BRPI0714407A2 - composto triazolil fenil benzeno-sulfonamida, composiÇço compreendendo o mesmo, usos do mesmo, mÉtodos de modulaÇço de funÇço de ccr2 e ccr9 - Google Patents

composto triazolil fenil benzeno-sulfonamida, composiÇço compreendendo o mesmo, usos do mesmo, mÉtodos de modulaÇço de funÇço de ccr2 e ccr9 Download PDF

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BRPI0714407A2 BRPI0714407-5A BRPI0714407A BRPI0714407A2 BR PI0714407 A2 BRPI0714407 A2 BR PI0714407A2 BR PI0714407 A BRPI0714407 A BR PI0714407A BR PI0714407 A2 BRPI0714407 A2 BR PI0714407A2
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Anita Melikian
Aaron Novack
Andrew M K Pennell
Edward J Sullivan
Xuefei Tan
William D Thomas
Solomon Ungashe
Yibin Zeng
Sreenivas Punna
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Abstract

COMPOSTO TRIAZOLIL FENIL BENZENOSULFONAMIDA, COMPOSIÇçO COMPREENDENDO O MESMO, USOS DO MESMO, E MÉTODOS DE MODULAÇçO DE FUNÇçO DE CCR2 E CCR9. A presente invenção refere-se a compostos que atuam como antagonistas potentes do receptor CCR2 ou CCR9. Experimentação animal demonstra que esses compostos são úteis para o tratamento de inflamação, uma doença característica de CCR2 e CCR9. Os compostos são, em geral, derivados de aril sulfonamida e são úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças CCR2-mediadas, doenças CCR9-mediadas, como controles em ensaios para a identificação de antagonistas de CCR2 e como controles em ensaios para a identificação de antagonistas de CCR9.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO TRIAZOLIL FENIL BENZENO-SULFONAMIDA, COMPOSIÇÃO COMPRE- ENDENDO O MESMO, USOS DO MESMO, E MÉTODOS DE MODULA- ÇÃO DE FUNÇÃO DE CCR2 E CCR9".
PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica prioridade ao pedido provisório U.S. N2 de Série 60/831.042, depositado em 14 de Julho de 2006. A descri- ção desse pedido de prioridade é incorporada aqui em sua totalidade. PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE CUSTEADO A presente invenção descrita aqui foi sustentada, pelo menos
em parte, pelo NIH (U19-AI056690-01). O governo pode ter determinados direitos na invenção. ANTECEDENTES
A presente invenção proporciona compostos, composições farma- cêuticass contendo um ou mais desses compostos ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, os quais são eficazes na inibição da ligação ou função de várias quimiocinas a receptores de quimiocina. Como antagonistas ou modula- dores de receptores de quimiocinas, os compostos e composições têm utilidade no tratamento de vários distúrbios, condições e doenças imunes. Quimiocinas, também conhecidas como citocinas quimiotáticas, são
um grupo de proteínas de pequeno peso molecular que são liberadas por uma ampla variedade de células e têm uma variedade de atividades biológicas. Quimi- ocinas atraem vários tipos de células do sistema imune, tais como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos e neutrófilos e fazem com que as mesmas migrem do sangue para vários tecidos linfóides e não linfóides. Elas medeiam a infiltração de células inflamatórias nos locais de inflamação e são responsáveis pelo início e perpetuação de muitas doenças inflamatórias (revisto em Schall, Cytokine, 3:165- 183 (1991), Schall e outros, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).
Além de estimular a quimiotaxia, as quimiocinas podem induzir a outras alterações em células responsivas, incluindo alterações no formato da célula, exocitose de grânulo, super-regulação de integrina, formação de lipí- dios bioativos (por exemplo, leucotrienos), "burst" respiratório associado à ativação de leucócitos, proliferação celular, resistência à indução de apoptose e angio-gênese. Assim, quimiocinas são gatilhos precoces da resposta in- flamatória, causando a liberação de mediador inflamatório, quimiotaxia e ex- travasamento para locais de infecção ou inflamação. Eles também são esti- muladores de uma multiplicidade de processos celulares que trazem impor- tantes funções fisiológicas, bem como conseqüências patológicas.
Quimiocinas exercem seus efeitos através de ativação de recep- tores de quimiocina expressas por células responsivas. Receptores de qui- miocina são uma classe de receptores proteína G-acoplados, também co- nhecidos como receptores sete-transmembrana, encontrados sobre a super- fície de uma ampla variedade de tipos de células, tais como leucócitos, célu- las endoteliais, células do músculo liso e células tumorígenas.
Quimiocinas e receptores de quimiocinas são expressos por células renais intrínsecas e células infiltrantes durante inflamação renal (Segerer e outros, J. Am. Soe. Nephrol, 11: 152-76 (2000); Morii e outros, J. Diabetes Complications, 17: 11-5 (2003); Lloyd e outros, J. Exp. Med., 185: 1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado e outros, Clin. Exp. Immunol., 106: 518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47: 1546-57 (1995); Diamond e outros, Am. J. Physiol., 266: F926-33 (1994)). Em seres humanos, CCR2 e o Iigante MCP-1 estão dentre as proteínas expressas em fibrose renal e estão corre- !acionadas à extensão de infiltração de macrófago no interstício (Yang e ou- tros, Zhonghua YiXueZa Zhi, 81: 73-7 (2001); Stephan e outros, J. Urol., 167: 1497-502 (2002); Amann e outros, Diabetes Care, 26: 2421-5 (2003); Dai e outros, Chin. Med. J. (Engl), 114: 864-8 (2001)). Em modelos animais de fibrose renal, bloqueio de CCR2 ou MCP-1 leva a uma redução acentua- da na gravidade de inflamação renal (Kitagawa e outros, Am. J. Pathol., 165: 237-46 (2004); Wada e outros, Am. J. Pathol., 165: 237-46 (2004); Shimizu e outros, J. Am. Soe. Nephrol, 14: 1496-505 (2003)).
Artrite reumatóide é uma doença crônica das articulações caracte- rizadas por inflamação sinovial que leva à destruição da cartilagem e osso. Embora as causas subjacentes da doença sejam, desconhecidas, acredita- se que macrófagos e células T do tipo Th-1 exercem um papel-chave no iní- cio e perpetuação do processo inflamatório crônico (Vervoordeldonk e ou- tros, Curr. Rheumatol. Rep., 4: 208-17 (2002)).
MCP-1 está dentre as várias quimiocinas, incluindo MIP-Ia e IL-8, identificadas no sinóvio reumatóide (Villiger e outros, J. Immunol., 149: 722-7 (1992); Scaife e outros, Rheumatology (Oxford), 43: 1346-52 (2004); Shadidi e outros, Scand. J. Immunol., 57: 192-8 (2003); Tailor e outros, Arthritis Rheum., 43: 38-47 (2000); Tucci e outros, Biomed. Sei. Instrum., 34: 169-74 (1997)). Os receptores de quimiocina CCR1, CCR2, CCR3 e CCR5 estão super-regulados nas articulações de camundongos artríticos (Plater-Zyberk e outros, lmmunol. Lett., 57: 117-20 (1997). Bloqueio de atividade de MCP-1 usando um antagonista de CCR2 ou um anticorpo contra MCP-1 foi mostra- do se eficaz na redução de inflamação articular em modelos experimentais de artrite reumatóide Gong e outros, J. Exp. Med., 186: 131-7 (1997); Ogata e outros, J. Pathol., 182: 106-14 (1997)).
Infiltração de macrófagos de receptor de quimiocina-mediada nos tecidos adiposos também pode contribuir para as complicações que sur- gem de obesidade, uma condição resultante de armazenamento excessivo de gordura no corpo. A obesidade predispõe os indivíduos afetados a muitos distúrbios, tais como diabetes não dependente de insulina, hipertensão, der- rame e doença da artéria coronária. Em obesidade, os tecidos adiposos têm funções metabólica e endócrina alteradas que levam a uma liberação au- mentada de ácidos graxos, hormônios e moléculas pró-inflamatórias. Acredi- ta-se que os macrófagos em tecido adiposo sejam uma fonte-chave de cito- cinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-alfa, iNOS e IL-6 (Weisberg e outros, J. Clin. Invest, 112: 1796-808 (2003)). Recrutamento de macrófagos ao teci- do adiposo é provavelmente mediado por MCP-1 produzida por adipócitos (Christiansen T e outros, Int. J. Obes. (Lond). Jan. de 2005; 29(1): 146-50; Sartipy e outros, Proc. Nati Acad. Sei. U.S.A., 100: 7265-70 (2003)).
MCP-1 elevada pode induzir à diferenciação de adipócitos e re- sistência à insulina e contribuir para patologias associadas à hiperinsuline- mia e obesidade. MCP-1 é superexpressa no plasma em camundongos obe- sos comparado com controles magros e tecido adiposo branco é uma fonte principal. Também foi mostrado que a MCP-1 acelera a cicatrização de feri- mento e tem efeito angiogênico direto sobre células epiteliais e pode exercer um papel direto no remodelamento de tecido adiposo em obesidade (Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. NatL Acad. Sei. U.S.A., 100: 7265 (2003)).
Os níveis de MCP-1 no plasma estão substancialmente aumen- tados em camundongos Obesos Dieta-Induzidos (DIO) e uma forte correla- ção entre os níveis de MCP-1 no plasma e peso corporal foi identificada. A- lém disso, elevação de MCP-1 induzida por dieta com alto teor de gordura causa alterações na população de monócitos CD11b positivos em camun- dongos DIO (Takahashi K e outros, J. Biol Chem., 46654 (2003)). Além disso, acredita-se que inflamação crônica em gordura e-
xerça um papel crucial no desenvolvimento de resistência à insulina relacio- nada à obesidade (Xu H e outros, J Clin Invest. Dez. de 2003; 112(12): 1821-30). Foi proposto que a resistência à insulina relacionada à obesidade é, pelo menos em parte, uma doença inflamatória crônica iniciada no tecido adiposo. Muitos genes de inflamação e macrófago específicos são dramati- camente super-regulados em tecido adiposo branco em modelos com ca- mundongos de obesidade genética e induzida por dieta com alto teor de gordura (DIO) e essa super-regulação precede um aumento dramático na insulina em circulação. Níveis aumentados de expressão de CCR2 em monócitos e pro-
teína-1 quimioatraente em monócitos em pacientes com diabetes mellitus (Biochemical e Biophysicai Research Communications, 344(3): 780-5 (2006)) foram encontrados em um estudo envolvendo pacientes diabéticos. As con- centrações de MCP-1 no soro e expressão na superfície de CCR2 sobre monócitos em pacientes diabéticos eram significativamente maiores do que em não diabéticos e os níveis de MCP-1 no soro se correlacionavam com HbA1c, triglicerídeos, BMI, hs-CRP. Os níveis de expressão na superfície de CD36 e CD68 sobre monócitos estavam significativamente aumentados em pacientes diabéticos e mais super-regulados por MCP-1 em diabéticos, au- mentando a captação de ox-LDL e, consequentemente, a transformação de células esponjosas potencialmente. MCP-1 elevada no soro e expressão aumentada de CCR2, CD36, CD68 em monócitos se correlacionavam com pobre controle de glicose no sangue e se correlacionam potencialmente com recrutamento aumentado de monócitos à parede do vaso.
MCP-1 é um componente potencial em "cross talk" negativo en- tre tecido adiposo e músculo esquelético (Bianco JJ e outros, Endocrinology, 2458 (2006)). A MCP-1 pode reduzir significativamente a captação de glico- se insulina-estimulada e é um indutor proeminente de resistência à insulina em células do músculo esquelético humano. O tecido adiposo é um principal órgão ativo secretório e endócrino que produz proteínas bioativas que regu- lam o metabolismo de energia e sensibilidade à insulina. CCR2 modula os efeitos inflamatórios e metabólicos da alimen-
tação com alto teor de gordura (Weisberg SP e outros, J. Clin. Invest, 115 (2006)). A deficiência genética em CCR2 reduziu a ingestão de alimento e atenuou o desenvolvimento de obesidade em camundongos alimentados com uma dieta com alto teor de gordura. Em camundongos obesos equiva- lentes com relação à adiposidade, a deficiência de CCR2 reduziu o teor de macrófagos e o perfila inflamatório de tecido adiposo, aumentou a expressão de adiponectina e melhorou a homeostase de glicose e sensibilidade à insu- lina. Em animais magros, nenhum efeito do genótipo de CCR2 sobre o traço metabólico foi encontrado. Em camundongos com dieta com elevado teor de gordura, o genótipo de CCR2 modulou a alimentação, o desenvolvimento de obesidade e inflamação do tecido adiposo. Uma vez estabelecido, foi mos- trado que antagonismo a curto prazo atenua o acúmulo de macrófagos em tecido adiposo e a resistência à insulina.
Quimiocina e receptores de quimiocina são os reguladores cha- ve do tráfego de células imunes. MCP-1 é um quimioatraente potente de monócitos e células T; sua expressão é induzida sob condições inflamató- rias, incluindo estimulações com citocina pró-inflamatória e hipoxia. A intera- ção entre MCP-1 e CCR2 medeia a migração de monócitos, macrófagos, bem como células T ativadas e exerce um papel chave na patogênese em muitas doenças inflamatórias. A inibição de funções de CCR2 usando anta- gonistas de pequena molécula descritos na presente invenção representa uma nova abordagem para os tratamentos de distúrbios inflamatórios. Psoríase é uma doença inflamatória crônica caracterizada por hiperproliferação de queratinócitos e infiltração pronunciada de leucócitos. Sabe-se que queratinócitos de lesão por psoríase expressam Iigante de CCR2 MCP-1 abundante, particularmente quando estimulados por citocinas pró-inflamatórias, tal como TNF-α (Vestergaard e outros, Ada. Derm. Vene- reol., 84(5): 353-8 (2004); Gillitzer e outros, J. Invest. Dermatol., 101 (2): 127-31 (1993); Deleuran e outros, J. Dermatol. Sci., 13(3): 228-36 (1996)). Uma vez que a MCP-1 pode atrair a migração de macrófagos e células den- dríticas expressando CCR2 para a pele, acredita-se que esse par de recep- tor e Iigante sejam importante na regulação da interação entre queratinócitos em proliferação e macrófagos dérmicos durante o desenvolvimento de pso- ríase. Um antagonista de pequena molécula pode, assim, ser útil no trata- mento de psoríase.
Além de doenças inflamatórias, quimiocinas e receptores de quimiocina também foram implicados em câncer (Broek e outros, Br. J. Cân- cer, 88(6): 855-62 (2003)). Células tumorígenas estimulam a formação de estroma que secreta vários mediadores centrais de crescimento de tumor, incluindo fatores de crescimento, citocinas e proteases. Sabe-se que o nível de MCP-1 está associado significativamente ao acúmulo de macrófago tu- mor-associado e análise prognostica revela que alta expressão de MCP-1 é um indicador significativo de reincidência precoce em câncer de mama (Ue- no e outros, Clin. Câncer Res., 6(8): 3282-9 (2001)). Um antagonista de pe- quena molécula de uma quimiocina, assim, seria capaz de reduzir a libera- ção de citocinas de estimulação de crescimento através de bloqueio do a- cúmulo de macrófagos em locais de formação de tumor.
Infiltração de linfócitos T (células T) no intestino delgado e cólon foi relacionada à patogênese de doença Celíaca, alergias alimentares, artrite reumatóide, doenças inflamatórias do intestino humano (IBD) as quais inclu- em doença de Crohn e colite ulcerativa. Bloqueio do tráfego de populações de células T relevantes ao intestino pode levar a uma abordagem eficaz para tratar IBD humana. Mais recentemente, foi notado que o receptor 9 de qui- miocina (CCR9) é expresso em células T residentes no intestino em sangue periférico, elevado em pacientes com inflamação do intestino delgado, tais como doença de Crohn e doença celíaca. O único Iigante de CCR9 identifi- cado até o momento, TEGK (quimiocina timo-expressa) é expresso no intes- tino delgado e agora acredita-se que o par receptor/ligante exerça um papel central no desenvolvimento de IBD. Em particular, esse par media a migra- ção de células T que causam doença para o intestino. Veja, por exemplo, Zaballos e outros, J. Immunol., 162(10): 5671-5675 (1999); Kunkel e outros, J. Exp. Med., 192(5): 761-768 (2000); Papadakis e outros, J. Immunol., 165(9): 5069-5076 (2000); Papadakis e outros, Gastroenterology, 121 (2): 246-254 (2001); Campbell e outros, J. Exp. Med., 195(1): 135-141 (2002); Wurbel e outros, Blood, 98(9): 2626-2632 (2001); e Uehara e outros, J. Im- munol., 168(6): 2811-2819 (2002). Rivera-Nieves e outros, Gastroenterology, Nov. de 2006; 131 (5): 1518-29; e Kontoyiannis e outros, J. Exp. Med., Vol. 196, Número 12, 16 de dezembro de 2002. Além disso, foi mostrado que linfócitos trazendo CCR9 medeiam a patologia de filariase (doença filarial linfática) e inibição de CCR9 foi correlacionada à redução da patologia asso- ciada a tais condições. Veja, por exemplo, Babu e outros, Journal of Infecti- ous Diseases, 191: 1018-26, 2005.
maceuticals, Inc.) divulga compostos os quais podem se ligar aos receptores CCR9 da fórmula:
divulga antagonistas ou agonistas inversos de bradiquinina B1 da fórmula:
O Pedido Publicado PCT WO 2003/099773 (Millennium Phar-
%P
O Pedido Publicado PCT WO 2005/004810 (Merck & Co., Inc.)
O Pedido de Patente Publicado 2005/137193 A1 (ChemoCen- tryx, Inc.) divulga moduladores de CCR9 da fórmula: BREVE SUMÁRIO
A presente invenção é dirigida a compostos e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, composições e métodos úteis em modula- ção de atividade de quimiocina. Os compostos e sais dos mesmos, compo- sições e métodos descritos aqui são úteis no tratamento ou prevenção de condições ou doenças mediadas por quimiocina, incluindo determinados dis- túrbios e doenças inflamatórias e imunorregulatórios.
Foi mostrado que os compostos da presente invenção modulam um ou mais de CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5 e CX3CR1. Em particular, vários compos- tos da presente invenção modulam CCR2 e CCR9, conforme mostrado nos exemplos.
Em uma modalidade, o presente composto pode ser represen- tado pela fórmula (I) ou sais do mesmo:
,NHSO,
ÇOc>
V f
em que Ar, Y4, Y5, Y6, Y7, R1 e R2 são conforme definido abaixo.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composi- ções úteis em modulação de atividade de quimiocina. Em uma modalidade, uma composição de acordo com a presente invenção compreende um com- posto de acordo com a invenção e um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de modulação de função de quimiocina em uma célula compreen- dendo contato da célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção. Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um
método para modulação de função de quimiocina compreendendo contato de um receptor de quimiocina com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratamento de uma condição ou doença quimiocina-mediada compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
Além dos compostos proporcionados aqui, a presente invenção ainda proporciona composições farmacêuticass contendo um ou mais des- ses compostos, bem como métodos para o uso desses compostos em mé- todos terapêuticos, primariamente para tratar doenças associadas à ativida- de de sinalização de quimiocina. DESCRIÇÃO DETALHADA Geral
A presente invenção é dirigida a compostos e sais dos mesmos,
composições e métodos úteis na modulação de função do receptor de qui- miocina, particularmente função de CCR2 ou CCR9. Modulação de atividade do receptor de quimiocina, conforme usado aqui em suas várias formas, se destina a abranger antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso e/ou agonismo parcial da atividade associada a um receptor de qui- miocina em particular, de preferência o receptor CCR2 ou CCR9. Conse- quentemente, os compostos da presente invenção são compostos os quais modulam pelo menos uma função ou característica do CCR2 ou CCR9 de mamífero, por exemplo, uma proteína de CCR2 ou CCR9 de mamífero. A capacidade de um composto de modular a função de CCR2 ou CCR9 pode ser demonstrada em um ensaio de ligação (por exemplo, ligação a Iigante ou ligação a agonista), um ensaio de migração, um ensaio de sinalização (por exemplo, ativação de uma proteína G de mamífero, indução de aumento ins- tantânea e transitório na concentração de cálcio citosólico livre) e/ou ensaio de resposta celular (por exemplo, estimulação de quimiotaxia, exocitose ou liberação de mediador inflamatório por leucócitos). Abreviações e Definições
Quando de descrição dos compostos, composições, métodos e processos da presente invenção, os termos a seguir têm os seguintes signi- ficados, a menos que de outro modo indicado.
"Alquila", em si ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo hidrocarboneto o qual pode ser linear, cíclico ou ramificado ou uma combinação dos mesmos tendo o número designado de átomos de carbono (isto é, C-ι-β significa um a oito átomos de carbono). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclohexila, ciclopentila, (ciclohexil)metila, ciclopropilme- tila, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. Grupos alquila podem ser substituídos ou não-substituídos, a menos que de outro modo indicado. E- xemplos de alquila substituída incluem haloalquila, tioalquila, aminoalquila e semelhante.
"Alcóxi" se refere a -O-alquila. Exemplos de um grupo alcóxi in- cluem metóxi, etóxi, n-propóxi, etc.
"Alquenila" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado o qual pode ser linear, cíclico ou ramificado ou uma combinação dos mesmos. Grupos alquenila com 2-8 átomos de carbono são preferidos. O grupo al- quenila pode conter 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, n-propenila, isopropenila, n-but-2-enila, n-hex-3-enila, ciclohexenila, ciclopentenila e semelhantes. Grupos alquenila podem ser substituídos ou não-substituídos, a menos de que outro modo indicado.
"Alquinila" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado o qual pode ser linear, cíclico ou ramificado ou uma combinação dos mesmos. Grupos alquinila com 2-8 átomos de carbono são preferidos. O grupo alquini- la pode conter 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de gru- pos alquinila incluem etinila, n-propinila, n-but-2-inila, n-hex-3-inila e seme- lhantes. Grupos alquinila podem ser substituídos ou não-substituídos, a me- nos que de outro modo indicado.
"Arila" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático, poliinsa- turado tendo um único anel (monocíclico) ou múltiplos anéis (bicíclicos), os quais podem ser fundidos juntos ou covalentemente ligados. Grupos arila com 6-10 átomos de carbono são preferidos, onde esse número de átomos de carbono pode ser designado por C6-Ci0, por exemplo. Exemplos de gru- pos arila incluem fenila e naftaleno-1-ila, naftaleno-2-ila, bifenila e semelhan- tes. Grupos arila podem ser substituídos ou não-substituídos, a menos que de outro modo indicado.
"Halo" ou "halogênio", em si ou como parte de um substituinte se refere a um átomo de cloro, bromo, iodo ou flúor.
"Haloalquila", como um grupo alquila substituído, se refere a um grupo monohaloalquila ou polihaloalquila, mais tipicamente substituído por de 1-3 átomos de halogênio. Exemplos incluem 1-cloroetila, 3-bromopropila, trifluorometila e semelhantes.
"Heterociclila" se refere a um anel não aromático saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 5 hete- roátomos) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O anel de hete- roarila pode ser monocíclico ou bicíclico. De preferência, esses grupos con- têm 0-5 átomos de nitrogênio, 0-2 átomos de enxofre e 0-2 átomos de oxi- gênio. Mais preferivelmente, esses grupos contêm 0-3 átomos de nitrogênio, 0-1 átomos de enxofre e 0-1 átomos de oxigênio. Exemplos de grupos hete- rociclo incluem pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolacta- ma, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperi- dina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina- S,S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra- hidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina e semelhantes. Grupos heterocí- clicos preferidos são monocíclicos, embora eles possam ser fundidos ou co- valentemente ligados a um sistema de anel arila ou heteroarila.
Em uma modalidade preferida, grupos heterocíclicos podem ser representados pela fórmula (AA) abaixo:
/(CR^Rb)i M' Ma
AA
em que a fórmula (AA) é presa via uma valência livre sobre M1 ou M2; M1 representa O, NRe ou S(O); M2 representa CRfRg, O, S(O) ou NRe; I é 0, 1 ou 2; j é 1, 2 ou 3 e k é 1, 2 ou 3, contando que j + k seja 3, 4 ou 5; e Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e R9 são independentemente selecionados do grupo consistin- do em hidrogênio, halogênio, C-|.8 alquila não-substituída ou substituída, C2.β alquenila substituída ou substituída, C2-S alquinila substituída ou substituída, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi1 -NRhCORi, SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi1 - NRhRi, -ORh1 -Q1CORh, -O1CO2Rhl -Q1CONRhRi, -Q1NRhCORi, -Q1SO2R28, - Q1SO2NRhRi, -Q1NSO2RhRi, -Q1NRhRil -Q1ORh, em que Q1 é um membro selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquileno, C2.4 alquenileno e C2-4 alquinileno e Rh e Rl são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio e Ci-8 alquila e em que as porções alifáticas de cada um dos substituintes Ra1 Rb1 Rc1 Rd, Re, Rf1 R9, Rh e Ri são opcionalmente substi- tuídas por um a três membros selecionados do grupo consistindo em halo- gênio, -OH1 -ORn1 -OC(O)NHRn1 -OC(O)NRnR01 -SH, -SRn, -S(O)Rn1 - S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnR0, -NHS(O)2Rn1 -NRnS(O)2R01 - C(O)NH2l -C(O)NHRn1 -C(O)NRnR01 -C(O)Rn1 -NHC(O)R01 -NRnC(O)R0, - NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHR01 -NHC(O)NHRn1 NRnC(O)NR0Rp1 -NHC(O)NRnR01 -CO2H1 -CO2Rn1 -NHCO2Rn1 -NRnCO2R01 - CN1 -NO2, -NH2, -NHRn1 -NRnR01 -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHR01 em que Rn1 R0 e Rp são independentemente uma Cr8 alquila não-substituída. Adi- cionalmente, qualquer dois de Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Re1 Rf e R9 podem ser combi- nados para formar um sistema de anel ligado em ponte ou espirocíclico.
Em uma modalidade preferida, o número de grupos Ra + Rb + Rc + Rd que são outros que não hidrogênio é O1 1 ou 2. Em uma modalidade mais preferida, Ra1 Rb1 R01 Rd1 Re1 Rf e R9 são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-8 alquila não- substituída ou substituída, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRh1 -NRhCORh, -SO2Rh1 -SO2NRiW, -NSO2RhRi, -NRhRi e -ORh, em que Rh e Ri são independente- mente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-8 alquila não- substituída e em que as porções alifáticas de cada um dos substituintes Ra, Rb, Rc1 Rd1 Re1 Rf e R9 são opcionalmente substituídas por um a três mem- bros selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -ORn, -OC(O) NHRn, -OC(O)NRnR0, -SH, -SRn1 -S(O)R01 -S(O)2Rn1 -SO2NH2, -S(O)2NHRn1 -S(O)2NRnR01 -NHS(O)2Rn1 -NRnS(O)2R01 -C(O)NH2l -C(O)NHRn1 -C(O)NRn R01 -C(O)Rn1 -NHC(O)Rn1 -NRnC(O)R01 -NHC(O)NH2l -NRnC(O)NH2, -NRnC (O)NHR0, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NR0Rp, -NHC(O)NRnR01 -CO2H1 -CO2Rn1 -NHCO2Rn1 -NRnCO2R01 -CN1 -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnR0, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHR01 em que Rn, R0 e Rp são independentemente uma C1-S al- quila não-substituída.
Em uma modalidade mais preferida, Ra, Rb, Rc1 Rd1 Re, Rf e R9 são independentemente hidrogênio ou Ci-8 alquila. Em outra modalidade preferida, pelo menos três de Ra, Rb1 Rc, Rd, R61 Rf e R9 são hidrogênio.
"Heteroarila" se refere a um grupo aromático contendo pelo me- nos um heteroátomo, onde o grupo heteroarila pode ser monocíclico ou bicí- clico. Exemplos incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopi- rimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, azaindolila, azaindazolila, quinolila, isoquinolila, isotia- zolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazo- lila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila ou tienila. Grupos heteroarila preferidos são aqueles tendo pelo menos um átomo de nitrogênio na arila, tal como quinolinila, quinoxalinila, purinila, benzimidazoli- la, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiazolila, indolila, quinolila, isoquino- lila e semelhantes. Sistemas heteroarila com 6 anéis preferidos incluem piri- dila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e semelhantes. Sistemas heteroarila com 5 anéis preferidos incluem isotiazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, furila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazo- lila, pirrolila, tiazolila e semelhantes.
Heterociclila e heteroarila podem ser presas em qualquer carbo- no ou heteroátomo disponível no anel. Cada heterociclila e heteroarila pode ter um ou mais anéis. Quando múltiplos anéis estão presentes, eles podem ser fundidos juntos ou covalentemente ligados. Cada heterociclila e heteroa- rila pode conter pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 5 heteroáto- mos) selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. De preferência, esses grupos contêm 0-5 átomos de nitrogênio, 0-2 átomos de enxofre e 0-2 áto- mos de oxigênio. Mais preferivelmente, esses grupos contêm 0-3 átomos de nitrogênio, 0-1 átomos de enxofre e 0-1 átomos de oxigênio. Grupos hetero- ciclila e heteroarila podem ser substituídos ou não-substituídos, a menos que de outro modo indicado. Para grupos substituídos, a substituição pode estar sobre um carbono ou heteroátomo. Por exemplo, quando a substituição é oxo (=0 ou -O"), o grupo resultante pode ter uma carbonila (-C(O)-) ou um N- oxido (-N+-O ).
Substituintes adequados para alquila substituída, alquenila substi- tuída e alquinila substituída incluem halogênio, -CN1 -CO2R', -C(O)R', -C (O)NR1R", oxo (=0 ou -O"), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR1R" -NO2, -NR1C (O)R", -NRmiC(O)NR1R", -NRiRii1-NR1CO2R", -NR1S(O)R11, -NR1S(O)2R"1, -NR"1 S(O)NRiRiii-NRhiS(O)2NR1R", -SR11 -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)2NR1R", -NR1- C(NHRm)=NR", -SiR1R11R1", -N3l C6-io arila não-substituída, heteroarila com 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila com 3 a 10 e- Iementos não-substituída ou substituída. O número de possíveis substituin- tes oscila de zero a (2m' + 1), onde m'éo número total de átomos de carbo- no em tal radical.
Substituintes adequados para arila substituída, heteroarila subs- tituída e heterociclila substituída incluem halogênio, -CN1 -CO2R', -C(O)R1, -C (O)NR1R111 oxo (=0 ou -O"), -OR1, -OC(O)R1, -OC(O)NR1R11, -NO2, -NRC (O)R", -NR11C(O)NR1R", -NR1R11-NR1CO2R11, -NR1S(O)R11, -NR1S(O)2R", -NR"1 S(O)NRiRiii-NR111S(O)2NR1R", -SR11 -S(O)R11 -S(O)2R11 -S(O)2NR1R111 -NR1- C(NhR11)=NR1111 -SiRR11R1", -N3, C1^ alquila não-substituída ou substituída, C2.8 alquenila não-substituída ou substituída, C2-e alquinila não-substituída ou substituída e heterociclila de 3 a 10 elementos não-substituída ou substi- tuída. O número de possíveis substituintes oscila de zero ao número total de valências abertas sobre o sistema de anel aromático.
Conforme usado acima, R11 R" e R"1 se referem, cada um inde- pendentemente, a uma variedade de grupos, incluindo hidrogênio, C-i-8 alqui- la não-substituída ou substituída, C2.8 alquenila não-substituída ou substituí- da, C2-S alquinila não-substituída ou substituída, arilalquila não-substituída ou substituída, heteroarila não-substituída ou substituída, heterociclila não- substituída ou substituída, arilalquila não-substituída ou substituída, arilóxial- quila não-substituída ou substituída. Quando R' e R" estão presos ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com 3, 4, 5, 6 ou 7 elementos (por exemplo, -NR'R" in- clui 1-pirrolidinila e 4-morfolinila). Além disso, R' e R", R" e R"1 ou R' e R"' podem, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 elementos não-substituído ou substituído.
Dois dos substituintes sobre átomos adjacentes de um anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que TeU são independentemente -NR""-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples e q é um número inteiro de O a 2. Alterna- tivamente, dois dos substituintes sobre átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A1-(CH2)r-B'-, em que A' e B' são independentemente -CH2-, -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""- ou uma ligação simples e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim for- mado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternati- vamente, dois dos substituintes sobre átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números intei- ros de O a 3 e X é -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR'-. R"" é sele- cionado de hidrogênio ou Ci-8 alquila não-substituída.
"Heteroátomo" se destina a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
Veículo, diluente ou excipiente "farmaceuticamente aceitável" é um veículo, diluente ou excipiente compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o recipiente dos mesmos.
Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal o qual é aceitável para administração a um paciente, tal como um mamífero (por e- xemplo, sais tendo segurança aceitável para um mamífero para um determi- nado regime de dosagem). Tais sais podem ser derivados de bases orgâni- cas e inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos orgânicos e i- norgânicos farmaceuticamente aceitáveis, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos através de contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer pura ou em um solvente inerte adequado. Sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férri- co, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitá- veis incluem sais de aminas primária, secundária, terciária e quaternária, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem natural- mente e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, gli- cosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, mor- folina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teo- bromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativa- mente básicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos através de contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer puro ou em um solvente inerte adequado. Sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido acético, ascórbico, ben- zeno-sulfônico, benzóico, cânfor-sulfônico, cítrico, etano-sulfônico, fumárico, glucônico, glucorônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, clorídrico, isetiôni- co, láctico, lactobiônico, maleico, málico, mandélico, metano-sulfônico, múci- co, naftaleno-sulfônico, nicotínico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueno-sulfônico e semelhantes.
Também incluídos são sais de aminoácidos, tais como arginato e semelhantes e sais de ácidos orgânicos tais como ácidos glucorônico ou galactunórico e semelhantes (veja, por exemplo, Berge, S.M. e outros, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Deter- minados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalida- des ácidas e básicas que permitem que os compostos sejam convertidos aos sais de adição de base ou ácido. As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas atra- vés de contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto precursor da maneira convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas de sal quanto à determinadas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares mas, de outro modo, os sais são equivalentes à forma precursora do composto para fins da presente inven- ção.
Sal do mesmo se refere a um composto formado quando o hi- drogênio de um ácido é substituído por um cátion, tal como um cátion de metal ou um cátion orgânico e semelhantes. De preferência, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora isso não seja requerido para sais de compostos intermediários os quais não se destinam à administração a um paciente.
Além das formas de sal, a presente invenção proporciona com- postos os quais estão em uma forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que podem sofrer pronta- mente alterações químicas sob condições fisiológicas para proporcionar os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos aos compostos da presente invenção através de métodos quími- cos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos aos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
Pró-fármacos podem ser preparados através de modificação de grupos funcionais presentes nos compostos, de uma forma tal que as modi- ficações são clivadas, quer em manipulação de rotina ou in vivo, aos com- postos precursores. Pró-fármacos incluem compostos em que grupos hidro- xila, amino, sulfidrila ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos in- cluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de álcool e grupos funcionais amina nos compostos da invenção. O preparo, seleção e uso de pró-fármacos é discutido em T. Higuchi e V. Stella, "Pro- drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cada um dos quais são aqui incor- porados por referência em sua totalidade.
Os compostos da invenção podem estar presentes na forma de metabólitos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo "metabóli- to" significa uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado meta- bólico de um composto da invenção (ou um sal do mesmo). Em alguns as- pectos, o metabólito pode ser um derivado funcional de um composto que é prontamente conversível in vivo ao composto ativo. Em outros aspectos, o metabólito pode ser um composto ativo.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantida- de suficiente para realizar tratamento quando administrada a um paciente que precisa de tratamento.
"Tratamento" ou "tratar", conforme usado aqui, se refere ao tra- tamento de uma doença ou condição médica (tal como infecção viral, bacte- riana ou fúngica ou outras doenças infecciosas, bem como condições autoi- munes ou inflamatórias) em um paciente, tal como um mamífero (particular- mente um ser humano ou um animal de companhia) o qual inclui alívio da doença ou condição médica, isto é, eliminação ou causar a regressão da doença ou condição médica em um paciente; supressão da doença ou con- dição médica, isto é, diminuição ou interrupção do desenvolvimento da do- ença ou condição médica em um paciente; ou alívio dos sintomas da doença ou condição médica em um paciente.
Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, formas solvatadas e formas não solvatadas se desti- nam a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Determi- nados compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou formas amorfas (isto é, como polimorfos). Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.
Será evidente para aqueles habilitados na técnica que determi- nados compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméri- cas, todas de tais formas tautoméricas dos compostos que estão dentro do escopo da invenção. Determinados compostos da presente invenção possu- em átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros distintos) se destinam todos a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente inven- ção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radio-rotulados com isótopos radioativos tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as varia- ções isotópicas dos compostos da presente invenção, quer radioativas ou não, se destinam a ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem incluir um rótulo detectável. Um rótulo detectável é um grupo que é detectável em baixas concentrações, usualmente menos do que micromolar, possivelmente me- nos do que nanomolar e que pode ser prontamente distinguido de outras moléculas em virtude de diferenças em uma propriedade molecular (por e- xemplo, peso molecular, proporção de massa para carga, radioatividade, potencial redox, luminescência, fluorescência, propriedades eletromagnéti- cas, propriedades de ligação e semelhantes). Rótulos detectáveis podem ser detectadas através de meios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, imunoquímicos, elétricos, magnéticos, eletromagnéticos, ópticos ou químicos e semelhantes.
Uma ampla variedade de rótulos detectáveis estão dentro do escopo da presente invenção, incluindo rótulos de hapteno (por exemplo, biotina ou rótulos usados em conjunto com anticorpos detectáveis, tais como anticorpos à peroxidase de armorácia); rótulos de tag de massa (por exem- plo, rótulos isotópicos estáveis); rótulos radioisotópicos (incluindo 3H, 125I, 35S1 14C ou 32P); rótulos de quelato de metal; rótulos luminescentes, incluindo rótulos fluorescentes (tais como fluoresceína, isotiocianato, Texas red, ro- damina, proteína fluorescente verde e semelhantes), rótulos fosforescentes e rótulos quimioluminescentes tendo, tipicamente, um rendimento quantum maior do que 0,1; rótulos de transferência de elétrons e eletroativos; rótulos de modulador enzimático, incluindo co-enzimas, catalisadores organometáli- cos, peroxidase de armorácia, fosfatase alcalina e outros comumente usa- dos em um ELISA; rótulos fotossensibilizantes; rótulos de leito magnético, incluindo Dynabeads; rótulos colorimétricos, tais como ouro coloidal, prata, selênio ou outros metais e rótulos de sol de metal (veja Patente U.S. N2 5.120.643, a qual é aqui incorporada por referência em sua totalidade para todas as finalidades) ou rótulos de glóbulo de plástico ou vidro colorido (por exemplo, poliestireno, polipropileno, látex, etc.); e rótulos de negro-de-carvão. Patentes ensinando o uso de tais rótulos detectáveis incluem Pats. U.S. N2s
3.817.837 4.366.241 6.306.610
3.850.752; 3.939.350; 3.996.345; 4.277.437; 4.275.149; 6.312.914; 5.990.479; 6.207.392; 6.423.551; 6.251.303; 6.322.901; 6.319.426; 6.326.144; e 6.444.143, as quais são in- corporadas aqui por referência em sua totalidade para todas as finalidades.
Rótulos detectáveis estão comercialmente disponíveis ou po- dem ser preparados conforme conhecido por aqueles habilitados na técnica. Rótulos detectáveis podem ser covalentemente presos aos compostos u- sando um grupo funcional reativo, o qual pode estar localizado em qualquer posição apropriada. Métodos para fixação de um rótulo detectável são co- nhecidos por aqueles habilitados na técnica. Quando o grupo reativo é preso a uma cadeia de alquila ou alquila substituída unida a um núcleo de arila, o grupo reativo pode estar localizado em uma posição terminal de uma cadeia alquila. Compostos
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (I) ou sais do mesmo: (D
Ar é selecionado do grupo consistindo em Ce-ιο arila substituída e não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não- substituída;
Y4, Y5, Y6 e Y7 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)R15, -CO2R15, -C(O) NR15R16, -OR151 -OC(O)R151 -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -S (O)2NR15R16, -NO2, -NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15C(O)OR16, -NR15S(O)2 R16, -NR15C(O)NR16R17, Cv8 alquila substituída ou não-substituída, C2.8 al- quenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquinila substituída ou não-substi- tuída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substi- tuída ou não-substituída;
R15, R16 e R17 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C-|.8 alquila substituída ou não-substi- tuída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2 -8 alquinila substituída ou não-substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 ele- mentos substituída ou não-substituída;
R15 e R16, R16 e R17 ou R15 e R17 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 elementos substi- tuído ou não-substituído;
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -C(O)R7, -C02R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(Q)2R7, -S(O)2NR7R8, Ci-8 alquila substituí- da ou não-substituída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 al- quinila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- nio, -CN, -C(O)R71 -CO2R7, -C(O)NR7R81 -OR71 -OC(O)R71 -OC(O)NR7R81 -SR7, -S(O)R71 -S(O)2R71 -S(O)2NR7R81 -NO2, -NR7R81 -NR7C(O)R81 -NR7C (O)OR81 -NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, Ci-8 alquila substituída ou não- substituída, C2.8 alquenila substituída ou não-substituída, Ci-8 alquinila subs- tituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a elementos substituída ou não-substituída;
R7, R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, C2.8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquinila substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 ele- mentos substituída ou não-substituída;
R7 e R8, R8 e R9 ou R7 e R9 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 elementos substituído ou não-substituído; e
onde R1 e R2 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 elementos substituído ou não- substituído.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são
representados pela fórmula (II) ou sais dos mesmos:
em que Y4, Y5, Y61 Y71 R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I);
X11 X21 X31 X4 e X5 são, cada um independentemente, seleciona- dos do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, C2.8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquini- la substituída ou não-substituída, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18 R19, -OR181 -OC(O)R191 -OC(O)NR18R191 -NO2l -NR18C(O)R191 -NR18C(O) NR19R201 -NR18R191 -NR18CO2R191 -NR18S(O)2R191 -SR181-S(O)R181 -S(O)2R181 -S(O)2NR18R191 C6-io arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a elementos não-substituída ou substituída e heterociclila de 3 a 10 ele- mentos não-substituída ou substituída;
R18, R19 e R20 são, cada um independentemente, selecionados
do grupo consistindo em hidrogênio, Ci_8 alquila substituída ou não-substi- tuída, C2.8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquimia substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos não-substituída ou substituída e heterociclila de 3 a 10 ele- mentos não-substituída ou substituída; e
R18 e R191 R19 e R20 ou R18 e R20 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel de 5, 6 ou 7 elementos não- substituído ou substituído.
Em outra modalidade, os compostos são representados pela fórmula (III) ou sais dos mesmos:
Y5
em que Y4, Y51 R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I); e
X1 e X2 são conforme definido para a fórmula (II); contando que pelo menos um de X1 e X2 seja outro que não hidrogênio e pelo menos um de Y4 e Y5 seja outro que não hidrogênio. Em outra modalidade, os compostos são representados pela
fórmula (IV) ou sais dos mesmos:
Ys em que Y41 Y5, R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I); e X1 é con- forme definido para a fórmula (II), contando que X1 seja outro que não hidro- gênio e pelo menos um de Y4 e Y5 seja outro que não hidrogênio.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (V) ou sais dos mesmos:
em que Y5 é halogênio ou hidrogênio; e R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I).
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (VI) ou sais dos mesmos:
Cl
(Vi·)
em que Y4 é hidrogênio ou fluoro; R2 é conforme definido na fórmula (I); e
Rd e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-8 al-
(V)
Cl (Vi quila substituída ou não-substituída ou R3 e R41 junto com o carbono o qual eles substituem, formam um anel carbocíclico de 3-10 elementos, um anel heterocíclico de 4-10 elementos, um anel de heteroarila de 5-10 elementos ou um anel de heteroarila de 6-10 elementos.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são
representados pela fórmula (VIII) ou sais dos mesmos:
(Wll)
em que Y4 e Y5 são conforme definido para a fórmula (I); X1 é conforme defi- nido para a fórmula (II), contando que X1 e Y5 são outro que não hidrogênio; W é NH ou O; e N é 0,1 ou 2.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (IXa) ou sais dos mesmos:
Cl
<M
em que Y4 é hidrogênio ou fluoro; R1 é conforme definido na fórmula (I); e
X1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-e alquila substituí- da ou não-substituída, -OR181 -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (IXb) ou sais dos mesmos: Cl
(Kb)
em que Y4 é hidrogênio ou fluoro; R2 é conforme definido na fórmula (I);
X1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituí- da ou não-substituída, -OR181 -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída; e R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, Ci-8 al-
quila substituída ou não-substituída ou R3 e R4, junto com o carbono o qual eles substituem, formam um anel carbocíclico de 3-10 elementos, um anel heterocíclico de 4-10 elementos, um anel de heteroarila de 5-10 elementos ou um anel de heteroarila de 6-10 elementos.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são
representados pela fórmula (VIIb) ou sais dos mesmos:
menos um de atividade de CCR2 ou CCR9. Receptores de quimiocina são proteínas integrais à membrana as quais interagem com um Iigante extrace- lular, tal como uma quimiocina, e medeiam uma resposta celular ao ligante, por exemplo, quimiotaxia, concentração aumentada de íons de cálcio intra- celular, etc. Portanto, modulação de uma função do receptor de quimiocina,
15
Y4 é hidrogênio ou fluoro; W é NH ou O; e η é 0, 1 ou 2.
Compostos que modulam a atividade de CCR2 ou CCR9 A presente invenção proporciona compostos que modulam pelo por exemplo, interferência com a interação do Iigante ao receptor de quimio- cina, modulará uma resposta mediada por receptor de quimiocina e tratará ou prevenirá uma condição ou doença mediada por receptor de quimiocina. Modulação de uma função de receptor de quimiocina inclui indução e inibi- ção da função. O tipo de modulação realizado dependerá das características do composto, isto é, antagonismo ou agonismo completo, parcial ou inverso.
Sem pretender estar preso a qualquer teoria em particular, a- credita-se que os compostos proporcionados aqui interferem com a intera- ção entre um receptor de quimiocina e um ou mais Iigantes cognatos. Em particular, acredita-se que os compostos interferem com a interação entre CCR2 e um Iigante de CCR2, tal como MCP-1. Compostos considerados pela invenção incluem, mas não estão limitados a, os compostos exemplifi- cativos proporcionados aqui e sais dos mesmos.
Por exemplo, compostos da presente invenção atuam como an- tagonistas potentes de CCR2 e essa atividade antagonística foi ainda con- firmada em testagem de inflamação com animais, um dos estados doentios característicos para CCR2. Consequentemente, os compostos fornecidos aqui são úteis em composições farmacêuticass, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR2 e como controles em ensaios para a identi- ficação de antagonistas competitivos de CCR2. Compostos Preferidos
Em várias modalidades, os compostos podem ser representa- dos pelas fórmulas a seguir ou sais dos mesmos:
Ar Ar
* Οϊό
r ν.. OLxy*
Ύ*
γ»
(XII) (XW» {XIV) (XV) Ys Vs
(XVt) (XVii)
(XXII) (XXM) (XXIV) (XXV)
As Fórmulas X a XXV são exemplos de Fórmula I. Nas descrições e modalidades a seguir, referências a substituin- tes específicos correspondem apenas aos números de fórmula nas quais esses substituintes específicos estão presentes ou aparecem.
Em cada uma das fórmulas (X a XXV), Ar, X11 X2, X3, X41 X5, Y4, Y51 Y61 Y71 R1 e R2 são conforme definido acima. Composto Conhecido
Os compostos mostrados abaixo:
Λ- Fv J-
oi—jí—C
V
rO
também referidos como:
N-(1,1 -dimetiletil)-3-[2-[[[3-(5,5-dimetil-3-octadecii-2-tiazolidinil)-4- hidroxifenil]sulfonil]amino]-4-hidróxi-6-metilfenil]-7-[[4-[etil[2-[(meti sulfonil)amino]etil]amino]fenil]imino]-7H-pirazolo[5,1-c]-1,2,4-triazol-6- carboxamida;
Benzeno-sulfonamida, 4-bromo-3-metil-N-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,2,4-tria- zolo[4,3-a]azepin-3-il)fenila];
Benzeno-sulfonamida, N-[2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,2,4-triazolo [4,3-a] aze- pin-3-il)fenil]-3-(trifluorometila); e 2-Tiofeno-sulfonamida, N-[2-[4,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-5-tioxo-1 H-1,2,4- triazol-3-il]fenila];
são conhecidos, mas não como antagonistas de CCR9 ou C-
CR2.
Modalidades Preferidas Em uma modalidade da fórmula (II), X1 é selecionado do grupo
consistindo em halogênio, Ci-s alquila substituída ou não-substituída, -OR , -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída; Y7 é hidrogênio; Y4, Y5 e Y6 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -CO2R151 -C(O)NR15R16; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não- substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, Ce-10 arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C-ι-β alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substi- tuída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (III), X1 é halogênio; X2 é halo- gênio ou -CF3; Y4 é halogênio; Y5 é hidrogênio ou halogênio; R1 é arila ou heteroarila; e R2 é hidrogênio ou Ci-8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (V), Y5 é halogênio ou hidrogê-
nio; R1 é Ce-10 arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 e- Iementos substituída ou não-substituída; e R2 é conforme definido para a fórmula (I).
Em uma modalidade da fórmula (III)1 X2 e Y4 são, cada um inde- pendentemente, hidrogênio ou halogênio; X1 é selecionado do grupo consis- tindo em C-i-8 alquila substituída ou não-substituída, -OR18, -NR18R19 e hete- rociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída; Y5 é seleciona- do do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -CO2R15, -C(O)NR15 R16; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substi- tuída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 ele- mentos substituída ou não-substituída; R2 é selecionado do grupo consistin- do em hidrogênio, C-i-e alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não- substituída.
Em uma modalidade da fórmula (IV), Y4 é hidrogênio ou halogê- nio; X1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, -OR18, -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 elementos substi- tuída ou não-substituída; Y5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogê- nio, halogênio, -CN, -CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 é selecionado do grupo con- sistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não- substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci -8 alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não- substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída. Em uma modalidade da fórmula (V), Y5 é halogênio ou hidrogê- nio; R1 é C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 e- Iementos substituída ou não-substituída; e R2 é selecionado do grupo con- sistindo em hidrogênio, C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8 e Ci-8 alquila substituí- da ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (VI), Y4 é hidrogênio ou fluoro; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não- substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6--I0 arila substituída ou não- substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (VII), Y4 é hidrogênio ou fluoro; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não- substituída, C6-10 arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída; e R3 e R4são, cada um indepen- dentemente hidrogênio, Ci-8 alquila substituída ou não-substituída ou R3 e R4, junto com o carbono o qual eles substituem, formam um anel carbocícli- co de 3-10 elementos, um anel heterocíclico de 4 a 10 elementos, um anel de heteroarila de 5-10 elementos ou um anel de heteroarila de 6-10 elemen- tos.
Em uma modalidade da fórmula (VIII), X1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, -OR18, -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída; Y4 é hidro- gênio ou fluoro; Y5 é cloro; W é NH ou O; e η é 0, 1 ou 2.
Em uma modalidade da fórmula (VIII), Y4 e Y5 são conforme de- finido para a fórmula (I); X1 é terc-butila, contando que pelo menos um de Y4 e Y5 seja outro que não hidrogênio; W é NH ou O; e η é 0, 1 ou 2.
Em uma modalidade da fórmula (VIII), X1 é terc-butila; Y4 é hi- drogênio ou fluoro; Y5 é cloro; W é NH ou O; e η é 0, 1 ou 2.
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é terc-butila, Y4 e Y5 são halogênio; e R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I).
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é terc-butila, Y4 é hidrogênio e Y5 é -CN; e R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I).
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é terc-butila, Y4 é fluoro e Y5 é cloro; e R1 e R2 são conforme definido para a fórmula (I).
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é terc-butila, Y4 e Y5 são halogênio e R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila subs- tituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída; e R2 é conforme definido para a fórmula (I).
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é terc-butila, Y4 e Y5 são halogênio e R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila subs- tituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída; e R2 é C2-8 alquila substituída ou não-substituída e heteroci- clila de 3 a 10 elementos não-substituída ou substituída.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R1 é heterociclila e R2 é hidrogênio ou Ci-8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (XXV), X1 é t-butila, Y5 é cloro,
Y6 é fluoro.
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é t-butila, Y4 é fluoro e Y5 é fluoro.
Em uma modalidade da fórmula (XXIV), X1 é t-butila, Y4 é fluoro
e Y5 é cloro.
Em uma modalidade das fórmulas (IV e XXII-XXV), X1 é t-Bu ou
-OiPr; X2, Y4, Y5 e Y6 são, cada um independentemente hidrogênio ou halo- gênio, em que pelo menos um de Y4, Y5 e Y6 é halogênio; e R1 e R2 são de- finidos conforme na fórmula (I).
Em uma modalidade das fórmulas (IV e XXII-XXV), X1 é Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, -NR18R19 ou -OR18; X2, Y41 Y5 e Y6 são, cada um independentemente hidrogênio ou halogênio, em que pelo menos um de Y4, Y5 e Y6 é halogênio; e R1 e R2 são definidos conforme na fórmula (j).
Em uma modalidade das fórmulas (IV e XXII-XXV), X1 é Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, -NR18R19 ou -OR18; X21 Y4, Y5 e Y6 são, cada um independentemente halogênio ou hidrogênio, em que pelo menos um de Y4, Y5 e Y6 é halogênio; R1 é hidrogênio, Me, Et, t-Bu, i-Pr, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2 NHC(O) CH3, fenila, 2-piridila, 4-piridila, 1 H-pirazol-3-ila, tetrahidrofuran-3-ila, tetrahidro-2H-piran-3-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, azetidin-3-ila, pirrolidin-3-ila, 1 -isopropilpirrolidin-3-ila, 1-(metil-sulfonil)pirrolidin-3-ila, l-(carboxamido) pir- rolidin-3-ila piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-carboxamido-piperidin-4-ila, 1- metil-sulfonil-piperidin-4-ila, 1 -acetil-piperidin-4-ila, 1 -metil-piperidin-4-ila ou 3-pirrolidin-2-ila; R2 é hidrogênio, Me, Et, i-Pr, -NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH (OH) CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH (CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2 NHCH (CH2CH2)1 -CH2NHCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(O) CH3, -C (O)NH2, -C(O)NHCH3, 2-piridila, oxazol-4-ila, 5-metiloxazol-4-ila, tetrahidro- 2H-piran-3-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, tetrahidro-4-metil-2H-piran-4-ila, te- trahidrofuran-2-ila, tetrahidrofuran-3-ila, morfolinometila, piperidin-4-ila, (pir- rolidin-1 -il)metila ou (azetidin-l-il)metila). Em uma modalidade das fórmulas (III e XVIII-XXI), X2, Y4, Y5 e
Y6 são halogênio e X1, R1 e R2 são definidos conforme na fórmula (I). Grupos Ar preferidos
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I e X-XV), Ar é selecionado do grupo consistindo em Ce-ιο arila substituída ou não- substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I e X-XV), Ar é uma C6-10 arila com pelo menos 2 outros substituintes que não hidro- gênio.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I e X-XV), Ar é uma arila bicíclica substituída ou não-substituída ou heteroarila bicíclica substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I e X-XV), Ar é selecionado do grupo consistindo em:
a- 0
0 3 0 1 BJ 'F e [|
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I e X-XV), Ar é selecionado do grupo consistindo em:
bi'
α φ i ι τ- ^r-ςτ ' γ- ί— xy T' ço f" ò" àr ι - v <r "τ- Sr ι 9" φ" "f- f φ τ- 9-. ι- ar φ » ' çm, φ φ- '^ch* -och3
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Grupos X preferidos
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV e XX-XV), pelo menos um de X1, X21 X3, X4 e X5 seja outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade das fórmulas (II, III, XVI-XXI), pelo menos dois de X11 X2, X31 X4 e X5 seja outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 e X2 são outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), X11 X21 X31 X4 e X5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18 R191 Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, fenila não-substituída ou substituída, heteroarila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, C2.8 alquila não-substituída, Ci-8 alquila substituída, fenila substitu- ída ou não-substituída, heteroarila de 5 ou 6 elementos não-substituída ou substituída e heterociclila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18 R19, C1-8 alquila substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não- substituída, heteroarila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída, contando que pelo menos dois de X11 X2, X3, X4 e X5 são outro que não hidrogênio; ou contando que pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 seja outro que não hi- drogênio.
Em outra modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, halogênio, -CN1 -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18 R19, C1-8 alquila substituída ou não-substituída, fenila substituída ou não- substituída, heteroarila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída; contando que pelo menos dois de X1, X2 e X4 sejam outro que não hidrogênio; ou con- tato que pelo menos um de X1, X2 e X4 seja outro que não hidrogênio.
Em uma outra modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN1 -NO2, -OR18, -C(O)R181 -SO2R18 e -NR18R19; contando que pelo menos três de X1, X2, X3, X4 e X5 sejam outro que não hidrogênio; ou contando que pelo menos dois de X1, X2, X3, X4 e X5 sejam outro que não hidrogênio; ou contando que pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 seja outro que não hidrogênio.
Em uma outra modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), X1, X21 X3, X4 e X5 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, Ci_8 alquila não-substituída ou substi- tuída, fenila não-substituída ou substituída, heteroarila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída; contando que pelo menos três de X1, X21 X31 X4 e X5 se- jam outro que não hidrogênio; ou contando que pelo menos dois de X1, X2, X3, X4 e X5 sejam outro que não hidrogênio; ou contando que pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 seja outro que não hidrogênio. Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XX-XV), qual-
quer duas ocorrências de X1, X2, X3, X4 e X5 que estão localizadas adjacen- temente uma à outra, podem ser unidas para formar uma heterociclila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída ou heteroarila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é
outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é outro que não metila.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-e alquila subs- tituída ou não-substituída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2-8 alquinila substituída ou não-substituída, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18 R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18 CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR181-S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, C6-I0 arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não- substituída. Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é selecionado do grupo consistindo em -CN1 -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O) NR18R19, -OR18, -OC(O)R191 -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C (O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR181 -S(O)R18, -S (O)2 R18 e-S(O)2NR18R19.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, Vlll1 IX e XVI-XXV), X1 é
-OR18.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é
-NR18R19
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é
selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substi- tuída, C2-S alquenila substituída ou não-substituída e C2-8 alquinila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é
selecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substi- tuída, C2.8 alquenila substituída ou não-substituída e C2.8 alquinila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é uma C2-S alquila não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1
é terc-butila.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é iso-propóxi.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1
é morfolinila.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é selecionado do grupo consistindo em C6 -io arila substituída ou não- substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1
é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída e heterociclila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é fenila não-substituída ou substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é heteroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou heterociclila de 6 elementos não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), quando X2, X3, X4 e X5 são hidrogênio, X1 é outro que não -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3l-NHC(O)CH3 ou -CH2CH2-(fenila).
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído e o heterociclo é selecionado do grupo consistindo em pirro- lidina, piperidina, imidazolidina, pirazidina, butirolactame, valerolactame, imi- dazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfo- lina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano e tetrahidrotio- feno.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e
XVI-XXV), X1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída selecionado do grupo consistindo em piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, furi- la, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila e tiazolila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é um grupo heterocíclico substituído ou não-substituído sele- cionado do grupo consistindo em pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfo- linila, 1,3-dioxalanila, tiomorfolinila, tiomorfolinil-S,S-dióxido, piperazinila e piranila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é uma Ci-8 alquila substituída. De preferência, o substituinte é um grupo heterocíclico substituído ou não-substituído da fórmula (AA) con- forme definido nos parágrafos 44, 45 e 46. Mais preferivelmente, o substitu- inte é selecionado do grupo incluindo pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactame, valerolactame, imidazolidinona, hidantoína, dio- xolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfoli- na-S-óxido, tiomorfolina-S.S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano e tetrahidrotiofeno.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), um substituinte adequado para Ci_8 alquila substituída (X1, X21 X31 X4 ou X5) pode ser selecionado do grupo consistindo em -CN1 -OR181 -C (O)R18, -CO2R18 -O(CO)R18, -SO2R18 e halogênio. Em uma modalidade, X2, X3, X4 e X5 são hidrogênio.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é halogênio, particular- mente cloro.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é uma C2 8 alquila não- substituída.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, Vlll e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é uma C2-8 alquila não- substituída.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é t-butila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é oxazolila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é trifluorometóxi.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é -SO2R18. Em uma moda- Iidade particular, R18 é metila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV, pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é -OR18. Em uma modali- dade particular, R18 é metila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X31 X4 ou X5 é -SR18. Em uma modali- dade particular, R18 é metila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e
XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é C1-B alquila não- substituída (em particular metila) ou Ci_6 haloalquila (em particular-CF3).
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X11 X2, X3, X4 ou X5 é Ci-6 alquila substituída (de preferência não Ci-6 haloalquila).
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é isopropila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X31 X4 ou X5 é um ciano. Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e
XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo ciano, halogê- nio ou trifluorometila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é -C(Me)2CH2OH. Em uma modalidade de cada uma das fórmulas ((ll-IV, VIII, IX e
XVI-XXV), pelo menos um de X1, X21 X3, X4 ou X5 é -C(O)Me.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIM, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é -(CH2)2CO2Me.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIM, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é isoamila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4, X5 é 1,3-dioxalanila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é furila. Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e
XVI-XXV), pelo menos um de X1, X2, X3, X4 ou X5 é pirazolila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), pelo menos um de X11 X21 X31 X4 ou X5 é tienila.
Em uma modalidade de cada uma das fórmulas (ll-IV, VIII, IX e XVI-XXV), X1 é uma Ci-8 alquila substituída, onde substituintes adequados são conforme definido para a fórmula (II). Em uma modalidade preferida, a Ci-8 alquila é substituída por uma heteroarila de 5 ou 6 elementos seleciona- da do grupo consistindo em piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazi- nila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, furila, triazolila, tetrazolila, oxa- zolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila e tiazolila. Mais preferi- velmente, a Ci-8 alquila substituída é substituída por oxazolila. Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, Vlll e XVI-XXV), X1 e X2
são outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade da fórmula (ll-IV, Vlll e XVI-XXV), X1 e X2 são selecionados do grupo consistindo em halogênio, Ci-8 alquila substituída ou não-substituída, OR181-NO2, -CN e -CO2R18- Em uma modalidade das fórmulas (II, III, XVI-XXI), pelo menos
um de X1 e X2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN e -CF3.
Em uma modalidade das fórmulas (II, III, XVI-XXI), X1 e X2 são ambos selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN e -CF3.
Em uma modalidade adicional das fórmulas (II, III, XVI-XXI), um de X1 e X2 é halogênio e um de X1 e X2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN e -CF3.
Em uma modalidade adicional das fórmulas (II, III, XVI-XXI), um de X1 e X2 é halogênio e um de X1 e X2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -CH3 e -CF3. Em uma modalidade adicional das fórmulas (II, III, XVI-XXI), X1
é selecionado do grupo consistindo em halogênio e -CH3 e X2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -CH3, -OCH3, - OCF3 e -CF3.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 é seleciona- do do grupo consistindo em halogênio e -CH3 e X2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3) -CF2H e CF2R10, onde R10 é C1-8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 e X2 são selecionados do grupo consistindo em -Cl, -F1 -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN e -CO2H.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 é seleciona- do do grupo consistindo em halogênio e -CH3 e X2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CH3, -CF3, -OCH3 e -OCF3.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 é cloro e X2
é -CF3.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X2 é outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade das fórmulas (II, III, XVI-XXI), X2 é outro
que não hidrogênio.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X2 é seleciona- do do grupo consistindo em halogênio, Ci-8 alquila substituída ou não- substituída, OR18, -NO2, -CN e -CO2R18.
Em uma modalidade da fórmula (II, III, XVI-XXI), X2 é seleciona-
do do grupo consistindo em -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN e -CO2H.
Em uma modalidade das fórmulas (II, III, XVI-XXI), X2 é fluoro. Grupos Y preferidos
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-IX e
X-XXV), Y4, Y5, Y6 e Y7 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -CO2R15, -OR15 e Ci-e al- quila não-substituída ou substituída, onde 1 a 2 de Y4, Y5, Y6 e Y7 são outro que não hidrogênio.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-IX e
X-XXV), Y4, Y5, Y6 e Y7 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, -CN, flúor, cloro e bromo, onde 1 a 2 de Y41 Y5, Y6 e Y7 são outro que não hidrogênio.
Em outra modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-IX e
X-XXV), pelo menos um de Y4, Y5, Y6 e Y7 é outro que não hidrogênio; de preferência Y4 é halogênio.
Em outra modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-VIII e X-XXV), pelo menos um de Y41 Y5, Y6 e Y7 é outro que não hidrogênio; de preferência Y5 é halogênio.
Em outra modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-VIII e X-XXV)), Y5 e Y7 são hidrogênio e Y4 é halogênio. Em outra modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-VIII e
X-XXV)), Y5 e Y7 são hidrogênio e Y4 é cloro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I, Il e X-XXV)), Y7 e Y6 são hidrogênio e Y4 e Y5 são fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I, Il e X-XXV)), Y7 e Y6 são hidrogênio e Y4 é cloro e Y5 é -CH3.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-IX e X-XXV)), Y4 e Y5 são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORlb e C1 -8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-IX e X-XXV)), Y4 e Y5 são selecionados do grupo consistindo em -Cl, -Br, -F, -OCH3, -CH3, -CF3 e -CN.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-lV, VI-IX e X-XXV)), Y4 é selecionado do grupo consistindo em -Cl, -Br, -F e -OCH3.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (Il-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV), Y4 é halogênio.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (ll-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV), Y4 é fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (ll-IV, VI-IX,
XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV), Y4 é cloro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-V, VIII, X,
XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 é selecionado do grupo consis- tindo em -Cl, -Br, -F, -CH3, -CF3 e -CN.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 é halogênio. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-V, VIII, X,
XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 é cloro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX1 XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 é fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-V, VIII, X,
XII, XIII, XVI-XIX1 XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 é -CN.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I, II, XII, XIV, XV, XVIII, XXI, XXII, XXV), Y6 é fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (I, II, XII, XVIII, XXI, XXII, XXV), Y5 é cloro e Y6 é fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-lV, VIII,
XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 é cloro e Y4 é fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-lV, VIII,
XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 e Y4 são fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-lV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 é -CN e Y4 é fluoro.
Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas (l-lV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 é -CN e Y4 é hidrogênio. Grupos R1 e R2 preferidos
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é ou- tro que não hidrogênio.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é se- lecionado do grupo consistindo em -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7 e -S(O)2NR7R8.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 e R2 junto com os átomos os quais eles substituem formam um anel carbocíclico ou heterocíclico.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é se-
lecionado do grupo consistindo em C-i-e alquila substituída ou não-substituída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2-e alquinila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substi- tuída, Ce-10 arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é se- lecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substitu- ida, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2-8 alquintla substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não- substituída, heterociclila de 6 elementos, fenila substituída ou não-substitu- ída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é Ci-8
alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é feni- la substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é he- teroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é he- teroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é me- tila, etila ou isopropila. Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é se-
lecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, piri- dila substituída ou não-substituída e pirazolila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é me- tila, etila, isopropila ou isobutila. Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é ci-
clopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VI, IXa e X-XXV), R1 é he- terociclila.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é hi-
drogênio.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é ou- tro que não hidrogênio.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é se- lecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -C(O)R7, -C02R7, -C(O) NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7 R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8 e -NR7C(O)NR8 R9. Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é se- lecionado do grupo consistindo em Ci-8 alquila substituída ou não-substi- tuída, C2-S alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 substituída ou não- substituída, heterociclila de 3 a 10 elementos substituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é se- lecionado do grupo consistindo em C1^ alquila substituída ou não-substitu- ída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquinila substituída ou não-substituída, heterociclila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substi- tuída, fenila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é C1-8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é fe- nila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é he- teroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é he- teroarila de 5 a 6 elementos substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é me-
tila.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é se- lecionado do grupo consistindo em metila, etila, isopropila e 4-tetrahidro-2H- piranila.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é me- tila, etila ou isopropila.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é C1-S alquila substituída.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII, IXb e X-XXV), R2 é -CH2OR7 ou -CH2NR7R8.
Em uma modalidade das fórmulas (l-VII e X-XXV), R1 e R2 se combinam para formar um anel de 6 elementos. Grupos R3 e R4 preferidos
Em uma modalidade da fórmula (VII e IXb), R3 e R4 são, cada um, hidrogênio.
Em uma modalidade da fórmula (VII e IXb), um de R3 e R4 é hi-
drogênio e o outro é Ci-8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (VII e IXb), R3 e R4 são ambos C-i-8 alquila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade da fórmula (VII e IXb), R3 e R4, junto com o carbono o qual eles substituem, formam um anel carboxílico de 3-10 elemen- tos.
Em uma modalidade da fórmula (VII e IXb), R3 e R4, junto com o carbono o qual eles substituem, formam um anel heterocíclico de 4-10 ele- mentos.
Em uma modalidade da fórmula (VII e IXb), R3 e R4, junto com o
carbono o qual eles substituem, formam um anel de heteroarila de 5-10 ele- mentos.
Grupos W preferidos
Em uma modalidade da fórmula (VIII e Vllb), W é NH. Em uma modalidade da fórmula (VIII e Vllb), W é O.
Compostos Exemplificativos
Os compostos a seguir estão dentro do escopo da fórmula (I): 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-diisopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfo- namida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-ciclopentil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze no-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- mida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(metoximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-isopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze no-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(1 H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-6hloro-2-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- mida;
N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-tríazol-3-il)fenil)-4-isopropoxiben- zeno-sulfonamida;
N-(2-(3-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-clorofenil)-5-metil-4H-1,2r4-triazol- 4-il)etil)acetamida;
(R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4,5-difluoro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5-difluorofenil)benzeno-sulfona- mida;
4-terc-butil-N-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)benzeno-sulfona- mida;
4-terc-butil-N-(4,5-difluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2- mida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2- zeno-sulfonamida;
4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) ben-
4-terc-butil-N-(4-cloro-2- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2- benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2- sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2- sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2- sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2- sulfonamida;
4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorofenil) ben-
4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)
4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorofenil)benzeno-
4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-
4-etil-5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-
4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorofenil) ben-
4-isobutil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- mida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(oxazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((dimetilamino)met^
5-fluorofenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(2-metoxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(metoximetil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2|4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(5-fluoro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida;
N-(4-cloro-2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida;
2-(5-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)acetato de etila; 5-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-carboxamida;
5-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-cloro-4-fluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1,2,4- triazol-3-carboxamida;
(R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butíl-N-(4-cloro-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)feníl)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- isopropoxibenzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(5-metiloxazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((ciclopropilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)-5-fluorofenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((etilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- fluorofenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- fluorofenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) ben- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfo- namida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((metilamino)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(metil-sulfonilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(morfolinometil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(oxazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4 triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4 triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-((isopropilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-metoxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(hidróximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(metoximetil)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(metoximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; N-(2-(5-(azetidin-1 -ilmetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-5-fluorofenil)- 4-terc-butilbenzeno-sulfonamida;
N-(2-(5-acetil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-5-fluorofenil)-4-terc-butil- benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4,5-difluoro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-isopropil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5-difluorofenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; 4-terc^util-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno -sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(5-metiloxazol-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-isopropil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-
triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-metil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida;
N-(4-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- fluorofenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(2-oxopirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-isopropil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metiltetrahi- dro-2H-piran-4-il)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-ciclobutil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fe- nil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(2-(metil-sulfonil)etil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
N-(2-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc- butilbenzeno-sulfonamida;
N-(2-(4-(2-aminoetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilben- zeno-sulfonamida;
N-(2-(4-(azetidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-5-fluorofenil)-4-terc-butil- benzeno-sulfonamida; (R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5-difluorofenil)benzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)feni benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((dimetilamino)metil)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(isopropóximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida;
4-(3-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-clorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4- il)piperidina-1 -carboxamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(2-(metilamino)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida;
N-(2-(4-(1-acetilpirrolidin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc- butilbenzeno-sulfonamida;
N-(2-(5-amino-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilbenze- no-sulfonamida; (R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-
3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-ciano-2-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida;
4-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-3-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) benza- mida;
ácido 4-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-3-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzóico;
N-(2-(4-(azetidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilbenzeno- sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-((metilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-3-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato de metila;
N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-fluoro-4-morfolinoben- zeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-bütil-N-(4-cloro-2-(5-((isopropilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1 -metoxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(pirrolidin-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(1 -isopropilpirrolidin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-3-(3-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-clorofenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il) pirrolidina-1 -carboxamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(morfolinometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(piperazin-1 -ilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
(S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((tetrahidrofuran-3-ilamino) metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(1-(metil-sulfonil)pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-5-(morfolinometil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida;
N-(2-(4-(1 H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-clorofenil)-4-cloro-3- (trifluorometil)benzeno-sulfonamida;
4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3- (trifluorometil)benzeno-sulfonamida;
4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzeno -sulfonamida;
N-(2-(4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-cloro-4-fluorofenil)-4-cloro-3- (trifluorometil)benzeno-sulfonamída;
5-(4-cloro-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-sulfonamido)-5-fluorofenil)-4-(1H- pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; e
N-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilbenzeno- sulfonamida. Composições que modulam a atividade de quimiocina Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composi- ções que modulam a atividade de quimiocina, especificamente atividade de CCR2 ou CCR9. Geralmente, as composições para modulação de atividade do receptor de quimiocina em seres humanos e animais compreenderão um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto tendo a fórmula proporcionada acima como fórmula (I).
O termo "composição", conforme usado aqui, se destina a abran- ger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida- des especificadas, bem como qualquer produto o qual resulta, direta ou indi- retamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao recipiente da mesma. As composições farmacêuticass para administração dos com-
postos da presente invenção podem, convenientemente, ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de manter o ingrediente ativo em associação com o veículo, o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composi- ções farmacêuticass são preparadas mantendo, uniforme e intimamente, o ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos e, então, se necessário, formatação do produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado quan- do sobre o processo ou condição doentia.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo po- dem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como com- primidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grâ- nulos dispersíveis, emulsões e autoemulsificações, conforme descrito na Pat. U.S. N2 6.451.339, cápsulas duras ou mois ou xaropes ou elixires. Composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticass. Tais composições podem conter um ou mais agentes sele- cionados de agentes adoçantes, agentes de flavorização, agentes de colora- ção e agentes conservantes de forma a proporcionar preparados farmaceuti- camente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, os quais são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipien- tes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, oxido de alumínio, carbonato de cálcio, glicose, manitol, sorbitol, Iac- tose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desinte- gração, por exemplo, com ácido algínico ou amido; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia e agentes de Iubri- ficação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos enteri- camente ou de outro modo através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, propor- cionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo com o tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles também podem ser reves- tidos através das técnicas descritas nas Pats. U.S. Nos. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mois, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amen- doim, parafina líquida ou óleo de oliva. Adicionalmente, emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível em água, tais como óleos e com tensoativos estabilizados, tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e semelhantes.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carbóximetil celulose de sódio, metilcelulose, hidróxipropil metil celulose, alginato de sódio, polivi- nil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umedecimento podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por e- xemplo, Iecitina ou os produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou os produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadeca etilenóxi etanol ou os produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexi- tol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno ou os produtos da con- densação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gra- xos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitan de polietile- no. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservan- tes, por exemplo, p-hidróxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agen- tes de coloração, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspen- são do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendo- im, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetí- lico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proporcionar um preparado oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para o preparo de uma suspensão aquosa através da adição de água para proporcionar o ingredien- te ativo em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umede- cimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes ado- çantes, flavorizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticass da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mine- ral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes de emulsifi- cação adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exem- plo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmen- te, por exemplo, semente de soja, Iecitina e ésteres ou ésteres parciais deri- vadas de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e os produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formu- lações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e colorantes. Soluções orais podem ser preparadas em combi- nação, por exemplo, com ciclodextrina, PEG e tensoativos.
As composições farmacêuticass podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica bem conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão adequados os quais foram mencionados acima. O preparado injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sinté- ticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, encontram uso no preparo de injetáveis.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi- nistrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Es- sas composições podem ser preparadas através de mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado, o qual é sólido em temperaturas co- muns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados via distribuição ocu- Iar por meio de soluções ou pomadas. Ainda, distribuição transdérmica dos compostos em questão pode ser obtida por meio de emplastros iontoforéti- cos e semelhantes.
Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções ou sus-
pensões contendo os compostos da presente invenção são empregados. Conforme usado aqui, aplicação tópica também se destina a incluir o uso de lavagens bucais e gargarejos.
As composições farmacêuticass e métodos da presente inven- ção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos conforme mencionado aqui, tais como aqueles aplicados no tratamento das condições patológicas mencionadas acima.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma composição consistindo em um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção. Métodos de tratamento
Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indiví- duo, os compostos e composições da presente invenção podem ser adminis- trados através das vias de administração oral, parenteral (por exemplo, in- tramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracister- nal, injeção ou implante subcutâneo), inalação, nasal, vaginal, retal, sublin- gual ou tópica e podem ser formulados, sozinhos ou juntos, em formulações com unidade de dosagem adequadas contendo veículos, veículos e adjuvan- tes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais apropriados para cada via de administração. A presente invenção também considera a administração dos compostos e composições da presente invenção em uma formulação de depósito. No tratamento ou prevenção de condições as quais requerem modulação do receptor de quimiocina, um nível de dosagem apropriado ge- ralmente será cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, a qual pode ser administrada em uma única ou múltiplas doses. De preferência, o nível de dosagem será cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; mais preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cer- ca de 0,05 a 10 mg/kg por dia ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0 ou 5,0 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são, de prefe- rência, proporcionadas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 mili- gramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomá- tico da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser admi- nistrados sob um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes por dia.
Deve ser entendido, contudo, que o nível de dose específico e freqüência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser va- riados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação desse compostos, a idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo, dieta, modo e momento de administração, taxa de excre- ção, combinação de fármaco, a gravidade da condição em particular e a te- rapia que o hospedeiro está sofrendo.
Em ainda outras modalidades, os presentes métodos são dirigi- dos ao tratamento de doenças alérgicas, em que um composto ou composi- ção da invenção é administrado quer sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico, em que o referido agente terapêutico é uma anti-histamina. Quando usado em combinação, o praticante pode administrar uma combinação do composto ou composição da presente invenção e um segundo agente terapêutico. Também, o composto ou composição e o se- gundo agente terapêutico podem ser administrados seqüencialmente, em qualquer ordem.
Os compostos e composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições tendo utilidades relacio- nadas para prevenir e tratar a condição ou doença de interesse, tal como condições e doenças inflamatórias, incluindo doença inflamatória do intesti- no, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma e aquelas patolo- gias mencionadas acima. Seleção dos agentes apropriados para uso em terapias combinadas pode ser feita por aqueles habilitados na técnica. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergisticamente para rea- lizar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios. Usando essa aborda- gem, se pode ser capaz de obter a eficácia terapêutica com menores dosa- gens de cada agente, assim, reduzindo o potencial por efeitos colaterais ad- versos.
No tratamento, prevenção, alívio, controle ou redução do risco
de inflamação, os compostos da presente invenção podem ser usados em conjunto com um agente antiinflamatório ou analgésico, tal como um agonis- ta de opiato, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de interleucina, tal co- mo um inibidor de interleucina-1, um antagonista de NMDA, um inibidor de oxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, um agente antiinfla- matório não esteroidal ou um agente antiinflamatório para supressão de cito- cina, por exemplo, com um composto tal como acetaminofen, aspirina, code- ína, capturadores de TNF biológico, fentanila, ibuprofen, indometacina, ceto- rolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicame, um analgésico esteroidal, sufentanila, sunlindac, tenidap e semelhantes.
Similarmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados com um agente para aliviar a dor; um potencializador, tal co- mo cafeína, um antagonista de H2, simeticone, hidróxido de alumínio ou magnésio; um descongestionante, tal como pseudoefedrina; um antitussíge- no, tal como codeína; um diurético; uma anti-histamina sedativa ou não- sedativa; um antagonista de antígeno muito tardio (VLA-4); um imunossu- pressor, tal como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, agonistas do receptor EDG ou outros imunossupressores do tipo FK-506; um esteróide; um agente anti-asmático não esteroidal, tal como um p2-agonista, antagonista de Ieuco- trieno ou inibidor da biossíntese de leucotrieno; um inibidor de fosfodiestera- se do tipo IV (PDE-IV); um agente para diminuição de colesterol, tal como um inibidor de reductase de HMG-CoA1 capturador ou inibidor da absorção de colesterol; e um agente antidiabético, tal como insulina, inibidores de a- glicosidase ou glitazonas.
A proporção em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. As- sim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um NSAID, a proporção em peso do composto da presente invenção para o NSAID geralmente oscilará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, de preferência cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também esta- rá dentro da faixa antes mencionada mas, em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo será usada.
Métodos de tratamento ou prevenção de condições ou doenças CCR2-mediadas
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona méto-
dos de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença CCR2- mediada através de administração, ao indivíduo tendo tal condição ou doen- ça, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto da fórmula (I) acima. Compostos para uso nos presentes métodos incluem a- queles compostos de acordo com a fórmula (I), aqueles proporcionados aci- ma como modalidades, aqueles especificamente exemplificados nos Exem- plos abaixo e aqueles proporcionados com estruturas específicas aqui. O "indivíduo" é definido aqui como incluindo animais tais como mamíferos in- cluindo, mas não limitado a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e seme- lhantes. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
Conforme usado aqui, a frase "condição ou doença CCR2-media- da" e frases e termos relacionados se referem a uma condição ou doença caracterizada por atividade funcional de CCR2 inapropriada, isto é, menos do que ou maior do que o normal. Atividade funcional de CCR2 inapropriada poderia surgir como um resultado de expressão de CCR2 em células as quais normalmente não expressam CCR2, expressão aumentada de CCR2 (levando, por exemplo, a distúrbios e doenças inflamatórias e imunorregula- tórias) ou expressão diminuída de CCR2. Atividade funcional de CCR2 ina- propriada também poderia surgir como o resultado de secreção de MCP-1 por células as quais normalmente não secretam MCP-1, expressão aumentada de MCP-1 (levando, por exemplo, a distúrbios e doenças inflamatórias e i- munorregulatórias) ou expressão diminuída de MCP-1. Uma condição ou doença CCR2-mediada pode ser completa ou parcialmente mediada por ati- vidade funcional de CCR2 inapropriada. Contudo, uma condição ou doença CCR2-mediada é uma na qual modulação de CCR2 resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (por exemplo, um antagonista de CCR2 resulta em alguma melhora no bem estar do paciente, pelo menos em alguns pacientes). Além disso, MCP-2, 3 e 4 também são Iigantes de CCR2.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença ou condição CCR2-medi- ada é aterosclerose.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença ou condição CCR2-me- diada é restenose.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença ou condição CCR2-mediada é esclerose múltipla.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé-
todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença ou condição CCR2-mediada é selecionada do grupo consistindo em doença inflamatória do intestino, fi- brose renal, artrite reumatóide, obesidade e diabetes não dependente de insulina.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença ou condição CCR2-mediada é diabetes do tipo 2.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença ou condição CCR2-mediada é selecionada do grupo consistindo em doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática e síndrome de pneumonia idiopática.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a administração é oral, parenteral, retal, transdérmica, sublingual, nasal ou tópica.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde o composto é administrado em combinação com um agente antiinflamatório ou analgésico. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde um agente antiinflamatório ou anal- gésico é também administrado.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé- todo de modulação de função de CCR2 em uma célula, onde a função de CCR2 na célula é modulada através de contato da célula com uma quanti- dade para modulação de CCR2 do composto da presente invenção. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé-
todo de tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada envolvendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz do com- posto ou composição da invenção, onde a doença é selecionada do grupo consistindo em fibrose pulmonar, rejeição a transplante, doença enxerto- versus-hospedeiro e câncer.
Em ainda outras modalidades, os presentes métodos são dirigi- dos ao tratamento de psoríase, em que um composto ou composição da in- venção é usada sozinha ou em combinação com um segundo agente tera- pêutico, tal como um corticosteróide, um lubrificante, um agente queratolíti- co, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina.
Em outras modalidades, os presentes métodos são dirigidos ao tratamento de dermatite atópica usando um composto ou composição da invenção, sozinha ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um lubrificante e um corticosteróide. Em outras modalidades, os presentes métodos são dirigidos ao
tratamento de asma usando um composto ou composição da invenção, so- zinha ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um p2-agonista e um corticosteróide.
Métodos de tratamento ou prevenção de doenças ou condições CCR9- mediadas
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona méto- dos de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença CCR9-media- da através de administração, a um indivíduo tendo tal condição ou doença, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto da fórmu- la (I) acima. Compostos para uso nos presentes métodos incluem aqueles compostos de acordo com a fórmula (I), aqueles proporcionados acima co- mo modalidades, aqueles especificamente exemplificados nos Exemplos abaixo e aqueles proporcionados com estruturas específicas aqui. O "indiví- duo" é definido aqui como incluindo animais tais como mamíferos incluindo, mas não limitado a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
Conforme usado aqui, a frase "condição ou doença CCR9-medi- ada" e frases e termos relacionados se referem a uma condição ou doença caracterizada por atividade funcional de CCR9 inapropriada, isto é, menos do que ou maior do que o normal. Atividade funcional de CCR9 inapropriada poderia surgir como um resultado de expressão de CCR9 em células as quais normalmente não expressam CCR9, expressão aumentada de CCR9 (levando, por exemplo, a distúrbios e doenças inflamatórias e imunorregula- tórias) ou expressão diminuída de CCR9. Atividade funcional de CCR9 ina- propriada também poderia surgir como o resultado de secreção de TECK por células as quais normalmente não secretam TECK, expressão aumentada de TECK (levando, por exemplo, a distúrbios e doenças inflamatórias e imu- norregulatórias) ou expressão diminuída de TECK. Uma condição ou doença CCR9-mediada pode ser completa ou parcialmente mediada por atividade funcional de CCR9 inapropriada. Contudo, uma condição ou doença CCR9- mediada é uma na qual modulação de CCR9 resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (por exemplo, um antagonista de CCR9 resulta em alguma melhora no bem estar do paciente, pelo menos em al- guns pacientes).
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quanti- dade do composto em questão que estimulará a resposta biológica ou médi- ca de uma célula, tecido, sistema ou animal, tal como um ser humano, que está sendo considerado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro pro- fissional de saúde.
Doenças e condições associadas à inflamação, distúrbios imu- nes, infecção e câncer podem ser tratadas ou prevenidas com os presentes compostos, composições e métodos. Em um grupo de modalidades, doen- ças e condições, incluindo doenças crônicas, de seres humanos ou outras espécies podem ser tratadas com inibidores de função de CCR9. Essas do- enças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas, tais como anafilaxia sis- têmica ou respostas de hipersensibilidade, alergias à fármacos, alergias à picada de inseto e alergias alimentares; (2) doenças inflamatórias do intesti- no, tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e enterite; (3) vaginite; (4) psoríase e dermatoses inflamatórias, tais como dermatite, eczema, der- matite atópica, dermatite alérgica de contato, urticária e prurido; (5) vasculite; (6) espondiloartropatias; (7) escleroderma; (8) asma e doenças respiratórias alérgicas, tais como asma alérgica, rinite alérgica, doenças de hiper- sensibilidade pulmonar e semelhantes; (9) doenças autoimunes, tais como fibromialgia, escleroderma, espondilite anquilosante, RA juvenil, doença de Still, RA juvenil poliarticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclero- se múltipla, Iupus eritematoso sistêmico, diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, glomerulonefrite e semelhantes; (10) rejeição a enxerto (incluindo rejeição a aloenxerto); (11) doença enxerto-versus-hospedeiro (incluindo aguda e crônica); (12) outras doenças nas quais respostas inflamatórias indesejadas têm de ser inibidas, tais como aterosclerose, miosite, doenças neurodegene- rativas (por exemplo, mal de Alzheimer), encefalite, meningite, hepatite, ne- frite, sepse, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otite, doença pulmonar obstru- tiva crônica, sinusite, síndrome de Behcet e gota; (13) alergias alimentares imunemediadas, tal como doença celíaca; (14) fibrose pulmonar e outras doenças fibróticas; e (15) síndrome do intestino irritável.
Em outro grupo de modalidades, doenças ou condições podem ser tratadas com moduladores e agonistas de função de CCR9. Exemplos de doenças a serem tratadas através de modulação de função de CCR9 in- cluem cânceres, doenças cardiovasculares, doenças nas quais angiogênese ou neovascularização pode exercer um papel (doenças neoplásicas, retino- patia e degeneração macular), doenças infecciosas (infecções virais, por exemplo, infecção por HIV e infecções bacterianas) e doenças imunossu- pressivas, tais como condições de transplante de órgãos e condições de transplante de pele. O termo "condições de transplante de órgãos" se desti- na a incluir condições de transplante de medula óssea e condições de trans- plante de órgãos sólidos (por exemplo, rim, fígado, pulmão, coração, pân- creas ou combinações dos mesmos).
De preferência, os presentes métodos são dirigidos ao trata- mento de condições ou doenças selecionadas de doença inflamatória do intestino, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma, doença autoimune, tal como artrite reu- matóide e alergias alimentares imune-mediadas, tal como doença celíaca.
Em ainda outras modalidades, os presentes métodos são dirigi- dos ao tratamento de psoríase, onde um composto ou componente da in- venção é usado sozinho ou em combinação com um segundo agente tera- pêutico, tal como um corticosteróide, um lubrificante, um agente queratinolí- tico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina.
Em outras modalidades, os presentes métodos são dirigidos ao tratamento de dermatite atópica usando um composto ou composição da invenção sozinha ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um lubrificante e um corticosteróide.
Em outras modalidades, os presentes métodos são dirigidos ao tratamento de asma usando um composto ou composição da invenção sozi- nha ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um P2-agonista e um corticosteróide. Preparo de moduladores
Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, mas não limi- tar, a invenção reivindicada. Adicionalmente, aqueles habilitados na técnica reconhecerão
que as moléculas reivindicadas na presente patente podem ser sintetizadas usando uma variedade de transformações em química orgânica padrão. Determinados tipos de reação geral empregadas amplamente para sintetizar os compostos alvo na presente invenção são resumidos nos exemplos. Especificamente, procedimentos gerais para a formação de sulfo- namida, formação de N-óxido de piridina e síntese de 2-aminofenil-arilmeta- nona via abordagens do tipo Friedel-Crafts são fornecidas, mas numerosas outras químicas padrão são descritas dentro e foram empregadas rotineira- mente.
Embora não se pretenda ser exaustivo, transformações orgâni- cas sintéticas representativas as quais podem ser usadas para preparar os compostos da invenção são incluídas abaixo.
Essas transformações representativas incluem: manipulações padrão de grupo funcional; reduções, tal como nitro em amino; oxidações de grupos funcionais, incluído álcoois e piridinas; substituições de arila via IPSO ou outros mecanismos para a introdução de uma variedade de grupos, inclu- indo nitrila, metila e halogênio; introduções e remoções de grupos de prote- ção; formação de Grignard e reação com um eletrófilo; acoplamentos cruza- dos metal-mediados incluindo, mas não limitado a, reações de Buckwald, Suzuki e Sonigashira; halogenações e outras reações de substituição aro- mática eletrofílica; formações de sal de diazônio e reações dessas espécies; eterificações; condensações cíclicas; desidratações; oxidações e reduções que levam a grupos heteroarila; metalações e transmetalações de arila e reação das espécies de arila-metal com um eletrófilo, tal como um cloreto ácido ou amida de Weinreb; amidações; esterificações; reações de substitui- ção nucleofílica; alquilações; acilações; formação de sulfonamida; cloro- sulfonilações; hidrólises de éster e relacionadas; e semelhantes.
Determinadas moléculas reivindicadas na presente patente po- dem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas de tais variantes desses compostos estão dentro do escopo da invenção.
Nas descrições das sínteses que seguem, alguns precursores foram obtidos de fontes comerciais. Essas fontes comerciais incluem Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific lncorporated, Oakwood Pro- ducts lncorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals e GFS Chemicals.
Compostos da invenção, incluindo aqueles listados na Tabela de atividades, podem ser feitos através dos métodos e abordagens descritos na seção experimental a seguir e através do uso de transformações de quí- mica orgânica padrões que são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Exemplos
Os compostos acima e outros dentro do escopo da presente invenção podem ser feitos e testados com relação à atividade usando os procedimentos a seguir.
Compostos exemplificativos usados no método da invenção e em composições farmacêuticass da invenção incluem, mas não estão limita- dos a, os compostos listados na Tabela 1. Sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos listados na Tabela 1 são também úteis no método da invenção e em composições farmacêuticass da invenção. Tabela 1: Compostos exemplificativos
X1
Ys (9
X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 1 t-Bu H H Cl H i-Pr H 2 t-Bu H H Cl H Ph H 3 t-Bu H H Cl H i-Pr Me 4 t-Bu H H Cl H Ph Me t-Bu H H Cl H Et Me 6 t-Bu H H Cl H Me Me 7 t-Bu H H Cl H ciclopropila Me 8 t-Bu H H Cl H Me i-Pr X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 9 t-Bu H H Cl H Me õ t-Bu H H Cl H Me -CH2OCH3 11 t-Bu H H Cl H i-Pr i-Pr 12 t-Bu H H Cl H <5 Me 13 t-Bu H H Cl H i-Pr Et 14 t-Bu H H Cl H ciclopentila Me Oi-Pr H H Cl H i-Pr Me 16 t-Bu H H Cl H _ J _ Ò Me 17 Oi-Pr H H Cl H Et Me 18 t-Bu H Cl H H i-Pr H 19 t-Bu H H Cl H i-Bu Me t-Bu H H Cl H ô H Me 21 t-Bu H H Cl H «5 -CH2OCH3 22 t-Bu H F F H Et H 23 t-Bu H F H H Et H 24 t-Bu H F H H i-Pr Me t-Bu H H Cl F Et H 26 t-Bu H H Cl H / Me 27 t-Bu H H Cl H CH2CH2NHC(O)CH3 Me 28 t-Bu H H Cl F Me Me 29 t-Bu H H Cl F Et Me X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 t-Bu H H Cl H Me H 31 t-Bu H H Cl H Et H 32 t-Bu H H Cl H WNH H 33 t-Bu H H Cl H Me 34 t-Bu H H Cl H Me t-Bu H H Cl H δ H 36 t-Bu H F Cl H Me Me 37 t-Bu H F F H WNH H 38 t-Bu H H Cl H Et Et 39 t-Bu H F Cl H Me -CH2N(CH3)2 40 t-Bu H H Cl H Me b 41 t-Bu H H Cl H Me -CH2CH2OCH3 42 t-Bu H F F H H 43 t-Bu H H Cl H Et i-Pr 44 t-Bu H F Cl H Ò k^NH H 45 t-Bu H F Cl H Me -CH2NHCH3 46 t-Bu H H Cl H i-Pr Ô X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 47 t-Bu H F Cl H V-O Et 48 t-Bu H F Cl H Me -CH2NHCH2CHr, 49 t-Bu H F Cl H Me -CH2NHCH(CHa)2 50 t-Bu H F Cl H Me -CH2NHCH(CH2CH2) 51 t-Bu H F Cl H i-Pr -CH2OCH3 52 t-Bu H F Cl H δ -CH2OCH3 53 t-Bu H F Cl H "ò V-O H 54 t-Bu H F Cl H H 55 t-Bu H F Cl H Me -C(O)NH2 56 t-Bu H F Cl H Me -C(O)NHCH3 57 t-Bu H F Cl H Me -C(CH3)2OH 58 t-Bu H F Cl H Me -C(O)CH3 59 t-Bu H F Cl H Me -CH(OH)CH3 60 t-Bu H F Cl H Me ÕH 61 t-Bu H F Cl H Me 5V OH 62 t-Bu H F Cl H Me -CH2CH2OCH3 63 t-Bu H F Cl H Me 6 64 t-Bu H F Cl H Me -CH2C(O)OCH2CH3 65 t-Bu H F Cl H Me -CH2C(CH3)2OH X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 66 t-Bu H F Cl H Me 0 67 t-Bu H F Cl H Me -CH2S02CH3 68 Oi-Pr H H Cl H Me Me 69 Oi-Pr H H Cl H i-Pr H 70 t-Bu H H Cl H Me Õ H 71 t-Bu H F F H Et Me 72 t-Bu H F H H Me Me 73 t-Bu H H Cl H H6 V-NH Me 74 t-Bu H F H H Et Me 75 t-Bu H H Cl H "6 V-NH H 76 t-Bu H F Cl H Me H 77 t-Bu H F F H H6 V-NH Me 78 t-Bu H F Cl H i-Pr H 79 t-Bu H F Cl H Me 80 t-Bu H F Cl H δ Me 81 t-Bu H F Cl H 'à i-Pr X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 82 t-Bu H F Cl H i-Pr δ 83 t-Bu H H Cl H -CH2H2NH2 Me 84 t-Bu H H Cl H ciclobutil Me 85 t-Bu H F Cl H $ h H 86 t-Bu H H Cl H i-Pr -CF3 87 t-Bu H F Cl H Et i-Pr 88 t-Bu H F Cl H "6 V-nh Et 89 t-Bu H F Cl H Me -CH2CH2SO2CH3 90 t-Bu H F Cl H H<V° Vhnh H 91 t-Bu H H Cl H õ cA Me 92 t-Bu H H Cl H i-Pr NH2 93 t-Bu H H Cl H i Φ o Me 94 t-Bu H H Cl H O CT^H2 Me 95 t-Bu H Cl H H i-Pr Me 96 I t-Bu H H Cl H i-Pr -CH2OCH3 X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 97 t-Bu H H Cl H Me 2-piridila 98 t-Bu H H Cl H i-Pr -CH2N(CH3)2 99 t-Bu H H Cl H y—NH Me 100 t-Bu H F F H Me Me 101 t-Bu H H Cl H - _ á Me 102 t-Bu H H Cl H Me δ 103 t-Bu H H Cl H Me -CH2OCH(CH3)2 104 t-Bu H H Cl H C^o H 105 t-Bu H H Cl H Me Et 106 t-Bu H F Cl H òH V-NH Me 107 t-Bu H F Cl H Me -CH2OCH3 108 t-Bu H F Cl H Ò H 109 t-Bu H F Cl H Ó" '—NH H 110 t-Bu H F Cl H Me Et 111 t-Bu H F Cl H Me 'b 112 t-Bu H F Cl H c3m H X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 113 t-Bu H H Cl H k^NH H 114 t-Bu H H Cl H Me 115 t-Bu H F Cl H Me δ 116 t-Bu H F Cl H Me o—' 117 t-Bu H H Cl H Me -ò 118 t-Bu H H Cl H Hò V-NH i-Pr 119 t-Bu H H Cl H "6 V-NH Et 120 t-Bu H F Cl H δ *—O H 121 t-Bu H F Cl H Me -S 122 t-Bu H F Cl H Me ή 123 t-Bu H F Cl H Me -CH2OH 124 t-Bu H H Cl H O Me 125 t-Bu H H Cl H -CH2CH2N(CH3)2 Me X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 126 t-Bu H H Cl H -CH2CH2NHCH3 Me 127 t-Bu H H Cl H HN-' Me 128 t-Bu H H CN H Me Et 129 t-Bu H H C(O) NH2 H Me Et 130 t-Bu H H CO2 H H Me Et 131 t-Bu H H Cl H H H 132 t-Bu H H Cl H Me -CH2NHCH3 133 t-Bu H H CO2 Me H Me Et 134 Oi-Pr H H Cl H "6 V-NH H 135 0 F H Cl H Me Me 136 t-Bu H F Cl H -CH2CH2OCH3 H 137 t-Bu H F Cl H Me -CH2CH2OH 138 t-Bu H H Cl H Me -CH2NHCH(CH3)2 139 t-Bu H F Cl H Me * 140 t-Bu H F Cl H Me X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 141 t-Bu H H Cl H S H 142 δ H H Cl H "6 H 143 t-Bu H H Cl H S T O H 144 t-Bu H H Cl H Me O 145 t-Bu H F Cl H Me -''Oh 146 t-Bu H F Cl H "6 V-NH i-Pr 147 t-Bu H F Cl H Me / Oh 148 t-Bu H F Cl H Me o 149 t-Bu H F Cl H Me CH2N(CH3)CH2CH2OCH3 150 t-Bu H F Cl H i-Pr 151 t-Bu H F Cl H Me , ry X1 X2 Y4 Y5 Y6 R1 R2 152 t-Bu H F Cl H Me I _^NH o o—' 153 t-Bu H H Cl H J-" γ ^o H 154 t-Bu H F Cl H i-Pr 155 t-Bu H H Cl H Ô I Me 156 t-Bu H Cl H H CH=CH-CH=N- 157 Cl CF3 Cl H H ò ΗΝ—' H 158 Cl CF3 Cl H H ò HN-' H 159 Cl CF3 Cl H H Ph H 160 Cl CF3 Cl F H ι «r ò HNT- H 161 Cl CF3 Cl F H >o -CONH2
Os compostos acima e outros dentro do escopo da presente
invenção podem ser feitos e testados com relação à atividade usando os procedimentos a seguir.
Reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos de fontes comerciais, tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin1 EUA). 1H-RMN foram registrados sobre um espectrômetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Picos significativos são tabulados na ordem: multiplicida- de (br, amplo; s, simples; d, duplo; t, triplo; q, quarteto; m, múltiplo) e o nú- mero de prótons. Resultados de espectrometria de massa são reportados como a proporção de massa para a carga, seguido pela abundância relativa de cada íon (entre parênteses). Nas tabelas, um único valor de m/z é repor- tado para o íon M+H (ou, conforme notado, M-H) contendo os isótopos atô- micos mais comuns. Padrões isotópicos correspondem às fórmulas espera- das em todos os casos. Análise de espectrometria de massa por ionização através de eletropulverização (ESI) foi conduzida sobre um espectrômetro de massa por eletropulverização Hewlett-Packard MSD usando HP1100 H- PLC para distribuição de amostra. Normalmente, o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/mL e 1 microlitro foi infundido com o solvente de distribui- ção no espectrômetro de massa, o qual foi explorado de 100 a 1500 dáltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo ESI positivo, usando acetonitrila/água com ácido fórmico a 1% como o solvente de distribuição. Os compostos fornecidos abaixo também puderam ser analisados no modo ESI negativo, usando NH4OAc a 2 mM em acetonitrila/água como o sistema de distribuição.
Procedimento geral A - exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-hidrazi- nocarbonil-feniPbenzeno-sulfonamida
adicionado a uma solução de hidrogen fosfato de sódio (497 g, 3,50 mois) em água (2,4 L) a 70 0C e foi agitado até homogêneo (-10 min). Cloreto de 4-terc-Butilbenzeno-sulfonila (353 g, 1,52 mois), dissolvido em 800 mL de p- dioxano, foi adicionado à solução de anilina em agitação em uma corrente uniforme durante um período de 1/2 hora via um funil de adição de 1 litro. A mistura resultante foi agitada a 70 0C durante a noite. No dia seguinte,
Etapa 1: Ácido 2-Amino-5-clorobenzóico (200 g, 1,17 mois) foi quando de verificação por LCMS do consumo da anilina, a mistura de reação foi dividida em duas porções iguais para facilidade de manipulação. Cada porção foi entornada, em uma corrente lenta, em dois litros de HCI a 2 IWH2O em agitação instantânea em um frasco de Erlenmeyer de quatro Ii- tros. O precipitado resultante foi coletado através de filtração a vácuo e bem lavado com água. O precipitado de cada porção foi subseqüentemente com- binado e seco in vácuo a fim de proporcionar 320 g de ácido 2-(4-terc-butil- benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-benzóico como um sólido acinzentado (ren- dimento de 87%): Tempo de retenção por HPLC = 2,76 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 X 50 mm, 5 μ, 35 °C, usando uma taxa de fluxo de 1 mUmin, um gradiente de 2,5 minutos de 20 -100% de B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% de B (A = ácido fórmico a 0,1% / 5% de acetonitrila / 94,9% de água, B = ácido fórmico a 0,08% / 5% de água/ 94,9% de acetoni- trila)); MS (ES) M+H esperado 368,0, encontrado 368,0. Etapa 2: Cloreto de tionila (300 mL, 4,11 mois) foi introduzido
em um frasco de fundo redondo de 1 litro adaptado com uma barra de agitação magnética. Ácido 2-(4-terc-Butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-benzóico (80 g, 218 mmols) foi adicionado sob agitação instantânea e a mistura foi aque- cida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado através da adição de umas poucas gotas da mistura de reação em ~ 1 mL de dimetilamina a 2,0 M em THF, seguido por Análise através de LCMS. Conversão completa à dimetil amida foi observada a 1,25 h. A mistu- ra bruta foi subseqüentemente concentrada in vácuo para produzir um óleo viscoso amarelo o qual foi, então, dissolvido em 100 mL de tolueno e con- centrada novamente para gerar cloreto de 2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonila- mino)-5-cloro-benzoíla como um sólido amarelo-claro o qual foi utilizado dire- tamente na próxima etapa.
Etapa 3: O cloreto de 2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5- clorobenzoíla bruto foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e transferido para um funil de adição. Hidrato de hidrazina (212 mL, 4,35 mois), dissolvido em 1,2 L de diclorometano em um frasco de Erlenmeyer de 4 L, foi esfriado para -10 0C em um banho de gelo seco-acetona e a solução de cloreto de acila foi adicionada, em uma corrente lenta, à solução de hidrazina em agita- ção durante um período de 15 minutos. O banho frio foi subseqüentemente removido após a adição e análise através de LCMS a 15 minutos indicou que a reação estava completa. A mistura de reação resultante foi esfriada subitamente com água (500 mL), resultando em um precipitado branco vo- lumoso que foi coletado através de filtração a vácuo. O precipitado foi trans- formado em pasta em 800 mL de acetato de etila e ácido acético foi adicio- nado, enquanto se agitava até que uma solução homogênea fosse formada. A solução foi transferida para um funil separatório e extraída com 3 X 100 mL de água. As fases aquosas foram descartadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo para produzir 4-terc- butil-N-(4-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sulfonamida (71 g) em um rendimento de 85%: Tempo de retenção por HPLC = 2,49 minutos; MS (ES) M+H esperado 382,0, encontrado 382,0. 4-terc-Butil-N-(4,5-difluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sulfonamida
l"2? JL I í.soa,
ZyaOH + IpS Na^HPOt a refluxo
ρ-γ + ^s^ Dioxano < ,M í? ϊ. hidrazina
í O=R HiO ^r-jNlH Dcm
O W 70 ^C
-10*C - r»
4-terc-Butil-N-(4,5-difluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sul- fonamida foi sintetizada a partir de ácido 2-amino-4,5-difluorobenzóico de acordo com o procedimento geral A.
4-terc-Butil-N-(5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sulfonamida
i. soa,
NajHPO, refluxo
NHa O
fV^OH + u . -------- o —
dioxano JH Q 2. hidrazina
lsfSv H3O
irT ι *
O Cl 70 ®c
Cl L B -»0 C·rt
4-terc-Butil-N-(5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sulfo-
namida foi sintetizada a partir de ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de acordo com o procedimento geral A. 4-terc-Butil-N-(5-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sulfonamida
NH2 o
JL JL '· soa^
NaiHPO, r refluxo
Dioxano cf^ « 2. hidrazina
«,o P^SrvOH «*»■'
C,AJ ■10"c-rt
4-terc-Butil-N-(5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno-sulfo- namida foi sintetizada a partir de ácido 2-amino-4-clorobenzóico de acordo com o procedimento geral A.
4-Cloro-N-(5-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-3-trifluorometil-benzeno-sulfo- namida
I-SOCl1
kOM ^ refluxo
2. hidrazina
DCM
OM -10 eC - rt
4-Cioro-N-(5-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-3-trifluorometil-ben- zeno-sulfonamida foi sintetizada a partir de ácido 2-amino-4-clorobenzóico de acordo com o procedimento geral A.
4-Cloro-N-(5-cloro-4-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-3-trifluorometil-benzeno- sulfonamida
»Η*Ϊ Ϊ CF ^ 1-SOCh
N12HPO4 , refluxo
OH
a^^r Dioxano c nh o 2.hidrazina
0V
o
HjO DCM
J^Cl 70°C ΓΙ °H -IOeC- rt
4-Cloro-N-(5-cloro-4-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-3-trifluoro- metil-benzeno-sulfonamida foi sintetizada a partir de ácido 2-amino-4-cloro- 5-fluorobenzóico de acordo com o procedimento geral A. Procedimento geral B conforme exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-5- fluoro-2-hidrazinocarbonil-feniO benzeno-sulfonamida
Etapa 1: Ácido 2-Amino-4-fluorobenzóico (25 g, 161 mmols) foi adicionado a uma solução de bicarbonato de sódio (54,1 g, 645 mmols) em água (2,4 L) em temperatura ambiente e foi agitado até homogêneo. A solu- ção resultante foi aquecida para 60 0C em um banho de óleo. cloreto de 4- terc-Butilbenzeno-sulfonila (45.0 g, 193 mmols), dissolvido em 200 mL de p- dioxano, foi subseqüentemente adicionado gota a gota à solução de anilina em agitação em uma corrente uniforme durante um período de 30 min. A mistura de reação foi agitada a 60 0C durante a noite. No dia seguinte, quando de verificação por LCMS do consumo da anilina, a solução foi entor- nada, em uma corrente lenta, em um litro de HCI a 2 IWH2O em agitação instantânea. O precipitado resultante foi coletado através de filtração a vá- cuo, lavado completamente com água e seco in vácuo a fim de proporcionar 46 g de ácido 2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-4-fluoro-benzóico como um sólido acinzentado (rendimento de 82%): Tempo de retenção por HPLC = 2,68; MS (ES) M+H esperado 352,0, encontrado 352,0.
Etapa 2: Ácido 2-(4-terc-Butil-benzeno-sulfonilamino)-4-fluoro- benzóico (23 g, 65,5 mmols) foi adicionado a 230 mL de ácido acético em agitação em um frasco de fundo redondo de 500 mL. N-cloro-succinimida (17,5 g, 131 mmols) foi, então, adicionada e a mistura aquecida para 80 °C sob uma atmosfera de N2. A reação foi determinada como estando completa em sete horas de acordo com a análise através de LCMS. O banho de calor foi subseqüentemente removido e a reação foi esfriada subitamente via a adição de 250 mL de uma solução de 50% de metabissulfito de sódio. A mis- tura formou imediatamente uma pasta branca espessa a qual foi deixada agitar durante aproximadamente 15 minutos. Filtração a vácuo da pasta re- sultou em um sólido branco que foi lavado com uma pequena quantidade de água e seco in vácuo para gerar 22 g de ácido 2-(4-terc-butil-benzeno- sulfonilamino)-5-cloro-4-fluoro-benzóico (sólido branco, rendimento de 87%): Tempo de retenção por HPLC = 2,87 minutos; MS (ES) M+H esperado 386,0, encontrado 386,0.
Etapa 3: Cloreto de tionila (220 ml_, 3,02 mois) foi introduzido em um frasco de fundo redondo de 1 L adaptado com uma barra de agitação magnética. Ácido 2-(4-terc-Butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-4-fluoro- benzóico (22 g, 57,0 mmols) foi adicionado sob agitação instantânea e a mistura foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio. O pro- gresso da reação foi monitorado através da adição de umas poucas gotas da mistura de reação em ~1 ml_ de dimetilamina a 2,0 M em THF, seguido por análise através de LCMS. Conversão completa à dimetil amida foi observada a 1,25 h. A mistura bruta foi subseqüentemente concentrada in vácuo para produzir um óleo laranja. Hexano (50 ml_) foi adicionado ao frasco e a mistu- ra concentrada novamente a fim de proporcionar cloreto de 2-(4-terc-butil- benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-benzoíla um sólido cristalino laranja o qual foi utilizado diretamente na próxima etapa.
Etapa 4: O cloreto de 2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5- cloro-4-fluoro-benzoíla bruto (57,0 mmols) foi dissolvido em diclorometano (100 ml_) e transferido para um funil de adição. Hidrazina anídrica (44 mL, 1,38 mois), dissolvido em 300 mL de diclorometano em um frasco de Erlen- meyer de um litro, foi esfriado para -10 0C em um banho de gelo seco- acetona e a solução de cloreto de acila foi adicionada, em uma corrente Ien- ta, à solução de hidrazina em agitação durante um período de 15 minutos. O banho frio foi subseqüentemente removido após a adição e Análise através de LCMS a 15 minutos indicou que a reação estava completa. A mistura de reação resultante foi esfriada subitamente com água (200 mL), resultando em um precipitado branco volumoso que foi coletado através de filtração a vácuo. O precipitado foi transformado em pasta em 500 mL de acetato de etila e ácido acético foi adicionado enquanto se agitava até que uma solução homogênea fosse formada. A solução foi transferida para um funil separató- 10
rio e extraída com 2 X 50 mL de água. As fases aquosas foram descartadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo para produzir 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)- benzeno-sulfonamida (16 g) em um rendimento de 71%: Tempo de retenção por HPLC = 2,63 minutos; MS (ES) M+H esperado 400,0, encontrado 400,0. 4-terc-Butil-N-(4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-feninbenzeno-sulfonamida
NMi O
óC'
1. NkHCO^ Dioxano
HiO 60 eC
2. NCS AcOH 80 eC
1. SOCI1
refluxo
2. hidrazina OCM -IO9C-H
4-terc-Butil-N-(4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)benzeno -sulfonamida foi sintetizada a partir de ácido 2-amino-6-fluorobenzóico de acordo com o procedimento geral B.
Procedimento geral C conforme exemplificado para 4-terc-Butil-N-[4-cloro-2- (5-etil-4-metil-4H-|"1,2,41triazol-3-il)-5-fluoro-fenil)-benzeno-sulfonamida
0^S O ^NH O
MeO MeO-^ MeO
/
O^NH N-N
I y MeNH2. AcOH
NHNH9 Dioxano, 130 eC
a
Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com 4-terc-butil- N-(4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (1,0 g, 2,51 mmols) e ortopropionato de trimetila (0,534 mL, 3,76 mmols) e, então, agitado durante 1 h a 45 °C. À mistura de reação acima, foram adicionados metilamina (3,75 mL, 2,0 M em THF), AcOH (0,125 mL) e dioxano (10 mL). O frasco foi vedado, aquecido para 130 0C e agitado durante a noite. No dia seguinte, a mistura de reação foi esfriada para O 0C para induzir à precipita- ção do produto. O sólido branco resultante foi filtrado e dissolvido em EtOAc (50 mL). Os orgânicos foram subseqüentemente lavados com solução satu- rada de NaHCO3 (25 mL), solução saturada de NH4CI (25 mL), água (25 mL) e salmoura (25 mL); secos com NaaSO4 e concentrados in vácuo a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,3 g) em um rendimento de 27%: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62-7:57 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (s, 9H), MS (ES) M+H esperado 451,0, encontrado 451,0.
Procedimento geral D exemplificado para 4-terc-Butil-N-r4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-oxazol-4-il-4H-í1,2,41triazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
de ácido oxazol-4-carboxílico (132 mg, 1,0 mmols), POCI3 (0,27 mL, 3 mmols), piridina (0,48 mL, 6 mmols) e CH3CN (10 mL). O frasco foi vedado, aquecido para 40 0C e agitado durante quatro horas, os voláteis foram, en- tão, evacuados in vácuo e, ao resíduo, foram adicionados 4-terc-butil-N-(4- cloro-5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (400 mg, 1,0 mmols), diisopropilamina (2,0 mL) e dioxano (2,0 mL). O frasco foi vedado, aquecido para 130 0C e agitado durante duas horas. Os voláteis foram, en- tão, removidos in vácuo e o resíduo foi purificado via cromatografia automá- tica em sílica-gel e, então, HPLC a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-[4- cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-oxazol-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno- sulfonamida como um pó branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,72 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,23 (s, 9H), MS (ES) M+H esperado 490,1, encontrado 490,0.
c»
,^Oo
Cl
10
Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com metilamida Procedimento geral E exemplificado para 4-terc-Butil-N-r4-cloro-2-(5-isopro- póximetil-4-metil-4H-[1,2,41triazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
O D (coct) a, ocM_ ^sssVp
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K-^VjkNHNH2 1 b) Tolueno. refluxo JistT1?
\J 3) MeNHa (IJ \
α o
Etapa 1: Cloreto de oxalila (0,19 mL, 2,20 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido isopropóxi acético (200 mg, 1,69 mmols) em diclo- rometano (17 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e 3 mL de THF foi adicionado, a solução de cloreto ácido foi subseqüentemente adicionada lentamente a uma solução de 4-terc- butil-N-(4-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (645 mg, 1,69 mmols) em 10 mL de THF a 0 0C. Após a reação ser agitada durante 1 h, ela foi esfriada subitamente com água e diluída com acetato de etila. A fase a- quosa foi extraída com acetato de etila (3x) e diclorometano (2x) e as cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e con- centrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em coluna (acetato de etila em hexano a 0-100%) para propor- cionar 4-terc-butil-N-{4-cloro-2-[N'-(2-isopropóxi-acetil)-hidrazinocarbonil]- fenil}-benzeno-sulfonamida como um sólido amarelo.
Etapa 2: Cloreto de tionila foi adicionado a uma solução de 4-
terc-butil-
N-{4-cloro-2-[N'-(2-isopropóxi-acetil)-hidrazinocarbonil]-fenil}-benze- no-sulfonamida (150 mg, 0,312 mmols) e piridina (66 u.L, 0,811 mmols) em dietil éter (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente, seguido por remoção dos voláteis in vácuo. 2 mL de tolueno foram subseqüentemente adicionados e a reação foi aquecida em refluxo durante 5 h. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo pu- rificado via cromatografia instantânea em coluna (acetato de etila em hexano a 0-50%) a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(5-isopropóximetil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida como um sólido branco.
Etapa 3: Em um vaso pressão, 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(5-isopro- poximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida (71 mg, 0,15 mmols) e metila amina (40% em H2O, 1,5 ml_, 0,6 mmols) foram aquecida a 135 0C durante 18 h. A reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada in vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia instantânea em co- Iuna (acetato de etila em hexano a 0-50%) para proporcionar o composto do título como um sólido branco: MS (ES) M+H esperado 477,2, encontrado 477,1.
Procedimento geral F exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-[4-metil-5- (S-metil-oxazol^-iD^H-fl^^ltriazol-S-in-fenilj-benzeno-sulfonamida
oxazol-4-carboxílico (71 mg, 0,5 mmols), piridina (0,12 mL, 1,5 mmols) e di- clorometano anídrico (2,5 mL). O vaso de reação foi esfriado para -40 0C e anidrido de trifluorometano-sulfonila (0,11 mL, 0,65 mmols) foi adicionado. A reação foi subseqüentemente aquecida para -10 0C durante 2,5 h e, então, 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (191 mg, 0,5 mmols) foi adicionada. A reação foi aquecida para temperatura am- biente e agitada mais 2 h. O solvente foi concentrado in vácuo e etanol (5 mL) e diisopropilamina (0,5 mL) foram adicionados e a solução agitada a 90 0C durante a noite. No dia seguinte, a reação foi concentrada in vácuo e o material bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em coluna (acetato de etila e hexano a 10-100%), seguido por HPLC preparativa (gra- diente de MeCN-água a 10-90%) para proporcionar o composto do título: MS (ES) M+H esperado 486,1, encontrado 486,0.
Cl
α
10
Um frasco foi carregado com metilamida de ácido 5-metil- Procedimento geral G exemplificado para 4-terc-Butil-N-í4-cloro-2-(5-dimetila- minometil-4-metil-4H-ri,2,41triazol-3-il)-5-fluoro-fenil1-benzeno-sulfonamida
terc-butil-N-[4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno- sulfonamida (preparada de acordo com o procedimento geral C) (75 mg, 0,18 mmols), iodeto de N,N-dimetilmetilenoimínio (43 mg, 0,23 mmols) e DMF (0,44 ml_). o frasco foi aquecido para 100 0C e agitado durante a noite. No dia seguinte, o solvente foi evacuado in vácuo e o resíduo foi purificado via HPLC a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(5-dimetilaminometil- 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-5-fluoro-fenil]-benzeno-sulfonamida como um pó branco: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,60 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,33 (s, 9H), MS (ES) M+H esperado 480,2, encontrado 480,1.
Procedimento geral H exemplificado para N-f2-(5-Amino-4-isopropil-4H- Γ1,2.41triazol-3-il)-4-cloro-fenin-4-terc-Butil-benzeno-sulfonamida
uma solução de 4-terc-butil-N-(4-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno- sulfonamida (200 mg, 0,524 mmols) e carbonato de potássio (145 mg, 1,05 mmols) em dioxano (2 mL) e a reação foi agitada durante 18 h em tempera- tura ambiente. Isopropil amina (0,18 mL, 2,09 mmols) e ácido acético (0,15
Um frasco em formato de pêra de 25 mL foi carregado com 4-
Cl
Cl
Brometo de cianogênio (111 mg, 1,05 mmols) foi adicionado a mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 135 0C durante mais 18 h. A solução resultante foi dividida entre acetato de etila/água e a fase orgânica foi lavada com HCI a 1N, bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. O produto bruto foi final- mente purificado através de cromatografia instantânea em coluna (acetato de etila e Hexano a 10-100%), então, HPLC preparativa (gradiente de MeCN-água a 10-90%) a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco: MS (ES) M+H esperado 448,2, encontrado 448,1. Procedimento geral I exemplificado para 4-terc-Butil-N-[4-cloro-2-(4-pirroli- din-G-il^H-n^^ltriazol-S-iD-feniD-benzeno-sulfonamida
butil éster de ácido 3-{3-[2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-fenil]- [1,2,4]triazol-4-il}-pirrolidina-1-carboxílico (preparado de acordo com o pro- cedimento geral C, 750 mg, 1,34 mmols), seguido pela adição de HCI em dioxano (13 mL, 4,0 Μ). A solução homogênea foi agitada durante a noite, o solvente evacuado in vácuo e o resíduo foi purificado via HPLC a fim de pro- porcionar 4-terc-butil-N-[4-cloro-5-fluoro-2-(4-pirrolidin-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3- il)-fenil]-benzeno-sulfonamida como um pó branco: 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10,02 (s, 1H), 9,67 (bs, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,12 (bs, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51-7,61 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 4,72 (quint, 1H), 3,35-3,62 (m, 3H), 3,18-3,28 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,16-2,28 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), MS (ES) M+H esperado 460,2, encontrado 460,1.
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com terc- Procedimento geral J exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-í(S)-4-(1-
metano-sulfonil-pirrolidin-3-il)-4H-ri.2,4]triazol-3-in-fenil)-benzeno-
sulfonamida
[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida (0,25 g, 0,505 mmols) em THF (8 mL) foi adicionada piridina (0,60 mL, 7,4 mmols). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi subseqüentemente esfriada para 0 °C, cloreto de metano-sulfonila (0,595 mL, 7,6 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. No dia seguinte, os voláteis foram evaporados e o resíduo resultante foi adsorvido sobre sílica-gel e purificados através de cromatografia automática em fase normal (usando EtOAc em Hexanos a 50 - > 100%) para obter o composto do título (0,183 g) em um rendimento de 67,5%: MS (ES) M+H esperado 538,0, encontrado 538,1. Procedimento geral K exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-r(S)-4-(1- isopropil-pirrolidin-3-il)-4H-[1,2,41triazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
O cloridrato de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-((S)-4-pirrolidin-3-il-4H-
ONH N-N -
JL JL ' NaCNBH3, MeOH. RT
Acetona, AcOH
r
A uma solução esfriada de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-((S)-4-pirroli- din-3-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida (200 mg, 0,43 mmols) em MeOH (5 Ml) foi adicionada acetona (0,048 mL, 0,65 mmols) e, então, NaCNBH3 (0,054 g, 0,86 mmols). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 h, evaporada até secagem, adsorvida sobre sílica- gel e purificada através de cromatografia automática em fase normal (MeOH em EtOAc a 50%) e, então, HPLC preparativa (CH3CN em H2O a 20 -» 95% com TFA a 0,1%). As frações puras foram combinadas e Iiofilizadas Procedimento geral L exemplificado para N-r4-Cloro-2-(4,5-dimetil-4H-ri .2.41 triazol-3-il)-fenil)-3-fluoro-4-morfolin-4-il-benzeno-sulfonamida
morfolina BINAP Fd2(Clba)3
fosfato de potássio
DMF 90 0C
Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com 4-bromo-N-
[4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-3-fluoro-benzeno-sulfonami- da (sintetizada de acordo com o procedimento geral C, 92 mg, 0,2 mmols), monohidrato de fosfato de potássio (276 mg, 1,2 mmols), BINAP (30 mg, 0,048 mmols), morfolina (87 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmols) e DMF (2 mL). O frasco foi vedado e agitado a 90 0C durante 20 h. O produ- to bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em coluna (ace- tato de etila e hexano a 10 -100%), seguido por HPLC preparativa (gradien- te de MeCN-água a 10-90%) a fim de proporcionar o composto do título co- mo um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3/HCI) δ 2,4 (s, 3 H), 2,7-3,7 (m, 8 H), 3,8 (s, 3 H), 6,7 (d, 1 H), 7,1-7,3 (m, 3 H), 7,4 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), MS (ES) M+H esperado 466,0, encontrado 466,0. Procedimento geral M exemplificado para terc-butil éster de ácido 3-[(S)-3- (2-Amino-5-cloro-fenil)ri.2,41triazol-4-il1-pirrolidina-1-carboxílico
F=rX
O^o^ 1) CBz-α, piridina. 60 «C N^N I 2) H8NNH8, EtOH. refluxo___Y
^""Tl5! 3) TMOF,(S)-NI-BOC-3-aminopirrolidina V"°\i
Iljilv AcOH.p-dioxano, 130»C U Jt tf
^ Cl
Etapa 1: Metil éster de ácido 2-Amino-5-clorobenzóico (5 g, 27 mmols) foi dissolvido em 36 mL de piridina. CBz-CI (4,2 mL, 29,6 mmols) foi, então, adicionado e a solução resultante foi agitada a 60 0C durante a noite. No dia seguinte, análise através de LCMS indicou que a reação estava com- pleta. A mistura de reação foi subseqüentemente entornada, em uma corren- te lenta, em 200 mL de HCI a 2 M/H20 em agitação instantânea. A mistura foi transferida para um funil separatório e extraída com 2 X 50 mL de EtOAc.
A fase aquosa foi descartada e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo para proporcionar 6 g de metil éster de ácido 2-benziloxicarbonilamino-5-cloro-benzóico (óleo amarelo-claro, ren- dimento de 70%): Tempo de retenção por HPLC = 3,15 minutos; MS (ES) M+H esperado 320,0, encontrado 320,0.
Etapa 2: Metil éster de ácido 2-benziloxicarbonilamino-5-cloro-
benzóico (3 g, 9,4 mmols) foi dissolvido em 30 mL de etanol. Hidrato de hi- drazina (1,5 mL, 30,0 mmols) foi adicionado e a solução resultante foi aque- cida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante duas horas, quan- do do que análise através de LCMS mostrou conversão completa do éster,
bem como a remoção do grupo de proteção CBz. A mistura de reação foi subseqüentemente concentrada in vácuo para proporcionar 1,6 g de hidrazi- da de ácido 2-amino-5-cloro-benzóico (sólido marrom claro, rendimento de 92%): Tempo de retenção por HPLC = 2,21; MS (ES) M+H esperado 186,0, encontrado 186,0.
Etapa 3: Hidrazida de ácido 2-Amino-5-cloro-benzóico (0,8 g,
4,3 mmols) foi dissolvida em 8 mL de p-dioxano em um vaso de pressão de mL. Ortoformiato de trimetila (0,71 mL, 6,5 mmols), (S)-N1-Boc-S- aminopirrolidina (4,0 g, 21,6 mmols) e ácido acético (5 gotas) foram adicio- nados e a solução resultante foi aquecida durante a noite em um banho de óleo a 130 °C. A mistura de reação foi subseqüentemente concentrada in vácuo para produzir um óleo viscoso, o qual foi diluído com uma pequena quantidade de diclorometano e purificado via cromatografia em coluna (Me- OH/DCM, gradiente de 0% a 15%) para proporcionar 1,4 g de terc-butil éster de ácido 3-[(S)-3-(2-amino-5-cloro-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-pirrolidina-1 -carbo- xílico (semi-sólido branco, rendimento de 77%): Tempo de retenção por H- PLC = 1,98; MS (ES) M+H esperado 364,0, encontrado 364,1. Procedimento geral N exemplificado para N-[4-Cloro-2-((S)-4-pirrolidin-3-il- 4H-Í1,2,41triazol-3-il)-fenin-4-isopropóxi-benzeno-sulfonamida
τ w Piridina^^Vc' ujL ν X v^nh VS -r γη πα
Hi o r^ ----O0
^^^a 2) πα, p-dioxano. rt α
Etapa 1: Terc-butil éster de ácido 3-[(S)-3-(2-Amino-5-cloro- fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-pirrolidina-1-carboxílico (50 mg, 0,137 mmols) foi dis- solvido em 0,5 mL de piridina em um frasco de 4 mL. Cloreto de 4- isopropoxibenzeno-sulfonila (42 mg, 0,179 mmols) foi adicionado e a mistura aquecida a 60 0C durante a noite. Água (~3 mL) foi adicionada à mistura de reação, o que induziu à precipitação de um óleo viscoso. O líquido de origem foi descartado e o óleo foi dissolvido em ~3 mL de acetonitrila. A solução resultante foi purificada través de HPLC de fase reversa e as frações puras Iiofilizadas a fim de proporcionar a sulfonamida desejada: Tempo de reten- ção por HPLC = 2,71 minutos; MS (ES) M+H esperado 562,0, encontrado 562,1.
Etapa 2: A sulfonamida acima foi dissolvida em 1 mL de p- dioxano e HCI a 4 M/p-dioxano (4 mL, 16 mmols) foram adicionados. A mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, du- rante o qual LCMS indicou remoção completa do grupo de proteção BOC. A mistura de reação foi subseqüentemente concentrada in vácuo para gerar um óleo viscoso, o qual foi diluída com 10 mL de acetonitrila/H20 e Iiofiliza- das a fim de proporcionar cloridrato de N-[4-cloro-2-((S)-4-pirrolidin-3-il-4H- [1,2,4]tríazol-3-il)-fenil]-4-isopropóxi-benzeno-sulfonamida: Tempo de reten- ção por HPLC = 1,67 minutos; MS (ES) M+H esperado 462,0, encontrado 462,4.
Procedimento geral O exemplificado para 4-Metil-1-(tetrahidro-piran-3-iD- 2,6.7-trioxa-biciclor2,2.21octano
D cloreto de oxalila,
o DMF cat„ OCM 0
Ji a(3-metil-oxetan-3-il) ji . BF3-OEt ^ L-òJ
OH -metanol, Et3N. DCMiu DCM, (TCti G^r^CT
Etapa 1: A uma solução agitada de ácido tetrahidro-2H-piranO- 3-carboxílico (231 mg, 1,77 mmols), sob uma atmosfera inerte, em 8 ml_ de DCM anídrica e 358 μΐ_ de DMF foi adicionado cloreto de oxalila (155 μΙ-, 1,77 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. essa solução foi, então, adicionada via uma seringa a 4 mL de uma solução de DCM contendo (3-metil-oxetano-3-il)-metanol (182 μΙ_, 1,77 mmols) e Et3N (0,62 mL, 4,44 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi subseqüentemente evaporado in vácuo e o resíduo resultante foi redissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado, solução de NH4CI e salmoura. Os orgânicos combi- nados foram, então, secos sobre Na2SO4 anídrico e concentrados para pro- porcionar um produto bruto, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2: O 3-metil-oxetan-3-ilmetil éster de ácido tetrahidro-
piran-3-carboxílico bruto acima (346 mg, 1,62 mmols) foi dissolvido em 6 mL de DCM anídrica. A essa solução a 0 °C, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado BF3*OEt2 (41 μί, 0,324 mmols). A mistura foi agitada a 0 0C durante duas horas, então, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. No dia seguinte, Et3N (0,23 mL, 91,6 mmols) foi adicionado a 0 0C para esfriar subitamente a reação. Após agitação durante 5 min, o solvente foi removido in vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em aceta- to de etila e lavado com NH4CI a 3%, NaHCO3 saturado e salmoura. Os or- gânicos combinados foram subseqüentemente secos sobre Na2SO4 anídrico e concentrados para proporcionar o ortoéster desejado.
Procedimento geral P exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-
r4-metil-5-(tetrahidro-piran-3-il)-4H-n,2.4ltriazol-3-in-fenil)-benzeno-
sulfonamida
N-(4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (253 mg, 0,633 mmols), 4-metil-1-(tetrahidro-piran-3-il)-2,6,7-trioxa-biciclo[2,2,2] octa- no (136 mg, 0,633 mmols), metilamina (31 μι, 0,886 mmols), AcOH (51 μΙ_, 0,886 mmols) e dioxano (1,0 mL). O frasco foi vedado, aquecido para 120 0C
e agitado durante a noite. No dia seguinte, os voláteis foram evacuados in vácuo e o resíduo foi purificado via cromatografia automática em sílica-gel a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-{4-cloro-5-fluoro-2-[4-metil-5-(tetrahidro- piran-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-benzeno-sulfonamida como um pó branco: MS (ES) M+H esperado 507,1, encontrado 507,1.
Procedimento geral Q exemplificado para 4-terc-Butil-N-[4-cloro-2-(5-cloro- metil-[1,3,41oxadiazol-2-il)-54luoro-fenin-benzeno-sulfonamida
Cl
α
5
Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com 4-terc-butil-
Cl
NHNH2
AcOH, Dioxano. 90 *C
MeO Cl
Me 0-7—'
MeO
.Cl
Cl
2-Cloro-1,1,1 -trimetóxi-etano (0,507 mL, 3,76 mmols) e AcOH (1,5 mL) foram adicionados à 4-terc-butil-N-(4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocar- bonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (1,0 g, 2,51 mmols) em dioxano (6 mL) e agitados durante a noite a 90 0C. A mistura de reação foi subseqüentemente esfriada para a temperatura ambiente e armazenada durante 1 dia para promover a precipitação do produto. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado com Et2O (2x10 mL) e seco sob vácuo para gerar o composto do título (0,74 g) em um rendimento de 65% como um sólido branco: MS (ES) M+H esperado 458,0, encontrado 458,3.
4-terc-Butil-N-r4-cloro-2-(5-clorometil-ni3,41oxadiazol-2-il)-fenin-benzeno-
sulfonamida
4-terc-Butil-N-[4-cloro-2-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]- benzeno-sulfonamida foi preparada de acordo com o procedimento geral Q: MS (ES) M+H esperado 440,0, encontrado 440,3.
Procedimento geral R exemplificado para 4-terc-Butil-N-r4-cloro-5-fluoro-2- (5-hidróximetil-4-metil-4H-[1,2,41triazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
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α α α
Etapa 1: 2-Cloro-1,1,1-trimetóxi-etano (0,220 mL, 3,76 mmols), MeNH2 (0,625 mL, 2,0 M em THF) e AcOH (0,4 mL) foram adicionado à 4- terc-butil-N-(4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (0,50 g, 1,25 mmols) em dioxano (5 mL) e agitados 4 h a 130 °C. A mistura de reação resultante foi evaporada até secagem, adsorvida sobre sílica-gel e purificada através de cromatografia automática em fase normal (EtOAc em hexanos a 30%) a fim de proporcionar o acetato de triazol como um produto menor.
Etapa 2: A uma solução de acetato de triazol (20 mg) em THF (2 ml_) foi adicionado NaOH aquoso a 1 N (2 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. HCI a 2 N (aquoso) (2 mL) foi subse- qüentemente adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4)1 concentrados in vá- cuo e purificados através de cromatografia automática em fase normal (EtO- Ac em Hexanos a 50%) para gerar o composto do título como um pó branco, após liofilização: MS (ES) M+H esperado 453,0, encontrado 453,1. Procedimento geral S exemplificado para 4-terc-Butil-N-[4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-metilaminometil-4H-[1.2,4ltriazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
Etapa 1: A uma solução de 4-terc-butil-N-[4-cloro-2-(5-clorome- til-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-fluoro-fenil]-benzeno-sulfonamida (400 mg, 0,875 mmols) em THF (5 mL) foi adicionado Kl (0,145 g, 0,875 mmols) e MeNH2 (1-31 mL, 2,62 mmols, 2,0 M em THF). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para pro- porcionar a metilaminometil-oxadiazola desejada (400 mg) como um sólido branco em um rendimento quantitativo: MS (ES) M+H esperado 453,0, en- contrado 453,0.
Etapa 2: Ao intermediário de oxadiazola acima (100 mg, 0,22 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado MeNH2 (1,1 mL, 2,0 M em THF), seguido por AcOH (0,125 mL). A solução homogênea foi aquecida para 130 0C e agitada durante 4 h. Quando esfriou para a temperatura am- biente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml_) e a camada orgâ- nica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (25 ml_), seca (Na2SO4)1 concentrada in vácuo e purificada via cromatografia automática em fase normal (MeOH em EtOAc a 5%). As frações puras foram combinadas e Iiofi- Iizadas para produzir o composto do título como um pó: 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 7,65 (d, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), MS (ES) M+H esperado 466,0, encontrado 466,1.
Procedimento geral T exemplificado para amida de ácido 5-[2-(4-terc-Butil- benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-4-fluoro-fenil) "4-metil-4H-f1,2,41triazol-3- carboxílico
no-sulfonilamino)-5-cloro-4-fluoro-fenil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (sintetizado de acordo com o procedimento geral C, 100 mg, 0,202 mmols) foram adicionados THF (2 ml_) e NH4OH a 28% em água (2 ml_) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi subseqüentemente diluída com EtOAc (30 ml_) e os orgânicos foram lavados com água (2x10 mL), secos sobre NaaSO4, concentrados in vácuo e purificados através de cromatografia instantânea (gradiente de EtO- Ac em Hexanos a 50 —> 100%). As frações puras foram coletadas e o sol- vente foi removido. O produto isolado foi dissolvido em MeCN/H20 e o sol- vente removido via liofilização a fim de proporcionar o composto do título como um pó branco: MS (ES) M+H esperado 466,0, encontrado 466,0.
CI
Cl
A um frasco contendo etil éster de ácido 5-[2-(4-terc-butil-benze- Procedimento geral U exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2- Í5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-4-metil-4H-f1,2,41triazol-3-ill-fenil|-benzeno- sulfonamida e N-f2-(5-Acetil-4-metil-4H-n .2,41triazol-3-il)-4-cloro-5-fluoro- fenill-4-terc-butil-benzeno-sulfonamida
principal menor
A uma solução de etil éster de ácido 5-[2-(4-terc-butil-benzeno-sul-
fonilamino)-5-cloro-4-fluoro-fenil]-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico (sinte- tizado de acordo com o procedimento geral C, 100 mg, 0,254 mmols) em THF (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado MeMgBr (3 ml_, 3,0 M em Et2O). A solução resultante foi agitada 30 min, seguido pela adição lenta de solução saturada aquosa de NH4CI para esfriar subitamente o MeMgBr em excesso. A camada aquosa foi subseqüentemente extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), concentrados in vácuo e purificados através de cromatografia automática em fase normal (EtOAc/Hexanos) a fim de proporcionar o álcool terciário (0,026 g, rendimen- to de 21%) como o produto principal e a metil cetona como o produto menor (0,020 g, rendimento de 17%): MS (ES) M+H (produto principal) esperado 481,0, encontrado 481,0. MS (ES) M+H (produto menor) esperado 465,0, encontrado 465,0. Procedimento geral V exemplificado para 4-terc-Butil-N-f4-cioro-5-fluoro-2-
(5-metano-sulfonilmetil-4-metil-4H-f1,2,41triazol-3-in-fenil)-benzeno-
sulfonamida
O'"^ NH N-r^__^CI
NH N-N S—
MeNHj, AcOH
Dioxa no. 130 *C Etapa 2
ctS O ^NH
N-N S-
iV·^
α
rriCPSA CHiCI2, RT Etapa 3
Etapa 1: Kl (0,036 g, 0,218 mmols), seguido por tiometóxido de sódio (0,046 g, 0,654 mmols) foram adicionados à 4-terc-butil-N-[4-cloro-2- (5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-fluoro-fenil]-benzeno-sulfonamida (100 mg, 0,218 mmols) em THF (3 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação resultante foi diluída com EtOAc (30 mL) e a ca- mada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para gerar o oxadiazol metiltioéter deseja- do (100 mg) como um xarope viscoso amarelo em um rendimento quantitati- vo: MS (ES) M+H esperado 470,0, encontrado 470,0.
Etapa 2: Ao oxadiazol metiltioéter acima (100 mg, 0,21 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adicionados MeNH2 (1,1 mL, 2,0 M em THF) e AcOH (0,128 mL) e a mistura resultante foi agitada a 130 0C durante 4 h. Quando esfriou para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma solução satu- rada de NaHCO3 (25 mL), seca (Na2SO4), concentrada in vácuo e purificada via cromatografia automática de fase normal (EtOAc) para produzir o triazol metiltioéter correspondente: MS (ES) M+H esperado 483,0, encontrado 483,4.
Etapa 3: A uma solução do triazol metiltioéter acima (0,025 g, 0,05 mmols) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado mCPBA (0,027 g, 0,155 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram subseqüentemente removidos e o produto foi puri- ficado utilizando HPLC preparativa (CH3CN em H2O a 20 -» 95% com TFA a 0,1%). As frações puras foram combinadas e Iiofilizadas para gerar o com- posto do título como pó amarelo: MS (ES) M+H esperado 515,0, encontrado 515,4.
Procedimento geral W exemplificado para 4-terc-Butil-N-[4-cloro-5-fluoro-2- ((R)-4-metil-5-pirrolidin-2-il-4H-n,2.41triazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
Etapa 1: Benzil éster de ácido (R)-2-(4-Metil-2,6,7-trioxa-biciclo
[2,2,2]oct-1-il)-pirrolidina-1-carboxílico (sintetizado de acordo com o proce- dimento geral O, 0,296 g, 0,888 mmols), MeNH2 (0,888 mL, 2,0 M em THF) e AcOH (0,125 mL) foram adicionados à 4-terc-butil-N-(4-cloro-3-fluoro-2-hi- drazinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (0,236 g, 0,59 mmols) em dioxa- no (5 mL) e a solução foi agitada durante a noite a 130 °C. No dia seguinte, a mistura de reação foi evaporada até secagem e a triazol bruta resultante foi utilizada diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: À triazol bruta acima foi adicionado HBr a 33% em A- cOH (3 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. No dia seguinte, os voláteis foram removido in vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH e purificado via HPLC preparativa (CH3CN em H2O a 20 -> 95% com TFA a 0,1%). As frações puras foram coletadas e Iiofilizadas a fim de proporcionar o composto do título como um pó amarelo: MS (ES) M+H esperado 492,0, encontrado 492,4. Procedimento geral X exemplificado para 4-terc-Butil-N-{4-cloro-5-fluoro-2- r5-(2-hidróxi-2-metil-propil)-4-metil-4H-n ,2,4ltriazol-3-iH-fenil)-benzeno-sulfo- namida
OEl
CH3MgBr THF11.1.
Oe
O
ψ·
NH
N-N Ν/
F yJ?- O»
α
Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com etil éster de ácido {5-[2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-4-fluoro-fenil]-4-metil- 4H-[1,2,4]triazol-3-il}-ácido acético (preparado de acordo com o procedimen- to geral P, 178 mg, 0,349 mmols) em 7 mL de THF anídrico. A essa solução, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado brometo de metil magnésio (0,47 mL, 3,0 M em THF) em temperatura ambiente. Quando de consumo completo do material de iniciação (via LCMS), a reação foi esfriada subita- mente através da adição de uma solução de NH4CI. O solvente foi subse- qüentemente removido in vácuo e o resíduo foi purificado via cromatografia automática em sílica-gel a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-{4-cloro-5- fluoro-2-[5-(2-hidróxi-2-metil-propil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}- benzeno-sulfonamida como um pó branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,0 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), MS (ES) M+H esperado 495,2, encontrado 495,4.
Procedimento geral Y exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2- [5-(2-hidróxi-etil)-4-metil-4H-[1,2,4ltriazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
LAH
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Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com etil éster de ácido {5-[2-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-5-cloro-4-fluoro-fenil]-4-metil- 4H-[1,2,4]triazol-3-il}-ácido acético (sintetizado de acordo com o procedimen- to geral P1 95 mg, 0,186 mmols) em 2 ml_ de MeOH anídrico. A essa solu- ção, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de lítio alumínio (14 mg, 0,372 mmols) em temperatura ambiente. LCMS indicou término da reação após 30 minutos e 1 mL de H2SO4 a 20% foi adicionado. O solvente foi subseqüentemente removido in vácuo e o resíduo foi extraído com DCM. A camada orgânica foi, então, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4 anídrico e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi purificado via cromatografia automática em sílica-gel a fim de proporcionar 4- terc-butil-N-{4-cloro-5-fluoro-2-[5-(2-hidróxi-etil)-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-il]- fenilj-benzeno-sulfonamida como um pó branco: MS (ES) M+H esperado 467,1, encontrado 467,4.
Procedimento geral Z exemplificado para 4-terc-Butil-N-{4-cloro-5-fluoro-2-í5- (2-metano-sulfonil-etil)-4-metil-4H-f1,2,41triazol-3-il)-fenil)-benzeno- sulfonamida
9
O
') cloreto de oxalila DMF cat„ DCM 2) Et1N. DCM <
Cl
MCPQA OCM
Q
Etapa 1: a uma solução agitada de ácido 3-metil-sulfanil-propi- ônico (120 mg, 1,0 mmols) sob uma atmosfera inerte em 6 mL de DCM aní- drica e DMF (200 μΙ_; foi adicionado cloreto de oxalila (89 μΙ_, 1,0 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, adicionada a uma solução de 4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-hidra- zinocarbonil-fenil)-benzeno-sulfonamida (400 mg, 1,0 mmol) e Et3N (0,35 mL, 2,5 mmols) a 0 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura am- biente durante 4 horas e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi puri- ficado via cromatografia automática em sílica-gel a fim de proporcionar 4- terc-butil-N-{4-cloro-5-fluoro-2-[N'-(3-metil-sulfanil-propionil)-hidrazino- carbonil]-fenil}-benzeno-sulfonamida como um óleo: MS (ES) M+H esperado 502,1, encontrado 502,0.
Etapa 2: A uma solução da diamida acima (422 mg, 0,841 mmols) em 10 mL de DCM foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (386 mg, 1,72 mmols) a 0 °C. A mistura de reação foi subseqüentemente agitada em temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, o produto tinha se precipitado de solução e foi coletado via filtração a vácuo e usado direta- mente na próxima etapa: MS (ES) M+H esperado 534,1, encontrado 534,0.
Etapa 3: Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com a sulfona bruta acima (307 mg, 0,574 mmols), 2,6-lutidina (148 mg, 1,378 mmols), POCI3 (106 mg, 0,689 mmols) e CH3CN (1,0 mL). O frasco foi veda- do, aquecido para 50 0C e agitado durante a noite. No dia seguinte, os volá- teis foram evacuados in vácuo e o resíduo foi purificado via cromatografia automática em sílica-gel a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-{4-cloro-5-fluoro -2-[5-(2-metano-sulfonil-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-benzeno-sulfonamida como o produto desejado. MS (ES) M+H esperado 516,1, encontrado 516,0.
Etapa 4: Um frasco de cintilação de 25 mL foi carregado com 4- terc-butil-N-{4-cloro-5-fluoro-2-[5-(2-metano-sulfonil-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-fenil]-benzeno-sulfonamida (48 mg, 0,093 mmols), metilamina (13 μί, 0,372 mmols), AcOH (21 μί, 0,372 mmols) e dioxano (1,0 mL). O frasco foi vedado, aquecido para 120 0C e agitado durante a noite. No dia seguinte, os voláteis foram evacuados in vácuo e o resíduo foi purificado via cromatogra- fia automática em sílica-gel a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-{4-cloro-5- fluoro-2-[5-(2-metano-sulfonil-etil)-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-benzeno -sulfonamida como um pó branco: MS (ES) M+H esperado 529,1, encontra- do 529,0.
Procedimento geral AA exemplificado para metil éster de ácido 4-(4-terc- Butil-benzeno-sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-n,2,41triazol-3-in-benzóico
[4-iodo-2-(5-etil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida (preparada de acordo com o procedimento geral C, 551 mg, 1,05 mmols), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com CH2CI2 (1:1) (86 mg, 0,105 mmols), trietilamina (290 μΙ_, 2,1 mmols) e DMF/MeOH (4:1) (5 mL). O vaso foi colocado sob uma atmosfera de CO 0,35 MPa (50 p.s.i.), aquecido para 80 0C e agitado durante a noite. No dia seguinte, os voláteis foram removidos in vácuo, o resíduo dissolvido em EtOAc e os or- gânicos lavados duas vezes com HCI a 1 Μ. A solução aquosa foi, então, extraída três vezes com EtOAc. As extrações de EtOAc foram, então, empo- çadas juntas e lavadas com salmoura. O solvente orgânico foi, então, remo- vido e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em sílica- gel a fim de proporcionar metil éster de ácido 4-(4-terc-butil-benzeno- sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzóico como uma es- puma amarela: MS (ES) M+H esperado 457,2, encontrado 457,1.
P(Jidppf)ClrCH2Cl2 CO (50 p.S.i), TEA
DMFVMeCH (4:1) 80 0C
O" "OMe
Um vaso de pressão de 15 mL foi carregado com 4-terc-butil-N- Procedimento geral BB exemplificado para 4-terc-Butil-N-í4-ciano-2-(5-etil-4- metil-4H-F1,2,41triazol-3-il)-fenil)-benzeno-sulfonamida
N
Um frasco de cintilação de 4 ml_ foi carregado com 4-terc-butil- N-[4-iodo-2-(5-etil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida (preparada de acordo com o procedimento geral C, 18 mg, 0,034 mmols), CuCN (15 mg, 0,17 mmols) e DMF (500 u.L). A reação foi, então, aquecida para 100 0C e agitada durante 48 horas. A solução foi, então, diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa de EDTA (5% peso/peso). A ca- mada orgânica foi, então, concentrada e o resíduo purificado através de TLC preparativa a fim de proporcionar 4-terc-butil-N-[4-ciano-2-(5-etil-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-benzeno-sulfonamida como um sólido branco: MS (ES) M+H esperado 424,2, encontrado 424,4.
Procedimento geral CC exemplificado para ácido 4-(4-terc-Butil-benzeno- sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-f1,2,41triazol-3-il)-benzóico
4-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzóico (20 mg, 0,044 mmols) e NaOH a 3 M (aq)/THF (1:3) (1,5 mL). A reação foi aquecida para 60 °C e agitado durante a noite. No dia seguinte,
Um frasco de cintilação foi carregado com metil éster de ácido os voláteis foram removidos in vácuo para cerca de 200 μΙ_, ponto no qual a solução foi purificada através de TLC preparativa a fim de proporcionar ácido 4-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzóico como um sólido amarelo-claro: MS (ES) M+H esperado 443,2, en- contrado 443,4.
Procedimento geral DD exemplificado para 4-(4-terc-Butil-benzeno-sulfonila- mino)-3-(5-etil-4-metil-4H-ri ,2.41triazol-3-iD-benzamida
[1,2,4]triazol-3-il)-benzóico (20 mg, 0,044 mmols) e NH3 a 30% em H2O (1,5 mL). A reação foi aquecida para 60 0C e agitada durante a noite. No dia se- guinte, os voláteis foram removidos in vácuo para cerca de 200 μΙ_, ponto no qual a solução foi purificada através de TLC preparativa a fim de proporcio- nar 4-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3- il)-benzamida como um óleo incolor: MS (ES) M+H esperado 442,2, encon- trado 442,4.
Procedimento Geral EE exemplificado para 4-terc-Butil-N-(4-cloro-2-ri .2.41 triazolo[4,3-alpirimidin-3-il-fenil)-benzeno-sulfonamida
Um frasco de cintilação de 10 mL foi carregado com metil éster de ácido 4-(4-terc-butil-benzeno-sulfonilamino)-3-(5-etil-4-metil-4H-
NOj O
2. Pht(OAc),. CH2Cla
3. Fe, EtOH
vCXl
H
MeOH
C1
'<ç
j; NH N-N
Λ Kl
o
Cl
α
α
Etapa 1: Um frasco de cintilação de 5 mL foi carregado com 2-hidrazinopirimidina (61 mg, 0,55 mmols), 2-nitro-5-clorobenzaldeído (112 mg, 0,60 mmols) e MeOH (500 μΙ_) e aquecido para 60 0C durante 30 minu- tos. O MeOH foi, então, removido in vácuo e o sólido resultante foi lavado com Et2O. O sólido bruta (30 mg) foi, então, suspenso em CH2CI2 (1 mL) e diacetato de iodobenzeno (39 mg, 0,12 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que o solvente foi removido in vácuo. O resíduo resultante foi, então, dissolvido em uma solução saturada de NH4CI a 10% (aq) em EtOH e ferro (19 mg, 0,33 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada a 80 0C durante 4 h. O solvente foi, então, removido in vácuo e o produto foi purificado através de cromato- grafia em sílica-gel a fim de proporcionar 4-cloro-2-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirimidin-3-il-fenilamina como um óleo amarelo-claro.
Etapa 2: Um frasco de cintilação de 4 mL foi carregado com a anilina acima (10 mg, 0,04 mmols), cloreto de terc-butilfenil-sulfonila (11 mg, 0,05 mmols) e piridina (300 u.L). A mistura foi subseqüentemente aquecida para 60 0C e agitada durante a noite. No dia seguinte, a mistura de reação foi diluída em EtOAc e lavada com HCI a 1 N (aquoso). A camada orgânica foi, então, concentrada e o resíduo obtido foi purificado através de TLC pre- parativa a fim de proporcionar a sulfonamida desejada: MS (ES) M+H espe- rado 442,1, encontrado 442,3.
Os compostos na Tabela 2 foram preparados através de proce- dimento geral descrito acima. Dados de MS (ES) [M+H]+ foram coletados e comparados com o valor esperado para confirmar a identidade do composto. Tabela 2 - Compostos preparados através de procedimentos gerais e dados de MS
Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+encontrado 1 C 432,14 433,0 2 C 466,12 467,0 3 C 446,15 447,1 4 C 480,14 481,0 C 432,14 433,1 6 C 418,12 419,1 Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+encontrado 7 C 444,14 445,1 8 C 446,15 447,0 9 D 488,16 489,1 D 448,13 449,1 11 C 474,19 475,1 12 C 488,16 489,1 13 C 460,17 461,1 14 C 472,17 473,1 C 448,13 449,1 16 C 470,13 471,1 17 C 434,12 435,0 18 C 432,14 433,1 19 C 460,17 461,1 I 487,18 488,1 21 D 518,18 519,1 22 C 420,14 421,1 23 C 402,15 403,1 24 C 430,18 431,1 C 436,11 437,0 26 C 462,15 463,0 27 C 489,16 490,1 28 C 436,11 437,0 29 C 450,13 451,1 C 404,11 405,0 31 C 418,12 419,0 32 I 459,15 460,1 33 D 474,15 475,0 34 D 474,15 475,0 C 460,13 461,0 36 C 436,11 437,1 Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+ encontrado 37 I 461,17 462,0 38 C 446,15 447,1 39 G 479,16 480,1 40 D 471,11 472,0 41 P 462,15 463,1 42 C 462,15 463,1 43 C 460,17 461,1 44 I 491,16 492,1 45 S 465,14 466,1 46 D 516,20 517,1 47 C 506,16 507,0 48 S 479,16 480,0 49 S 493,17 494,1 50 S 491,16 492,0 51 P 494,16 495,1 52 P 522,15 523,1 53 C 478,12 479,0 54 C 478,12 479,0 55 T 465,10 466,0 56 T 479,12 480,0 57 U 480,14 481,0 58 U 464,11 465,0 59 P 466,12 467,0 60 P 466,12 467,4 61 P 466,12 467,0 62 P 480,14 481,0 63 P 506,16 507,1 64 P 508,13 509,0 65 X 494,16 495,4 66 S 521,17 522,4 Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+encontrado 67 V 514,09 515,4 68 C 420,10 421,0 69 C 434,12 435,1 70 W 487,18 488,1 71 C 434,16 435,1 72 C 402,15 403,1 73 I 473,17 474,1 74 C 416,17 417,1 75 I 459,15 460,1 76 C 422,10 423,0 77 I 475,19 476,0 78 C 450,13 451,1 79 F 503,12 504,0 80 C 492,14 493,0 81 C 520,17 521,1 82 P 520,17 521,2 83 C 447,15 448,1 84 C 458,15 459,1 85 I 463,12 464,1 86 C 500,13 501,0 87 C 478,16 479,1 88 I 505,17 506,1 89 Z 528,11 529,0 90 C 491,12 492,0 91 C 529,19 530,1 92 H 447,15 448,1 93 J 565,16 566,1 94 J 530,19 531,1 95 C 446,15 447,1 96 D 476,16 477,1 Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+encontrado 97 D 481,13 482,1 98 G 489,20 490,1 99 I 473,17 474,1 100 C 420,14 421,1 101 C 474,15 475,1 102 D 474,15 475,1 103 E 476,16 477,1 104 C 474,15 475,1 105 C 432,14 433,1 106 I 491,16 492,1 107 P 466,12 467,1 108 C 492,14 493,1 109 I 477,14 478,1 110 C 450,13 451,1 111 D 489,10 490,0 112 I 491,16 492,1 113 I 473,17 474,1 114 I 487,18 488,2 115 P 492,14 493,1 116 P 506,16 507,1 117 F 485,13 486,0 118 I 501,20 502,1 119 I 487,18 488,1 120 C 478,12 479,1 121 S 505,17 506,1 122 S 491,16 492,1 123 R 452,11 453,0 124 C 515,18 516,1 125 C 475,18 476,1 126 C 461,17 462,1 Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+ encontrado 127 I 473,17 474,1 128 BB 423,17 424,4 129 DD 441,18 442,4 130 CC 442,17 443,4 131 I 445,13 446,0 132 S 447,15 448,4 133 AA 456,18 457,1 134 N 461,13 462,1 135 L 465,10 466,0 136 C 466,12 467,4 137 Y 466,12 467,4 138 S 475,18 476,4 139 P 480,14 481,4 140 W 491,16 492,4 141 K 501,20 502,1 142 N 501,16 502,1 143 J 502,16 503,1 144 S 503,18 504,5 145 W 505,17 506,5 146 I 519,19 520,1 147 S 520,18 521,5 148 S 521,17 522,5 149 S 523,18 524,5 150 D 530,21 531,1 151 S 534,20 535,6 152 S 535,18 536,5 153 J 537,13 538,0 154 S 549,20 550,5 155 C 501,20 502,4 156 EE 441,1 442,1 Composto Procedimento geral [M+H]+esperado [M+H]+encontrado 157 C 502,00 502,9 158 C 516,01 516,9 159 C 512,01 512,9 160 C 519,99 520,9 161 T 563,00 563,9
Medição de eficácia de moduladores de quimiocina
Ensaios in vitro
Uma variedade de ensaios pode ser usada para avaliar os com- postos fornecidos aqui, incluindo ensaios de sinalização, ensaios de migra- ção, ensaios de ligação a Iigante e outros ensaios de resposta celular. En- saios de sinalização de quimiocina podem ser usados para medir a capaci- dade de um composto, tal como um antagonista potencial de CCR2, de blo- quear a sinalização Iigante (por exemplo, MCP-1) de CCR2-induzida ou um antagonista de CCR9 potencial, de bloquear a sinalização Iigante (por e- xemplo, TECK) de CCR9-induzida. Um ensaio de migração pode ser usado para medir a capacidade de um composto de interesse, tal como um possí- vel antagonista de quimiocina, de bloquear a migração celular quimiocina- induzida in vitro. Acredita-se que o último se assemelha à migração celular quimiocina-induzida in vivo. Um ensaio de ligação pode ser usado para me- dir a capacidade de um composto, tal como um antagonista potencial de CCR2, de bloquear a interação de MCP-1 com seu receptor ou um antago- nista potencial de CCR9, de bloquear a interação de TECK com seu recep- tor.
Em um ensaio adequado, um receptor de quimiocina (quer iso- lado ou recombinante) é usado, o qual tem pelo menos uma propriedade, atividade ou característica funcional de uma proteína quimiocina de mamífe- ro. A propriedade pode ser uma propriedade de ligação (por exemplo, a um Iigante ou inibidor), uma atividade de sinalização (por exemplo, ativação de uma proteína G de mamífero, indução de aumento instantânea e transitório na concentração de íons de cálcio citosólico livres), função de resposta celu- lar (por exemplo, estimulação de quimiotaxia ou liberação de mediador in- flamatório por leucócitos) e semelhantes.
O ensaio pode ser um ensaio célula-baseado que utiliza células estável ou transitoriamente transfectadas com um vetor ou cassete de ex- pressão tendo uma seqüência de ácido nucleico que codifica o receptor de quimiocina. Linhagens de célula expressando naturalmente a quimiocina podem também ser usadas. As células são mantidas sob condições apropri- adas para que ligação ocorra. A ligação pode ser detectada usando técnicas padrão. Por exemplo, a extensão de ligação pode ser determinada com rela- ção a um controle adequado (por exemplo, com relação a uma base na au- sência de um agente putativo ou com relação a um Iigante conhecido). Op- cionalmente, uma fração celular, tal como uma fração de mamífero, conten- do o receptor pode ser usada em lugar de células inteiras.
Detecção de ligação ou formação de complexo pode ser feita direta ou indiretamente. Por exemplo, o agente putativo pode ser rotulado com um rótulo adequado (por exemplo, rótulo fluorescente, rótulo quimiolu- minescente, rótulo isotópico, rótulo enzimático e semelhantes) e a ligação pode ser determinada através de detecção do rótulo. Ligação específica e/ou competitiva pode ser avaliada através de estudos de competição ou deslo- camento, usando agente não rotulado ou um Iigante (por exemplo, MCP-1 ou TECK) como um competidor.
Ensaios de ligação podem ser usados para avaliar os presentes compostos. Nesses ensaios, os compostos são avaliados como inibidores de ligação a Iigante usando, por exemplo, MCP-1 ou TECK. Em uma modalida- de, o receptor de CCR2 é contatado com um ligante, tal como MCP-1, e uma medida de ligação a ligante é feita. O receptor é, então, contatado com um agente de teste na presença de um ligante (por exemplo, MCP-1) e uma se- gunda medição de ligação é feita. Em outra modalidade, o receptor de CCR9 é contatado com um ligante, tal como TECK, e uma medida de ligação a li- gante é feita. O receptor é, então, contatado com um agente de teste na pre- sença de um ligante (por exemplo, TECK) e uma segunda medição de liga- ção é feita. Uma redução na extensão de ligação a ligante é indicativa de inibição de ligação pelo agente de teste. Os ensaios de inibição de ligação podem ser realizados usando células inteiras as quais expressam a quimio- cina ou uma fração da membrana de células as quais expressam a quimioci- na.
A ligação de um receptor proteína G-acoplado, por exemplo, um agonista, pode resultar em um evento de sinalização pelo receptor. Conse- quentemente, ensaios de sinalização também podem ser usados para avali- ar os compostos da presente invenção e indução de função de sinalização por um agente pode ser monitorada usando qualquer método adequado. Por exemplo, atividade de proteína G, tal como hidrólise de GTP ou GDP ou e- ventos de sinalização posteriores disparados pela ligação ao receptor podem ser ensaiados através de métodos conhecidos (veja, por exemplo, PCT/US97/15915; Neote e outros, Celll 72: 415425 (1993); Van Riper e ou- tros, J. Exp. Med., 177: 851-856 (1993) e Dahinden e outros, J. Exp. Med., 179: 751-756 (1994)). Ensaios de quimiotaxia também podem ser usados para avaliar
a função do receptor e avaliar os compostos fornecidos aqui. Esses ensaios são baseados na migração funcional de células in vitro ou in vivo induzida por um agente e podem ser usados para avaliar a ligação e/ou efeito sobre a quimiotaxia de ligantes, inibidores ou agonistas. Uma variedade de ensaios de quimiotaxia são conhecidos na técnica e qualquer ensaio adequado pode ser usado para avaliar os compostos da presente invenção. Exemplos de ensaios adequados incluem aqueles descritos no PCT/US97/15915; Sprin- ger e outros, WO 94/20142; Berman e outros, Immunol. Invest, 17: 625-677 (1988); e Kavanaugh e outros, J. Immunol., 146: 4149-4156 (1991)). Ensaios de sinalização de cálcio medem a concentração de cál-
cio com o tempo, de preferência antes e após ligação ao receptor. Esses ensaios podem ser usados para quantificar a geração de um mediador de sinalização a receptor, Ca++, após ligação ao receptor (ou ausência da mes- ma). Esses ensaios são úteis na determinação da capacidade de um com- posto, tal como aqueles da presente invenção, de gerar o mediador de sina- lização a receptor de um composto, tal como aqueles da presente invenção, de inibir a geração do mediador de sinalização ao receptor através de inter- ferência com a ligação entre um receptor de interesse e um ligante.
Em ensaios de sinalização de cálcio usados para determinar a capacidade de um composto de interferir com a ligação entre um receptor de quimiocina e um ligante de quimiocina conhecido, células expressando o receptor de quimiocina (células expressando CCR2, tais como células THP-1 ou células expressando CC9, tal como a linhagem de células T MOLT-4) são primeiro incubadas com um composto de interesse, tal como um antagonista potencial de quimiocina, em concentrações crescentes. O número de células pode ser de 105 a 5 χ 105 células por cavidade em uma lâmina de microtitu- lação com 96 cavidades. A concentração do composto que está sendo tes- tado pode oscilar de 0 a 100 μΜ. Após um período de incubação (o qual po- de oscilar de 5 a 60 minutos), as células tratadas são colocadas em um Flu- orometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) (disponível da Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) de acordo com as instruções do fabricante. O sistema FLIPR® é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica como um méto- do padrão de realização de ensaios. As células são, então, estimuladas com uma quantidade apropriada do ligante de quimiocina (MCP-1 para CCR2 ou TECK para CCR9) em uma concentração final de 5-100 nMeo sinal do au- mento de cálcio intracelular (também denominado fluxo de cálcio) é registra- do. A eficácia de um composto como um inibidor da ligação entre a quimio- cina e o ligante pode ser calculada como uma IC50 (a concentração necessá- ria para causar 50% de inibição na sinalização) ou IC90 (uma inibição de 90%).
Ensaios de migração celular in vitro podem ser realizados (mas não estão limitados a esse formato) usando a microcâmara com 96 cavida- des (denominada ChemoTX®). O sistema ChemoTX® é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica como um tipo de instrumento de migração celular/quimiotático. Nesse ensaio, células expressando CCR2 (tais como THP-1) ou células expressando CCR9 (tais como MOLT-4) são primeiro in- cubadas com um composto de interesse, tal como um possível antagonista de CCR2 ou CCR9, respectivamente, em concentrações crescentes. Tipi- camente, cinqüenta mil células por cavidade são usadas, mas a quantidade pode oscilar de IO3-IO6 células por cavidade. O Iigante de quimiocina (por exemplo, Iigante de CCR2, MCP-1, tipicamente a 0,1 nM (mas pode oscilar de 5-100 nM); ou Iigante de CCR9, TECK, tipicamente a 50 nM (mas pode oscilar de 5-100 nM)), é colocado na câmara inferior e o aparelho de migra- ção é montado. Vinte microlitros de células tratadas com composto de teste são, então, colocados sobre a membrana. A migração é deixada ocorrer a 37 0C durante um período de tempo, tipicamente 1,5 hora para CCR2 ou 2,5 horas para CCR9. No final da incubação, o número de células que migraram através da membrana na camada inferior é, então, quantificado. A eficácia de um composto como inibidor de migração celular quimiocina-mediada é calculada como uma IC50 (a concentração necessária para causar 50% de inibição na sinalização) ou IC90 (uma inibição de 90%). Modelos de eficácia in vivo para IBD humana
A infiltração de células T no intestino delgado e cólon foi relacio- nada à patogênese de doenças inflamatórias do intestino humanas, as quais incluem doença celíaca, doença de Crohn e colite ulcerativa. Acredita-se que bloqueio do tráfego de populações relevantes de células T ao intestino seja uma abordagem eficaz para tratar IBD humana. CCR9 é expresso sobre cé- lulas T residentes no intestino em sangue periférico, elevado em pacientes com inflamação do intestino delgado, tal como doença de Crohn e doença celíaca. O Iigante de CCR9, TECK, é expresso no intestino delgado. Assim, acredita-se que esse par de ligante-receptor exerça um papel no desenvol- vimento de IBD através de mediação da migração de células T ao intestino. Existem vários modelos com animais e podem ser usados para avaliação de compostos de interesse, tais como antagonistas potenciais de CCR9, com relação à capacidade de afetar tal migração de célula T e/ou condição ou doença, o que poderia permitir previsões de eficácia de antagonistas em se- res humanos.
Modelos com animais com patologia similar à colite ulcerativa humana Um modelo com murino descrito por Panwala e outros (Panwa-
la, e outros, J. Immunol., 161 (10): 5733-44 (1998)) envolve deleção genética do gene resistente a múltiplos fármacos de murino (MDR). Camundongos nocauteados para MDR (MDR -/-) são suscetíveis ao divulga de uma infla- mação intestinal espontânea grave quando mantidos sob condições especí- ficas em instalações isentas de patógeno. A inflamação intestinal observada em camundongos MDR -/- tem uma patologia similar àquela da doença in- flamatória do intestino humana (IBD) e é definida por infiltração de células T do tipo Th1 na lâmina própria do intestino grosso.
Outro modelo com murino foi descrito por Davidson e outros, J. Exp. Med., 184(1): 241-51 (1986). Nesse modelo, o gene de IL-10 de murino foi deletado e os camundongos tornados deficientes na produção de inter- Ieucina 10 (IL-10 -I-). Esses camundongos desenvolvem uma doença infla- matória do intestino crônica (IBD) que predomina no cólon e compartilha ca- racterísticas histopatológicas com IBD humana.
Outro modelo com murino de IBD foi descrito por Powrie e ou- tros, Int Immunol., 5(11): 1461-71 (1993), no qual um subconjunto de células T CD4+ (denominadas CD45RB(high)) de camundongos imunocompetentes são purificadas e adotivamente transferidas para camundongos imunodefici- entes (tais como camundongos C.B-17 scid). O animal restaurado com a população de células T CD4+ CD45RBhigh desenvolveu uma doença inca- pacitante letal com vários infiltrados de células mononucleares no cólon, pa- tologicamente similar à IBD humana.
Modelos com murino com patologia similar à doença de Crohn humana
O modelo TNF ARE(-/-). O papel do TNF em doença de Crohn em seres humanos foi demonstrado recentemente através do sucesso de tratamento usando anticorpo anti-TNF alfa por Targan e outros, N. EngL J. Med., 337(15): 1029-35 (1997). Camundongos com produção anormal de TNF-alfa em virtude de alteração genética no gene de TNF (ARE -/-) desen- volvem doenças inflamatórias do intestino semelhantes a Crohn (veja Targan e outros, N. EngL J. Med., 337(15): 1029-35 (1999).
O modelo SAMP/yit. Esse modelo é descrito por Kosiewicz e outros, J. Clin. Invest, 107(6): 695-702 (2001). O gênero de camundongo, SAMP/Yit, desenvolve espontaneamente uma inflamação crônica localizada no íleo terminal. A ileíte resultante é caracterizada por infiltração massiva de linfócitos T ativados na lâmina própria e traz uma semelhança acentuada com a doença de Crohn humana. Exemplos de ensaios in vitro Reapentes
Células THP-1 e células MOLT-4 foram obtidas da American
Type Culture Collection (Manassas, VA) e cultivadas em meio de cultura te- cidual RPMI suplementado com soro fetal de bezerro a 10% (FCS) em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 a 37 °C. Proteínas de quimiocina humana recombinantes MCP-1 e TECK foram obtidas da R&D Systems (Minneapolis, MN). Proteína MCP-1 125l-rotulada foi obtida da Amersham (Piscataway, NJ). Microcâmaras de quimiotaxia ChemoTX® foram adquiri- das da Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Kits de proliferação celular Cy- QUANT® foram adquiridos da Molecular Probes (Eugene, Oregon). O coran- te indicador de cálcio Fluo-4 AM foi adquirido da Molecular Devices (Mounta- in View1CA).
Ensaio de migração convencional
O ensaio de migração convencional foi usado para determinar a eficácia de antagonistas potenciais de receptor ao bloquear a migração me- diada através de quimiocinas (tal como CCR2 ou CCR9). Esse ensaio foi rotineiramente realizado usando o sistema de microcâmara ChemoTX® com uma membrana de policarbonato com tamanho de poro de 5 μιτι. Para co- meçar tal ensaio, células expressando quimiocina (tais como células THP-1 para ensaio de CCR2 ou células MOLT-4 para ensaio de CCR9) foram cole- tadas através de centrifugação da suspensão de células a 1000 RPM sobre uma centrífuga GS-6R Beckman. O pélete de células foi ressuspenso em tampão de quimiotaxia (HBSS com BSA a 0,1%) a 10 χ 106células/ml_ para ensaio de CCR2 (5 χ 106 células/mL para ensaio de CCR9). Compostos de teste nas concentrações desejadas foram preparados a partir de soluções de estoque a 10 mM através de diluições seriais em tampão de quimiotaxia. Um volume igual de células e compostos foi misturado e incubado em tempera- tura ambiente durante 15 minutos. Após o que, 20 μΙ_ da mistura foram transferidos para a membrana porosa de uma microcâmara de migração, com 29 μΙ_ de Iigante de quimiocina (proteína de quimiocina MCP-1 a 0,1 nM para ensaio de CCR2 ou proteína de quimiocina TECK a 50 nM para ensaio de CCR9) colocados na câmara inferior. Após uma incubação a 37 0C (90 minutos para CCR2; 150 minutos para CCR9), durante a qual células migra- ram contra o gradiente de quimiocina, o ensaio foi terminado através de re- moção das células que caem de cima do filtro. Para quantificar células que migraram através da membrana, 5 μΙ_ de 7X solução CyQUANT® foram adi- cionados a cada cavidade na câmara inferior e o sinal de fluorescência me- dido sobre um leitor de fluorescência para lâmina Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC). O grau de inibição foi determinado comparando os sinais de migração entre células tratadas com composto e não tratadas. O cálculo de IC50 foi ainda realizado através de análise por regressão quadrada não linear usando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA). Ensaio BiRAM
A seleção primária para identificar antagonistas de quimiocina
foi realizada usando o ensaio BiRAM (WO 02101350, US2004023286), o qual detecta hits potenciais através de sua capacidade de ativar a migração celular sob uma concentração inibitória de quimiocina. Para começar tal en- saio, células expressando quimiocina (tais como células THP-1 para o en- saio de CCR2 ou células MOLT-4 para o ensaio de CCR9) foram coletadas através de centrifugação da suspensão de células a 1000 RMP sobre uma centrífuga GS-6R Beckman. O pélete de células foi ressuspenso em tampão de quimiotaxia (HBSS/BSA a 0,1%) a 10 χ 106 células/mL para o ensaio de CCR2 (5 χ 106 células /mL para o ensaio de CCR9). Vinte e cinco microlitros de células foram misturados com um volume igual de um composto de teste diluído para 20 μΜ no mesmo tampão. Vinte microlitros da mistura foram transferidos para o filtro na câmara de quimiotaxia superior, com 29 μΙ_ da solução de quimiocina contendo Iigante de quimiocina (proteína MCP-1 ou MIP-Ia de quimiocina a 100 nM para ensaio de CCR2 ou proteína de quimi- ocina TECK a 500 nM para ensaio de CCR9) foram colocados na câmara inferior. Após incubação a 37 0C (90 minutos para CCR2; 150 minutos para CCR9), o ensaio foi terminado através de remoção das células que caem por cima do filtro. Para quantificar as células que migraram através da membra- na, 5 μΙ_ de 7X solução CyQUANT® foram adicionados a cada cavidade na câmara inferior e o sinal de fluorescência medido sobre um leitor de fluores- cência para lâmina Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC).
Para seleção de hits potenciais, o nível de ativação de migração
foi calculado como um índice RAM - a proporção entre o sinal de uma cavi- dade em particular e o sinal mediano da lâmina toda. Compostos com um índice RAM de mais de 1,5 para o ensaio de CCR2 (1,8 para o ensaio de CCR9) foram considerados com RAM positivos e foram selecionados para determinações de IC50 em ensaios funcionais convencionais. Ensaio de fluxo de cálcio
O ensaio de fluxo de cálcio mede um aumento no cálcio intrace- lular após ativação de receptor ligante-induzida. Na seleção de antagonistas de quimiocina, ele foi usado como um ensaio secundário realizado sobre uma máquina FLIPR® (Molecular Devices, Mountain View, CA). Para come- çar um ensaio, células expressando quimiocina (tais como células THP-1 para o ensaio de CCR2 ou células MOLT-4 para o ensaio de CCR9) foram coletadas através de centrifugação da suspensão de células e ressuspensas a 1,5 χ 106 células/mL em HBSS (com soro fetal de bezerro a 1%). As célu- Ias foram, então, rotuladas com um corante indicador de cálcio Fluo-4 AM durante 45 minutos a 37 0C com ligeira agitação. Após incubação, as células foram peletizadas, lavadas uma vez com HBSS e ressuspensas no mesmo tampão em uma densidade de 1,6 χ 106 células/mL. Cem microlitros de célu- las rotuladas foram misturados com 10 μί de composto de teste nas concen- trações apropriadas sobre a lâmina de ensaio. Proteína de quimiocina (MCP- 1 em uma concentração final de 0,1 nM para o ensaio de CCR2 ou TECK em uma concentração final de 25 nM para o ensaio de CCR9) para ativar o receptor. O grau de inibição foi determinado comparando os sinais de cálcio entre células tratadas com composto e não tratadas. Cálculos de IC5o foram ainda realizados através de análise por regressão quadrada não linear u- sando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA). Ensaio de ligação a Iiqante
O ensaio de ligação a Iigante foi usado para determinar a capa- cidade de antagonistas potenciais de CCR2 de bloquear a interação entre CCR2 e seu ligante, MCP-1. Células THP-1 expressando CCR2 foram cen- trifugadas e ressuspensas em tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, pH de 7,1, NaCI a 140 mM, CaC2 a 1 mM, MgCI2 a 5 mM e com albumina de soro bovino a 0,2%) até uma concentração de 2,2 χ 105 células/mL. Ensaios de ligação foram realizados como segue. Primeiro, 0,09 mL de células (1 χ 105 células THP-1/cavidade) foi adicionado a lâminas de ensaio contendo os compostos, proporcionando uma concentração final de -2-10 μΜ de cada composto para seleção (ou parte de uma resposta-dose para determinações de IC5O do composto). Então, 0,09 mL de MCP-1 125l-rotulada (obtida da Amersham; Piscataway, NJ) diluída em tampão de ensaio para uma concen- tração final de -50 μΜ, proporcionando -30.000 cpm por cavidade, foi adi- cionado, as lâminas vedadas e incubadas durante aproximadamente 3 horas a 4 0C sobre uma plataforma de agitação. As reações foram aspiradas sobre filtros de vidro GF/B pré-embebidos com solução de polietilenoimina a 0,3% (PEI), sobre um coletor de células a vácuo (Packard Instruments; Meriden, CT). Fluido de cintilação (50 μΙ_; Microscint 20, Packard Instruments) foi adi- cionado a cada cavidade, as lâminas foram vedadas e a radioatividade me- dida sobre um contador de cintilação Top Count (Packard Instruments). Ca- vidades de controle contendo diluente apenas (para contagens totais) ou MCP-1 em excesso (1 μg/mL, para ligação não específica) foram usadas para calcular o percentual de inibição total para o composto. O programa de computador Prism da GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) foi usado para calcu- lar os valores de IC50. Os valores de IC50 são aquelas concentrações reque- ridas para reduzir a ligação de MCP-1 rotulada ao receptor em 50%. Descoberta de antagonistas de quimiocina
A descoberta de antagonistas de quimiocina foi realizada em duas etapas: primeiro, o ensaio BiRAM foi usado para selecionar uma biblio- teca de composto de uma maneira com alto rendimento. O ensaio detectou compostos com relação à sua capacidade de causar um sinal de migração positivo sob condições do BiRAM. Em segundo, compostos BiRAM positivos foram testados para determinar seus valores de IC50 usando os ensaios convencionais de migração, fluxo de cálcio e ensaios de ligação a ligante.
Por exemplo, em uma seleção de aproximadamente 100.000 compostos, 2000 cavidades individuais representando aproximadamente 2% de compostos totais, mostraram um índice RAM desejado (mais de 1,5 para CCR2; mais de 1,8 para CCR9). Esses compostos foram selecionados e testados novamente em cavidades em duplicata através do ensaio RAM. Um total de 156 compostos foram confirmados como BiRAM positivos. Uma vez que um sinal BiRAM positivo indica apenas a presença
de um antagonista de receptor e não quão fortemente ele bloqueia as fun- ções do receptor, os compostos BiRAM positivos foram ainda testados com relação à potência em ensaios convencionais de migração, fluxo de cálcio e ligação a ligante. Determinações de IC50 nesse subconjunto descobriu vários compostos com uma IC5o de menos de 1 μΜ e que não inibem outros recep- tores de quimiocina em níveis significativos. Eficácia in vivo
Um estudo de 17 dias de artrite induzida por colágeno do tipo Il é conduzido para avaliar os efeitos de um modulador sobre o inchaço clínico do tornozelo artrite-induzido. Artrite colágeno-induzida em ratos é um modelo experimental de poliartrite que tem sido amplamente usado para testagem pré-clínica de numerosos agentes anti-artríticos (veja Trentham e outros, J. Exp. Med., 146(3): 857-868 (1977), Bendele e outros, Toxicologic Patho!, 27: 134-142 (1999), Bendele e outros, Arthritis Rheum., 42: 498-506 (1999)). As características desse modelo são início confiável e progressão de inflama- ção poliarticular robusta, facilmente mensurável, destruição acentuada de cartilagem em associação com formação de pannus e reabsorção óssea branda a moderada e proliferação de osso periósteo.
Camundongos Lewis fêmeas (aproximadamente 0,2 quilograma) são anestesiados com isoflurano e injetados com adjuvante incompleto de Freund contendo 2 mg/ml_ de colágeno bovino do tipo Il na base da cauda e dois locais sobre as costas nos dias 0 e 6 desse estudo de 17 dias. O modu- Iador de teste é dosado diariamente através de injeção subcutânea do dia 9 ao dia 17 em uma dose de 100 mg/kg e um volume de 1 mL/kg no veículo seguinte (Cremaphore EL a 24,5%, óleo comum a 24,5%, álcool benzílico a 1% e 50% de água destilada). Medições do calibre do diâmetro da articula- ção do tornozelo são tomadas diariamente e redução do inchado do tornoze- lo é tomada como uma medida de eficácia.
Os camundongos nocauteados para MDR1a, os quais carecem do gene de glicoproteína P, desenvolvem espontaneamente colite sob con- dição específica isenta de patógeno. A patologia nesses animais foi caracte- rizada como infiltração células T do tipo Th1-mediada similar à colite ulcera- tiva em seres humanos. A doença normalmente começa a se desenvolver em torno de 8-10 semanas após o nascimento. Contudo, as idades nas quais a doença emerge e o nível final de penetração freqüentemente variam consideravelmente dentre diferentes unidades de animais. Em um estudo usando os camundongos nocauteados para M-
DR1 a, um antagonista de CCR9 é avaliado através de administração profilá- tica com relação à sua capacidade de retardar o início da doença. Camun- dongos fêmeas (n = 34) são dosados com 50 mg/kg duas vezes ao dia atra- vés de injeções subcutâneas durante 14 semanas consecutivas, começando na idade de 10 semanas. O estudo é avaliado com relação ao retardo de crescimento IBD-associado.
Avaliação de um modulador de teste em um modelo com ratos de inflama- ção peritoneal tioglicolato-induzida
Um estudo de 2 dias de inflamação tioglicolato-induzida é con- duzido para avaliar os efeitos do modulador de teste. As características des- se modelo são início confiável e progressão de infiltrado celular inflamatório robusto, facilmente mensurável. Para a indução de peritonite inflamatória em ratos Lewis, Brewer-tioglicolato (1,0 ml_, solução a 4% em água destilada) é injetado intraperitonealmente (i.p.). Antes dessa injeção, o grupo de trata- mento recebeu modulador de teste ou veículo e o grupo de controle recebeu o mesmo volume de PBS como uma injeção i.p. Após 2 dias, uma lavagem peritoneal é realizada com PBS gelado contendo EDTA a 1 mM. As células recuperadas são contadas com um contador de células (Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA) e monócitos/macrófagos foram identi- ficados através de citometria de fluxo usando propriedades de dispersão de luz. Avaliação de um modulador de teste em um modelo com camundonaos de infecção bacteriana
Um estudo de 1 dia de infecção por streptococcus pneumoniae é conduzido para avaliar os efeitos do modulador de teste. O modelo mede a infecção bacteriana e disseminação em um animal após infecção pulmonar com culturas de bactérias vivas, medida através dos infiltrados de células inflamatórias e avaliação da carga bacteriana. Camundongos C57/B6 são inoculados intranasalmente com LD50 CFU no dia 0. Os grupos são tratados com modulador de teste ou controle de veículo 1 dia antes de inoculação bacteriana e duas vezes ao dia por todo o estudo. A carga bacteriana é medida em 24 horas através de colocação, em lâminas, de diluições seriais de tecido pulmonar homogeneizado sobre lâminas de Ágar e contagem das colônias. Farmacoloqias a serem usadas em conjunto com compostos de CCR2
Agentes farmacológicos que podem ser usados em conjunto com os antagonistas de CCR2 da presente invenção incluem aqueles usa- dos para os tratamentos de aterosclerose, restenose, esclerose múltipla, fibrose pulmonar, doença inflamatória do intestino, artrite reumatóide, doen- ça enxerto-versus-hospedeiro, fibrose renal, psoríase, rejeição a transplante, obesidade, diabetes, hipercolesterolemia e câncer.
Nas tabelas abaixo, estruturas e atividade são proporcionadas para compostos representativos descritos aqui. A atividade é fornecida con- forme mostrado para um ou ambos do ensaio de quimiotaxia e/ou ensaio de mobilização de cálcio, descritos acima.
Tabela 3: Compostos com atividade sobre CCR9 em um dos ensaios de quimiotaxia, ligação ou mobilização de cálcio, com IC5o < 1000 nM NH N-N
A JL
Cl V-NH 101
102
103
NM N-N Y
104
105
106
107
108
109
QwP
110
113
116
111
112
114
115
117
118
119
120
121 122
123
124
J^OH
125
126
127
128
129
130
O NH2
CT OH
131
132
133
134
135
NH N-N
H 0^
136 137
138
139
Ks
140
141
142
143
144
145
MH
146
147
148
11 WT^b
Cl —NH
149
150
151
152
153
154
xj ^y^jo
155
156 Tabela 4: Compostos com atividade sobre CCR2 em um dos ensaios de quimiotaxia, ligação ou mobilização de cálcio, com IC50 < 1000 nM
157 158 159
160 161
Portanto, pretende-se que a descrição detalhada precedente seja considerada como ilustrativa ao invés de Iimitativa e deve ser entendido que são as reivindicações a seguir, incluindo todos os equivalentes, que se destinam a definir o espírito e escopo da presente invenção.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): Ys (!) ou um sal do mesmo, em que: Ar é selecionado do grupo consistindo em C6-I0 arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não- substituída; Y4, Y5, Y6 e Y são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)R15, -CO2R151 -C (O)NR15R16, -OR15, -OC(O)R15, -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, - S(O)2NR15R16, -NO2, -NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15C(O)OR16, -NR15S(O)2 R16, -NR15C(O)NR16R17, C1-S alquila substituída ou não-substituída, C2.8 al- quenila substituída ou não-substituída, C2.s alquinila substituída ou não- substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não-substituída, C6 -io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; R15, R16 e R17 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C-ι-β alquila substituída ou não- substituída, C2-S alquenila substituída ou não-substituída, C2.s alquinila subs- tituída ou não-substituída, C6-10 arila substituída ou não-substituída, heteroa- rila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a membros substituída ou não-substituída; R15 e R16, R16 e R17 ou R15 e R17 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 membros substi- tuído ou não-substituído; R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)R7, -C02R7, -C(O)NR7R81 -S(O)R71 -S(Q)2R71 -S(O)2NR7R81 C1-S alquila substituí- da ou não-substituída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.s al- quinila substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 membros subs- tituída ou não-substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e hetero- arila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -C(O)R7, -CO2R71 -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R81 -SR7, - S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, - NR7S(O)2R81 -NR7C(O)NR8R91 C1-S alquila substituída ou não-substituída, C2. s alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquinila substituída ou não- substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não-substituída, Ce-10 arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; R7, R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci_8 alquila substituída ou não-substituída, C2-S alquenila substituída ou não-substituída, C2.s alquinila substituída ou não-substituída, C6-I0 arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída e heterociclila de 3 a 10 mem- bros substituída ou não-substituída; R7 e R8, R8 e R9 ou R7 e R9 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 membros substituído ou não-substituído; e onde R1 e R2 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel com 5, 6 ou 7 membros substituído ou não- substituído; substituintes adequados para alquila substituída, alquenila subs- tituída e alquinila substituída incluem halogênio, -CN, -CO2R', -C(O)R', - C(0)NR'R", oxo (=0 ou -O), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR1R" -NO2, -NR'C (O)R", -NR"'C(0)NR'R", -NR'R",-NR1CO2R", -NR1S(O)R", -NR1S(O)2R'", -NR"' S(O)NR1Rm1-NRiuS(O)2NR1R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR1R", -NR'- C(NHRn)=NR"1, -SiR1R11R1", -N3, Cwo arila não-substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não-substituída e heterociclila com 3 a 10 membros não-substituída ou substituída; substituintes adequados para arila substituída, heteroarila substi- tuída e heterociclila substituída incluem halogênio, -CN1 -CO2R1, -C(O)R', - C(O)NR1R", oxo (=0 ou -O"), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR1R", -NO2, - NRC(O)R11, -NR11C(O)NR1R", -NRiRiii-NR1CO2R", -NR1S(O)R", -NR1S(O)2R", - NRlllS(O)NR1R111-NRmS(O)2NR1R", -SR1, -S(O)R1, -S(O)2R1, -S(O)2NR1R11, - Nr1-C(Nhr11)=Nr1", -SiRR11R1", -N3, Ci-8 alquila não-substituída, C2.8 al- quenila não-substituída, C2.8 alquinila não-substituída, heteroarila de 5 a membros não-substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros não- substituída; R1, R" e R1" se referem, cada um independentemente, a hidrogê- nio, C1-8 alquila não-substituída, C2.8 alquenila não-substituída, C2.8 alquinila não-substituída, arila não-substituída, heteroarila não-substituída ou, hetero- ciclila não-substituída, arilalquila não-substituída, arilóxialquila não- substituída; em que Ci_8 alquila não substituída ou substituída pode ser line- ar, cíclica, ou ramificada ou uma combinação dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II): <formula>formula see original document page 145</formula> ou um sal do mesmo, em que: X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada um independentemente, seleciona- dos do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci.8 alquila substituída ou não-substituída, C2_s alquenila substituída ou não-substituída, C2.8 alquini- la substituída ou não-substituída, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18 R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O) NR19R201 -NR18R191 -NR18CO2R191 -NR18S(O)2R191 -SR181-S(O)R181 -S(O)2R181 -S(O)2NR18R19, Οβ-ιο arila substituída ou não-substituída, heteroarila de 5 a membros não-substituída ou substituída e heterociclila de 3 a 10 mem- bros não-substituída ou substituída; R181 R19 e R20 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-s alquila substituída ou não- substituída, C2-8 alquenila substituída ou não-substituída, C2.e alquinila subs- tituída ou não-substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída, heteroa- rila de 5 a 10 membros não-substituída ou substituída e heterociclila de 3 a 10 membros não-substituída ou substituída; e R18 e R191 R19 e R20 ou R18 e R20 podem, junto com os átomos aos quais eles estão presos, formar um anel de 5, 6 ou 7 membros não- substituído ou substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, C-i-s alquila substituída ou não-substituída, -OR181 -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não-substituída; Y7 é hidrogênio; Y4, Y5 e Y6 são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CN, -CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 é selecionado do grupo consistindo em C-i-s alquila substituí- da ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não- substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci_s alqui- la substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não-substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (III): <formula>formula see original document page 147</formula> ou um sal do mesmo, em que pelo menos um de X1 e X2 é ou- tro que não hidrogênio e pelo menos um de Y4 e Y5 é outro que não hidro- gênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (III): onde X2 é hidrogênio ou halogênio; Y4 é hidrogênio, halogênio ou -CN; e X1 e Y5 são outro que não hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é selecionado do grupo consistindo em C-i-s alquila substituída ou não-substituída, -OR18, -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 membros subs- tituída ou não-substituída; Y5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, - C02R15 e -C(O)NR15R16; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci_8 alquila substituí- da ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não- substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; e R2 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 148</formula> ou um sal do mesmo, em que W é NH ou O; e η é O, 1 ou 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal do X1 é halogênio; X2 é halogênio ou -CF3; Y4 é halogênio; Y5 é hidrogênio ou halogênio; R1 é arila ou heteroarila; e R2 é hidrogênio ou C-i-s alquila substituída ou não-substituída.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado mesmo, caracterizado pelo fato de que: pelo fato de que apresenta a fórmula (V): yS W ou um sal do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IV): <formula>formula see original document page 149</formula> ou um sal do mesmo, em que Y4 é hidrogênio ou fluoro; e X1 e Y5 são outro que não hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é selecionado do grupo consistindo em Ci_8 alquila substituída ou não-substituída, -OR18, -NR18R19 e heterociclila de 3 a 10 membros subs- tituída ou não-substituída; Y5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN1 - CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci_8 alquila substituí- da ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não- substituída, C6-io arila substituída ou não-substituída e heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-s alqui- la substituída ou não-substituída, heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não-substituída, Ce-ιο arila substituída ou não-substituída heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não-substituída.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (VI): ou um sal do mesmo, em que Y4 é hidrogênio ou halogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (VII): ou um sal do mesmo, em que: Y4 é hidrogênio ou halogênio; e R3 e R4são, cada um independentemente, hidrogênio, C^8 alqui- Ia substituída ou não-substituída ou R3 e R4 junto com o carbono o qual eles substituem, formam um anel carbocíclico de 3-10 membros, um anel hetero- cíclico de 4-10 membros, um anel de heteroarila de 5-10 membros ou um anel de arila de 6-10 membros.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-diisopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-ciclopentil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(metoximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-isopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; .4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol- [3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- isopropoxibenzeno-sulfonamida; N-(2-(3-(2-(44erc-butilfenil-sulfonamido)-5-clorofenil)-5-metil-4H-1,2r4-triazol- [4-il)etil)acetamida; (R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4,5-difluoro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-su Ifonam ida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol- [3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5-difluorofenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4,5-difluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)^H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-dietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- mida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorofenil) ben- zeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) ben- zeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorofenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- mida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorofenil) ben- zeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isobutil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfona- mida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(oxazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((dimetilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- [5-fluorofenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(2-metoxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(metoximetil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2|4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfo- namida; [4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4H- [1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(5-fluoro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida; N-(4-cloro-2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida; -2-(5-(2-(44erc-butilfenil-sulfonamido)-5-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)acetato de etila; -5-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-carboxamida; -5-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-cloro-4-fluorofenil)-N,4-dimetil-4H-1>2,4- triazol-3-carboxamida; (R)^-terc-butil-N-(4-cloro-5-fIuoro-2-(5-(1-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; (S)^-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- isopropoxibenzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(5-metiloxazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; -44erc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((ciclopropilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- -3-il)-5-fluorofenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((etilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- fluorofenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etiM-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- fluorofenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) ben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((metilamino)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(metil-sulfonilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(morfolinometil)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(oxazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-suIfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-((isopropilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-metoxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulforiamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(hidróximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(metoximetil)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H- [1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(metoximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; N-(2-(5-(azetidin-1 -ilmetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-5-fluorofenil)- [4-terc-butilbenzeno-sulfonamida; N-(2-(5-acetil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-5-fluorofenil)-4-terc-butil- benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4,5-difluoro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)^-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etiM-(pirrolidin-3-il)^H-1,2,4-triazol-3-il)fenN benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-isopropil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5-difluorofenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(2-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-triazol -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(5-metiloxazol-4-il)-4H-1,2,4-tria- zol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-isopropil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-metil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida; N-(4-cloro-2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-isopropoxibenzeno- sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-etil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5- fluorofenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(2-oxopirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butiI-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-isopropil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(4-metiltetra- hidro-2H-piran-4-il)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-ciclobutil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-etil-5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fluorofenil) benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(2-(metil-sulfonil)etil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; N-(2-(4-(1-acetilpiperidin^-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc- butilbenzeno-sulfonamida; N-(2-(4-(2-aminoetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilben- zeno-sulfonamida; N-(2-(4-(azetidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-5-fluorofenil)-4-terc-butil- benzeno-sulfonamida; (R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5-difluorofenil)benzeno- sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((dimetilamino)metil)-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol- [3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-(isopropóximetil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-(3-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-clorofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4- il)piperidina-1 -carboxamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metiM-(1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-metil-4-(2-(metilamino)etil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(5-cloro-2-(4-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benze- no-sulfonamida; N-(2-(4-(1-acetilpirrolidin-3-il)-5-metiMH-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc- butilbenzeno-sulfonamida; N-(2-(5-amino-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilbenze- no-sulfonamida; (R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol- -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (R)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) ben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-ciano-2-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno- sulfonamida; -4-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-3-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benza- mida; ácido 4-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-3-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) benzóico; N-(2-(4-(azetidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilbenzeno- sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-((metilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; - 4-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-3-(5-etil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato de metila; N-(4-cloro-2-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-fluoro-4-morfolinoben- zeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; -4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(2-hidróxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(5-((isopropilamino)metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(1-metoxietil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol- [3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (R)^-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(pirrolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazol -3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(1-isopropilpirrolidin-3-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-3-(3-(2-(4-terc-butilfenil-sulfonamido)-5-clorofenil)-4H-1,2,4-triazol-4-il) pirrolidina-1 -carboxamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-metil-5-(morfolinometil)^H-1,2,4-triazol-3-il)fenil) benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-(piperazin-1 -ilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (S)-4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((tetrahidrofuran-3-ilamino) metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(5-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-4-metil- [4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-isopropil-5-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4H- [1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-4H- [1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-metil-5-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; (SH-terc-butil-N-(4-cloro-2-(4-(1-(metil-sulfonil)pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; [4-terc-butil-N-(4-cloro-5-fluoro-2-(4-isopropil-5-(morfolinometil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida; N-(2-(4-(1H^irazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-clorofenil)-4-cloro-3- (trifluorometil)benzeno-sulfonamida; -4-cloro-N-(5-cloro-2-(5-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3- (trifluorometil)benzeno-sulfonamida; -4-cloro-N-(5-cloro-2-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(trifluorometil) ben- zeno-sulfonamida; N-(2-(4-(1 H-pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-cloro-4-fluorofenil)-4-cloro-3- (trifluorometil)benzeno-sulfonamida; -5-(4-cloro-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-sulfonamido)-5-fluorofenil)-4-(1H- pirazol-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; e N-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)-4-clorofenil)-4-terc-butilbenzeno- sulfonamida.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de (S)-4-terc-butil-N-(4- cloro-2-(4-pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida, ou um sal do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de (S)-4-terc-butil-N-(4- cloro-2-(4-pirrolidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)benzeno-sulfonamida.
18. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende veículo farmaceuticamente aceitável e o composto como definido na reivin- dicaçãol.
19. Uso de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou do sal do mesmo, caracteri- zado pelo fato de ser na produção de uma composição para tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada ou uma condição ou doença C- CR9-mediada.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em aterosclerose, restenose, esclerose múltipla, doença inflamatória do intesti- no, fibrose renal, artrite reumatóide, obesidade, diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, síndrome de pneumonia idio- pática, fibrose pulmonar, rejeição a transplante, doença enxerto-versus- hospedeiro, câncer, dor neuropática, doença de Crohn, e colite ulcerativa.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a administração é oral, parenteral, retal, transdérmica, sublin- gual, nasal ou tópica.
22. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administração de um agente antiinflamatório ou analgésico.
23. Método de modulação de função de CCR2 em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contato da célula com uma quantidade para modulação de CCR2 do composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17.
24. Método de modulação de função de CCR9 em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende contato da célula com uma quantidade para modulação de CCR9 do composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17.
25. Uso de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser no preparo de uma composição para tratamento de uma condição ou doença CCR9-mediada.
26. Uso de uma quantidade eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser no preparo de uma composição para tratamento de uma condição ou doença CCR2-mediada.
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