BRPI0714535A2 - composto, pelo menos uma entidade quÍmica, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo, formulaÇço farmcÊutica embalda e uso - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, PELO MENOS UMA ENTIDADE QUÍMICA, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODO, FORMULAÇçO FARMACÊUTICA EMBALDA E USO. São divulgados compostos 2-amido-4-isoxazolil tiazol que exibem atividade inibitória de enzima que utiliza ATP, métodos para uso dos memsos e composições que compreendem compostos que exibem atividade inibitória de enzima que utiliza ATP.

Description

"COMPOST。，PELO MENOS UMA ENTIDADE QUIWIICA, COMPOSI?AO FARMACiUTICAj M^TODO, FORMULAQAO FARMAC^UTICA EMBALADA

E USO"

Este pedido nSo-provisdrio reivindica prioridade ao Pedido Provisdrio de Patente US N0 de S^rie 60/838.243, depositado em 16 de agosto de 2006, que ό integralmente incorporado ao presente pedido como referencia.

Campo Da InvencAo A invenpSo refere-se, em geral, a compostos com atividade anti- cancer e mais especificamente a compostos que inibem a atividade da proteina quinase, incluindo AKT e PIM. A invengao tambem se refere a

1兮·

de compostos para diagn6stico in vitro in vitro, in situ e in vivo ou trabmento de c6lulas de mamiferos ou concedes patolbgicas associadas.

Antecedentes Da InvencAo Enzimas que utilizam ATP catalisam a transfer^ncia de um grupo fosfato a partir da molecula de adenosina trifosfato (ATP) ^para uma biomolecula, como uma proteina ou carboidrato. Exemplos de enzimas que utilizam ATP incluem, mas ηδο se Iimitam a, sintetases, Iigases e quinases.

As proteinas quinases abrangem uma ampla familia de enzimas com funcionalidade e estrutura seme丨hantes, que βδο respons^veis peto controle de uma grande variedade de processos celulares incluindo transdu9ao de sinal, metabolism。’ transcri^o, progressao do ciclo celular, reorganizapao do citoesqueleto e movimento celular, apoptose e diferenciagSo. Em geral, as proteinas quinases controlam a atividade proteica catalisando a adigao de um grupo fosfato carregado negativamente a partir de uma molecula contendo fosfato, como adenosina monofosfato ciclica (cAMP), adenosina difosfato (ADF), ATP e outras proteinas. A fosforlila^o de proteina pode, em ordem seguida, modular ou regular ο funcionamento de uma proteina alvo. Sabe-se que a fosforilagao de proteina desempenha uma fungSo na comunica9§o intercelular durante ο desenvolvimento, nas respostas psicolbgicas, na homeostase e no funcionamento do sistema nervoso e do sistema imune.

Sabe-se que a desregulapSo na fosforila^So de proteinas pode ser a causa ou estar associada com a etilologia da maioria das doenpas, como doenga de Alzheimer, AVC1 diabetes, obesidade, inflama^o, cancer e artrite reumat6ide. A atividade desregulada da proteina quinase e a superexpressao de proteinas quinases tem sido envolvidas na patofisiologia de v^irias disfungSes humanas importantes. AI6m disso, as mutagoes gen6ticas nas proteinas quinases estao envolvidas em varias disfun^oes e muitas toxinas e elementos patog台nicos manifestam seus efeitos pela alteragao na fosforila^ao de proteinas intracelulares.

As enzimas que utilizam ATP, como proteinas quinases, representam uma ampla classe de alvos farmacol0gicos de interesse para tratamento de doengas humanas. A identificagao e ο desenvolvimento de compostos que inibem seletivamente ο funcionamento de enzimas que utilizam ATP 6，entao, consideravelmente interessante.

A AKT/proteina quinase B (PKB) e uma quinase essencial na fosfatidilinositol 3'-OH quinase (PI3K)/via AKT1 que regula a sobrevivdncia celuiar e apoptose, ou morte celular programada (Kauffmann-Zeh et a/., Nature 385:544-548 (1997); Hemmings1 Science, 275:628-630 (1997); Dudek et a/., Science 275:661-665 (1997)). A via PI3K/AKT 6 ativada por muitos fatores, incluindo fatores de crescimento, como fator de crescimento derivado de plaquetas e fator-1 de crescimento similar έι insulina, e esta ativa^So envolve a indugao da atividade de PI3K para aumentar os niveis de seu produto, fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3) e ο subsequente recrutamento de AKT para as membranas enriquecidas com PIP3 atrav6s de seu dominio de homologia k plequistrina (PH) (Hemmings Science, 277:534 (1997). A AKT έ subsequentemente ativada atrav6s da fosforilagao e os dois sitios reguladores sSo Thr308 e Ser473. O supressor tumoral PTEN έ uma proteina e fosfatase Iipidica que regula negativamente a via PI3K/AKT pela remogao de fosfato 3， de PIP3 Ηή tres isoformas de AKT: AKT1 (PKB alfa), AKT2 (PKB beta) e AKT3(PKB gama).

V^rias eviddncias relacionaram a via PI3K/AKT com doenpas

humanas, particularmente cancer (Vivanco e Sawyers, Nature Rev. Cancer 2:489-501 (2002); Luo et a/., Cancer Cell 4:257-262 (2003); Vivanco e Sawyer, 2002 Nature Rev. Drug Disc. 2’ 489-501; Bellacosa et a/., Cane. Biol. Therapy, 3’ 268-275 (2004)). AKTs sdo superexpressos de forma diferente em v^rios tumores humanos (Sun et a/., Am. J. Pathol. 159:431-437 (2001); Yuan et ai, Oncogene 19:2324-2330 (2000); Nakatani et a/., J. Biol. Chem. 274:21528- 21532 (1999)) e AKT1 e AKT2 mostraram se amplificar em diversos tipos de cSncer (Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037 (1987); Nicholsen e Anderson, Cell. Signaling 14,381-395 (2002)). AI6m disso, demonstrou-se que a ativa^ao de AKT por outros meios em cSnceres humanos, incluindo muta?§o do supressor tumoral PTEN (Di Cristofano e Pandolfi, Ce" 100:387-390 (2000); Sun et a/., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:6199-6204 (1999)). Uma consequ合ncia da perda de PTEN έ a hiperativagSo de AKT e a fosforilagao de substratos de AKT a jusante, incluindo proteinas BAD’ FOXO e GSK3. A dele?3o de AKT1 mostrou reverter ο fen6tipo de crescimento agressivo de c6lulas-tronco embrion^rias de camundongo PTEN null (Stiles et a/., Mol. Cell. Biol. 22:3842-3851 (2002). Mutapdes para perda de fungSo no gene PTEN sSo extremamente comuns entre os glioblastomas espor^dicos, melanoma, cancer de pr6stata e carcinomas endometrials, e uma porcentagem significante de tumores de mama, cancer de pulmSo e Iinfomas t§m mutates em PTEN (Cantley e Neel1 (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:4240-4245; Luo et a/. (2003) Cancer Cell1 4:257-262). Mutagdes de PIK3CA, que codifica a subunidade catalitica p110a da classe 1A PI3Ks resulta na ativa^o de mutates de PI3K (Samuels et a/., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). PIK3CA parece ser um dos oncogenes mais altamente mutados, com mutagoes som^ticas vistas em tumores colorretais, g^stricos, de mama e em certos tumores de c6rebro (Samuels et a/., Cancer Cell 7,561-573 (2005) e refer§ncias neste). Juntos, estes dados indicam que AKTs desempenham uma fun^ao na biologia tumoral e que as tr§s isoformas de AKT podem apresentar diferentes fun95es; entSo, a inibi^o seletiva de uma ou mais isoe门zimas AKT pode ser uma abordagem produtiva na terap各utica para cancer.

O bloqueio da via PI3K/AKT poderia inibir a proliferaqao de c6lulas tumorais e sensibiliza-las para a apoptose. A resist会ncia de muitos tipos de cSncer as quimioterapias convencionais e ο principal: fator de questionamento para ο sucesso do tratamento contra ο cancer, e ο direcionamento para inibipao da via PI3K/AKT est^ sendo investigado como uma estrat6gia para superar a resistencia aos quimioterapeuticos (McCormick, Nature, 428，267-269 (2004); Bellacosa et a/” Cane. Biol. Therapy, 3’ 268-275 (2004); West et a/.t Drug Resistance Update 5, 234-248 (2002); Bianco et a/., Oncogene 22, 2812-2822 (2003)). Portanto, terapeuticos convencionalmente direcionados, citot6xicos antiproliferatives e terpapSuticos antiangiog合nicos direcionados seriam complementares aos mecanismos pr0-apopt0ticos de um inibidor de AKT.

V^rios cSnceres estao associados com a ativagao da via PI3K/AKT, incluindo, mas ηδο se Iimitando a, glioblastoma, de ov^rio, de mama, do endom^trio, carcinoma hepatocelular, melanoma, do trato digestivo， de pulmSo, carcinoma de c^lula renal, de tireoide, Iinfoide1 cancer de pr6stata e pancre^itico (Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Drug Disc., 2，489-501 (2002); Graff, Expert Opin. Then Targets, 6, 103-113 (2002); Bondar et a/.’ Mol. Cane.

Therapies、, 989-997(2002)).

A ativapSo inapropriada da via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT foi associada com ο desenvolvimento de doengas como diabetes e autoimunidade.

A via PI3K/AKT tamb6m age no crescimento e sobrevivencia dos tecidos normais e pode ser regulada durante a fisiologia normal para controlar as fungaes celulares e dos tecidos. Dessa forma, a proliferagSo indesejavel e a sobreviv§ncia de c6lulas e tecidos normais podem resultar em v^rias disfunpOes, como disfungoes de c^lulas imunes associadas com a expansSo prolongada e sobrevivencia de popuIa^do de celulas que Ievam έ resposta imune prolongada ou suprarregulada. Por exemplo, Iinfocitos TeB respondem a antigenos ou a fatores de crescimento cognatos, como II-2 ativa a via PI3K/AKT e έ responsive! pela manuten9ao da sobrevivencia dos clones de Iinfocitos especificos para antigenos durante a resposta imune. Sob condi9oes nas quais linf6citos e outras celulas imunes respondem a antigenos proprios ou estranhos, ou em que outras anormalidades Ievam έ ativapSo prolongada, a via PI3K/AKT contribui com um mecanismo normal de prevengSo de sinal de sobrevivencia pelo qual a resposta imune έ concluida atrav§s da apoptose da popula^o celular ativada. Ηύ uma quantidade consider白vel de evid^ncias que demonstram a expansSo de populates de linf6citos que respondem aos pr6prios antigenos nas condi$6es autoimunes, como esclerose mOltipla e artrite. A expansSo de populagdes de linf6citos que respondem de forma inapropriada a antigenos estranhos έ uma caracteristica de outro conjunto de condi95es( como resposta al6rgica e asma.

Outros exemplos de expansSo, crescimento, prolifera^ao e hiperplasia inaproriados e sobrevivencia de celulas normais nas quais a via PI3K/AKT desempenha uma funpSo incluem, mas ηδο se Iimitam a, arterioesclerose, miopatia cardiaca e glomerulonefrite.

ΑΙέιτι da fun^ao no crescimento e sobrevivencia celular, a via PI3K/AKT age no controle do metabolismo da glicose pela insulina. Como consequ§ncia, moduladores da atividade de PI3K/AKT tamb6m podem ser Citeis nas doen^as em que hd uma disfungSo no metabolismo da gIicose e armazenamento de energia, como diabetes, doenpa metab0lica e obesidade.

AKT foi inicialmente identificado como um oncogene viral (Betlacosa et al. 1991 Science 254:274-277). V^rios estudos demonstraram a fungSo da via PI3K/AKT no ciclo de vida de numerosos virus. Algumas proteinas virais mostraram ativar a via PI3K/AKT, dessa forma, fornecendo um ambiente favor^vel para a replica^o viral. Isto inclui a proteina Tat do HIV (Borgatti et a/, 1997，Eur. J. Immunol. 27:2805-2811), proteina X do virus de hepatite B (Lee et al. 2001 J. BioL Chem. 276:16969-16977), NS5A do virus de hepatite C (He et al. 2002 J. ViroL 76:9207-9217), citomegalovirus humano (Johnson et al, 2001 J. Virol. 75:6022-6032) e virus Epstein-Barr (Moody et al. 2005 J. Virol. 79:5499-5506).

As enzimas que utilizam ATP, como proteinas quinases, representam uma ampla classe de alvos farmacol6gicos de interesse para tratamento de doengas humanas. A identificagao e ο desenvolvimento de compostos que inibem seletivamente ο funcionamento de enzimas que utilizam ATP e, entSo, consideravelmente interessante.

Compostos 2-amido-tiazol sdo descritos na patente US 2006/0052416 e demonstraram ter atividade inibit0ria de enzima que utiliza ATP, incluindo atividade de IigagSo a AKT1.

DescricAo Resumida Da InvencAo έ fornecida pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de F6rmula I: 4

e sais farmaceuticamente aceitdveis, quelatos, complexos nSo-covalentes e misturas dos mesmos, em que

R1 έ um anel cicloheteroalquil com 5 a 7 membros que opcionalmente inclui 1 ou 2 hetero^tomos adicionats escolhidos a partir de O’ S e N no anel e onde ο anel ainda, substituido por um grupo R3;

R2 έ escolhido a partir de fenil e fenil substituido; Q έ escolhido a partir de tienil e tienil substituido; A 6 escolhido a partir de 1，3-propileno e 1,4-butileno; e R3 έ -C(O)NR4R5 em que R4 e R5 sSo independentemente escolhidos a partir de hidrogenio, hidrdxi, hidroxi etil, alquil inferior e alcoxi inferior.

έ tamb6m fornecida uma composi^So farmaceutica que compreende peto menos um veiculo farmaceuticamente aceit^vel, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^o.

έ tambem fornecida uma formula^ao farmaceutica erabalada que compreende uma composi9ao farmacSutica que compreende pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceit^vel e uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^So; e instru^oes de uso da composi^ao para tratar um mamifero.

έ tamb6m fornecido um m6todo para tratar pelo menos uma doenga em um paciente que precise de tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composigSo terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^o. Realizagdes adicionais da inver^So sSo apresentadas na

descrigSo a seguir, ou podem ser aprendidas pela prdtica da inveng^o. DescricAo Detalhada Das RealizacOes Exemplares

Ndo seram feitas refer§ncias em detalhes para certas realizagdes da ϊηνβηςδο, exemplos destas s3o ilustrados nas estruturas e formulas anexas. Embora a inven^So esteja descrita em conjunto com as realizagdes enumeradas, serd entendido que elas ηδο se destinam a Iimitar a invengao ^quelas realizagdes. Ao contr白rio’ a invengao se destina a cobrir todas as alternativas, modifica9des e equivalentes que possam ser incluidas dentro do escopo da presente invengao, conforme definido pelas reivindicagOes. Um t6cnico no assunto reconhecer^ muitos m^todos e materials similares ou equivalentes ^queles descritos no presente pedido, que poderiam ser usados na pr^tica da presente invengSo. A presente inven^o nSo est^ de forma alguma Iimitada aos m6todos e materias descritos. No caso de uma ou mais das Iiteraturas incorporadas, patentes e materials similares discordarem ou contradizerem este pedido, incluindo, mas nao se Iimitando a ternos definidos, termos usados, t6cnicas descritas ou similares, este pedido controla.

PEFINIC0ES

A menos que indicado de outra forma, todos os ni^meros que

expressam quantidades de ingredientes, condigoes de reag^o, entre outros, usados no relat6rio descritivo e reivindica90es serao entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Consequentemente, a menos que indicado de outra forma, os parametros num6ricos apresentados no relat6rio descritivo e nas reivindica^des anexas a seguir sSo aproxima9oes que podem variar dependendo do desvio padrSo encontrado nas medi^Oes dos respectivos testes. Por Liltimo e nao como uma tentativa de Iimitar ο pedido da doutrina de equivalentes para ο escopo das reivindicag0es, cada parametro num6ricof conforme apresentado nas reivindicapaes, deve ser interpretado considerando-se ο niimero significante de digitos relatados e pela aplicagSo de t^cnicas de arredondamento.

A menos que estabelecido de outra forma, os termos e frases a seguir para uso no presente pedido se destinam a ter os seguintes significados: "Acil" refere-se a um radical - C(O)R1 onde R έ hidrog^nio, alquil, alquil substituido, cicloalquil substitufdo, heterocicloalquil substituido, aril substituido ou grupo heteroaril substitufdo, conforme definido no presente pedido. Exemplos representatives incluem, mas nSo se Iimitam a, formil, acetil, ciclohexilcarboni!, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil, benzilcarbonil e similares.

"Alcanil" refere-se a um grupo alquil saturado de cadeia reta, ramificada ou ciclica, produzido pela remo^ao de um ^tomo de hidrog§nio a partir de um ^tomo de carbono de um alcano parental. Grupos alcanil tipicos incluem, mas nao se Iimitam a, metanil; etanil; propanil, como propan-1-il, propan-2-il (isopropil)’ ciclopropan-1-il; butanil como butan-1-il, butan-2-il (sec- butil), 2-metil-propaiv1-il (isobutil)，2-metil-propan-2-il (i-butil)，ciclobutan-1-il; e similares.

"Alquenil" refere-se a um grupo alquil insaturado de cadeia reta, ramificada ou ciclica, que tem pelo menos uma dupla IigaQao carbono-carbono, produzido pela remo9ao de um ^tomo de hidrog§nio a partir de um ^tomo de carbono de um alceno parental. O grupo pode ter tanto conformagSo cis como trans em relagdo as dupias liga9oes. Grupos alcenil tipicos incluem, mas ηδο se Iimitam a, etenil; propenil, como prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alii), prop-2-en-2-il, cicloprop-1-en-1-il; cicloprop-2-en-1-il; butenil, como but-1-en-1-il, but-1-en-2-yl, 2-metil-prop-1-en-1-ilt but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il, ciclobut-1-en-1-il, ciclobut-1-en-3-il, ciclobuta-1,3-dien-1-il; e similares. Em certas realiza9oes, um grupo alcenil tem de 2 a 20 ditomos de carbono e em outras realiza90est de 2 a 6 dtomos de carbono. "Alc0xi" refere-se a um radical - OR, onde R represents um alquil,

alquil substituido, cicloalquil substituido, heterocicloalquil substituido, aril substituido ou grupo heteroaril substituido, conforme definido no presente pedido. Exemplos representatives incluem, mas nao se Iimitam a’ met6xi, etbxi, prop6xi, but0xi, ciclohexil6xi e similares.

"ΑΙοόχί carbonil" refere-se a um radical -C(O)- alc6xi onde alc6xi § conforme definido no presente pedido.

"Alquil" refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado, de cadeia ramificada ou ciclica, produzido pela remogSo de um dtomo de hidrog会nio a partir de um ^tomo de carbono de um alcano, aiceno ou alcino parental. Grupos alquil tipicos incluem, mas ηδο se Iimitam a, metil; etil, como etanil, etenil, etinil; propil, como propan-1-il, propan-2-il, ciclopropan-1-il, prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alii), cicloprop-1-en-1-il; cicloprop-2-en-1-il, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il; butil, como butan-1-il, butan-2-il, 2-metil-propan-1-il, 2-metil-propan-2-il’ cicfobutan-1-il, but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1, 3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-ii, ciclobut-1-en-1-il, ciclobut-1-en-3-il, ciclobuta-1,3-dien-1-il, but-1-in-1-il, but-1-in-3-il, but-3-in-1-il; e similares. O termo "alquil" especificamente se destina a incluir grupos que

tem qualquer grau ou nivel de saturado, ou seja, grupos que t各m exclusivamente Iiga^des simples carbono-carbono, grupos que tem uma ou mais IigaQSes duplas carbono-carbono, grupos que tSm uma ou mais IigagOes triplas carbono-carbono e grupos que t§m misturas de IigagCes carbono- carbono simples, duplas e triplas. βδο usadas as expressCes "alcanil", "alcenil" e "alquinil" para especificar ο nivel de saturado. Em certas realizagdes, um grupo alquil compreende de 1 a 20 ^tomos de carbono. Em certas realizagaes, um grupo alquil compreende de 1 a 6 ^tomos de carbono e έ chamado de grupo alquil inferior.

O termo "amino substituido" refere-se ao grupo -NHRd ou -

NRdRd, onde cada Rd έ independentemente escolhido a partir de: alquil, alquil substituido, cicloaiquil, cicloalquil substituido, acil, acil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterocicloalquil, heterocicloalquil substituido, alcdxi carbonil e sulfonil. ExempIos representatives incluem, mas nSo se Iimitam a, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino, e simlares.

"Sulfonil" refere-se a um radical - S(O2)R, onde R έ um alquil,

alquil substituido, cicloalquil substituido, heterocicloalquil substituido, aril substituido ou grupo heteroaril substituido, conforme definido no presente pedido. Exemplos representatives incluem, mas ηδο se Iimitam a, metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, butilsulfonil e similares.

"Sulfinil" refere-se a um radical - S(O2)R1 onde R έ um alquil,

alquil substituido, cicloalquil substituido, heterocicloalquil substituido, aril substituido ou grupo heteroaril substituido, conforme definido no presente pedido. Exemplos representatives incluem, mas nao se Iimitam a, metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil, butilsulfinil e similares.

-I5 "Sulfanil" refere-se a um radical - SR, onde R έ um alquil, alquil

substituido, cicloalquil substituido, heterocicloalquil substituido, aril substituido ou grupo heteroaril substituido, conforme definido no presente pedido. Exemplos representatives incluem, mas ηδο se Iimitam a, metiltio, etiltio,

propiltio, butiltio e similares.

"Alquinil" refere-se a um grupo alquil insaturado de cadeia reta,

ramificada ou ciclica, que tern pelo menos uma tripla IigagSo carbono-carbono, produzido pela remo9§o de um ^tomo de hidrogenio a partir de um ^tomo de carbono de um alcino parental. Grupos alquinil tipicos incluem, mas nao se limitam a, etinil; propinil, como prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il; butinil como but-1-

in-1-il, but-1-in-3-il, but-3-in-1-il; e similares. Em certas realizagOes, um grupo alquinil tern de 2 a 20 ^tomos de carbono e em outras realizagdes, de 3 a 6 ^tomos de carbono.

'Amino" refere-se ao radical -NH2. "Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C(O)NRR,, onde R e R1 sao independentemente escolhidos a partir de hidrogenio, alquil, alquil substituido, cicloalquil substituido, heterocictoalquil substituido, aril substituido ou grupo heteroaril substituido, conforme definido no presente pedido, ou opcionalmente R'e R" junto com ο dtomo de nitrogdnio ao qual R e R’ estSo Iigados a um ou mais an^is heterocfclicos ou heterociclicos substituidos.

"Aril" abrange: An^is carbociclicos com 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno; sistemas de an6is btciclicos em que pelo menos um ane丨 έ carbociclico e arom^tico, por exemplo, naftaleno, indano e tetralino; e sistemas de an^is triciclicos em que pelo menos um anel έ carbociclico e arom^tico, por exemplo, fluoreno. Por exemplo, aril inclui aneis aromaticos carbociclicos com a 6 membros unidos a um anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros contendo 1 ou mais hetero^tomos escolhidos a partir de Nf O e S. Para tal fusSo, sistemas de an^is biciclicos em que apenas um dos anies έ um anel arom^tico carbociclico, ο ponto de Iigagao pode ser no anel aromatico carbociclico ou no ane丨 heterocicloalquil. Radicals bivalentes formados a partir de derivados benzeno substituidos e que tem as valencias Iivres nos ^tomos do anel sSo denominados radicals fenileno substituidos. Radicals bivalentes derivados de radicals hidrocarboneto policiclicos univalentes cujos nomes terminam em "il" pela remopSo de um ^tomo de hidrogenio a partir do iitomo de carbono com a val§ncia Iivre sSo denominados pela adigSo "ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de IigagSo έ chamado de naftilideno. Aril, no entanto, ηδο abrange ou sobrepdes de qualquer forma heteroaril, definidos separadamente abaixo. Portanto, se um ou mais an6is aromaticos carbociclicos est^ unido a um anel aromatico heterocicloalquil, ο sistema de anel resultante 6 heteroaril e nSo aril, conforme definido abaixo.

lAriIaIquiI" ou "aralquil" refere-se a um grupo alquil aciclico no qual um dos ^tomos de hidrogenio Iigado a um 0tomo de carbono, tipicamente um ^tomo de carbono terminal ou ^itomo de carbono sp3，6 substituido por um grupo aril. Grupos arilalquil tipicos incluem, mas nao se Iimitam a, benzil, 2- feniletano1-il, 2-fenileteno1-il, naftilmetil, 2-naftiletano1-il, 2-naftileteno1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletano1-il e similares. Onde componentes alquil especificos s3o pretendidos, έ usada a nomenclatura arilalcanil, arilalquenil e/ou arilalquinil. Em certas realiza9oes, um grupo arilalquil pode ser arilalquil (C6-3。)，por exemplo, ο componente alcanil, alquenil, ou ο componente alquinil do grupo arilalquil pode ser (Cm0) e ο componente aril pode ser (C6-2。)· "Aril6xi carbonil" refere-se a um radical -C(O)-O-R1 em que R έ

escolhido a partir de aril e aril substituido, conforme definido no presente pedido.

"Carbonil" refere-se ao radical -C(O).

"Carb0xi" refere-se ao radical -C(O)OH. "Clivar" refere-se έ quebra de Iigag6es quimicas e nao est^

Iimitado as reagoes quimicas, enzim白ticas ou mecanismos, a menos que claramente indicado de outra forma peio contexto.

Quando a estrutura qufmica e a nomenclatura quimica entram em conflito, a estrutura qufmica 6 determinante para a identidade do composto. As entidades quimicas da presente divulga^o podem conter um ou mais centres quirais e/ou Iigagoes duplas e, ent§o, podem existir os estereoisomeros, como isomeros de Iigagdes duplas (ou seja, isomeros geom6tricos), enantidmeros ou diastere6meros. Consequentemente, quaisquer estruturas quimicas dentro do escopo do relatdrio descritivo, completas ou em parte, a uma configuragSo relativa abrangem todos os possiveis enanti6meros e estereoisomeros dos compostos ilustrados, incluindo a forma estereoisometricamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiometricamente pura ou diastereometricamente pura) e misturas enantiom6ricas e estereoisom6ricas. Misturas enantiom6ricas e estereom^ricas podem ser separadas em seus enantifimeros ou estereoisdmeros usando-se tecnicas de separate ou t6cnicas de sintese quiral, bem conhecidas pelos t6cnicos no assunto.

Compostos de F6rmula I inciuem, mas ηδο se Iimitam a, isomeros 6pticos de compostos de F0rmula I, racematos e outras misturas destes. Nestas situa9des, os eriantidmeros ou diasteredmeros Iivres1 isto έ, formas opticamente ativas podem ser obtidas pela sintese assim6trica ou pela separa9§o dos racematos. A separagSo dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por m^todos convencionais, como cristalizag§o, na presents de um agente de separa^So, ou cromatografia, usando-se, por exemplo, uma coluna de cromatografia Iiquida de alta pressSo (HPLC). Alem disso, compostos de f6rmula I inciuem formas Z- e E- (ou formas cis- e trans-) de compostos com Iigagdes duplas. Onde compostos de f6rmula I existem em v^rias formas tautom6ricas, entidades quimicas da presente divulgagSo inciuem todas as formas tautom6ricas dos compostos.

Entidades quimicas da presente divulga^ao inciuem, mas ηδο se Iimitam a, compostos de Formula 1 e todas as formas farmaceuticamente aceitiveis. Formas farmaceuticamente aceit^veis dos compostos descritos no presente pedido inciuem sais farmaceuticamente aceit^veis, solvatos, formas cristalinas (incluindo polimorfos e clatratos), quelatos, complexos ηδο- covalentes, pr0-drogas e misturas destes. Em certas realizapdes, os compostos descritos no presente pedido estSo na forma de sais farmaceuticamente aceit^veis. Portanto, os termos "entidade quimica" e "entidades quimicas" tamb6m abrangem sais farmaceuticamente aceit甴veis, solvatos, quelatos e complexos nao-covalentes, pr0-drogas e misturas.

O termo "quelato" refere-se d entidade quimica formada pela coordenagSo de um composto para um ion met^lico em dois ou mais pontes.

O termo "complexo nSo-covalente，’ refere-se έ entidade quimica formada pela interagdo de um composto e outra mol^cula em que uma liga9ao covalente nSo έ formada entre ο composto e a mol^cula. Por exemplo, a complexagdo pode ocorrer atrav^s de interagOes de van der Waals, Iigagao de hidrog§nio e intera^oes eletrostdticas (tamb6m chamadas de IigagSes ionicas). Conforme apontado acima, pr6-drogas tamb6m estao incluidas

dentro do escopo de entidades quimicas, por exemplo, derivados 6ster ou amida dos compostos de F6rmula I. O termo "pr0-drogas" inclui quaisquer compostos que se tornem compostos de F6rmula I quando administrados a um paciente, por exemplo, sob proceso metabdlico da pr6-droga. Exemplos de pro-drogas incluem, mas nao se Iimitam a, acetato, formato, benzoato e similares derivados de grupos funcionais (como grupos alcool ou amina) nos compostos de F6rmula I.

O termo "solvato" refere-se ao composto formado pela interagao de utn solvente, por exemplo, ^gua ou ^lcool e um composto. Solvatos adequados s§o solvatos farmaceuticamente aceit^veis, como hidratos, incluindo monohidratos e hemihidratos.

"Ligagao" refere-se a uma IigagSo covalente entre dois atomos.

"Ciano" refere-se ao radical -CN.

"Cicloalquil" refere-se a um grupo alquil ciclico saturado ou insaturado (embora n§o-arom^tico). Onde um nive丨 especifico de saturado 6 pretendido, έ utilizada a nomenclatura "cicloalcanil" ou "cicloalcenil". Os grupos cicloalquil tipicos incluem, mas ηδο se Iimitam a, grupos derivados a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e similares. Em certas reatiza96es, ο grupo cicloalquil pode ser cicloalquil C3.10. como, por exemplo, cicloalquil C3-6.

"DoenQa" refere-se a qualquer doenga, disfungao, condi^ao,

sintoma ou indicagSo.

"Enzima" refere-se a qualquer substdncia de ocorrdncia natural ou macromolecular sint6tica, composta inteiramente ou em grande parte de proteina, que catalisa aproximadamente uma ou mais reapoes bioquimicas. As substSncias sob as quais a enxima age s3o denominadas de "substratos", para os quais a enzima possui uma Iigagdo especifica ou "sitio ativo", ou "dominio catalitico". Enzimas tamb6m podem agir em estruturas macromoleculares, como fibras musculares.

"LiberagSo sustentada" refere-se ^s formas de dosagem que fornecem Iiberaggto de entidades quimicas da presente divulga^o de forma prolongada, lenta, sobre um periodo de tempo, continua, descontinua ou sustentada.

"Halogenio" ou "halo" refere-se a um grupo flOor, cloro, bromo ou

iodo.

"Heteroaril" abrange: An6is monocicltcos arom甴ticos com 5 a 7 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas realiza9oes, de 1 a 3 heteroatomos escolhidos a partir de N1 O e S, com os itomos restantes do anel sendo carbono; e an6is biciclicos heterocicloalquil contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas reaiizagoes, de 1 a 3, heteroatomos escolhidos a partir de N, O e S, com os ^itomos restantes do anel sendo carbono e em que peto menos um heterocitomo esteja presente em um anel aromiitico. Por exemplo, heteroaril inclui um anel arom^tico heterocicloalquil com 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquil com 5 a 7 membros. Para tais sistemas de an6is heteroaril biciclicos em que apenas um dos an6is contem um ou mais heteroatomos, ο ponto de IigagSo pode ser no anel heteroarom^tico ou no anel cicloalquil. Quando ο nOmero total de ^tomos S e O no grupo heteroaril exceder 1 ’ esses heteroatomos nSo estSo adjacentes a um outro. Em certas realiza^des, ο ηOmero total de ^tomos S e O no grupo heteroaril n3o έ maior que 2. Em certas realizagees, ο nOmero total de ^tomos S e O no grupo heterociclo arom^tico ndo 6 maior que 1. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas ηδο se Iimitam a, (conforme numerados a partir da posigSo de IigagSo determinada como prioridade 1), 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3’5-pirimidinil’ 2,3-pirazolinil, 2,4- imidazolinil, isoxazolinil, oxazolinil, tiazolinil, tiadiazolinil, tetrazolil, tienil, benzotiofenil, furanit, benzofuranil, benzoimidazolinil, indolinil, piridizinil, triazolil, quinolinil, pirazolil e 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Radicais bivalentes derivados de radicals heteroaril univalentes cujos nomes terminam em "il" pela remogao de um έΛονηο de hidrog§nio a partir do ^tomo com a Valencia Iivre sao denominados pela adig3o "ideno" ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de Iigagao e chamado de piridilideno. Heteroaril nao abrange ou sobrepOe ariii conforme definido acima, Em certas realizapoes, os grupos heteroaril podem ser aqueles derivados de tiofeno, pirrola, benzotiofeno, benzofurano, indo!, piridina, quinolina, imidazol, oxazol, pirazina, benzotiazol, isoxazol, tiadiaxol e tiazol. "Heteroarilalquil" ou "heteroaralquil" refere-se a um grupo alquil

aciclico no qual um dos ^tonnos de hidrogenio Iigado a um atomo de carbono, tipicamente um ^tomo de carbono terminal ou atomo de carbono sp , έ substituido por um grupo heteroaril. Onde componentes alquil especificos sSo pretendidos, 6 usada a nomenclatura heteroarilalcanil, heteroarilalquenil e/ou heteroarilalquinil. Em certas realiza?des, um grupo heteroarilalquil pode ser heteroarilalquil com 6 a 30 membros, por exemplo, ο componente alcanil, alquenil, ou ο componente alquinil do grupo heteroarilalquil pode ser de 1 a 10 membros e ο componente heteroaril pode ser heteroaril de 5 a 20 membros.

Por "heterocicloalquil" entende-se um anel alitetico livre, usualmente com 3 a 7 dtomos, contendo peto menos 2 ^tomos de carbono al6m de 1 a 3 hetero^tomos independentemente selecionados a partir de oxigenio, enxofre e nitrogenio, bem como combinaQOes que compreendem pelo menos um dos hetero^tomos anteriores. Grupos heterocicloalquil incluem, por exemplo (conforme numerado a partir da posigSo de Iigapao determinada as prioridade 1), 2-pirrolinil, 2,4-imtdazoiidinil, 2,3-pirazolidinil, 2-piperidil, 3- piperidil, 4-piperidil e 2,5-piperazinil. Grupos morfolinil sao tambem contemplados, incluindo 2-morfolinil e 3-morfolinil (numerados de modo que ο oxigenio 6 determinado como prioridade 1). Heterocicloalquil substituido tamb6m inclui sistemas de an6is substituidos com um ou mais substituintes oxo (=0) ou 6xido (-0"), como piperidinii N-0xido, morfolinil-N-0xido, 1-oxo-1- tiomotfolinil e 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolinil.

"Grupo de saida" refere-se a um atomo ou grupo capaz de ser deslocado por um nucleofilo e inclui hal6geno，como cloro, bromo, flOor e iodo, alc6)d carbonil (por exemplo, acet6xi), ariloxicarbonil, mesil0xi, tosiloxi, trifluorometano sulfonil0xi, aril0xi (por exemplo, 2,4-dinitrofen0xi), metdxi, N1O- dimetil hidr6xilamino, e similares.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que ο evento ou circunstSncia descrita subsequentemente pode, mas nSo precisa ocorrer, e que a descrigao inclui exemplos onde ο evento ou circunstancia ocorre e exemplos nos quais ο evento nao ocorre.

"Farmaceuticamente aceitdvel" refere-se ao produto aprovado ou que pode ser aprovado por uma agdncia reguIadora do governo, federal ou estadual, ou Iistado na Farmacop6ia Americana ou outra Farmacop6ia conhecida, para uso em animals e, mais especificamente, em humanos.

"Sal farmaceuticamente aceitevel" refere-se a um sal de um composto que έ farmaceuticamente aceit^vel e que possui a atividade farmacol0gica desejada do composto parental. Tais sais incluem: (1) sais de adip^o de ^cido1 formados por dcidos inorgSnicos como ^cido hidrocloridrico, ^cido hidrobromidrico, icido sulfiirico, iicido nitrico, ^cido fosf0rico e similares; ou formados por dcidos org§ntcos como ^cido ac6tico, ^cido propi6nico, ^cido

hexan6ico, dcido ciclopentanopropidnico, ^cido glic6lico, ^cido pirOvido, ^cido I^ctico1 ^cido maldnico, ^cido succinico, acido malico, acido mal6ico’ acido fum^rico, ^cido tart^rico, ^cido citrico, ^cido benzbico, acido 3-(4- hidr6xibenzoil) benz0ico, ^cido cinamico, ^cido mand^lico, ^cido metanosulfonico, dcido etanosulfonico, acido 1,2-etano-dissulf6nico, ^cido 2- hidrdxi etanosulfSnico, dcido benzenosulf6nico, ^cido 4-clorobenzeno sulfonico, ^cido 2-naftaleno suiffinico, dcido 4-tolueno sulfanico, ^cido camforsulfdnico, ^cido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilico, ^cido gIicoheptdnico1 ^cido 3-fenilpropi6nico, dcido trimetilac6tico, ^cido butilac6tico terciiirio, ^cido Iauril sulfCirico, ^cido gliconico, dcido glutamico, acido hiydr6xi naft6ico, ^cido salicilico, ^cido estedrico, ^cido muconico, e similares; ou (2) sais formados quando um prbton acidico apresenta no composto parental tamb6m e substitu;ido por um ion met^lico, por exemplo, ion de metal alcalino’ um ion terra alcalino ou um ion de aluminio; ou coordena com uma base organica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina,

diciclohexilamina, e similares.

"Excipiente farmaceuticamente aceitevel, carreador ou adjuvante" refere-se a um excipiente, carreador ou adjuvante que pode ser administrado a um sujeito, junto com pelo menos uma entidade quimica da presente divulgag§o, e que n3o destr0i a atividade farmacol6gica deste e nao έ t6xico quando administrado em doses suficientes para entregar a quantidade

terapeutica do composto.

"Veiculo farmaceuticamente aceit^vel" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador, com ο qual pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^ao έ administrada.

"Pr0-droga" refere-se a um derivado de um composto terapeuticamente efetivo que necessita de uma trasnforma9§o dentro do corpo para produzir ο composto terapeuticamente efetivo. Pr0-drogas podem ser farmacologicamente inativas at6 serem convertidas ao composto parental. "Pr0-componente" refere-se a uma forma de grupo de prote9§o que quando usado para mascarar um grupo funcional dentro de uma molecula de droga, converte a droga em uma pr6-droga. Por exemplo, ο pro- componente pode ser fixado 甴 droga atrav6s de Iigapao(^es) que sao clivadas por meios enzimdticos ou nSo enzimditicos in vivo.

"Grupo de protesSo" refere-se a um grupo de ditomos que quando fixados a um grupo reativo em uma mol6cula, mascara, reduz, ou previne esta reatividade. Exemplos de grupos de prote?3o podem ser encontrados em Green et a/., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2a ed. 1991) e Harrison et a/., 'Compendium of Synthetic Organic Methods," Volumes. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos de prote^o amino representatives incluem, mas nSo se Iimitam a, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benzildxi carbonil ("CBZ"), ierf-but0xi carbon" ("Boc"), trimetilsilil (TMS”)，2-trimetilsilil- etanosulfonil ("SES"), tritil e grupos tritil substituidos, alilbxi carbonil, 9- fluorenilmetil0xi carbonil ("FMOC"), nitro-veratril6xi carbonil ("NVOC"), e simitares. Grupos de prote?§o hidr6xi representatives incluem, mas nao se Iimitam ^queles onde ο grupo hidroxi έ tanto acilatado como alquilatado, como benzil, e tritil 6teres’ bem como alquil uteres, tetrahidropiranil 6teres, trialquilsilil uteres e alii uteres.

"Proteina quinase, "quinase" e "proteina quinase humana" refere-

se a qualquer enzima que fosforila um ou mais grupos hidroxil ou fenblico nas proteinas, sendo ATP ο grupo doador fosforil.

"Estereoisomero" refere-se a um is6mero que difere no arranjo dos ^tomos constituintes no espapo. Estereoisomeros que sSo imagens espelhadas um do outro e opticamente ativos sSo denominados "enantidmeros", e estereoisomeros que ηδο sao imagens espelhadas um do outro s3o denominados "diastereoisomeros".

Sujeito" inclui mamiferos, como humanos. Os termos "humano" e "sujeito" sdo usados intercambiavelmente no presente pedido.

"Substituido" refere-se a um grupo no qual um ou mais ^tomos de hidrogenio sSo substituidos independentemente pelo mesmo ou diferente(s) substituinte(s). Substituintes tipicos incluem, mas nao se Iimitam a, -X, -R331 - O·, =O, -OR33, -SR331 -S", =S1 -NR33R341 =NR331 -CX3, -CF3, -CNj -OCN,- SCN1 -NO, -NO2, =N2, -N3i -S(O)2O-, -S(O)2OH1 -S(O)2R33, -OS(O2)O",- OS(O)2R33, -P(O)(CT)2, -P(O)(OR33)(CT), -OP(O)(OR33)(OR34)1 -C(O)R33,- C(S)R331 -C(O)OR331 -C(O)NR33R341 -C(O)O", -C(S)OR331 -NR35C(O)NR33R341 -NR35C(S)NR33R34, -NR35C(NR33)NR33R34, -C(NR33)NR33R341 -S(O)2NR33R341 -NR35S(O)2R33f -NR35C(O)R331 e -S(O)R33 onde cada X e independentemente um halog§nio; cada R33 e R34 sSo independentemente hidrogenio, alquil, alquil substituido, aril, aril substituido, arilalquil, arilalquil substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituido, -NR35R361 — C(O)R35 ou -S(O)2R35 ou opcionalmente R33 e R34 junto com ο ^tomo ao qual R33 e R34 sdo fixados formando um ou mais an6is cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituido, heteroaril ou heteroaril substituidos; e R35 e R36 s3o independentemente hidrogenio, alquil, alquil substituido, aril, aril susbtituido, arilalquil, arilalquil substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituido, ou opcionalmente R35 e R36 junto com ο ^tomo de nitrogdnio ao qual R35 e R36 s3o fixados formando um ou mais an6is cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituido, heteroaril ou heteroaril substituidos. Em certas realizagdes, uma amina terci^ria ou nitrogdnio arom^tico pode ser substituido por um ou mais ^tomos de oxiginio para formar ο 0xido de nitrogenio correspondente.

Em certas realizagdes, aril substituido e heteroaril substituido

incluem um ou mais dos seguintes grupos substitutes: F, Cl, Br’ alquil C1.3, alquil substitufdo, alc6xi C1.3, -S(O)2NR33R341 -NR33R34，-CF3, -OCF3, -CN,- NR35S(O)2R33, -NR35C(O)R33 ’ aril C5.10，aril substituido C5-10, heteroaril C5-io, heteroaril substitufdo C5-io, -C(O)OR33, -NO2, -C(O)R33, -C(O)NR33R34t - OCHF2, C1-S acil, -SR331 -S(O)2OH1 -S(O)2R331 -S(O)R33, -C(S)R331 -C(O)O",- C(S)OR331 -NR35C(O)NR33R341 -NR35C(S)NR33R341 e -C(NR35)NR33R341 cicloalquii C3.8 e cicloalquil substituido C3-8, heterocicloalquil C3.8 e heterocicloalquil substitufdo C3.8，conforme definido no presente pedido.

Em certas realiza9des) arilalquil substituido e heteroarilalquil substituido incluem um ou mais dos seguintes grupos substitutos: F, Cl, Br, alquil C1.3, alcbxi C1.3, -S(O)2NR33R34, -NR33R34 ’ -CF3, -OCF3, -CN,- NR35S(O)2R33, -NR35C(O)R33 , aril C5-10 ’ aril substituido C5-10, heteroaril C5.10, heteroaril substituido C5.10，-C(O)OR331 -NO2l -C(O)R33, -C(O)NR33R341 - OCHF2, Cv3 acil, -SR331 -S(O)2OH, -S(O)2R331 -S(O)R33, -C(S)R33, -C(O)O",- C(S)OR331 -NR35C(O)NR33R34, -NR35C(S)NR33R341 e -C(NR35)NR33R34, cicloalquil C3.8e cicloalquil substitufdo C3-8’ conforme definido no presente pedido.

Em certas realizagoes, alquil substituido inclui um ou mais dos seguintes grupos substitutos: alc6xi C1^3, -NR33R341 heteroaril substituido C5-,- SR331 alc0xi Ci.3l -S(O)2 NR33R34 , CN , F1 Cl1 -CF3, -OCF3, -NR35S(O)2R33,— NR35C(O)R33, aril C5-io, aril substituido C5.10, heteroaril C5-10, heteroaril substituido C5-io, -C(O)OR331 -NO2t -C(O)R33, -C(O)NR33R34, -OCHF2, C1^ acyl, -S(O)2OH, -S(O)2R33, -S(O)R331-C(S)R1 -C(O)O", -C(S)OR331 - NR35C(O)NR33R341 -NR35C(S)NR33R34, e -C(NR35)NR33R341 cicloalquil C3.8, e cicloalquil substituido C3-8，conforme definido no presente pedido.

Em certas realizapoes, alquenil substituido inclui um ou mais dos seguintes grupos substitutos: alquil Ci-8, alquil substituido Ci-8, aril C5-10, aril substituido C5.10, heteroaril C5.10, heteroaril substituido C5-10, cicloalquil C3-8， cicloalquil substituido C3.8, cicloheteroalquilalquil e cicloheteroalquilalquil substituido, conforme definido no presente pedido. "Quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se 甴 quantidade de um composto que, quando administrado para tratar uma doenga em um sujeito, ou pelo menos um dos sintomas ctinicos de uma doer^a ou disfun^o, e suficiente para tal tratamento de tal doenpa, disfun閟ο ou sintoma e tem um efeito terap§utico. A "quantidade terapeuticamente efetiva" pode variar dependendo do composto, da doer^a，disfun^o e/ou sintomas da doenga ou disfungao, severidade da doenpa, disfungao e/ou sintomas da doenga ou disfun^o, da idade do sujeito a ser tratado e/ou do peso do sujeito a ser tratado. Uma quantidade apropriada em qualquer caso pode ser bem aparente para os t^cnicos no assunto ou capaz de ser determinada por experimenta^ao de rotina. A quantidade terapeuticamente efetiva reduz ο tamanho do tumor, ativa complemento, tem atividade apopt6tica ou έ capaz de induzir a morte celular e, preferencialmente, a morte celular de c^lulas tumorals benignas ou malignas, em particular c^lulas cancerosas. A efic^cia pode ser medida de maneira convencional, dependendo da condigao a ser tratada. Para a terapia de cancer, a eficdcia pode ser medida, por exemplo, pela avalia转ο do tempo de progressao da doenga, sobreviv^ncia, tamanho do tumor ou determinagao

da taxa de resposta.

"Tratar" ou "tratamento" de qualquer doenga ou disfungao refere-

se 合 interrupgao ou melhora de uma doenga, disfungao, ou pelo menos um dos sintomas clinicos de uma doenga ou disfun^o, reduzindo ο risco de adquirir uma doenga, disfun^o, ou pelo menos um dos sintomas clinicos de uma doenga ou disfun^o, reduzindo ο desenvolvimento de uma doer^a, disfun^o ou pelo menos um dos sintomas clinicos de uma doenga ou disfun拷o. "Tratar" ou "tratamento" refere-se, tamb6m, έ» inibigSo da doenga ou disfungao, tanto fisicamente (por exemplo, estabiliza转ο de um sintoma discernivel), ftsiologicamente (por exemplo, estabiliza婢ο de um par^metro fisico)’ ou ambos, e inibipdo de pelo menos um parametro fisIco que pode n3o ser discernivel para ο sujeito. AI6m disso, "tratar" ou "tratamento" refere-se ao adiamento do principio da doenga ou disfunpSo, ou pelo menos dos sintomas destas em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto a uma doenpa ou disfun^do, mesmo que ο sujeito ainda ndo sinta ou exiba os sintomas da doen^a ou disfun93o.

No relat0rio descritivo e nas reivindica^Ses anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem os plurais referentes, a menos que ο contexto claramente dite de outra forma. Compostos 2-Amido-4-Isoxazolil Tiazol

Sergio feitas referencias em detalhes das realiza9oes da presente divulgagdo. Enquanto que certas realizagoes da presente divulgag§o serao descritas, deve-se entender que estas nSo se destinam a Iimitar as realizagdes da presente divulga^o aquelas realizagoes descritas. Ao contrario, a referenda ^s realiza^oes da presente divulgagao se destina a cobrir todas as aIternativas, modificagdes e equivalentes que possam ser incluidos dentro do escopo das realizagoes da presente inven$ao， conforme definido pelas reivindicagdes anexas.

Os compostos de F6rmula I podem ser denominados e numerados da forma descrita abaixo (por exemplo, usando-se ο ChemDraw 8.0). Po exemplo, composto 101:

ou seja, ο composto de acrodo com a Fbrmula I’ onde Q έ tien-2-il; A έ 1,3- propileno, R1 έ 2-carbamoilpiperidin-1 -il, e R2 6 fenil, pode ser denominado (S)-

1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propol〉piperidina-2-carboxamida.

έ fornecida pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fdrmula I:

e sais farmaceuticamente aceitdveis, solvatos, quelatos, complexos ηδο- covalentes,pr0-drogas e misturas dos mesmos, em que

R1 έ um anel cicloheteroalquil com 5 a 7 membros que opcionalmente tnclui 1 ou 2 hetero甴tomos adicionais escolhidos a partir de O, S e N no anel e onde ο anel έ, ainda, substituido por um grupo R3; R2 έ escolhido a partir de fenil e fenil substituido;

Q έ escolhido a partir de tienil e tienil substituido; A έ escolhido a partir de 1,3-propileno e 1,4-butileno; e R3 έ -C(O)NR4R5 em que R4 e R5 sao independentemente escolhidos a partir de hidrogSnio, hidrdxi, hidr6xi etil, alquil inferior e alcoxi inferior.

Compostos de F0rmula I incluem as estruturas:

Em certas realizagdes, R1 6 escolhido a partir de pirrolidina, piperidina, azepano, piperazina e morfolina, cada um destes έ, ainda, substituido por um grupo R3.

Em certas realtza90esT R1 έ escolhido a partir de piperidina, ainda, substituido por um grupo R3.

Em certas realizapdes, R4 έ hidrog各nio. Em certas realizapdes, R5 έ escolhido a partir de hidrogenio, hidr6xi, hidrbxi etil e alquil inferior.

Em certas realiza9des, R5 έ escolhido a partir de hidrogenio, hidrdxi, hidr0xi etil e metil.

Em certas reaiizapdes, R2 6 fenil.

Em certas realizapdes, Q6 tienil.

Em certas realizapdes, A έ 1,3-propileno.

Em certas realiza9des, ο composto de Fdrmula I έ escolhido a

partir de:

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-2-carboxamida;

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-hidr0xi piperidina-2-carboxamida;

1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-2-carboxamida;

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-(2-hidr0xi etil)piperidina-2-carboxamida;

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-meti!piperidina-2-carboxamida;

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazoi-2-ii)tiofeno-2- carboxamido)propil)pirrolidina-2-carboxamida;

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N,N-dimetilpiperidina-2-carboxamida;

1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)pirrolidina-2-carboxamida;

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida; e

(S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-tert-but6xi piperidina-2-carboxamida.

Certos compostos de F6rmula I sdo potentes inibidores de AKT1 e tamb6m inibem P1M1. AI6m disso, a present do grupo R3 (isto έ, um grupo de f6rmula -C(O)NR4R5) aumenta a polaridade dos compostos de F0rmula I.

Como tal, os compostos de Fbrmula I podem exibir propriedades fisioquimicas aprimoradas, por exemplo, solubilidade, podem ser mais fdceis de formuIar do que os compostos menos polares, e podem exibir propriedades farmacocin6ticas aprimoradas quando administrados aos pacientes, como humanos.

Certos compostos 2-amido-tiazol que estao estruturalmente

relacionados aos compostos da presente invenpao estdo descritos na patente US 2006/0052416 e demonstraram ter atividade inibitdria de enzima que utiliza ATP, incluindo atividade de IigagSo a AKT1.

Proteinas quinases estSo entre as familias de genes mais amplas e funcionalmente diversas. Mais de 500 proteinas quinases pertencem a uma unica superfamflia de enzimas nas quais os dominios cataliticos estao relacinados na sequencia e estrutura. A maioria das proteinas quinases podem ser, ainda, agrupadas em sete grupos maiores com base na homologia da sequencia do Sctdo desoxirribonucl^ico (DNA) identificadas como CAMK (proteinas quinases dependentes de c^lcio/calmodulina), AGC (incluindo quinases PKA (proteina quinase A), PKG (proteina quinase G), PKC (proteina quinase C), CK1 (caseina quinases), CMGC (que cont6m CDK (dependente de ciclina), MAPK (ativada por mitbgeno), GSK3 (glicog各nio sintase) e CLK (quinases similares a CDC2), STE (quinases homdlogas de Ievedura Sterile 7’ Sterile 11 e Sterile 20), TK (tirosina quinases) e TKL (similar a tirosina quinase).

A familia da proteina quinase AGC inclui proteinas quinases AKT1, AKT2, AKT3, AURORA-A1 MSK1, MSK2, P70S6K, PAK1, PKA e SGK1.

A familia da proteina quinase CMGC inclui as proteinas quinases CDK1, CDK2/ciclinaA, CDK2/ciyclinaE, CDK5, DYRK2, GSK3-a, GSK3-p, P38-a, P38- β, P38-5 e Ρ38-γ, e MAPK1. A familia da proteina quinase CAMK inclui as proteinas quinases DAPK1, MAPKAPK2, CHEK1, CHEK2, PRAK e C-TAK1. A familia da proteina quinase TK inclui as proteinas quinases ABL1, CSK, FLT3, FYN, HCK, INSR, KIT, LCKi PDGFR-α, LYNA, SYK e SRC. A familia da proteina quinase STH inclui a proteinas quinase PAK2.

Certas entidades quimicas da presente divuIga^do exibiram seletividade para uma ou mais proteinas quinases, onde a seletividade e conforme definida no presente pedido. Certas entidades quimicas da presente divulga^ao exibiram atividade seletiva para pelo menos uma das seguintes proteinas quinases: quinases AKT1 e PIM1. Certas entidades quimicas da presente divuIgagdo exibiram atividade seletiva para AKT1.

Entidades quimicas da presente diVulgagao podem ser preparadas por m^todos bem conhecidos na t6cnica, incluindo patente US 2006/0052416, e a partir de materias de partida facilmente disponiveis, usando- se os m6todos e procedimentos gerais a seguir. Ser^ apreciado que onde sSo fornecidas condigoes tipicas ou preferidas de processo, como, temperatura de rea^So, tempo, razSo molar e reagentes, solventes, pressSo, outras condigoes de processo tamb6m podem ser usadas, a menos que estabelecido de outra forma. Condi^Oes de reagdo podem variar com os reagentes ou solventes usados, mas tais condigdes podem ser determinadas por um t6cnico no assunto atrav^s de procedimentos de otimizagao de rotina.

AI6m disso, como serd aparente para ο t§cnico no assunto, grupos de protegdo convencionais podem ser necess^rios para evitar que certos grupos funcionais sofram reagoes indesejadas. Grupos de prote^ao adequados para vdrios grupos funcionais, bem como condi^des adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais especificos sSo bem conhecidos na t6cnica. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edigao, John Wiley & Sons, (1999), e referencias citadas neste.

AI6m disso, entidades qufmicas da presente divulgagao podem conter um ou mais centros quirais. Consequentemente, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisdmeros puros, isto 6，enantiSmeros ou diasterefimeros, ou como misturas enriquecidas com estereoisdmeros. Todos esses estereoisomeros e misturas enriquecidas destes s3o inclufdos dentro do escopo da presente divulga^o, a menos que indicado de outra forma. Estereoisdmeros puros e misturas enriquecidas destes podem ser preparados usando-se, por exemplo, materials de partida opticamente ativos ou reagentes estereoseletivos bem conhecidos na t^cnica. Alternativamente, misturas rac6emicas de tais compostos podem ser separadas usando-se, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de separagdo quiral e similares.

Esquemas sint^ticos gerais e protocolos de rea^o especificos usados para preparer entidades quimicas da presente divuIgagSo s§o apresentados nos esquemas de reagao e Exemplos fornecidos no presente pedido.

Entidades quimicas da presente divulgagao podem ser preparadas conforme mostrado no Esquema 1. ReapSo de uma a-halocetona 1 (por exemplo, X = Br ou Cl) com uma tiour^ia funcionalizada apropriadamente 2 pode fornecer 2-amino-4-isoxazolil tiazol 3. A acilagdo por m^todos convencionais, preferencialmente atrav6s de cicido halido apropriado, pode fornecer compostos de F0rmula I. As α-halocetonas 1 necess白lias podem ser preparadas a partir de derivados acil isoxazol 4 por diversos m6todos. Onde Y = Me, halogenagSo (por exemplo, brominapao com Br2) pode fornecer compostos 1 direta mente. Acidos carboxilicos, onde Y = OHf podem ser transformados em agente acilante como um dcido cloridrico ou uma mistura de

dcido anidrido, reagidos com diazometano para fornecer ο intermedi^rio, que sob tratamento com §cido mineral apropriado (por exemplo, HBr), podem tamb6m fornecer compostos 1. Acidos isoxazol ou derivados, incluindo as metil cetonas, de v^rios padrOes de substitui?§o podem ser obtidos comercialmente ou s3o conhecidos na t6cnica. Por exemplo, 4-fenilisoxazol-3- carboxilatos substitufdos e nSo substituidos podem ser preparados conforme fornecido na patente US 5011849; 3-fenil isoxazol-4-carboxilatos substituidos e n§o substitufdos podem ser preparados conforme fornecido na patente US 6365591 e references citadas nesta; 4-fenil isoxazol-5-carboxi Iatos substituidos e n3o substituidos podem ser preparados conforme fornecido no documento WO 97/27187; 3-fenil isoxazol-5-carboxilatos substituidos e nao substituidos podem ser preparados conforme fornecido na patente US 5338857 e Tet Lett (1983) 24:2193; 5-fenil isoxazol-3-carboxiIatos substituidos e n§o substituidos podem ser preparados conforme fornecido nas patentee US 3752819 e US 6884821; e 5-fenil isoxazol-4-carboxiIatos substituidos e n§o substituidos podem ser preparados conforme fornecido em Tetrahedron (2002) 58:8581 e patente US 4243406. ΑΙέηι disso, 1-(3-fenil isoxazol-5-il)etanonas substituidos e nSo substituidos (4’ Y=Me) podem ser preparados conforme fornecido na patente EP 399645. Tiour^ias 2 podem ser preparadas a partir de amina pritn^ria apropriada 6 atrav^s de procedimetos conhecidos, como rea?§o com tiofosgene seguido pelo tratamento do cloreto resultante com am5nia, rea?ao com FMOC-isotiocianato seguido pela desprote^o com piperidina, rea鸨ο com TMS-isocianato seguido pela desprote^o com reagente de Lawesson ou rea?3o com benzoil isotiocianato seguido pela hidr0lise acidica. Aminas 6 podem ser preparadas pela alquilagSo de R1H com ο material de partida funcionalizado apropriado 5，onde X6um grupo de saida como Cl, Br, I’ ou OMs1 eP6um grupo de proteg^o amina como BOC1 CBZ ou ftaloil, seguido pela desprote^o. Materias de partida 5 s如 comercialmente disponiveis ou podem ser preparados pelos t^cnicos no assunto. P-N -H2N -^ ^1-NH \-X \-R1 H2N \-R1

6 2

Compostos da invengao podem ser tamb^m preparados por procedimentos onde ο grupo R1 έ fixado mais tarde na sequdncia sint^tica, conforme ilustrado no Esquema 2. Uma amina funcionalizada com ο 7 e 11 pode ser transformada em 2-amino-4-isoxazolil tiazol 8 e 12, respectivamente, pelos procedimetos descritos acima. O composto 9 (X = um grupo de safda como Cl, Br ou OMs) pode ser preparado a partir de ^lcool 8 peia suIfonila^o ou pela sutfonilaQSo seguido pelo deslocamento de halog^nio atrav^s de m^todos conhecidos na t6cnica. A acilagdo para fornecer 10, seguido pela alquilagdo da amina R1H, pode fornecer compostos denominados I. A conversSo de 8 para 10 pode tamb6m ser realizada inicialmente pela aciEagSo, seguida pela transforma^ao da funcionalidade OH em um grupo de saida. De maneira similar, a hidr6lise de 12 seguida pela acilap3o, ou acila^o seguida pela hidrdlise, pode fornecer ο aldefdo 13, que sob condi^aes de alquilagSo redutivas, pode fornecer compostos de F6rmula I.

UEM ‘

Si

γ

A

¾

QR1

Vv

Nvs

A

R1 I

NH\ IV。

A H2N A-OH 7

Esquema2

A-OH

A-X

R2

A-R1

Altemativamente, compostos de fbrmula I podem ser preparados por procedimentos onde ο componente isoxazol έ montado mais tarde na sequ台ncia sintetica, conforme mostrado no Esquema 3. A sintese do §ster aminotiazol de partida 14 pode surgir nos procedimentos descritos acima a partir de materias de partida apropriados. A redu^do do grupo 6ster para fomecer ο aldeido 15 pode ocorrer diretamente pelo tratamento com um agente de redugao como DIBAL em baixas temperaturas (por exemplo, -78 0C a O 0C), ou pela primeira redugSo complete para ο έΙοοοΕ primdrio seguido pela oxidagao. A reagSo com hidroxilamina pode fornecer oxima 16, que pode ser tratada com ο alquino apropriado e hipocloreto de sbdio, ou atrav^s de procedimentos similares relacionados acima, para produzir ο isoxazoil tiazol 17. A desprotegao seguida pela acilagSo pode, entao, fornecer compostos de f0rmula la, onde ο grupo isoxazolil έ fixado a ροβίς^ο 4 do tiazolil na posigdo 3 do isoxazolil, ou seja, ο carbono Iigado ao nitrogenio. A transformacao de 15 no tiazol acetilSnico 18 pode ocorrer atrav6s de m6todos

CHO

Vo

N

(bH2)n-

R-

广I

、^ΊΓ

R O

Nvs ά

2

H2N

X-OR 6r conhecidos por um tecnico no assunto ou descritos em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Pmparations, 2a edi^o; Wiley & Sons: Nova York, (1999), pdiginas 581-583，e referencias citadas neste). A sintese do isoxazolil tiazol 19 pode ser alcan9ada pela reagao do aldefdo R2 apropriado com hidroxilamina para formar um intermedi^rio oxima, seguido pela rea9do com 18 sob condigoes de cicliza^So, como com hiploclorito de s6dio, ou atrav^s de procedimentos similares relacionados acima. A desprotegao seguida pela acila^o pode, entSo, fornecer compostos de f0rmula Ib1 onde ο grupo isoxazolil έ fixado έ ροβ'ις^ο 4 do tiazolil na posigao 2 do isoxazolil, ou seja, ο carbono Iigado ao oxigenio. Isomeros Ia e Ib sao compostos da inven^So incluidos na F6rmula I.

Esquema3

18 19

Ib De acordo com certas realizagdes, entidades quimicas da presente divulgagdo exibem atividade inibit0ria de enzima que utiliza ATP. Dessa forma, um uso importante das entidades quimicas da presente divulgapdo inclui a administra^o de pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^o a um sujeito, como um humano. Esta administragSo serve para interromper, melhorar, reduzir ο risco de adquirir, reduzir ο desenvolvimento ou pelo menos um dos sintomas clinicos, reduzir ο risco de desenvolvimento ou pelo menos um dos sintomas clinicos de doengas ou condi^aes reguladas por enzimas que utilizam ATP, como proteinas quinases. Por exemplo, a atividade da proteina quinase desregulada ou

inadequadamente alta foi envolvida em muitas doengas resultantes da fungao celular anormal. A atividade da proteina quinase desregulada ou inadequadamente alta pode surgir, tanto diretamente como indiretamente, por exemplo, pela falha dos pr6prios mecanismos de controle de uma proteina quinase, relacionacfos, por exemplo,白 mutagao, superexpressSo ou ativagao inadequada da enzima, ou pela alta ou baixa produ^ao de citocinas ou fatores de crescimento que tamb6m participam na transdug^o de sinal a montante ou a jusante da proteina quinase. Em todos esses casos, espera-se que a inibi^So seletiva da agdo de uma proteina quinase possa ter um efeito ben6fico. De acordo com certas realizagdes, a presente divulga^o refere-

se aos m6todos para tratar uma doenga regulada por pelo menos uma enzima que utiliza ATP em um sujeito. As doengas reguladas por enzimas que utilizam ATP, por exemplo, aquelas em que a enzima que utiliza ATP participa da sinalizag^o, mediagSo, modulagdo, controle ou est0 de outra forma envolvida nos processos bioquimicos que afetam a manifestapao de uma doenga. Em certas realizagSes，os m6todos sSo iiteis para tratar doengas reguladas por enzimas proteinas quinases. Doengas reguladas por proteinas quinases incluem, por exemplo, as seguintes classes gerais de doengas: cancer, autoimunol0gica, metab01ica, infiamat6ria, infecgao, doengas do sistema nervoso central, doen^a neural degenerativa， alergia/asma, angiog§nese,

ι

neovascu!ariza93o, vasculogenese, cardiovascular e similares. Sem se Iimitar 白 teoria, exemplos especificos de doengas que se acredita, ou que sao conhecidas por serem reguladas por enzimas proteina quinases, incluem, rejeigSo de transplante, osteoartrite, artrite reumat6idet esclerose mCiltipla, diabetes, retinopatia diabetica, asma, doenga inflamat6ria do intestino, como doenpa de Crohn, colite ulcerativa’ caquexia, doenga renal, choque s^ptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia grave, psoriase, dermatite, eczema, seborr6ia, doenga de Alzheimer, doenga de Parkinson, protegSo de celula tronco durante quimioterapia, selegSo ex vivo ou purificagao ex vivo para transplante aut6logo ou halogSnico de medula, leucemia’ incluindo, mas ηδο se Iimitando a, leucemia miel6ide aguda, leucemia mielbide cronica e leucemia Iinfobldstica cr6nica, cancer, incluindo, mas nSo se Iimitando a, cancer de mama, cincer de pulmSo， cancer colorretal, cancer de ov^rio厂 cancer de pr6stata, c§ncer renal, cancer de celula escamosa, glioblastoma, melanoma, cancer pancre^tico e sarcoma de Kaposi, doenga ocular, doenga da cornea, glaucoma, infecgdo bacteriana, infecgOes virais, infecgaes por fungo, doenpa cardiaca, infarto, obesidade, endometriose, arterioesclerose, estenose de enxerto de veia, estenose de enxerto prot6tico perianastom^tico, htperplasia da prdstata, doenga pulmonar obstrutiva crfinica, inibig^o de dano neurol6gico devido reparo de tecido, formag§o de tecido de cicatriz, cicatrizapao, doenpa pulmonar, neoplasma, degeneragSo macular.

Entidades quimicas da presente divulgag^o sSo particuIarmente Gteis para ο tratamento de cancer, incluindo, mas nSo se Iimitando a, glioblastoma, cancer de ov^rio, cancer de pulmao, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cancer colorretal, cSncer de c6lon, cancer do trato digestivo, cSncer de pulmdo, carcinoma de c6lula renal, de tire6ide, Iinf0ide, cancer de pr0stata e cancer pancre^tico, tumores avangados, Ieucemia de c^lula cabeluda, melanoma, Ieucemia mielog§nica cronica, de cabega e pescopo avangados, cancer de c^lula escamosa, de c^lula renal metast^tica, Iinfoma nSo-Hodgkin，de mama metast^tico, adenocarcinoma de mama, melanoma avan^ado, pancredtico, g^strico, de c6lula de pulmao nao-pequena, de c6lula de pulmdo pequena, carcinoma de c6lula renal, v^rios tumores s0lidos, mieloma miiltiplo, metast^tico de pr6stata, glioma maligno, cancer renal, linfoma, doen^a refrat^ria metast^tica, mieloma multiplo refrat^rio, cSncer cervical, sarcoma de Kaposi, glioma anaplasico recorrente e cSncer de οόΙοη metastatic。.

Mais especificamente, c台nceres que podem ser tratados por entidades qufmicas da presente divulgagao, incluem, mas nSo se Iimitam a: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; PuImSo: carcinoma broncogenico (eeluIa escamosa, c6lula pequena indiferenciada, c^lula grande indiferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esofago (escamoso, carcinoma celular, adenocarcinoma, Ieiomiosarcoma, linfoma), est6mago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma do duto, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcin0ides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinomas, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Trato genitourin^rio: kidney (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de c6lula escamosa, carcinoma de c6lula transicional, adenocarcinoma), pr0stata (adenocarcinoma, sarcoma), testiculo (seminoma, teratoma, carcinoma embrion^rio, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de c^luta intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomat0ides, lipoma); Figado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular,

■

hemangioma; Osso: sarcoma osteogSnico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, Iinfoma maligno (sarcoma de c^lula do reticulo), mieloma mCiltiplo, cordoma de c^lula tumoral gigante maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), cordroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma ostebide e tumores de c^lula gigante; Sistema nervoso: cranio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante, meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), c^rebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma’ tumores cong白nitos), medula espinhal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecol6gico: Otero (carcinoma endometrial), colo do Otero (carcinoma cervical, pr^-tumor de displasia cervical), ov^rios (carcinoma ovariano (cistadenocarcinoma seroso,L cistadenocarcinoma mucinoso), tumores de c6lula de teca-granulosa, tumores de c6lula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma celular escamoso, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) vagina (carcinoma de c6lula clara, carcinoma de c6lula escamosa, sarcoma botri0ide (rabdomiosarcoma embrion甴rio), carcinoma da Trompa de Falbpio); Hematol0gico: sangue (Ieucemia mieldide (aguda e crfinica), Ieucemia Iinfobl^stica aguda, Ieucemia Iinfobldstica cronica, doen^as mieloproliferativas, mieloma mCiltiplo, sindrome mielodispldsica), doenga de Hodgkin, Iinfoma ηδο- Hodgkins (linfoma maligno); Pele: melanoma maligno, carcinoma de c6lulas basais, carcinoma de c^lulas escamosas, sarcoma de Karposi, verruga displ^sica mole, lipoma, angioma, dermatofibroma, quel6ide, psoriase e glindulas adrenais: neuroblastoma.

Entidades quimtcas da presente divulgapao tamb6m podem ser Citeis para ο tratamento de complexo da esclerose tuberosa. Entidades quimicas da presente divulga^ao tamb6m podem ser Oteis para ο tratamento de outras condi90es (por exemplo, doenga inflamatdria), incluindo, mas nSo se Iimitando a’ artrite reumat6ide, osteoartrite, endometriose, arterioesclerose, estenose de enxerto de veia, estenose de enxerto prot6tico perianastom如co, hiperplasia de prdstata, doenga pulmonar obstrutiva cr6nica, psoriase, inibi^So de dano neurol6gico devido reparo de tecido, forma9So de tecido de cicatriz, cicatrizagao, esclerose mCiltipla, doenga inflamat0ria do intestino, infecgdes, particuIarmente bacterianas, virais, retrovirais ou infec^es parasiticas (pelo aumento de apoptose), doensa pulmonar, neoplasma, doer^a de Parkinson, reje々ao de transplante (como um imunossupressor), degeneragao macular e choque s^ptico.

Entidades quimicas da presente divulgag^o tamb6m podem ser Gteis para ο tratamento de doengas mediadas por, mas nSo Iimitadas a, modulag3o ou regulag3o de proteinas quinases AKT, tirosinas quinases, serina/treonina quinases adicionais e/ou quinases com dupla especificidade.

Em certas realiza9des, uma composi^So farmac^utica pode inctuir pelo menos uma entidade quimica da presente divulgagSo e pelo menos um agente terapdutico adicional apropriado para efetuar a terapia combinada. Entidades quimicas da presente divuIgagSo tamb6m s3o Oteis na combinagao com agentes terap§uticos e agentes anticancer. Um t^cnico no assunto seria capaz de discernir quais combina^ees de agentes seriam Citeis, com base nas caracteristicas especfftcas das drogas e no cSncer envolvido. Muitos agentes quimioterapduticos s3o atualmente conhecidos na t^cnica. Tais agentes anticancer incluem, mas nSo se Iimitam a, moduladores de receptores de estr0geno, agentes citost^ticos/citotbxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de pontos de controle do ciclo celular, inibidores da angiogenese, agentes terap§uticos direcionados a anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinases, inibidores de treonina quinases, inibidores de histonas desacetilases, inibidores da proteina de choque termico e inibidores de farnesil transferase. Entidades qufmicas da presente divulga^o tamb6m sSo Citeis na combinapao com radioterapia.

Exemplos de agentes ciytost 如 co/citot0xico， agentes

antiproliferatives e inibidores de pontos de controle do ciclo celular incluem, mas nSo se Iimitam a, sertenef’ caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, aKretamina, prednimustina, dibro- modulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina， satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminedic!oro(2-metilpyridina)platina,

benzilguanina, gIufosfamidal GPXIOO, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-lt6- diamina)-mu [di- amina-platina(ll)]bis[ diamina(cloro)platina (II) ]tetracloreto, diarizidinilespermina, tri6xido arsenico,l-(ll-dodecilamino-IO-hidr0xi undecil)- 3，7 -dimetilxantina, zocubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantrenoe, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, S'-deamino-S'-morfoIino-IS-desoxo-IO-hidrdxi-carminomicina, anamicina,

galarubicina, elioafida, MENI0755 e 4-demet0xi-3-deamino-3-aziridinil-4- metilsulfonil-daunorubicina.

Um exemplo de um composto ativado por hipoxia έ a

tirapazamina.

Exemplos de inibidores de proteossoma incluem, mas nSo se Iimtam a, Iactacistina e MLN-341 (Velcade). Exemplos de agentes inibidores/estabilizadores de microtCibulos

incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'- didehidro-4' -des6xi-8'- norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isotionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPRI09881, BMS丨84476, vinflunina e BMSI88797. Alguns exemplos de inibidores de topoiomerase sao topotecano, bicaptamina, irinotecano, robitecano, 6-et0xipropionil- 3',4，-0-exo-benzilideno- cortrosina

"Inibidores de quinases" envolvidos na progressSo mitotica incluem, mas nSo se Iimitam a, inibidores de aurora quinases, inibidores de quinases similares a Polo (PLK, em especifico inibidores de PLK-1), inibidores de bub-1 e inibidores de bub-RI.

"Agentes antiproliferatives" incluem oligonucleotideos de RNA e DNA antisense como <33139，ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, e antimetabdlitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina hidrato de s6dio, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina.

Exemplos de agentes terap各uticos direcionados a anticorpos monoclonais incluem aqueles agentes terapeuticos que t6m agentes citotbxicos ou radiois0topos Iigados a uma c6lula cancerosa especifica ou anticorpo monoclonal especifico para c6lula alvo. Exemplos podem ser encontrados em v^ris referdncias (Krause e Van Etten1 2005 New Eng. J. Med. 353,172184) e incluem, mas n3o se Iimitam a, Bexxar1 trastuzumabe (HERCEPTIN®), cetuximabe (ERBITUX®), ABX-EGFt 2C4, bevacizumabe (AVASTIN®), bortezomibe (VELCADE®), rituximabe (RITUXAN®).

Alguns exemplos especfficos de inibidores de tirosina podem ser encontrados em vdrias referfencias (Krause e Van Etten, 2005 New Eng. J. Med. 353,172184; Brown e Small 2004 Eur. J. Cancer 40,707-721; Fabian etal. 2005 Nat Biotech. 23,329-336) e incluem imatinibe (GLEEVEC®, STI571), gefitnibe (IRESSA®), BMS-354825, PKC412, PD 0173074, SU5402, MLN-518, CEP-701, SU5416, erlotinibe (TARCEVA®), CI-1033, CT2923, sunitinibe

(SUTENT®, SU11248), GW-2016, EKB-569, ZD-6474, vatalanibe (PTK-787), AMm07，ZD6474, CHIR-258, OSI-930，AZD0530, AEE788.

Alguns exemplos especificos de inibidores de serina/treonine quinases podem ser encontrados em diversas refer§ncias (Jackman et al. 2004 Drug Disc Today. Ther. Strategies 1,445-454; Fabian et al. 2005 Nat Biotech. 23,329-336; Pearson e Fabbro 2004, Expert Rev. Anticancer Ther. 4, 1113- 1124) e incluem, mas ηδο se Iimitam a, LY-333531, sorafenibe (BAY-43-9006), roscovitina (CYC202), CI-1040, ZM447439, CCI-779, RAD001, UNC01, VX680, AP23573.

Exemplos de inibidores de proteina de choque t6rmico incluem, mas nao se Iimitam a, 17-AAG e 17-DMAG.

Exemplos de inibidores de histona desacetilases incluem, mas nSo se Iimitam a, MS-275, AN-9, derivados de apicidina, Baceca, CBHA1 CHAPs, clamidocina, CS-00028, CS-055, EHT-0205, FK-228, FR-135313, G2M-777, HDAC-42, LBH-589, MGCD-0103, NSC-3852, PXD-101, piroxamida, derivados de SAHA1 ^cido suberanit hidrox^mico, tacedinalina, VX-563 e zebularina.

Exemplos de inibidores de farnesil trasnferase incluem, mas nao se Iimitam a, Ionafarnibe

Certas realizapdes da presente divulga9§o s3o dirigidas aos m6todos para tratar doengas em um sujeito, que compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade qufmica da presente divulgag^o a um sujeito que necessite desse tratamento. Em algumas realizagdes, uma doer^a pode ser regulada por pelo menos uma enzima que utiliza ATP, como uma proteina quinase. Certas doengas podem ser reguladas por uma ou mais enzimas que utilizam ATP. Nesses casos, ο tratamento da doenga ou disfungao pode incluir a administrag3o de uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma

entidade quimica da presente divulgag^o que inibe a atividade de uma ou mais enzimas que utilizam ATP1 ou mais de um composto da presente divulgapao, sendo que cada composto inibe pelo menos uma enzima diferente que utiliza ATP.

Outras realizagdes da presente divulgapSo estdo relacionadas aos m6todos de inibi99o de pelo menos uma enzima que utiliza ATP, incluindo, por exemplo, uma proteina quinase. Em certas realizagdes, a enzima que utiliza ATP pode ser inibida pelo m6todo de administrar a um sujeito pelo menos uma entidade quimica da presente divulgapdo, ou uma composίς3ο que compreende pelo menos uma entidade quimica da presente divulgagao. Em certas realizapoes, a presente divulgapao refere-se a metodos

para inibir a atividade de enzima que utiliza ATP pelo contato de pelo menos uma enzima que utiliza ATP com pelo menos uma entidade quimica da presente divulgagdo, como Teste de Quinase AKT-1 (Exemplo 6). As enzimas que utilizam ATP incluem enzimas fosfotransferases que catalisam a fosforilapao de uma mol6cula biol0gica pela transferdncia de um grupo fosfato a partir de um substrato ATP. Enzimas que utilizam ATP incluem, por exemplo, sintases, Iigases e quinases. Certos m6todos da presente divulgagSo s3o Citeis para inibir as enzimas protefnas quinases, incluindo, por exemplo, as seguintes enzimas protefnas quinases: quinases AKT1 e PIM1. Certos m6todos da presente divutgagdo s3o Citeis para inibir AKT1 ·

Alguns m6todos da presente divulgapSo podem ser usados para inibir as enzimas que utilizam ATP que est3o presentes em um organismo vivo, como um mamifero; contidas em uma amostra biol0gica como uma c6lula’ cultura eeluIar ou extrato destas, material de bi6psia obtido de um mamifero ou extratos destes, e sangue, saliva, fezes, sdmen, Idgrimas ou outros fluidos corporais ou extratos destes; contidas dentro de um reagente ou Iigadas a um suporte fisico. Em certas realiza^des, uma enzima que utiliza ATP pode regular uma doenga ou disfun^o e em outras realizagdes, a enzima que utiliza ATP ηδο pode regular uma doenga ou disfungao.

De acordo com os m^todos da presente divulga^o, pelo menos uma enzima que utiliza ATP pode ser inibida pelo contato com pelo menos uma entidade quimica da presente divulgapSo. Enzimas que utilizam ATP in vivo podem ser inibidas pela administra^do atrav6s de rotas e usando-se composigdes que compreendem pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^So. Para os sistemas in vitro, ο contato de uma enzima que utiliza ATP com pelo menos uma entidade quimica da presente divuIgagao pode incluir, por exemplo, a combinapSo de reagentes Iiquidos ou a combina^So de um reagente e uma enzima que utiliza ATP e/ou um composto da presente divuIgagSo fixado a um suporte s0lido. A enzima que utiliza ATP e compostos da presente divulga^o podem ser colocados em contato em qualquer dispositivo apropriado, como uma col una de cromatografia por afinidade, um microarranjo, um dispositivo de microfluido, uma placa de teste ou outros aparatos quimicos e biotecnol6gicos usados para analises bioquimicas, testes, triagens e similares, como ο Exemplo 6.

Em certas realizapdes, as composigoes farmac^uticas da presente divulgag3o podem ser administradas via oral, parenteral, por spray de inala^ao，t6pica, retal, nasal, bucal, vaginal, via implante ou por qualquer outra rota apropriada. As composigoes farmac各uticas da presente divuIga^o podem conter um ou mais veiculos farmaceuticamente aceit^veis. Em algumas realizagoes, ο pH da formulagao pode ser ajustado com os ^cidos1 bases ou tampoes farmaceuticamente aceitdveis para aumentar a estabilidade do composto formulado ou da forma de entrega. O termo parenteral como usado no presente pedido inclui t^cnicas de injepao ou infusSo subcutanea, intracut^nea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrasinovial, intraesternal, jntratecal，intralesional e intracranial.

Em certas realizapdes, compostos divulgados no presente pedido podem ser entregues oralmente. Faixas adequadas de dosagens podem depender da pot^ncia dos compostos, mas geralmente podem variar de 0,1 mg 啪 20 mg de um composto por kilo de peso corporal. Dosagens apropriadas podem estar na faixa de 25 a 500 mg/dia e a dose administrada dos compostos poda ser ajustada para fornecer uma quantidade equivalente molar de composto no plasma de um sujeito. As faixas de dosagens podem ser faci,mente determinadas por m^todos conhecidos pelos t^cnicos no assunto.

Uma dosagem pode ser entregue em uma composite por uma unica administrate, por m_las aplica?6es, por liberate sustentada ou por libera9ao sustentada controlada, ou por qualquer outro intervale apropnado

e/ou taxas de Iibera^ao

Entidades quimicas da presente divulgagao podem ser avaliadas

in vitro e in vivo para a atividade terap^utica ou profil^ica desejada antes do uso terap^utico em mamiferos. Por exemplo, testes in 咖 podem ser usados para determiner se a administrate de um composto espedf.co da presente divulgate ou de uma combina^o desses compostos 合 efetiva para, inib.r a atividade de certas enzimas que utilizam ATP ou tratar pelo menos uma doenga. Entidades quimicas da presente divulgate tamb^m podem ser efetivas e seguras para uso em sistemas de modelo animal. Uma dose terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade quimica da presente d_— pode, em certas realizagOes, fornecer beneficios terap.uticos sem causer toxicidade substancial. A toxicidade de entidades quimicas da presente 一 ser determinada usando-se prooedimentos farmaceuticos padrao e pode ser facilmente confirmada pelo t^cnico no assunto. A taxa de dose entre ο efeito tbxico e terap.utico 6 ο indice terap^utico. Entidades q_CaS da presente divulgate podem exibir altos indices terap^uticos para tratar doengas e disfun95es. A dosagem de um composto da presente d_a鄉 pode estar dentro da faixa de concentrag6es circulantes que incluem uma dose efetiva com pouca ou nenhuma toxicidade.

Quando empregadas como farmaceuticos, entidades quimicas da presente divulgagdo podem ser administradas na forma de composipOes farmac^uticas. Tais composigaes podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na t^cnica farmacSutica e podem compreender pelo menos uma entidade qufmica da presente divulgagSo.

Composipdes farmacduticas da presente divulgapao podem compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade qufmica da presente divulgagSo e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceit^vel. ComposigSes farmac台uticas da presente divulgagSo podem compreender, adicionalmente, pelo menos um compost。 adiciona丨 que aumenta a eficdcia terap会utica de uma ou mais entidades quimicas da presente divulga^o. Por exemplo, tais compostos podem aumentar a efic^cia terapeutica de entidades quimicas da presente divulga^So, aumentando efetivamente a concentra^So dos compostos no plasma. Sem se Iimitar έ teoria, certos compostos podem diminuir a degrada^^o das entidades quimicas da presente divulgagSo antes da administragao ou durante ο transports para ο plasma ou no plasma. Certos compostos podem aumentar a concentrapao no plasma pelo aumento da absorg^o de compostos no trato gastrointestinal. Composi?Oes farmac§uticas da presente divulga?ao tamb6m podem incluir agentes terapeuticos adicionais que sSo normalmente administrados para tratar uma doenga ou disfunpSo.

Em certas realizagdes, uma composi9§o farmac§utica pode incluir pelo menos uma entidade quimica da presente cfivulgagao e pelo menos um agente terapfeutico adicional apropriado para efetuar a terapia combinada.

Em algumas realizagdes, entidades quimicas e composigdes da presente divulgagSo podem ser administradas por via oral. As composigdes podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na tecnica farmac^utica e podem compreender pelo menos uma entidade quimica da presente divulgapao. Em algumas realiza9des, as composigoes da presente divulga^o contdm uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma entidade quimica da presente divulga^ao, que pode estar na forma purificada, junto com uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um agente terapSutico adicional e uma quantidade adequada de pelo menos um excipiente aceitdvel, de forma que fornega a forma para admnistrapSo

apropriada ao sujeito.

Algumas realiza^des da presente divuIgagao sSo dirigidas as composipoes que contem como ingrediente ativo, uma ou mais entidades quimicas da presente divulga^ao associadas com excipientes farmaceuticamente aceit^veis. Ao se fabricar certas composi^des da presente divulga^So, ο ingrediente ativo pode ser misturado com um excipiente, diluido por um excipiente ou incluido dentro de um carreador, que pode estar na forma de c^psula, sach各’ papei ou outro recipiente. Quando ο excipiente serve como diluente, ο excipiente pode ser um material s6lido，semis0lido ou Iiquido1 que age como um veiculo ou meio para ο ingrediente ativo. Dessa forma, por exemplo, as composipOes podem estar na forma de tabletes, piiulas, p6s, pastilhas, sach各s, cdpsulas, elixir, suspensSes’ emulsdes, solutes e xaropes contendo, por exemplo, de 1% a 90% em peso de pelo menos uma entidade quimica da presente divulgagao usando-se, por exemplo, cdpsulas de gelatina

rfgidas e macias.

Na preparagSo de uma composigSo, pode ser necess^rio moer ο composto ativo para proporcionar ο tamanho de particula apropriado antes de combini-lo com outros ingredientes. Se ο composto ativo έ insoliivel, ο componente ativo geralmente pode ser moido a um tamanho de particula menor que malha 200. Se ο ingrediente ativo έ βοΙύνβΙ em ^gua1 ο tamanho de particula pode ser ajustado pela moagem para proporcionar uma distribuigao uniforme na formulação, por exemplo, malha 40.

Exemplos de excipientes adequados incluem, mas não se limitam a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, resina de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ciclodesxtrinas modificadas, celulose, água, xarope e metil celulose. Algumas composições podem, adicionalmente, incluir agentes lubrificantes como talco, estereato de magnésio, óleo mineral, agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes conservantes como metil e propilhidróxi benzoatos, agentes adoçantes e agentes aromatizantes. Composições da presente divulgação podem ser formuladas de forma que forneçam liberação rápida, sustentada ou lenta do ingrediente ativo após administração ao sujeito empregando-se procedimentos conhecidos na técnica.

Algumas composições da presente divulgação podem ser formuladas na forma de unidade de dose, cada dose contendo, por exemplo, 0,1 mg a 2 mg do ingrediente ativo. Como usado no presente pedido, "formas de unidade de dose" refere-se às unidades fisicamente separadas, adequadas como doses unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente, diluente, carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente adequado. Em certas realizações, as composições da presente divulgação podem ser formuladas na forma de doses múltiplas. A quantidade das entidades químicas da presente divulgação que podem ser combinadas com outros materiais e agentes terapêuticos para produzir composições da presente divulgação em uma forma de dose única irá variar dependendo do sujeito e do modo específico de administração.

No tratamento da doença, entidades químicas da presente divulgação podem ser administradas em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Deve-se entender, no entanto, que a quantidade do composto administrado será determinada por um médico, considerando-se as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rota de administração escolhida, o composto atual administrado, a idade, peso e a resposta do sujeito, a severidade dos sintomas do sujeito e similares.

Para preparar composições sólidas como tabletes, o principal ingrediente ativo pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente divulgação. Ao se referir a estas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo está disperso igualmente por toda composição de forma que a composição possa ser rapidamente subdividida igualmente em formas de dose efetiva como tabletes, pílulas e cápsulas. A pré-formulação sólida pode então ser subdividida em formas de unidade de dose do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de 0,1 mg a 2g do composto terapeuticamente efetivo da

presente divulgação.

Os tabletes ou pílulas que compreendem certas composições da

presente divulgação podem ser revestidos ou combinados de outra forma para fornecer uma forma de dose que proporcione vantagens de ação prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode compreender uma dose interna e um componente de dose externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que tem a finalidade de resitir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno, ou seja, liberado mais tarde. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, esses materiais incluem vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas nas quais as composições da presente divulgação podem ser incorporadas para administração oral ou para injeção incluem soluções aquosas adequadamente aromatizadas como xaropes, suspensões aquosas ou em óleo e emulsões aromatizadas em óleos comestíveis como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixir e veículos farmaceuticamente similares.

Como usado no presente pedido, "derivado ou pró-droga farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, sal de éster ou outro derivado de um composto da presente divulgação que, mediante administração a um receptor, é capaz de fornecer, tanto diretamente como indiretamente, um composto da presente divulgação ou um metabólito inibitório ativo ou resíduo deste. Exemplos de tais derivados ou pró- drogas incluem aqueles que aumentam a biodisponibilidade das entidades químicas da presente divulgação quando esses compostos são administrados a um mamífero, por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente possa ser absorvido mais rapidamente no sangue, ou que aumente a entrega do composto parental a um compartimento biológico, por exemplo, o cérebro ou sistema linfático, relativo às espécies parentais.

Em certas realizações, os materiais aceitáveis para formulação podem ser não-tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas.

Em certas realizações, uma composição farmacêutica da presente divulgação pode conter materiais de formulação para modificar, manter ou preservar, por exemplo, o pH, osmolaridade, viscosidade, transparência, cor, isotonicidade, odor, esterilidade, estabilidade, taxa de dissolução ou liberação, adsorção ou penetração da composição. Em certas realizações, matérias adequados para formulação incluem, mas não se limitam a, aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, arginina ou lisina; antimicrobianos; antioxidantes como ácido ascórbico, sulfito de sódio ou hidrogenosulfito de sódio; tampões como borato, bicarbonato, Tris-HCI1 citratos, fosfatos ou outros ácidos orgânicos; agentes de volume como manitol ou glicina; agentes quelantes como ácido etileno diamina tetra acético (EDTA); agentes complexantes como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina, hidróxipropil-beta-cyclodextrina, ou sulfobutil éter β-ciclodextrina; preenchimentos; monossacarídeos; dissacarídeos; e outros carboidratos como glicose, manose ou dextrinas; proteínas como albumina do soro, gelatina ou imunoglobuiinas; coloração, agentes aromatizantes e de dissolução; agentes emulsificantes; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; polipeptídeos de baixo peso molecular; contraíon de formação de sal como sódio; conservantes como cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, ácido salicílico, timerosal, álcool fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorexidina, ácido sórbico ou peróxido de hidrogênio; solventes como glicerina, propileno glicol ou polietileno glicol; álccois de açúcar como manirol ou sorbitol; agentes de suspensão; tensoativos ou agentes ou agentes umectantes como pluronics, PEG, ésteres de sorbitan, polisorbatos como polisorbato 20, polisorbato 80, triton, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal; agentes para aumento da estabilidade como sacarose ou sorbitol; agentes para aumento da tonicidade como halóides de metal alcalino, como cloreto de sódio e postássio, manitol, sorbitol; veículos de entrega; diluentes; excipientes e/ou adjuvantes farmacêuticos (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, A.R. Gennaro, ed., Mack Pubiishing Company (1990)).

Em certas realizações, a composição farmacêutica pode ser

determinada por um técnico no assunto dependendo, por exemplo, da rota de administração pretendida, formato da entrega e dosagem desejada. Consulte, por exemplo, RemingtontS Pharmaceutical Sciences, acima. Em certas realizações, tais composições podem influenciar o estado físico, a taxa de liberação in vivo e a taxa de eliminação in vivo dos antibióticos da presente divulgação.

Em certas realizações, o pricipal veículo ou carreador em uma composição farmacêutica pode ser tanto de natureza aquosa como não- aquosa. Por exemplo, em certas realizações, um veículo ou carreador adequado pode ser água para injeção, solução salina fisiológica ou fluido cérebro-espinhal artificial, possivelmente suplementado com outros matérias comuns nas composições para administração parenteral. Em certas realizações, a mistura salina ou salina tamponada neutra como albumina do soro são também veículos exemplares. Em certas realizações, as composições farmacêuticas compreendem tampão Tris com pH 7 a 8,5 ou tampão acetato com pH 4 a 5,5, que podem, ainda, compreender sorbitol ou um substituto adequado deste. Em certas realizações, os tampões são usados para manter a composição a um pH fisiológico ou a um pH levemente mais baixo, tipicamente na faixa de pH de 5 a 8.

Em certas realizações, as composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser selecionadas para entrega parenteral. Em outras realizações, as composições podem ser selecionadas para inalação ou para entrega através do trato digestivo, como oralmente. A preparação de tais composições farmacêuticas adequadas está dentro da técnica.

Em certas realizações, os componentes da composição podem estar presentes nas concentrações aceitáveis para os locais de administração. Em certas realizações, quando a administração parenteral é contemplada, uma composição terapêutica pode estar na forma de uma solução aquosa aceitável para aplicação parenteral e isenta de pirogênio, que compreende pelo menos uma entidade química da presente divulgação, com ou sem agentes terapêuticos adicionais, em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outras realizações, um veículo para injeção parenteral pode ser água destilada estéril na qual pelo menos uma entidade química da presente divulgação, sem ou com pelo menos um agente terapêutico adicional é formulada como uma solução isotônica estéril, devidamente conservada. Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica pode incluir o encapsulamento de pelo menos uma entidade química da presente divulgação com um agente, como microesferas injetáveis, partículas biodigeríveis, compostos poliméricos como ácido poliacético ou ácido poliglicólico, microesferas ou lipossomos, que podem fornecer a liberação controlada ou sustentada do composto da presente divulgação que pode, então, ser entregue através de injeção prolongada. Em certas realizações, os dispositivos implantáveis para entrega de droga podem ser usados para introduzir um composto da presente divulgação para o plasma de um sujeito, no órgão aivo ou para um local específico dentro do corpo do

sujeito.

Em certas realizações, a composição farmacêutica pode ser formulada para inalação. Em certas realizações, um composto da presente divulgação, sem ou com pelo menos um agente terapêutico adicional, pode ser formulado como um pó seco para inalação. Em certas realizações, uma solução para inalação que compreende um composto da presente divulgação, sem ou com pelo menos um agente terapêutico adicional, pode ser formulado com um propulsor para entrega em aerossol. Em outras realizações, as soluções podem ser nebulizadas. Em ainda outras realizações, as soluções, pós ou filmes secos de entidades químicas da presente divulgação podem ser vaporizados ou entregues ao pulmão na forma de aerossol.

Em certas realizações, é contemplado que formulações podem ser administradas oralmente. Em certas realizações, um composto da presente divulgação, sem ou com peto menos um agente terapêutico adicional que pode ser administrado oralmente, pode ser formulado com ou sem carreadores normalmente utilizados para compor formas sólidas de dosagem, como tabletes e cápsulas. Em outras realizações, uma cápsula pode ser designada para liberar a porção ativa da formulação na região do trato gastrointestinal onde a biodisponibilidade pode ser maximizada e a degradação pré-sistêmica pode ser minimizada. Em ainda outras realizações, pelo menos um agente adicional pode ser incluído na formulação para facilitar a absorção do composto da presente divulgação e/ou quaisquer agentes terapêuticos adicionais na circulação sistêmica. Em certas realizações, diluentes, aromatizantes, ceras com baixo ponto de fusão, óleos vegetais, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração e aglutinantes podem ser empregados.

Em certas realizações, uma composição farmacêutica dà presente divulgação pode incluir uma quantidade efetiva de entidades químicas da presente divulgação, sem ou com pelo menos um agente terapêutico adicional, em uma mistura com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para a fabricação de tabletes. Em certas realizações, pela dissolução dos tabletes em água estéril ou outro veículo apropriado, as soluções podem ser preparadas na forma de dose unitária. Em certas realizações, excipientes adequados incluem diluentes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio ou bicarbonato, Iactose ou fosfato de cálcio ou agentes aglutinantes, como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido

esteárico ou talco.

Em certas realizações, a freqüência de dosagem deve levar em

conta os parâmetros farmacocinéticos das entidades químicas da presente divulgação e/ou de quaisquer agentes terapêuticos adicionais na composição farmacêutica usada. Em certas realizações, um médico pode administrar a composição até que uma dosagem seja alcançada para atingir os efeitos desejados. A composição pode ser administrada como uma dose única, ou como duas ou mais doses, que podem conter ou não a mesma quantidade do composto terapeuticamente ativo, ou como uma infusão contínua através de um dispositivo de implantação ou cateter. Refinamentos adicionais de uma dosagem apropriada podem ser feitos de forma rotineira pleos técnicos no assunto. Por exemplo, quantidades e regimes terapeuticamente efetivos podem ser determinados através do uso de um dado de resposta de dose apropriado.

Em certas realizações, a rota de administração da composição farmacêutica pode estar de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, via oral, injeção ou infusão por rota intravenosa, intraperitonial, intracerebral (intraparenquimal), intracerebroventricular, intramuscular, intraocular, intra- arterial, intraportal ou intralesional; por sistemas de liberação contínua ou por dispositivos de implantação. Em certas realizações, as composições podem ser administradas por injeção de bolus, por infusão contínua ou por um

dispositivo de implantação. Em certas realizações, a composição pode ser administrada

localmente através da implantação de uma membrana, esponja ou outro

material apropriado no qual o composto desejado da presente divulgação foi

absorvido ou encapsulado. Em certas realizações, onde o dispositivo de

implantação é utilizado, este pode ser implantado em qualquer tecido ou órgão,

e a entrega da molécula desejada feita por difusão, bolus com liberação em

tempo determinado ou administração contínua.

Em certas realizações, pode ser desejável o uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente divulgação, sem ou com pelo menos um agente terapêutico adicional, na forma ex vivo. Por exemplo, células, tecidos e/ou órgãos que foram removidos do sujeito são expostos a uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente divulgação, sem ou com pelo menos um agente terapêutico adicional, depois disso, as células, tecidos e/ou órgãos são subseqüentemente implantados de volta no sujeito.

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente divulgação, podem adquirir uma forma adequada para administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica ou retal, ou uma forma adequada para

administração por inalação ou insuflação.

As composições da presente divulgação podem ser, se desejado, apresentadas em uma embalagem ou dispositivo de dispensação que pode conter uma ou mais formas de unidade de dosagem contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou dispositivo de dispensação pode estar acompanhado

por instruções para dispensação.

A quantidade de um composto da presente divulgação necessária

para o tratamento de uma condição específica pode variar dependendo do

composto e da condição do sujeito a ser tratado. Em geral, dose diárias podem

variar de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo, 0,01 mg/kg a 40 mg/kg por peso

corporal, para administração oral ou bucal; de 10 ng/kg a 50 mg/kg por peso

corporal, por exemplo, 0,001 mg/kg a 20 mg/kg por peso corporal, para

administração parenteral; e de 0,05 mg a 1,000 mg para administração nasal

ou administração por inalação ou insuflação.

Certas entidades químicas da presente divulgação e/ou composições da presente divulgação podem ser administradas como sistemas de liberação sustentada. Em certas realizações, as entidades químicas da presente divulgação podem ser entregues por administração de liberação sustentada por via oral. Em certas realizações, as entidades químicas da presente divulgação podem ser administradas, por exemplo, duas vezes ao dia

e uma vez ao dia.

As entidades químicas da presente divulgação podem ser

praticadas com várias formas diferentes de dosagem, que podem ser

adaptadas para fornecer liberação sustentada e/ou prolongada de um composto mediante administração oral. Exemplos de formas de dosagem de liberação sustentada e/ou prolongada incluem, mas não se limitam a, microesfereas que compreendem uma composição e/ou estrutura de liberação por dissolução ou difusão, uma bomba para liberação sustentada oral, preparações com revestimento entérico, matrizes lipídicas para liberação de compostos, ceras para liberação de compostos, sistemas de entrega osmótica, matrizes poliméricas biodegradáveis, matrizes poliméricas difusfveis, uma pluralidade de pellets com tempo de liberação controlada e formas de dosagem

osmótica.

Sem levar em consideração a forma específica da dosagem oral de liberação sustentada utilizada, os compostos e composições da presente divulgação podem ser liberados a partir da forma de dosagem sobre um período de tempo prolongado. Em certas realizações, as formas de dosagem oral de liberação sustentada podem fornecer uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente divulgação sobre um período de tempo de até pelo menos algumas horas. Em certas realizações, a formas de dosagem de liberação sustentada podem fornecer uma concentração constante terapeuticamente efetiva de um composto da presente divulgação no plasma de um sujeito por um período de tempo prolongado, como pelo menos algumas horas. Em outras realizações, as formas de dosagem oral de liberação sustentada podem fornecer uma quantidade terapeuticamente efetiva controlada e constante de um composto da presente divulgação no plasma de um sujeito.

Formas de dosagem que compreendem composições e entidades químicas da presente divulgação podem ser administradas com certos intervalos, por exemplo, duas vezes ao dia e uma vez ao dia.

Faixas exemplares de dosagens para administração oral são dependentes da potência dos compostos da presente divulgação, mas 10

15

20

25

geralmente podem variar de 0,1 mg até 20 mg do composto por kilo de peso corporal. As faixas de dosagens podem ser facilmente determinadas por

métodos conhecidos pelos técnicos no assunto.

Também são fornecidas formulações farmacêuticas embaladas.

Tais formulações embaladas incluem uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma entidade química da presente divulgação e instruções de uso da composição para tratar um mamífero (tipicamente um paciente humano). Em algumas realizações, as instruções são para uso da composição farmacêutica para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição de pelo uma enzima que utiliza ATP, como uma proteína quinase humana, por exemplo, quinase AKT1 e PIM1. São também fornecidas informações para prescrição, por exemplo, a um paciente ou serviço de saúde, ou um rótulo em uma formulação farmacêutica embalada. As informações para prescrição podem incluir, por exemplo, eficácia, dosagem e administração, contra-indicação e informações sobre reações adversas pertinentes à

formulação farmacêutica.

Entidades químicas da presente divulgação podem ser avaliadas

in vitro e in vivo para determinar e otimizar a atividade terapêutica ou profilática antes do uso nos sujeitos. Por exemplo, testes in vitro podem ser usados para determinar se a administração de um composto específico da presente divulgação ou de uma combinação desses compostos exibe eficácia terapêutica. Entidades químicas da presente divulgação também podem ser efetivas e seguras para uso em sistemas de modelo animal.

É desejável que uma dose terapeuticamente efetiva de um composto da presente divulgação forneça benefícios terapêuticos sem causar toxicidade substancial. A toxicidade de entidades químicas da presente divulgação pode ser determinada usando-se procedimentos farmacêuticos padrão e pode ser facilmente confirmada pelo técnico no assunto. A taxa de dose entre o efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Em certas realizações, entidades químicas da presente divulgação podem exibir altos índices terapêuticos para tratar doenças e disfunções. Em certas realizações, a dosagem de um composto da presente divulgação pode estar dentro da faixa de concentrações circulantes que exibem eficácia terapêutica com nenhuma ou

toxicidade limitada.

Exemplos

As realizações da presente divulgação podem ser mais bem definidas com uma consulta aos exemplos a seguir, os quais descrevem detalhadamente a preparações das entidades químicas da presente divulgação e dos testes para uso das mesmas na presente divulgação. Será evidente para os técnicos no assunto que muitas modificações, tanto nos materiais quanto nos métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da presente divulgação. Se uma abreviação não estiver definida, é que seu significado é

amplamente aceito.

Exemplo 1

HinROCLORETQ de <st-auv-DlMFTILPIPERIDIN0-2-carb0xamipa

H L

O

Para uma suspensão misturada do ácido (S)-(-)-1-Boc-2- piperidinoacarboxílico (750 mg; 3,2 mmol); o reagente BOP (hexafluofosfato dé

benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio) (2,16 g; 4,9 mmol) e

hidrocloreto de dimetilamina (399 mg; 4,9 mmol) em acetonitrila (50 mL) foram adicionados a tietilamina (0,9 mL; 6,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, por toda a noite e, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etil (150 ml) e lavado com hidrogenosulfato de potássio (150 mL), bicarbonato de sódio saturado (150 ml) e salmoura (150 ml). Os compostos orgânicos foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica (10 g) eluído com acetato/hexanos de etil (2:1) para formar (SHerf-butil^-ídimetoxicarbamoiOpiperidina-l-carboxilato

(700 mg) como um óleo claro viscoso.

Para uma solução de ($)-ferí-butil-2-

(dimetoxicarbamoil)piperidina-l-carboxilato (700 mg; 2,73 mmol) em acetato de

etil (10 ml) foi adicionado 2N de HCI em dietil éter (10 ml). A mistura de reação

foi agitada em temperatura ambiente por 12 h, depois desse período o

composto da titulação precipitou da mistura de reação como uma goma. O

sobrenadante foi decantado e os resíduos foram triturados com dietil éter(2 χ

50 ml) para formar o composto de titulação como um sólido branco. Esse e

outros cloretos de amina resultantes, preparados de forma similar, foram

usados diretamente em reações posteriores.

Exemplo 2

Hidrqcloreto De f Si-1 -f3-(AH*-f 3-Fenilisoxazql-5-IüTiazol-2hl)Tiofeno-2- Carboxamido1PropilíPiperidina-2-Carboxamipa 101

ΑνΚ

■\Â

Sj ^S ? o

ο·

NH2

Uma mistura de 1-amino-3,3-dietoxipropano (13,1 g; 88,8 mmol) e isotiocianato de 9-fluorenilmetoxicarbonil (25,0 g; 88,8 mmol) em clorofórmio seco (200 ml) foi misturado em temperatura ambiente durante 2h, depois desse período os testes de TLC (4:1 hexanos/acetato de etil) indicaram que a reação estava completa. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi suspenso em acetato de etil (400 ml) seguido pela adição de piperidina (13,2 ml; 133,0 mmol). Depois de agitado em temperatura ambiente, durante 15 h, a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi cromatografado em gel de sílica (800 ml) eluído com uma fase de gradiente móvel de hexanos/acetato de etil (3:1 a 0:100). Todas as frações que continham o produto desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para formar o 1- (3,3-dietoxipropil)tiouréia (17,6 g) como um óleo viscoso alaranjado que se cristalizou lentamente e de forma constante. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 6,71 (br s, 1H); 6,08 (br s, 1H); 5,55 (br s, 1H); 4,61 (t, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,52 (m, 2H), 3,28 (br s, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,24 (t, 6H).

Uma mistura de 1-(3,3-dietoxipropil)tiouréia (15,5 g; 75,1 mmol) e diisopropiletilamina (26,2 ml; 150,5 mmol) foi preparada em dioxano (500 ml) ao qual foi adicionado 2-bromo-1-(3-fenilisoxazol-5-il)etanona (20,0 g; 75,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 0C durante 1 h, depois desse período as análises de TLC (hexanos/acetato de etil 1:1) indicaram que a reação estava completa. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi precipitado em acetato de etil (200 ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml). Os compostos orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo formando um sólido castanho. O resíduo foi precipitado em acetonitrila a quente (150 ml) e o produto desejado cristalizado como um sólido castanho claro. Os cristais foram lavados com acetonitrila a frio para formar N-(3,3-

dietoxipropii)-4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-amina (14,1 g) como um sólido

castanho claro (mp 92-3 0C). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,86 (m, 2H); 7,46 (m, 3H); 7,09 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 5,80 (m, 1H); 4,66 (t, 1H); 3,71 (pent, 2H); 3,52 (pent, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 1,26 (t, 6H). Análises de TLC

(hexanos/acetato de etil 2:1) Rf = 0,44.

ψΛ V ο.

O

Um tubo de ensaio de vidro de microondas de 20 ml foi

preenchido com A/-(3f3-dietoxipropil)-4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-amina (2,0

g; 5,3 mmol), clorofórmio (7 mL), diisopropiletilamina (5,0 ml) e cloreto de tiofeno-2-carbonil (2,0 ml; 18,7 mmol). A reação foi agitada por 1600 s a 140 0C. Um total de sete reações idênticas foi realizado, as quais processaram um total de 14 g da amina de partida. As misturas de reação bruta combinadas foram lavadas com sulfato de potássio aquoso saturado (200 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). Os compostos orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para formar o produto bruto como um óleo castanho. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica (600 ml) eluído com uma fase de gradiente móvel de hexanos/acetato de etil (5:95 a 20:80), que resultou em um semi-sólido amarelo pegajoso. O material resultante foi triturado com dietil éter (200 ml) para resultar em A/-(3,3-dietóxipropil)-A/-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida (15 g) como um sólido cremoso colorido (mp 100-1 °C). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,88 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,49 (m, 3H); 7,17 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 4,67 (m, 3H); 3,72 (pent, 2H); 3,55 (pent, 2H); 2,35 (m, 2H); 1,25 (t, 6H). Análises de TLC (hexanos/acetato de etil 2:1) Rf

= 0,62.

Uma mistura de A/-(3,3-dietóxipropil)-/V-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (8,0 g) em dioxano (70 ml), a 0 0C1 foi tratada com HCI em dietil éter (2M, 70 ml). Depois de agitado por 1,5 h em temperatura ambiente, a suspensão resultante foi cuidadosamente interrompida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 ml) e o produto foi extraído com dietil éter (2 χ 150 ml). Os compostos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. Os sólidos resultantes foram triturados com dietil éter (100 ml) para formar N-(3-oxopropil)-

A/-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida (12,6 g) como um

sólido cremoso colorido. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 9,95 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,68 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,19 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 4,85 (t, 2H); 3,22 (t, 2H). Análises de TLC (hexanos/acetato de etil 2:1)

Rf = 0,36. LC/MS (APCI) m/z 410,2 [M+H].

=\ N-r,

Uma mistura de A/-(3-oxopropil)-N-(4-(3-fenllisoxazol-5-il)tiazol-2- il)tiofeno-2-carboxamida (6,0 g, 14,6 mmol) e ácido acético glacial (30 ml) em 1,2-dicloroetano (90 ml) foi misturada em temperatura ambiente. Em um recipiente para uma segunda reação foi colocado (S)-piperidina-2-carboxamida (1,8 g, 15,8 mmol) e ácido acético glacial (30 ml) em 1,2-dicloroetano (90 ml). Depois de 10 min de agitação, o triacetóxiborohidrido de sódio (4,6 g, 22,0 mmol) foi, então, adicionado à solução de amina. A solução de amina foi, então, adicionada diretamente à garrafa que continha o substrato de aldeído e agitada em temperatura ambiente por 10 min. A mistura da reação foi interrompida com água (100 ml) e lavada com sulfato de potássio aquoso saturado (150 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 mL), seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo para resultar em um resíduo 10

15

20

amarelo claro. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (600 ml), eluído com um gradiente de fase móvel de diclorometano (100 %) para acetato de etil (100%) e finalmente acetato de metanol/etil (5:95). Todas as frações que continham o produto desejado foram combinadas e concentradas a vácuo para formar um sólido branco. A amina livre foi dissolvida em diclorometano (30 ml) no qual foi adicionado HCI em dietil éter (2M, 40 ml), que resultou na formação imediata de um precipitado. Depois de min, o sobrenadante foi decantado a partir dos sólidos resultantes e o resíduo foi triturado com dietil éter (200 ml). Os sólidos foram coletados e secos durante a noite a vácuo. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em uma mistura de acetonitrila/água (50 mL; 1:1 v/v) e liofilizados, o que resultou em hidrocloreto 101 (S)-1-(3-(A/-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamida)propil)piperidina-2-carboxamida (5,8 g) como um liofilato. 1H NMR

(300 MHz1 CD3OD) δ 7,94 (m, 2H); 7,86 (m, 1H), 7,83 (s, 1H); 7,71 (m, 1H); 7,49 (m, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 3,91 (br d, 1H); 3,79 (br d, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,17 (brt, 1H); 2,51 (m, 2H); 2,22 (br d, 1H); 2,02-1,75 (m, 3H); 1,64 (m, 1H), Análise de TLC (clorofórmio/metanol/ hidróxido de amônio concentrado 93:6:1) Rf = 0,46. LC/MS (APCI) m/z 522,4 [M+H]. Tempo de retenção em HPLC (Método A) = 5,92 min. [a]D25 -15 0 (c 1,0, MeOH).

Exemplo 3

1-.f3-fN-í4-(3-fenilisoxazol-5-íaTlAZOL-2-IÜTlOFENO-2- Carboxamido^PropiüPirrolidina-2-Carboxamida 102

yO

N-O

, NH2

Uma solução de 3-amino-1-propanol (1,67 mL, 22 mmol) em clorofórmio (100 mL) foi tratada com peneiras moleculares de 4A (3 g) durante 72 h, filtrada e FMOC-isotiocianato (6,18 g, 22 mmol) foi adicionado ao filtrado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, então, concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e piperidina (3,27 mL, 33 mmol) foi adicionada. A mistura da reação foi mantida em temperatura ambiente por 30 min, então, o precipitado formado foi filtrado, lavado com EtOAc e seco em vácuo para fornecer 1-(3-hidroxipropil)tiouréia (2,42 g) como um sólido branco.

S

Uma mistura de 2-bromo-1-(3-fenilisoxazol-5-il)etan-1-ona (795

mg, 2,99 mmol) e a tiourea preparada acima (400 mg; 2,99 mmol) foi dissolvida em dioxano seco (8 ml). A mistura da reação foi agitada em 80 0C durante 2 h, resfriada em temperatura ambiente e, então, concentrada a vácuo. O precipitado formado foi filtrado, lavado com dioxano e dissolvido em clorofórmio (50 ml). A mistura foi lavada com Na2CO3 aquoso a 5% e salmoura, seco em MgSO4 e evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi cristalizado a partir da mistura de éter/hexano (1:5) para fornecer 3-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2- ilamino)propan-1-ol (681 mg) como um sólido de cor creme.

Uma mistura de aminotiazol preparada acima (671 mg; 2,23 mmol) e N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (1,1 ml; 4,46 mmol) foi dissolvida em clorofórmio seco (30 ml). A mistura foi agitada em um frasco de pressão em 80 0C por 30 min e resfriada até temperatura ambiente. W1 W-Diisopropiletilamina (1,55 mL; 8,92 mmol) foi adicionada, seguido pela adição de cloreto de 2- tiofenocarbonil (572 μΙ; 5,36 mmol). A mistura de reação foi irradiada em um forno de microondas (potência máxima 250W, 120 0C) por 30 min e resfriada

HO H9N

N-O

HO até temperatura ambiente. A solução resultante foi lavada com água (30 ml χ 2) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO (2 ml) e sujeito à purificação em HPLC (YMC-Pack ODS_A coluna C-18 (30 mm χ 100 mm), taxa de fluxo = 45 mL/min, volume de injeção = 2 mL, fase móvel A: 100% de água; 0,1 de ácido trifluoroacético (TFA); fase móvel B: 100% acetronitrila; 0,1% TFA; gradiente de diluição de 0% B para 90% B por 90 min)

para fornecer /S/-(3-hidroxipropil)-A/-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2-

carboxamida (565 mg) como um sólido de cor creme.

Uma mistura de álcool preparada acima (230 mg; 0,56 mmol) e Λ/,Ν-diisopropiletilamina (293 μΙ; 1,68 mmol) foi dissolvida em diclorometano (25 ml) e resfriada a 0 0C, seguida pela adição de cloreto de metanosulfonil (130 μΙ; 1,68 mmol). A temperatura da mistura de reação foi aumentada para a temperatura ambiente e a agitação continuou por mais 2 h. A mistura de reação foi lavada com água (30 ml χ 2) e evaporada com tolueno (20 ml χ 2). O óleo resultante foi usado bruto no próximo passo, sem purificação adicional.

Em uma "glove box" (isolador) sob nitrogênio, uma mistura de hidrocloreto de amina D,L prolina (3 mg; 0,02 mmol) e /S/-A/-diisopropiletilamina (7 μΙ_; 0,04 mmol) foi dissolvido em NMP (200 μΙ) seguido pela adição da solução do mesilato bruto preparado acima (10 mg; 0,2 mmol) em NMP (100 μΙ). A mistura de reação foi mantida em temperatura ambiente por toda a noite e a solução resultante foi purificada por HPLC (Phenomenex Synergi coluna 4 μπι Max-RP (10 mm χ 50 mm); taxa de fluxo = 6 ml/min; volume de injeção = 100 μί; fase móvel A: água a 100%; ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila a 100%; ácido trifluoracético a 0,1%, gradiente de diluição de 5% de B para 100% de B durante 6 min) para fornecer 1-(3-(Λ/-(4-(3- fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2-carboxamida)propil)pirrolidina-2-

carboxamida 102 (0,4 mg) como um filme fino. LC/MS (ESI) m/z 508,3 [M+H]. Tempo de retenção do HPLC (Método B) = 2,80 min.

Exemplo 4

Caracterização Dos Compostos

As seguintes condições analíticas de HPLC e de MS foram usadas para a caracterização dos produtos químicos na presente divulgação. Os íons MS foram detectados usando-se uma ionização de pressão atmosférica de produto químico Perkin-Elmer Sciex API-150 MCA1 espectrômetro de massa quádruplo simples com interface para um sistema de

HPLCAgiIent HP 1100.

Método A: Coluna analítica (4,6 mm χ 100 mm) Symmetry C8(2);

taxa de fluxo = 2,0 mL/min; volume de injeção = 30 μΙ, fase móvel A: água a

100%; TFA a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila a 100%; TFA a 0,1%; gradiente

de diluição de 5% de B a 95% de B durante 10,0 min, com um estágio em 95%

de B durante 4,3 min, então, retorna para 5% de B por 0,01 min e finalmente o

equilíbrio a %% de B durante 1,67 min.

Método B: Coluna analítica (4,6 mm χ 50 mm) Phenomenex

Chromolith SpeedRod RP-18e C18; taxa de fluxo = 1,5 mL/min; volume de injeção = 15 - 20 μΙ, fase móvel A: água a 100%; ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila a 100%; ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1%; gradiente de diluição de 5% de B a 100% de B durante 4,2 min, com um estágio em 100% de B durante 1 min, então, o equilíbrio para 5% de B durante

0,8 min.

Exemplo 5

Os compostos listados nas Tabelas 1 e 2 foram preparados pelos procedimentos gerais como demonstrados nos exemplos, utilizando os materiais de partida adequados. Tabela 1

N0 Nome na ChemDraw 8.0 Método de Síntese LC/MS (APCI) m/z 410,2 [M+H]. Tempo de Retenção em HPLC (min) Método HPLC 103 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-i l)tiofe no-2- carboxamido)propil)-N-hidróxi piperidina-2-carboxamida Exemplo 1 538,1 5,22 A 104 1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-ÍI)tiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina- 2-carboxamida Exemplo 2 522,3 2,81 B 105 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-(2- hidróxi etil)piperidina-2- càrboxamida Exemplo 1 566,3 5,17 A 106 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N- metilpiperidina-2-carboxamida Exemplo 1 536,0 4,99 A 107 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-it)tiofeno-2- carboxamido)propil)pirrolidina- 2-carboxamida Exemplo 1 508,2 10,1 A N0 Nome na ChemDraw 8.0 Método de Síntese LC/MS (APCI) m/z 410,2 [M+H]. Tempo de Retenção em HPLC (min) Método HPLC 108 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamÍdo)propil)-N,N- dimetilpiperidina-2- carboxamida Exemplo 1 550,1 5,12 A 109 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N- metilpirrolidina-2-carboxamida Exemplo 2 522,3 2,94 B 110 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol- 5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-tert- butóxi piperidina-2- carboxamida. Exemplo 1 594,2 5,40 A

Tabela 2

N0 Nome na ChemDraw 8.0 Estrutura 103 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-hidróxi piperidina-2-carboxamida CKi „ VÒ I8K^ J »»'oh CH N0 Nome na ChemDraw 8.0 Estrutura 104 1 -(3-(N-{4-(3-fenÍlisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-2- carboxamida N-O VA) o^r^ o Crj^ 105 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propíl)-N-{2-hidróxi etil)piperidina-2-carboxamida N-O 0Y^) SJ V^S \ HN' ^ O 106 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propi!)-N- metilpiperidina-2-carboxamida N-o γΟ Qr^i-T ^ < 107 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tÍazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)pirrolidina-2- carboxamida x^ S | NH2 0Λ° 108 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propÍI)-N,N- dimetilpiperidina-2-carboxamida n-o γΟ Qr^t-T γ γ Q"\> N0 Nome na ChemDraw 8.0 Estrutura 109 (S)-1-{3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N- metilpÍrrolidina-2-carboxamida S | HN 110 (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5- il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-tert-butóxi piperidina-2-carboxamida. N-O VO Ht^Vn-N M- L^J ^g7 ^ HN \ ΑΛο

Exemplo 6 Teste De Quinase Akt-1

A atividade dos compostos descritos na presente invenção pode ser determinada pelo teste de quinase a seguir, o qual mede a fosforilação de um peptídeo marcado de modo fluorescente pela AKT-1 ativa recombinante humana completa por polarização fluorescente usando-se um kit IMAP

disponível comercialmente.

Os materiais do teste são obtidos de um Kit de Massa para Teste de AKT IMAP, produto #R8059, da Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Os materiais do kit incluem um Tampão de Reação IMAP (5x). O Tampão de Reação IMAP diluído tx contém Tris-HCL a 10 mM, pH 7.2, MgCI2 a 10 mM, BSA a 0,1%, NaN3 a 0,05%. O DTT é rotineiramente adicionado a uma concentração final de 1 mM imediatamente antes do uso. Também está incluído o Tampão de Ligação IMAP (5x) e o Reagente de Ligação IMAP. A Solução de Ligação é preparada como uma diluição de 1:400 do Reagente de Ligação IMAP em Tampão de Ligação IMAP.

O Substrato da AKT marcado com fluorescina (Crosstide) tem a seqüência (FI)-GRPRTSSFAEG. Uma solução de estoque de 20 μΜ é feito com Tampão de Reação IMAP 1x.

As placas incluem uma Gostar 3657 (382 poços feita de polipropileno e apresenta um fundo em V branco) que é usada para a diluição do composto e para o preparo da mistura do composto ATP. A placa de teste é

uma Packard ProxyPlateTM-384 F.

A AKT-1 é preparada a partir da AKT-1 recombinante humana completa que é ativada com a PDK1 e com a quinase 2 MAP.

Para realizar o teste, as soluções de estoque dos compostos em mM em DMSO são preparadas. As soluções de estoque e o composto controle são diluídas em série em 1:2, nove vezes, em DMSO (10 μΙ do composto + 10 μΙ de DMASO) que resulta em séries de diluição de 50x sobre a faixa de dose desejada. Depois, alíquotas de 2,1 μΙ dos compostos em DMSO são transferidas para uma placa Costar 3657 que contém 50 μΐ de 10,4 μΜ de ATP em Tampão de Reação IMAP 1x contendo DTT a 1 mM. Após a mistura completa, alíquotas de 2,5 μΙ são transferidas para uma placa ProxyPlate™- 384 F.

O teste é iniciado pela adição de alíquotas de 2,5 μΙ de uma solução contendo 200 nM de substrato de peptídeo marcado fluorescentemente e AKT-1 a 4 nM. A placa é centrifugada por 1 minuto a 1000 G e incubada durante 60 minutos em temperatura ambiente. A reação é, então, interrompida pela adição de 15 μΙ de Solução de Ligação, centrifugada novamente e incubada por um período adicional de 30 minutos em temperatura ambiente, antes da leitura em um Contador Victor 1420 Multilabel HTS configurado para medir a polarização fluorescente.

Outras realizações da presente divulgação serão evidentes para os técnicos no assunto, a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da presente divulgação revelada no presente pedido. A especificação e os exemplos devem ser considerados apenas como exemplos, com um verdadeiro escopo e espírito da presente divulgação sendo indicada pelas reivindicações a seguir.

Claims (30)

1. COMPOSTO, de Fórmula I: e sais farmaceuticamente aceitáveis, quelatos, complexos não-covaientes e misturas dos mesmos, em que: R1 é um anel cicloheteroalquil com 5 a 7 membros que opcionalmente inclui 1 ou 2 heteroátomos adicionais escolhidos a partir de O, S e N no anel e onde o anel é, ainda, substituído por um grupo R3; R2 é escolhido a partir de fenil e fenil substituído; Q é escolhido a partir de tienil e tienil substituído; A é escolhido a partir de 1,3-propileno e 1,4-butileno; e R3 é -C(O)NR4R51 sendo que R4 e R5 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, hidróxi, hidróxi etil, alquil inferior e alcóxi inferior.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: γΟ

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é escolhido a partir de pirrolidina, piperidina, azepano, piperazina e morfolina, cada um destes é, ainda, substituído por um grupo R3.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é escolhido a partir de piperidina, ainda, substituído por um grupo R3.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, hidróxi etil e alquil inferior.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R5 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, hidróxi etil e metil.

9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é fenil.

10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é tienil.

11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é 1,3-propileno.

12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor de pelo menos uma enzima que utiliza ATP.

13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma enzima que utiliza ATP é escolhida a partir de uma proteína quinase humana.

14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a proteína quinase humana é escolhida a partir de quinases AKT1 e PIM1.

15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a proteína quinase humana é AKT1.

16. PELO MENOS UMA ENTIDADE QUlMICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula I é escolhido a partir de: (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-hidróxi piperidina-2-carboxamida; 1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-(2-hidróxi etil)piperidina-2-carboxamida; (S)- 1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-metilpiperidina-2-carboxamida; (S)- 1-(3-(N-(4-(3-fenitisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N,N-dimetilpiperidina-2-carboxamida; 1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-iI)tiazol-2-il)tÍofeno-2- carboxamido)propil)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida; e (S)-1-(3-(N-(4-(3-fenilisoxazol-5-il)tiazol-2-il)tiofeno-2- carboxamido)propil)-N-tert-butóxi piperidina-2-carboxamida.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, que compreende pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1.

18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende, ainda, um agente terapêutico adicional apropriado para efetuar a terapia combinada.

19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um agente terapêutico adicional apropriado para efetuar a terapia combinada é escolhido a partir de moduladores de receptores de estrógeno, agentes citostáticos/citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de pontos de controle do ciclo celular, inibidores da angiogênese, agentes terapêuticos direcionados a anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinases, inibidores de serina-treonina quinases, inibidores de histonas desacetilases, inibidores da proteína de choque térmico e inibidores de farnesil transferases.

20. MÉTODO, para tratar câncer em um paciente que necessite de tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma, câncer de ovário, câncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma hepatoceluiar, melanoma, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer do trato digestivo, câncer de pulmão, de tireóide, linfóide, câncer de próstata, tumores avançados, leucemia de célula cabeluda, melanoma, leucemia mielogênica crônica, de cabeça e pescoço avançados, câncer de célula escamosa, de célula renal metastática, Iinfoma não-Hodgkin, de mama metastático, adenocarcinoma de mama, melanoma avançado, pancreático, gástrico, de pulmão de células não-pequenas, de pulmão de células pequenas, carcinoma de célula renal, mieloma múltiplo, de próstata metastático, glioma maligno, câncer renal, linfoma, doença refratária metastática, mieloma múltiplo refratário, câncer cervical, sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recorrente ou câncer de cólon metastático.

21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional apropriado para efetuar a terapia combinada.

22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente terapêutico adicional apropriado para efetuar a terapia combinada é escolhido a partir de moduladores de receptores de estrógeno, agentes citostáticos/citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de pontos de controle do ciclo celular, inibidores da angiogênese, agentes terapêuticos direcionados a anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinases, inibidores de serina-treonina quinases, inibidores de histonas desacetilases, inibidores da proteína de choque térmico e inibidores de farnesil transferases.

23. MÉTODO, para inibir pelo menos uma enzima que utiliza ATP em um sujeito, que compreende administrar ao sujeito pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1.

24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma enzima que utiliza ATP é escolhida a partir de uma proteína quinase humana.

25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a proteína quinase humana é escolhida a partir de quinases AKT1 e PIM1.

26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a proteína quinase humana é AKT1.

27. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA EMBALADA, que compreende uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, e instruções de uso da composição para tratar um mamífero.

28. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA EMBALADA, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que as instruções são para uso da composição farmacêutica para tratar um paciente que sofre de uma doença responsiva à inibição de pelo menos uma enzima que utiliza ATP.

29. USO, de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para tratar câncer.

30. USO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma, câncer de ovário, câncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer do trato digestivo, câncer de pulmão, de tireóide, linfóide, câncer de próstata, tumores avançados, leucemia de célula cabeluda, melanoma, leucemia mielogênica crônica, de cabeça e pescoço avançados, câncer de célula escamosa, de célula renal metastática, Iinfoma não-Hodgkin, de mama metastático, adenocarcinoma de mama, melanoma avançado, pancreático, gástrico, de pulmão de células não-pequenas, de pulmão de células pequenas, carcinoma de célula renal, mieloma múltiplo, de próstata metastático, glioma maligno, câncer renal, linfoma, doença refratária metastática, mieloma múltiplo refratário, câncer cervical, sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recorrente ou câncer de cólon metastático.