BRPI0714440A2 - composto inibidor de itpkb, uso do mesmo e composiÇço farmacÊutica - Google Patents

composto inibidor de itpkb, uso do mesmo e composiÇço farmacÊutica Download PDF

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BRPI0714440A2
BRPI0714440A2 BRPI0714440-7A BRPI0714440A BRPI0714440A2 BR PI0714440 A2 BRPI0714440 A2 BR PI0714440A2 BR PI0714440 A BRPI0714440 A BR PI0714440A BR PI0714440 A2 BRPI0714440 A2 BR PI0714440A2
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trifluoromethyl
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Shifeng Pan
Yi Liu
Yun Feng Xie
Dai Cheng
Yongqin Wan
Dong Han
Yang Yang
Wenqi Gao
Jiqing Jiang
Badry Bursulaya
Philip Chamberlain
Donald S Karanewsky
Xia Wang
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Irm Llc
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Abstract

COMPOSTO INIBIDOR DE ITPKB, USO DO MESMO E COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se uma nova classe de compostos, composições famacêuticas compreendendo tais e métodos de usar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividades de célula B anormais ou desreguladas, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem a ativação aberrante de inositol 1,4,5- trisfosfato 3-cinase B (ITPKb).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO INIBIDOR DE ITPKB, USO DO MESMO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTI- CA".
Referência Cruzada Aos Pedidos Relacionados A presente invenção refere-se pedido reivindica o benefício da
prioridade para o Pedido de Patente Provisório U.S. Número 60/832.681, depositado em 21 de Julho de 2006 e Pedido de Patente Provisório U.S. Número 60/893.874, depositado em 08 de Março de 2007. As divulgações completas destes pedidos são incorporadas aqui por referência em suas ιο- ί 0 talidades e para todos os propósitos. Antecedentes da Invenção Campo da Invenção
A invenção fornece uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividades da célula B anormais ou desreguladas, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem ativação aberrante de inositol 1,4,5-trisfosfato 3-cinase B (ITPKb). Antecedentes
As proteínas cinases representam uma família grande de proteí- nas, que desempenha um papel central na regulação de uma variedade am- pla de processos celulares e mantendo o controle sobre a função celular. Uma lista parcial, não limitante, destas cinases inclui: cinases de substratos que não-proteína tais como IPTKb; tirosinas cinases receptoras tais como cinase receptora do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF-R), o receptor do fator de crescimento nervoso, trkB, Met, e o receptor do fator de crescimento do fibroblasto, FGFR3; tirosinas cinases que não-receptoras tais como Abl e a cinase de fusão BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx e c-src; e seri- na/treonina cinases tais como b-RAF, c-RAF, sgk, MAP cinases (por exem- plo, MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a, SAPK2P e SAPK3. Atividade de cinase aberrante foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos assim como doenças que resultam de ativação inapropriada dos sistemas imune e nervoso. Os novos compostos desta invenção inibem a atividade de ITPKb e são, portanto, esperados serem úteis no tratamento de doenças associadas a ITPKb. Sumário da Invenção Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da
Fórmula I:
H
em que:
η é selecionado de 0, 1, 2 e 3; m é selecionado de 0, 1, 2 e 3; A pode ter até 3 grupos selecionados de -CRi=, -CR2=, -
CR3=, -CR4= e -CR5= substituído com N;
R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente selecionados de hi- drogênio, hidróxi, halo, ciano, alquila C1-6, alquila C^6 substituído por halo, alquila Ci-6 substituído por hidróxi, alquila C1-6 substituído por ciano, hetero- cicloalquila C3-8-alquila Co-4> heteroarila Ci-io~âlc|uila Co-4, -XSO2R11, - XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, - XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, - XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12, - XNR11XNR11R12, -XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11C(O)R12; em que cada X é independentemente selecionado de uma ligação e alquileno C^4; cada R11 é selecionado de hidrogênio e alquila C1^; e R12 é selecionado de hidrogênio, alquila C1^ e arila C6-io; ou R11 e R12 junto com o nitrogênio ao qual R11 e Ri2 são ligados para formar uma heterocicloalquila C3.8; em que o dito heteroari- la ou heterocicloalquila de R1, R2, R3, R4 ou R5 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, alquila C1^, alquila C1^ substituído por halo, alquila C1^ substituído por hi- dróxi, alquila Ci-6 substituído por ciano e carbóxi; R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3; ou R6 e R7, junto com o carbono ao qual ambos são ligados, forma cicloalquila C3.7;
Rs é selecionado de alquila C1-6, alquila C1.3 substituído por halo, alcóxi C-i-6, -CH2OR8a, -COOR8a e alquenila C2-6; ou dois grupos R8 ligados a átomos de carbono diferentes podem combinar para formar uma ponte de alquila; ou dois grupos R8 ligados ao mesmo carbono podem formar um gru- po cicloalquila C3-8 ou um grupo carbonila; em que R8a é selecionado de hi- drogênio e alquila Ci-6; R9 é selecionado de arila C6-io e heteroarila C1--I0; em que a dita
arila ou heteroarila de R9 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais in- dependentemente selecionados de halo, ciano, hidróxi, alquila C1-3, alquila C1-3 substituído por halo, alquila C1-3 substituído por ciano, alquila C1-3 substi- tuído por hidróxi, -C(O)Ri3, -C(O)NR13R14; em que cada R13 e R14 são inde- pendentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1^;
R10 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci-6, -NR15Ri6, - NR15C(O)Ri6 e -C(O)NR15R16; em que cada R15 e R16 são independentemen- te selecionados de hidrogênio, alquila C1^1 arila C6.-io, heteroarila Cmo, ciclo- alquila C3-12 e heterocicloalquila C3-8; em que os ditos arila, heteroarila, ciclo- alquila e heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, alquila C1. 6, alquila C^6 substituído por halo, alcóxi C1^ e alcóxi Ci-6 substituído por halo;
YeZ são independentemente selecionados de CR20 e N; em que R20 é selecionado de hidrogênio e alquila C1^; e os sais farmaceutica- mente aceitáveis destes; com a condição de que compostos da Fórmula I não incluam compostos da Fórmula Il e os derivados de N-óxido, derivados de pró medicamento, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros destes; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos (por exemplo, hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um de- rivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em mistura com um ou mais ex- cipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto- do de tratar uma doença em um animal em que a inibição de atividade de cinase, particularmente atividade de ITPKb, pode prevenir inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, em que o método compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistu- ras de isômeros destes, ou um sai farmaceuticamente aceitável deste.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal em que a atividade de cinase, particularmente atividade de ITPKb, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doen- ça.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces- so para preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva- dos de pró medicamento, derivados protegidos, isômeros individuais e mistu- ras de isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Descrição Detalhada da Invenção Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou- tros grupos, por exemplo alquila substituído por halo e alcóxi, pode ser de cadeia reta ou ramificada. Alcóxi C1-4 inclui, metóxi, etóxi, e similars. Alquila substituído por halo inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similars.
"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por e- xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" signi- fica um radical bivalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" significa um anel monocíclico saturado, insaturado
ou parcialmente saturado contendo 5 a 7 membros no anel selecionados de C, O, N e S" inclui, por exemplo, piridila, indolila, imidazolila, pirimidinila, fu- ranila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, etc.
"Um sistema de anel ligado em ponte ou bicíclico fundido con- tendo 8 a 14 membros selecionados de C, O, N e S (pode ser saturado, in- saturado ou parcialmente saturado) inclui, por exemplo, indazolila, quinoxali- nila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotio-piranila, ben- zo[1,3]dioxol, benzo-imidazolila, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc.
"Compostos da Fórmula II" são compostos selecionados de 1-(2- etoxifenil)-4-((3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(2- metoxifenil)-4-((3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(4-flúor- fenil)-4-((3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(2-etoxifenil)-4- ((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(2-metoxifenil)-4-((3-fenil-1 H- pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(2-etoxifenil)-4-((3-fenil-1 H-pirazol-4- il)metil)piperazina, 1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-((3-(4-metoxifenil)-1 H- pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(3-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il)-4-((3-(4- metoxifenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -((3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol- 4-il)metil)-4-(piridin-2-il)piperazina, 1-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4- ((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -((3-fenil-1 H-pirazol-4-il)metil)-4- (piridin-2-il)piperazina, 1 -(2-etóxi-fenil)-4-((3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- il)metil)piperazina, 1 -((3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-
metoxifenil)piperazina, 1 -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-((3-(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-4-il)metil)-piperazina, 1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-((3-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)-4-((3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)piperazina, 1 -((3-(4-fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-il)metil)-4-(piridin-2-il)piperazina, e 1 -(4-fluorofenil)-4-((3-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)metil)piperazina.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel saturado ou par- cialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado em ponte contendo o número de átomos do anel indicado. Por exemplo, cicloal- quila C3-10 inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
"Heterocicloalquila" significa o mesmo como cicloalquila acima exceto que até 3 carbonos no anel podem ser substituídos com um grupo selecionado de C(O), NR30, O, S(0)o-2; em que R30 é selecionado de hidro- gênio e alquila Ci-6. Heterocicloalquila inclui imidazolidina, pirrolidina, piperi- dina, etc. heterocicloalquila C3^alquila Co-4, corno usado nesta aplicação para descrever substituintes Ri a R5, inclui pirrolidinil-metila, onde o metila é o ponto de fixação ao anel A, por exemplo.
"Halógeno" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali- viar ou mitigar uma doença e/ou seus sintomas conseqüentes. Descrição das Formas de Concretização Preferidas
A presente invenção fornece compostos, composições e méto- dos para o tratamento de doença relacionada à cinase, particularmente do- enças relacionadas a IPTKb. Por exemplo, doenças autoimunes, particular- mente doenças associadas à célula B, são relacionadas a IPTKb. Por exem- pio, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), púrpura tromboci- topênica imune (ITP) e anemia hemolítica.
Em uma modalidade, com referência aos compostos da Fórmula I, η é selecionado de 1 e 2; m é selecionado de O, 1 e 2; e A pode ter até 3 grupos selecionados de -CRi=, -CR2=, -CR3=, -CR4= e -CR5= substituídos com N.
Em uma outra modalidade, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, halo, ciano, alquila C1^, alquila C1-6 substituído por halo, alquila Ci-6 substituído por hidróxi, alquila Ci-6 substituí- do por ciano, heterocicloalquila C3.8-alquila C0-4, heteroarila Ci-i0-alquila C0-4, -XSO2Rii, -XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, - XCR11=NOR12, -XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, - XOC(O)NR11R12, -XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XORi2)2, - XNR11XC(O)OR12, -XNR11C(O)R12; em que cada X é independentemente selecionado de uma ligação e alquileno C-|.4; cada R11 é selecionado de hi- drogênio e alquila C1^; e Ri2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6 e arila C6-i0; em que o dito heteroarila ou heterocicloalquila de R1, R2, R3, R4 ou R5 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecio- nados de halo, hidróxi, ciano, alquila C1-6, alquila CV6 substituído por halo, alquila C1-6 substituído por hidróxi, alquila C1-6 substituído por ciano e carbó- xi.
Em uma outra modalidade, R1, R5, R6 e R7 são hidrogênio; e Ra é selecionado de alquila C1-2, alquila C1-3 substituído por halo, alcóxi C1-6, - CH2OR8a, -COOR8a e alquenila C2-6; ou dois grupos R8 ligados a átomos de carbono diferentes podem combinar para formar uma ponte de alquila; ou dois grupos R8 ligados ao mesmo carbono podem formar um grupo cicloal- quila C3-S ou um grupo carbonila; em que R8a é selecionado de hidrogênio e alquila Ci-6;
Em uma outra modalidade, R9 é selecionado de arila C6-10 e he- teroarila Cmo; em que o dito arila ou heteroarila de R9 é opcionalmente subs- tituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, ciano, hidróxi, alquila C1.3, alquila C1-3 substituído por halo, alquila C1-3 substituído por ciano, alquila C1-3 substituído por hidróxi, -C(0)R-i3, -C(O)NRi3Rm; em que cada R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci-β; e Ri0 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, Y é nitrogênio; e A pode ter um gru- po selecionado de -CRi=, -CR2=, -CR3=, -CR4= e -CR5= substituído com ni- trogênio.
Em uma outra modalidade, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, ciano, ciano-metila, flúor, cloro, bromo, iodo, amino-carbonila, amino-carbonil-metila, tetrazolila, amidino, metil- carbonila, 1 -(hidróxi-imino)etila, amino-metila, dimetil-amino-metila, N- etilformamida, metil-amino-carbonila, dimetil-amino, carbóxi-metila, metil- amino-carbóxi, etil-amino-carbóxi, imidazolila, pirazolila, 3-etilureído, isopro- pil-amino-carbóxi, fenil-amino-carbóxi, hidróxi-carbonil-metil-amino, 2-hidróxi- etóxi, 2-hidroxipropilamino, amino-carbóxi, hidróxi-etil-amino, pirrolidinila substituído com carbóxi, isoxazolila, 2-hidróxi-metil-pirrolidin-1-ila, 3- hidroxipirrolidin-1-ila, 3-hidroxiazetidin-1-ila, pirrolila opcionalmente substituí- do com ciano, metil-amino-sulfonila, metil-sulfonila, metil-carbonil-amino- sulfonila, carbóxi, tetrazolila, tetrazolil-metila, diidroxietil-amino, oxazolila, imidazolila opcionalmente substituído com metila, pirazolila e 1,2,4-trazolila.
Em uma outra modalidade, R8 é selecionado de metila, etila, me- tóxi-carbonila, carbóxi, trifluorometila e fluorometila; ou dois grupos R8 liga- dos ao mesmo carbono podem formar ciclopropila; ou dois grupos R8 podem combinar para formar uma ponte de metila, etila ou propila tal como, por e- xemplo, um radical bivalente da fórmula (a), (b) ou (c), respectivamente:
(a) (b) (c)
Em uma outra modalidade, R9 é selecionado de fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila e furo[3,2-c]piridin-4-ila; em que a dita fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila ou furo[3,2-c]piridin-4-ila é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados de trifluorometila, ciano, bromo, cloro, hidróxi-metila, metil-carbonila, metila, amino-carbonila, nitro, iodo, flúor, metóxi-carbonila, hidróxi, amino, carbóxi e metóxi.
Em uma outra modalidade são compostos da Fórmula I selecio- nados de 4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3- il}-benzonitrila, fenil éster 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperaztn-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de ácido metil-carbâmico, 4-[3-(4- lmidazol-1 -il-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina, 4-[3-(6-Cloro-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1 -(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4- (4-trifluorometil-fenil)-piperazina, 6-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazin-1 -il}-nicotinonitrila, 1 -(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(5-Cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazina, (6-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazin-1 -il}-piridin-3-il)-metanol, 1 -(6-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazin-1 -il}-piridin-3-il)-etanona, 1 -(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-4-[3-(4- flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinila, 2-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol- 4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrila, 1 -(6-Cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-flúor- fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 2-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazin-1 -il}-4-trifluorometil-pirimidina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina, 2-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1H- pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-pirimidina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,4]diazepano, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 1-[3-(4- Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-piridin-2-il-piperazina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)- 1H-pirazol-4-ilmetil]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 6-{4-[3-(4-Flúor- fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-nicotinamida, 4-{4-[3-(4-Flúor-fenil)- 1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-furo[3,2-c]piridina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina, 4-{4-[4-(5-Trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 1 -{3-[4-(1 H- Tetrazol-5-il)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina, N-Hidróxi-4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]- 1 H-pirazol-3-il}-benzamidina, 1 -(4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona, 1 -(4-{4-[4-(5-Trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona oxima, metil es- ter de ácido 4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -llmetil]-1 H-pirazol- 3-il}-benzóico, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(5-iodo-piridin-2-il)- piperazina, 1 -(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(3-trifluorometil- fenil)-piperazina, 1-(4-Bromo-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 4-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-fenol, 6- {4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-piridin-3-ilamina, 1 - (3,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(2- Flúor-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, Ácido 6-{4-[3- (4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-nicotínico, 4-[3-(4-Flúor- fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 1 - [3-(4-Flúor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(5-metil-piridin-2-il)- piperazina, 1 -(3-Cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 2-{4-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-
isonicotinonitrila, 2-Flúor-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 2-Flúor-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 4-{4-[4-(5-Trifluorometil- piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 2-Flúor-5-{4- H-íõ-trifluorometil-piridin^-iO-piperazin-l -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzilamina, (2-Flúor-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetit]-1 H-pirazol-3- il}-benzil)-dimetil-amina, N-(2-Flúor-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-
piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzil)-formamida, 1 -(4-Cloro-fenil)-4-[3- (4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol- 4-ilmetil]-4-(4-metóxi-fenil)-piperazina, 1 -[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-4-p-tolil-piperazina, 1 -(3-Cloro-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazina, 1 -(2,4-Diflúor-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -(3,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -(2,3-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -(2,3-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -(2,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 4-{4-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}- benzonitrila, 2-{4-[3-(4-Ciano-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}- isonicotinonitrila, 4-{4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[4-(3,4-Dimetil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- pirazol-3-ilJ-benzonitrila, 1-[3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(4-metil- piridin-2-il)-piperazina, 1 -(2,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazina, 1 -(4-Cloro-2-flúor-fenil)-4-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazina, 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzamida, 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-[1,4]diazepan-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 2-Ciano-N-metil-5-{4- [4-(5-triflúor-metil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}- benzamida, 4-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin- 1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[2-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[5-(5-Trifluorometil- piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[2-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil3-1 H-pirazol-3-il}- benzonitrila, 4-{4-[3,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[4-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[4-(5-Triflúor-metil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenol, 1 -[3-(4-Bromo-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, Éster 4-{4-[4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenílico do ácido etil-carbâmico, 1 -[3-(4-lmidazol-1 -il-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 2-Metil-4-{3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 H- pirazol-4-ilmetil}-1-(5-triflúor-metil-piridin-2-il)-piperazina, 4-{4-[3,3-Dimetil-4- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4- {4-[2,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3- il}-benzonitrila, Éster 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 - ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-fenílico do ácido etil-carbâmico, 4-{4-[3-Etil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 1 - Etil-3-(4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-
pirazol-3-il}-fenil)-uréia, éster 4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 - ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de ácido metil-carbâmico, (4-{4-[3-Metil-4-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acetonitrila, 2-(4-{4-[3-Metil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3 il}-fenil)-acetamida, Dimetii-(5-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-
piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)-amina, Ácido (4-{4-[3-metil-4- (6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acético, fenil éster 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- pirazol-3-il} de ácido isopropil-carbâmico, fenil éster 4-{4-[3-metil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de ácido fenil- carbâmico, 5-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- pirazol-3-il}-piridina-2-carbonitrila, 6-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-nicotinonitrila, 2-(5-{4-[3-Metil-4-(5-triflúor- metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-i!}-piridin-2-il)-acetamida, fenil éster 5-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H- pirazol-3-il}-piridin-2-ila do ácido carbâmico, 4-((3-(4-cianofenil)-1 H-pirazol-4 il)metil)-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina-2-carboxilato de (S)-metila; ácido (S)-4-((3-(4-cianofenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5-(trifluorometil)piridin- 2-il)piperazina-2-carboxílico;
(S)-4-(4-((3-(metoximetil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin- 1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenilamino)etanol; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H- pirazol-3-il)fenil)isoxazol; (R)-4-((3-(4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)-1 H-pirazol-4- il)metil)-2-metil-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4- (metilsulfonil)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazina; (R)-N-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 - il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenilsulfonil)acetamida; ácido (R)-4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzóico; (R)-4- ((3-(4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1 -(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-4-((3-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)- 1 H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2- (5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)pinclin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3- il)piridin-2-ilamino)etanol; (R)-2,2'-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-ilazanodiil)dietanol; (S)-4-(4-((3- (trifluorometit)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3- il)-benzonitrila; (R)-4-{4-[3-Trifluorometil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-
piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila; (S)-4-(4-((2-(trifluorometil)-4- (5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-4-(4-((2-(trifluorometil)-4-(5-(trifluorornetil)-piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)- 1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-4-(4-((2-(fluorometil)-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (S)- 4-(4-((2-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)-piridin-2-il)piperazin-1-i pirazol-3-il)benzonitrila; 4-(4-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4- il)metil)-1H-pirazol-3-il)-benzonitrila; 4-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)-piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenil)oxazol; (R)- 4-((3-(4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1 -(5- (trifluorometil)-piridin-2-il)piperazina; (R)-4-((3-(4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)- 1 H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; ácido (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H- pirazol-3-il)fenilamino)acético; (R)-N-metil-4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)- benzenossulfonamida; (R)-1 -(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-
il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenil)-1 H-pirrol-2-carbonitrila; 4-(4-((3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-1 H-pirazol-3- il)benzonitrila; 4-(4-((8-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-2-metil-4- ((3-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5-
(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(5-metil-1H-imidazol- 1 -il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2- metil-4-((3-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-N-(2-(5-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-
ilamino)etil)acetamida; (R)-N 1-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-il)etano-1,2-diamina; (R)-4-(5- (4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3- il)piridin-2-il)morfolino; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)-N-(2-(piperidin-1 -il)etil)piridin-2-amina; (R)-4-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H- pirazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-2-ona; ácido (R)-2-hidróxi-4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)-piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzóico; 1 -(5- (4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol- 3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol; 4-(4-((7-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,7- diazaspiro[2.5]octan-4-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzonitrila; 4-(4-((4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-il)metil)-1H-pirazol-3- il)benzonitrila; 1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 - il)metil)-1 H-pirazoi-3-il)piridin-2-ilamino)propan-2-ol; ((S)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil- 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2- il)pirrolidin-2-il)metanol; (R)-1-(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-ilamino)propan-2-ol; (S)-1 -(5-(4- (((R)-3-metil-4-(5-(triflúor-metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3- il)piridin-2-ilamino)-propan-2-ol; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-piperazin-1 -ii)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2- ilóxi)etanol; e (R)-1 -(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 - il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-ol.
Outros compostos da invenção são detalhados nos Exemplos e Tabela I, infra. Farmacologia e Utilidade
Compostos da invenção modulam a atividade de IPTKb e, como tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que a atividade aberrante de IPTKb, contribui para a patologia e/ou sintomatologia de doenças.
Inibindo-se a ativação e desenvolvimento de célula B, os inibido- res de ITPKb da presente invenção são úteis em várias aplicações terapêuti- cas. A inibição farmacológica de ITPKb fornece um meio para inibir o mau funcionamento da célula B em ambientes patológicos. Por exemplo, as célu- las B desempenham um papel patológico em rejeição ao transplante crônico, e no desenvolvimento de doenças autoimunes (por exemplo, Artrite Reuma- tóide, SLE, lúpus, e similars), Psoríase, Alergia (Asma, Rinite, COPD, Der- matite) e outras, incluindo anafilaxia e muitas doenças mediadas por com- plemento. Os compostos inibidores de ITPKb da invenção podem ser agen- tes eficazes para tratar estas doenças onde ITPKb age para promover a pa- togênese.
Outras doenças e condições que são acessível ao tratamento incluem doenças associadas com ou mediadas por proliferação de célula B anormal, por exemplo, Iinfoma de célula B. Elas também abrangem outros distúrbios mediados por anticorpo, por exemplo, alergias, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), cirrose binária primária (PBC), e púrpura trombocitopênica idiopática (ITP). Além de tratar estas doenças ou condições, os inibidores de ITPKb da presente invenção também são úteis para prevenir ou modular o desenvolvimento de tais doenças ou distúrbios em um paciente (incluindo ser humano e animais tais como outros mamíferos) suspeitos de serem, ou conhecidos serem, propensos a tais doenças ou distúrbios. Os moduladores de célula B que podem ser utilizados nas aplicações terapêuticas da inven- ção incluem os inibidores de ITPKb específicos descritos nos Exemplos e tabelas, infra.
A invenção assim fornece um método para modular o desenvol- vimento e função de linfócito B em um paciente (ser humano ou outro mamí- fero) para o tratamento de doenças autoimunes, o método compreendendo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou uma composição far- macêutica deste em uma quantidade eficaz para modular a atividade de ci- nase ou nível celular de ITPKb (tal como demonstrado pelos ensaios in vitro descritos, infra)·, modulando deste modo a diferenciação e função de linfócito B em um paciente. O composto pode infra-regular o nível celular da molécu- la de ITPKb inibindo-se a atividade de cinase de ITPKb.
De acordo com o precedente, a presente invenção fornece ainda um método para prevenir, tratar e/ou melhorar a condição de qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos acima em um paciente em necessidade de tal tratamento, método este que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz (Ver, "Administration and Pharma- ceutical Compositions", infra) de um composto da Fórmula I ou um sal far- maceuticamente aceitável deste. Compostos da Fórmula I pode infra-regular o nível celular da molécula de ITPKb inibindo-se a atividade de cinase de ITPKb tal como descrito pelos ensaios in vitro descritos, infra. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem necessária variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Administração e Composições Farmacêuticas Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-
tidades terapeuticamente eficazes por intermédio de qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, individualmente ou em combina- ção com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamen- te eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do paciente, da potência do composto usado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados serem obtidos sis- temicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no maior mamífero, por exemplo se- res humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveni- entemente administrada, por exemplo em doses divididas até quatro vezes por dia ou na forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para a administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi- dos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou suspensões, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente in- venção na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricadas em uma maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingredi- ente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sa- carose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno- glicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, alumino sili- cato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, car- boximatilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desinte- grantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, flavorizantes e ado- çantes. Composições injetáveis podem ser soluções isotônicas aquosas ou suspensões, e supositórios podem ser preparado a partir de emulsões ou suspensões oleosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações trans- dérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente in- venção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis far- macologicamente aceitáveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de um bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículoes, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para firmar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matriz também podem ser usadas. As formulações adequadas para a aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes realçadores de tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias imunomoduladoras ou anti- inflamatórias, por exemplo quando usadas em combinação com ciclosporina, rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destes, por e- xemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou com- postos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexa- to, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofe- til, 15-desoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente an- ticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ou outros compostos imunomoduladores, tais como CTLA41g. Onde os compostos da invenção são administrados em combinação com outras terapias, dosagens dos compostos coadministrados naturalmente variarão dependendo do tipo de comedicamento utilizado, do medicamento específico utilizado, da condi- ção que é tratada e assim por diante. A invenção também leva em consideração uma combinação farmacêutica, por exemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como divulgado aqui, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similars como utilizado aqui são significados a abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são intencionados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre- diente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredien- tes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo um composto da Fórmula I e um coagente, são ambos adminis- trados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ati- vos, por exemplo um composto da Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, concor- rente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia com coquetel, por exemplo a administração de 3 ou mais ingredientes ativos. Processos para Fabricar Compostos da Invenção A presente invenção também inclui processos para a preparação
de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro- teger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Orgânico Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Os compostos da Fórmula I, em que Y é nitrogênio e R6 e R7 são ambos hidrogênio, podem ser preparados procedendo-se como no Esquema de Reação I seguinte:
Esquema de Reação I
H Ri N>-Rio JKI R5 r7 y-' R4
(!)
Em que n, m, A, R1, R2, R3, R4, R5, Re, R9 e R10 são como defini-
dos no Sumário da Invenção.
Um composto da Fórmula I pode ser preparado por reação de um composto da fórmula 3 com um composto da fórmula 4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DCM) usando um agente de redução apropriado (por exemplo, NaCNBH3). Um composto da fórmula 3 pode ser preparado por reação de um composto da fórmula 2 com o complexo de POCI3 e DMF seguido pela adição de uma base adequada (por exemplo, NaOH).
Exemplos detalhados da síntese de um composto da Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos Adicionais para Fabricar Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far- maceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediá- rios.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven- ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à base livre correspondente por tratamento com uma base ade- quada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc).
Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfino, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrome- to, ou similars) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo ace- tonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou similars) a 0 a 80°C. Derivados de pró-medicamento dos compostos da invenção po-
dem ser preparados por métodos conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica (por exemplo, para mais detalhes ver Saulnier et ai, (1994), Bio- organic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, página 1985). Por exemplo, pró-medicamentos apropriados podem ser preparados reagindo-se um com- posto não derivado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similars).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser fabricados por meios conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de pro- teção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3â edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetraidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômero individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de com- postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiômeros pos- sa ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compos- tos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas dis- tintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, rea- tividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando-se vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografi- a, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças na solubilidade. O enantiômero opticamente puro depois é recu- perado, junto com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhada das técni- cas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet1 Sa- muel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da Fórmula I podem ser fabricados por um processo, que envolve:
(a) aquele do esquema de reação I; e
(b) converter opcionalmente um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;
(c) converter opcionalmente uma forma de sal de um composto da invenção a uma forma que não de sal;
(d) converter opcionalmente uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) converter opcionalmente uma forma de N-óxido de um com- posto da invenção à sua forma não oxidada;
(f) resolver opcionalmente um isômero individual de um compos- to da invenção a partir de uma mistura de isômeros;
(g) converter opcionalmente um composto não derivado da in- venção em um derivado de pró-medicamento farmaceuticamente aceitável; e
(h) converter opcionalmente um derivado de pró-medicamento de um composto da invenção à sua forma não derivada.
À medida que a produção dos materiais de partida não é particu- larmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como divulgado nos exemplos em seguida.
Uma pessoa versada na técnica avaliará que as transformações
acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos com- postos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos simi- larmente podem ser usados. Exemplos
A presente invenção é exemplificada ainda, mas não limitada,
pelos exemplos seguintes que ilustram a preparação de compostos da Fór- mula I de acordo com a invenção. Exemplo 1
4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-
benzonitrila
NC
+ NH2NHCONH2 HCI
NC
NNHCONH2
POCI3/DMF
25
OH'
2 Exemplo 1
Etapa 1: A uma solução de acetato de sódio (51,5 g, 381 mmols) e cloridreto de semicarbazida (23 g, 207 mmols) em água (50 ml) é adicio- nada uma solução de 4-acetil benzonitrila (25 g, 173 mmols) em etanol (35 ml). A mistura de reação é aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente e material cristalino é formado a partir da solução que é filtrada e seca a vácuo para fornecer 4-acetil-benzonitrila semicarbazona como um sólido branco. 1H RMN 400 MHz (d-DMSO) δ 9,60 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,81 (d„ 2H, J = 8,8 Hz), 6,50 (s, br, 2H), 3,41 (s, br, 1H), 2,20 (s, 3H).
Etapa 2: A 4-acetil-benzonitrila (10,1 g, 50 mmols) é adicionada
às porções com agitação a uma mistura de fósforo-dimetilformamida. O últi- mo é preparado pela adição lenta de oxicloreto de fósforo (10,25 ml, 110 mmol) à dimetilformamida (25 ml, 220 mmols) abaixo de 5°C. A mistura de reação é aquecida a 65°C durante cerca de 4 horas e depois é vertida em gelo depois do resfriamento. Ela é neutralizada com hidróxido de sódio (20 gramas em 80 ml de água), e depois aquecida a 55°C durante 10 minutos, esfriada e acidificada com ácido clorídrico concentrado aquoso. A suspensão repousa durante a noite. O sólido precipitado é filtrado e seco a vácuo para fornecer 3,4 g de produto como um sólido amarelo-escuro. A solução é ex- traída por EtOAc (50ml) três vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgS04. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna instantânea (EtOAc/Hexanos = 2/5) a 4-(4-formil- 1 H-3-il)-benzonitrila (2,0 g) como um sólido amarelo. 1H RMN 400 MHz (d- DMSO) δ 9,93 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz).
Etapa 3: Uma solução de 4-(4-formil-1 H-3-il)-benzonitrila (60 mg, 0,3 mmol), 1-[5-(trifluorometil)pirid-2-il] piperazina (34,7 mg, 0,15 mmol) e ácido acético glacial (25 μΙ_) em metanol (5 mL) é agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (127 mg, 0,6 mmol) em uma única porção. A mistura resultante é a - quecida a 40°C durante 1 hora, e depois esfriada até a temperatura ambien- te. O resíduo bruto é purificado por HPLC preparativa. O sal de trifluoroace- tato resultante é neutralizado por bicarbonato de sódio concentrado aquoso para produzir 4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1 H- pirazol-3-il}-benzonitrila como um sólido branco. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,59 - 3,56 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,52 - 2,50 (m, 4H). Exemplo 2
Sintese de metilcarbamato de 4-(4-(((R)-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)fenila
HO-^W ^ Et3N 人 /Γ\ 9 NaOAC 义 NNHCONHi
\_/Vv + -N=C=O -► _H 0V-VN + NH2NHCONH2 hci _► _H 0 \L_/\
O IOO0C — EtOH —
3 Toluene A 5
1 ^viv
OH·
r\ ι α Λ
CF3
H
β ι Exemplo 2
Etapa 1: 1-(4-hidroxifenil) etanona (3) (544 mg, 4 mmols) e isoci- nato de metila (500 mg, 8,8 mmols) sao misturados em tolueno (5 ml) em um tubo selado. A mistura e adicionado trietilamina (404 mg, 4 mmol) e e aque- cida a 100°C durante 2 h. A reagao e monitorada por LC-MS ate que (3) de- saparecesse. A reagao e extinta por solugao aquosa saturada de bicarbona- to de sodio. A mistura e extraida com EtOAc. (20 ml χ 5). A fase organica combinada e seca em suIfato de sodio. Depois da concentragao, ο produto bruto e purificado por cromatografia instantanea para obter metilcarbamato de 4-acetilfenila (4) como solido branco. 100 % (ELSD), m/e: 194 (M+1). Etapa 2: Carbamato de 4-acetilfenil metila (4) (750 mg) e clori-
dreto de semicarbazida (669 mg, 6 mmols) sao misturados em etanol (10 ml). A mistura e adicionada quantidade catalitica de acido acetico (0,1 ml). A mistura de reagao e aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura e esfri- ada ate a temperatura ambiente e material cristalino e formado a partir da solugao que e filtrada e seco a vacuo para fornecer carbamato de 4-(1- semicarbazidoetil)fenil metila (5) como um solido branco. 1H RMN 400 MHz (d-Metanol) δ 7,84 - 7,81 (m, 2H,)’ 7,13 - 7,11 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). 100 % (ELSD)1 m/e: 251 (M+1).
Etapa 3: Carbamato de 4-(1 -semicarbazidoetil)fenil metila (5) (330 mg, 1,32 mmol) e adicionado as porgdes com agitagao a uma mistura de fosforo-dimetilformamida. O Liltimo e preparado pela adiQao Ienta de oxi- c Io re to de fosforo (0,41 ml, 4,5 mmols) a dimetilformamida (0,71 ml, 9,0
mmols) abaixo de 5。C. A mistura de reagao e aquecida a 650C durante cer- ca de 4 horas e depois e vertida em gelo depois do resfriamento. Ela e neu- tralizada com solugao de hidroxido de sodio aquosa (1 N), e depois aquecida a 55°C durante 10 minutos, esfriada e acidificada com acido cloridrico con- centrado aquoso. A solugao e extraida por EtOAc (50 ml) tres vezes. As ca- madas organicas combinadas sao Iavadas com agua e salmoura, secas em MgS〇4. O res id uo e purificado por cromatografia em coluna instantanea (E- tOAc/Hexanos = 2/5) para fornecer carbamato de 4-(4-formil-1 H-pirazol-3- il)fenil metila como um solido amarelo. 96 % (ELSD). m/e: 246 (M+1).
Etapa 4: Uma solugao de carbamato de 4-(4-formil-1 H-pirazol-3- il)fenil metila (6) (35 mg, 0,142 mmol), (R)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2- metilpiperazina (7) (34 mg, 0,14 mmol) e acido acetico glacial (17 μΙ_) em DCM (5mL) e agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos seguido pela adigao de triacetoxiboroidreto de sodio (120 mg, 0,6 mmol) em uma ύ- nica porgao. A mistura resultante e aquecida a 40°C durante 4 horas, e de- pois esfriada ate a temperatura ambiente. O residuo bruto e purificado por HPLC preparativa usando acido acetico como a fase movel para produzir carbamato de 4-(4-(((R)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1 - il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenil metila como um solido branco. 1H RMN 400 MHz (d-metanol) δ 8,25 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,74 (d, 1H J = 9,2 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,10 (t, 2H, J = 12 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,56 (s, 3H, acetato a partir de HPLC), 2,52 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz). 100 (ELSD), m/e: 475 (M+1). Exemplo 3
4-[3-(4-lmidazol-1 -il-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1 -(5-trifluorometil-
piridin-2-il)-piperazina NH NH
N
HN八N
\=J
Exemplo 3
Etapa 1 ： A uma solugao de ester terc-butilico do acido 3-metil-4- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxilico (9) (200 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (3 ml) e adicionado TFA (1 ml). A mistura de reagao e agi- tada na temperature ambiente durante 1 hora. O solvente e removido sob vacuo. O res id uo e dissolvido em 1, 2-dicloroetano (3 ml). 3-(4-Bromofenil)- 1 H-pirazol-4-carboxaldeido (132 mg, 0,53 mmol) e adicionado seguido pela adigao de triacetoxiboroidreto de sodio (223 mg, 1,05 mmol). A mistura de reagao e aquecida a 50°C durante a noite. Depois do resfriamento, a reagao e extinta com NH4CI saturado e extraida com AcOEt, depois seca (NaS〇4) e concentrada, purificada por TLC (EbN/MeOH/CH2CI2 = 3/5/92) para fornecer 4-[3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina.
Etapa 2: Depois de ciclos padrao de evacuagao e reenchimento com argonio seco e puro, um tubo Schlenk seco em estufa equipado com uma barra de agitagao magnetica e carregado com CU2O (2,1 mg, 0,01 mmol), Salicilaldeido hidrazona (7,9 mg, 0,06 mmol), imidazol (30 mg, 0,44 mmol), Cs2CO3 (171 mg, 0,52 mmol) e 4-[3-(4-bromofenil)-1H-pirazo卜4- ilmetil]-2-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (140 mg, 0,29 mmol). O tubo e evacuado, reenchido com argonio. Depois de 1 ml que acetonitrila anidra e desgaseificada e adicionado sob uma corrente de argonio, ο tubo e selado sob uma pressao positiva de argonio e aquecido a 85°C durante a semana. A mistura de reagao e deixada resfriar ate a temperatura ambiente, 5
10
15
20
diluida com AcOEt e filtrada atraves de urn piugue de Ceiiie. Depois da con- centragao, ο residuo bruto e purificado por HPLC preparativa. O sal de TFA resultante e neutralizado por NaHCO3 aquoso para fornecer (R)-4-[3-(4- imidazol-1 -ilfenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1 -(5-trifluorometilpiridin-2-il)- piperazina. 1H RMN 400 Hz (MeOH-d4) δ 8,24 (s, 1H), 8’17(s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,62 - 7,56 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 6,72 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,52 (s, 1H), 4,07 (d, 1H, J = 12,8), 3,41 (s, 2H), 3,08 (td, 1H, J = 12,8, J，= 3,2), 2,96 (d，1 H，J = 11，2)，2,83 (d’ 1 H，J = 11,2), 2,21 (dd, 1 H, J = 11,2, J'= 4,0), 2,02 (td, IH1J = 11,2, J' = 3,2) 1,15 (d, 3H, J = 6,4). Exemplo 4
4-[3-(6-Cloro-piridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-2-(R)-metil-1-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina
ο
NH2NHCONH2 HCI
NNHCONH2
11
POCI3/DMF
12 Exemplo 4
Etapa 1: A uma solugao de 5-acetil-2-bromopiridina (1 g, 5 mmols) em etanol anidro (20 ml) sao adicionados cloridreto de semicarbazi- da (0,61 g, 5,5 mmols) e acido acetico (1 ml). A mistura de reagao e aqueci- da sob refluxo durante 3 horas. A mistura e esfriada ate a temperatura ambi- ente e ο precipitado e fiItrado e seco a vacuo para produzir 5-acetil-2- bromopiridina semicarbazona. MS, m/e, 257 (M + 1).
Etapa 2: DMF (0,54 ml, 7 mmols) e POCI3 (0,65 ml, 7 mmols) sao separadamente esfriados a O0C antes que POCI3 seja adicionado as gotas a DMF. Uma solugao de 5-acetil-2-bromopiridina semicarbazona (600 mg, 2,33 mmols) em DMF (5 ml) e adicionada Ientamente a esta mistura de reagao. A suspensao resultante depois e aquecida ate a temperatura ambi-
ente e aquecida a 70°C durante 3 h. Depois do resfriamento ate a tempera- tura ambiente, a mistura e vertida a gelo e basificada com Na2CO3. A soiu- gao e aquecida a 60°C durante 10 minutos, esfriada, extraida com EtOAc. A camada organica combinada e Iavada com agua, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O residuo e purificado por cromatografia instantanea (1:1 EtO- Ac/Hexanos) para produzir 3-(6-Cloro-piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldeido. MS, m/e, 208 (M + 1).
Etapa 3: Uma solugao de 3-(6-Cloro-piridin-3-il)-1H-pirazol-4- carbaldeido (110 mg, 0,53 mmol), 2-(R)-Metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina (120 mg, 0,49 mmol) e acido acetico glacial (0,2 ml) em 1,2- dicloroetano anidro (3 ml) e agitada a 50°C durante 30 minutos seguido pela adigao de triacetoxiboroidreto de sodio (210 mg, 1 mmol). A mistura resultan- te e aquecida a 50°C durante 3 h adicionais, e depois esfriada ate a tempe- rature ambiente. Agua gelada e adtcionada e a solugao e extraida com CH2CI2. As camadas organicas combinadas sao Iavadas com agua, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O residuo e purificado por HPLC ativada por massa. O sal de trifluoroacetato resultante e neutralizado com carbonato de sodio aquoso para produzir 4-[3-(6-Cloro-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- 2-(R)-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. 1H RMN 400 M Hz (CD30D) δ 9,0 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, 1 H，J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 1 H，J = 8,0 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 8 Hz), 4,62 (amplo, 1H), 4,20 (amplo d, 1H), 3,6 - 2,8 (m, 5H), 2,4 - 2,0 (m, 2H), 1,16 (d, 3H, J = 7 Hz). MS, m/e, 437 (M + 1).
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando materials de partida apropriados, os compostos seguintes da Formu- Ia I, como identificado na Tabela 1, sao obtidos.
Ndrnero do composto Estrutura Dados fisicos MS (m/z): (M+1) Vn H 405,2 6 F ¥ H 363,2 7 F 『 H 416,1 8 α普 H 372,1 9 Ic警。H ¥ H 368,2 ¥ H 380,2 11 H Ν、ν Cl x^F 406,1 12 Vn H 339,2 13 /N p H 363,2 14 ¥ H 372,1 H 407,2 16 ¥ H 352,2 17 CK)"^ Vn H 339,2 18 H 420,2 19 ^^ N F H 434,2 ¥ H 338,2 21 Υ F tfO-y^ Vn H 406,2 22 nV H 381,2 23 A 378,2 24 例· ¥ H 383,2 H2N H 431,2 26 N-NH 456,2 27 ON. r。H HN-N 446,2 28 條cyj。 ¥ H 430,2 29 Ον. Ν'°Η HN-N 445,2 H 396,2 31 ι普0』F ¥ H 464,1 32 『 H 439,1 33 V F F b-o-vp ¥ H 405,2 34 B 普 ΟΛ^ ¥ H 415,1 普。H ¥ H 353,2 36 ¥ H 353,2 37 H 365,2 38 ¥ H 355,2 39 H 382,2 40
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N-^ F
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420,2
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44
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N
363,2
45
431,2
46
449,2 47 H n、N fAF 427,2 48 F- Vn H 435,2 49 F— HOK^^^N、 Vn H 463,2 50 F F—- F lo^^l;。 M 463,2 51 F c 普 ¥ H 371,1 52 te^o 普。’ ¥ H 367,2 53 ^trO 普 ¥ H 351,2 54 ¥ H 371,1 55 ¥ H 373,2 56 ¥ H 405,1 57 Cl Cl ¥ H 405,1 58 H 405,1 59 H 365,2 60 ¥ H 365,2 61 HN-N 379,1 62 N=NH K1 0V 370,2 63 HNhrN fF ^ 446,1 64 \ ¥ H 372,2 65 H 352,2 66 H 405,1 67 ¥ H 389,1 68 々N H 456,2 69 H2N )~‘ F N 470,2 70 叙。a -NH )‘ F N 484,2 71 nV ‘ H —F 427,2 72 Hf锁 W H —F 427,2 73 nV H —F 427,2 /“\
475,2
N-NH
74
425,2
75
427,2
76
441,2
413,2
78
404,2
79
466,1 441,2 40
81
N-NH
454,2
82
N-NH
468,2
83
441 ’ 2
N
\
84 87 H F —F F 441,2 88 F F— F H H N、 VN H 488,2 89 H —F 437,1 90 F— H N— :N ^ W0^0 VN H 461,2 91 F— H N、 - 、‘. W 彳 ■ /=V ^ ° VN H 475,2 92 n、N) ‘ H —F 441,2 93 H2N νΛ _/Γ\ Ν、Ν) ‘ H —F 459,2 94 / 1VQ讲 H 446,2 95 H0 nV ” H 460,2 96 H / /=nX f ^ 0 VN H 503,2 97 O-0rOrfQ-O+, nV ” H 537,2 98 X^f 广N人N。 COOMe N-NH 471,2 99 JD^f ncX^xa- N-NH 457,2 100 广N入N— NC^/^ Γ I 0ΜΘ N-NH 457,2 101 HO ^NXX^ W N-NH 461,2 102 广N〜— N-NH 469,2 103 JD^f 广N人N— 0似认」 N-NH 467,2 104 JO^f 广N人N— O N J·, ？似 N-NH 480,2 105 JD^f 广N入Z 丫 N-NH 523,2 106 广N入N— 、 N-NH 446,2 107 广N入N— N-N N J-, N-NH 470,2 108 ,,‘ N γ N N HN^in i ι W N-NH 484,2 109 HO 广N入 N-NH 462,2 110 HO _ JD^f N-NH 506,2 111 广N人N" Nct>x"、 N-NH 481,2 112 广N人N。 N-NH 481,2 113 广N入N— f i CF3 N-NH 481,2 114 广N人Ν— CF3 N-NH 481,2 115 广N入N。 NC^^a Γ i CH2F N-NH 445,2 116 广N人N" liScS CH2F N-NH 445,2 117 广N人N一 NC^^A f txs N-NH 412,2 118 Z O ι \ -Λ 412,2 119 X^f 广N人N。 《W、 N-NH 469,2 120 广N入N。 N-NH 468,2 121 JD^f 广N人N。 N-NH 469,2 122 HO 广N人N— chN々 Γ0""' N-NH 475,2 123 JD^f 广N人N" N-NH 495,2 124 N-NH 492,2 125 N-NH N N 厶iX 439,2 126 N - NH jyt 卞 N 439,2 127 / 广N人N^ N-NH 482,2 128 JD^f 广N入N。 N-NH 482,2 129 JD^f 广N人N。 力Μ、 N-NH 482,2 130 Γ y N N-NH 503,2 131 Γ ΐ Ν H 广 N ^j.,," H2N 〜N^yS N-NH 461,2 132 f fjj N 0^、 N-NH 488,2 133 Γ f N ^^ r V^/ N-NH 529,3 134 ζ>0 J 、 501,2 135 OH n、N, H F 462,2 136 HOv Q n W N-NH 488,2 137 N、/ N H F 439,2 138 ύ、/ N H 439,2 139 HN-N 476,2 140 N-NH 502,3 141 kXCr沁 HN-N 476,2 142 pPyXl 兰 ^n H ？ Mjtn^h HN-N 476,2 143 O HN-N 463,2 144 HN-N 474,2
Ensaios
Os compostos da presente invengao sao avaliados para medir sua capacidade para inibir ITPKb de acordo com os ensaios seguintes:
purificagao de ITPKb: a seqiiencia de DNA que codifica os resi- duos 640 a 942 de ITPKb de murino e ampliada a partir de uma construgao de tamanho natural no vetor de expressao de mamifero pKDNZ por PCR. O iniciador 3’ incorpora um codon de parada e um sitio Pacl de projegao. O ρ rod uto e digerido com Pacl antes de ser Iigado no plasm ideo MH4 que foi preparado por digestao com Pmll e PacI. A clonagem no plasm ideo MH4 adiciona a seqiiencia MGSDKIHHHHHH ao termino N da regiao traduzida. Enzimas mutantes sao fabricadas por mutagenese dirigida ao sitio usando ο kit Stratagene Quikchange.
ITPKb e expressado na cepa HK100 de Escherichia coli. Tipica- mente, uma bateIada de 4 L de celulas e cultivada em LB com 0,1 pg/mL de ampicilina a 0，5A600 a 30 graus C, antes da indugao com 0,02 % de L- arabinose durante 6 horas. As celulas sao colhidas por centrifugagao, e pele- tes sao recolocados em suspensao em 50 mL de Tris a 50 mM (pH 8), de NaCI a 100 mM, de TCEP a 1 mM, e 0,1 mg/mL de lisozima, com 1 compri- mido inibidor de protease completo (Roche). As celulas sao rompidas por sonicagao, e ο fragmento e removido por centrifugagao durante 40 minutos a
35000 g. A purificagao inicial e realizada usando tres colunas de 1 ml HP Hi-Trap de niquel-Sefarose (Amersham) conectadas em serie. Depois da aplicagao dos sobrenadantes de pelete, ο material Iigado e Iavado com Tris a 20 mM (pH 8,0), imidazol a 20 mM, 10 % de glicerol (v/v), e 1 mM de TCEP antes da elui?ao com um gradiente de imidazol a 200 mM.
As fra?5es contendo ITPKb sao identificadas por SDS-PAGE, e as fragdes puras sao concentradas e ο tampao trocado usando colunas de kDa centriprep 20 em de Tris a 20 mM (pH 8), KCI a 200 mM, MgCI2 a 5 mM, DTT a 0,5 mM, 10 % de glicerol, 1 ^M de IP3, e 20 f'M de ATP a uma concentragao de proteina final de 7 mg/mL.
Medigao bioquimica da atividade de ITPKb: a atividade de ITPKb e determinada usando ο ensaio de supressao de ATP Cinase-Glo (Prome- ga). O tampao de reagao de ensaio consiste em Tris a 50 mM (pH 8,0), NaCI a 100 mM, DTT a 1 mM, 10 % de glicerol, a 5 mM MgCI2, ATP a 1 μΜ, e a IP3 10 μΜ (Alexis Biochemicals). 50 nl de inibidor depois sao adicionados a cada 40 μΙ_ de reagao seguido por uma adigao de 10 μί de ITPKb purificado (concentragao final de 60 nM). A mistura de reagao e incubada durante 60 minutos a temperatura ambiente e parada pela adigao de um volume igual de reagente cinase-glo (Promega). A Iuminescencia e medida usando um instrumento Molecular Devices Acquest.
Os compostos da formula I preferivelmente tern uma IC5o de me- nos do que 500 nM, preferivelmente menos do que 250 nM, mais preferivel- mente menos do que 100 nM na inibigao da fosforiIagao de IP3.
Medigao de niveis de IP3, IP4, e IP5 intracelulares por HPLC: celulas Jurkat sao obtidas de ATCC (clone E6-1) (www.ATCC.org Cat#TIB- 152). 107 celulas em 1 ml de soro sem RPM卜1640 Iivre de inositol, sao rotu- Iadas por pulso a 37°C durante 6 horas com 15 uCi de 3H mio-inositol em inositol. As celulas depois sao diluidas a 4 ml de ΡίΡΙ\/Π-1640 com 10 % de FBS e incubadas durante a noite a 37°C. As celulas depois sao concentra- das e recolocadas em suspensao em 1 ml de RPMI-1640 w/10 % de FBS. 1 μΙ de inibidor em DMSO depois e adicionado. 50 pg de OKT3 e 10 μς de
CD28 antihumano (clone BD Pharmingen CD28.2) sao adicionados seguidos por uma incubagao de 5 minutos a 37°C. As celulas depois sao concentra- das e a reagao extinta com a ressuspensao do pelete celular em 100 μΙ_ de PBS de HCI p/350 mM. Os extratos depois sao girados para remover as pro- teinas e fragmentos celulares. Polifosfatos de inositol rotulados nos extratos depois sao resolvidos por HPLC em uma coluna Partisphere SAX (15 cm χ 4,6 mm). As amostras sao eluidas como segue com gradientes gerados por tampao de mistura A (NH4)H2PO4 a 10 mM, pH 3,35，com H3PO4) com tam- pao B (NH4)H2PO4 a 1,7 M, pH 3,35, com H3PO4); O a 12,5 minutos O a 100 % de Tampao B; 12 a 5 a 25 minutos 100 % de tampao B; 25 a 30 minutos O a 100 % de tampao A; 30 a 45 minutos 100 % de tampao A. A radioatividade e detectada com um detector de β-Ram em Iinha a partir dos sistemas IN/US.
Os compostos da formula I preferivelmente tem uma IC50 de me- nos do que 1 μΜ, mais preferivelmente menos do que 500 nM na inibigao da conversao de IP3 a IP4.
E entendido que os exemplos e formas de concretizagao descri- tos aqui sao para propositos ilustrativos apenas e que varias modificagdes ou mudangas a Iuz destes serao sugeridas a pessoas versadas na tecnica e devem ser incluidas dentro do espirito e competencia deste pedido e escopo das reivindicag5es anexas. Todas as publicagoes, patentes, e pedidos de patente citados aqui sao por meio desta incorporados por referencia para
todos os propositos.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Formu- <formula>formula see original document page 13</formula> em que: η e selecionado de O, 1, 2 e 3; m e selecionado de O, 1, 2 e 3; A pode ter ate 3 grupos selecionados de -CR1=, -CR2=,- CR3=, -CR4= e -CR5= substituidos com N; Ri, R2, R3, R4 e R5 sao independentemente selecionados de hi- drogenio, hidroxi, halo, ciano, alquila Ci.6, alquila Ci_6 substituido por halo, alquila C1.6 substituido por hidroxi, alquila Ci_6 substituido por ciano, hetero- cicloalquila C3-8-alquila C0—4, heteroarila Ci.10-alquila C0_4, -XSO2R11,- XSO2NR11R12, -XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12,- XC(O)R11, -XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12,- XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12,- XNR11XNR11C(O)R12, -XNR11XNR11R12, -XNR11C(O)R12; em que cada X e independentemente selecionado de uma Iigagao e alquileno C1-4； cada Rn e selecionado de hidrogenio e alquila Ci.6; e R12 e selecionado de hidrogenio, alquila Ci_6 e arila C6.10; ou R11 e R12 juntamente com ο nitrogenio ao qual Rn e R12 sao Iigados para formar uma heterocicloalquila C3.8； em que a dita heteroarila ou heterocicloalquila de R1, R2, R3, R4 ou R5 e opcionalmente substituida com 1 a 3 radicals independentemente selecionados de halo, hidroxi, ciano, alquila C·^，alquila Ci.6 substituido por halo, alquila Ci_6 subs- tituido por hidroxi, alquila Ci_6 substituido por ciano e carboxi; Re e R7 sao independentemente selecionados de hidrogenio e alquila C1.3； ou R6 e R7, juntamente com ο carbono ao qual ambos sao Iiga- dos, forma cicloalquila C3.7； Ree selecionado de alquila C^, alquila C1-3 substituido por halo, alcoxi Ci-6, -CH2OR8a, -COOR8a e alquenila C2.6; ou dois grupos Re Iigados a atomos de carbono diferentes podem combinar para formar uma ponte de alquila; ou dois grupos Rs Iigados ao mesmo carbono podem formar um gru- po cicloalquila C3-8 ou um grupo carbonila; em que R8a e selecionado de hi- drogenio e alquila Ci.6; Rge selecionado de arila C6-10 e heteroarila Cmo； em que a dita arila ou heteroarila de R9 e opcionalmente substituida com 1 a 3 radicals in- dependentemente selecionados de halo, ciano, hidroxi, alquila C1.3, alquila C1.3 substituido por halo, alquila C1.3 substituido por ciano, alquila C1.3 substi- tuido por hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; em que cada R13 e R14 sao inde- pendentemente selecionados de hidrogenio e alquila Ci_6; R10 e selecionado de hidrogenio, alquila Ci_6, -NR15R16,- NR15C(O)R16 e -C(O)NR15R16; em que cada Ri5 e R16 sao independentemen- te selecionados de hidrogenio, alquila Ci.6l arila C6-io, heteroarila C1.10, ciclo- alquila C3-12 e heterocicloalquila C3.8； em que as ditas arila, heteroarila, ciclo- alquila e heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituidas com 1 a 3 radicals independentemente selecionados de halo, hidroxi, ciano, alquila Ci_6, alquila C1.6 substituido por halo, alcoxi C^ e alcoxi C1.6 substituido por halo; YeZ sao independentemente selecionados de CR20 e N; em que R2O e selecionado de hidrogenio e alquila C1.4； e os sais farmaceutica- mente aceitaveis dos mesmos; com a condigao de que os compostos da formula I nao incluam os compostos da formula II.
2. Composto de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que: ne selecionado de 1 e 2; m e selecionado de O, 1 e 2; A pode ter ate 3 grupos selecionados de -CR1=, -CR2=,- CR3=, -CR4= e -CR5= substituidos com N; R2, R3 e R4 sao independentemente selecionados de hidrogenio, hidroxi, halo, ciano, alquila Ci.6, alquila Ci_6 substituido por halo, alquila Ci.6 substituido por hidroxi, alquila C^6 substituida por ciano, heterocicloalquila C3-8-alquila C0-4, heteroarila Cqo-alquila C0_4, -XSO2R11, -XSO2NR11R12,- XSO2NR11C(O)R12, -XC(NR11)NR11OR12, -XCR11=NOR12, -XC(O)R11,- XC(O)OR11, -XNR11R12, -XC(O)NR11R12, -XOC(O)NR11R12, - XNR11C(O)NR11R12, -XNR11XOR12, -XN(XOR12)2, -XNR11XC(O)OR12,- XNR11C(O)R12; em que cada X e independentemente selecionado de uma liga?ao e alquileno Ci^; cada R11 e selecionado de hidrogenio e alquila Ci-6； e R12 e selecionado de hidrogenio, alquila Ci.6 e arila C6-io； em que ο dito heteroarila ou heterocicloalquila de R1, R2, R3, R4 ou R5 e opcionalmente substituida com 1 a 3 radicals independentemente selecionados de halo, hidroxi, ciano, alquila Ci.6, alquila Ci_6 substituida por halo, alquila Ci_6 subs- tituida por hidroxi, alquila Ci_6 substituida por ciano e carboxi; Ri e R5 sao hidrogenio; Re e R7 sao hidrogenio; R8 e selecionado de alquila Ci.2, alquila C1.3 substituida por halo, alcoxi Ci-6, -CH2OR8a, -COOR8a e alquenila C2-6； ou dois grupos R8 Iigados a atomos de carbono diferentes podem combinar para formar uma ponte de alquila; ou dois grupos R8 Iigados ao mesmo carbono podem formar um gru- po cicloalquila C3.8 ou um grupo carbonila; em que R8a e selecionado de hi- drogenio e alquila C[6; Rg e selecionado de arila Ce-ιο e heteroarila C^10; em que a dita arila ou heteroarila de R9 e opcionalmente substituida com 1 a 3 radicals in- dependentemente selecionados de halo, ciano, hidroxi, alquila C1.3, alquila C1-3 substituida por halo, alquila C1.3 substituida por ciano, alquila C1.3 substi- tuido por hidroxi, -C(O)R13, -C(O)NR13R14; em que cada R13 e R14 sao inde- pendentemente selecionados de hidrogenio e alquila C1.6； e R10 e hidrogenio.
3. Composto de acordo com a reivindicagao 2, caracterizado pelo fato de que Y e N; e A pode ter um grupo selecionado de -CRi=, -CR2=, -CR3=, -CR4= e -CR5= substituido com N.
4. Composto de acordo com a reivindicagao 3, caracterizado pelo fato de que R2, R3 e R4 sao independentemente selecionados de hidro- genio, hidroxi, ciano, ciano-metila, fliior, cloro, bromo, iodo, amino-carbonila, amino-carbonil-metila, tetrazolila, amidino, metil-carbonila, 1-(hidroxi- imino)etila, amino-metila, dimetil-amino-metila, N-etilformamida, metil-amino- carbonila, dimetil-amino, carboxi-metila, metil-amino-carboxi, etil-amino- carboxi, imidazolila, pirazolila, 3-etilureido, isopropil-amino-carboxi, fenil- amino-carboxi, hidroxi-carbonil-metil-amino, 2-hidroxi-et0xi, 2- hidroxipropilamino, amino-carboxi, hidroxi-etil-amino, pirrolidinila substituida com carboxi, isoxazolila, 2-hidr0xi-metil-pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1- ila, 3-hidroxiazetidin-1 -ila, pirrolila opcionalmente substituida com ciano, me- til-amino-sulfonila, metil-sulfonila, metil-carbonil-amino-sulfonila, carboxi, te- trazolila, tetrazolil-metila, diidroxietil-amino, oxazolila, imidazolila opcional- mente substituida com metila, pirazolila e 1,2,4-trazolila.
5. Composto de acordo com a reivindicagao 4，caracterizado pelo fato de que Rs e selecionado de metila, etila, metoxi-carbonila, carboxi, trifluorometila e fluorometila; ou dois grupos R8 podem combinar para formar uma ponte de etila ou propila; ou dois grupos Rs Iigados ao mesmo carbono podem formar ciclopropila.
6. Composto de acordo com a reivindicagao 5, caracterizado pelo fato de que R9 e selecionado de fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila e furo[3,2-c]piridin-4-ila; em que a dita fenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila ou furo[3,2-c]piridin-4-ila e opcionalmente substituida com 1 a 3 radicals inde- pendentemente selecionados de trifluorometila, ciano, bromo, cloro, hidroxi- metila, metil-carbonila, metila, amino-carbonila, nitro, iodo, fliior, met0xl·· carbonila, hidroxi, amino, carboxi e metoxi.
7. Composto de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que e selecionado de 4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, fenil ester 4-{4-[3-metil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il} de acido metil- carbamico, 4-[3-(4-lmidazol-1 -il-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 4-[3-(6-Cloro-piridin-3-il)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-2-metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-FlLior-fenil)- 1H-pirazol-4-ilmetil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina, 6-{4-[3-(4-FlLior-fenil)- [1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-nicotinonitrila, 1 -(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[3- (4-flLior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(5-Cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4- fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, (6-{4-[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol- [4-ilmetil]-piperazin-1-il}-piridin-3-il)-metanol, l-(6-{4-[3-(4-FICior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-piridin-3-il)-etanona, 1 -(3,5-Dicloro-piridin-4- il)-4-[3-(4-flLior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 4-[3-(4-Fliior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-3’4’5’6-tetraidro-2H-[1’2’]bipirazinila, 2-{4-[3-(4-FICior-fenil)- [1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrila, 1-(6-Cloro-piridin-2-il)-4-[3- (4-fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 2-{4-[3-(4-FlLior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1 -il}-4-trifluorometil-pirimidina, 1 -[3-(4-Fliior-fenil)- [1H-pirazol-4-ilmetil]-4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazina, 2-{4-[3-(4-Fliior-fenil)- [1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-pirimidina, 1-[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol- [4-ilmetil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-[1 ’4]diazepano, 1 -[3-(4-FICior-fenil〉-1 H- pirazol-4-ilmetil]-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4- FICior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-piridin-2-il-piperazina, 1 -[3-(4-FliJor-fenil)- 1H-pirazol-4-ilmetil]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 6-{4-[3-(4-Fliior- fenil)-1 H-pirazoi-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-nicotinamida, 4-{4-[3-(4-FlLior-fenil)- [1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-furo[3,2-c]piridina, 1-[3-(4-FICior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina, 4-{4-[4-(5-Trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 1 -{3-[4-(1 H- Tetrazol-5-il)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina, N-Hidr0xi-4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]- [1 H-pirazol-3-il}-benzamidina, 1 -(4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona, 1 -(4-{4-[4-(5-Trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-etanona oxima, ester me- tilico do acido 4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H- pirazol-3-il}-benz0ico, 1 -[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(5-iodo- piridin-2-il)-piperazina, 1 -(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-[3-(4-fliior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -[3-(4-Fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(3- trifluorometil-fenil)-piperazina, 1-(4-Bromo-fenil)-4-[3-(4-fliJor-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 4-{4-[3-(4-FICior-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]- piperazin-1-il}-fenol, 6-{4-[3-(4-FliJor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}- piridin-3-ilamina, 1 -(3’4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -(2-FICior-fenil)-4-[3-(4-fliJor-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, acido 6-{4-[3-(4-FI0or-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazin-1-il}- nicotinico, 4-[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-1 -(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-FlLior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-2-metil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4- (5-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -(3-Cloro-piridin-2-il)-4-[3-(4-fliior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 2-{4-[3-(4-Fliior-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]- piperazin-1-il}-isonicotinonitrila, 2-FlLior-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 2-FICior-5-{4-[4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzamida, 4-{4- [4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}- benzonitrila, 2-FI0or-5-{4-[4-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]- [1 H-pirazol-3-il}-benzilamina, (2-FlLior-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzil)-dimetil-amina, N-(2-FICior-5-{4-[4- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzil)- formamida, 1 -(4-Cloro-fenil)-4-[3-(4-fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]- piperazina, 1 -[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(4-met0xi-fenil)- piperazina, 1 -[3-(4-FICior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-p-tolil-piperazina, 1 -(3- Cloro-feni!)-4-[3-(4-flCior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(2,4-DiflLior- fenil)-4-[3-(4-fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(3,4-Dicloro-fenil)- [4-[3-(4-flCior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(2,3-Dicloro-fenil)-4-[3- (4-flLior-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1-(3,5-Dicloro-fenil)-4-[3-(4- flCior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(2,3-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-flCior- fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(2,4-Dimetil-fenil)-4-[3-(4-flCior-fenil)- [1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 4-{4-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 - ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 2-{4-[3-(4-Ciano-fenil)-1 H-pirazol-4- ilmetil]-piperazin-1-il}-isonicotinonitrila, 4-{4-[4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[4-(3,4-Dimetil-fenil)- piperazin-1-ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 1 -[3-(4-FlLior-fenil)-1 H- pirazol-4-ilmetil]-4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazina, 1 -(2,4-Dicloro-fenil)-4-[3-(4- fliior-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 1 -(4-Cloro-2-flCior-fenil)-4-[3-(4- flLior-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, 2-Ciano-5-{4-[4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 2-Ciano-5-{4-[4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-[1’4]diazepan-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzamida, [2-Ciano-N-metil-5-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-[1’4]di£izepan-1-ilmetil]- [1 H-pirazol-3-il}-benzamida, 4-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[3-Metil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4- [2-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}- benzonitrila, 4-{4-[5-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept- [ 2-ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[2-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrila, 4-{4-[3，5-Dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrila，4-{4- [4-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrila, [4-{4-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-fenol, [1 -[3-(4-Bromo-fenil)-1 H-pirazol-4-ilmetil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazina, fenil ester 4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]- [1 H-pirazol-3-il} de acido etil-carbamico, 1 -[3-(4-lmidazol-1 -il-fenil)-1 H-pirazol- [4-ilmetil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 2-Metil-4-{3-[4-(1 H-pirazol- [4-il)-fenil]-1H-pirazol-4-ilmetil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina, 4-{4- [3,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}- benzonitrila, 4-{4-[2,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-benzonitrila, fenil ester 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de acido etil-carbamico, 4-{4- [3-Etil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}- benzonitrila, 1-Etil-3-(4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-ureia, fenil ester 4-{4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de acido metil-carbamico, (4-{4-[3-Metil· [4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-fenil)- acetonitrila, 2-(4-{4-[3-Metil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]- [1 H-pirazol-3-il}-fenil)-acetamida, Dimetil-(5-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)-amina, acido (4-{4- [3-Metil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}- fenil)-acetico, fenil ester 4-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin- [1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de acido isopropil-carbamico, fenil ester 4-{4-[3- metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1 H-pirazol-3-il} de aci- do fenil-carbamico, 5-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1- [ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-piridina-2-carbonitrila, 6-{4-[3-Metil-4-(5-trifluorometil- piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-nicotinonitrila, 2-(5-{4-[3-Metil- [4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-piridin-2-il)- acetamida, carbamico, ester 5-{4-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-piridin-2-ilico, 4-((3-(4-cianofenil)-1 H- pirazol-4-il)metil)-1 -(5-(trifluorometil)-piridin-2-il)piperazina-2-carboxilato de (S)-metila; acido (S)-4-((3-(4-cianofenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina-2-carboxilico; (S)-4-(4-((3-(metoximetil〉-4- (5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H- pirazol-3-il)fenilamino)etanol; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin- [2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenil)isoxazol; (R)-4-((3-(4-(1 H-pirrol-1 - il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-N-(4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3- il)fenilsulfonil)acetamida; acido (R)-4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benz0ico; (R)-4-((3-(4-(1H-tetrazol-5- il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1-(5-(trifluorometil〉piridin-2-il)piperazina; (R)-4-((3-(4-((1H-tetrazol-5-il)metil)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)piridin-2- ilamino)etanol; (R)-2,2'-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin- [1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-ilazanodiil)dietanol; (S)-4-(4-((3- (trifluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3- [ il)benzonitrila; (R)-4-{4-[3-Trifluorometil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1 -ilmetil]-1 H-pirazol-3-il}-benzonitrila; (S)-4-(4-((2-(trifluorometil)-4- (5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-4-(4-((2-(trifluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)- [1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-4-(4-((2-(fluorometil)-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (S)- [4-(4-((2-(fluorometil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H- pirazol-3-il)benzonitrila; 4-(4-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4- il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzonitrila; 4-(4-((4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperidin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-5-(4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenil)oxazol; (R)- [4-((3-(4-(1 H-pirazol-1-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-4-((3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)- [1 H-pirazol-4-il)metil)-2-metil-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; acido (R)-2-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H- pirazol-3-il)fenilamino)acetico; (R)-N-metil-4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3- il)benzenossulfonamida; (R)-1-(4-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)fenil)-1 H-pirrol-2-carbonitrila; 4-(4-((3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)-1H-pirazol-3- il)benzonitrila; 4-(4-((8-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benzonitrila; (R)-2-metil-4- ((3-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2-metil-4-((3-(4-(5-metil-1H-imidazol· [1-il)fenil)-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-2- metil-4-((3-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 -(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazina; (R)-N-(2-(5-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2- ilamino)etil)acetamida; (R)-N 1 -(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-il)etano-1,2-diamina; (R)-4-(5- (4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3- il)piridin-2-il)morfolino; (R)-5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)piridin-2-amina; (R)-4-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H- pirazol-3-il)piridin-2-il)piperazin-2-ona; acido (R)-2-hidr0xi-4-(4-((3-metil-4-(5- (trifluorometil)piridiri-2-il)piperazin-1-il)metil)-1 H-pirazol-3-il)benz0ico; 1 -(5-(4- (((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3- il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol; 4-(4-((7-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,7- diazaspiro[2.5]octan-4-il)metil)-1H-pirazol-3-il)benzonitrila; 4-(4-((4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-4’7-diazaspiro[2.5]octan-7-il)metil)-1H-pirazol-3- il)benzonitrila; 1 -(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1 - il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-ilamino)propan-2-ol; ((S)-1 -(5-(4-(((R)-3-metil- [4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)piridin-2- il)pirrolidin-2-il)metanol; (R)-1-(5-(4-(((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)piridin-2-ilamino)propan-2-ol; (S)-1-(5-(4- (((R)-3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3- il)piridin-2-ilamino)propan-2-ol; (R)-2-(5-(4-((3-metil-4-(5-(trifluorometil)piridin- [2-il)piperazin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-il0xi)etanol; e (R)-1-(5-(4-((3- metil-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-1H-pirazol-3-il)piridin- [ 2-il)azetidin-3-ol.
8. Composigao farmaceutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto de formula I como de- finido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7, que modula a atividade de cinase ou nivel celular de uma molecula de ITPKb; modulando deste modo a diferenciagao e fun^ao de Iinfocito B em um paciente.
9. Uso de um composto de formula I como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7, caracterizado pelo fato de que e para a prepa- ragao de uma composigao farmaceutica utilizavel para modular desenvolvi- mento e fungao de Iinfocito B em um paciente para ο tratamento de doengas autoimunes.
10. Uso de acordo com a reivindicapao 9, caracterizado pelo fato de que ο agente infra regula ο nivel celular da molecula de ITPKb.
11. Uso de acordo com a reivindicagao 10，caracterizado pelo fato de que ο agente e um composto como definido na reivindicagao 1.
12. Uso de acordo com a reivindicagao 11，caracterizado pelo fato de que ο agente inibe a atividade de cinase da molecula de ITPKb.
13. Uso de acordo com a reivindicagao 12, caracterizado pelo fato de que ο paciente e um ser humano, e a molecula de ITPKb e ITPKb humano.
14. Uso de acordo com a reivindicagao 13, caracterizado pelo fato de que a doenga autoimune e selecionada de artrite reumatoide e ICipus eritematoso sistemico.
15. Uso de acordo com a reivindicapao 13, caracterizado pelo fato de que ο paciente sofre de Iinfoma de celula B.
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