a cura de úlceras gástricas comparada com o grupo tratado com veículo. EXEMPLO 23
Efeitos de Derivados de NSAID da Presente Invenção sobre a Pressão Sangüínea
Os NSAIDs, inclusive aqueles que apresentam seletividade de COX-2, podem exacerbar a hipertensão preexistente e interferir na eficácia de algumas medicações anti-hipertensivas (Whelton, A. Nefrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: fysiologic foundations and clinicai im- plications. Am. J. Med. 1999; 106 (5B): 13S-24S). Para determinar os efeitos do derivado de naproxeno da presente invenção, Composto XX, comparado com naproxeno sozinho, sobre a pressão sangüínea, os ratos foram admi- nistrados com esses fármacos de forma intraperitonial primeiro após a indu- ção de hipertensão. Os ratos foram proporcionados com água potável su- plementada com metiléster Νω-nitro-L-arginina (400 mg/L) durante 7 dias antes do experimento, como anteriormente descrito por Ribeiro et al. (Chro- nic inhibition of nitríc oxide synthesis: A new model or arterial hypertension. Hypertension 1992; 20: 298-303). Os ratos (5 a 8 por grupo) foram anestesi- ados com Halotano e a artéria carótida foi canuladas para a medida de pres- são sangüínea, essa foi registrada continuamente em um registrador gráfico. Após medir uma pressão sangüínea estável durante pelo menos 15 minutos, tanto naproxeno como o Composto XX foram injetados de forma intraperito- nial como um bolo em 60 μηηοΙε/Ι^. As alterações na pressão sangüínea foram registradas durante 60 minutos após a injeção. A pressão sangüínea basal média era 150 ± 6 mm de Hg. A figura 18 mostra que o naproxeno causou um aumento substancial na pressão sangüínea sistólica. Em contra- partida, o Composto XX não aumentou a pressão sangüínea sistólica com- parado com o grupo tratado com veículo, e a alteração na pressão sangüí- nea era significativamente menor que aquela induzida por diclofenaco e na- proxeno, respectivamente. EXEMPLO 24
Medida de H2S Gerado com 4-tiocarbamoil'fenil éster do á-
cido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético
Para comparar a liberação de H2S in vitro induzida por 4-tio- carbamoil-fenil éster do ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético, Com- posto VII, e TBZ, 100 a 150 mg de fígados isolados foram homogeneizados em 1 ml de extrator de proteína T-PER gelado. Dois ml de uma mistura de reação de análise foram introduzidos em 250 μΙ de NaOH gelado 0,1 N em um reator de 3 gargalos vedado. A mistura continha 1 mM de Composto XVII ou 1 mM de TBZ dissolvido em PEG e 100 mM de tampão fosfato de potás- sio (f =7,4). As incubações foram conduzidas com ou sem a presença de 10% (w/v) de homogenato de fígado e 2 mM de 5'-fosfato piridoxal. Um fluxo constante de nitrogênio foi passado através da mistura de um capilar de en- trada de gás. O reator foi mantido a 37°C e a extração de H2S foi iniciada ao introduzir 1 ml de 10% de solução de ácido tricloroacético. O fluxo de nitro- gênio conduziu o sulfeto ácido em outro reator por conector resfriado e bor- bulha em 2 ml de solução tampão de sulfeto antioxidante (SAOB)1 que con- siste em 2M de KOH1 1M de ácido salicílico e 0,22 M de ácido ascórbico em f 12,8. Após 30 minutos a solução de SAOB foi removida, e a concentração de sulfeto foi medida com um eletrodo sensível a sulfeto (eletrodo S2VAg+ Modelo 9616, Orion Research, Beverly, MA, USA) e expressa como H2S (U- buka, 2002; Khan et al., 1980). As reações foram iniciadas ao transferir o tubo do banho de gelo para um banho de água a 37°C. O fluxo de nitrogênio conduziu o sulfeto ácido no segundo reator que contém 2 ml de SAOB, como anteriormente descrito. Após a incubação a 37°C durante 90 minutos, 1 ml de 50% de solução de ácido tricloroacético foi adicionado à mistura para pa- rar a reação. O H2S restante na mistura foi conduzido através do fluxo de nitrogênio por mais 30 minutos de incubação a 37°C. A concentração de sul- feto em solução de SAOB foi medida com um eletrodo sensível a sulfeto, como anteriormente descrito (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
Como mostrado na figura 19, a incubação do Composto XVII em tampão resultou significativamente em mais liberação de H2S do que uma quantidade equivalente de TBZ. Similarmente, houve mais liberação de H2S do Composto XVII do que de TBZ quando incubado com homogenato de fígado.
EXEMPLO 25
Efeitos de 2-{2-[8-(2,2-dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8, 8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro-piran-4-il éster 4-tiocarba- moil-fenil éster do ácido succinico (Composto I) e Sinvastatina sobre a Agregação de Plaquetas Humanas (In Vitro)
O plasma rico em plaquetas (PRP) foi preparado como descrito anteriormente em detalhes (Ma L, Eliott SN, Cirino G, Buret A, Ignarro LJ, Walace JL. Platelets modulate gastric ulcer healing through release of en- dostatiη and VEGF. Proc Natl Acad Sci USA 98: 6470-6475, incorporado aqui a título de referência). A concentração de plaquetas no PRP foi ajustada para 1 χ 108 por mL mediante diluição com tampão de Tyrode (f 7,4). As ali- quotas (400 μΙ_) de plaquetas foram colocadas em um cadinho de vidro e inseridas em um Agregômetro de Plaquetas ChronoLog. A agregação em resposta à adição ao cadinho de adenosina difosfato (ADP) foi monitorada durante um período de 5 min. Primeiro, uma curva concentração-resposta para ADP foi construída, e então uma concentração de ADP que produz 70 a 80% de agregação máxima foi usada para todos os estudos subsequentes. As suspensões de PRP foram pré-incubadas durante 10 min a 37°C com várias concentrações (3 a 30 μΜ) de sinvastatina ou Composto I, ou com o veículo (metanol). A resposta de agregação à ADP foi então avaliada. Os experimentos foram repetidos 4 a 6 vezes para cada concentração de cada fármaco.
A figura 20 mostra os efeitos da sinvastatina e Composto I sobre a agregação induzida por ADP de plaquetas humanas. A sinvastatina ape- nas reduziu a agregação de plaquetas em uma concentração de 30 μΜ, en- quanto o Composto I reduziu significativamente a agregação de plaquetas em concentrações de 3, 10 e 30 μΜ (os asteriscos indicaram uma redução significativa de agregação de plaquetas comparada com o grupo tratado com veículo correspondente; p<0,05). EXEMPLO 26
Efeitos do Composto I e Sinvastatina sobre Plaqueta cAMP Humana (In Vitro)
O plasma rico em plaquetas (PRP) foi preparado conforme aci- ma. As alíquotas de 400 μΙ_ de PRP foram colocadas em tubos de vidro que continham IBMX (isobutil-1-metilxantina; 0,5 mM), um inibidor de fosfodieste- rase não-seletivo. Dois minutos depois, o veículo (metanol) ou várias con- centrações (3 a 100 μΜ) e sinvastatina ou Composto I foram adicionadas aos tubos. Como um controle positivo, algumas alíquotas de plaquetas foram tratadas com forscolina (10 μΜ), um estímulo conhecido como adenilato ci- clase. Dez minutos depois, as amostras de PRP foram centrifugadas em 9.000 g durante 2 min e o sobrenadante foi descartado. O pelete foi ressus- penso em tampão, sonicado durante 2 min, então as concentrações de cAMP foram determinadas utilizando um ensaio imunossorvedor ligado à enzima específico (Caiman Chemical Co., Ann Arbor, Ml, USA). Os experi- mentos foram repetidos 4 a 6 vezes para cada concentração de cada fárma- co.
A figura 21 mostra os efeitos da sinvastatina e do Composto I sobre as concentrações de cAMP de plaquetas humanas. A linha pontilhada indica os níveis de cAMP em plaquetas tratadas com forscolina (10 μΜ). A sinvastatina aumentou significativamente o cAMP de plaquetas na concen- tração mais alta (100 μΜ), enquanto o Composto I causou um aumento sig- nificativo em cAMP de plaquetas em concentrações de 10, 30 e 100 μΜ). (os asteriscos indicaram uma redução significativa de agregação de plaquetas comparada com o grupo tratado com veículo correspondente; p<0,05).

Claims (8)

1. Composto ou seu sal que possui a fórmula geral: A-Y-X (Fórmula I) <formula>formula see original document page 62</formula> onde A é um radical de fármaco, Y é selecionado a partir do grupo que con- siste em -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)OC(O)-, -C(O)NHCH2C(O)-, O, S, N, ·· ' ou zero, e X é selecionado a partir do grupo que consis- te em tiocarbamoilbenzoato, <formula>formula see original document page 62</formula> composto pode ser um sal de A e X.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o fárma- co é selecionado a partir do grupo que consiste em proteínas, peptídeos, nucleotídeos, fármacos anti-obesidade, nutracêuticos, corticosteróides, inibi- dores de elastase, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, analgé- sicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatórios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, agentes anticolíticos, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, anti-histamínicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobac- terianos, agentes antineoplásicos, imunossupressores, agentes antitireoidia- nos, agentes antivirais, sedativos ansiolíticos, adstringentes, agentes blo- queadores de beta-adrenoceptores, agentes inotrópicos cardíacos, corticos- teróides, antitussivos, diuréticos, dopaminérgicos, hemoestáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, paras- simpatomiméticos, calcitonina de paratireóide, bisfosfonatos de paratireóide, prostaglandinas, hormônios sexuais, agentes antialérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes tireoidianos, vasodilatadores e xanti- nas.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o fárma- co é selecionado do grupo que consiste em ácido acetilsalicílico (ASA), diclo- w^' com isso quando Y for zero, o fenaco, naproxeno, indometacina, flurbiprofeno, sulindaco, ibuprofeno, ace- clofenaco, acemetacina, benoxaprofeno, benzofenaco, bromfenaco, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, celecoxibe, cicloprofeno, cinmetacina, cli- denaco, clopiraco, diflusinal, etodolaco, etoricoxibe, fenbufeno, fenclofenaco, fencloraco, fenoprofeno, fentiazaco, flunoxaprofeno, furaprofeno, furobufeno, furafenaco, ibufenaco, indoprofeno, isoxepaco, cetoprofeno, cetorolaco, Io- xoprofeno, lonazolaco, lumiracoxibe, metiazinico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, meloxicam, nabumetona, ácido piromídico, salsalato, miro- profeno, oxaprozina, oxepinaco, paracoxibe, fenilbutazona, pirprofeno, piro- xicam, pirozolaco, ácido protizínico, rofecoxibe, salicilato sódico, suprofeno, ácido tiaprofênico, tolmetina, valdecoxibe, zomepirac, acetaminofeno, ace- taminosalol, aminoclortenoxazina, ácido acetilsalicílico 2-amino-4-picolina, ácido acetilsalicilsalicílico, anileridina, benzilmorfina de benoxaprofeno, ácido acetato 5-bromosalicílico, bucetin, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, cin- cofeno, ciramadol, clometacina, clonixina, codeína, desomorfina, dezocina, diidrocodeína, diidromorfina, dimefeptanol, dipirocetil, eptazocina, etoxazeno, etilmorfina, eugenol, floctafenina, fosfosal, glafenina, hidrocodona, hidromor- fona, hidroxipetidina, ibufenaco, p-lactofenetida, levorfanol, meptazinol, me- tazocina, metopona, morfina, nalbufina, nicomorfina, norlevorfanol, normoro- fina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, fenazocina, fenocol, fenoperidina, fenilbutazona, fenilsalicilato, fenilramidol, salicina, salicilamida, tiorfan, tra- madol, diacereína, actarit, ácido 4 ou 5-aminossalicílico, trimebutina, acefili- na, albuterol, bambuterol, bamifilina, metil sulfato de bevônio, bitolterol, car- buterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetdrina, difilina, efedrina, epinefrina, eproxinol, etafredina, etilnorepinefrina, etofilina, fenoterol, brometo de flutó- prio, hexoprenalina, brometo de ipratrópio, isoetarina, isoprotenerol, mabute- rol, metaproterenol, oxibutinina, brometo de oxitrópio, pirbuterol, procaterol, protocilol, proxifilina, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina, ácido 1-teobrominacético, brometo de tiotrópio, tretoquinol, tulobuterol, za- prinast, ciclodrina, NS-21, 2-hidróxi-2,2-difenil-N-(1,2,3,6-tetra hidro-piridin-4- ilmetil)acetamida, ambroxol, bromexina, domiodol, erdosteína, guaiacol, guaifenesina, glicerol iodado, Ietosteina1 mesna, sobrerol, estepronina, terpi- na, tiopronina, acrivastina, aloclamida, amlexanox, cetirizina, clobenzepam, cromoglicato, cromolina, epinastina, fexofenadina, formoterol, histamina, hi- droxizina, levocabastina, lodoxamida, mabuterol, montelucaste, nedocromil, repirinast, seratrodast, suplatast, tosilato, terfenadina, tiaramida, urushiol, bromexina, alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril; delapril, ena- lapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, losartana, moveltipril, nafto- pidil, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril, urapi- dil, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinoiol, atenolol, betaxolol, bevanto- Iolf bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butolfilol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, dilevalol, epanolol, esmolol, inde- nolol, labetalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, na- doxolol, nebivolol, nifenalol, nipridalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, prac- tolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, acetorfano, argatrobana, bametano, hemissucci- nato de benfurodil, benziodarona, betaistina, bromvincamina, bufeniodo, citi- colina, clobenfurol, clopidogrel, ciclandelato, dalteparina, dipiridamol, drope- nilamina, enoxaparina, fendilina, ifenprodil, iloprost, indobufeno, isbogrel, isoxsuprina, heparina, lamifiban, midrodina, nadroparina, álcool nicotinoil, nilidrina, ozagrel, perexilina, fenilpropanolamina, prenilamina, papverolina, sal de sódio reviparina, ridogrel, suloctidil, tinofedrina, tinzaparina, triflusal, niacinato de xantinol, acarbose, carbutamida, glibutiazol(e) de glibornurida, miglitol, repaglinida, troglitazona, l-butil-3-metanil-uréia,. tolrestat, nicotina- mida, ancitabina, antramicina, azacitidina, azaserina, 6-azauridina, bicaluta- mida, carubicina, carzinofilina, clorambucil, clorozotocina, citarabina, dauno- rubicina, defosfamida, demecolcina, denopterina, 6-diazo-5-oxo-L-nor- leucina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, droloxifeno, edatrexato, eflor- nitina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, etanidazol, etoposida, fenretini- da, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, hexestrol, idarubicina, lonidamina, manomustina, melfalano, menogaril, 6-mercaptopurina, metotrexato, mito- bronitol, mitolactol, mitomicinas, mitoxantrona, mopidamol, ácido micofenóli- co, ninopterina, nogalamicina, pacitaxel, pentostatina, pirarubicina, piritrexim, plicamicina, ácido podofilílico, porfimer sódico, porfiromicina, propagermânio, puromicina, ranimustina, ácido retinóico, roquinimex, estreptonigrina, estrep- tozocina, teniposida, ácido tenuazônico, tiamiprina, tioguanina, tomudex, to- potecan, trimetrexato, tubercidina, ubenimex, vinblastina, vincristina, vindesi- na, vinorelbina, zorrubicina, ácido ε-acetamidocapróico, arbaprostil, cetraxa- to, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazol, irsogladina, misoprostol, omepra- zol, ornoprostil, pantoprazol, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxato, so- falcona, trimoprostil, atorvastatina, cilastatina, dermostatina, fluvastatina, Io- vastatina, mevastatina, nistatina, pentostatina, pepstatina, pravastatina sódi- ca, sinvastatina, amdinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, apiciclina, aspoxicilina, azidanfenicol, azidocilina, azlocilina, aztreonam, benzoilpas, ácido benzil penicilínico, biapenem, bicozamicina, capreomicina, carbenicili- na, carindacilina, carumonan, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cetirizina, ce- fazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefclidina, cefdinir, cefditoreno, cefe- pima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizina, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotertano, cefotiam, cefo- xitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftiofur, ceftizoxi- ma, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril sódico, cefalexina, cefa- loglicina, cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefapirina sódica, cefradi- na, cloramfenicol, clortetraciclina, cinoxacina, ácido clavulânico, clometocili- na, cloxacilina, ciclacilina, cicloserina, demeclociclina, dicloxacilina, epicilina, fenbecilina, flomoxef, floxacilina, etacilina, imipenem, lenampicilina, Ioracar- bef, limeciclina, mafenida, meclociclina, meropenem, metampicilina, metaci- clina, meticilina sódica, mezlocilina, minociclina, moxalactam, mupirocina, mixina, negamicina, novobiocina, oxacilina, panipenem, sal de potássio pe- nicilina G, penicilina N, penicilina O, penicilina V, sal de potássio feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, porfiromicina, propicilina, quinacilina, riti- penem, rolitertraciclina, sanciclina, sedecamicina, espectinomicina, sulbac- tam, sulbenicilina, temocilina, tetraciclina, ticarcilina, tigemonam, tubercidina, azitromicina, claritromicina, dirtromicina, enviomicina, eritromicina, josamici- na, midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rifabutina, rifamida, fiamici- na, rifaximina, rocitamicina, espiramicina, troleandromicina, viomicina, virgi- niamicina, amicacina, apramicina, arbecacina, dibecacina, diidrostreptomici- na, fortimicina, gentamicina, micronomicina, neomicina, netilmicina, paro- momicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, to- bramicina, trospectromicina, bacampicilina, cefcapene pivoxil, cefpodoxima proxetil, panipenem, pivampicilina, pivcefalexina, sultamicilina, talampicilina, carbomicina, clindamicina, lincomicina, micamicina, rosaramicina, ciprofloxa- cina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, flume- quina, grepafloxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norflo- xacina, ofloxacina, pazufloxazina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piro- mídico, rufloxacina, sarfloxacina, tosulfoxaina, trovafloxacina, clomociclina, guameciclina, oxitetraciclina, nifurpirinol, nifurprazina, ácido p- aminossalicíclico, hidrazida do ácido p-aminossalicíclico, clofazimina, deoxi- diidrostreptomicina, etamubtol, gliconiazida, isoniazida, opiniazida, aminos- saliciclato de fenila, rifampina, rifapentina, salinazid, 4-4'-sulfinildianilina, A- cediasulfona, dapsona, succissulfona, p-sulfanililbenzilamina, tiazolsulfona, acetil sulfametoxipirazina, mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, sala- zossulfadimidma, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfa- crisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfado- xina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfamerazina, sul- fameter, sulfametazina, sulfametizol, slfametomidina, sulfametoxazol, sulfa- metoxipiridazina, sulfametiltiazol, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamo- xol, sulfanilamid, 2-p-sulfanililanilinoetanol, N,4-sulfanililsulfanilamida, sulfani- liluréia, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sul- fapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiouréia, sulfisomidina, sulfisoxazol, ácido 4-sulfanilamido salicílico; negamicina, ca- rumonan, cloxiquina, nitroxolina, arginina, metronidazol, aciclovir, amantadi- na, cidofovir, citarabina, didanosina, dideoxiadenosina, edoxudina, famciclo- vir, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, indanavir, cetoxal, lamivudina, MA- DU1 penciclovir, podofilotoxina, ribavirina, rimantadina, saquinavir, sorivudi- na, estavudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, ácido xenazóico, zalcita- bina, zidovudina, ácido alendrônico, ácido butedrônico, ácido etidrônico, áci- do oxidrônico, ácido pamidrônico, ácido risedrônico, amiridina, lazabemida, mofegilina, salbeluzol, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina e velna- crina
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o fárma- co é selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos anti-infla- matórios não-esteroidais (NSAIDs), fármacos anticolíticos, analgésicos e fármaco anti-hiperlipidêmico.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que o fárma- co anti-hiperlipidêmico é uma estatina.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que a estati- na é selecionada do grupo que consiste em atorvastatina, cilastatina, der- mostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nistatina, pentostatina, pepstatina, pravastatina sódica e sinvastatina.
7.
Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que o com- posto é éster do ácido succínico 2-{2-[8-(2,2-dimetil-butirilóxi)-2,6-dimetil- 1,2,6,7,8, 8a-hexaidro-naftalen-1-il]-etil}-6-oxo-tetraidro-piran-4-il éster 4-tio- carbamoil-fenil.
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